JP2531329B2 - 新規化合物 - Google Patents

新規化合物

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JP2531329B2
JP2531329B2 JP4323052A JP32305292A JP2531329B2 JP 2531329 B2 JP2531329 B2 JP 2531329B2 JP 4323052 A JP4323052 A JP 4323052A JP 32305292 A JP32305292 A JP 32305292A JP 2531329 B2 JP2531329 B2 JP 2531329B2
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Japan
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alkyl
amino
compound
salt
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洋介 桂
哲男 冨士
善一 井上
寿 高杉
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

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  • Health & Medical Sciences (AREA)
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  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は新規チアゾール誘導体
およびその塩に関する。さらに詳細には、この発明は抗
潰瘍作用およびＨ2−受容体拮抗作用を有するチアゾー
ル誘導体およびその塩、その製造法、ならびにそれを有
効成分とする抗潰瘍剤およびＨ2 受容体拮抗剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】抗潰瘍作用およびＨ2−受容体拮抗作用
を有する化合物は数多く知られているが、この発明の下
記一般式（Ｉ）で示される抗潰瘍剤およびＨ2 受容体拮
抗剤は知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】抗潰瘍作用およびＨ2
−受容体拮抗作用を有し、医薬として有用な化合物は知
られているが、この発明はさらに優れた医薬品の開発を
意図してなされたものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】この発明は新規チアゾー
ル誘導体およびその塩に関する。さらに詳細には、この
発明は強力な抗潰瘍作用および強力なＨ2−受容体拮抗
作用を有する新規かつ有用なチアゾール誘導体を提供す
ることである。本発明の他の目的は前記ピラゾール誘導
体またはその医薬として許容される塩の製造法を提供す
ることである。本発明のさらに他の目的は前記チアゾー
ル誘導体またはその医薬として許容される塩を含有する
医薬組成物を提供することである。
【０００５】
【発明の構成】本発明のチアゾール誘導体は新規であ
り、下記の一般式（Ｉ）で表わすことができる。
【化６】 ［式中、Ｒ1 は低級アルキル、アミノ、保護されたアミ
ノ、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキ
シ（低級）アルキル、低級アルコキシ、アミノ（低級）
アルキルまたは保護されたアミノ（低級）アルキル、Ｒ
2 は水素、または適当な置換基を有していてもよい低級
アルキル、Ｒ3 は水素、低級アルキル、低級アルコキシ
またはハロゲン、Ａは低級アルキレンをそれぞれ表わ
す。］目的化合物（Ｉ）またはその塩は、下記反応式で
示されるプロセスによって製造できる。
【０００６】プロセス（１）
【化７】
【０００７】プロセス（２）
【化８】
【０００８】プロセス（３）
【化９】
【０００９】プロセス（４）
【化１０】
【００１０】プロセス（５）
【化１１】
【００１１】プロセス（６）
【化１２】
【００１２】プロセス（７）
【化１３】
【００１３】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 およびＡは各々上
に定義した通りであり、Ｒ4およびＲ6は各々低級アルキ
ル、 Ｒ 1 a は保護されたヒドロキシ（低級）アルキル、Ｒ
1 bはヒドロキシ（低級）アルキル、Ｒ1 cはアミノ（低
級）アルキル、Ｒ1 dはアシルアミノ（低級）アルキル、
Ｘ1は酸残基、Ｍ1はアルカリ金属を、それぞれ表わ
す］。出発化合物（ＩＩ）、（ＩＶ）および（ＶＩ）ま
たはそれらの塩は、以下のプロセスによって製造でき
る。
【００１４】プロセス（Ａ）
【化１４】
【００１５】プロセス（Ｂ）
【化１５】
【００１６】プロセス（Ｃ）
【化１６】
【００１７】プロセス（Ｄ）
【化１７】
【００１８】プロセス（Ｅ）
【化１８】
【００１９】プロセス（Ｆ）
【化１９】
【化２０】
【００２０】プロセス（Ｇ）
【化２１】
【００２１】プロセス（Ｈ）
【化２２】
【００２２】プロセス（Ｉ）
【化２３】
【００２３】プロセス（Ｊ）
【化２４】
【００２４】プロセス（Ｋ）
【化２５】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1 およびＡは各々上に
定義した通りであり、Ｒ5はアシル、Ｒ9は低級アルキ
ル、Ｒ10は水素またはチオカルバモイル、Ｒ11はシアノ
または低級アルカノイル、Ｙはアルカリ土類金属、Ａ1
は低級アルキレン、Ｍ2はアルカリ金属、Ｘ2およびＸ5
は各々ハロゲン、Ｘ3、Ｘ4およびＸ6は各々酸残基を表
わす］。目的化合物（Ｉ）の医薬として許容される好適
な塩は、通常の無毒性の塩であって、たとえば、塩基と
の塩あるいは酸付加塩であって、無機塩基との塩、たと
えばアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム
塩など）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム
塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩；有機塩基
との塩（たとえばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピ
コリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル
エチレンジアミン塩など）；無機酸付加塩（たとえば塩
酸塩、沃化水素酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩な
ど）；有機カルボン酸またはスルホン酸付加塩（たとえ
ば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、トルエンスルホン酸塩など）；塩基性または酸性
アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グル
タミン酸など）との塩を包含しうる。
【００２５】本明細書の上記および後記の説明におい
て、本発明がその範囲内に包含せんとする種々の定義の
好適な例ないし実例を、以下に詳細に説明する。「低
級」なる語は、特記ない限り、１〜６個、好ましくは１
〜４個の炭素原子をもつ基を意味する。「高級」なる語
は、特記ない限り、７〜２０個の炭素原子を有する基を
意味する。
【００２６】好適な「低級アルキル」ならびに「ヒドロ
キシ（低級）アルキル」、「保護されたヒドロキシ（低
級）アルキル」、「アミノ（低級）アルキル」、「アシ
ルアミノ（低級）アルキル」および「保護されたアミノ
（低級）アルキル」なる表現中の「低級アルキル部分」
の好適な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルな
どの直鎖状または分枝状のものを挙げることができ、よ
り好ましい例としてはＣ1〜Ｃ4アルキルを挙げうる。
「適当な置換基を有していてもよい低級アルキル」にお
ける好適な置換基としては、低級アルキル（たとえばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペ
ンチル、ヘキシルなど）、低級アルコキシ（たとえばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソ
ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ネオペンチ
ルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシな
ど）、低級アルケニル（たとえばビニル、１−プロペニ
ル、アリル、１−メチルアリル、１−または２−または
３−ブテニル、１−または２−または３−または４−ペ
ンテニル、１−または２−または３−または４−または
５−ヘキセニルなど）、低級アルキニル（たとえばエチ
ニル、１−プロピニル、プロパルギル、１−メチルプロ
パルギル、１−または２−または３−ブチニル、１−ま
たは２−または３−または４−ペンチニル、１−または
２−または３−または４−または５−ヘキシニルな
ど）、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキ
ル（たとえばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリ
フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリ
クロロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチル、トリブ
ロモメチル、１−または２−フルオロエチル、１−また
は２−ブロモエチニル、１−または２−クロロエチル、
１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル
など）、ハロゲン（たとえば塩素、臭素、弗素、沃
素）、カルボキシ、保護されたカルボキシ、ヒドロキ
シ、保護されたヒドロキシ、適当な置換基（たとえば低
級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ア
ルコキシなど）を有していてもよいアリール（たとえば
フェニル、ナフチルなど）、アル（低級）アルキル、た
とえばフェニル（低級）アルキル（たとえばベンジル、
フェネチル、フェニルプロピルなど）、カルボキシ（低
級）アルキル、保護されたカルボキシ（低級）アルキ
ル、ニトロ、アミノ、保護されたアミノ、ジ（低級）ア
ルキルアミノ（たとえばジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジイソプロピルアミノ、エチルメチルアミノ、イソ
プロピルメチルアミノ、エチルプロピルアミノなど）、
ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキシ
（低級）アルキル、アシル、シアノ、メルカプト、低級
アルキルチオ（たとえばメチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオなど）、イミ
ノ、複素環基などを挙げることができる。
【００２７】「保護されたアミノ（低級）アルキル」に
おける「保護されたアミノ部分」の好適な例としては、
アシルアミノなどを挙げうる。「保護されたヒドロキ
シ」ならびに「保護されたヒドロキシ（低級）アルキ
ル」における「保護されたヒドロキシ部分」の好適な例
としては、アシルオキシなどを挙げうる。「アシル」な
らびに「アシルアミノ」、「アシルオキシ」および「ア
シルアミノ（低級）アルキル」における「アシル部分」
の好適な例としては、カルバモイル、脂肪族アシル基お
よび芳香環を含むアシル基（芳香族アシルと称する）あ
るいは複素環を含むアシル基（複素環アシルと称する）
を挙げうる。該アシルの好適な実例は以下の通りであ
る： カルバモイル； 低級または高級アルカノイル（たとえばホルミル、アセ
チル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノ
イル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、
ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイ
ル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリ
デカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘ
キサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイ
ル、ノナデカノイル、イコサノイルなど）、低級または
高級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ
−ペンチルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニ
ルなど）、
【００２８】低級または高級シクロアルキルカルボニル
（たとえばシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカ
ルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシル
カルボニルなど）、低級または高級アルキルスルホニル
（たとえばメチルスルホニル、エチルスルホニルな
ど）、低級または高級アルコキシスルホニル（たとえば
メトキシスルホニル、エトキシスルホニルなど）などの
脂肪族アシル； アロイル（たとえばベンゾイル、トルオイル、ナフトイ
ルなど）、アル（低級）アルカノイル［たとえばフェニ
ル（低級）アルカノイル（たとえばフェニルアセチル、
フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニル
イソブチリル、フェニルペンタノイル、フェニルヘキサ
ノイルなど）、ナフチル（低級）アルカノイル（たとえ
ばナフチルアセチル、ナフチルプロパノイル、ナフチル
ブタノイルなど）など］、アル（低級）アルケノイル
［たとえばフェニル（低級）アルケノイル（たとえばフ
ェニルプロパノイル、フェニルブテノイル、フェニルメ
タクリロイル、フェニルペンテノイル、フェニルヘキセ
ノイルなど）、ナフチル（低級）アルケノイル（たとえ
ばナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイル、ナフチ
ルペンテノイルなど）など］、アル（低級）アルコキシ
カルボニル［たとえばフェニル（低級）アルコキシカル
ボニル（たとえばベンジルオキシカルボニルなど）な
ど］、アリールオキシカルボニル（たとえばフェノキシ
カルボニル、ナフチルオキシカルボニルなど）、アリー
ルオキシ（低級）アルカノイル（たとえばフェノキシア
セチル、フェノキシプロピオニルなど）、アリールカル
バモイル（たとえばフェニルカルバモイルなど）、アリ
ールチオカルバモイル（たとえばフェニルチオカルバモ
イルなど）、アリールグリオキシロイル（たとえばフェ
ニルグリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイルな
ど）、
【００２９】アリールスルホニル（たとえばフェニルス
ルホニル、ナフチルスルホニルなど）などの芳香族アシ
ル； 複素環カルボニル、複素環（低級）アルカノイル（たと
えばチエニルアセチル、チエニルプロパノイル、チエニ
ルブタノイル、チエニルペンタノイル、チエニルヘキサ
ノイル、チアゾリルアセチル、チアジアゾリルアセチ
ル、テトラゾリルアセチルなど）、複素環（低級）アル
ケノイル（たとえば複素環プロペノイル、複素環ブテノ
イル、複素環ペンテノイル、複素環ヘキセノイルな
ど）、複素環グリオキシロイル（たとえばチアゾリルグ
リオキシロイル、チエニルグリオキシロイルなど）など
の複素環アシル。
【００３０】「複素環基」ならびに「複素環カルボニ
ル」、「複素環（低級）アルカノイル」、「複素環（低
級）アルケノイル」および「複素環グリオキシロイル」
における「複素環部分」は、好適には、酸素原子、硫黄
原子、窒素原子などのヘテロ原子を少なくとも１個含有
する単環式または多環式の飽和または不飽和複素環基を
意味する。とくに好ましい複素環基としては、１〜４個
の窒素原子を含有する３〜８員環、（好ましくは５また
は６員環）不飽和複素単環基、たとえばピロリル、ピロ
リニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルとそのＮ
−オキシド、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニ
ル、ピリダジニル、トリアゾリル（たとえば４Ｈ−１，
２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリ
ル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾ
リル（たとえば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリ
ルなど）など、１〜４個の窒素原子を含有する３〜８員
環（より好ましくは５または６員環）飽和複素単環基、
たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジ
ノ、ピペラジニルなど、１〜４個の窒素原子を含有する
不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イソインド
リル、インドニリル、インドリジニル、ベンズイミダゾ
リル、キノリル、ジヒドロキノリル、イソキノリル、イ
ンダゾリル、ベンゾトリアゾリルなど、１〜２個の酸素
原子と１〜３個の窒素原子とを含有する３〜８員環（よ
り好ましくは５または６員環）不飽和複素単環基、たと
えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリ
ル（たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，
４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル
など）など、
【００３１】１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子
とを含有する８員環（より好ましくは５または６員環）
飽和複素単環基、たとえばモルホリニル、シドノニルな
ど、１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有
する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾオキサゾリ
ル、ベンゾオキサジアゾリルなど、１〜２個の硫黄原子
と１〜３個の窒素原子とを含有する３〜８員環（より好
ましくは５または６員環）不飽和複素単環基、たとえば
チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（たとえ
ば１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジア
ゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チ
アジアゾリルなど）、ジヒドロチアジニルなど、１〜２
個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する３〜８
員環（より好ましくは５または６員環）飽和複素単環
基、たとえばチアゾリジニルなど、１〜２個の硫黄原子
を含有する３〜８員環（より好ましくは５または６員
環）不飽和複素単環基、たとえばチエニル、ジヒドロジ
チイニル、ジヒドロジチオニルなど、１〜２個の硫黄原
子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環
基、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル
など、酸素原子１個を含有する３〜８員環（より好まし
くは５〜６員環）不飽和複素単環基、たとえばフリルな
ど、１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子とを含有する
３〜８員環（より好ましくは５または６員環）不飽和複
素単環基、たとえばジヒドロオキサチイニルなど、１〜
２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環基、たとえ
ばベンゾチエニル（たとえばベンゾ［ｂ］チエニルな
ど）、ベンゾジチイニルなど、１個の酸素原子と１〜２
個の硫黄原子とを含有する不飽和縮合複素環基、たとえ
ばベンゾオキサチイニルなど、などの複素環基を挙げう
る。
【００３２】前記のアシル部分は、１〜５個の、同一ま
たは異なった、適当な置換基、たとえばハロゲン（たと
えば弗素、塩素、臭素または沃素）、低級アルキル（た
とえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルな
ど）、低級アルコキシ（たとえばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシな
ど）、ヒドロキシ、カルボキシ、保護されたヒドロキ
シ、保護されたカルボキシ、モノ（またはジまたはト
リ）ハロ（低級）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキ
ルアミノ（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−
ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−
ジブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ、Ｎ，Ｎ−
ジヘキシルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ
−メチル−Ｎ−ブチルアミノなど）などを有していても
よい。好適な「アルカリ金属」としては、リチウム、ナ
トリウム、カリウムなどが挙げられる。好適な「アルカ
リ土類金属」としては、マグネシウム、カルシウムなど
が挙げられる。好適な「酸残基」としては、ハロゲン
（たとえば弗素、塩素、臭素、沃素）、アシルオキシ
［たとえばスルホニルオキシ（たとえばフェニルスルホ
ニルオキシ、トシルオキシ、メシルオキシなど）、低級
アルカノイルオキシ（たとえばアセチルオキシ、プロピ
オニルオキシなど）など］などを挙げうる。
【００３３】好適な「ハロゲン」としては、弗素、臭
素、塩素および沃素が挙げられる。好適な「低級アルコ
キシ」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ヘキシルオ
キシなどを挙げうる。好適な「低級アルカノイル」とし
ては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイ
ル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２，２−
ジメチルプロパノイル、ヘキサノイルなどを挙げうる。
好適な「低級アルキレン」としては、メチレン、エチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、
ヘキサメチレン、メチルメチレン、エチルエチレン、プ
ロピレンなど、直鎖状または分枝状のものを挙げうる。
これらのうちでも、より好ましいのはＣ1〜Ｃ4アルキレ
ンである。目的化合物および出発化合物の製造プロセス
を以下に詳細に説明する。
【００３４】プロセス（１） 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはそ
の塩を化合物（ＩＩＩ）またはその塩と反応させること
によって製造できる。反応は、通常、アルコール（たと
えばメタノール、エタノールなど）、テトラヒドロフラ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、
アセトン、酢酸などの慣用の溶媒、その他反応に悪影響
を及ぼさない溶媒中で実施する。反応温度は特に限定さ
れないが、通常は、加温下または加熱下に反応を実施す
る。
【００３５】プロセス（２） 化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）または
その塩を化合物（Ｖ）と反応させることによって製造で
きる。反応は、通常、水、アルコール（たとえばメタノ
ール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチ
ルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルアセトア
ミド、デカリン、テトラリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドなどの慣用の溶媒、その他反応に悪影響を及ぼさ
ない溶媒中で実施する。これらの溶媒のうち、親水性の
溶媒は水と混合して用いてもよい。反応温度は特に制限
されないが、通常は、冷却下または加温下に反応を実施
する。 プロセス（３） 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＶＩ）またはそ
の塩を化合物（ＶＩＩ）またはその塩と反応させること
によって製造できる。この反応は、通常、アルコール
（たとえばメタノール、エタノールなど）、ベンゼン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、ジエチル
エーテルなどの溶媒、その他反応に悪影響を及ぼさない
溶媒中で実施する。反応温度は特に制限されないが、通
常は、加温下ないし加熱下に反応を実施する。
【００３６】プロセス（４） 化合物（Ｉｇ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）または
そのアミノ基における反応性誘導体、またはそれらの塩
を化合物（ＶＩＩＩ）またはそのカルボキシ基における
反応性誘導体、またはそれらの塩と反応させることによ
って製造できる。化合物（ＩＶ）のアミノ基における反
応性誘導体の好適な例としては、化合物（ＩＶ）とアル
デヒド、ケトンなどのカルボニル化合物との反応によっ
て形成されるシッフ塩基型のイミンまたはそのエナミン
型互変異性体、化合物（ＩＶ）とビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトア
ミド［たとえばＮ−（トリメチルシリル）アセトアミ
ド］、ビス（トリメチルシリル）尿素などのシリル化合
物との反応によって形成されるシリル誘導体、化合物
（ＩＶ）と三塩化燐またはホスゲンとの反応によって形
成される誘導体を挙げうる。
【００３７】化合物（ＶＩＩＩ）のカルボキシ基におけ
る反応性誘導体としては、好適には、酸ハロゲン化物、
酸無水物、活性アミド、活性エステルなどを挙げうる。
それら反応性誘導体の好適な例は、酸塩化物；酸アジ
ド；置換燐酸［たとえばジアルキル燐酸、フェニル燐
酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸
など］、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、
スルホン酸［たとえばメタンスルホン酸など］、脂肪族
カルボン酸［たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ
酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エ
チル酪酸、トリクロロ酢酸など］、芳香族カルボン酸
［たとえば安息香酸など］などの酸との混合酸無水物；
対称酸無水物；イミダゾール、１−ヒドロキシ−１Ｈ−
ベンゾトリアゾール、４−置換イミダゾール、ジメチル
ピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性
アミド；あるいは活性エステル［たとえばシアノメチル
エステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメ
チル［（ＣＨ3）2Ｈ+＝ＣＨ−］エステル、ビニルエス
テル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエス
テル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロ
フェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メ
シルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステ
ル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエ
ステル、ｐ−クレジルチオエステル、ベンゾチアゾリル
チオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニ
ルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、
８−キノリルチオエステルなど］またはＮ−ヒドロキシ
化合物［たとえばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミ
ン、１−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、
１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなど］との
エステルなどでありうる。これらの反応性誘導体は、使
用する化合物（ＶＩＩＩ）の種類に応じてそれらのうち
から適宜任意に選ぶことができる。
【００３８】反応は、通常、水、アルコール［たとえば
メタノール、エタノールなど］、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩
化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ピリジンなどの慣用の溶媒、
その他反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒中で実施す
る。これら慣用の溶媒は水と混合して使用してもよい。
この反応において、化合物（ＶＩＩＩ）を遊離酸の形で
またはその塩の形で用いるときには、Ｎ，Ｎ’−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’
−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシ
ル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カル
ボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，
Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−
Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ビス（２−メチルイミダゾ
ール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイ
ミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、
エトキシアセチレン、１−アルコキシ−１−クロロエチ
レン、亜燐酸トリアルキル、ポリ燐酸エチル、ポリ燐酸
イソプロピル、オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）、三塩
化燐、塩化チオニル、塩化オキサリル、ハロ蟻酸低級ア
ルキル［たとえばクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプ
ロピルなど］、トリフェニルホスフィン、２−エチル−
７−ヒドロキシベンゾイソオキサゾリウム塩、２−エチ
ル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒ
ドロキシド分子内塩、１−（ｐ−クロロベンゼンスルホ
ニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾー
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホ
スゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐な
どとの反応によって調製されるいわゆるビルスマイヤー
試薬などの慣用の縮合剤の存在下に実施するのが好まし
い。重炭酸アルカリ金属、トリ低級アルキルアミン、ピ
リジン、Ｎ−低級アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ低級
アルキルベンジルアミンなどの無機または有機塩基の存
在下に反応を実施してもよい。反応温度は特に制限され
ないが、通常は、冷却下ないし加温下に反応を実施す
る。
【００３９】プロセス（５） 化合物（Ｉｃ）またはその塩は、化合物（Ｉｂ）または
その塩をヒドロキシ保護基の脱離反応に付すことによっ
て製造できる。この反応の好適な方法としては、加水分
解、還元などの慣用のものが挙げられる。 （ｉ）加水分解の場合 加水分解は、塩基あるいはルイス酸を含めての酸の存在
下に実施するのが好ましい。好適な塩基としては、アル
カリ金属［たとえばナトリウム、カリウムなど］、その
水酸化物または炭酸塩または重炭酸塩、アルカリ金属低
級アルコキシド［たとえばナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシドなど］、水素化物［たとえば水素化ア
ルミニウムリチウムなど］、トリアルキルアミン［たと
えばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど］、ピコ
リン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５
−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ
ン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−
７−エンなどの無機塩基および有機塩基を挙げうる。好
適な酸としては、有機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピ
オン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など］およ
び無機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水
素、臭化水素など］が挙げられる。トリハロ酢酸［たと
えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など］などのル
イス酸を用いての脱離は、カチオン補捉剤［たとえばア
ニソール、フェノールなど］の存在下に実施するのが好
ましい。
【００４０】反応は、通常、水、アルコール［たとえば
メタノール、エタノールなど］、塩化メチレン、テトラ
ヒドロフラン、それらの混合物などの溶媒、その他反応
に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施する。液状の塩基ま
たは酸を溶媒として使用することもできる。反応温度は
特に限定されないが、通常は、冷却下ないし加温下に反
応を実施する。 （ｉｉ）還元の場合 還元は、化学還元および接触還元を含めて常法によって
行なう。化学還元に使用すべき好適な還元剤は、金属
（たとえば錫、亜鉛、鉄など）または金属化合物（たと
えば塩化クロム、酢酸クロムなど）と有機酸または無機
酸（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ
酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸な
ど）との組合せである。接触還元に使用すべき好適な触
媒は、白金触媒（たとえば白金板、海綿状白金、白金
黒、コロイド白金、酸化白金、白金線など）、パラジウ
ム触媒（たとえば海綿状パラジウム、パラジウム黒、酸
化パラジウム、パラジウム炭、コロイドパラジウム、パ
ラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウムな
ど）、ニッケル触媒（たとえば還元ニッケル、酸化ニッ
ケル、ラネーニッケルなど）、コバルト触媒（たとえば
還元コバルト、ラネーコバルトなど）、鉄触媒（たとえ
ば還元鉄、ラネー鉄など）、銅触媒（たとえば還元銅、
ラネー銅、ウルマン銅など）などの慣用のものである。
還元は、通常、水、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラン、これらの混合物などの慣用の溶媒中で実施する。
なお、上記化学還元に用いる酸が液状であるときには、
それを溶媒としても使用することができる。この還元の
反応温度は特に制限されるものではないが、通常は、冷
却下ないし加温下に反応を実施する。
【００４１】プロセス（６） 化合物（Ｉｅ）またはその塩は、化合物（Ｉｄ）または
そのアミノ基における反応性誘導体、またはそれらの塩
をアシル化反応に付すことによって製造できる。本アシ
ル化反応に使用すべき好適なアシル化剤としては、式 Ｒ12−ＯＨ （ＸＸＸＶ） （式中、Ｒ12はアシルを表わす）の化合物またはその反
応性誘導体、またはそれらの塩を挙げうる。化合物（Ｉ
ｄ）のアミノ基における反応性誘導体の好適な例として
は、化合物（Ｉｄ）とアルデヒド、ケトンなどのカルボ
ニル化合物との反応により形成されるシッフ塩基型のイ
ミンまたはそのエナミン型互変異性体、化合物（Ｉｄ）
とＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ
−トリメチルシリルアセトアミドなどのシリル化合物と
の反応によって形成されるシリル誘導体、化合物（Ｉ
ｄ）と三塩化燐またはホスゲンとの反応によって形成さ
れる誘導体などを挙げうる。
【００４２】化合物（ＸＸＸＶ）の好適な反応性誘導体
としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミド、活
性エステル、イソシアネートなどを挙げうる。好適な例
としては、酸塩化物；酸アジド；置換燐酸（たとえばジ
アルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベン
ジル燐酸、ハロゲン化燐酸など）、ジアルキル亜燐酸、
亜硫酸、チオ硫酸、アルカンスルホン酸（たとえばメタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸など）、硫酸、アルキ
ル炭酸、脂肪族カルボン酸（たとえば蟻酸、酢酸、プロ
ピオン酸、酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン
酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸など）、芳香族カ
ルボン酸（たとえば安息香酸など）などの酸との混合酸
無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチ
ルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活
性アミド；活性エステル（たとえばシアノメチルエステ
ル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル
［（ＣＨ3）2Ｎ+＝ＣＨ−］エステル、ビニルエステ
ル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステ
ル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフ
ェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシ
ルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、
フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステ
ル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオ
エステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペ
リジルエステル、８−キノリルチオエステルなど）、Ｎ
−ヒドロキシ化合物（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロ
キシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリド
ン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−
ヒドロキシ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールな
ど）とのエステル、置換または無置換アリールイソシア
ネート、置換または無置換アリールイソチオシアネート
などを挙げうる。これらの反応性誘導体、使用する化合
物（ＸＸＸＶ）の種類に応じてそれらの中から適宜任意
に選択できる。
【００４３】反応は、通常、水、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩
化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ピリジンなどの慣用の溶媒、
その他反応に悪影響を及ぼさない任意の有機溶媒中で実
施する。これらの慣用の溶媒は、水と混合して使用して
もよい。化合物（ＸＸＸＶ）を遊離酸の形でまたはその
塩の形で反応に用いる場合には、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モ
ルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−
Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジ
イミド、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’
−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，
Ｎ−カルボニル−ビス（２−メチルイミダゾール）、ペ
ンタメチレンケテンエトキシアセチレン、１−アルコキ
シ−１−クロロエチレン、亜燐酸トリアルキル、ポリ燐
酸エチル、ポリ燐酸イソプロピル、オキシ塩化燐（塩化
ホスホリル）、三塩化燐、塩化チオニル、塩化オキサリ
ル、トリフェニルホスフィン、２−エチル−７−ヒドロ
キシベンゾイソオキサゾリウム塩、２−エチル−５−
（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシ
ド分子内塩、１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキ
シ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、オ
キシ塩化燐などとの反応によって調製されるいわゆるビ
ルスマイヤー試薬などの慣用の縮合剤の存在下に反応を
実施するのが好ましい。反応を、重炭酸アルカリ金属、
トリ低級アルキルアミン（たとえばトリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミンなど）、ピリジン、Ｎ−低
級アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルベンジ
ルアミンなどの無機塩基または有機塩基の存在下で実施
することもできる。反応温度は特に限定されないが、通
常は、冷却下ないし加熱下に反応を実施する。
【００４４】プロセス（７） 化合物（Ｉｄ）またはその塩は、化合物（Ｉｅ）または
その塩を脱アシル化反応に付すことによって製造でき
る。この反応は、上記プロセス（５）の反応と同様にし
て実施することができ、それゆえ、使用すべき試薬なら
びに反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）について
は、プロセス（５）のそれらを参照することができる。 プロ セス（Ａ）− 化合物（ＸＩ）は、化合物（ＩＸ）を化合物（Ｘ）と反
応させることによって製造できる。この反応は、後記製
造例１に開示した方法に従って、またはそれと類似の方
法で、実施できる。
【００４５】プロセス（Ａ）− 化合物（ＸＩＩ）またはその塩は、化合物（ＸＩ）を還
元反応に付すことによって製造できる。この還元は、後
記製造例２で開示した方法に従って、またはそれと類似
の方法で、実施できる。 プロセス（Ｂ） 化合物（ＸＩＶ）またはその塩は、化合物（ＸＩＩＩ）
またはその塩をカルボニル保護基の脱離反応に付すこと
によって製造できる。この反応は、後記製造例３で開示
した方法に従って、またはそれと類似の方法で、実施で
きる。
【００４６】プロセス（Ｃ） 化合物（ＸＶａ）またはその塩は、化合物（ＸＩＶ）ま
たはそのアミノ基における反応性誘導体、またはそれら
の塩を、化合物（ＶＩＩＩ）またはそのカルボキシ基に
おける反応性誘導体、またはそれらの塩と反応させるこ
とによって製造できる。この反応は前記プロセス（４）
の反応と同様にして実施でき、従って、使用すべき試薬
ならびに反応条件（たとえば溶液、反応温度など）につ
いては、プロセス（４）のそれらを参照することができ
る。 プロセス（Ｄ） 化合物（ＩＩａ）またはその塩は、化合物（ＸＶ）また
はその塩をハロゲン化反応に付すことによって製造でき
る。ハロゲン化は、通常、ハロゲン（たとえば塩素、臭
素など）、三ハロゲン化燐（たとえば三臭化燐、三塩化
燐など）、五ハロゲン化燐（たとえば五塩化燐、五臭化
燐など）、オキシ塩化燐、ハロゲン化チオニル（たとえ
ば塩化チオニル、臭化チオニルなど）などの慣用のハロ
ゲン化剤を用いて実施する。この反応は、通常、アルコ
ール（たとえばメタノール、エタノールなど）、ベンゼ
ン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフラン、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロ
ホルム、ジエチルエーテルなどの溶媒、その他反応に悪
影響を及ぼさない任意の溶媒中で実施する。反応温度は
特に限定されるものではないが、通常、冷却下ないし加
温下に反応を実施する。 プロセス（Ｅ） 化合物（ＸＶＩＩ）またはその塩は、化合物（ＩＩａ）
またはその塩を化合物（ＸＶＩ）またはその塩と反応さ
せることによって製造できる。反応は、通常、アルコー
ル（たとえばメタノール、エタノールなど）、テトラヒ
ドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロ
メタン、酢酸などの慣用の溶媒、その他反応に悪影響を
及ぼさない任意の溶媒中で実施する。反応温度は特に限
定されるものではないが、通常、加温下ないし加熱下に
反応を実施する。
【００４７】プロセス（Ｆ）− 化合物（ＸＩＸ）またはその塩は、化合物（ＸＶＩＩ
ａ）またはその塩を化合物（ＸＶＩＩＩ）またはその塩
と反応させることによって製造できる。反応は、通常、
水、アルコール（たとえばメタノール、エタノール、イ
ソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコールなど）、
アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロ
メタン、クロロホルム、ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドなどの慣用の溶媒、その他反応
に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施する。これらの溶媒
のうち、親水性の溶媒は、水と混合して使用してもよ
い。反応温度は特に限定されるものではないが、通常、
冷却下ないし加温下に反応を実施する。
【００４８】プロセス（Ｆ）− 化合物（ＸＸ）またはその塩は、化合物（ＸＩＸ）また
はその塩を脱アシル化に付すことによって製造できる。
この反応は、加水分解、還元などの常法に従って実施す
る。この反応は、前記プロセス（５）の反応と同様にし
て実施でき、従って、使用すべき試薬ならびに反応条件
（たとえば溶媒、反応温度など）についてはプロセス
（５）のそれらを参照することができる。 プロセス（Ｆ）− 化合物（ＶＩ）またはその塩は、化合物（ＸＸ）または
その塩を化合物（ＸＸＩ）と反応させることによって製
造できる。反応は、通常、水、アルコール（たとえばメ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−
ブチルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルアセト
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの慣用の溶
媒、その他反応に悪影響を及ぼさない任意の溶媒中で実
施する。これらの溶媒のうち、親水性の溶媒は、水と混
合して使用してもよい。反応温度は特に限定されるもの
ではないが、通常、冷却下ないし加温下に反応を実施す
る。
【００４９】プロセス（Ｇ） 化合物（ＩＶ）またはその塩は、化合物（Ｉｇ）または
その塩を脱アシル化に付すことによって製造できる。こ
の反応は、加水分解、還元などの常法に従って実施す
る。この反応は、前記プロセス（５）の反応と同様にし
て実施でき、従って、使用すべき試薬ならびに反応条件
（たとえば溶媒、反応温度など）については、プロセス
（５）のそれらを参照することができる。 プロセス（Ｈ）− 化合物（ＸＸＶＩＩ）またはその塩は、化合物（ＸＸ
Ｖ）またはその塩を化合物（ＸＸＶＩ）と反応させるこ
とによって製造できる。この反応は、通常、水、アルコ
ール（たとえばメタノール、エタノールなど）、ベンゼ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロ
ホルム、ジエチルエーテルなどの溶媒、その他反応に悪
影響を及ぼさない溶媒中で実施する。反応温度は特に限
定されるものではないが、通常、冷却下ないし加熱下で
反応を実施する。 プロセス（Ｈ）− 化合物（ＸＸＶＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＸＸ
ＶＩＩ）またはその塩をアミド化反応に付すことによっ
て製造できる。この反応は、後記製造例１６および１９
に開示した方法に従って、またはこれに類似の方法で、
実施できる。
【００５０】プロセス（Ｉ） 化合物（ＸＸＩＸ）またはその塩は、化合物（ＸＸＶＩ
ＩＩ）またはそのアミノ基における反応性誘導体、また
はそれらの塩を化合物（ＶＩＩＩ）またはそのカルボキ
シ基における反応性誘導体、またはそれらの塩と反応さ
せることによって製造できる。この反応は、前記プロセ
ス（４）の反応と同様にして実施でき、従って、使用す
べき試薬ならびに反応条件（たとえば溶媒、反応温度な
ど）については、プロセス（４）のそれらを参照するこ
とができる。 プロセス（Ｊ） 化合物（ＸＸＸＩＩ）またはその塩は、化合物（ＸＸ
Ｘ）またはその塩を化合物（ＸＸＸＩ）と反応させるこ
とによって製造できる。この反応は、通常、ベンゼン、
テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、二塩化
エチレン、クロロホルム、ジエチルエーテルなどの溶
媒、その他反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施す
る。反応温度は特に限定されるものではないが、通常、
冷却下ないし加熱下に反応を実施する。
【００５１】プロセス（Ｋ） 化合物（ＩＩ）またはその塩は、化合物（ＸＸＸＩＩ
Ｉ）またはその塩を化合物（ＸＸＸＩＶ）またはその塩
と反応させることによって製造できる。この反応は、後
記製造例１７で開示した方法に従って、またはそれに類
似の方法で、実施できる。プロセス（１）〜（７）およ
び（Ａ）〜（Ｋ）における目的化合物、出発化合物およ
びそれらの反応性誘導体の好適な塩としては、化合物
（Ｉ）について例示したものを参照することができる。
上記プロセス（１）〜（７）および（Ａ）〜（Ｋ）によ
って得られた化合物は、粉末化、再結晶、カラムクロマ
トグラフィー、再沈澱などの常法によって単離、精製で
きる。目的化合物（Ｉ）の各々は、不斉炭素原子および
二重結合に基づく光学異性体、幾何異性体などの１個以
上の立体異性体を包含するものであり、かかる異性体お
よびそれらの混合物は全てこの発明の範囲に含まれるも
のである。
【００５２】新規チアゾール誘導体（Ｉ）およびその医
薬として許容される塩は、抗潰瘍活性およびＨ2受容体
拮抗作用を有し、胃炎、潰瘍（たとえば胃潰瘍、十二指
腸潰瘍、吻合性潰瘍など）、ゾリンジャー・エリソン症
候群、逆流性食道炎、上部消化管出血などの予防または
治療に有用である。さらに、本発明の化合物（Ｉ）およ
びその医薬として許容される塩は、最近ヒトの胃粘液ゲ
ル下に見出されたグラム陰性菌のヘリコバクター・ピロ
リ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）などの
病原性微生物に対して高い抗菌作用を有する。事実、本
発明の化合物（Ｉ）はヘリコバクター・ピロリの生育を
阻止した。目的化合物（Ｉ）またはその医薬として許容
される塩は、通常、経口投与用剤形（たとえばカプセ
ル、マイクロカプセル、錠剤、顆粒、粉剤、トローチ、
シロップ、エアゾル、吸入剤、懸濁剤、乳剤など）、注
射用剤形、坐剤などの慣用的医薬組成物の形で、ヒトを
含めた哺乳動物に投与することができる。
【００５３】この発明の医薬組成物は、賦形剤（たとえ
ばスクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトー
ル、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、燐
酸カルシウム、炭酸カルシウムなど）、結合剤（たとえ
ばセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラ
ビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロース、デン
プンなど）、崩壊剤（たとえばデンプン、カルボキシメ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、ヒドロキシプロピルデンプン、デンプングリコール
ナトリウム、重炭酸ナトリウム、燐酸カルシウム、クエ
ン酸ナトリウムなど）、滑沢剤（たとえばステアリン酸
マグネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウムな
ど）、香味剤（たとえばクエン酸、メントール、グリシ
ン、オレンジ末など）、防腐剤（たとえば安息香酸ナト
リウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピ
ルパラベンなど）、安定剤（たとえばクエン酸、クエン
酸ナトリウム、酢酸など）、懸濁剤（たとえばメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミ
ニウムなど）、分散剤、水性希釈剤（たとえば水）、基
剤ワックス（たとえばカカオ脂、ポリエチレングリコー
ル、白色ワセリンなど）などの、製薬目的のために慣用
されている種々の有機または無機担体物質を含有するこ
とができる。化合物（Ｉ）の用量は、患者の年令、容態
によっても変るが、潰瘍の治療には、平均一回量約０．
１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２
５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１０００ｍｇの化合物
（Ｉ）が有効でありうる。一般的には、１日１人当り
０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの間の量を投与すればよい
であろう。目的化合物（Ｉ）の有用性を例証するため
に、化合物（Ｉ）の若干の代表例の薬理試験データを以
下に示す。
【００５４】試験化合物 （ａ）４−（３−ウレイドメチルフェニル）−２−（ジ
アミノメチレンアミノ）チアゾール （ｂ）４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−２
−［［（アミノ）（メチルアミノ）メチレン］アミノ］
チアゾール （ｃ）４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−２
−［［（アミノ）（エチルアミノ）メチレン］アミノ］
チアゾール 試験Ａ（ハイデンハイン嚢イヌにおける胃液分泌） 試験方法 体重約８〜１３ｋｇのビーグル犬を用いて、胃液分泌を
調べる。動物に、外科的に、迷走神経の支配を除去した
ハイデンハイン嚢を設ける。１か月以上経過後、イヌを
一夜絶食させる。テトラガストリン（１０μｇ／ｋｇ／
ｈｒ）の靜脈内持続注入によって胃液分泌を刺激する。
胃液を１５分間隔で採取する。分泌がプラトーに達した
のち、試験化合物（３．２ｍｇ／ｋｇ）を０．１％メチ
ルセルロース溶液に懸濁させて経口投与する。３時間に
わたり１５分間隔で胃液を採取する。アリコートを、自
動滴定装置（平沼ＲＡＴ−１１型）を用いて０．１Ｎ水
酸化ナトリウムで滴定して、酸濃度を求める。胃液の容
積に酸濃度を乘じて、総酸分泌量を算出し、試験化合物
投与前の総酸分泌量と試験化合物投与後のそれとを比較
して、抑制率（％）を算出する。
【００５５】試験結果
【表１】 試験Ｂ（ストレス潰瘍の抑制） 試験方法 ７週令の雄性ＳＤ系ラット５頭を２４時間絶食させる。
ただし、水は自由に摂取させる。動物を拘束ケージに入
れ、２２℃に保った水浴中に、剣状突起レベルまで、７
時間浸漬する。０．１％メチルセルロース溶液に懸濁し
た各試験化合物（３２ｍｇ／ｋｇ）を、ストレスをかけ
る直前に、経口投与しておく。動物を屠殺し、胃を摘出
する。２％ホルマリンで固定後、大弯に沿って胃を開
き、潰瘍の面積を測定する。試験群における平均潰瘍面
積（ｍｍ2）を対照群のそれと比較して、抑制率（％）
を算出する。 試験結果
【表２】
【００５６】試験Ｃ（麻酔ラットにおける内腔灌流胃か
らの胃液分泌） 試験方法 体重約２５０ｇの雄性ＳＤ系ラットを用いる。ラットを
２４時間絶食させる。ただし、水は自由に摂取させる。
動物を、１．２５ｇ／ｋｇのウレタンの腹腔内投与で麻
酔する。腹部を開き、実験中、胃内腔に食塩水を灌流さ
せる。灌流液を連続的に２５ｍＭ水酸化ナトリウムで滴
定して、灌流溶液をｐＨ７．０に維持する。ヒスタミン
（３ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）の靜脈内注入によって胃液分泌
を刺激する。プラトーに達したのち、試験化合物（１ｍ
ｇ／ｋｇ）を、容量で２ｍｌ／ｋｇとして、靜脈内投与
する。薬物の効果を、水酸化ナトリウムの必要量により
算出した酸分泌の最大抑制率として表わす。
【００５７】試験結果
【表３】 目的化合物の好ましい実施態様は次の通りである。Ｒ 1
が低級アルキル、アミノ、保護されたアミノ、ヒドロキ
シ（低級）アルキル、保護されたヒドロキシ（低級）ア
ルキル、低級アルコキシ、アミノ（低級）アルキルまた
は保護されたアミノ（低級）アルキル（より好ましく
は、低級アルキル、アミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ
（低級）アルキル、アシルオキシ（低級）アルキル、低
級アルコキシ、アミノ（低級）アルキルまたはアシルア
ミノ（低級）アルキル；とくに好ましくは、低級アルキ
ル、アミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ（低級）アルキ
ル、低級アルカノイルオキシ（低級）アルキル、低級ア
ルコキシ、アミノ（低級）アルキル、低級アルカノイル
アミノ（低級）アルキルまたは低級アルコキシカルボニ
ルアミノ（低級）アルキル）であり、Ｒ2 が水素、また
は１〜３個の適当な置換基を有していてもよい低級アル
キル（より好ましくは、低級アルコキシ、ヒドロキシ、
保護されたヒドロキシ、ジ（低級）アルキルアミノ、複
素環基および適当な置換基を有していてもよいアリール
からなる群から選ばれた１または２個の置換基を有して
いてもよいアリール；とくに好ましくは、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、アシルオキシ、ジ（低級）アルキルア
ミノ、ピリジル、イミダゾリルまたは低級アルコキシフ
ェニルを有していてもよい低級アルキル）であり、Ｒ3
が水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン
であり、ＡがＣ1〜Ｃ4アルキレン［より好ましくはメチ
レン］である。
【００５８】以下の製造例および実施例は、本発明をよ
り詳細に説明するために挙げたものである。 製造例１ ３−アセチルベンゾニトリル（５０．０ｇ）、エチレン
グリコール（３４．０ｇ）および三弗化ホウ素エーテル
錯体（１ｍｌ）のベンゼン（２００ｍｌ）中懸濁液を、
ディーン−スタークの装置を用いて、１００℃で５時間
加熱する。冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２
００ｍｌ）を加える。ベンゼン層を集め、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥する。減圧下に溶媒を除去すると、３−（２
−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾニ
トリル（６５．０ｇ）（油状物）が得られる。 IR (フィルム) : 2970, 2880, 2230, 1580 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.64 (3H,s), 3.73-3.79 (2H,m), 4.
04-4.11 (2H,m), 7.46(1H,td,J=7.7 および 0.5Hz), 7.
59 (1H,dt,J=7.5 および 1.5Hz), 7.73(1H,dt,J=7.7 お
よび 1.5Hz), 7.80 (1H,dt,J=1.5 および 0.5Hz)
【００５９】製造例２ ３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）
ベンゾニトリル（６５．６ｇ）のテトラヒドロフラン
（４００ｍｌ）溶液を、窒素気流下に氷水浴上で冷却し
た水素化アルミニウムリチウム（２６．３ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（４００ｍｌ）中懸濁液に、１時間かけて
加える。混合物を室温で２時間撹拌する。氷浴上で冷却
しながら、酢酸エチル（２００ｍｌ）を徐々に加え、つ
ぎに、氷浴上で冷却しながら氷水（２００ｍｌ）を極め
てゆっくりと加える。生じた沈澱を濾過により除く。溶
媒を減圧下に除去する。残留物にクロロホルム（３００
ｍｌ）を加える。混合物を水（１００ｍｌ）で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を除去する
と、３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）ベンジルアミン（５７．２ｇ）（油状物）が得られ
る。 IR (フィルム) : 3300, 2980, 2880, 1650 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.66 (3H,s), 3.75-3.82 (2H,m), 3.
88 (2H,s), 4.01-4.08(2H,m), 7.23-7.42 (4H,m)
【００６０】製造例３ ３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）
ベンジルアミン（５７．２ｇ）を１Ｎ塩酸（５００ｍ
ｌ）およびメタノール（５００ｍｌ）に溶かした溶液を
室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧下に除去する。残留
物をメタノールに溶かす。生じた沈澱を濾過により除
く。溶媒を減圧下に除去する。エタノールとアセトンと
の混合物から再結晶すると、３−アセチルベンジルアミ
ン・塩酸塩（３１．２ｇ）が得られる。 mp : 145−146℃ IR （ヌジョール）: 3180, 1680, 1610 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.61 (3H,s), 4.11 (2H,s), 7.58
(1H,t,J=7.7Hz), 7.76(1H,d,J=7.7Hz), 7.97 (1H,d,J=
7.7Hz), 8.15 (1H,s), 8.50 (3H,br s)
【００６１】製造例４ 塩化アセチル（２．５ｇ）を、３−アセチルベンジルア
ミン・塩酸塩（５．０ｇ）およびトリエチルアミン
（６．０ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中懸濁液
に、氷水浴上で冷却しながら、徐々に加える。混合物を
室温で１０時間撹拌する。溶媒を減圧下に除去する。残
留物を水（１００ｍｌ）に溶かす。溶液を炭酸カリウム
水溶液でアルカリ性にする。混合物を酢酸エチル（１５
０ｍｌ）で抽出する。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥
する。溶媒を減圧下に除去すると、３’−アセチルアミ
ノメチルアセトフェノン（３．２ｇ）（油状物）が得ら
れる。 IR (フィルム) : 3250, 3070, 1680, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.88 (3H,s), 2.57 (3H,s), 4.31
(2H,d,J=6.0Hz),7.43-7.54 (2H,m), 7.82-7.87 (2H,m),
8.43 (1H,t,J=6.0Hz)
【００６２】製造例５ ４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−２−（ジ
アミノメチレンアミノ）チアゾール（２．８ｇ）のエタ
ノール（１００ｍｌ）溶液に、濃塩酸（１０ｍｌ）を徐
々に加える。混合物を１８時間加熱還流させる。冷却
後、生じた沈澱を濾取すると、４−（３−アミノメチル
フェニル）−２−（ジアミノメチレンアミノ）チアゾー
ル・二塩酸塩（１．７５ｇ）が得られる。 mp : 219−220℃（分解） IR（ヌジョール）: 3300, 1680, 1605 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 4.09 (2H,q,J=5.4Hz), 7.47 (2H,
d,J=4.9Hz), 7.79 (1H,s), 7.94-7.97 (1H,m), 8.25 (1
H,s), 8.38 (4H,s), 8.61 (3H,br),12.80 (1H,br)
【００６３】製造例６ 後記実施例１と同様にして下記の化合物を得る。 ４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−２−アミ
ノチアゾール mp : 172−173℃ IR（ヌジョール）: 3300, 3120, 1640, 1610 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.87 (3H,s), 4.26 (2H,d,J=5.9H
z), 6.97 (1H,s),7.06 (2H,s), 7.13 (1H,d,J=7.6Hz),
7.30 (1H,t,J=7.6Hz), 7.64-7.68(2H,m), 8.35 (1H,t,J
=5.9Hz)
【００６４】製造例７ ４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−２−アミ
ノチアゾール（２．０ｇ）およびベンゾイルイソチオシ
アナート（１．３２ｇ）のアセトン（４０ｍｌ）中懸濁
液を５時間加熱還流させる。生じた沈澱を濾取すると、
４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−２−（３
−ベンゾイル−２−チオウレイド）チアゾール（２．９
４ｇ）が得られる。 mp : 225−226℃（分解） IR（ヌジョール）: 3260, 1680, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.89 (3H,s), 4.31 (2H,d,J=5.9H
z), 7.24 (1H,d,J=7.7Hz), 7.40 (1H,t,J=7.6Hz), 7.57
(2H,t,J=7.7Hz), 7.67-7.84(4H,m), 8.03 (2H,dd,J=1.
5 および 7.1Hz), 8.41 (1H,t,J=5.9Hz),12.21 (1H,s),
14.27 (1H,s)
【００６５】製造例８ ４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−２−（３
−ベンゾイル−２−チオウレイド）チアゾール（２．０
ｇ）のメタノール（４０ｍｌ）中懸濁液に、水酸化ナト
リウム水溶液（水４ｍｌ中０．５ｇ）を加える。混合物
を６０℃で８．５時間加熱する。溶媒を減圧下に除去す
る。残留物を水（５０ｍｌ）に溶かす。この混合物を６
Ｎ塩酸で中和する。生じた沈澱を濾取すると、４−（３
−アセチルアミノメチルフェニル）−２−チオウレイド
チアゾール（２．０ｇ）が得られる。 mp : 228−230℃ IR（ヌジョール）: 3400, 3300, 1620 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.89 (3H,s), 4.29 (2H,d,J=5.9H
z), 7.20 (1H,d,J=7.6Hz), 7.37 (1H,t,J=7.6Hz), 7.50
(1H,s), 7.73 (1H,d,J=7.6Hz),7.74 (1H,s), 8.37 (1
H,t,J=5.9Hz), 8.78 (1H,br), 11.73 (1H,s)
【００６６】製造例９ ４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−２−チオ
ウレイドチアゾール（５．７５ｇ）と沃化メチル（３．
７３ｇ）とのメタノール（１００ｍｌ）中懸濁液を２．
５時間加熱還流させる。溶媒を減圧下に除去する。残留
物をメタノールと酢酸エチルとの混合物から結晶化する
と、４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−２−
（２−メチル−１−イソチオウレイド）チアゾール・沃
化水素酸塩（６．３ｇ）が得られる。 mp : 114−115℃（分解） IR（ヌジョール）: 3250, 1630 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.89 (3H,s), 2.56 (3H,s), 4.30
(2H,d,J=5.8Hz),7.23 (1H,d,J=7.7Hz), 7.40 (1H,t,J=
7.7Hz), 7.66 (1H,s), 7.75-7.76(2H,m), 8.39 (1H,t,J
=5.8Hz), 9.53 (1H,br)
【００６７】製造例１０ ４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−２−
［［（アミノ）（２−メトキシエチルアミノ）メチレ
ン］アミノ］チアゾール（５．５ｇ）の濃塩酸（１０ｍ
ｌ）およびエタノール（１００ｍｌ）中懸濁液を１６時
間加熱還流させる。冷却後、アセトンを加える。混合物
を室温で撹拌したのち、生じた沈澱を濾取する。エタノ
ールから再結晶すると、４−（３−アミノメチルフェニ
ル）−２−［［（アミノ）（２−メトキシエチルアミ
ノ）メチレン］アミノ］チアゾール・二塩酸塩（５．５
５ｇ）が得られる。 mp : 240−242℃（分解） IR（ヌジョール）: 3350, 1680, 1620 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.36 (3H,s), 3.62 (4H,br), 3.95
-4.18 (2H,br),7.49-7.51 (2H,m), 7.77 (1H,s), 7.85-
8.05 (1H,m), 8.17 (1H,br s),8.60 (4H,br), 9.45-9.7
0 (1H,br), 12.75-12.97 (1H,br)
【００６８】製造例１１ 製造例１０と同様にして次の化合物を得る。 ２−［［（アミノ）（２−ヒドロキシエチルアミノ）メ
チレン］アミノ］−４−（３−アミノメチルフェニル）
チアゾール・二塩酸塩 mp : 219−220℃（分解） IR （ヌジョール）: 3350, 1680, 1610 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.50-3.80 (4H,m), 4.07 (2H,d,J=
5.5Hz), 4.29 (1H,br), 7.47-7.50 (2H,m), 7.79 (1H,
s), 7.90-8.05 (1H,m), 8.21 (1H,brs), 8.35-9.00 (5
H,br), 9.73 (1H,br), 12.95 (1H,br)
【００６９】製造例１２ 製造例５と同様にして次の化合物を得る。 ４−（３−アミノメチル−４−メトキシフェニル）−２
−（ジアミノメチレンアミノ）チアゾール NMR (DMSO-d6,δ) : 7.77 (1H,d,J=2.2Hz), 7.65 (1H,d
d,J=2.2 および8.4Hz), 6.96-6.87 (6H,m), 3.81 (3H,
s), 3.69 (2H,s)
【００７０】製造例１３ Ｎ−（３−シアノベンジル）アセトアミド（７．７ｇ）
の塩化メチレン（１５０ｍｌ）およびテトラヒドロフラ
ン（５０ｍｌ）溶液に、１０〜２０℃で撹拌下に、メチ
ルマグネシウムブロミドのエーテル溶液（３モル／ｌ、
５２ｍｌ）を滴下し、生じた混合物を同じ条件下で６時
間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、得られた混合物を
６Ｎ塩酸でｐＨ７に調整し、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥する。
溶媒を真空下に蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付す。クロロホルムと酢酸エチルと
の混合物（８：２）での溶出画分を集め、溶媒を真空下
に蒸発させると、３’−（アセチルアミノメチル）アセ
トフェノン（４．７ｇ）（油状物）が得られる。 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.91 (3H,s), 2.57 (3H,s), 4.34
(2H,m), 7.43-7.92(4H,m), 8.44 (1H,m)
【００７１】製造例１４ 実施例１と同様にして次の化合物を得る。 ４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−２−チオ
ウレイドチアゾール
【００７２】製造例１５ ３−シアノベンジルクロリド（１３．３ｇ）のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液を、フタルイミ
ドカリウム（１５．９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（１６０ｍｌ）中懸濁液に、室温で撹拌下に滴下
し、得られた混合物を室温で１２時間撹拌する。反応混
合物を水中に注ぎ、沈澱を濾取する。この沈澱を、酢酸
エチルとテトラヒドロフランとの混合物に溶かし、この
溶液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥する。
溶媒を真空下に蒸発させて濃縮し、沈澱を濾取すると、
Ｎ−（３−シアノベンジル）フタルイミド（１７．１
ｇ）が得られる。 mp : 147−149℃ IR（ヌジョール）: 2220, 1765, 1700, 1605, 1580 cm
-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 4.85 (2H,s), 7.52-7.96 (8H,m)
【００７３】製造例１６ ヒドラジン・一水和物（４．０ｇ）のメタノール溶液
を、Ｎ−（３−シアノベンジル）フタルイミド（１７．
０ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）およびメタ
ノール（１２０ｍｌ）中混合物に、室温で撹拌下に滴下
し、生じた混合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物
に６Ｎ塩酸（２５ｍｌ）を滴下し、混合物を室温で１時
間撹拌する。反応混合物を真空下に蒸発させる。残留物
に水（６０ｍｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、濾
過する。濾液を酢酸エチルで洗い、２０％炭酸カリウム
溶液でｐＨ８．０に調整する。この溶液に、８〜１０℃
で撹拌下に、無水酢酸（１５ｍｌ）を滴下し、混合物を
１０〜２０℃で１時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
上で乾燥する。溶媒を真空下に蒸発させ、残留物を酢酸
エチルとジイソプロピルエーテルとの混合物から再結晶
すると、Ｎ−（３−シアノベンジル）アセトアミド
（７．４５ｇ）が得られる。 mp : 94−96℃ IR（ヌジョール）: 3280, 2220, 1640, 1540 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.90 (3H,s), 4.30 (2H,d,J=6Hz),
7.49-7.62 (2H,m),7.65-8.93 (2H,m), 8.43 (1H,m)
【００７４】製造例１７ 塩化クロロアセチル（１７ｇ）を、塩化アルミニウム
（１３．３ｇ）とジクロロエタン（６０ｍｌ）との混合
物に、室温で撹拌下に、滴下し、混合物を１時間撹拌す
る。この混合物に、Ｎ−（２−メチルベンジル）アセト
アミド（１３．３ｇ）を室温で加え、混合物を２５〜５
０℃で１．５時間撹拌する。反応混合物を氷水に注ぎ、
酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合物で抽出す
る。抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥
する。真空下で溶媒を蒸発させて濃縮し、残留物を酢酸
エチルおよびジイソプロピルエーテルで洗うと、Ｎ−
（４−クロロアセチル−２−メチルベンジル）アセトア
ミド（５．８ｇ）が得られる。 IR（ヌジョール）: 3280, 1690, 1640, 1550 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.89 (3H,s), 2.35 (3H,s), 4.27
(2H,d,J=5.7Hz), 5.14(2H,s), 7.34 (1H,d,J=8.4Hz),
7.80 (2H,m), 8.32 (1H,m)
【００７５】製造例１８ ３’−クロロメチル−４’−メトキシアセトフェノン
（１０．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０
ｍｌ）溶液を、フタルイミドカリウム（９．４ｇ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）中懸濁液
に、室温でゆっくり加えたのち、混合物を室温で９時間
撹拌する。不溶物を除去したのち、溶媒を減圧下に除去
する。残留物を水（１００ｍｌ）に懸濁させる。この混
合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出する。抽出液を
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去する
と、３’−フタルイミドメチル−４’−メトキシアセト
フェノン（１１．９４ｇ）が得られる。 IR（ヌジョール）: 1620 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.47 (3H,s), 3.91 (3H,s), 4.77
(2H,s), 7.14 (1H,d,J=8.6Hz), 7.62 (1H,d,J=2.0Hz),
7.82-7.98 (5H,m)
【００７６】製造例１９ ヒドラジン水和物（３．０６ｇ）を、３’−フタルイミ
ドメチル−４’−メトキシアセトフェノン（１５．７４
ｇ）のメタノール（１５０ｍｌ）およびテトラヒドロフ
ラン（１５０ｍｌ）中懸濁液に、室温で加え、混合物を
室温で２４時間撹拌する。希塩酸（濃塩酸（５ｍｌ）を
水（１００ｍｌ）で希釈）をその混合物に冷却下にゆっ
くり加え、混合物を室温で１時間撹拌する。この混合物
を濃縮する。これに水（１００ｍｌ）を加え、３０％炭
酸カリウム水溶液でｐＨ１０までアルカリ性とし、酢酸
エチル（３００ｍｌ）で抽出する。抽出液を硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を減圧下に除去すると、３’−
アミノメチル−４’−メトキシアセトフェノン（４．４
５ｇ）が得られる。 IR (フィルム) : 3370, 1670, 1600 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.52 (3H,s), 3.66 (2H,s), 3.87
(3H,s), 7.04 (1H,d,J=8.6Hz), 7.86 (1H,dd,J=2.3 お
よび 8.6Hz), 7.98 (1H,d,J=2.3Hz)
【００７７】製造例２０ ３’−アミノメチル−４’−メトキシアセトフェノン
（４．４５ｇ）と無水酢酸（５．５８ｇ）とのメタノー
ル（４０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）
溶液を、室温で１時間撹拌する。溶媒を減圧下に除去
し、残留物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１００
ｍｌ）に溶かす。この混合物を酢酸エチル（３００ｍ
ｌ）で抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を減圧下に除去すると、３’−アセチルアミノ
メチル−４’−メトキシアセトフェノン（３．５９ｇ）
が得られる。 IR（ヌジョール）: 3290, 1660, 1630, 1600 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.89 (3H,s), 2.51 (3H,s), 3.89
(3H,s), 4.23 (2H,d,J=5.9Hz), 7.09 (1H,d,J=8.6Hz),
7.76 (1H,d,J=2.2Hz), 7.92 (1H,dd,J=8.6 および 2.2H
z), 8.27 (1H,t,J=5.86Hz)
【００７８】実施例１ ３’−アセチルアミノメチルアセトフェノン（１．０
ｇ）のジオキサン（２０ｍｌ）溶液に室温で臭素（０．
９２ｇ）をゆっくり加える。混合物を室温で２時間撹拌
したのち、真空下に蒸発させる。残留物と（ジアミノメ
チレン）チオ尿素（０．６５ｇ）とのエタノール（２０
ｍｌ）中懸濁液を６時間加熱還流させる。冷却後、生じ
た沈澱を濾取し、水（５０ｍｌ）に懸濁させる。混合物
を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にする。生じた沈澱
を濾取する。メタノール、テトラヒドロフランおよびジ
イソプロピルエーテルからなる混合物から再結晶する
と、４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−２−
（ジアミノメチレンアミノ）チアゾール（０．６６ｇ）
が得られる。 mp : 248−249℃（分解） IR（ヌジョール）: 3400, 1670, 1620 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.89 (3H,s), 4.29 (2H,d,J=5.9H
z), 6.95 (4H,s),7.14-7.17 (2H,m), 7.33 (1H,t,J=7.7
Hz), 7.68-7.71 (2H,m), 8.37(1H,t,J=5.9Hz)
【００７９】実施例２ （１） ４−（３−アミノメチルフェニル）−２−（ジ
アミノメチレンアミノ）チアゾール・二塩酸塩（１．５
ｇ）とイソシアン酸カリウム（０．７６ｇ）との水（３
０ｍｌ）溶液を室温で８．５時間撹拌する。生じた沈澱
を濾取し、水（５０ｍｌ）に懸濁させる。この混合物を
炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にする。生じた沈澱を
濾取する。メタノールとジイソプロピルエーテルとの混
合物から再結晶すると、４−（３−ウレイドメチルフェ
ニル）−２−（ジアミノメチレンアミノ）チアゾール
（０．６ｇ）が得られる。 mp : 230−232℃ IR（ヌジョール）: 3410, 3320, 1630, 1590 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 4.21 (2H,d,J=6.0Hz), 5.54 (2H,
s), 6.43 (1H,t,J=6.0Hz), 6.92 (4H,s), 7.11 (1H,s),
7.16 (1H,d,J=7.6Hz), 7.32(1H,t,J=7.6Hz), 7.68 (1
H,d,J=7.6Hz), 7.70 (1H,s) 実施例２−（１）と同様にして、次の化合物を得る。 （２） ２−［［（アミノ）（２−メトキシエチルアミ
ノ）メチレン］アミノ］−４−（３−ウレイドメチルフ
ェニル）チアゾール mp : 199−200℃（分解） IR（ヌジョール）: 3400, 3330, 1650, 1600 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.31-3.47 (7H,m), 4.21 (2H,d,J=
5.9Hz), 5.53 (2H,s),6.43 (1H,t,J=5.9Hz), 7.13-7.18
(2H,br), 7.20-7.60 (3H,m), 7.68-7.71 (2H,br)
【００８０】実施例３ （１） ４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−
２−（２−メチル−１−イソチオウレイド）チアゾール
・沃化水素酸塩（２．０ｇ）の３０％メチルアミンエタ
ノール溶液（５０ｍｌ）中溶液を３日間加熱還流させ
る。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水（６０ｍｌ）に
懸濁させる。この混合物を炭酸カリウム水溶液でアルカ
リ性にし、酢酸エチル（１５０ｍｌ）とテトラヒドロフ
ラン（３０ｍｌ）との混合物で抽出する。溶液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させる。残留物を酢
酸エチルから結晶化させる。酢酸エチルから再結晶する
と、４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−２−
［［（アミノ）（メチルアミノ）メチレン］アミノ］チ
アゾール（１．２ｇ）が得られる。 mp : 162−163℃ IR（ヌジョール）: 3300, 3130, 1620, 1580 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.89 (3H,s), 2.76 (3H,d,J=4.8H
z), 4.28 (2H,d,J=5.9Hz), 7.13-7.17 (2H,m), 7.33 (1
H,t,J=7.6Hz), 7.49 (2H,br),7.60-7.70 (2H,m), 8.37
(1H,t,J=5.9Hz) 元素分析 C14H17N5OSとしての計算値： C, 55.43; H, 5.65; N, 23.08 実測値：C, 55.51; H, 5.81; N, 22.96 実施例３−（１）と同様にして、次の化合物を得る。 （２） ４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−
２−［［（アミノ）（エチルアミノ）メチレン］アミ
ノ］チアゾール mp : 167−169℃ IR（ヌジョール）: 3450, 3280, 1650, 1600 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.13 (3H,t,J=7.1Hz), 1.89 (3H,
s), 3.14-3.28 (2H,m),4.28 (2H,d,J=5.9Hz), 7.13 (1
H,s), 7.13-7.17 (2H,m), 7.33 (1H,t,J=7.6Hz), 7.43
(2H,br), 7.66-7.70 (2H,m), 8.36 (1H,t,J=5.9Hz) 元素分析 C15H19N5OSとしての計算値： C, 56.76; H, 6.03; N, 22.06 実測値：C, 56.54; H, 6.19; N, 21.92 （３） ４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−
２−［［（アミノ）（ブチルアミノ）メチレン］アミ
ノ］チアゾール mp : 154-155℃ IR（ヌジョール）: 3320, 3250, 1650, 1600 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.92 (3H,t,J=7.0Hz), 1.31-1.51
(4H,m), 1.88 (3H,s),3.19 (2H,q,J=6.4Hz), 4.28 (2H,
d,J=5.8Hz), 7.13-7.17 (2H,m), 7.20-7.60 (3H,m), 7.
66-7.69 (2H,m), 8.36 (1H,t,J=5.8Hz) 元素分析 C17H23N5OSとしての計算値： C, 59.10; H, 6.71; N, 20.27 実測値：C, 58.97; H, 6.93; N, 20.50 （４） ４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−
２−［［（アミノ）（２−ヒドロキシエチルアミノ）メ
チレン］アミノ］チアゾールmp : 148−150℃ IR（ヌジョール）: 3470, 3320, 1640, 1580 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.89 (3H,s), 3.20-3.40 (2H,m),
3.54 (2H,q,J=5.2Hz),4.28 (1H,d,J=5.9Hz), 4.90 (1H,
t,J=5.2Hz), 7.14-7.17 (2H,m), 7.20-7.55 (3H,m), 7.
69-7.73 (2H,br), 8.36 (1H,t,J=5.9Hz) 元素分析 C15H19N5O2Sとしての計算値： C, 54.04; H, 5.74; N, 21.01 実測値：C, 53.86; H, 5.77; N, 21.00
【００８１】実施例４ 塩化アセトキシアセチル（１．０８ｇ）のジクロロメタ
ン（１０ｍｌ）溶液を、４−（３−アミノメチルフェニ
ル）−２−［［（アミノ）（２−メトキシエチルアミ
ノ）メチレン］アミノ］チアゾール・二塩酸塩（２．５
ｇ）とトリエチルアミン（１．６０ｇ）とのジクロロメ
タン（４０ｍｌ）中懸濁液に、氷浴上で冷却下に、徐々
に加える。混合物を室温で１日間撹拌する。溶媒を減圧
下に除去する。残留物を水（１００ｍｌ）に懸濁させ
る。この混合物を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にし
て、酢酸エチル（２５０ｍｌ）とテトラヒドロフラン
（５０ｍｌ）との混合物で抽出する。抽出液を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発させる。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ムとメタノールとの混合物（２０：１）で溶出する。溶
媒を減圧下に除去し、残留物をアンモニアのメタノール
溶液（５０ｍｌ）に溶かす。この混合物を氷水浴上で冷
却しながら１時間撹拌する。溶媒を減圧下に除去する。
残留物をエタノール（５０ｍｌ）に溶かし、４Ｎ塩化水
素ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を該混合物に加える。混
合物を室温で４時間撹拌する。生じた沈澱を濾取する。
エタノールから再結晶すると、２−［［（アミノ）（２
−メトキシエチルアミノ）メチレン］アミノ］−４−
（３−ヒドロキシアセトアミドメチルフェニル）チアゾ
ール・塩酸塩（０．５７ｇ）が得られる。 mp : 206−207℃（分解） IR（ヌジョール）: 3380, 3260, 3190, 3090, 1680, 16
70, 1620 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.36 (3H,s), 3.62 (4H,s), 3.88
(2H,s), 4.37 (2H,d,J=6.2Hz), 7.27 (1H,d,J=7.8Hz),
7.41 (1H,t,J=7.8Hz), 7.73 (1H,s),7.77-7.80 (2H,m),
8.33 (1H,t,J=6.2Hz), 8.51 (2H,br s), 9.61 (1H,b
r), 12.68 (1H,br)
【００８２】実施例５ （１） クロロ蟻酸メチル（０．４５ｇ）を、４−（３
−アミノメチルフェニル）−２−［［（アミノ）（２−
メトキシエチルアミノ）メチレン］アミノ］チアゾール
・二塩酸塩（１．５ｇ）とトリエチルアミン（１．６
ｇ）とのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）お
よびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中懸濁液に、氷浴
上で冷却下に、ゆっくり加える。混合物を室温で８時間
撹拌する。その混合物に水（１００ｍｌ）を加える。混
合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）とテトラヒドロフラン
（２０ｍｌ）との混合物で抽出する。抽出液を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥したのち、真空下で蒸発させる。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルムとメタノールとの混合物（２０：１）で溶出す
る。溶媒を減圧下に除去し、残留物をエタノール（２０
ｍｌ）に溶かす。この混合物に４Ｎ塩化水素ジオキサン
溶液（５ｍｌ）を加える。混合物を室温で３０分間撹拌
する。溶媒を減圧下に除去する。残留物をエタノールと
ジイソプロピルエーテルとの混合物で結晶化させる。エ
タノールとジイソプロピルエーテルとの混合物から再結
晶すると、２−［［（アミノ）（２−メトキシエチルア
ミノ）メチレン］アミノ］−４−（３−メトキシカルボ
ニルアミノメチルフェニル）チアゾール・塩酸塩（０．
４３ｇ）が得られる。 mp : 124−126℃（分解） IR（ヌジョール）: 3300, 3100, 1670, 1610 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.38 (3H,s), 3.56 (3H,s), 3.62
(4H,m), 4.25 (2H,d,J=6.1Hz), 7.26 (1H,d,J=7.7Hz),
7.42 (1H,t,J=7.7Hz), 7.72-7.82(4H,m), 8.50 (2H,s),
9.65 (1H,br), 12.69 (1H,br) 実施例５−（１）と同様にして、次の化合物を得る。 （２） ２−［［（アミノ）（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）メチレン］アミノ］−４−（３−メトキシカルボ
ニルアミノメチルフェニル）チアゾール・塩酸塩 mp : 211−212℃（分解） IR（ヌジョール）: 3400, 3320, 3100, 1670, 1650, 16
20 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.49 (2H,q,J=5.1Hz), 3.56 (3H,
s), 3.60-3.85 (2H,m),4.24 (2H,d,J=6.1Hz), 7.24 (1
H,d,J=7.7Hz), 7.39 (1H,t,J=7.7Hz),7.70-7.80 (2H,b
r), 7.80-7.90 (2H,br), 8.42 (2H,br s), 9.78 (1H,b
r), 12.45 (1H,br)
【００８３】実施例６ 実施例３−（１）と同様にして、次の化合物を得る。 （１） ４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−
２−［［（アミノ）［２−（ピリジン−２−イル）エチ
ルアミノ］メチレン］アミノ］チアゾール mp : 139−140℃ IR（ヌジョール）: 3460, 3300, 3050, 1650, 1590 cm
-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.88 (3H,s), 3.00 (2H,t,J=6.8H
z), 3.55-3.65 (2H,m),4.29 (2H,d,J=5.9Hz), 7.14-7.3
7 (5H,m), 7.49 (2H,br s), 7.63-7.76(3H,m), 8.36 (1
H,t,J=5.9Hz), 8.50-8.54 (1H,m) （２） ４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−
２−［［（アミノ）［２−（イミダゾール−５−イル）
エチルアミノ］メチレン］アミノ］チアゾール mp : 163−164℃ IR（ヌジョール）: 3370, 3320, 3130, 1640, 1620, 15
80 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.89 (3H,s), 2.75 (2H,t,J=6.9H
z), 3.41-3.51 (2H,m),4.29 (2H,d,J=5.8Hz), 6.85 (1
H,s), 7.14-7.17 (2H,m), 7.33 (1H,t,J=7.6Hz), 7.48
(2H,br), 7.56 (1H,s), 7.64-7.69 (2H,m), 8.39 (1H,
t,J=5.8Hz) （３） ４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−
２−［［（アミノ）［２−（４−メトキシフェニル）エ
チルアミノ］メチレン］アミノ］チアゾール mp : 110−111℃ IR（ヌジョール）: 3450, 3300, 1650, 1600 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.88 (3H,s), 2.77 (2H,t,J=7.1H
z), 3.34 (3H,s),3.39-3.42 (2H,m), 3.71 (3H,s), 4.2
8 (2H,d,J=5.8Hz), 6.86 (2H,d,J=8.6Hz), 7.14-7.21
(3H,m), 7.33 (1H,t,J=7.6Hz), 7.46 (2H,br),7.63-7.6
9 (2H,m), 8.36 (1H,t,J=5.8Hz) （４） ４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−
２−［［（アミノ）（３−メトキシプロピルアミノ）メ
チレン］アミノ］チアゾール mp : 154−155℃ IR（ヌジョール）: 3460, 3290, 1650, 1600 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.67-1.81 (2H,m), 1.89 (3H,s),
3.23 (2H,q,J=6.5Hz),3.24 (3H,s), 3.40 (2H,t,J=6.5H
z), 4.28 (2H,d,J=5.9Hz), 7.14-7.17(2H,br), 7.33 (1
H,t,J=7.7Hz), 7.44 (2H,br s), 7.66-7.69 (2H,br),8.
36 (1H,t,J=5.9Hz) 元素分析 C17H23N5O2Sとしての計算値： C, 56.49; H, 6.41; N, 19.38 実測値：C, 56.68; H, 6.58; N, 19.10 （５） ４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−
２−［［（アミノ）［２−（ジメチルアミノ）エチルア
ミノ］メチレン］アミノ］チアゾール mp : 138−140℃ IR（ヌジョール）: 3460, 3340, 3230, 1630 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.88 (3H,s), 2.21 (6H,s), 2.41
(2H,t,J=6.0Hz),3.20-3.32 (2H,m), 4.28 (2H,d,JH=5.8
Hz), 7.13 (1H,s), 7.15 (1H,d,J=7.6Hz), 7.20-7.50
(3H,br), 7.69 (1H,s), 7.76 (1H,d,J=7.6Hz),8.35 (1
H,t,J=5.8Hz)
【００８４】実施例７ 実施例５−（１）と同様にして、次の化合物を得る。 ２−（ジアミノメチレンアミノ）−４−（３−メトキシ
カルボニルアミノメチルフェニル）チアゾール mp : 174−175℃ IR（ヌジョール）: 3420, 3310, 1690, 1650, 1610 cm
-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.56 (3H,s), 4.22 (2H,d,J=6.2H
z), 6.93 (4H,s),7.12-7.17 (2H,m), 7.33 (1H,t,J=7.5
Hz), 7.67-7.71 (3H,m)
【００８５】実施例８ Ｎ−（４−クロロアセチル−２−メチルベンジル）アセ
トアミド（３．６ｇ）と（ジアミノメチレン）チオ尿素
（２．３ｇ）とのエタノール（１００ｍｌ）中混合物を
撹拌下に２時間加熱還流させる。反応混合物を真空下で
蒸発させ、残留物を水に懸濁させ、得られた混合物を２
０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ８．０に調整し、沈澱を
濾取する。これを、酢酸エチルとテトラヒドロフランと
の混合物に溶かし、食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上
で乾燥する。溶媒を真空下に蒸発させ、残留物をエタノ
ールから再結晶すると、２−（ジアミノメチレンアミ
ノ）−４−（４−アセチルアミノメチル−３−メチルフ
ェニル）チアゾール（３．１５ｇ）が得られる。 mp : 243−244℃（分解） IR（ヌジョール）: 3400, 3300, 1660, 1600, 1540 cm
-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.90 (3H,s), 2.26 (3H,s), 4.26
(2H,d,J=5.5Hz), 6.93(4H,m), 7.05 (1H,s), 7.16 (1H,
d,J=7.9Hz), 7.62 (1H,d,J=7.9Hz),7.69 (1H,s), 8.23
(1H,m) 元素分析 C14H17N5OSとしての計算値： C, 55.43; H, 5.65; N 23.08; S, 10.57 実測値：C, 55.08; H, 5.69; N 22.99; S, 10.60
【００８６】実施例９ 実施例８と同様にして次の化合物を得る。 ２−（ジアミノメチレンアミノ）−４−（４−アセチル
アミノメチル−３−クロロフェニル）チアゾール mp : 216−219℃（分解） IR（ヌジョール）: 3500, 1665, 1580, 1540 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.94 (3H,s), 4.35 (2H,d,J=5.7H
z), 6.96 (4H,m),7.20 (1H,s), 7.43 (1H,d,J=8.2Hz),
7.74 (1H,dd,J=8.2, 1.9Hz), 7.80(1H,d,J=1.9Hz), 8.4
1 (1H,m)
【００８７】実施例１０ 実施例８と同様にして２−（ジアミノメチレンアミノ）
−４−（４−アセチルアミノメチルフェニル）チアゾー
ルを得る。２−（ジアミノメチレンアミノ）−４−（４
−アセチルアミノメチルフェニル）チアゾールをメタノ
ール（１００ｍｌ）と濃塩酸（２ｍｌ）との混合物に溶
かし、生じた混合物を真空下に蒸発させ、残留物をメタ
ノールとアセトンとの混合物から再結晶すると、２−
（ジアミノメチレンアミノ）−４−（４−アセチルアミ
ノメチルフェニル）チアゾール・二塩酸塩（１．９６
ｇ）が得られる。 mp : 248−249℃ IR（ヌジョール）: 1680, 1620, 1545 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.89 (3H,s), 4.28 (2H,d,J=6.4H
z), 7.32 (2H,d,J=8.2Hz), 7.73 (1H,s), 7.91 (2H,d,J
=8.2Hz), 8.39-8.48 (5H,m),12.74 (1H,br s)
【００８８】参考例１ ４−（３−アミノメチル−４−メトキシフェニル）−２
−（ジアミノメチレンアミノ）チアゾール（３５０ｍ
ｇ）とＮ−［ジ（メチルチオ）メチレン］シアナミド
（１９０ｍｇ）とのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２
０ｍｌ）溶液を７０℃で２．５時間加熱する。冷却後、
この混合物に、４０％メチルアミン溶液（６ｍｌ）を加
え、混合物を室温で５時間撹拌する。溶媒を減圧下に除
去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。
クロロホルムとメタノールとの混合物（１０：１）で溶
出する。メタノールとジイソプロピルエーテルとの混合
物から再結晶すると、２−（ジアミノメチレンアミノ）
−４−［３−［（３−メチル−２−シアノグアニジノ）
メチル］−４−メトキシフェニル］チアゾール（１８０
ｍｇ）が得られる。 mp : 238−240℃（分解） IR（ヌジョール）: 3420, 3300, 2150, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.73 (3H,d,J=4.6Hz), 3.84 (3H,
s), 4.32 (2H,d,J=5.9Hz), 6.93 (4H,s), 6.95 (1H,s),
7.00 (1H,d,J=8.5Hz), 7.08(1H,q,J=4.6Hz), 7.34 (1
H,t,J=5.7Hz), 7.58 (1H,d,J=2.1Hz), 7.69(1H,dd,J=2.
1 および 8.5Hz) 元素分析 C15H18N8OSとしての計算値： C, 50.27; H, 5.06; N, 31.26 実測値：C, 50.37; H, 4.90; N, 30.76
【００８９】実施例１１ ２−［［（アミノ）（２−メトキシエチルアミノ）メチ
レン］アミノ］−４−（３−アミノアセチルアミノメチ
ルフェニル）チアゾール（２７０ｍｇ）、塩化アセチル
（６４ｍｇ）およびトリエチルアミン（９０ｍｇ）のジ
クロロメタン（２０ｍｌ）中懸濁液を室温で２時間撹拌
する。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水（５０ｍｌ）
とテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）との混合物に溶か
す。混合物を３０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ１０のア
ルカリ性としたのち、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に除去す
る。エタノールとジイソプロピルエーテルとの混合物か
ら再結晶すると、２−［［（アミノ）（２−メトキシエ
チルアミノ）メチレン］アミノ］−４−（３−アセチル
アミノアセチルアミノメチルフェニル）チアゾール（２
４０ｍｇ）が得られる。 mp : 171−172℃ IR（ヌジョール）: 3440, 3200, 1660, 1640, 1590 cm
-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.87 (3H,s), 3.31-3.47 (7H,m),
3.72 (2H,d,J=5.8Hz),4.32 (2H,d,J=5.8Hz), 7.15 (1H,
d,J=7.8Hz), 7.20 (1H,s), 7.33 (1H,t,J=7.8Hz), 7.25
-7.65 (2H,br), 7.70-7.73 (2H,m), 8.18 (1H,t,J=5.8H
z), 8.39 (1H,t,J=5.8Hz) 元素分析 C18H24N6O3Sとしての計算値： C, 53.45; H, 5.98; N, 20.78 実測値：C, 53.68; H, 6.20; N, 20.67
【００９０】実施例１２ ４−（３−アミノメチルフェニル）−２−［［（アミ
ノ）（２−メトキシエチルアミノ）メチレン］アミノ］
チアゾール・二塩酸塩（３．９ｇ）、Ｎ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）グリシン（１．８５ｇ）、３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−１−エチルカルボジイミド塩
酸塩（２．６ｇ）およびトリエチルアミン（２．３ｇ）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中懸濁液
を、氷浴上で冷却下に７時間撹拌する。溶媒を減圧下に
除去し、残留物を水（８０ｍｌ）とテトラヒドロフラン
（２０ｍｌ）との混合物に溶かし、混合物を３０％炭酸
カリウム水溶液でアルカリ性にする。混合物を酢酸エチ
ル（２００ｍｌ）で抽出し、抽出液を硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を減圧下に除去する。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付す。クロロホルムと
メタノールとの混合物（２０：１）で溶出すると、２−
［［（アミノ）（２−メトキシエチルアミノ）メチレ
ン］アミノ］−４−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノアセチルアミノメチルフェニル）チアゾール（１．６
５ｇ）が得られる。 mp : 61−62℃（分解） IR（ヌジョール）: 3300, 1650 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.39 (9H,s), 3.25-3.50 (7H,m),
3.58 (2H,d,J=6.0Hz),4.32 (2H,d,J=5.8Hz), 7.04 (1H,
t,J=6.0Hz), 7.15 (1H,d,J=7.8Hz),7.20 (1H,s), 7.32
(1H,t,J=7.8Hz), 7.25-7.50 (2H,br), 7.70-7.73(2H,b
r), 8.32 (1H,t,J=5.8Hz)
【００９１】実施例１３ ２−［［（アミノ）（２−メトキシエチルアミノ）メチ
レン］アミノ］−４−（３−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノアセチルアミノメチルフェニル）チアゾール（１．
６ｇ）と４Ｎ塩化水素／ジオキサン（１０ｍｌ）とのメ
タノール（１０ｍｌ）溶液を室温で２．５時間撹拌す
る。生じた沈澱を濾取して、水（５０ｍｌ）に溶かす。
この混合物を３０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ１０のア
ルカリ性にする。生じた沈澱を濾取し、メタノールとジ
イソプロピルエーテルとの混合物から再結晶すると、２
−［［（アミノ）（２−メトキシエチルアミノ）メチレ
ン］アミノ］−４−（３−アミノアセチルアミノメチル
フェニル）チアゾール（０．８ｇ）が得られる。 mp : 66−67℃ IR（ヌジョール）: 3300, 1640, 1590 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.15 (2H,s), 3.20-3.55 (7H,m),
4.34 (2H,d,J=5.9Hz),7.16-7.19 (2H,br), 7.33 (1H,t,
J=7.7Hz), 7.20-7.60 (2H,br), 7.69-7.72 (2H,br), 8.
33 (1H,t,J=5.9Hz)
【００９２】実施例１４ 実施例１と同様にして次の化合物を得る。 ４−（３−アセチルアミノメチル−４−メトキシフェニ
ル）−２−（ジアミノメチレンアミノ）チアゾール mp : 231−233℃（分解） IR（ヌジョール）: 3400, 1660, 1620 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.90 (3H,s), 3.82 (3H,s), 4.23
(2H,d,J=5.7Hz),6.70-7.20 (6H,m), 7.62 (1H,d,J=2.1H
z), 7.69 (1H,dd,J=2.1 および8.4Hz), 8.19 (1H,t,J=
5.7Hz) 元素分析 C14H17N5O2Sとしての計算値： C, 52.65; H, 5.37; N, 21.93 実測値 C, 52.76; H, 5.38; N, 21.73
【００９３】実施例１５ ４Ｎ塩化水素／ジオキサン（１０ｍｌ）を、４−（３−
アセチルアミノメチルフェニル）−２−［［（アミノ）
（２−メトキシエチルアミノ）メチレン］アミノ］チア
ゾール（２．０ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）中懸濁液
に加える。混合物を室温で３時間撹拌する。生じた沈澱
を濾取する。水から再結晶すると、４−（３−アセチル
アミノメチルフェニル）−２−［［（アミノ）（２−メ
トキシエチルアミノ）メチレン］アミノ］チアゾール・
塩酸塩（０．９ｇ）が得られる。 mp : 118−120℃ IR（ヌジョール）: 3400, 3100, 1670, 1620 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.91 (3H,s), 3.37 (3H,s), 3.62
(4H,s), 4.32 (2H,d,J=5.8Hz), 7.26 (1H,d,J=7.7Hz),
7.42 (1H,t,J=7.7Hz), 7.74 (1H,s),7.81 (2H,br), 8.4
8 (1H,t,J=5.8Hz), 8.57 (2H,br s), 9.63 (1H,br),12.
85 (1H,br)
【００９４】実施例１６ ４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−２−
［［（アミノ）（２−メトキシエチルアミノ）メチレ
ン］アミノ］チアゾール（３．０ｇ）とメタンスルホン
酸（８３０ｍｇ）とのメタノール（３０ｍｌ）溶液を室
温で３０分間撹拌する。溶媒を減圧下に除去する。残留
物をエタノールとジイソプロピルエーテルとの混合物か
ら結晶化させる。エタノールとジイソプロピルエーテル
との混合物から再結晶すると、４−（３−アセチルアミ
ノメチルフェニル）−２−［［（アミノ）（２−メトキ
シエチルアミノ）メチレン］アミノ］チアゾール・メタ
ンスルホン酸塩（２．３ｇ）が得られる。 mp : 167−168℃ IR（ヌジョール）: 3270, 3100, 1690, 1620 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.90 (3H,s), 2.48 (3H,s), 3.37
(3H,s), 3.61 (4H,br s), 4.32 (2H,d,J=5.8Hz), 7.26
(1H,d,J=7.7Hz), 7.42 (1H,t,J=7.7Hz), 7.75 (1H,s),
7.79-7.82 (2H,m), 8.41 (1H,t,J=5.8Hz),8.55 (2H,br
s), 9.76 (1H,br), 12.09 (1H,br)
【００９５】実施例１７ ３’−（アセチルアミノメチル）アセトフェノン（５．
０ｇ）のジオキサン（５０ｍｌ）溶液に臭素（４．３９
ｇ）を加える。混合物を室温で４．５時間撹拌する。溶
媒を減圧下に除去し、３’−（アセチルアミノメチル）
ブロモアセトフェノンを含有する残留物をメタノール
（５０ｍｌ）に溶かす。［（２−メトキシエチルアミ
ノ）（アミノ）メチレン］チオ尿素（２．５ｇ）と炭酸
水素ナトリウム（１３．０ｇ）とをそれに加える。混合
物を２時間加熱還流させる。溶媒を減圧下に除去する。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。
クロロホルムとメタノールとの混合物（２０：１）で溶
出すると、４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）
−２−［［（アミノ）（２−メトキシエチルアミノ）メ
チレン］アミノ］チアゾール（０．８ｇ）が得られる。 mp : 123−124℃ IR（ヌジョール）: 3460, 3280, 3100, 1650, 1630, 15
90 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.88 (3H,s), 3.31-3.47 (7H,m),
4.28 (2H,d,J=5.9Hz),7.13-7.17 (2H,m), 7.30-7.60 (3
H,br), 7.70 (2H,br), 8.36 (1H,t,J=5.9Hz)
【００９６】実施例１８ ４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−２−（２
−メチル−１−イソチオウレイド）チアゾール・沃化水
素酸塩（２．０ｇ）と２−メトキシエチルアミン（５ｍ
ｌ）とのエタノール（５０ｍｌ）溶液を２５時間加熱還
流させる。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水（１００
ｍｌ）に懸濁させる。混合物を３０％炭酸カリウム水溶
液でアルカリ性にして、酢酸エチル（２００ｍｌ）とテ
トラヒドロフラン（５０ｍｌ）との混合物で抽出する。
抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に
除去し、残留物を酢酸エチルで結晶化させる。酢酸エチ
ルから再結晶すると、４−（３−アセチルアミノメチル
フェニル）−２−［［（アミノ）（２−メトキシエチル
アミノ）メチレン］アミノ］チアゾール（０．６５ｇ）
が得られる。 mp : 123−124℃ IR（ヌジョール）: 3460, 3280, 3100, 1650, 1630, 15
90 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.88 (3H,s), 3.31-3.47 (7H,m),
4.28 (2H,d,J=5.9Hz),7.13-7.17 (2H,m), 7.30-7.60 (3
H,br), 7.70 (2H,br), 8.36 (1H,t,J=5.9Hz)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 417/12 ２３３ Ｃ０７Ｄ 417/12 ２３３

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ1 は低級アルキル、アミノ、保護されたアミ
    ノ、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキ
    シ（低級）アルキル、低級アルコキシ、アミノ（低級）
    アルキルまたは保護されたアミノ（低級）アルキル、 Ｒ2 は水素、または適当な置換基を有していてもよい低
    級アルキル、 Ｒ3 は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ
    ゲン、 Ａは低級アルキレンをそれぞれ表わす。］で表わされる
    化合物およびその医薬として許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 が低級アルキル、アミノ、アシルア
    ミノ、ヒドロキシ（低級）アルキル、アシルオキシ（低
    級）アルキル、低級アルコキシ、アミノ（低級）アルキ
    ルまたはアシルアミノ（低級）アルキルであり、 Ｒ2 が水素、または１〜３個の適当な置換基を有してい
    てもよい低級アルキルであり、 Ｒ3 が水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ
    ゲンであり、 ＡがＣ1〜Ｃ4アルキレンであるものとする請求項１記載
    の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 が低級アルキル、アミノ、アシルア
    ミノ、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイル
    オキシ（低級）アルキル、低級アルコキシ、アミノ（低
    級）アルキル、低級アルカノイルアミノ（低級）アルキ
    ルまたは低級アルコキシカルボニルアミノ（低級）アル
    キルであり、 Ｒ2 が水素、または低級アルコキシ、ヒドロキシ、保護
    されたヒドロキシ、ジ（低級）アルキルアミノ、複素環
    基および適当な置換基を有していてもよいアリールから
    なる群から選ばれた１または２個の置換基を有していて
    もよい低級アルキルであり、 Ｒ3 が水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ
    ゲンであるものとする請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2 が水素、または低級アルコキシ、ヒ
    ドロキシ、アシルオキシ、ジ（低級）アルキルアミノ、
    ピリジル、イミダゾリルまたは低級アルコキシフェニル
    を有していてもよい低級アルキルであり、 Ｒ3 が水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ
    ゲンであるものとする請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 が低級アルキルであり、 Ｒ2 が低級アルコキシフェニル（低級）アルキルであ
    り、 Ｒ3 が水素であり、 Ａがメチレンであるものとする請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 式： 【化２】 ［式中、Ｒ1 は低級アルキル、アミノ、保護されたアミ
    ノ、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキ
    シ（低級）アルキル、低級アルコキシ、アミノ（低級）
    アルキルまたは保護されたアミノ（低級）アルキルであ
    り、 Ｒ2 は水素、または適当な置換基を有していてもよい低
    級アルキル、 Ｒ3 は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ
    ゲン、 Ａは低級アルキレンをそれぞれ表わす。］で表わされる
    化合物またはその塩を製造するために、 式： 【化３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ3 およびＡは各々上に定義した通りで
    あり、Ｘ1 は酸残基を表わす。）の化合物またはその塩
    を、式： 【化４】 （式中、Ｒ2 は上に定義した通りである。）の化合物ま
    たはその塩と反応させて、式： 【化５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2、Ｒ3およびＡは各々上に定義した通
    りである。）の化合物またはその塩を得ることを特徴と
    する冒頭記載の化合物またはその塩の製造法。
  7. 【請求項７】 請求項１記載の化合物またはその医薬と
    して許容される塩を有効成分として、医薬として許容さ
    れる担体と共に含有してなる抗潰瘍剤用およびＨ2−受
    容体拮抗剤用医薬組成物。
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