JPH09278767A

JPH09278767A - 新規グアニジン誘導体

Info

Publication number: JPH09278767A
Application number: JP9023563A
Authority: JP
Inventors: Atsushi Kuno; 敦司久野; Zenichi Inoue; 善一井上; Hisami Yamazaki; 久実山▲崎▼; Akito Tanaka; 明人田中
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-02-15
Filing date: 1997-02-06
Publication date: 1997-10-28

Abstract

(57)【要約】【課題】細胞でのＮａ⁺／Ｈ⁺交換に対して強い阻害作
用を有する優れた医薬品を提供する。【解決手段】一般式：【化１】［式中、Ｒ¹は各々、適当な置換基を有していてもよい
２〜４個の窒素原子を含有する縮合複素環基、１〜２個
の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する複素環
基、１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有
する複素環基、１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原
子と１〜２個の酸素原子とを含有する複素環基、１〜２
個の硫黄原子を含有する複素環基、１〜２個の酸素原子
を含有する複素環基または１個の酸素原子と１〜２個の
硫黄原子とを含有する複素環基を表す］で表される化合
物およびその医薬として許容される塩を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】この発明は医薬として有用な
新規グアニジン誘導体およびそれらの医薬として許容し
うる塩に関するものであり、医療の分野で利用される。

【０００２】

【従来の技術】いくつかのグアニジン誘導体は、例えば
ＥＰ６２２，３５６Ａ１などにより知られているが、
この発明の下記一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導
体は知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】細胞でのＮａ⁺／Ｈ⁺交
換に対して強い阻害作用を有し、医薬として有用な化合
物は、知られているが、この発明はさらに優れた医薬品
の開発を意図してなされたものである。

【０００４】

【発明の構成】本発明が目的とするグアニジン誘導体
は、新規であって、次の一般式（Ｉ）によって表すこと
ができる。

【化２】［式中、Ｒ¹は各々、適当な置換基を有していてもよい
２〜４個の窒素原子を含有する縮合複素環基、１〜２個
の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する複素環
基、１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有
する複素環基、１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原
子と１〜２個の酸素原子とを含有する複素環基、１〜２
個の硫黄原子を含有する複素環基、１〜２個の酸素原子
を含有する複素環基または１個の酸素原子と１〜２個の
硫黄原子とを含有する複素環基を表す］本発明の目的化合物（Ｉ）は、次の方法により製造でき
る。

【０００５】方法（１）

【化３】上記の式においてＲ¹は上に定義した通りである。目的
化合物（Ｉ）の医薬として許容しうる好適な塩は、慣用
的な無毒性塩であって、それらとしては、無機塩基との
塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、
カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たとえばカル
シウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩；有
機塩基との塩、たとえば有機アミン塩（たとえばトリエ
チルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールア
ミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルア
ミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩な
ど）；無機酸付加塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、燐酸塩など）；有機カルボン酸またはスルホン
酸付加塩（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸
塩、イセチオン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）；塩基性また
は酸性アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸など）との塩などの、塩基との塩また
は酸付加塩が挙げられる。目的化合物（Ｉ）および医薬
として許容しうる塩は溶媒和物、たとえば包接化合物
（たとえば水和物など）などを含んでいてもよい。

【０００６】本明細書の上記および後記の説明におい
て、本発明がその範囲内に包含せんとする種々の定義の
好適な例ないし具体例を詳細に説明すれば、次の通りで
ある。「低級」なる語は、とくに断わらない限り、１〜
６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する基を意味
するために用いる。「高級」なる語は、とくに断わらな
い限り、７〜２０個の炭素原子を有する基を意味するた
めに用いる。好適な「低級アルキル」としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、第三級
ペンチルなどの、炭素原子数１〜６の直鎖状または分枝
鎖状のものが挙げられ、好ましいのは炭素原子数１〜４
のものである。好適な「低級アルケニル」としては、ビ
ニル、１（または２−）プロペニル、１−（または２−
または３−）ブテニル、１−（または２−または３−ま
たは４−）ペンテニル、１−（または２−または３−ま
たは４−または５−）ヘキセニル、メチルビニル、エチ
ルビニル、１−（または２−または３−）メチル−１−
（または２−）プロペニル、１−（または２−または３
−）エチル−１−（または２−）プロペニル、１−（ま
たは２−または３−または４−）メチル−１−（または
２−または３−）ブテニルなどが挙げられ、なかでもよ
り好ましい例としてはＣ₂〜Ｃ₄アルケニルが挙げられ
る。好適な「低級アルキニル」としては、エチニル、１
−プロピニル、プロパルギル、１−メチルプロパルギ
ル、１−または２−または３−ブチニル、１−または２
−または３−または４−ペンチニル、１−または２−ま
たは３−または４−または５−ヘキシニルなどが挙げら
れる。好適な「低級アルコキシ」としては、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イ
ソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ｔ−ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。好適な
「シクロ（低級）アルキル」としては、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルなどが挙げられる。

【０００７】好適な「シクロ（低級）アルケニル」とし
ては、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなどが
挙げられる。好適な「保護されたアミノ」ならびに「保
護されたアミノ（低級）アルキル」なる表現における好
適な「保護されたアミノ部分」としては、通常に保護さ
れたアミノなどが挙げられる。好適な「通常に保護され
たアミノ」としては、アシルアミノもしくは適当な置換
基を有していてもよいアル（低級）アルキル（たとえば
ベンジル、トリチルなど）などの慣用の保護基によって
置換されたアミノ基が挙げられる。好適な「アシル」な
らびに「アシルアミノ」なる表現における好適な「アシ
ル部分」としては、カルバモイル、脂肪族アシル基、芳
香族環を有するアシル基（以下芳香族アシルという）ま
たは複素環を有するアシル基（以下複素環アシルとい
う）が挙げられる。該アシルの好適な例を実例により説
明すれば、次の通りである。カルバモイル；チオカルバモイル；スルファモイル；脂
肪族アシル、たとえば低級または高級アルカノイル（た
とえばホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイ
ル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２，２−
ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、
オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイ
ル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイ
ル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカ
ノイル、オクタデカノイル、ノナデカノイル、イコサノ
イルなど）；低級または高級アルコキシカルボニル（た
とえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−
ブトキシカルボニル、ｔ−ペンチルオキシカルボニル、
ヘプチルオキシカルボニルなど）；低級または高級アル
キルスルホニル（たとえばメチルスルホニル、エチルス
ルホニルなど）；低級または高級アルコキシスルホニル
（たとえばメトキシスルホニル、エトキシスルホニルな
ど）；モノ（またはジまたはトリ）ハロ低級アルキルス
ルホニル（たとえばフルオロメチルスルホニル、ジフル
オロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニ
ル、クロロメチルスルホニル、ジクロロメチルスルホニ
ル、トリクロロメチルスルホニル、１−または２−フル
オロエチルスルホニル、１−または２−クロロエチルス
ルホニルなど）；など；芳香族アシル、たとえばアロイ
ル（たとえばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルな
ど）；アル（低級）アルカノイル［たとえばフェニル
（低級）アルカノイル（たとえばフェニルアセチル、フ
ェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルイ
ソブタノイル、フェニルペンタノイル、フェニルヘキサ
ノイルなど）、ナフチル（低級）アルカノイル（たとえ
ばナフチルアセチル、ナフチルプロパノイル、ナフチル
ブタノイルなど）など］；アル（低級）アルケノイル
［たとえばフェニル（低級）アルケノイル（たとえばフ
ェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメ
タクリロイル、フェニルペンテノイル、フェニルヘキセ
ノイルなど）、ナフチル（低級）アルケノイル（たとえ
ばナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイルなど）な
ど］；アル（低級）アルコキシカルボニル［たとえばフ
ェニル（低級）アルコキシカルボニル（たとえばベンジ
ルオキシカルボニルなど）など］；アリールオキシカル
ボニル（たとえばフェノキシカルボニル、ナフチルオキ
シカルボニルなど）；アリールオキシ（低級）アルカノ
イル（たとえばフェノキシアセチル、フェノキシプロピ
オニルなど）；アリールグリオキシロイル（たとえばフ
ェニルグリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイルな
ど）；アリールスルホニル（たとえばフェニルスルホニ
ル、ｐ−トリルスルホニルなど）；など；複素環アシ
ル、たとえば複素環カルボニル；複素環（低級）アルカ
ノイル（たとえば複素環アセチル、複素環プロパノイ
ル、複素環ブタノイル、複素環ペンタノイル、複素環ヘ
キサノイルなど）；複素環（低級）アルケノイル（たと
えば複素環プロペノイル、複素環ブテノイル、複素環ペ
ンテノイル、複素環ヘキセノイルなど）；複素環グリオ
キシロイル；など；ここに、「複素環カルボニル」、
「複素環（低級）アルカノイル」、「複素環（低級）ア
ルケノイル」および「複素環グリオキシロイル」なる表
現における好適な「複素環部分」は、より詳細には、酸
素原子、硫黄原子、窒素原子などのヘテロ原子を少なく
とも１個含有する飽和または不飽和の単環式または多環
式複素環基を意味する。

【０００８】そして、とくに好ましい複素環基として
は、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員（よ
り好ましくは５または６員）複素単環基、たとえばピロ
リル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジ
ル、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピ
リダジニル、トリアゾリル（たとえば４Ｈ−１,２,４−
トリアゾリル、１Ｈ−１,２,３−トリアゾリル、２Ｈ−
１,２,３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえ
ば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）な
ど；１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員（より
好ましくは５または６員）複素単環基、たとえばピロリ
ジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル
など；１〜４個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環
基、たとえばインドリル、イソインドリル、インドリニ
ル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、
イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルな
ど；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有
する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複
素単環基、たとえばオキサゾリル、イソオキサゾリル、
オキサジアゾリル（たとえば１,２,４−オキサジアゾリ
ル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジ
アゾリルなど）など；１〜２個の酸素原子と１〜３個の
窒素原子とを含有する飽和３〜８員（より好ましくは５
または６員）複素単環基、たとえばオキサゾリジニル、
モルホリニル、シンドニルなど；１〜２個の酸素原子と
１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環基、
たとえばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル
など；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含
有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）
複素単環基、たとえばチアゾリル、イソチアゾリル、チ
アジアゾリル（たとえば１,２,３−チアジアゾリル、
１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリ
ル、１,２,５−チアジアゾリルなど）、ジヒドロチアジ
ニルなど；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子と
を含有する飽和３〜８員（より好ましくは５または６
員）複素単環基、たとえばチアゾリジニルなど；１〜２
個の硫黄原子を含有する不飽和３〜８員（より好ましく
は５または６員）複素単環基、たとえばチエニル、ジヒ
ドロジチイニル、ジヒドロジチオニルなど；１〜２個の
硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮合
複素環基、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジア
ゾリルなど；１個の酸素原子を含有する不飽和３〜８員
（より好ましくは５または６員）複素単環基、たとえば
フリルなど；１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子とを
含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６
員）複素単環基、たとえばジヒドロオキサチイニルな
ど；１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環
基、たとえばベンゾチエニル、ベンゾジチイニルなど；
１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子とを含有する不飽
和縮合複素環基、たとえばベンゾオキサチイニルなど；
など；

【０００９】上記のアシル部分は、１〜１０個の同一ま
たは異なる適当な置換基、たとえば上に例示した低級ア
ルキル；上に例示した低級アルコキシ；低級アルキル部
分が上に例示した通りである低級アルキルチオ；低級ア
ルキル部分が上に例示した通りである低級アルキルアミ
ノ；上に例示したシクロ（低級）アルキル；上に例示し
たシクロ（低級）アルケニル；ハロゲン；アミノ；上に
例示した保護されたアミノ；ヒドロキシ；保護されたヒ
ドロキシ；シアノ；ニトロ；カルボキシ；保護されたカ
ルボキシ；スルホ；スルファモイル；イミノ；オキソ；
低級アルキル部分が上に例示した通りのアミノ（低級）
アルキル；カルバモイルオキシ；低級アルキル部分が上
に例示した通りのヒドロキシ（低級）アルキル；ジアミ
ノ（低級）アルキリデン（たとえばジアミノメチレンな
ど）；低級アルキル部分が上に例示した通りであるジ
（低級）アルキルアミノ；低級アルキル部分が上に例示
した通りであるジ低級アルキルアミノ低級アルキル；複
素環部分および低級アルキル部分が各々上に例示した通
りである複素環低級アルキルなどを有していてもよい。
好適な「アリール」としては、フェニル、ナフチルなど
が挙げられる。好適な「脱離基」としては、酸残基、上
に例示した低級アルコキシなどが挙げられ、好適な「酸
残基」としては、ハロゲン、アシル部分が上に例示した
通りのアシルオキシなどが挙げられる。好適な「ハロゲ
ン」としては、弗素、臭素、塩素および沃素が挙げられ
る。好適な「保護されたカルボキシ」ならびに「保護さ
れたカルボキシ（低級）アルコキシ」および「保護され
たカルボキシ（低級）アルケニル」なる表現における好
適な「保護されたカルボキシ部分」としては、通常に保
護されたカルボキシなどが挙げられる。

【００１０】好適な「通常に保護されたカルボキシ」と
しては、エステル化されたカルボキシなどが挙げられ、
該エステルの好適な例は、低級アルキルエステル（たと
えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステ
ル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチ
ルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、
ｔ−ペンチルエステル、ヘキシルエステルなど）；低級
アルケニルエステル（たとえばビニルエステル、アリル
エステルなど）；低級アルキニルエステル（たとえばエ
チニルエステル、プロピニルエステルなど）；低級アル
コキシ（低級）アルキルエステル（たとえばメトキシメ
チルエステル、エトキシメチルエステル、イソプロポキ
シメチルエステル、１−メトキシエチルエステル、１−
エトキシエチルエステルなど）；低級アルキルチオ（低
級）アルキルエステル（たとえばメチルチオメチルエス
テル、エチルチオメチルエステル、エチルチオエチルエ
ステル、イソプロピルチオメチルエステルなど）；モノ
（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル
（たとえば２−ヨードエチルエステル、２,２,２−トリ
クロロエチルエステルなど）；低級アルカノイルオキシ
（低級）アルキルエステル（たとえばアセトキシメチル
エステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリ
ルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステ
ル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオ
キシメチルエステル、１−アセトキシエチルエステル、
２−アセトキシエチルエステル、２−プロピオニルオキ
シエチルエステルなど）；低級アルコキシカルボニルオ
キシ（低級）アルキルエステル（たとえばメトキシカル
ボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキ
シメチルエステル、プロポキシカルボニルオキシメチル
エステル、１−（または２−）［メトキシカルボニルオ
キシ］エチルエステル、１−（または２−）［エトキシ
カルボニルオキシ］エチルエステル、１−（または２
−）［プロポキシカルボニルオキシ］エチルエステル、
１−（または２−）［イソプロポキシカルボニルオキ
シ］エチルエステルなど）；低級アルカンスルホニル
（低級）アルキルエステル（たとえばメシルメチルエス
テル、２−メシルエチルエステルなど）；低級アルコキ
シカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル（たとえ
ばメトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシ
カルボニルオキシメチルエステル、プロポキシカルボニ
ルオキシメチルエステル、ｔ−ブトキシカルボニルオキ
シメチルエステル、１−（または２−）メトキシカルボ
ニルオキシエチルエステル、１−（または２−）エトキ
シカルボニルオキシエチルエステル、１−（または２
−）イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルな
ど）；フタリジリデン（低級）アルキルエステル；（５
−低級アルキル−２−オキソ−１,３−ジオキソール−
４−イル）（低級）アルキルエステル［たとえば（５−
メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソール−４−イ
ル）メチルエステル、（５−エチル−２−オキソ−１,
３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、（５−
プロピル−２−オキソ−１,３−ジオキソール−４−イ
ル）エチルエステルなど］；１個以上の適当な置換基を
有していてもよいモノ（またはジまたはトリ）アリール
（低級）アルキルエステル（たとえばベンジルエステ
ル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジ
ルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステル、
ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メ
チルエステル、３,４−ジメトキシベンジルエステル、
４−ヒドロキシ−３,５−ジ−ｔ−ブチルベンジルエス
テルなど）；１個以上の適当な置換基を有していてもよ
いアリールエステル、たとえば置換または無置換フェニ
ルエステル（たとえばフェニルエステル、トリルエステ
ル、ｔ−ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、
メシチルエステル、クメニルエステル、４−クロロフェ
ニルエステル、４−メトキシフェニルエステルなど）；
トリ（低級）アルキルシリルエステル；低級アルキルチ
オエステル（たとえばメチルチオエステル、エチルチオ
エステルなど）などのものである。「保護されたヒドロ
キシ」なる表現における好適な「ヒドロキシ保護基」と
しては、常用の保護基などが挙げられる。好適な「常用
の保護基」としては、上述のアシル、１個以上の適当な
置換基を有していてもよいモノ（またはジまたはトリ）
フェニル（低級）アルキル（たとえばベンジル、４−メ
トキシベンジル、トリチルなど）、三置換シリル［たと
えばトリ（低級）アルキルシリル（たとえばトリメチル
シリル、ｔ−ブチルジメチルシリルなど）など］、テト
ラヒドロピラニルなどが挙げられる。

【００１１】好適な「２〜４個の窒素原子を含有する縮
合複素環基」としては、インダゾリル（たとえば１Ｈ−
インダゾリルなど）、フタラジニル、ナフチリジニル、
キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾ
トリアゾリル、イミダゾピリジル（たとえば、イミダゾ
［１,２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１,５−ａ］ピリジ
ル、１Ｈ−イミダゾ［４,５−ａ］ピリジルなど）、イ
ミダゾピリミジニル（たとえば、イミダゾ［１,２−
ａ］ピリミジニル、など）、ベンゾイミダゾリルなどが
挙げられる。好適な「１〜２個の酸素原子と１〜３個の
窒素原子を含有する複素環基」としては、１〜２個の酸
素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和３〜８
員（より好ましくは５または６員）複素単環基（たとえ
ばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル
（たとえば１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オ
キサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリルなど）な
ど）、１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含
有する飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複
素単環基（たとえばオキサゾリジニル、モルホリニル、
シンドニルなど）および１〜２個の酸素原子と１〜３個
の窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環基（たとえば
ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど）が
挙げられる。好適な「１〜２個の硫黄原子と１〜３個の
窒素原子とを含有する複素環基」としては、１〜２個の
硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和３〜
８員（より好ましくは５または６員）複素単環基（たと
えばチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（た
とえば１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジア
ゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジ
アゾリルなど）、ジヒドロチアジニルなど）、１〜２個
の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する飽和３〜
８員（より好ましくは５または６員）複素単環基（たと
えばチアゾリジニルなど）、１〜２個の硫黄原子を含有
する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複
素単環基（たとえばチエニル、ジヒドロジチイニル、ジ
ヒドロジチオニルなど）および１〜２個の硫黄原子と１
〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環基（た
とえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、チエ
ノチアジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［２，
３−ｂ］［１，４］チアジニルなど）が挙げられる。

【００１２】好適な「１〜２個の硫黄原子と１〜３個の
窒素原子と１〜２個の酸素原子とを含有する複素環基」
としては、１個の硫黄原子と１〜２個の窒素原子と１個
の酸素原子とを含有する不飽和縮合複素環基（たとえ
ば、チエノオキサジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チ
エノ［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニルなど）など
が挙げられる。好適な「１〜２個の硫黄原子を含有する
複素環基」としては、１個の硫黄原子を含有する不飽和
３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基
（たとえば、チエニルなど）、１〜２個の硫黄原子を含
有する不飽和縮合複素環基（たとえばベンゾチエニル、
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエニル、チエノチオピ
ラニル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−
ｂ］チオピラニル、ベンゾジチイニルなど）などが挙げ
られる。好適な「１〜２個の酸素原子を含有する複素環
基」としては、１個の酸素原子を含有する不飽和３〜８
員（より好ましくは５または６員）複素単環基（たとえ
ばフリルなど）、１〜２個の酸素原子を含有する不飽和
縮合複素環基（たとえば、ベンゾフリルなど）などが挙
げられる。好適な「１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原
子とを含有する複素環基」としては、１個の酸素原子と
１〜２個の硫黄原子とを含有する不飽和縮合複素環基
（たとえばベンゾオキサチイニルなど）などが挙げられ
る。「各々、適当な置換基を有していてもよい２〜４個
の窒素原子を含有する縮合複素環基、１〜２個の酸素原
子と１〜３個の窒素原子とを含有する複素環基、１〜２
個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する複素環
基、１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子と１〜２
個の酸素原子とを含有する複素環基、１〜２個の硫黄原
子を含有する複素環基、１〜２個の酸素原子を含有する
複素環基または１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子と
を含有する複素環基」なる表現における好適な「置換
基」としては、上に例示した低級アルキル、上に例示し
た低級アルコキシ、上に例示した低級アルケニル、上に
例示した低級アルキニル、ハロゲン部分および低級アル
キル部分が各々上に例示した通りであるモノ（またはジ
またはトリ）ハロ（低級）アルキル、上に例示したシク
ロ（低級）アルキル、上に例示したシクロ（低級）アル
ケニル、上に例示したハロゲン、カルボキシ、上に例示
した保護されたカルボキシ、ヒドロキシ、上に例示した
保護されたヒドロキシ、上に例示したアリール、アリー
ル部分および低級アルキル部分が各々上に例示した通り
であるアル（低級）アルキル、低級アルキル部分が上に
例示した通りであるカルボキシ（低級）アルキル、保護
されたカルボキシ部分および低級アルキル部分が各々上
に例示した通りである保護されたカルボキシ（低級）ア
ルキル、ニトロ、アミノ、上に例示した保護されたアミ
ノ、低級アルキル部分が上に例示した通りであるジ（低
級）アルキルアミノ、低級アルキル部分が上に例示した
通りであるアミノ（低級）アルキル、保護されたアミノ
部分および低級アルキル部分が各々上に例示した通りで
ある保護されたアミノ（低級）アルキル、低級アルキル
部分が上に例示した通りであるヒドロキシ（低級）アル
キル、保護されたヒドロキシ部分および低級アルキル部
分が各々上に例示した通りである保護されたヒドロキシ
（低級）アルキル、上に例示したアシル、シアノ、スル
ホ、オキソ、カルバモイルオキシ、メルカプト、低級ア
ルキル部分が上に例示した通りである低級アルキルチ
オ、イミノ、低級アルコキシ部分が上に例示した通りで
ある低級アルコキシイミノ、低級アルキル部分が上に例
示した通りであるヒドロキシイミノ（低級）アルキル、
低級アルコキシ部分および低級アルキル部が各々上に例
示した通りである低級アルコキシイミノ（低級）アルキ
ル、低級アルキル部分が上に例示した通りであるジ（低
級）アルキルアミノ（低級）アルキル、低級アルケニル
部分が上に例示した通りであるカルボキシ（低級）アル
ケニル、保護されたカルボキシ部分および低級アルケニ
ル部分が各々上に例示した通りである保護されたカルボ
キシ（低級）アルケニルなどが挙げられる。

【００１３】本発明の目的化合物および出発化合物の製
造法を以下に詳細に説明する。方法（１）化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはそ
のカルボキシ基における反応性誘導体もしくはそれらの
塩を化合物（ＩＩＩ）またはそのイミノ基における反応
性誘導体もしくはそれらの塩と反応させることにより製
造できる。化合物（ＩＩＩ）のイミノ基における好適な
反応性誘導体としては、化合物（ＩＩＩ）とビス（トリ
メチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリ
ル）アセトアミド［たとえばＮ−（トリメチルシリル）
アセトアミド］、ビス（トリメチルシリル）尿素などの
シリル化合物との反応により形成されるシリル誘導体；
化合物（ＩＩＩ）と三塩化燐またはホスゲンとの反応に
より形成される誘導体などが挙げられる。化合物（Ｉ
Ｉ）のカルボキシ基における好適な反応性誘導体として
は、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミド、活性エス
テルなどの慣用のものが挙げられる。該反応性誘導体の
好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化物；置換燐酸
［たとえばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル
燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸など］、ジアル
キル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸［た
とえばメタンスルホン酸など］、脂肪族カルボン酸［た
とえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル
酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、ト
リクロロ酢酸など］、芳香族カルボン酸［たとえば安息
香酸など］などの酸との混合酸無水物；イミダゾール、
１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、４−置換
イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまた
はテトラゾールとの活性アミド；活性エステル［たとえ
ばシアノメチルエステル、メチルエステル、エチルエス
テル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル
［（ＣＨ₃）₂Ｎ⁺＝ＣＨ−］エステル、ビニルエステ
ル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステ
ル、２,４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフ
ェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシ
ルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、
フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステ
ル、ｐ−クレジルチオエステル、ベンゾチアゾリルチオ
エステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエ
ステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−
キノリルチオエステルなど］またはＮ−ヒドロキシ化合
物［たとえばＮ,Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１
−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなど］とのエステ
ルなどが挙げられる。これらの反応性誘導体は、使用す
る化合物（ＩＩ）の種類に応じてそれらの中から適宜選
択することができる。反応は、通常、慣用の溶媒、たと
えば水、アルコール［たとえばメタノール、エタノール
など］、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロ
ロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロ
フラン、酢酸エチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ピリジン、その他反応に悪影響を及ぼさない任意の有機
溶媒中で実施する。これらの慣用の溶媒は水との混合物
として使用することもできる。

【００１４】この反応において、化合物（ＩＩ）を遊離
酸または塩の形で使用するときには、慣用の縮合剤、た
とえばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ
−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイ
ミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミ
ノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチ
ルカルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジ
イミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２
−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−
シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロ
ヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ
−１−クロロエチレン；亜燐酸トリアルキル；ポリ燐酸
エチル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホ
スホリル）；三塩化燐；塩化チオニル；塩化オキサリ
ル；ハロ蟻酸低級アルキル［たとえばクロロ蟻酸エチ
ル、クロロ蟻酸イソプロピルなど］；トリフェニルホス
フィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンゾイソオキサ
ゾリウム塩；水酸化２−エチル−５−（ｍ−スルホフェ
ニル）イソオキサゾリウム分子内塩；１−（ｐ−クロロ
ベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベン
ゾトリアゾール；ハロゲン化Ｎ−低級アルキルハロピリ
ジニウム（たとえば沃化１−メチル−２−クロロピリジ
ニウムなど）とトリ（低級）アルキルアミン（たとえば
トリエチルアミンなど）との組合せ；Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロ蟻酸ト
リクロロメチル、オキシ塩化燐などとの反応によって調
製されるいわゆるビルスマイヤー試薬などの存在下で反
応を実施するのが好ましい。反応を、アルカリ金属重炭
酸塩、トリ（低級）アルキルアミン（たとえばトリエチ
ルアミンなど）、ピリジン、Ｎ−低級アルキルモルホリ
ン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン、アル
カリ金属低級アルコキシド（たとえばナトリウムメトキ
シドなど）などの無機または有機塩基の存在下で実施す
ることもできる。反応温度はとくに限定されないが、通
常は、冷却下ないし加温下に反応を実施する。

【００１５】目的化合物（Ｉ）のより好ましい具体化例
は、次の通りである。Ｒ¹は、各々１〜４個（より好ま
しくは１〜３個；さらに好ましくは１〜２個；さらに好
ましくは１個）の適当な置換基［置換基のより好ましい
例としては、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル
ケニル、低級アルキニル、モノ（またはジまたはトリ）
ハロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキル、シク
ロ（低級）アルケニル、ハロゲン、カルボキシ、保護さ
れたカルボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、
アリール、アル（低級）アルキル、カルボキシ（低級）
アルキル、保護されたカルボキシ（低級）アルキル、ニ
トロ、アミノ、保護されたアミノ、ジ（低級）アルキル
アミノ、アミノ（低級）アルキル、保護されたアミノ
（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護
されたヒドロキシ（低級）アルキル、アシル、シアノ、
スルホ、オキソ、カルバモイルオキシ、メルカプト、低
級アルキルチオ、イミノ、低級アルコキシイミノ、ヒド
ロキシイミノ（低級）アルキル、低級アルコキシイミノ
（低級）アルキル、ジ（低級）アルキルアミノ（低級）
アルキル、カルボキシ（低級）アルケニルおよび保護さ
れたカルボキシ（低級）アルケニルからなる群から選ば
れた置換基］を有していてもよいインダゾリル、フタラ
ジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニ
ル、シンノリニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリ
ジル、イミダゾピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、オ
キサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オ
キサゾリジニル、モルホリニル、シンドニル、ベンゾオ
キサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、チアゾリル、イ
ソチアゾリル、チアジアゾリル、ジヒドロチアジニル、
チエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、
ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、チエノチア
ジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［２，３−
ｂ］［１，４］チアジニル、チエノオキサジニル、２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］
オキサジニル、チエニル、ベンゾチエニル、２，３−ジ
ヒドロベンゾ［ｂ］チエニル、チエノチオピラニル、
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピ
ラニル、ベンゾジチイニル、フリル、ベンゾフリルまた
はベンゾオキサチイニルを表す。

【００１６】目的化合物（Ｉ）のより好ましい具体例
は、次の通りである。Ｒ¹は低級アルキル、ハロゲンお
よびオキソからなる群から選ばれた置換基を１〜４個
（より好ましくは１〜３個；さらに好ましくは１〜２
個；さらに好ましくは１個）有していてもよい２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チア
ジニル；低級アルキルおよびオキソからなる群から選ば
れた置換基を１〜２個（より好ましくは１個）有してい
てもよい２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［２，３−
ｂ］［１，４］オキサジニル；ハロゲンを有していても
よい２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエニル；低級アル
コキシイミノを有していてもよい５，６−ジヒドロ−４
Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラニル；低級アルキ
ル、ハロゲン、モノ（またはトリ）ハロ（低級）アルキ
ルおよびフェニルからなる群から選ばれた置換基を１個
有していてもよいベンゾチエニル；ハロゲンを有してい
てもよいベンゾフリル；ベンゾチアゾリル；イミダゾピ
リジルまたはイミダゾピリミジニルを表す。方法（１）
における目的化合物ならびに出発化合物およびそれらの
反応性誘導体の好適な塩としては、化合物（Ｉ）につい
て例示したものを挙げることができる。本発明の新規グ
アニジン誘導体（Ｉ）およびそれらの医薬として許容し
うる塩は、細胞におけるＮａ⁺／Ｈ⁺交換に対する強い阻
害活性を有し、従って、細胞におけるＮａ⁺／Ｈ⁺交換の
阻害剤として有用である。従って、新規グアニジン誘導
体およびそれらの医薬として許容しうる塩は、心血管疾
患［たとえば高血圧、狹心症、心筋梗塞、心不全（たと
えばうっ血性心不全、急性心不全、心肥大など）、不整
脈（たとえば虚血性不整脈、心筋梗塞による不整脈、Ｐ
ＴＣＡ（経皮経管冠形成）後または血栓溶解後の不整脈
など）、ＰＴＣＡ後の再狹窄など］、脳血管疾患［たと
えば虚血性発作、出血性発作など］、腎疾患［たとえば
糖尿病性ネフロパシー、虚血性急性腎不全など］、動脈
硬化、ショック［たとえば出血性ショック、エンドトキ
シンショックなど］などの治療および／または予防に使
用でき、また虚血再潅流障害、心筋保護、臓器移植時の
臓器保護または開心術などのための薬剤としても使用で
きる。

【００１７】本発明のグアニジン誘導体（Ｉ）およびそ
れらの医薬として許容しうる塩の有用性を示すために、
グアニジン誘導体（Ｉ）の代表的化合物の薬理試験デー
タを以下に例示する。［１］試験化合物（ａ）［（４−クロロベンゾチオフェン−２−イル）カ
ルボニル］グアニジン・メタンスルホン酸塩［２］細胞におけるＮａ⁺／Ｈ⁺交換抑制作用［ｉ］試験方法Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ第１７３巻７７７頁（１９８９
年）に記載されている方法と同様にして、操作を行っ
た。細胞調製：体重２５０〜３００ｇの雄性ＳＤラット
１匹を頭部打撃により屠殺した。つぎに、胸腺を摘出し
て氷冷ＮａＣｌ培地（１４０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍ
Ｍ塩化カリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マ
グネシウム、１０ｍＭグルコースおよび２０ｍＭＮ−
２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンス
ルホン酸（ＨＥＰＥＳ）−ｐＨ７．３）中に入れ、細か
く切り、ガラス製ホモジナイザーに移した。おだやかに
なでつけて細胞をほぐし、生じた懸濁液を外科用ガーゼ
６層を通して濾過し、濾液を４℃において１０００ｇで
５分間遠心分離した。ペレットをＲＰＭＩ１６４０培
地（ｐＨ７．３）に室温で再懸濁させて、最終細胞濃度
（１×１０⁷個／ｍｌ）に調整した。アッセイ：この方
法は、プロピオン酸ナトリウムとともにインキュベート
した細胞におけるＮａ^+/Ｈ⁺交換体の活性化にともなう
腫脹を検出する。プロピオン酸は速かに膜を透過する。
細胞内での解離により細胞質が酸性化し、その結果、Ｎ
ａ⁺／Ｈ⁺交換体が活性化され、細胞外Ｎａ⁺ と細胞質Ｈ
⁺とを交換する。浸透圧により強制された水の取込みが
細胞の腫脹として表われる。コールター社のカウンター
・チャンネライザー（ＡＴ−ＩＩ）を用いて、細胞の寸
法計測および計数を電気的に実施した。胸腺細胞液０．
１ｍｌを、ジメチルスルホキシドに溶解させた試験化合
物を含む（ジメチルスルホキシドの最終濃度は０．１
％）プロピオン酸ナトリウム培地（１４０ｍＭプロピオ
ン酸ナトリウム、１ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化カル
シウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭグルコー
ス、２０ｍＭＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−
Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）−ｐＨ６．
８）２０ｍｌに懸濁させた。４分間は、Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換
体によって誘発された細胞体積の増加が線形に保され
た。胸腺細胞添加後、腫脹の経時変化を１分ごとに観測
した。３〜５濃度の試験化合物を用いて腫脹率を測定し
た。つぎに、ラインウィーヴァー−バーク・プロットを
用いて、試験化合物の見掛けのＫｉ値を算出した。［３］試験結果：

【表１】

【００１８】目的化合物（Ｉ）またはその医薬として許
容しうる塩は、通常、経口投与形態（たとえばカプセル
剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、トロー
チ剤、シロップ剤、エアゾール剤、吸入剤、懸濁剤、乳
剤など）、注射用投与形態、坐剤、軟膏剤などの慣用の
医薬組成物の形で、ヒトを含めた哺乳動物に投与するこ
とができる。この発明の医薬組成物は、製薬目的で慣用
されている種々の有機または無機担体物質、たとえば賦
形剤（たとえばスクロース、デンプン、マンニトール、
ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、
タルク、燐酸カルシウム、炭酸カルシウムなど）、結合
剤（たとえばセルロース、メチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチ
ン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロー
ス、デンプンなど）、崩解剤（たとえばデンプン、カル
ボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
カルシウム、ヒドロキシプロピルデンプン、デンプング
リコール酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、燐酸カルシ
ウム、クエン酸カルシウムなど）、滑沢剤（たとえばス
テアリン酸マグネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリ
ウムなど）、矯味矯臭剤（たとえばクエン酸、メントー
ル、グリシン、橙皮末など）、保存剤（たとえば安息香
酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、プ
ロピルパラベンなど）、安定剤（たとえばクエン酸、ク
エン酸ナトリウム、酢酸など）、沈殿防止剤（たとえば
メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン
酸アルミニウムなど）、分散剤、水性希釈剤（たとえば
水など）、基剤ワックス（たとえばカカオ脂、ポリエチ
レングリコール、白色ワセリンなど）を含有しうる。有
効成分は、通常、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋ
ｇの単位用量を１日１〜４回投与できる。ただし、上記
用量は、患者の年令、体重、状態または投与法に応じて
増減してよい。

【００１９】以下の製造例および実施例は、本発明をよ
り詳しく説明するために挙げるものである。製造例１メチル＝４−ヨードベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カル
ボキシラート（１．３ｇ）のメタノール（１３ｍｌ）溶
液に１Ｎ水酸化ナトリウム（６．１ｍｌ）溶液を加え、
その混合物を室温で２０時間撹拌した。溶液を濃縮し、
生じた残渣を水と酢酸エチルの混合物に溶かした。分離
した水層を６Ｎ塩酸でｐＨ１に調整し、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧濃縮して、４−ヨードベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−カルボン酸（１．１２ｇ）を得た。 IR（ヌジョール）: 1670 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 7.28 (1H,dd,J=7.7Hz, 7.7Hz), 7.
90 (1H,s), 7.92(1H,d,J=7.7Hz), 8.10 (1H,d,J=7.7Hz)

【００２０】製造例２４−ヨードベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
（１．０ｇ）、（ジヒドロキシ）フェニルボラン（０．
５ｇ）、炭酸ナトリウム（１．０ｇ）および酢酸パラジ
ウム（ＩＩ）（７ｍｇ）の混合物の水（２０ｍｌ）溶液
を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エ
チルで洗った。水層を６Ｎ塩酸でｐＨ１に調整した。単
離した沈殿物を濾過により集めて４−フェニルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（０．７５ｇ）を得
た。 IR（ヌジョール）: 1688, 1660 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 7.43-7.68 (7H,m), 7.94 (1H,s),
8.09 (1H,d,J=8.1Hz)

【００２１】製造例３４−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
（０．６ｇ）のメタノール（１８ｍｌ）溶液に濃硫酸
（０．６ｍｌ）を加え、その混合物を２０時間還流下加
熱した。溶媒を濃縮除去し、生じた残渣を酢酸エチルお
よび水の混合物に溶かした。その混合物を炭酸カリウム
でｐＨ８に調整した。分離した有機層を水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮してメチル＝４−フェニル
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシラート（０．
４４ｇ）を得た。 IR（ヌジョール）: 1708 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.88 (3H,s), 7.45-7.69 (7H,m),
7.99 (1H,s), 8.11(1H,d,J=8.1Hz)

【００２２】実施例１グアニジン・塩酸塩（１．２ｇ）と２８％メタノール性
ナトリウムメトキシド（２．４ｍｌ）の混合物のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、メチル＝ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシラート（０．５
ｇ）を加え、その混合物を室温で５時間撹拌した。反応
混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。生
じた残渣のメタノール（１０ｍｌ）溶液に少し過剰のメ
タンスルホン酸を撹拌しながら加え、その混合物に、ジ
イソプロピルエーテル（１０ｍｌ）を加えた。単離した
沈殿物を濾過により集め、メタノールとジイソプロピル
エーテルの混合物から再結晶して、［（ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−イル）カルボニル］グアニジン・メタン
スルホン酸塩（０．６５ｇ）を得た。 IR（ヌジョール）: 3300, 3150, 1700, 1683, 1655, 16
04, 1185, 1050 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.42 (3H,s), 7.47-7.64 (2H,m),
8.05-8.17 (2H,m),8.36 (4H,br s), 8.39 (1H,s), 11.6
1 (1H,s)

【００２３】実施例２実施例１と同様にして下記化合物を得た。（１）［（４−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−イル）カルボニル］グアニジン・メタンスルホン酸塩 IR（ヌジョール）: 3340, 3080, 1700, 1688, 1680, 15
95, 1205, 1037 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.43 (3H,s), 7.30-7.42 (1H,m),
7.56-7.69 (1H,m),7.99 (1H,d,J=8.2Hz), 8.36 (4H,br
s), 8.45 (1H,s), 11.67 (1H,s) （２）［（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
イル）カルボニル］グアニジン・メタンスルホン酸塩 IR（ヌジョール）: 3320, 3080, 1702, 1688, 1655, 15
95, 1207, 1038 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.42 (3H,s), 7.53-7.67 (2H,m),
8.14 (1H,dd,J=1.4Hz,7.4Hz), 8.38 (4H,br s), 8.46
(1H,s), 11.74 (1H,s) （３）［（４−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−イル）カルボニル］グアニジン・メタンス
ルホン酸塩 IR（ヌジョール）: 3360, 3150, 1717, 1685, 1595, 11
93, 1045 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.41 (3H,s), 7.76 (1H,dd,J=7.6H
z, 7.6Hz), 7.95(1H,d,J=7.6Hz), 8.42 (4H,s), 8.50
(1H,d,J=7.6Hz), 8.52 (1H,s),11.77 (1H,s) （４）［（４−ヨードベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
イル）カルボニル］グアニジン・メタンスルホン酸塩 IR (KBr) : 1702, 1681, 1650 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 7.32 (1H,dd,J=8.1, 7.4Hz), 7.96
(1H,d,J=7.4Hz),8.15 (1H,d,J=8.1Hz), 8.42 (1H,s),
8.4-9.0 (4H,br s), 11.8 (1H,br s) （５）［（４−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−イル）カルボニル］グアニジン・メタンスルホン酸塩 IR（ヌジョール）: 3350, 3150, 1674, 1610, 1200, 10
45 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.38 (3H,s), 7.46-7.72 (7H,m),
8.15 (1H,d,J=8.1Hz),8.25-8.70 (4H,m), 8.42 (1H,s),
11.68 (1H,s)

【００２４】（６）［（ベンゾフラン−２−イル）カ
ルボニル］グアニジン・メタンスルホン酸塩 IR（ヌジョール）: 3340, 3080, 1700, 1660, 1600, 12
05, 1040 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.40 (3H,s), 7.38-7.48 (1H,m),
7.55-7.66 (1H,m),7.78 (1H,d,J=8.4Hz), 7.90 (1H,d,J
=7.8Hz), 8.00 (1H,s), 8.38 (2H,s), 8.53 (2H,s), 1
1.56 (1H,s) （７）［（４−ヨードベンゾフラン−２−イル）カル
ボニル］グアニジン・メタンスルホン酸塩 IR（ヌジョール）: 3350, 3100, 1698, 1600, 1200, 11
40 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.45 (3H,s), 7.38 (1H,dd,J=7.7H
z, 8.5Hz), 7.77(1H,s), 7.81 (1H,d,J=8.5Hz), 7.84
(1H,d,J=7.7Hz), 8.36 (2H,s),8.56 (2H,s), 11.64 (1
H,s) （８）［（ベンゾチアゾール−２−イル）カルボニ
ル］グアニジン・メタンスルホン酸塩 IR（ヌジョール）: 3360, 1688, 1585, 1195, 1150, 10
42 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.42 (3H,s), 7.65-7.79 (2H,m),
8.23-8.39 (2H,m),8.46 (2H,s), 8.33 (2H,s), 11.94
(1H,s) （９）［（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン−２−イル）カルボニル］グアニジン・二メタンスル
ホン酸塩 IR（ヌジョール）: 3350, 1707, 1220, 1036 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.40 (6H,s), 2.42 (3H,s), 6.99
(1H,dd,J=1.5Hz,7.0Hz), 7.46 (1H,s), 8.48-8.60 (5H,
m), 8.70 (1H,s) （１０）［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−
イル）カルボニル］グアニジン・二メタンスルホン酸塩 IR（ヌジョール）: 3350, 3100, 1705, 1640, 1600, 11
95, 1160, 1040 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.47 (6H,s), 7.50 (1H,dd,J=4.3H
z, 6.9Hz), 8.44(4H,s), 8.83 (1H,s), 8.91 (1H,dd,J=
2.0Hz, 4.3Hz), 9.62 (1H,dd,J=2.0Hz, 6.9Hz)

【００２５】製造例４メチル＝４−クロルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カル
ボキシラート（０．５ｇ）およびマグネシウム（０．１
１ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）の混合液を窒素気流下
２０〜３０℃にて１．５時間撹拌した。その後、３Ｎ塩
酸（５ｍｌ）を加え同温にて０．５時間撹拌した。反応
混合液に酢酸エチルおよび水を加え有機層を分取した。
得られた有機層を水洗、硫酸マグネシウムにて乾燥した
後、濃縮しオイル状のメチル＝４−クロル−２，３−ジ
ヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシラート
（０．３９ｇ）を得た。 IR (フィルム) : 1727 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.55-3.65 (2H,m), 3.68 (3H,s),
4.74 (1H,dd,J=5.1Hz,8.7Hz), 7.08-7.26 (3H,m)

【００２６】製造例５エチル＝２−ブロモ−３−ニトロチオフェン−５−カル
ボキシラート（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍ
ｌ）溶液に、メルカプト酢酸メチル（０．３２ｍｌ）お
よびトリエチルアミン（０．５５ｍｌ）を加え室温にて
１．５時間撹拌した。反応液を水（１００ｍｌ）に加え
た後、析出物を濾取、乾燥し、エチル＝２−メトキシカ
ルボニルメチルチオ−３−ニトロチオフェン−５−カル
ボキシラート（０．８６ｇ）を得た。融点 : 117−118℃ IR（ヌジョール）: 3110, 1725, 1697, 1502 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.31 (3H,t,J=7.1), 3.74 (3H,s),
4.32 (2H,q,J=7.1), 4.38 (2H,s), 8.15 (1H,s)

【００２７】製造例６鉄粉（０．８ｇ）をエチル＝２−メトキシカルボニルメ
チルチオ−３−ニトロチオフェン−５−カルボキシラー
ト（０．８ｇ）の酢酸（１２ｍｌ）および水（４ｍｌ）
溶液に４０℃にて加えた後、５０〜５５℃にて２時間撹
拌した。反応液を室温に戻し酢酸エチル、テトラヒドロ
フランおよび水を加えた後、不要物を濾別した。濾液を
炭酸カリウムにてｐＨ８とした後、有機層を分取した。
得られた有機層を水洗、硫酸マグネシウムにて乾燥した
後、濃縮し、イソプロピルエーテルにて粉末化し、エチ
ル＝２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシラ
ート（０．４４ｇ）を得た。融点：188−189℃ IR（ヌジョール）: 3160, 1710, 1670 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.27 (3H,t,J=7.1), 3.62 (2H,s),
4.27 (2H,q,J=7.1),7.30 (1H,s), 10.72 (1H,s)

【００２８】製造例７製造例６と同様にして下記化合物を得た。エチル＝２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシ
ラート融点 : 175−176℃ IR（ヌジョール）: 3190, 3100, 1700, 1673 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.26 (3H,t,J=7.1Hz), 4.27 (2H,
q,J=7.1Hz), 4.78 (2H,s), 7.18 (1H,s), 10.71 (1H,s)

【００２９】製造例８エチル＝２，３−ジヒドロ−２−オキソチエノ［２，３
−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシラート
（０．５ｇ）、カリウムｔ−ブトキシド（０．２８ｇ）
およびヨウ化メチル（０．１５ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（５ｍｌ）混合液を室温にて４時間撹拌
した。反応液を水に注入し析出物を濾取、水洗後乾燥
し、エチル＝２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−
６−カルボキシラート（０．３９ｇ）を得た。融点 : 108−110℃ IR（ヌジョール）: 1690, 1660 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.29 (3H,t,J=7.1Hz), 3.32 (3H,
s), 3.70 (2H,s),4.29 (2H,q,J=7.1Hz), 7.74 (1H,s)

【００３０】製造例９製造例８と同様にして下記化合物を得た。（１）エチル＝２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−
プロピル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チア
ジン−６−カルボキシラート融点 : 86−87℃ IR（ヌジョール）: 1690, 1660 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.83 (3H,t,J=7.4Hz), 1.29 (3H,
t,J=7.1Hz), 1.40-1.58(2H,m), 3.69 (2H,s), 3.88 (2
H,t,J=7.2Hz), 4.29 (2H,q,J=7.1Hz),7.77 (1H,s) （２）エチル＝２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−
プロピル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］オキ
サジン−６−カルボキシラート融点 : 100−101℃ IR（ヌジョール）: 1680 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.87 (3H,t,J=7.4Hz), 1.28 (3H,
t,J=7.1Hz), 1.46-1.64(2H,m), 3.78 (2H,t,J=7.3Hz),
4.27 (2H,q,J=7.1Hz), 4.87 (2H,s),7.65 (1H,s)

【００３１】製造例１０ボラン−テトラヒドロフラン錯塩（１Ｍテトラヒドロフ
ラン溶液）（１４ｍｌ）を２，３−ジヒドロ−２−オキ
ソ−１−プロピル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，
４］チアジン−６−カルボキシラート（１．６ｇ）のテ
トラヒドロフラン（４８ｍｌ）溶液に加えた後、加熱還
流下２．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し酢酸
エチル−水の混合液に注入した後、６Ｎ塩酸にてｐＨ１
とし、有機層を分取した。この有機層に水を加え炭酸カ
リウムにてｐＨ８とした後、有機層を分取した。得られ
た有機層を水洗、硫酸マグネシウムにて乾燥後、濃縮し
オイル状のエチル＝２，３−ジヒドロ−１−プロピル−
１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−６−
カルボキシラート（１．５２ｇ）を得た。 IR (フィルム) : 1695 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.87 (3H,t,J=7.3Hz), 1.26 (3H,
t,J=7.1Hz), 1.40-1.59(2H,m), 3.07-3.14 (2H,m), 3.1
7 (2H,t,J=7.3Hz), 3.43-3.52 (2H,m),4.23 (2H,q,J=7.
1Hz), 7.36 (1H,s)

【００３２】製造例１１製造例１０と同様にして下記化合物を得た。エチル＝２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−１−プ
ロピル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジ
ン−６−カルボキシラート融点 : 115−117℃ IR（ヌジョール）: 1702, 1120 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.87 (3H,t,J=7.3Hz), 1.30 (3H,
t,J=7.1Hz), 1.44-1.62 (2H,m), 3.42 (2H,t,J=7.4Hz),
3.46-3.54 (2H,m), 3.78-3.87(2H,m), 4.32 (2H,q,J=
7.1Hz), 7.51 (1H,s)

【００３３】製造例１２エチル＝２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−プロピル
−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−６
−カルボキシラート（１．１ｇ）およびｍ−クロロ過安
息香酸（２．０ｇ、純度７０％）のクロロホルム（３３
ｍｌ）溶液を室温にて１８時間撹拌した。反応液にクロ
ロホルムおよび水を加え炭酸カリウムにてｐＨ８とした
後クロロホルム層を分取した。得られたクロロホルム層
を１０％ヨウ化ナトリウム水溶液、１０％チオ硫酸ナト
リウム水溶液および水にて順次洗浄後、硫酸ナトリウム
にて乾燥した。溶媒を留去した後、イソプロピルエーテ
ル−ヘキサン溶液にて粉末化し、エチル＝２，３−ジヒ
ドロ−１−プロピル−２，４，４−トリオキソ−１Ｈ−
チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボ
キシラート（１．０２ｇ）を得た。融点：154−155℃ IR（ヌジョール）: 1710, 1683, 1320, 1150 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.84 (3H,t,J=7.4Hz), 1.33 (3H,
t,J=7.1Hz), 1.45-1.61(2H,m), 4.01 (2H,t,J=7.1Hz),
4.38 (2H,q,J=7.1Hz), 5.00 (2H,s),8.05 (1H,s)

【００３４】製造例１３エチル＝２−ブロモ−３−ニトロチオフェン−５−カル
ボキシラート（３．０ｇ）およびグリコール酸エチル
（１．２ｍｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液
に、氷冷下６０％水素化ナトリウム（０．５ｇ）を加え
た後、室温にて４時間撹拌した。反応液を水に加えた
後、酢酸エチルにて抽出した。得られた抽出液を水洗、
硫酸ナトリウムにて乾燥した後濃縮し、エチル＝２−
（エトキシカルボニルメトキシ）−３−ニトロチオフェ
ン−５−カルボキシラート（２．２５ｇ）を得た。融点 : 82−83℃ IR（ヌジョール）: 1760, 1700, 1525 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.23 (3H,t,J=7.1), 1.29 (3H,t,J
=7.1Hz), 4.15-4.36(4H,m), 5.31 (2H,s), 8.01 (1H,s)

【００３５】製造例１４メトキシアミン塩酸塩（１．１ｇ）およびナトリウムメ
トキシド（２８％メタノール溶液）（２．４ｍｌ）のメ
タノール（１０ｍｌ）溶液に、５，６−ジヒドロ−４−
オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン（１．
５ｇ）を加えた後、室温にて１．５時間撹拌した。メタ
ノールを留去後、残留物に水を加えこれを酢酸エチルに
て抽出した。この抽出液を水洗、硫酸マグネシウムにて
乾燥した後濃縮し、イソプロピルエーテル−ヘキサンの
混合液にて粉末化し、５，６−ジヒドロ−４−メトキシ
イミノ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン（０．
９ｇ）を得た。融点 : 42−44℃ NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.91 (2H,t,J=6.0Hz), 3.15 (2H,
t,J=6.0Hz), 3.88(3H,s), 7.29 (1H,d,J=5.4Hz), 7.36
(1H,d,J=5.4Hz)

【００３６】製造例１５ブチルリチウム（１．６６ｍｏｌ／Ｌ，ヘキサン溶液）
（１．５ｍｌ）を窒素気流下５，６−ジヒドロ−４−メ
トキシイミノ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン
（０．５ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に
−６５〜−６０℃にて滴下した後、同温にて０．５時間
撹拌した。その後同温にて炭酸ガスを吹き込み反応を完
結させた。反応液を室温に戻し、酢酸エチルと水の混合
液に注入した後水層を分取した。この水層を６Ｎ塩酸に
てｐＨ２とした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた
抽出液を水洗、硫酸マグネシウムにて乾燥した後濃縮
し、得られた残留物をイソプロピルエーテルおよびヘキ
サンの混合液にて粉末化し、５，６−ジヒドロ−４−メ
トキシイミノ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン
−２−カルボン酸（０．４５ｇ）を得た。融点 : 216−217℃ IR（ヌジョール）: 1655 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.93 (2H,t,J=6.0Hz), 3.22 (2H,
t,J=6.0Hz), 3.90(3H,s), 7.80 (1H,s)

【００３７】製造例１６５，６−ジヒドロ−４−メトキシイミノ−４Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］チオピラン−２−カルボン酸（５．５
ｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド（５．２ｇ）のメタノール（２５
ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）の混合液
を室温にて１時間撹拌した。反応液を水（２００ｍｌ）
に注入した後、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの
混合液にて抽出した。抽出液を水洗、硫酸マグネシウム
にて乾燥後、濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに
て抽出し不溶物を濾別した。得られた酢酸エチル溶液を
濃縮し、メチル＝５，６−ジヒドロ−４−メトキシイミ
ノ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−カル
ボキシラート（３．２２ｇ）を得た。 IR（ヌジョール）: 1705 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.94 (2H,t,J=6.1Hz), 3.23 (2H,
t,J=6.1Hz), 3.82(3H,s), 3.91 (3H,s), 7.87 (1H,s)

【００３８】実施例３実施例１と同様にして下記化合物を得た。（１）［（４−クロル−２，３−ジヒドロベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−イル）カルボニル］グアニジン
・メタンスルホン酸塩融点 : 188−190℃ IR（ヌジョール）: 3380, 3100, 1723, 1205, 1147 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.45 (3H,s), 3.49 (1H,dd,J=8.3H
z, 16.7Hz), 3.70(1H,dd,J=2.5Hz, 16.7Hz), 4.61 (1H,
dd,J=2.5Hz, 8.3Hz), 7.11-7.26(3H,m), 8.34 (4H,s),
11.63 (1H,s) （２）［（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チ
エノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）カ
ルボニル］グアニジン・メタンスルホン酸塩融点 : 220℃以上 IR（ヌジョール）: 3320, 3100, 1690, 1660, 1595, 10
38 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.44 (3H,s), 3.65 (2H,s), 7.60
(1H,s), 8.36 (4H,s),11.05 (1H,s), 11.42 (1H,s) （３）［（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−
６−イル）カルボニル］グアニジン・メタンスルホン酸
塩融点 : 270−272℃（分解） IR（ヌジョール）: 3360, 3080, 1688, 1670, 1260, 10
45 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.46 (3H,s), 3.41 (3H,s), 3.75
(2H,s), 7.99 (1H,s),8.36 (4H,s), 11.45 (1H,s) （４）［（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−プロ
ピル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン
−６−イル）カルボニル］グアニジン・メタンスルホン
酸塩融点 : 247−248℃ IR（ヌジョール）: 3320, 3130, 1694, 1660, 1170 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.87 (3H,t,J=7.4Hz), 1.48-1.65
(2H,m), 2.46 (3H,s),3.73 (2H,s), 3.85 (2H,t,J=7.2H
z), 8.02 (1H,s), 8.39 (4H,s), 11.46(1H,s) （５）［（２，３−ジヒドロ−１−プロピル−１Ｈ−
チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）
カルボニル］グアニジン・メタンスルホン酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.90 (3H,t,J=7.3Hz), 1.44-1.64
(2H,m), 2.49 (3H,s),3.11-3.25 (4H,m), 3.46-3.54 (2
H,m), 7.74 (1H,s), 8.39 (4H,s),11.26 (1H,s)

【００３９】（６）［（２，３−ジヒドロ−１−プロ
ピル−２，４，４−トリオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３
−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）カルボニル］グ
アニジン・メタンスルホン酸塩融点 : 265−266℃ IR（ヌジョール）: 3350, 3120, 1710, 1670, 1600, 13
28, 1160, 1043 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.88 (3H,t,J=7.3Hz), 1.53-1.69
(2H,m), 2.47 (3H,s),3.95 (2H,t,J=7.1Hz), 5.03 (2H,
s), 8.13 (1H,s), 8.39 (4H,s) （７）［（２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−１
−プロピル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チ
アジン−６−イル）カルボニル］グアニジン・メタンス
ルホン酸塩融点 : 198−199℃ IR（ヌジョール）: 3350, 1703, 1655, 1600, 1155, 10
40 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.91 (3H,t,J=7.3Hz), 1.51-1.68
(2H,m), 2.46 (3H,s),3.40 (2H,t,J=7.4Hz), 3.51-3.57
(2H,m), 3.82-3.88 (2H,m), 7.74(1H,s), 8.43 (4H,s) （８）［（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チ
エノ［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）
カルボニル］グアニジン・メタンスルホン酸塩融点 : 278−280℃（分解） IR（ヌジョール）: 3370, 3170, 1676, 1190, 1040 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.41 (3H,s), 4.83 (2H,s), 7.52
(1H,s), 8.23 (4H,s),11.05 (1H,s), 11.25 (1H,s) （９）［（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−プロ
ピル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］オキサジ
ン−６−イル）カルボニル］グアニジン・メタンスルホ
ン酸塩融点 : 242−243℃ IR（ヌジョール）: 3330, 3125, 1670, 1165, 1045 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.91 (3H,t,J=7.4Hz), 1.54-1.70
(2H,m), 2.48 (3H,s),3.74 (2H,t,J=7.3Hz), 4.94 (2H,
s), 7.94 (1H,s), 8.36 (4H,s), 11.38(1H,s) （１０）［（２，３−ジヒドロ−４−メトキシイミノ
−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−イル）
カルボニル］グアニジン・メタンスルホン酸塩融点 : 280℃以上 IR（ヌジョール）: 3335, 3130, 1700, 1678, 1650, 15
98, 1042 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.38 (3H,s), 2.97 (2H,t,J=6.0H
z), 3.26 (2H,t,J=6.0Hz), 3.93 (3H,s), 8.21 (1H,s),
8.29 (4H,s), 11.34 (1H,s)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＢＵＡ６１Ｋ 31/38 ＡＢＵＡＥＤＡＥＤ 31/425 ＡＢＸ 31/425 ＡＢＸ 31/435 ＡＣＶ 31/435 ＡＣＶＣ０７Ｄ 307/84 Ｃ０７Ｄ 307/84 333/68 333/68 495/04 １０１ 495/04 １０１１１１１１１ 498/04 １１１ 498/04 １１１ 513/04 ３７１ 513/04 ３７１ 521/00 521/00

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式：【化１】［式中、Ｒ¹は各々、適当な置換基を有していてもよい
２〜４個の窒素原子を含有する縮合複素環基、１〜２個
の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する複素環
基、１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有
する複素環基、１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原
子と１〜２個の酸素原子とを含有する複素環基、１〜２
個の硫黄原子を含有する複素環基、１〜２個の酸素原子
を含有する複素環基または１個の酸素原子と１〜２個の
硫黄原子とを含有する複素環基を表す］で表される化合
物およびその医薬として許容しうる塩。