FR2856062A1 - Derives 3-guanidinocarbonyl-heterocycle, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant - Google Patents

Derives 3-guanidinocarbonyl-heterocycle, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant Download PDF

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Abstract

La présente invention concerne les nouveaux dérivés 3-guanidinocarbonyl-hétérocycles de formule générale (I) :dans laquelle,X1, X2, X3, X4 représentent un atome d'azote ou un groupement CR2 sachant qu'il y a au moins un azote et au maximum deux azotes ; R2 représente un hydrogène, halogène, alkyle, cycloalkyle, polyfluoroalkyle, SO2alkyle, NRaRb, hydroxy, alkoxy, hydroxyalkyle ou dialkylaminoalkyle ; R1 représentent un radical aryle, hétéroaryle, (C1-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, polyfluoroalkyle, aryle-(C1-C4)alkyle, hétéroaryle-(C1-C4)alkyle, quinoléine, isoquinoléine, cinnoline, quinazoline, naphtyridine, quinoxaline, benzothiazole, benzimidazole, indole, 7-aza-indole, pyrrolo[2,3-d]pyrimidine pouvant être reliées par n'importe laquelle de leurs positions (sauf un atome d'azote de l'hétérocycle) à la position 1 du 3-guanidinocarbonyl-hétérocycle, et pouvant éventuellement être substitué par au moins un groupement alkyle, cycloalkyle, halogène, nitro, amino, alkylamino, NRaRb, alkoylamino, hydroxy, alkoxy, S(O)nR3 (n=0,1,2), carboxy, alkoxycarbonyle, alkylcarbonyle, carboxamide, -CONRaRb, -alkylsulfonylamino, cyano, polyfluoroalkyle, polyfluoroalkoxy ou SO3H ; R3 représente un groupement alkyle ou un radical alkylamino ou amino.

Description

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Dérivés 3-guanidinocarbonyl-heterocycles, procédé de préparation et intermédiaires de ce procédé à titre de médicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant.
L'invention a pour objet l'utilisation des dérivés de 3-guanidinocarbonyl-hétérocycles de formule (I)
Figure img00010001

et leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments, compositions pharmaceutiques en tant qu'inhibiteurs de l'échangeur Na+/H+ (NHE).
Selon, l'invention les composés de 3-guanidinocarbonyl-hétérocycles possèdent des propriétés antiarythmiques, telles que celles qui sont importantes par exemple pour le traitement des maladies qui surviennent dans le cas de phénomènes de manque d'oxygène. Par suite de leurs propriétés pharmacologiques, les composés conviennent remarquablement comme médicaments antiarythmiques à composante cardioprotectrice pour la prophylaxie des infarctus et le traitement des infarctus ainsi que pour le traitement de l'angine de poitrine, et ils peuvent aussi inhiber ou fortement réduire de manière préventive les processus pathophysiologiques lors de la survenue de lésions induites par une ischémie, en particulier lors du déclenchement d'arythmies cardiaques induites par une ischémie. Du fait de leurs effets protecteurs contre les situations hypoxiques et ischémiques pathologiques, les composés de formule 1 selon l'invention peuvent être utilisés comme médicament pour le traitement des lésions aiguës ou chroniques induites par une ischémie ou des maladies induites de ce fait de manière primaire ou secondaire. Ceci concerne leur utilisation comme médicaments pour des opérations chirurgicales, par exemple dans le cas de transplantations d'organes, où les composés peuvent être utilisés aussi bien pour la protection des
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organes du donneur avant et pendant le prélèvement, pour la protection des organes prélevés, par exemple lors du traitement avec des liquides de bain physiologiques ou lors de leur conservation dans des liquides de bain physiologiques, qu'au cours du transfert dans l'organisme du receveur. Les composés sont aussi de précieux médicaments à effet protecteur lors de la réalisation d'opérations chirurgicales d'angioplastie, par exemple sur le c#ur et aussi sur les vaisseaux périphériques. Du fait de leur effet protecteur contre les lésions induites par une ischémie, les composés conviennent aussi comme médicaments pour le traitement des ischémies du système nerveux, en particulier du système nerveux central, et ils conviennent par exemple pour le traitement de l'attaque ou de l'#dème cérébral. En outre, les composés de formule 1 selon l'invention conviennent aussi pour les traitements de formes du choc, comme par exemple du choc allergique, du choc cardiogène, du choc hypovolémique et du choc bactérien.
En outre, les composés de formule 1 selon l'invention se caractérisent par un effet inhibiteur sur la prolifération des cellules, par exemple sur la prolifération cellulaire des fibroblastes et sur la prolifération des cellules lisses des muscles des vaisseaux. C'est pourquoi, les composés de formule 1 peuvent être utilisés comme agents thérapeutiques précieux pour les maladies dans lesquelles la prolifération cellulaire constitue une cause primaire ou secondaire, et ils peuvent donc être utilisés comme agents antiathérosclérotiques, agents contre les complications diabétiques tardives, les maladies cancéreuses, les maladies fibreuses comme la fibrose pulmonaire, la fibrose hépatique ou la fibrose rénale, les hypertrophies et hyperplasies d'organes, en particulier l'hyperplasie de la prostate ou l'hypertrophie de la prostate.
Les composés selon l'invention sont des inhibiteurs actifs de NHE qui est augmenté dans de nombreuses maladies (hypertonie essentielle, athérosclérose, diabète, etc. ), même dans les cellules qui sont d'accès facile pour les mesures, par exemple dans les érythrocytes, les thrombocytes ou les leucocytes. C'est pourquoi, les composés selon l'invention conviennent comme outils scientifiques simples, par exemple dans leur utilisation comme agents de diagnostic pour la détermination et la distinction de formes déterminées de 1'hypertonie, mais aussi de l'athérosclérose, du
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diabète, des maladies prolifératives, etc. En outre, les composés de formule 1 conviennent pour la thérapie préventive pour éviter la genèse de l'hypertension sanguine, par exemple de l'hypertonie essentielle.
On a constaté en outre que les composés de formule 1 présentent une influence favorable sur les lipoprotéines sériques. On sait d'une manière générale que des valeurs trop élevées des graisses du sang, ce que l'on appelle les hyperlipoprotéinémies, constituent un facteur de risque essentiel pour la survenue de modifications artériosclérotiques des vaisseaux, en particulier de la maladie coronarienne. C'est pourquoi l'abaissement des lipoprotéines sériques augmentées a une importance pour la prophylaxie et la régression des modifications athérosclérotiques. Une importance particulière revient non seulement à la réduction du cholestérol sérique total mais aussi à l'abaissement de la proportion des fractions lipidiques athérogènes spécifiques de ce cholestérol total, en particulier des lipoprotéines de base densité (LDL) et des lipoprotéines de très basse densité (VLDL), car ces fractions lipidiques représentent un facteur de risque athérogène. Par contre, une fonction protectrice contre la maladie coronarienne est attribuée au lipoprotéines de haute densité. Ainsi, les agents hypolipidémiques doivent être en mesure d'abaisser non seulement le cholestérol total mais aussi en particulier les fractions VLDL et LDL du cholestérol sérique. On a maintenant trouvé que les composés de formule 1 présentent de précieuses propriétés thérapeutiquement valorisables concernant l'influence sur le niveau des lipides sériques. C'est ainsi qu'ils peuvent abaisser significativement la concentration sérique augmentée des LDL et des VLDL, telle qu'elle peut être observée par exemple lors de l'absorption alimentaire augmentée d'une nourriture riche en cholestérol et en lipides ou lors de modifications pathologiques du métabolisme, par exemple lors d'hyperlipidémies d'origine génétique. C'est pourquoi ils peuvent être utilisés pour la prophylaxie et la régression des modifications athérosclérotiques du fait qu'ils suppriment un facteur de risque causal. En font partie non seulement les hyperlipidémies primaires, mais aussi certaines hyperlipidémies secondaires, telles que celles qui apparaissent par exemple dans le diabète. Par ailleurs, les composés de formule 1 peuvent conduire à une nette réduction des infarctus induits par des anomalies du métabolisme et en particulier à
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une diminution significative de la taille des infarctus induits et de leur degré de gravité. Par ailleurs, les composés de formule 1 peuvent protéger efficacement contre les lésions endothéliales induites par des anomalies du métabolisme. Du fait de cette protection des vaisseaux contre le syndrome du disfonctionnement endothélial, les composés de formule 1 sont des médicaments utiles pour la prévention et pour le traitement des spasmes des artères coronaires, de l'athérogenèse et de l'athérosclérose, de l'hypertrophie du ventricule gauche et de la cardiomyopathie dilatée, et des maladies thrombotiques.
Les composés cités peuvent donc être utilisés avantageusement pour la préparation d'un médicament pour le traitement de l'hypercholestérolémie, pour la préparation d'un médicament pour la prévention de l'athérogenèse, pour la préparation d'un médicament pour la prévention et le traitement de l'athérosclérose, pour la préparation d'un médicament pour la prévention et le traitement des maladies qui sont déclenchées par un niveau de cholestérol augmenté, pour la préparation d'un médicament pour la prévention et le traitement des maladies qui sont déclenchées par un disfonctionnement endothélial, pour la préparation d'un médicament pour la prévention et le traitement de l'hypertonie induite par l'athérosclérose, pour la préparation d'un médicament pour la prévention et le traitement des thromboses induites par l'athérosclérose, pour la préparation d'un médicament pour la prévention et le traitement des lésions ischémiques induites par l'hypercholestérolémie et un disfonctionnement endothélial et des lésions de reperfusion post-ischémiques, pour la préparation d'un médicament pour la prévention et le traitement des hypertrophies cardiaques et des cardiomyopathies induites par l'hypercholestérolémie et un disfonctionnement endothélial, pour la préparation d'un médicament pour la prévention et le traitement des spasmes des artères coronaires et des infarctus du myocarde induits par l'hypercholestérolémie et un disfonctionnement endothélial, pour la préparation d'un médicament pour le traitement des affections citées en combinaison avec des substances abaissant la tension sanguine, de préférence avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE) et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, une combinaison d'un inhibiteur de NHE de formule
1 avec une substance active abaissant le niveau des graisses sanguines, de préférence
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avec un inhibiteur de la HMG-CoA-réductase, (par exemple Lovastatine ou Pravastatine), ce dernier entraînant un effet hypolipidémique et augmentant ainsi les propriétés hypolipidémiques de l'inhibiteur de NHE de formule I, se révèle être une combinaison favorable à effet renforcé et utilisation de substances actives réduite.
Les composés de formule(I) peuvent être utilisés comme nouveaux médicaments pour abaisser un niveau accru de lipides sanguins, ainsi qu'en combinaison avec des médicaments dont l'action abaisse la tension sanguine et/ou hypolipidémique.
Les composés de formule(I) peuvent être utilisés comme nouveaux médicaments pour leurs applications thérapeutiques dans le traitement des maladies comme inhibiteurs de NHE et en particulier de NHE-1, avec une bonne sélectivité pour NHE-1 par rapport à NHE-2. Cette bonne sélectivité permet de réduire les effets secondaires gastro-intestinaux potentiels existant sur les molécules ayant une sélectivité insuffisante (J. Clin. Invest. 1998, 101(6), 1243 ; Comparative Medicine 2000, 50(5), 511).
La présente invention concerne également les composés nouveaux de 3guanidinocarbonyl-hétérocycles de formule générale (I)
Figure img00050001

dans laquelle, XI, X2, X3, X4 représentent un atome d'azote ou un groupement CR2 sachant qu'il y a au moins un azote et au maximum deux azotes.
R2 représente un hydrogène, halogène, alkyle, cycloalkyle, polyfluoroalkyle, S02alkyle, NRaRb, hydroxy, alkoxy, hydroxyalkyle ou dialkylaminoalkyle RI représentent un radical aryle, hétéroaryle, (Cl-C6)alkyle, (C3-C7) cycloalkyle, polyfluoroalkyle, aryle-(Cl-C4)alkyle, hétéroaryle-(Cl-C4)alkyle, quinoléine,
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isoquinoléine, cinnoline, quinazoline, naphtyridine, quinoxaline, benzothiazole, benzimidazole, indole, 7-aza-indole, pyrrolo [2,3-d]pyrimidine être reliées par n'importe laquelle de leurs positions (sauf un atome d'azote de l'hétérocycle) à la position 1 du 3-guanidinocarbonyl-hétérocycle, et pouvant éventuellement être substitué par au moins un groupement alkyle, cycloalkyle, halogène, nitro, amino, alkylamino, NRaRb, alkoylamino, hydroxy, alkoxy, S(0)nR3 (n=0,1,2), carboxy, alkoxycarbonyle, alkylcarbonyle, carboxamide,-CONRaRb, -alkylsulfonylamino, cyano, polyfluoroalkyle, polyfluoroalkoxy ou S03H, Ra et Rb représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié, ou bien Ra et Rb formant ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant contenir éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi 0, S, ou N R3 représente un groupement alkyle ou un radical alkylamino ou amino leurs racémiques, énantiomères, diastéréoisomères et leurs mélanges, leurs tautomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
De manière préférée la présente invention concerne les nouveaux dérivés de 3guanidinocarbonyl-hétérocycles de formule (I) dans laquelle : Xl, X2, X3, X4 représentent un atome d'azote ou un groupement CR2 sachant qu'il y a exactement un azote.
R2 représente un hydrogène, RI représentent un radical aryle, hétéroaryle, quinoléine ou une isoquinoléine pouvant être reliées par n'importe laquelle de leurs positions à la position 1 du 3- guanidinocarbonyl-azaindole et pouvant éventuellement être substitué par au moins un groupement alkyle, cycloalkyle, halogène, nitro, amino, alkylamino, NRaRb, alkoylamino, hydroxy, alkoxy , S(O)nR3 (n=0,1,2), carboxy, alkoxycarbonyle, alkylcarbonyle, carboxamide,-CONRaRb, -alkylsulfonylamino, cyano, polyfluoroalkyle, polyfluoroalkoxy ou S03H,
Ra et Rb représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié ou bien Ra et Rb formant ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle à 5 ou 6
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chaînons pouvant contenir éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi 0, S ou N R3 représente un groupement alkyle ou un radical alkylamino ou amino leurs racémiques, énantiomères, diastéréoisomères et leurs mélanges, leurs tautomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Dans les définitions précédentes et celles qui suivent, les radicaux alkyles contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ; les radicaux cycloalkyles contiennent 3 à 7 atomes de carbone ; radicaux aryles sont choisis parmi phényle, naphtyle ou indényle ; les radicaux hétéroaryles contiennent 3 à 10 chaînons, contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote en particulier, pyrimidinyle, thiazolyle, thiényle, pyrrolyle, pyridinyle, furyle, imidazolyle, oxazolyle, pyrazinyle, tetrazolyle, pyrazolyle, aza-indolyle ; les radicaux halogènes sont soit chlore, brome, fluor ou iode ; les radicaux polyfluoroalkyles (C1-C4) sont des alkyles de 1 à 4 carbones substitués par 1 à 9 halogènes identiques ou non identiques en particulier, difluorométhyle, trifluorométhyle, pentafluoroéthyl, 1,1,1-trifluoroéthyle; 1,1,1-trifluoropropyle; 1,1,1trifluorobutyle ; les radicaux polyfluoroalkoxy (CI-C3) sont des alkoxy de 1 à 3 carbones substitués par 1 à 7 halogènes identiques ou non identiques en particulier le trifluorométhoxy ; les radicaux alkoxy contiennent 1 à 6 atomes de carbones en chaîne droite ou ramifiée en particulier le méthoxy.
La présente invention concerne également les procédés de synthèse de dérivés de 3guanidinocarbonyl-hétérocycles de formule (I).
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant en tant que principe actifun dérivé de formule (I), son tautomère ou son sel pharmaceutiquement acceptable dans laquelle : XI, X2, X3, X4 représentent un atome d'azote ou un groupement CR2 sachant qu'il y a au moins un azote et au maximum deux azotes.
R2 représente un hydrogène, halogène, alkyle, cycloalkyle, polyfluoroalkyle, S02alkyle, NRaRb, hydroxy, alkoxy, hydroxyalkyle ou dialkylaminoalkyle
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RI représentent un radical aryle, hétéroaryle, (CI-C6)alkyle, (C3-C7) cycloalkyle, polyfluoroalkyle, aryle-(Cl-C4)alkyle, hétéroaryle-(Cl-C4)alkyle, quinoléine, isoquinoléine, cinnoline, quinazoline, naphtyridine, quinoxaline, benzothiazole, benzimidazole, indole, 7-aza-indole, pyrrolo [2,3-d]pyrimidine être reliées par n'importe laquelle de leurs positions (sauf un atome d'azote de l'hétérocycle) à la position 1 du 3-guanidinocarbonyl-hétérocycle, et pouvant éventuellement être substitué par au moins un groupement alkyle, cycloalkyle, halogène, nitro, amino, alkylamino, NRaRb, alkoylamino, hydroxy, alkoxy, S(0)nR3 (n=0,1,2), carboxy, alkoxycarbonyle, alkylcarbonyle, carboxamide,-CONRaRb, -alkylsulfonylamino, cyano, polyfluoroalkyle, polyfluoroalkoxy ou S03H, Ra et Rb représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié ou bien Ra et Rb formant ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant contenir éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi 0, S ou N R3 représente un groupement alkyle ou un radical alkylamino ou amino.
De manière préférée, la présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant en tant que principe actif un dérivé de formule (I), son tautomère ou son sel pharmaceutiquement acceptable. dans laquelle : Xl, X2, X3, X4 représentent un atome d'azote ou un groupement CR2 sachant qu'il y a exactement un azote.
R2 représente un hydrogène, RI représentent un radical aryle, hétéroaryle, quinoléine ou une isoquinoléine pouvant être reliées par n'importe laquelle de leurs positions à la position 1 du 3guanidinocarbonyl-azaindole et pouvant éventuellement être substitué par au moins un groupement alkyle, cycloalkyle, halogène, nitro, amino, alkylamino, NRaRb, alkoylamino, hydroxy, alkoxy , S(0)nR3 (n=0,1,2), carboxy, alkoxycarbonyle, alkylcarbonyle, carboxamide,-CONRaRb, -alkylsulfonylamino, cyano, polyfluoroalkyle, polyfluoroalkoxy ou S03H,
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Ra et Rb représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié ou bien Ra et Rb formant ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant contenir éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi 0, S ou N R3 représente un groupement alkyle ou un radical alkylamino ou amino.
La présente invention concerne également l'utilisation de composés de formule (I) pour préparer un médicament.
Par ailleurs les composés de formule (I) peuvent se présenter sous la forme de tautomères, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. Ces derniers font également partie de l'invention.
Parmi les composés de formule (I) utiles selon l'invention on peut citer les composés suivants :
Figure img00090001

N-[ 1-(Quinolin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[ 1-(Quinolin-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[ 1-(Quinolin-6-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[ 1-(Quinolin-7-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[ 1-(Quinolin-8-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[ 1-(Isoquinolin-5)-yl-1 H-pyrrolo [2, 3-b]pyridine-3 -carbonyl]-guanidine N-1-(Cinnolin-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[l-(Quinazolin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine
Figure img00090002

N-[ 1-(Quinazolin-7-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[l-(2-Méthyl-quinazolin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[ 1-(1,5-Naphtyridin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[ 1-(1,6-Naphtyridin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[1-(1,7-Naphtyridin-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine
Figure img00090003

N-[l-(1,8-Naphtyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine
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Figure img00100001

N-[ 1-(2-Amino-1, 8-naphtyridin-4-yl)-1 H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-3-carbonyl]guanidine N-[l-(Quinoxalin-5-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidinc N-[1-(Pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[1-(Pyrimidin-2-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[ 1-(Pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine
Figure img00100002

N-[l-(Pyriniidin-5-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[ 1-(Pyrazin-2-yl)-1 H-pyrrolo [2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[l-(Benzothiazol-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[l-(Benzimidazol-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-1-(Indol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[ 1 -(Indol-5-yl)- H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[l-(l-Méthylsulphonyl-indol-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]- guanidine
Figure img00100003

N-[ 1-(7-Aza-indol-4-yl)-1 H-pyrrolo [2, 3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[ 1-(Pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo [2,3-b]pyridine-3-carbonyl]guanidine N-[ 1-(7-Méthyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3carbonyl]-guanidine N-[ 1-(Thiazol-2-yl)-1 H-pyrrolo [2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[ 1-(Imidazol-2-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[ 1 -(Imidazol-4-yl)- H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[ 1 -(3-Méthanesulfonyl-phényl)- H-pyrrolo[2,3 -b]pyridine-3-carbonyl] -guanidine N- 1-(2-Méthanesulfonyl-phényl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine
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leurs racémiques, énantiomères, diastéréoisomères, tautomères ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et plus particulièrement les composés suivants : N-[l-(2-Hydroxy-quinolin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[l-(2-Méthyl-quinolin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[l-(Quinolin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[l-(Quinolin-2-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[l-(Isoquinolin-l-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[l-(Pyridin-2-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine
Figure img00110001

N-[ 1-(Pyridin-4-yl)-1 H-pyrrolo [2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[ 1-(4-Méthanesulfonyl-phényl)-1 H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[ 1 -(3 -Diméthylamino-phényl)- H-pyrrolo [2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine leurs racémiques, énantiomères, diastéréoisomères, tautomères ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de formule générale (I) peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (II) dans laquelle XI, X2, X3, X4 et RI ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué, selon le schéma général de synthèse suivant:
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Figure img00120001

La réaction (a) s'effectue généralement en présence de chlorhydrate de guanidine et d'une base telle que le tert-butylate de potassium au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, ou bien en présence de guanidine au sein d'un solvant tel qu'un alcool (C1-C4), de préférence l'isopropanol à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.
La réaction (b) s'effectue généralement selon les méthodes habituelles qui n'affectent pas le reste de la molécule, notamment par applications des méthodes décrites par T.
W. Greene et P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2 ème éd. ), A.
Wiley - Interscience Publication (1991), ou par Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973) ou par Bradford P. Mundy et Michael G. Ellerd, Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1988). Par exemple la réaction de saponification (b) s'effectue en milieu basique, par exemple en présence d'hydroxyde de lithium monohydraté ou d'hydroxyde de sodium, au sein d'un solvant inerte tel qu'un mélange de
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tétrahydrofuranne et d'eau, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, de préférence à la température de reflux du milieu réactionnel. Alternativement, cette réaction peut s'effectuer en présence de tribromure de bore dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane à une température comprise entre -78 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, de préférence à 0 C.
La réaction (c) s'effectue généralement selon les méthodes habituelles qui n'affectent pas le reste de la molécule, notamment par applications des méthodes décrites par Bradford P. Mundy et Michael G. Ellerd, Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1988). Par exemple la réaction (c) s'effectue de préférence sous atmosphère inerte (par exemple sous azote ou sous argon) en présence de chlorure d'oxalyle, au sein d'un solvant inerte tel que du dichlorométhane, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, de préférence à une température voisine de 20 C ou en présence de chlorure de sulfinyle, au sein d'un solvant inerte tel que du chloroforme, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, de préférence à la température de reflux du milieu réactionnel.
La réaction (d) s'effectue généralement en présence de chlorhydrate de guanidine et d'une base telle que le tert-butylate de potassium ou le méthylate de sodium, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, ou bien en présence de guanidine au sein d'un solvant tel que le 1,2-diméthoxyéthane, le tétrahydrofuranne ou un mélange de tétrahydrofuranne et de dichlorométhane, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.
La réaction (e) peut s'effectuer en présence de guanidine et d'un agent d'activation du type hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) / chlorhydrate de l-éthyl-3-[3- (diméthylamino)propyl]-carbodiimide (EDCI) par exemple, en présence d'une base (triéthylamine ou diisopropyléthylamine par exemple) au sein d'un solvant inerte (diméthylformamide par exemple) à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du milieu, ou selon les méthodes bien connues de couplage de la chimie peptidique (M. BODANSZKY et coll., Principles of Peptide Synthesis,
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Spinger-Verlag, New York, NY, 1984,9-58) ou de la formation d'un amide.
Alternativement, cette réaction peut s'effectuer, par adaptation de la méthode décrite par M. BAUMGARTH et coll. (Eur. J. Org. Chem., 2000,2253), en présence de Nbenzyloxycarbonyl-guanidine et d'un agent d'activation du type iodure de 2-chloro-lméthyl-pyridinium par exemple, en présence d'une base (diisopropyléthylamine par exemple) au sein d'un solvant inerte (1-méthyl-2-pyrrolidinone par exemple) à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, suivi d'une réaction de clivage du groupe protecteur benzyloxycarbonyle en présence de palladium sur charbon et d'hydrogène ou bien d'un donneur d'hydrogène tel que le cyclohexène, au sein d'un solvant inerte (acétone par exemple) à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, ou par application ou adaptation des méthodes de déprotection décrites par T. W. GREENE et coll. dans Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, 1999, WileyInterscience.
Les composés de formule générales (II) et (III) peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (V) dans laquelle X1, X2, X3, X4 ont les mêmes significations que dans la formule (I), selon le schéma général de synthèse suivant:
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Figure img00150001

La réaction (a) peut s'effectuer
1) En présence d'anhydride trifluoroacétique, au sein d'un solvant inerte tel que du diméthylformamide à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, suivie d'une réaction en présence d'un hydrure (hydrure de sodium de préférence) et d'eau, au sein d'un solvant inerte tel que du diméthylformamide à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, suivie enfin d'une réaction d'estérification qui peut s'effectuer en présence d'acide sulfurique, au sein de l'alcool R-OH approprié à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, ou bien selon les méthodes bien connues d'estérification (E. HASLAM et coll.,
Tetrahedron, 1980, 36, 2409).
2) En présence d'hexaméthylènetétramine, au sein d'un mélange d'acide acétique et d'eau à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel par adaptation de la méthode décrite par F. BUZZETTI et coll. (WO 9616964), suivie d'une réaction d'oxydation qui peut s'effectuer en présence de chlorite de sodium et de phosphate de sodium, au sein d'un
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mélange de 1,4-dioxanne, de 2-méthyl-2-butène et d'eau à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, ou bien selon les méthodes connues d'oxydation de la fonction aldéhyde en fonction acide (R. C. LAROCK, Comprehensive Organic Transformations,
VCH Publishers, Inc. (1989), 838-841), suivie enfin d'une réaction d'estérification qui peut s'effectuer en présence d'acide sulfurique, au sein de l'alcool R-OH approprié à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, ou bien selon les méthodes bien connues d'estérification (E. HASLAM et coll., Tetrahedron, 1980,36,
2409).
3) Par application ou adaptation de la méthode décrite par T. WANG et coll. (J.
Org. Chem., 2002,67, 6226), suivie d'une réaction d'oxydation de la fonction oxoacétate par application ou adaptation des méthodes décrites par W.C.
McDANIEL et coll. (WO 02/066416 Al) et par K. KOGURE et coll. (Agr.
Biol. Chem., 1976, 40(2), 435), suivie enfin d'une réaction d'estérification qui peut s'effectuer en présence d'acide sulfurique, au sein de l'alcool R-OH approprié à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, ou bien selon les méthodes bien connues d'estérification (E. HASLAM et coll., Tetrahedron, 1980, 36, 2409).
Les réactions (b) et (d) peuvent s'effectuer en présence d'un halogénure approprié de formule générale Rl-X où RIa la même signification que dans la formule (I) et X est préférentiellement chlore , brome ou iode, de préférence sous atmosphère inerte (par exemple sous azote ou sous argon) en milieu basique, soit par exemple en présence d'hydrure de sodium et éventuellement de cuivre en poudre, au sein d'un solvant inerte tel que du diméthylformamide, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel (de préférence à une température voisine de 140 C), soit par exemple en présence de carbonate de potassium, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel (de préférence à une température voisine de 100 C). Alternativement, les réactions
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(b) et (d) peuvent être réalisées de préférence sous atmosphère inerte (par exemple sous azote ou sous argon) en milieu basique, par exemple en présence d'orthophosphate de potassium, d'iodure de cuivre et de trans-1,2cyclohexanediamine ou de N,N'-diméthyl-éthylènediamine, au sein d'un solvant inerte tel qu'un mélange de 1,4-dioxanne et de n-dodécane ou de toluène et de ndodécane, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel (de préférence à une température voisine de 110 C), par adaptation des méthodes décrites par S.L. BUCHWALD et coll. (J. Am. Chem. Soc., 2002,124, 11684; 2001, 123, 7727).
La réaction (c) s'effectue généralement selon les méthodes habituelles qui n'affectent pas le reste de la molécule, notamment par applications des méthodes décrites par T.
W. Greene et P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2 ème éd. ), A.
Wiley - Interscience Publication (1991), ou par Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973) ou par Bradford P. Mundy et Michael G.
Ellerd, Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1988). Par exemple la réaction de saponification (c) s'effectue en milieu basique, par exemple en présence d'hydroxyde de lithium monohydraté, au sein d'un solvant inerte tel qu'un mélange du tétrahydrofuranne et d'eau, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, de préférence à la température de reflux du milieu réactionnel.
La réaction (e) peut s'effectuer
1) En présence d'anhydride trifluoroacétique, au sein d'un solvant inerte tel que du diméthylformamide à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, suivi d'une réaction en présence d'un hydrure (hydrure de sodium de préférence) et d'eau, au sein d'un solvant inerte tel que du diméthylformamide à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.
2) Par application ou adaptation de la méthode décrite par T. WANG et coll. (J.
Org. Chem., 2002,67, 6226), suivi d'une réaction d'oxydation de la fonction oxoacétate par application ou adaptation des méthodes décrites par W.C.
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McDANIEL et coll. (WO 02/066416 A1) et par K. KOGURE et coll. (Agr.
Biol. Chem., 1976, 40(2), 435).
Les composés de formule générale (V) peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par T. WANG et coll. (J. Org. Chem., 2002,67, 6226), J. PARRICK et coll. (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1976, 13, 1361), P. D.
COOK (Synthesis and reactivity of pyrrolopyridazines, Diss. Abstr. Int. B, 1974, 35 (3), 1199), H. YAMANAKA et coll. (Chem. Pharm. Bull., 1993,41, 81), L.E.
CRANE (The synthesis and properties of adenine nucleosides, pyrrolo[3,2- d]pyrimidines and pyrrolo [2,3-d]pyrimidines, Abstr. Int. B, 1976,37(5), 2242), E. A. MEADE (The synthesis and biological evaluation of pyrrolo[2,3-d]pyridazine and pyrrolo [2,3-d]pyridazine-7-one Diss. Abstr. Int. B, 1992,52(10), 5282).
Les composés halogénures de formule générale R1X où RI a la même signification que dans la formule (I) et X est préférentiellement chlore , brome ou iode, peuvent être préparés par application ou adaptation des méthodes suivantes : 2- halogénoquinoléines peuvent être obtenues par application ou adaptation des méthodes décrites dans Tetrahedron Lett., 2000,41(15), 2663 ; Tetrahedron Lett., 1988,29(48), 6287 et Synthesis, 1987,11, 1013. Les 5-halogénoquinoléines, 6halogénoquinoléines, 7-halogénoquinoléines et les 8-halogénoquinoléines peuvent être obtenues par application ou adaptation des méthodes décrites dans le brevet DE 2322143 et dans J. Chem. Soc., 1960,561. Les 4-halogénoquinoléines peuvent être obtenues par application ou adaptation des méthodes décrites dans J. Org. Chem., 1962,27, 1318. Les 5-halogéno-quinoléines peuvent également être obtenues par application ou adaptation des méthodes décrites dans Synthesis, 2002, (1), 83. Les 1halogéno-isoquinoléines peuvent être obtenues par application ou adaptation des méthodes décrites dans Tetrahedron Lett., 1988,29(48), 6287 ; Journal of Chemical and Engineering Data, 1986,31(4), 503 ; Synthesis, 1983,10, 791 et J. Heterocyclic Chem., 1978,15(8), 1513. Les 5-halogéno-isoquinoléines peuvent être obtenues par application ou adaptation des méthodes décrites dans Synthesis, 2002, (1), 83. Les 5halogéno-quinoxalines peuvent être obtenues par application ou adaptation des
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méthodes décrites dans J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1984, 3,377 et dans Synthesis, 2002, (1), 83. Les 4-halogéno-l,8-naphtyridines peuvent être obtenues par application ou adaptation des méthodes décrites dans Eur. J. Med. Chem., 1999, 34(6), 505 et dans Synthesis, 1974, (11), 809. Les 4-halogéno-l,5-naphtyridines peuvent être obtenues par application ou adaptation des méthodes décrites dans les brevets WO 0047576, WO 9958533 et dans J. Org. Chem., 1971,36(12), 1720. Les 4-halogéno-l,6-naphtyridines peuvent être obtenues par application ou adaptation des méthodes décrites dans le brevet WO 9958533 et dans Chemia, 1975, 18, 295. Les 4halogéno-l,7-naphtyridines peuvent être obtenues par application ou adaptation des méthodes décrites dans J. Org. Chem., 1972,37(20), 3101. Les 4-halogénoquinazolines peuvent être obtenues par application ou adaptation des méthodes décrites dans Journal of Environmental Sciences and Health, Part B, 1983, B18(4-5), 599. Les 7-halogéno-quinazolines peuvent être obtenues par application ou adaptation des méthodes décrites dans Synthesis, 2002, (1), 83. Les 4-halogéno-7-azaindoles peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites dans les brevets WO 0300690, WO 0147922, WO 0146196 et dans J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1974, 19,513. Les 4-halogéno-indoles peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites dans J. Org. Chem., 1983,48(12), 2066. Les 4halogéno-cinnolines peuvent être obtenues par application ou adaptation des méthodes décrites dans Braz. Pedido PI, 1978,18. Les 4-halogéno-benzothiazoles peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites dans J.
Chem. Soc., section C, 1969, (2), 268. Les 2-halogéno-pyrazines peuvent être obtenues par application ou adaptation des méthodes décrites dans J. Org. Chem.,
1959,24, 345. Les 2-halogéno-imidazoles et 4-halogéno-imidazoles peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites dans J. Heterocyclic Chem., 1967,4(3), 451. Les 4-halogéno-pyrrolo [2,3-d]pyrimidines être obtenues par application ou adaptation des méthodes décrites dans le brevet GB 915304 et dans J. Chem. Soc., 1960, 131.
Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en #uvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupements protecteurs des fonctions amine, carboxyle et alcool afin d'éviter des
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réactions secondaires. Ces groupes sont ceux qui permettent d'être éliminés sans toucher au reste de la molécule. Comme exemples de groupes protecteurs de la fonction amine, on peut citer le carbamate de tert-butyle qui peut être régénéré au moyen d'iodotriméthylsilane ou en milieu acide (acide trifluoroacétique, ou acide chlorhydrique dans un solvant tel que le dioxanne par exemple), le carbamate de benzyle qui peut être régénéré en présence d'hydrogène ou en présence d'un mélange d'un thiol (benzènethiol par exemple) et d'un acide de Lewis (éthérate de trifluorure de bore par exemple), l'acétyle qui peut être régénéré en milieu acide (acide chlorhydrique par exemple), le benzoyle qui peut être régénéré en milieu acide (acide chlorhydrique par exemple), le 2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyle qui peut être régénéré en présence de fluorure de tétrabutylammonium ou en milieu acide par exemple (acide chlorhydrique par exemple). Comme groupes protecteurs de la fonction carboxyle, on peut citer les esters (méthoxyméthylester, benzylester, méthylester par exemple) qui peuvent être régénérés par les méthodes décrites par T.
W. GREENE et coll. dans Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, 1999, Wiley-Interscience. Comme groupes protecteurs de la fonction alcool, on peut citer les esters (benzoylester par exemple) qui peuvent être régénérés en milieu acide ou par hydrogénation catalytique, ou bien les éthers tels que le méthyléther, par exemple, qui peut être régénéré en présence de tribromure de bore ou le benzyléther qui peut être régénéré par hydrogénation catalytique. D'autres groupes protecteurs utilisables sont décrits par T. W. GREENE et coll. dans Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, 1999, Wiley-Interscience.
Le schéma de synthèse général est le suivant : a) on fait réagir un composé de formule générale (V) avec un halogénure approprié de formule générale Rl-X où RI a la même signification que dans la formule (I) pour former un dérivé de formule générale (VII), b) on introduit une fonction acide carboxylique en position 3 du dérivé de formule générale (VII) pour former un dérivé de formule générale (III), ou b') on introduit une fonction carboxylate en position 3 du dérivé de formule générale (V) pour former un dérivé de formule générale (VI),
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b") on fait réagir un composé de formule générale (VI) avec un halogénure approprié de formule générale Rl-X où RI a la même signification que dans la formule (I) pour former un dérivé de formule générale (II), b'") on saponifie éventuellement le dérivé de formule générale (II) en dérivé de formule générale (III), c) on fait réagir le dérivé de formule générale (III) avec de la guanidine ou de la guanidine protégée et on déprotège éventuellemnt le produit formé, ou c') on fait réagir le dérivé de formule générale (II) avec de la guanidine, ou c") on forme le chlorure d'acide (IV) du dérivé de formule générale (III), c''') on fait réagir le chlorure d'acide (IV) avec de la guanidine, isole le produit et le transforme éventuellement en un sel pharmaceutiquement acceptable.
Un mode préféré de préparation des composés de formule (I) est caractérisé en ce que : a) on introduit une fonction carboxylate en position 3 d'un dérivé de formule générale (V) pour former un dérivé de formule générale (VI), b) on fait réagir un composé de formule générale (VI) avec un halogénure approprié de formule générale R1-X où RI a la même signification que dans la formule (I) et X est préférentiellement chlore , brome ou iode pour former un dérivé de formule générale (II), c) on saponifie le dérivé de formule générale (II) en dérivé de formule générale (III), d) on forme le chlorure d'acide (IV) du dérivé de formule générale (III), e) on fait réagir le chlorure d'acide (IV) avec de la guanidine, isole le produit et le transforme éventuellement en un sel pharmaceutiquement acceptable.
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Les composés de formule (I) sont isolés et peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction.
Les composés de formule (I) peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Ces sels font également partie de l'invention.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels suivants : benzènesulfonate, bromhydrate, chlorhydrate, citrate, éthanesulfonate, fumarate, gluconate, iodate, maléate, iséthionate, méthanesulfonate, méthylène-bis-p- oxynaphtoate, nitrate, oxalate, palmoate, phosphate, salicylate, succinate, sulfate, tartrate, théophyllinacétate et p-toluènesulfonate. D'autres sels pharmaceutiquement acceptables ainsi que leur méthodes de préparation sont décrits dans "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use" P. H. Stahl, C.G. Wermuth (Eds. ) Wiley-VCH 2002.
Leurs CI50 ont été calculées par un test FLIPR.
Le test est réalisé dans le FLIPR (Fluorescent imaging plate reader) doté de plaques Microtitre de 96 puits à fond clair et à parois noires. Les lignées cellulaires transfectées qui expriment les différents sous-types de NHE en fonction de celui que l'on veut tester et n'ont aucune activité NHE endogène en raison de la mutagenèse et de la sélection subséquente), ont atteint le jour précédent une densité d'environ 25 000 cellules par puits.
Le milieu de croissance des cellules transfectées (Iscove +10% de sérum foetal de veau) contient en plus du G418 comme antibiotique de sélection pour garantir la présence des séquences transfectées.
Le test proprement dit commence par l'élimination du milieu de croissance et par l'ajout de 100 1 de tampon de chargement par puits (5 M de BCECF-AM [2',7'-bis-(2-carboxyéthyl)-5-(6)-carboxyfluorescéine, acétoxyméthyl ester] dans 20 mM de NH4Cl, 115 mM de chlorure de choline, 1 mM de CaCl2, 5 mM de KCI, 20 mM de HEPES, 5 mM de glucose ; pH 7,4 [ajusté avec KOH]. Les cellules sont
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ensuite incubées pendant 20 minutes à 37 C. Cette incubation entraîne le chargement dans les cellules du colorant fluorescent, dont l'intensité de fluorescence dépend du pHi, et du NH4CI, ce qui entraîne une légère alcalinisation des cellules.
Le progéniteur BCECF-AM, colorant non fluorescent, est en tant qu'ester apte à traverser la membrane. Le colorant proprement dit, qui n'est pas apte à traverser la membrane, est libéré à l'intérieur de la cellule par des estérases.
Après cette incubation de 20 minutes, le tampon de chargement, qui contient du NH4CI et du BCECF-AM libre est éliminé en effectuant trois lavages dans le dispositif de lavage cellulaires (Tecan Columbus) avec à chaque lavage 400 l de tampon de lavage (133,8 mM de chlorure de choline, 4,7 mM de KC1, 1,25 mM de MgCl2, 1,25 mM de CaCl2, 0,97 mM de K2HP04, 0,23 mM de KH2P04, 5 mM de HEPES, 5 mM de glucose ; pH de 7,4 [ajusté avec KOH]. Le volume résiduel restant dans les puits est de 90 l (éventuellement entre 50 et 125 l). Cette étape de lavage élimine le BCECF-AM libre et entraîne une acidification intracellulaire (PHi de 6,3- 6,4) due à l'élimination des ions ammonium externes.
Comme l'équilibre de l'ammonium intracellulaire avec l'ammoniaque et des protons par l'élimination de l'ammonium extracellulaire et par la traversée immédiate subséquente de l'ammoniaque à travers la membrane des cellules est perturbé, le processus de lavage entraîne qu'il reste des protons intracellulaires, ce qui est à l'origine de l'acidification intracellulaire. Cette acidification peut entraîner finalement la mort des cellules lorsqu'elle dure suffisamment longtemps. Il est important ici que le tampon de lavage soit dépourvu de sodium (<1 mM), sinon les ions sodium extracellaires entraîneraient une augmentation immédiate du pH, en raison de l'activité des isoformes de NHE clonées. Il est également important que tous les tampons utilisés (tampon de chargement, tampon de lavage, tampon de régénération) ne contiennent pas d'ions HC03 sinon la présence de bicarbonate entraînerait l'activation de systèmes perturbateurs de la régulation du pH; dépendants du bicarbonate, lesquels systèmes sont contenus dans la lignée cellulaire parentale LAP- 1.
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Les plaques microtitres dotées des cellules acidifiées sont transférées ensuite (jusqu'à 20 minutes après l'acidification) au FLIPR. Dans le FLIPR, le colorant fluorescent intracellulaire est activé par une lumière d'une longueur d'onde de 488 nm qui est générée par un laser à l'argon, et les paramètres de mesure (puissance du laser, temps d'éclairement et diaphragme de la caméra CDD intégré dans le FLIPR) sont choisis de telle sorte que la valeur moyenne du signal de fluorescence par puits soit comprise entre 30 000 et 35 000 unités de fluorescence relatives.
La mesure proprement dite dans le FLIPR commence par l'enregistrement une fois sur deux avec la caméra CDD avec commande par logiciel. Au bout de dix secondes, l'augmentation du pH intracellulaire est amorcée en ajoutant 90 l de tampon de régénération (133,8 mM de NaCl, 4,7 mM de KCl, 1,25 mM de MgCl2, 1,25 mM de CaCl2, 0,97 mM de K2HP04, 0,23 mM de KH2P04, 10 mM de HEPES, 5 mM de glucose ; pH 7,4 (ajusté avec NaOH) au moyen d'un dispositif à pipettes pour 96 puits incorporé dans le FLIPR. Des puits, auxquels est ajouté du tampon de régénération pur, servent de témoins positifs (activité NHE de 100%). Les témoins négatifs (activité NHE de 0%) contiennent du tampon de lavage. Du tampon de régénération, contenant la substance de test concentrée deux fois, est introduit dans tous les autres puits. La mesure dans le FLIPR est terminée au bout de 60 points de mesure (deux minutes).
Les données expérimentales permettent de calculer les activité NHE pour chaque concentration de substance testée et à partir de là les valeurs IC50 pour les substances.
Ce test est effectué pour chacun des sous récepteur de type NHE et en particulier pour NHE-1.
Les composés de formule (I) présentent une activité très intéressante et en particulier certains composés ont une CI50 inférieure à 100 M.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Les analyses LC/MS ont été réalisées sur un appareil Micromass modèle LCT relié à un appareil HP 1100. L'abondance des produits a été mesurée à l'aide d'un détecteur à barrette de diodes HP G1315A sur une gamme d'onde de 200-600 nm et un détecteur
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à dispersion de lumière Sedex 65. L'acquisition des spectres de masses a été réalisée sur une gamme de 180 à 800. Les données ont été analysées en utilisant le logiciel Micromass MassLynx. La séparation a été effectuée sur une colonne Hypersil BDS Cl 8, 3 m (50 x 4. 6 mm), en éluant par un gradient linéaire de 5 à 90% d'acétonitrile contenant 0,05% (v/v) d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau contenant 0,05% (v/v) de TFA en 3,5 mn à un débit de 1 mL/mn. Le temps total d'analyse, incluant la période de rééquilibration de la colonne, est de 7 mn.
Exemple 1
Figure img00250001

N-[ 1 Quinolin-4-yl)-1 H-pyrrolo f 2, 3-bpyridine-3-carbonyl]'-uanidine A 100 cm3 de méthanol à une température voisine de 20 C sous atmosphère d'argon, on ajoute progressivement 1. 5 g (65 mmol) de sodium (préalablement lavé dans le toluène). Après dissolution sous agitation, 6,5 g (68 mmol) de chlorhydrate de guanidine sont additionnés et l'on agite pendant 2h à une température voisine de 20 C. Le mélange réactionnel est ensuite concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) et le résidu est 2 fois successivement repris dans 70 cm3 de dichlorométhane (stabilisé sur amylène) et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est ensuite repris dans un mélange de 50 cm3de tétrahydrofuranne et 50 cm3 de dichlorométhane sous atmosphère d'argon à une température voisine de 20 C, puis on y ajoute sous agitation 11,8 mmol de chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-1- (quinolin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine. Après 15 h d'agitation à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu solide est repris par 70 cm3de soude 0,1N et l'insoluble est filtré puis solubilisé par 200 cm3de dichlorométhane. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magésium puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa).
Le résidu est purifié par chromatographie-flash sur une colonne de gel de silice (0,04- 0,06 mm) en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol/triéthylamine (88/ 10/2 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) et le résidu solide est repris dans un mélange de 60 cm3 de pentane, 10 cm3 d'éther diéthylique et 0,1 cm3 de méthanol qui est porté à reflux pendant 10 minutes. Après retour à une température voisine de
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20 C, filtration et lavage par 10 cm3 de pentane, le solide est séché à une température voisine de 40 C sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient ainsi 1,56 g de N-[1- (Quinolin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine sous forme d'un solide crème fondant à 230 C (le produit est partiellement salifié à 3,7 % d'acide chlorhydrique, la forme base fond à 164 C). Spectre de masse: DCI : m/z=331 MH+ pic de base.
Le chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-l-(quinolin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut-être préparé de la manière suivante : A 3,4 g (11,8 mmol) d'acide l-(quinolin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3- carboxylique, on ajoute 50 cm3de chlorure de thionyle à une température voisine de 20 C sous atmosphère d'argon. Après 2h d'agitation au reflux, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa), 2 fois successivement trituré avec 30 cm3de dichlorométhane puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 11,8 mmol de chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-l-(quinolin-4-yl)-lH- pyrrolo [2,3-b]pyridine, sous forme d'une poudre jaune qui est directement engagé dans l'étape suivante.
Figure img00260001
L'acide 1-(quinolin-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxylique peut être préparé de la manière suivante : A 3 g d'hydrure de sodium à 75% (98 mmol) dans 100 cm3de diméthylformamide à une température voisine de 20 C sous atmosphère d'argon, on ajoute sous agitation une solution de 6,4 g (13 mmol) de 3-trifluoroacétyl-l-(quinolin-4-yl)-lH- pyrrolo [2,3-b]pyridine de pureté 70% (30% de 1-(quinolin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3- b]pyridine) dans 50 cm de diméthylformamide à 2% en eau (en volumes). Le milieu réactionnel est agité pendant 3h à une température voisine de 20 C, puis il est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est jeté dans un mélange de 200 g de glace et 300 g d'eau. Le précipité obtenu est filtré et l'on obtient ainsi 1,2 g de l-(quinolin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine sous forme d'un solide marron. Le pH du filtrat aqueux est ajusté à 6 par addition d'acide acétique. Le précipité marron formé est filtré, lavé par une solution de dichlorométhane à 2 % de méthanol (en volumes) puis séché sous hotte pendant 72h. On obtient ainsi 2,1 g d'acide 1-
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(quinolin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxylique sous forme d'un solide marron. On décante le filtrat et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,9 g d'acide l-(quinolin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxylique sous forme d'un solide marron. La phase aqueuse est réextraite par 3 fois 50 cm3d'acétate d'éthyle.
Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) et l'on obtient encore 0,4 g du même composé, soit un bilan global de 3,4 g d'acide l-(quinolin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3- carboxylique sous forme d'un solide marron. Spectre de masse: DCI : m/z=290 MH+ pic de base.
La 3-trifluoroacétyl-l-(quinolin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparée de la manière suivante : A 6,6 g (26,9 mmol) de l-(quinolin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine dans 30 cm3de diméthylformamide sous atmosphère d'argon à une température voisine de 0 C, on ajoute 10 cm3 (71 mmol) d'anhydride trifluoroacétique. A la fin de la coulée, le bain de glace est enlevé et l'agitation est poursuivie pendant une heure à une température voisine de 20 C. Puis, selon la même procédure opératoire que précédemment, on coule 25 cm3 (178 mmol) d'anhydride trifluoroacétique et l'on agite le mélange réactionnel pendant 4 heures à une température voisine de 20 C. On coule de nouveau 25 cm3 (178 mmol) d'anhydride trifluoroacétique et l'agitation est poursuivie pendant 21 heures à une température voisine de 20 C, puis l'on coule 3 fois de suite toutes les 3 heures 25 cm3(178 mmol) d'anhydride trifluoroacétique et l'on agite le mélange réactionnel pendant 45h à une température voisine de 20 C. On coule ensuite 3 fois de suite toutes les 3 heures 25 cm3(178 mmol) d'anhydride trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est ensuite agité pendant 117h à une température voisine de 20 C, puis il est jeté dans 500 cm3d'eau et l'on additionne progressivement de l'hydrogénocarbonate de sodium jusqu'à pH 7. Le mélange est extrait par 4 fois 100 cm3d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, puis concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) et l'on obtient ainsi 7,2 g d'une pâte marron contenant 50% de produit attendu et 50%
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de produit de départ. Cette dernière est remise en réaction dans 30 cm de diméthylformamide à une température voisine de 20 C sous agitation : ajoute 1,1 g (13 mmol) d'hydrogénocarbonate de sodium et l'on coule 50 cm3(356 mmol) d'anhydride trifluoroacétique, puis l'on agite pendant 15h à une température voisine de 20 C. On rajoute ensuite 1,1 g (13 mmol) d'hydrogénocarbonate de sodium et 50 cm3 (356 mmol) d'anhydride trifluoroacétique en agitant pendant 5h à une température voisine de 20 C, puis on coule de nouveau 50 cm3(356 mmol) d'anhydride trifluoroacétique en agitant pendant 30h à une température voisine de 20 C. Le milieu réactionnel est ensuite jeté dans 500 cm3d'eau et le mélange est extrait par 4 fois 250 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, puis concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient ainsi 6,6 g de 3-trifluoroacétyl-l-(quinolin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3- b]pyridine sous forme d'un solide marron de pureté 70% (30% de 1-(quinolin-4-yl)- lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine) qui est directement engagé dans l'étape suivante. Spectre de masse: El : m/z =341 M+ pic de base.
La l-(quinolin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparée de la manière suivante : A 100 cm3 de diméthylformamide sous atmosphère d'argon à une température voisine de 20 C, on ajoute sous agitation 9 g (76,3 mmol) de 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine et l'on additionne progressivement 2,7 g d'hydrure de sodium à 75% (84 mmol). Après 10 minutes d'agitation à une température voisine de 20 C, on coule une solution de 12,5 g (76,4 mmol) de 4-chloro-quinoléine dans 100 cm3de diméthylformamide puis le mélange réactionnel est chauffé à une température voisine de 100 C pendant 15h.
Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa), le résidu est repris par 300 cm3d'eau. Un premier précipité se forme, puis un deuxième que l'on filtre. Les 2 lots sont réunis et solubilisés par 300 cm3de dichlorométhane. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est purifié par chromatographie-flash sur une colonne de gel de silice (0,04-0,06 mm) en éluant avec un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle (50/50 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont
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réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient ainsi 6,6 g de l-(quinolin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine sous forme d'un solide blanc. Spectre de masse: El : m/z =245 M+'; pic de base m/z =244 (M-H)+.
Exemple 2 :
Figure img00290001

N-[l-(Pyridin-4-vl)-lH-pvrrolo[2.3-b]pvridine-3-carbonyl]-guanidine A 3,34 g (35 mmol) de chlorhydrate de guanidine, on ajoute à une température voisine de 20 C sous atmosphère d'argon 20 cm3de méthanol puis une solution de 70 cm3 de méthylate de sodium 0,5 M et le mélange réactionnel est agité pendant lh à une température voisine de 20 C. Le mélange réactionnel est ensuite concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) et le résidu est par 3 fois successivement repris dans 20 cm3de dichlorométhane (stabilisé sur amylène) et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu obtenu est repris dans 50 cm3de tétrahydrofuranne sous atmosphère d'argon à une température voisine de 20 C et l'on ajoute sous agitation 1,8 g (7 mmol) de chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-l-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridine en suspension dans 50 cm3de dichlorométhane, puis 50 cm3 de tétrahydrofuranne et 50 cm3de dichlorométhane. Après 15 h d'agitation à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est repris dans 50 cm3d'éthanol et le mélange est chauffé à reflux pendant 5 minutes puis reconcentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est purifié par chromatographie-flash sur une colonne de gel de silice (0,04- 0,06 mm) en éluant par un mélange acétate d'éthyle/ méthanol/ ammoniaque (80/ 20/ 5 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est repris par 30 cm3d'eau et la solution est alcalinisée avec de la soude IN puis additionnée de 50 cm3d'acétate d'éthyle.
Après filtration, la phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est trituré dans 20 cm3 d'éther diisopropylique, filtré et séché sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C. On obtient ainsi 45 mg de N-[l-(Pyridin-4-yl)-lH- pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine sous forme d'une poudre blanche fondant à 210 C. Spectre de masse: El : m/z=280 M+, pic de base
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Le chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-l-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparé de la manière suivante : A 1,67 g (7 mmol) d'acide 1-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3carboxylique, on ajoute 15 cm3de chlorure de thionyle à une température voisine de 25 C sous atmosphère d'argon. Après 2h d'agitation au reflux, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est par 3 fois successivement trituré avec 20 cm3de dichlorométhane puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 1,8 g de chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-l- (pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine, sous forme d'une poudre jaune qui est directement engagé dans l'étape suivante.
L'acide l-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxylique peut être préparé de la manière suivante : A 1,8 g (7,1 mmol) de l-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxylate de méthyle en solution dans 25 cm3de tétrahydrofuranne, on ajoute à une température voisine de 20 C 0,88 g (21 mmol) d'hydroxyde de lithium monohydraté et 25 cm3 d'eau. Après 4h d'agitation au reflux du solvant, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) et le résidu est repris dans 30 cm3d'eau (pH=10). Le mélange est extrait par 30 cm3 d'acétate d'éthyle, puis ajusté à pH 3 par ajout d'une solution d'acide chlorhydrique IN. Le précipité obtenu est filtré puis séché sous hotte pendant 72h. On obtient ainsi 1,7 g d'acide l-(pyridin-4-yl)-lH- pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxylique sous forme d'une poudre blanche. Spectre de masse : El : m/z =239 M± pic de base.
Le l-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxylate de méthyle peut être préparé de la manière suivante : A 100 cm3 de dioxanne sous atmosphère d'argon à une température voisine de 20 C, on ajoute 1,76 g (10 mmol) de lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxylate de méthyle, 2,66 g (13 mmol) de 4-iodopyridine, 0,19 g (1 mmol) d'iodure de cuivre (I), 4,46 g (21 mmol) de phosphate tripotassique, 1,2 cm3de trans-1,2-cyclohexanediamine (10 mmol) et 0,5 cm3 de N-dodécane. Le mélange est chauffé au reflux du solvant
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pendant 20h, puis il est jeté dans un mélange de 300 cm3 d'acétate d'éthyle et 300 cm3 d'eau. La phase organique est décantée, lavée avec 3 fois 300 cm3d'eau puis 300 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est purifié par chromatographie-flash sur une colonne de gel de silice (0,04-0,06 mm) en éluant avec un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle (50/50 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) et le résidu est trituré dans 30 cm3 d'éther diisopropylique, filtré puis séché sous hotte. On obtient ainsi 1,7 g de l-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3- carboxylate de méthyle sous forme d'une poudre blanche. Spectre de masse: El : m/z=253 M+' pic de base.
Le lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxylate de méthyle peut être préparé de la manière suivante : A 100 cm3de méthanol à une température voisine de 20 C, on ajoute 4,22 g (26 mmol) d'acide lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxylique puis l'on coule goutte à goutte 2,5 cm3d'acide sulfurique concentré. Après 16h d'agitation au reflux du solvant, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est jeté dans 50 cm3 d'eau et l'on ajuste le pH à 8 par addition de soude 1N.
Après extraction par 300 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée par 2 fois 100 cm3d'eau, puis 100 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium.
Après séchage sur sulfate de magnésium puis concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) on obtient 3,7 g de 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxylate de méthyle sous forme d'une poudre jaune. Spectre de masse: El : m/z=176 M+' ; pic de base : m/z=145 (M-CH3O)+.
L'acide lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxylique peut être préparé de la manière suivante : A 120 cm3de dioxanne à une température voisine de 20 C, on ajoute 2,3 g (15,7 mmol) de lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxaldéhyde, 23 cm3 (217mmol) de 2méthyl-2-butène, puis l'on coule une solution de 2,7 g (30 mmol) de chlorite de sodium et 9,2 g (66,7 mmol) de phosphate monosodique dans 100 cm3d'eau. Après
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15h d'agitation à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est repris dans 50 cm3 d'eau, filtré, rincé par 3 fois 30 cm3d'eau, puis séché sous hotte pendant 16h. On obtient ainsi 2,2 g d'acide lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxylique sous forme d'une poudre blanche. Spectre de masse: El : m/z=162 M+' pic de base.
Le 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxaldéhyde peut être préparé selon le brevet WO 9616964.
Exemple 3
Figure img00320001

N-[ -(lsoquinolin-l-yl)-1 1 H-pvrrolo[2,3 -bipvridine-3-carbonyll -guanidine A 40 cm3de méthanol à une température voisine de 20 C sous atmosphère d'argon, on ajoute progressivement 0,397 g (17,28 mmol) de sodium (préalablement lavé dans le toluène). Après dissolution sous agitation, 1,685 g (17,28 mmol) de chlorhydrate de guanidine sont additionnés et l'on agite pendant lh30 à une température voisine de 20 C. Le mélange réactionnel est filtré puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est ensuite repris dans un mélange de 70 cm3de tétrahydrofuranne et 70 cm3de dichlorométhane sous atmosphère d'argon à une température voisine de 20 C, puis on y ajoute sous agitation 3,46 mmol de chlorhydrate de 3- chlorocarbonyl-l-(isoquinolin-l-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine. Après 15h d'agitation à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu solide est repris par 100 cm3d'eau et agité durant 2h, puis l'insoluble est filtré. Le solide obtenu est séché, puis trituré dans 20 cm3de cyclohexane. Le solide est filtré puis séché à une température voisine de 20 C sous pression réduite (2,7 kPa) et l'on obtient ainsi 0,784 g de N-[1-(isoquinolin-1- yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine sous forme d'un solide jaune clair fondant à 250 C. Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, # en ppm) : 7,31 (dd, J = 8 et 5 Hz : 1H) ; 7,58(d large, J = 8,5 Hz : 1H) ; 7,66 (ddd, J = 8,5 - 7,5 et 1 Hz : 1H) ; 7,89 (ddd, J = 8,5 - 7,5 et 1 Hz : 1H) ; 8,09 (d, J = 5,5 Hz : 1H) ; de 8,10 à 8,25 (mt : 2H) ; 8,29 (s : 1H) ; 8,56 (d, J = 5,5 Hz : 1H) ; 8,90 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : 1H).
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Le chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-l-(isoquinolin-l-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut-être préparé de la manière suivante : A 1,0 g (3,46 mmol) d'acide l-(isoquinolin-l-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3- carboxylique, en suspension dans 30 cm3de dichlorométhane, on ajoute 0,61 cm3 (6,91 mmol) de chlorure d'oxalyle à une température voisine de 20 C. Après 2 h d'agitation à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) et engagé directement dans l'étape suivante.
Figure img00330001
L'acide 1-(isoquinolin-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxylique peut être préparé de la manière suivante : A 2,195 g d'hydrure de sodium à 60% (54,87 mmol) dans 20 cm3 de diméthylformamide à une température voisine de 20 C sous atmosphère d'argon, on ajoute sous agitation une solution de 5,20 g (15,24 mmol) de 3-trifluoroacétyl-l- (isoquinolin-l-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine dans 100 cm3de diméthylformamide à 1. 8 % en eau (en volume). A la fin de la coulée, le milieu réactionnel est agité pendant lh à une température voisine de 20 C, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est jeté dans un mélange de 200 g de glace et 200 g d'eau.
La solution marron est filtrée, puis le pH du filtrat aqueux est ajusté à 4-5 par addition d'acide acétique. Le mélange est agité durant 12h et le précipité blanc formé est filtré, puis séché sous hotte pendant 48h. On obtient ainsi 4,82 g d'acide 1-(isoquinolin-1- yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxylique sous forme d'un solide jaune clair fondant à 278 C.
La 3-trifluoroacétyl-l-(isoquinolin-l-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparée de la manière suivante : A 4,3 g (17,53 mmol) de 1-(isoquinolin-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dans 50 cm3 de diméthylformamide sous atmosphère d'argon à une température voisine de 20 C, on ajoute 12,36 cm3 (87,65 mmol) d'anhydride trifluoroacétique. A la fin de la coulée, l'agitation est poursuivie pendant 12h à une température voisine de 20 C, puis le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60 C. Le résidu est jeté dans 70 cm3d'eau et l'on additionne
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progressivement de l'hydrogénocarbonate de sodium jusqu'à pH 7-8. Le solide formé est filtré, rincé par 4 fois 25 cm3 d'eau puis séché dans un dessicateur sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 20 C. On obtient ainsi 5,31 g de 3- trifluoroacétyl-l-(isoquinolin-l-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine sous forme d'un solide marron fondant à 210 C et qui est directement engagé dans l'étape suivante.
La l-(isoquinolin-l-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparée de la manière suivante : A 20 cm3 de diméthylformamide sous atmosphère d'argon à une température voisine de 20 C, on ajoute sous agitation 0,894 g d'hydrure de sodium à 60% (37,25 mmol), puis on additionne progressivement une solution de 4 g (33,86 mmol) de 1Hpyrrolo[2,3-b]pyridine dans 20 cm3de diméthylformamide. Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20 C, on coule une solution de 5,816 g (35,55 mmol) de 1-chloro-isoquinoléine dans 20 cm3de diméthylformamide puis le mélange réactionnel est chauffé à une température voisine de 100 C pendant 15h.
Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa), le résidu est repris par deux fois 50 cm3d'eau. L'huile résiduelle est reprise dans 30 cm3 de diéthyléther. Les cristaux blancs formés sont filtrés puis séchés sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 20 C. On obtient ainsi 4,36 g de l-(isoquinolin-l-yl)-lH- pyrrolo[2,3-b]pyridine sous forme d'un solide blanc cassé fondant à 87 C.
Exemple 4 :
Figure img00340001

N-[l-(Ouinolin-2-yl)-lH-pyrrolo[2<3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine A 40 cm3de méthanol à une température voisine de 20 C sous atmosphère d'argon, on ajoute progressivement 0,477 g (20,73 mmol) de sodium (préalablement lavé dans le toluène). Après dissolution sous agitation, 2,021 g (20,74 mmol) de chlorhydrate de guanidine sont additionnés et l'on agite pendant 2h à une température voisine de 20 C. Le mélange réactionnel est filtré puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) et le résidu est ensuite repris dans un mélange de 70 cm3de tétrahydrofuranne et 70 cm3 de dichlorométhane sous atmosphère d'argon à une température voisine de 20 C. On y ajoute sous agitation 3,46 mmol de chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-l-
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(quinolin-2-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine. Après 15h d'agitation à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu solide est repris par 100 cm3d'eau et agité durant 2h puis l'insoluble est filtré. Le solide obtenu est séché, puis trituré dans 20 cm3de cyclohexane. Le solide est filtré puis séché à une température voisine de 20 C sous pression réduite (2,7 kPa) et l'on obtient ainsi 0,921 g de N-[l-(quinolin-2-yl)-lH-pyrrolo[2,3- b] pyridine-3-carbonyl]-guanidine sous forme d'un solide jaune clair fondant à 242 C.
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) : de 6,20 à 7,30 (mf très étalé : 2H) ; 7,39 (dd, J = 8 et 5 Hz : 1H); 7,63 (t large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,84 (t large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 8,03 et 8,07 (2 d larges, J = 7,5 Hz : 1H chacun) ; 8,48 (dd, J = 5 et 1,5 Hz : 1H) ; 8,64 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,89 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : 1H) ; 9,06 (s : 1H) ; 9,21 (d, J = 9 Hz : 1H).
Le chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-l-(quinolin-2-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut-être préparé de la manière suivante : A 1. 0 g (3,46 mmol) d'acide l-(quinolin-2-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3- carboxylique en suspension dans 30 cm3de dichlorométhane, on ajoute 0,606 cm3 (6,91 mmol) de chlorure d'oxalyle à une température voisine de 20 C. Après 2h d'agitation à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) et le résidu est engagé directement dans l'étape suivante.
Figure img00350001
L'acide 1-(quinolin-2-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxylique peut être préparé de la manière suivante : A 2,47 g d'hydrure de sodium à 60% (61,16 mmol) dans 20 cm3 de diméthylformamide à une température voisine de 20 C sous atmosphère d'argon, on ajoute sous agitation une solution de 5,80 g (17 mmol) de 3-trifluoroacétyl-1- (quinolin-2-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine dans 100 cm3de diméthylformamide à 1. 5% en eau (en volume). A la fin de la coulée, le milieu réactionnel est agité pendant 3h à une température voisine de 20 C, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est jeté dans un mélange de 400 g de glace et 200 g d'eau. La solution marron est filtrée et le pH du filtrat aqueux est ajusté à 4-5 par addition
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d'acide acétique. Le mélange est agité durant 12h et le précipité marron clair est filtré, puis séché sous hotte pendant 48h. On obtient ainsi 4,85 g d'acide 1-(quinolin-2-yl)- lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxylique sous forme d'un solide jaune clair fondant à 275 C.
Figure img00360001
La 3-trifluoroacétyl-1-(quinolin-2-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparée de la manière suivante : A 4,94 g (20,14 mmol) de l-(quinolin-2-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine dans 60 cm3 de diméthylformamide sous atmosphère d'argon à une température voisine de 20 C, on ajoute 14,19 cm3 (100,7 mmol) d'anhydride trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 20 C pendant 12h, puis 5.68 cm3 (40 mmol) d'anhydride trifluoroacétique sont ajoutés et l'agitation est poursuivie durant 60h à une température voisine de 20 C. Une troisième portion de 5.68 cm3 (40 mmol) d'anhydride trifluoroacétique est ajoutée et le milieu réactionnel est agité durant 60h à une température voisine de 20 C. Le mélange réactionnel est ensuite concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60 C. Le résidu est jeté dans 100 cm3d'eau et l'on additionne progressivement de l'hydrogénocarbonate de sodium jusqu'à pH 7-8. Le solide formé est filtré puis rincé par 4 fois 25 cm3d'eau et séché dans un dessicateur sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 20 C. On obtient ainsi 5,92 g de 3-trifluoroacétyl-1- (quinolin-2-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine sous forme d'un solide marron fondant à 198 C et qui est directement engagé dans l'étape suivante.
La l-(quinolin-2-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparée de la manière suivante : A 20 cm3 de diméthylformamide sous atmosphère d'argon à une température voisine de 20 C, on ajoute sous agitation 0,894 g d'hydrure de sodium à 60% (37,25 mmol), puis on additionne progressivement une solution de 4 g (33,86 mmol) de 1Hpyrrolo[2,3-b]pyridine dans 20 cm3de diméthylformamide. Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20 C, on coule une solution de 5,816 g (35,55 mmol) de 2-chloro-quinoléine dans 20 cm3de diméthylformamide puis le mélange réactionnel est chauffé à une température voisine de 100 C pendant 15h.
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Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa), le résidu est repris par 150 cm3d'eau. L'huile résiduelle est reprise dans 50 cm3de diéthyléther. Les cristaux jaune-clair formés sont filtrés puis séchés sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 20 C. On obtient ainsi 4,39 g de l-(quinolin-2-yl)-lH- pyrrolo [2,3-b]pyridine sous forme d'un solide blanc cassé fondant à 129 C.
Exemple 5
Figure img00370001

Chlorhydrate de N-[1-(pyridin-2-yl)-1 H-pyrrolo[2J-b lpyridine-3-carbonyll- guanidine A 0,59 g (10 mmol) de guanidine dans 15 cm3de tétrahydrofuranne sous atmosphère d'argon, on ajoute l'acide l-(pyridin-2-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxylique, 0,46 g (2,4 mmol) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 0,027 g (0,2 mmol) de 1-hydroxy-benzotriazole. Après 16 jours d'agitation à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa), et le résidu est trituré dans 20 cm3de méthanol, puis filtré. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) et le résidu est purifié par chromatographie-flash sur gel de silice en éluant par un gradient 100% de dichlorométhane à dichlorométhane/ méthanol / triéthylamine (50/ 48/ 2 en volumes) en 90 mn. Après concentration à sec des fractions contenant le produit attendu sous pression réduite (2,7 kPa), le solide obtenu est trituré dans 20 cm3 d'éthanol et filtré, conduisant à 0,028 g de chlorhydrate de N-[l-(pyridin-2-yl)-lH- pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine, sous forme d'une poudre beige fondant à 205-207 C. Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) : de 7,30 à 7,45 (m : 2H) ; 8,08 (ddd, J = 9 - 8 et 2 Hz : 1H) ; 8,43 (dd, J = 5 et 2 Hz : 1H) ; 8,59 (dd, J = 5 et 2 Hz : 1H) ; 8,84 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1H) ; 8,89 (s : 1H) ; 8,95 (d, J = 9 Hz : 1 H).
L'acide l-(pyridin-2-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxylique peut être préparé de la manière suivante : Au l-(pyridin-2-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxylate de méthyle dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 1,6 cm3 de solution de soude ION. Après 200h
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d'agitation au reflux du solvant, le mélange réactionnel est acidifié par 2 cm3d'acide chlorhydrique ION, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner l'acide l-(pyridin-2-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxylique, sous forme d'une poudre brune, caractérisé par LCMS (m/z 240 [MH]+), qui est directement engagé dans l'étape suivante.
Le l-(pyridin-2-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxylate de méthyle peut être préparé de la manière suivante : A 0,405 g (2,3 mmol) de 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxylate de méthyle en solution dans 0,3 cm3de dodécane et 6 cm3 de dioxanne, on ajoute 0,038 g (0,2 mmol) d'iodure cuivreux, 0,891 g (4,2 mmol) de phosphate de potassium, 0,316 g (2 mmol) de 2-bromo-pyridine, et 0,24 cm3(2 mmol) de trans-1,2-cyclohexanediamine, sous atmosphère d'argon. Après 48h d'agitation à une température voisine de 110 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris dans 20 cm3de dichlorométhane. La solution organique résultante est lavée par 20 cm3d'acide chlorhydrique 0,1N, filtrée, puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient ainsi le l-(pyridin-2-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxylate de méthyle, caractérisé par LCMS (m/z 254 [MH]+), qui est directement engagé dans l'étape suivante.
Exemple 6 :
Figure img00380001

Chlorhydrate de N-[4-(méthylsulfon)-phényl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3- carbonyll-guanidine A 0,063 g (1,06 mmol) de guanidine dans 15 cm3de tétrahydrofuranne sous atmosphère d'argon, on ajoute l'anhydride bis-[1-(4-(méthylsulfonyl)-phényl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxylique]. Après 48h d'agitation au reflux du solvant, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est trituré dans 20 cm3 de dichlorométhane, filtré et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est trituré dans 20 cm3d'acétate d'éthyle, puis essoré. Le solide obtenu est recristallisé dans 5 cm3de méthanol au reflux, pour
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donner 0,055 g de chlorhydrate de N-[I-(4-(méthylsulfonyl)-phényl)-IH-pyrrolo[2,3- b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine, sous forme d'une poudre fondant à 266-270 C. Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, 8 en ppm) : 3,31 (s : 3H) ; 7,50 (dd, J = 8 et 5 Hz : 1H) ; 8,20 (d large, J = 8,5 Hz : 8,28 (d large, J = 8,5 Hz : 2H) ; 8,51 (d large, J = 5 Hz : 1H) ; 8,63 (d large, J = 8 Hz : 1H) ; 8,95 (s : 1H).
L'anhydride bis-[ 1 -(4-(méthylsulfonyl)-phényl)- 1 H-pyrrolo[2,3 -b]pyridine-3 - carboxylique] peut être préparé de la manière suivante :
Figure img00390001

A l'acide 1-(4-(méthylsulfonyl)-phényl)- H-pyrrolo[2,3b]pyridine-3 -carboxylique dans 15 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 0,52 cm3(6 mmol) de chlorure d'oxalyle sous atmosphère d'argon. Après 300h d'agitation à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est trituré avec 20 cm3de dichlorométhane, filtré et essoré puis le solide est lavé avec 50 cm3d'eau distillée pour donner après séchage 0,13 g d'anhydride bis-[1-(4- (méthylsulfonyl)-phényl)- 1 H-pyrrolo [2,3-b]pyridine-3-carboxylique], sous forme d'une poudre qui est directement engagée dans l'étape suivante. Spectre IR (KBr) : 3116 ; 2926 ; 1767 ; 1705 ; 1592 ; 1537 ; 1421 ; 1294 ; 1177 ; 1151 ; 1083 ; 999 ; 962 ; 775 ; 551 et 532 cm-1.
L'acide 1-(4-(méthylsulfonyl)-phényl)- 1 H-pyrrolo [2,3-b]pyridine-3 -carboxylique peut être préparé de la manière suivante :
Figure img00390002

Au 1 -(4~(méthylsulfonyl)-phényl)- H-pyrrolo[2,3 -b]pyridine-3 -carboxylate de méthyle dans 15 cm3de tétrahydrofuranne, on ajoute 1,6 cm3 d'une solution de soude ION. Après 48h d'agitation au reflux du solvant, le mélange réactionnel est acidifié par 2 cm3 d'acide chlorhydrique ION, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7
Figure img00390003

kPa) pour donner l'acide 1-(4-(méthylsulfonyl)-phényl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3- carboxylique, caractérisé par LCMS (m/z 317 [MH]+), qui est directement engagé dans l'étape suivante.
Figure img00390004

Le 1-(4-(méthylsulfonyl)-phényl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxylate de méthyle peut être préparé de la manière suivante :
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A 0,405 g (2,3 mmol) de 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxylate de méthyle en solution dans 0,3 cm3de dodécane et 6 cm3de dioxanne, on ajoute 0,038 g (0,2 mmol) d'iodure cuivreux, 0,891 g (4,2 mmol) de phosphate de potassium, 0,47 g (2 mmol) de (4-bromo-phényl)-méthyl-sulfone et 0,24 cm3 (2 mmol) de trans-1,2cyclohexanediamine, sous atmosphère d'argon. Après 48h d'agitation à une température voisine de 110 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris dans 20 cm de dichlorométhane. La solution organique résultante est lavée par 20 cm3d'acide chlorhydrique 0,1N, filtrée, puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient ainsi le 1-(4-(méthylsulfonyl)-phényl)-IH- pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxylate de méthyle, caractérisé par LCMS (m/z 331 [MH]+), qui est directement engagé dans l'étape suivante.
Exemple 7 :
Figure img00400001

N-Fl-(3-DimLhlamino-phéUl)-lH:pWolo[2,3-blpyddine-3-carboUll-guanidine A 0,59 g (10 mmol) de guanidine dans 15 cm3de tétrahydrofuranne sous atmosphère d'argon, on ajoute l'acide 1-(3-diméthylamino-phényl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3carboxylique, 0,46 g (2,4 mmol) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthyl-carbodiimide et 0,027 g (0,2 mmol) de 1-hydroxy-benzotriazole. Après 16 jours d'agitation à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) et le résidu est trituré dans 20 cm3de méthanol, puis filtré. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) et le résidu est purifié par chromatographie-flash sur gel de silice en éluant par un gradient 100% de dichlorométhane à dichlorométhane / méthanol / triéthylamine (50 / 48 / 2 en volumes) en 90 minutes. Après concentration à sec des fractions contenant le produit attendu sous pression réduite (2,7 kPa), le solide obtenu est trituré dans 20 cm3 d'éthanol et filtré, conduisant à 0,004 g de N-[l-(3-diméthylamino-phényl)-lH- pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine, sous forme d'une poudre fondant à 269-271 C. Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, # en ppm) : (s : 6H) ; 6,84 (dd, J = 8,5 et 2 Hz : 1H) ; 7,09 (dd, J = 8,5 et 2 Hz : 1H) ; 7,15 (t, J = 2 Hz : 1H) ; 7,39 (t, J = 8,5 Hz : 1H) ;
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7,42 (dd, J = 8 et 5 Hz : 1H) ; 8,46 (dd, J = 5 et 2 Hz : 1H) ; 8,55 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1H) ; 8,84 (s : 1H).
L'acide 1 -(3-diméthylamino-phényl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxylique peut être préparé de la manière suivante :
Figure img00410001

Au 1-(3-diméthylamino-phényl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxylate de méthyle dans 15 cm3de tétrahydrofuranne, on ajoute 1,6 cm3 de solution de soude ION. Après 48h d'agitation au reflux du solvant, le mélange réactionnel est acidifié par 2 cm3 d'acide chlorhydrique 1 ON, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner l'acide l-(3-diméthylamino-phényl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3- carboxylique, caractérisé par LCMS (m/z 282 [MH]+), qui est directement engagé dans l'étape suivante.
Le l-(3-diméthylamino-phényl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxylate de méthyle peut être préparé de la manière suivante : A 0,405 g (2,3 mmol) de 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxylate de méthyle en solution dans 0,3 cm3 de dodécane et 6 cm3de dioxanne, on ajoute 0,038 g (0,2 mmol) d'iodure cuivreux, 0,891 g (4,2 mmol) de phosphate de potassium, 0,40 g (2 mmol) de 3-bromo-N, N-diméthylaniline et 0,24 cm3(2 mmol) de trans-1,2cyclohexanediamine, sous atmosphère d'argon. Après 48h d'agitation à une température voisine de 110 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris dans 20 cm3 de dichlorométhane. La solution organique résultante est lavée par 20 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N, filtrée, puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient ainsi le l-(3-diméthylamino-phényl)-lH- pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxylate de méthyle, caractérisé par LCMS (m/z 296 [MH]+), qui est directement engagé dans l'étape suivante.
Exemple 8
Figure img00410002

Chlorhydrate de N-fl-(2-méthyl-quinolin-4-vl)-lH-pyrrolo[2.3-b]pvridine-3- carbonyll-guanidine
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A 30 cm3 de méthanol, on ajoute par portions à une température voisine de 20 C sous atmosphère d'argon 0,43 g (19 mmol) de sodium, puis après consommation totale de ce dernier, 1,9 g (20 mmol) de chlorhydrate de guanidine. Le mélange réactionnel est agité pendant 2h à une température voisine de 20 C, puis il est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) et le résidu est par 2 fois successivement repris dans 10 cm3 de dichlorométhane (stabilisé sur amylène) et le surnageant séparé. Le résidu est ensuite concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu obtenu est repris dans 40 cm3 d'un mélange 1:1 de dichlorométhane (stabilisé sur amylène) et de tétrahydrofuranne sous atmosphère d'argon à une température voisine de 20 C et l'on ajoute sous agitation 1,1 g (3,4 mmol) de chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-l-(2- méthyl-quinolin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine en suspension dans 20 cm3 de mélange 1:1 de dichlorométhane (stabilisé sur amylène) et de tétrahydrofuranne.
Après 65h d'agitation à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est repris dans 30 cm3 d'éthanol et le mélange est chauffé à reflux pendant 5 minutes puis reconcentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est repris dans 50 cm3 d'eau et extrait successivement avec 50 cm3 puis 25 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est purifié par chromatographie-flash sur une colonne de gel de silice (0,06-0,20 mm) en éluant par un mélange dichlorométhane/ méthanol (95/ 5 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est trituré dans 10 cm3 d'éther diisopropylique, filtré, lavé deux fois avec 5 cm3 d'éther diisopropylique et séché sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 50 C. On obtient ainsi 0,17 g de chlorhydrate deN-[l-(2-méthyl-quinolin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3- b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine sous forme d'un solide cristallin jaune fondant à 178 C. (Analyse C19H16N60; HC1 % calculé C : 59,92, H : 4,50, N : 22,07, 0: 4,20 % trouvé C : H : N : Le chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-l-(2-méthyl-quinolin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3- b]pyridine peut être préparé de la manière suivante :
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A 1,1 g (3,6 mmol) d'acide l-(2-méthyl-quinolin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3- carboxylique, on ajoute 15,5 cm3 de chlorure de thionyle à une température voisine de 25 C sous atmosphère d'argon. Après 2h d'agitation au reflux, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est par 2 fois successivement trituré avec 10 cm3de dichlorométhane et le surnageant éliminé, puis le résidu est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient ainsi 1,1g de
Figure img00430001

chlorhydrate de 3-chlorocarbonyl-1-(2-méthyl-quinolin-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridine, sous forme d'un solide cristallin orange qui est directement engagé dans l'étape suivante.
Figure img00430002

L'acide 1-(2-méthyl-quinolin-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxylique peut être préparé de la manière suivante : A 1,6 g (5,0 mmol) de l-(2-méthyl-quinolin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3- carboxylate de méthyle en solution dans 18 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute à une température voisine de 20 C 0,62 g (15 mmol) d'hydroxyde de lithium monohydraté et 18 cm3d'eau. Après 4h d'agitation au reflux du solvant, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) et le résidu est repris dans 80 cm3 d'eau. Le mélange est extrait par 30 cm3d'acétate d'éthyle, puis le pH est ajusté à 3 par ajout de 14 cm3d'une solution d'acide chlorhydrique 1N. Le précipité obtenu est filtré, lavé deux fois avec 10 cm3d'eau, essoré, puis séché dans un dessicateur sous pression réduite à une température voisine de 20 C pendant 4 jours et sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 50 C pendant 12h. On obtient ainsi 1,1
Figure img00430003

g d'acide 1-(2-méthyl-quinolin-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxylique sous forme d'une poudre cristalline jaune fondant à une température supérieure à 260 C et directement engagé dans l'étape suivante.
Le l-(2-méthyl-quinolin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxylate de méthyle peut être préparé de la manière suivante : A 4,6 g (26 mmol) de 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxylate de méthyle dans 93 cm3de diméthylsulfoxyde sous argon, on additionne 5,5 g (31 mmol) de 4-chloro-2méthyl-quinoléine et 8,9 g (65 mmol) de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est chauffé à une température voisine de 120 C pendant 16h, puis il est
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refroidi à une température voisine de 20 C et traité avec 250 cm3d'eau. La phase aqueuse est extraite avec 250 cm3puis 125 cm3d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est purifié par chromatographie-flash sur une colonne de gel de silice (0,04-0,06 mm) en éluant avec du dichlorométhane. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient ainsi 1,4 g de l-(2-méthyl-quinolin-4-yl)-lH- pyrrolo [2,3-b]pyridine-3-carboxylate de méthyle sous forme d'un solide cristallin orange fondant à 179 C.Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont constituées par un composé de formule (I) ou un sel d'un tel composé, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés.
Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un
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polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants.
La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
L'invention a pour objet les composés 3-guanidinocarbonyl-hétérocycles de formule (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables et leur utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à prévenir et traiter les maladies tel que les infarctus, comme composés antiarythmiques à composantes cardioprotectrices, les angines de poitrine, les lésions induites par une ischémie, le traitement des ischémies du système nerveux, en particulier du système nerveux central, le traitement de l'attaque ou de l'#dème cérébral, les traitements de formes du choc comme le choc allergique, le choc cardiogène, le choc hypovolémique et le choc bactérien, l'hypertension sanguine, l'hypertonie essentielle, le traitement de la prolifération cellulaire des fibroblastes, les complications diabétiques tardives, les maladies cancéreuses, les maladies fibreuses comme la fibrose pulmonaire, la fibrose hépatique ou la fibrose rénale, les hypertrophies et hyperplasies d'organes, en particulier l'hyperplasie de la prostate ou l'hypertrophie de la prostate ; comme agents de diagnostic pour la détermination et la distinction de formes déterminées de l'hypertonie, mais aussi de l'athérosclérose, du diabète, des maladies prolifératives et dans le cadre des opérations chirurgicales dans le cas des transplantations d'organes.
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En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement et/ou la prévention des infarctus, comme composés antiarythmiques à composante cardioprotectrice, des angines de poitrine, des lésions induites par une ischémie, pour le traitement des ischémies du système nerveux, en particulier du système nerveux central, le traitement de l'attaque ou de l'#dème cérébral, les traitements de formes du choc comme le choc allergique, le choc cardiogène, le choc hypovolémique et le choc bactérien, l'hypertension sanguine, l'hypertonie essentielle, le traitement de la prolifération cellulaire des fibroblastes, les complications diabétiques tardives, les maladies cancéreuses, les maladies fibreuses comme la fibrose pulmonaire, la fibrose hépatique ou la fibrose rénale, les hypertrophies et hyperplasies d'organes, en particulier l'hyperplasie de la prostate ou l'hypertrophie de la prostate.
En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont également utiles comme agents de diagnostic pour la détermination et la distinction de formes déterminées de l'hypertonie, mais aussi de l'athérosclérose, du diabète, des maladies prolifératives.
En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont également utiles pour leurs applications aux opérations chirurgicales dans le cas de transplantations d'organes, des opérations chirurgicales d'angioplastie et en particulier pour la protection des organes donneurs et pour le transfert dans l'organisme receveur.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; sont généralement comprises entre 0. 001 mg et 1000 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,001 mg à 1000 mg de substance active.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention : EXEMPLE A
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On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante : - Composé de formule (I)..................................................... 50 mg - Cellulose........................................................................... 18 mg - Lactose............................................................................. 55 mg - Silice colloïdale................................................................. 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique...................................... 10 mg - Talc................................................................................... 10 mg - Stéarate de magnésium.................................................. 1 mg EXEMPLE B On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
Figure img00470001

- Composé de formule (I).................................................... 50 mg - Lactose............................................................................. 104 mg - Cellulose.......................................................................... 40 mg - Polyvidone....................................................................... 10 mg - Carboxyméthylamidon sodique........................................ 22 mg - Talc................................................................................... 10 mg - Stéarate de magnésium.................................................... 2 mg - Silice colloïdale................................................................. 2 mg - Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q. s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg EXEMPLE C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante :
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Figure img00480001

- Composé de formule (I).................................................... 10 mg - Acide benzoïque.............................................................. 80 mg - Alcool benzylique.............................................................. 0,06 ml - Benzoate de sodium......................................................... 80 mg - Ethanol à 95 %.................................................................. 0,4 ml - Hydroxyde de sodium....................................................... 24 mg - Propylène glycol................................................................ 1,6 ml - Eau..........................................................................q.s.p. 4 ml La présente invention concerne également la méthode de prévention et de traitement des maladies comme les infarctus, des angines de poitrine, les lésions induites par une ischémie, le traitement des ischémies du système nerveux, en particulier du système nerveux central, le traitement de l'attaque ou de l'oedème cérébral, les traitements de formes du choc comme le choc allergique, le choc cardiogène, le choc hypovolémique et le choc bactérien, l'hypertension sanguine, l'hypertonie essentielle, la prolifération cellulaire des fibroblastes, les complications diabétiques tardives, les maladies cancéreuses, les maladies fibreuses comme la fibrose pulmonaire, la fibrose hépatique ou la fibrose rénale, les hypertrophies et hyperplasies d'organes, en particulier l'hyperplasie de la prostate ou l'hypertrophie de la prostate.

Claims (14)

  1. dans laquelle, XI, X2, X3, X4 représentent un atome d'azote ou un groupement CR2 sachant qu'il y a au moins un azote et au maximum deux azotes.
    Figure img00490001
    REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I)
    R2 représente un hydrogène, halogène, alkyle, cycloalkyle, polyfluoroalkyle, S02alkyle, NRaRb, hydroxy, alkoxy, hydroxyalkyle ou dialkylaminoalkyle RI représentent un radical aryle, hétéroaryle, (CI-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, polyfluoroalkyle, aryle-(Cl-C4)alkyle, hétéroaryle-(Cl-C4)alkyle, quinoléine, isoquinoléine, cinnoline, quinazoline, naphtyridine, quinoxaline, benzothiazole, benzimidazole, indole, 7-aza-indole, pyrrolo [2,3-d]pyrimidine être reliées par n'importe laquelle de leurs positions (sauf un atome d'azote de l'hétérocycle) à la position 1 du 3-guanidinocarbonyl-hétérocycle, et pouvant éventuellement être substitué par au moins un groupement alkyle, cycloalkyle, halogène, nitro, amino, alkylamino, NRaRb, alkoylamino, hydroxy, alkoxy, S(O)nR3 (n=0,1,2), carboxy, alkoxycarbonyle, alkylcarbonyle, carboxamide,-CONRaRb, -alkylsulfonylamino, cyano, polyfluoroalkyle, polyfluoroalkoxy ou S03H, Ra et Rb représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié, ou bien Ra et Rb formant ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant contenir éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi 0, S, ou N R3 représente un groupement alkyle ou un radical alkylamino ou amino
    <Desc/Clms Page number 50>
    dans laquelle, XI, X2, X3, X4 représentent un atome d'azote ou un groupement CR2 sachant qu'il y a exactement un azote.
    Figure img00500001
    leurs racémiques, énantiomères, diastéréoisomères et leurs mélanges, leurs tautomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
  2. 2. Composés de formule (I)
    R2 représente un hydrogène, RI représentent un radical aryle, hétéroaryle, quinoléine ou une isoquinoléine pouvant être reliées par n'importe laquelle de leurs positions à la position 1 du 3guanidinocarbonyl-azaindole et pouvant éventuellement être substitué par au moins un groupement alkyle, cycloalkyle, halogène, nitro, amino, alkylamino, NRaRb, alkoylamino, hydroxy, alkoxy , S(0)nR3 (n=0,l,2), carboxy, alkoxycarbonyle, alkylcarbonyle, carboxamide,-CONRaRb, -alkylsulfonylamino, cyano, polyfluoroalkyle, polyfluoroalkoxy ou S03H, Ra et Rb représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié ou bien Ra et Rb formant ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant contenir éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi 0, S ou N R3 représente un groupement alkyle ou un radical alkylamino ou amino leurs racémiques, énantiomères, diastéréoisomères et leurs mélanges, leurs tautomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
  3. 3. Composé selon les revendications 1 à 2 caractérisé par le fait qu'il est choisi parmi :
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    N-[ 1-(Quinoxalin-5-yl)-1 H-pyrrolo [2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[ 1-(Pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[ 1-(Pyrimidin-2-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[ 1-(Pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo [2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[l-(Pyrimidin-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[l-(Pyrazin-2-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[1-(Benzothiazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[l-(Benzimidazol-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine
    Figure img00510004
    N-[ 1-(Quinazolin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[ 1-(Quinazolin-7-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N- 1-(2-Méthyl-quinazolin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[l-(l,5-Naphtyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[l-(l,6-Naphtyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[ 1-( 1, 7-Naphtyridin-4-yl)-1 H-pyrrolo [2, 3-b]pyri dine-3-carbonyl]-guanidine N-[ 1-{ 1,8-Naphtyridin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[1-(2-Amino-1,8-naphtyridin-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]guanidine
    Figure img00510003
    N-[ 1-(Quinolin-7-yl)-1 H-pyrrolo [2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[l-(Quinolin-8-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[ 1 -(Isoquinolin-5)-yl- H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-1-(Cinnolin-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine
    Figure img00510002
    N-[l-(Quinolin-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[l-(Quinolin-5-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[l-(Quinolin-6-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine
    Figure img00510001
    <Desc/Clms Page number 52>
    N-[ 1-(Pyridin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine
    Figure img00520004
    N-[ 1 -(Imidazol-4-yl)- H-pyrrolo [2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[ 1-(3-Méthanesulfonyl-phényl)-1 H-pyrrolo [2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[ 1-(2-Méthanesulfonyl-phényl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine leurs racémiques, énantiomères, diastéréoisomères, tautomères ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables,
  4. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 caractérisé par le fait qu'il est choisi parmi : N-[l-(2-Hydroxy-quinolin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[l-(2-Méthyl-quinolin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[ 1-(Quinolin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[ 1-(Quinolin-2-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]guanidine H-[1-(Isoquinolin-1-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[l-(Pyridin-2-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine
    Figure img00520003
    N-[ 1-(7-Méthyl-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3- carbonyl]-guanidine N-[1-(Thiazol-2-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[l-(Imidazol-2-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine
    Figure img00520002
    N-[ 1-(Indol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[l-(Indol-5-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[ 1-( 1-Méthylsulphonyl-indol-4-yl)-1 H-pyrrolo [2,3-b]pyridine-3-carbonyl]- guanidine N-[l-(7-Aza-indol-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[l-(Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]- guanidine
    Figure img00520001
    <Desc/Clms Page number 53>
    N-[ 1-(4-Méthanesulfonyl-phényl)-1 H-pyrrolo [2,3 -b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine N-[ 1-(3-Diméthylamino-phényl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-guanidine leurs racémiques, énantiomères, diastéréoisomères, tautomères ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
    Figure img00530001
  5. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 utilisé pour préparer un médicament.
  6. 6. Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle comprend dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, un composé défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.
  7. 7. Médicament selon la revendication 6 caractérisé par le fait qu'il contient au moins un composé défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour son application thérapeutique dans le traitement des maladies comme inhibiteur de NHE.
  8. 8 Médicament selon la revendication 6 caractérisé par le fait qu'il contient au moins un composé défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour son application thérapeutique dans le traitement des maladies comme inhibiteur de NHE- 1.
  9. 9. Médicament caractérisé en ce qu'il contient au moins un composé défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour son application thérapeutique dans le traitement des maladies cardiovasculaires, des maladies du métabolisme, des maladies cancéreuses, des maladies fibreuses.
  10. 10. Médicament selon la revendication 9 caractérisé en ce que son application thérapeutique est utile dans le traitement et la prévention des infarctus, angine de poitrine, lésions induites par ischémie, ischémies du système nerveux, des attaque de l'oedème cérébral, des formes de choc, des complications diabétiques, des fibroses pulmonaires, fibroses hépatiques, fibroses rénales, des hypertrophies et hyperplasies d'organes, de l'hypertension sanguine, de l'hypertonie essentielle, de l'hypercholestérolémie, des lésions endothéliales, des spasmes des artères coronaires, de l'athérogenèse, de l'athérosclérose, de l'hypertrophie du ventricule gauche, de la cardiomyopathie dilatée, des maladies thrombotiques.
    <Desc/Clms Page number 54>
  11. 11. Médicament caractérisé en ce qu'il contient au moins un composé défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour son application thérapeutique pour des opérations chirurgicales dans le cas de transplantations d'organes, des opérations chirurgicales d'angioplastie.
  12. 12. Médicament selon la revendication 11 pour son application aux transplantations d'organes pour la protection des organes donneurs et pour le transfert dans l'organisme receveur.
  13. 13. Procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis dans les revendications 1 à 2 caractérisé en ce que: a) on fait réagir un composé de formule générale (V) avec un halogénure approprié de formule générale Rl-X où RI a la même signification que dans la formule (I) pour former un dérivé de formule générale (VII), b) on introduit une fonction acide carboxylique en position 3 du dérivé de formule générale (VII) pour former un dérivé de formule générale (III), ou b') on introduit une fonction carboxylate en position 3 du dérivé de formule générale (V) pour former un dérivé de formule générale (VI), b") on fait réagir un composé de formule générale (VI) avec un halogénure approprié de formule générale R1-X où RI a la même signification que dans la formule (I) pour former un dérivé de formule générale (II), b''') on saponifie éventuellement le dérivé de formule générale (II) en dérivé de formule générale (III), c) on fait réagir le dérivé de formule générale (III) avec de la guanidine, ou de la guanidine protégée et on déprotège éventuellemnt le produit formé, ou c') on fait réagir le dérivé de formule générale (II) avec de la guanidine, ou c") on forme le chlorure d'acide (IV) du dérivé de formule générale (III), c''') on fait réagir le chlorure d'acide (IV) avec de la guanidine,
    <Desc/Clms Page number 55>
    isole le produit et le transforme éventuellement en un sel pharmaceutiquement acceptable.
  14. 14. Procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis dans les revendications 1 à 2 caractérisé en ce que: a) on introduit une fonction carboxylate en position 3 d'un dérivé de formule générale (V) pour former un dérivé de formule générale (VI), b) on fait réagir un composé de formule générale (VI) avec un halogénure approprié de formule générale R1-X où RI a la même signification que dans la formule (I) et X est préférentiellement chlore , brome ou iode pour former un dérivé de formule générale (II), c) on saponifie le dérivé de formule générale (II) en dérivé de formule générale (III), d) on forme le chlorure d'acide (IV) du dérivé de formule générale (III), e) on fait réagir le chlorure d'acide (IV) avec de la guanidine, isole le produit et le transforme éventuellement en un sel pharmaceutiquement acceptable.
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