ES2330524T3 - Deribados heterociclicos de 3-(guanidinocarbonilo), procedimiento de preperacion y compuestos intermedios de este procedimiento, su uso como medicamentos y composiciones farmaceuticas que los uncluyen. - Google Patents

Deribados heterociclicos de 3-(guanidinocarbonilo), procedimiento de preperacion y compuestos intermedios de este procedimiento, su uso como medicamentos y composiciones farmaceuticas que los uncluyen. Download PDF

Info

Publication number
ES2330524T3
ES2330524T3 ES04739421T ES04739421T ES2330524T3 ES 2330524 T3 ES2330524 T3 ES 2330524T3 ES 04739421 T ES04739421 T ES 04739421T ES 04739421 T ES04739421 T ES 04739421T ES 2330524 T3 ES2330524 T3 ES 2330524T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pyrrolo
pyridine
guanidine
carbonyl
disorders
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04739421T
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Christophe Carry
Gilles Doerflinger
Arielle Genevois-Borella
Michel Evers
Alain Le Brun
Jean-Paul Martin
Pascal Desmazeau
Serge Mignani
Heinz-Werner Kleemann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland GmbH filed Critical Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2330524T3 publication Critical patent/ES2330524T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) ** ver fórmula** en la que X1, X2, X3 y X4 son, independientemente unos de otros, un átomo de nitrógeno o un grupo CR2, en la que exactamente uno de X1, X2, X3 y X4 es un átomo de nitrógeno; R2 es hidrógeno; R1 es fenilo o heteroarilo que se elige del grupo de piridina, pirimidina, pirazina, tiazol, imidazol, quinolina, isoquinolina, cinolina, quinazolina, naftiridina, quinoxalina, benzotiazol, bencimidazol, indol, 7-azaindol y pirrolo[2,3-d]pirimidina, todos los cuales se pueden sustituir con uno o más sustituyentes elegidos del grupo que comprende alquilo que contiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, NH2, NRaRb, hidroxilo y S(O)nR3: n es 2; Ra y Rb son, independientemente uno de otro, alquilo que contiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; R3 es alquilo que contiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; y racematos, enantiómeros y diastereómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados heterocíclicos de 3-(guanidinocarbonilo), procedimiento de preparación y compuestos intermedios de este procedimiento, su uso como medicamentos y composiciones farmacéuticas que los incluyen.
La presente invención se refiere a los nuevos compuestos de la fórmula I
1
y a sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la invención son apropiados, por ejemplo, como medicamentos antiarrítmicos con un componente cardioprotector para profilaxis de infarto y tratamiento de infarto y para el tratamiento de angina de pecho. También inhiben, de manera preventiva, los procesos patofisiológicos asociados con el desarrollo de lesión inducida por isquemia, en particular en la provocación de arritmias cardíacas inducidas por isquemia y de insuficiencia cardiaca.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en la que
\vocalinvisible
\textoinvisible
X1, X2, X3 y X4 son, independientemente unos de otros, un átomo de nitrógeno o un grupo CR2, en la que exactamente uno de X1, X2, X3 y X4 es un átomo de nitrógeno;
R2
es hidrógeno;
R1
es fenilo o heteroarilo que se elige del grupo de piridina, pirimidina, pirazina, tiazol, imidazol, quinolina, isoquinolina, cinolina, quinazolina, naftiridina, quinoxalina, benzotiazol, bencimidazol, indol, 7-azaindol y pirrolo[2,3-d]pirimidina,
\quad
todos los cuales se pueden sustituir con uno o más sustituyentes elegidos del grupo que comprende alquilo que contiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, NH_{2}, NRaRb, hidroxilo y S(O)_{n}R3:
n
es 2;
Ra y Rb son, independientemente uno de otro, alquilo que contiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono;
R3
es alquilo que contiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono;
y racematos, enantiómeros y diastereómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, compuestos de la fórmula I se definen como más arriba y X1 es N y X2, X3 y X4 son CH.
En otra realización, compuestos de la fórmula I se definen como más arriba y R1 representa arilo, que se elige de fenilo, o heteroarilo, que se elige de piridina, quinolina, isoquinolina o pirrolo[2,3-d]pirimidina. Arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes elegidos del grupo que consiste en alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, NRaRb, hidroxilo y S(O)_{n}R3, preferiblemente metilo, N(CH_{3})_{2}, hidroxilo y SO_{2}CH_{3}.
En otra realización, compuestos de la fórmula I están definidos como más arriba y R3 representa metilo o etilo, más preferiblemente metilo.
En otra realización, compuestos de la fórmula I están definidos como más arriba y Ra y Rb representan metilo o etilo, y más preferiblemente metilo.
Preferencia específica se da a un compuesto de la fórmula I, caracterizado porque se elige del grupo de:
N-[1-quinolin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-quinolin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-quinolin-6-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-quinolin-7-il)-1H-pirrolo[2,3-b)piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-quinolin-8-il)-1H-pirrolo[2,3-b)piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-isoquinolin-5-il)-1H-pirrolo[2,3--b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(cinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(quinazolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(quinazolin-7-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(2-metilquinazolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(1,5-naftiridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(1,6-naftiridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina.
N-[1-(1,7-naftiridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(1,8-naftiridin-4-il)-iH-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(2-amino-1,8-naftiridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(quinoxalin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(pirimidin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(pirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(pirazin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(benzotiazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(bencimidazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(indol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-indol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(1-(metilsulfonil)indol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(7-azaindol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(7-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(tiazol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(imidazol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(imidazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(3-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(2-(metilsulfonil)fenil))-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina.
N-[1-(2-hidroxiquinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(2-metilquinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(quinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(quinolin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina.
N-[1-(isoquinolin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(piridin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(3-(dimetilamino)fenil))-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(2-hidroxi-quinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
y racematos, enantiómeros y diastereómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferencia más específica se da a un compuesto de la fórmula I, caracterizado porque se elige del grupo de:
N-[1-(2-hidroxiquinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(2-metilquinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(quinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(quinolin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(isoquinolin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(piridin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina.
N-[1-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-3-(dimetilamino)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(2-hidroxi-quinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
y racematos, enantiómeros y diastereómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Si los compuestos de la invención contienen uno o más centros de asimetría, pueden tener, independientemente uno del otro, la configuración S y la R. Los compuestos pueden estar en forma de isómeros, de diastereómeros, de racematos o de sus mezclas en cualquier proporción.
La presente invención incluye todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula I.
Los radicales alquilo pueden ser lineales o ramificados. Esto se aplica también si ocurren como sustituyentes de otros radicales, por ejemplo en radicales alquilamino. Ejemplos de radicales alquilo, son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo (= 1-metiletilo), n-butilo, isobutilo (= 2-metilpropilo), sec-butilo (=1-metilpropilo), terc-butilo (=1,1-dimetiletilo), pentilo o hexilo. Radicales alquilo preferidos son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo e isobutilo.
Los radicales arilo se eligen de fenilo. Los radicales arilo se pueden unir en todas las posiciones. Radicales arilo sustituidos se pueden sustituir en cualesquiera posiciones con uno o más, por ejemplo con uno, dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos del grupo que consiste en alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, NH_{2}, NRaRb, hidroxilo y SO_{2}R3, preferiblemente con metilo, NH_{2}, N(metil)_{2}, hidroxi y SO_{2}CH_{3}, y especialmente preferible con N(metil)_{2} y SO_{2}CH_{3}. Preferiblemente, los radicales arilo se sustituyen con un solo sustituyente.
\newpage
Los radicales heteroarilo son compuestos monocíclicos o bicíclicos aromáticos de anillos de 5, 6, 9 ó 10 miembros, en los cuales 1, 2 ó 3 átomos de los anillos son átomos de azufre o átomos de nitrógeno, por ejemplo 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, 1 átomo de azufre o una combinación de diversos heteroátomos. Los radicales heteroarilo se pueden unir en todas las posiciones, por ejemplo en la posición 1, posición 2, posición 3, posición 4, posición 5, posición 6, posición 7 o posición 8. Ejemplos de heteroarilo son piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, imidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, indolilo, 7-azaindolilo y pirrolo[2,3-d]pirimidinilo. Radicales heteroarilo sustituidos pueden estar sustituidos en cualesquiera posiciones con uno o más, por ejemplo, con uno, dos o tres sustituyentes elegidos del grupo que consiste en alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, NH_{2}, NRaRb, hidroxilo y SO_{2}R3, más preferiblemente con metilo, NH_{2}, N(metil)_{2}, hidroxi y SO_{2}CH_{3}, y especial y preferiblemente metilo, NH_{2}, hidroxi y SO_{2}CH_{3}. Preferiblemente, los radicales heteroarilo están sustituidos o no sustituidos con un solo sustituyente.
Si grupos o sustituyentes pueden ocurrir varias veces en los compuestos de fórmula I, tales como por ejemplo, R2, alquilo, etc., todos ellos pueden tener, independientemente unos de otros, los significados indicados y, en cada caso, pueden ser idénticos o diferentes.
La presente invención incluye, además, derivados de compuestos de la fórmula I, por ejemplo solvatos, tales como hidratos y aductos con alcoholes, ésteres, profármacos y otros derivados, tolerados fisiológicamente, de compuestos de la fórmula I, y también metabolitos activos de compuestos de la fórmula I, por ejemplo N-[1-(2-hidroxi-quinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-guanidina:
2
Los compuestos de la fórmula 1 inhiben el antiportador celular de sodio-protón (cambiador de Na+/H+, NHE); en particular, inhiben el subtipo NHE-1. Debido a las propiedades inhibitorias de NHE, los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables son apropiados para la prevención y tratamiento de enfermedades causadas por activación de, o NHE activado, y de enfermedades causadas secundariamente por la lesión relacionada con NHE.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden usar como nuevos medicamentos en el tratamiento de enfermedades como inhibidores de NHE y, en particular, de NHE-1 con buena selectividad para NHE-1 con respecto a NHE. Esta buena selectividad hace posible reducir los potenciales efectos secundarios gastrointestinales que existen con respecto a moléculas que tienen una selectividad inadecuada (J. Clin. Invest., 1998, 101(6), 1243; Comparative Medicine, 2000, 50(5), 511).
Puesto que los inhibidores de NHE predominantemente actúan vía su efecto sobre la regulación del pH celular, generalmente se pueden combinar beneficiosamente con otros compuestos que regulan el pH intracelular, siendo participantes en la combinación apropiados, por ejemplo inhibidores del grupo de enzimas carbonato deshidratasa, inhibidores de sistemas que transportan iones bicarbonato, tales como del cotransportador de bicarbonato sódico (NBC) o del cambiador de cloruro-bicarbonato dependiente de sodio (NCBE), e inhibidores de NHE con efecto inhibidor sobre otros subtipos de NHE, ya que es posible, a través de ellos, mejorar o modular los efectos de regulación del pH farmacológicamente relevantes de los inhibidores de NHE descritos en la presente memoria descriptiva.
El uso de los compuestos de la invención se refiere a la prevención y tratamiento de enfermedades agudas y crónicas en medicina veterinaria y humana, y en particular en medicina humana.
Así, los inhibidores de NHE de la invención son apropiados para el tratamiento de enfermedades causadas por isquemia y por reperfusión.
Los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva son apropiados como medicamentos antiarrítmicos.
Debido a su componente cardioprotector, los inhibidores de NHE de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables son notablemente apropiados para profilaxis de infarto y tratamiento de infarto y para el tratamiento de angina de pecho, en cuyo caso también pueden inhibir preventivamente o reducir grandemente los procesos patofisiológicos asociados con el desarrollo de lesión inducida por isquemia, en particular en la provocación de arritmias cardíacas inducidas por isquemia. Debido a sus efectos protectores frente a situaciones patológicas de hipoxia y de isquemia, los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables usados de acuerdo con la invención, debido a la inhibición del mecanismo de cambio celular de Na+/H+, se pueden usar como medicamentos para el tratamiento de todas las lesiones agudas o crónicas inducidas por isquemia o enfermedades inducidas primaria o secundariamente por medio de eso.
Esto se refiere también a su uso como medicamentos para intervenciones quirúrgicas. Así, los compuestos se pueden usar durante el trasplante de órganos, siendo posible usar los compuestos para proteger los órganos en el donante, antes y durante la extracción, para proteger los órganos extraídos, por ejemplo durante su tratamiento con, o su almacenamiento en líquidos de baños fisiológicos, y durante la transferencia al organismo receptor.
Los compuestos de la invención son, asimismo, medicamentos valiosos con un efecto protector cuando se realizan intervenciones quirúrgicas angioplásticas, por ejemplo sobre el corazón así como sobre órganos periféricos y vasos.
Ha surgido que los inhibidores de NHE son medicamentos excepcionalmente eficaces para el tratamiento de arritmias que amenazan la vida. La fibrilación ventricular se acaba y se restaura el ritmo del seno fisiológico del corazón.
Puesto que inhibidores de NHE-1 de tejido y órganos humanos, especialmente el corazón, protegen eficazmente no sólo contra lesiones causadas por isquemia y reperfusión, sino también contra el efecto citotóxico de medicamentos tales como los usados, en particular, en terapia del cáncer y la terapia de enfermedades auto-inmunes, la administración combinada con compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables es apropiada para inhibir los efectos secundarios citotóxicos, especialmente cardiotóxicos, de dichos compuestos. La reducción de los efectos citotóxicos, especialmente la cardiotoxicidad, que resulta de la co-medicación con inhibidores de NHE-1, hace posible adicionalmente incrementar la dosis de los agentes citotóxicos terapéuticos y/o prolongar la medicación con tales medicamentos. Los beneficios terapéuticos de tal terapia citotóxica se pueden aumentar considerablemente por combinación con inhibidores de NHE.
Además, los inhibidores de NHE-1 de la invención de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar cuando hay sobreproducción, que lesiona el corazón, de hormonas tiroideas, tirotoxicosis, o sobre suministro externo de hormonas tiroideas. Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables son, por tanto, apropiados para mejorar la terapia con medicamentos cardiotóxicos.
De acuerdo con su efecto protector contra lesiones inducidas por isquemia, los compuestos de la invención son, también, apropiados como medicamentos para el tratamiento de isquemias del sistema nervioso, especialmente del sistema nervioso central, siendo apropiados, por ejemplo, para el tratamiento de apoplejía o de edema cerebral.
Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables son, también, apropiados para la terapia y profilaxis de enfermedades y trastornos inducidos por excitabilidad excesiva del sistema nervioso central, en particular para el tratamiento de trastornos epilépticos, espasmos clónicos y tónicos centralmente inducidos, estados de depresión sicológica, trastornos de ansiedad y psicosis. En estos casos es posible usar los inhibidores de NHE, descritos en la presente memoria descriptiva, solos o en combinación con otras sustancias con actividad antiepiléptica o ingredientes activos anti-sicóticos, o inhibidores de carbonato deshidratasa, por ejemplo, con acetazolamida, y con otros inhibidores de NHE o del cambiador de cloruro-bicarbonato dependiente de sodio (NCBE).
Los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables son, asimismo, adicionalmente apropiados para el tratamiento de tipos de choques tales como, por ejemplo, de choques alérgicos, cardiógenos, hipovolémicos y bacterianos.
Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar, asimismo, para la prevención y tratamiento de trastornos trombóticos, ya que, como inhibidores de NHE, son capaces de inhibir la agregación de plaquetas entre ellas mismas. Adicionalmente son capaces de inhibir o prevenir la liberación excesiva, que ocurre después de isquemia y reperfusión, de mediadores de inflamación y coagulación, especialmente del factor de von Willebrand y de proteínas de selectina trombógenas. Es posible, por tanto, reducir y eliminar el efecto patógeno de importantes factores trombógenos. Los inhibidores de la presente invención se pueden combinar, por tanto, con otros anticoagulantes y/o ingredientes activos trombolíticos tales como, por ejemplo, activador plasminógeno de tejido natural o recombinante, estreptoquinasa, uroquinasa, ácido acetilsalicílico, antagonistas de trombina, antagonistas del factor Xa, sustancias medicinales con actividad fibrinolítica, antagonistas del receptor de tromboxano, inhibidores de fosfodiesterasa, antagonistas del factor VIIa, clopidogrel, ticlopidina, etc. El uso combinado de los inhibidores de NHE actuales con inhibidores de NCBE y/o con inhibidores de carbonato deshidratasa tales como, por ejemplo, con acetazolamida, es particularmente beneficioso.
Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables usados de acuerdo con la invención se distinguen, adicionalmente, por un fuerte efecto inhibidor de la proliferación de células, por ejemplo proliferación de fibroblastos y la proliferación de células lisas vasculares de los músculos. Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables son, por tanto, apropiados como agentes terapéuticos valiosos para enfermedades en las que la proliferación celular representa una causa primaria o secundaria, y se pueden usar, por tanto, como antiateroescleróticos, agentes para deficiencias renales crónicas, y cánceres.
\newpage
Fue posible demostrar que la migración de células se inhibe por inhibidores de NHE. Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables son, por tanto, apropiados como agentes terapéuticos valiosos para enfermedades en las que la migración de células representa una causa primaria o secundaria, tales como, por ejemplo, cánceres con una pronunciada tendencia a metástasis.
Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables se distinguen, además, por el retardo o prevención de trastornos fibróticos. Son apropiados, por tanto, como agentes excelentes para el tratamiento de fibrosis cardiaca, y de fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis renal y otros trastornos fibróticos.
Por tanto, se pueden usar para el tratamiento de hipertrofias e hiperplasias de órganos, por ejemplo del corazón y de la próstata. Por tanto, son apropiados para la prevención y tratamiento de ataques del corazón (insuficiencia congestiva del corazón = CHF) y para el tratamiento y prevención de hiperplasia de próstata o hipertrofia de próstata.
Puesto que hay una elevación importante en NHE en hipertensos esenciales, los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son apropiados para la prevención y tratamiento de presión alta de la sangre y de trastornos cardiovasculares. En estos casos, se pueden usar solos o con un participante en la combinación y formulación apropiadas para el tratamiento de la presión alta de la sangre y de trastornos cardiovasculares. Así, por ejemplo, se pueden combinar con uno o más diuréticos con una acción similar a tiazida, diuréticos de asa de Henle, antagonistas de aldosterona y seudoaldosterona, tales como hidroclorotiazida, indapamida, politiazida, furosemida, piretanida, torasemida, bumetanida, amilorida, triamtereno, espironolactona o eplerona. Los inhibidores de NHE de la presente invención se pueden usar, también, en combinación con bloqueadores de canales de calcio, tales como verapamil, diltiazem, amlodipina o nifedipina, y con inhibidores de ACE tales como, por ejemplo, ramipril, enalapril, lisinopril, fosinopril o captopril. Participantes adicionales en la combinación beneficiosos son, también, beta-bloqueadores tales como metoprolol, albuterol, etc., antagonistas del receptor de angiotensina y sus subtipos receptores tales como losartan, irbesartan, valsartan; omapatrilat, gemopatrilat, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, agonistas de receptor de adenosina, inhibidores y activadores de canales de potasio tales como glibenclamida, glimepirida, diazoxida, cromakalim, minoxidil y sus derivados, activadores del canal de potasio mitocondrial sensible a ATP [canal mitoK(ATP)], inhibidores de Kv1,5 etc.
Ha surgido que inhibidores de NHE-1 de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables tienen un efecto anti-inflamatorio importante y, por tanto, se pueden usar solos como fármacos anti-inflamatorios. La inhibición de la liberación de mediadores de inflamación es notable a este respecto. Así, los compuestos se pueden usar solos o en combinación con un fármaco anti-inflamatorio para la prevención o tratamiento de trastornos inflamatorios crónicos y agudos. Participantes en la combinación usados ventajosamente son fármacos anti-inflamatorios esteroídicos y no esteroídicos. Los compuestos de la invención se pueden usar, también, para el tratamiento de trastornos causados por protozoos, de malaria y de coccidiosis en aves de corral.
Adicionalmente, se ha descubierto que compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables muestran un efecto beneficioso sobre lipoproteínas de suero. Es reconocido generalmente que los niveles de grasas de la sangre que son demasiado altos, llamados hiperlipoproteinemias, representa un factor de riesgo esencial para el desarrollo de lesiones vasculares arterioescleróticas, y especialmente enfermedad coronaria del corazón. Por tanto, la reducción de elevadas lipoproteínas de suero tiene una importancia excepcional para la profilaxis y regresión de lesiones ateroescleróticas. Además de la reducción del colesterol en suero total, es particularmente importante reducir la proporción de fracciones de lípidos aterógenos específicos de este colesterol total, en particular de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), ya que estas fracciones de lípidos representan un factor de riesgo aterógeno. En cambio, una función protectora contra enfermedades coronarias del corazón se adscribe a las lipoproteínas de alta densidad. Por consiguiente, los compuestos hipolipidémicos deberían ser capaces de reducir no sólo el colesterol total, sino, en particular, las fracciones de colesterol en suero VLDL y LDL. Se ha descubierto que inhibidores de NHE-1 presentan valiosas propiedades utilizables terapéuticamente en relación para influir en los niveles de lípidos en suero. Así, reducen significativamente las concentraciones elevadas de suero de LDL y VLDL tal como se ha observado, por ejemplo, debido al mayor consumo dietético de una dieta rica en colesterol y rica en lípidos o en casos de alteraciones metabólicas patológicas, por ejemplo hiperlipidemias relacionadas genéticamente. Por tanto se pueden usar para la profilaxis y regresión de lesiones ateroscleróticas eliminando un factor de riesgo causal. Aquí están incluidas no solamente las hiperlipidemias primarias, sino también ciertas hiperlipidemias secundarias que ocurren, por ejemplo, en asociación con diabetes. Además, los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables conducen a una marcada reducción de los infartos inducidos por anormalidades metabólicas y, en particular, a una reducción importante en la importancia del infarto inducido y su gravedad. Por tanto, dichos compuestos se usan ventajosamente para producir un medicamento para el tratamiento de hipercolesterolemia; para producir un medicamento para la prevención de aterogénesis; para producir un medicamento para la prevención y tratamiento de aterosclerosis, para producir un medicamento para la prevención y tratamiento de enfermedades inducidas por elevados niveles de colesterol, para producir un medicamento para la prevención y tratamiento de enfermedades inducidas por disfunción endotelial, para producir un medicamento para la prevención y tratamiento de hipertensión inducida por aterosclerosis, para producir un medicamento para la prevención y tratamiento de trombosis inducida por aterosclerosis, para producir un medicamento para la prevención y tratamiento de lesión isquémica inducida por hipercolesterolemia e inducida por disfunción endotelial y lesión de reperfusión post-isquémica, para producir un medicamento para la prevención y tratamiento de hipertrofias y cardiomiopatías inducidas por hipercolesterolemia e inducidas por disfunción endotelial y de insuficiencia cardiaca congestiva (CHF), para producir un medicamento para la prevención y tratamiento de espasmos vasculares coronarios e infartos de miocardio inducidos por hipercolesterolemia e inducidos por disfunción endotelial, para producir un medicamento para el tratamiento de dichos trastornos en combinaciones con sustancias hipotensivas, preferiblemente con inhibidores de enzimas que convierten la angiotensina (ACE) y antagonistas receptores de angiotensina. La combinación de un inhibidor de NHE de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables con un ingrediente activo que rebaja los niveles de grasas en sangre, preferiblemente con un inhibidor de reductasa HMG-CoA (por ejemplo, lovastatin o pravastatin), produciendo el último aproximadamente un efecto hipolipidémico e incrementando, así, las propiedades hipolipidémicas del inhibidor de NHE de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, demuestra que es una combinación favorable con mejor efecto y uso reducido de ingredientes activos.
Así, compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables dan lugar a una protección eficaz contra las lesiones endoteliales de diversos orígenes. Esta protección de los vasos contra el síndrome de disfunción endotelial significa que los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables son medicamentos valiosos para la prevención y tratamiento de espasmos vasculares coronarios, enfermedades vasculares periféricas, en particular claudicación intermitente, aterogénesis y aterosclerosis, hipertrofia del ventrículo izquierdo y cardiomiopatía dilatada y trastornos trombóticos.
Adicionalmente se ha descubierto que compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables son apropiados en el tratamiento de diabetes no dependiente de insulina (NIDDM), limitándose la resistencia de insulina. A este respecto, puede ser beneficioso, para mejorar la actividad antidiabética y calidad del efecto de los compuestos de la invención, combinarlos con una biguanida, tal como metformina, con una sulfonilurea antidiabética tal como gliburida, glimepirida, tolbutamida etc., con un inhibidor de glucosidasa, con un agonista de PPAR tal como rosiglitazona, pioglitazona, etc., con un producto de insulina de diferente forma de administración, con un inhibidor de DB4, con un sensibilizador de insulina o con meglitinida.
Además de los efectos antidiabéticos agudos, los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables contrarrestan el desarrollo de posteriores complicaciones de diabetes y, por tanto, se pueden usar como medicamentos para la prevención y tratamiento de lesiones posteriores por diabetes, tales como nefropatía diabética, retinopatía diabética, cardiomiopatía diabética y otras lesiones que tienen lugar como consecuencia de la diabetes. A este respecto, se pueden combinar ventajosamente con los medicamentos antidiabéticos recién descritos en el tratamiento de NIDDM. La combinación con una forma de dosificación beneficiosa de insulina será particularmente importante a este respecto.
Los inhibidores de NHE de la invención de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables presentan, además de los efectos protectores contra incidentes isquémicos agudos y los subsiguientes eventos de reperfusión estresante igualmente aguda, dirigen también efectos terapéuticamente utilizables contra enfermedades y trastornos de todo el organismo de mamíferos que están asociados con las manifestaciones del proceso de envejecimiento cronológicamente progresivo y que tiene lugar independientemente de los estados de hiperfusión aguda y bajo condiciones normales y no isquémicas. Estas manifestaciones patológicas, relacionadas con la edad, inducidas a lo largo de un amplio período de envejecimiento, tal como enfermedad, invalidez y muerte, que ahora se pueden hacer receptivas del tratamiento con inhibidores de NHE, son enfermedades y trastornos que son causados esencialmente por cambios relacionados con la edad en órganos vitales y su función y llegan a ser crecientemente importantes en el organismo que envejece.
Trastornos relacionados con un deterioro funcional relacionado con la edad o con manifestaciones relacionadas con la edad de desgaste de órganos son, por ejemplo, la respuesta y reactividad inadecuadas de los vasos sanguíneos a reacciones de contracción y relajación. El declive relacionado con la edad de la reactividad de vasos a los estímulos de estrechamiento y relajación, que son un proceso esencial del sistema cardiovascular y, por tanto, de la vida y la muerte, se pueden eliminar o reducir significativamente por inhibidores de NHE. Una función y una medida importantes del mantenimiento de la reactividad de los vasos, es el bloqueo o retardo de la progresión relacionada con la edad en disfunción endotelial, que se puede eliminar de manera altamente significativa por inhibidores de NHE. Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables son, por tanto, notablemente apropiados para el tratamiento y prevención de la progresión relacionada con la edad de la disfunción endotelial, y especialmente de claudicación intermitente.
Un ejemplo de otra variable que caracteriza el proceso de envejecimiento es el declive de la contractilidad del corazón y el declive de la adaptación del corazón a la potencia de bombeo requerida del corazón. Esta eficiencia disminuida del corazón como consecuencia del proceso de envejecimiento está ligada, en la mayor parte de los casos, con una disfunción del corazón que es causada, entre otras cosas, por deposición de tejido conjuntivo en el tejido miocardial. Esta deposición de tejido conjuntivo se caracteriza por un incremento del peso del corazón, por un agrandamiento del corazón y por una función cardiaca restrictiva. Fue sorprendente que era posible inhibir casi completamente tal envejecimiento del órgano del corazón. Los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales farmacéuticamente aceptables son, por tanto, notablemente apropiados para el tratamiento y prevención de insuficiencia cardiaca, y de insuficiencia cardiaca congestiva (CHF).
Aunque patentes y solicitudes de patente anteriores han reivindicado el tratamiento de diversas formas de cáncer que ya han ocurrido, fue extremadamente sorprendente que no solamente es posible curar un cáncer que ya ha ocurrido a través de la inhibición de proliferación, sino que hay, también, prevención y retardo altamente significativo de la incidencia, relacionada con la edad, de cáncer a través de inhibidores de NHE. Un descubrimiento particularmente notable es que los trastornos, que tienen lugar como resultado del envejecimiento, de todos los órganos y no solamente ciertos tipos de cáncer se suprimen o tienen lugar con un retraso altamente significativo. Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables son, por tanto, notablemente apropiados para el tratamiento y, en particular, la prevención de tipos de cáncer relacionados con la edad.
Se descubre que es no solamente un retraso, desplazado de manera altamente significativa en el tiempo y más allá de la extensión estadística normal, en el caso de trastornos relacionados con la edad de todos los órganos investigados, que incluyen corazón, vasos, hígado, etc., y un retraso altamente significativo del cáncer de los entrados en años. Por el contrario, hay sorprendentemente también una prolongación de la vida en una extensión que hasta la fecha no se ha alcanzado por ningún otro grupo de medicamentos o por cualesquiera productos naturales. Este efecto único de inhibidores de NHE hace posible, también, además del uso de los ingredientes activos solos sobre seres humanos y animales, combinar estos inhibidores de NHE con otros principios activos, medidas, sustancias y productos naturales que se usan en gerontología y que están basados en diferentes mecanismos de acción. Tales clases de ingredientes activos usados en terapia gerontológica son, en particular, vitaminas y sustancias con actividad antioxidante. Puesto que hay una correlación entre la carga calórica o consumo de alimentos y el proceso de envejecimiento, la combinación con medidas dietéticas puede tener lugar, por ejemplo con inhibidores del apetito. Es posible, asimismo, considerar la combinación con medicamentos hipotensoress tales como con inhibidores de ACE, antagonistas de receptores de angiotensina, diuréticos, antagonistas de Ca+, etc., o con medicamentos normalizadores del metabolismo tales como agentes que rebajan el colesterol.
Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables son, por tanto, notablemente apropiados para la prevención de cambios de tejidos relacionados con la edad y para prolongar la vida, al tiempo que mantiene una alta calidad de vida.
Los compuestos de la invención son inhibidores eficaces del antiportador de sodio-protón celular (cambiador de Na/H), el cual, en un gran número de trastornos (hipertensión esencial, aterosclerosis, diabetes, etc.) se incrementa también en células que son fácilmente receptivas a mediciones, tales como, por ejemplo, en eritrocitos, plaquetas o leucocitos. Los compuestos de acuerdo con la invención son, por tanto, apropiados como notables y sencillos instrumentos científicos, por ejemplo en su uso como agentes de diagnóstico para determinar y distinguir diferentes tipos de hipertensión, pero también de aterosclerosis, diabetes y las complicaciones posteriores de diabetes, trastornos proliferantes, etc.
La presente invención se refiere, también, a procedimientos para la síntesis de compuestos de síntesis de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables.
La invención se refiere, además, a un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II,
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X1, X2, X3, X4 y R1 tienen las mismas significaciones que en la fórmula I y L es un grupo lábil que puede experimentar fácilmente sustitución nucleófila, con guanidina.
\vskip1.000000\baselineskip
L se puede elegir, por ejemplo, del grupo siguiente: hidroxi, cloruro, bromuro, alcoxi, en el que el radical alquilo es un grupo alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, grupo fenoxi, feniltio, metiltio, 2-piridiltio y un heterociclo de nitrógeno, por ejemplo 1-imidazolilo; preferiblemente L es cloruro o metoxi.
\newpage
Los compuestos de fórmula I se pueden obtener a partir de compuestos de fórmula II, de acuerdo con el siguiente esquema de síntesis general
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X1, X2, X3, X4 y R1 tienen los mismos significados que en la fórmula I, Y es cloruro o bromuro, preferiblemente cloruro, y R1 es un grupo alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, preferiblemente metilo.
La reacción a se realiza generalmente en presencia de hidrocloruro de guanidina y de una base, por ejemplo terc-butóxido potásico, en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida, a una temperatura entre 20ºC y el punto de ebullición del medio de reacción, o en presencia de guanidina en un disolvente, tal como un alcohol de C_{1}-C_{4}, por ejemplo isopropanol, a una temperatura de entre 20ºC y el punto de ebullición del medio de reacción.
La reacción b se realiza generalmente de acuerdo con los métodos usuales que no afectan al resto de la molécula, en particular por aplicaciones de los métodos descritos por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2ª ed.), A. Wiley - Interscience Publication (1991), o por McOmie, Protective groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973), o por Bradford P. Mundy y Michael G. Ellerd, Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, A. Willey - Interscience Publication (1988). Por ejemplo, la reacción b de saponificación se realiza en un medio básico, por ejemplo en presencia de hidróxido de litio monohidrato o hidróxido sódico, en un disolvente inerte, tal como una mezcla de tetrahidrofurano y de agua, a una temperatura entre 20ºC y el punto de ebullición del medio de reacción, y preferiblemente a la temperatura de reflujo del medio de reacción. Alternativamente, esta reacción se puede realizar en presencia de tribromuro de boro en un disolvente inerte, tal como diclorometano, a una temperatura entre -78ºC y el punto de ebullición del medio de reacción, preferiblemente a 0ºC.
La reacción c se realiza generalmente de acuerdo con los métodos usuales que no afectan al resto de la molécula, en particular por aplicaciones de los métodos descritos por Bradford P. Mundy y Michael G. Ellerd, Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, A. Willey -Interscience Publication (1988). Por ejemplo, la reacción (c) preferiblemente se realiza en atmósfera inerte (por ejemplo, de nitrógeno o de argón) en presencia de cloruro de oxalilo en un disolvente inerte, tal como diclorometano, a una temperatura de entre 20ºC y el punto de ebullición del medio de reacción, preferiblemente a una temperatura en la región de 20ºC, o en presencia de cloruro de tionilo en un disolvente inerte, tal como cloroformo, a una temperatura entre 20ºC y el punto de ebullición del medio de reacción, y preferiblemente a la temperatura de reflujo del medio de reacción.
La reacción d se realiza generalmente en presencia de hidrocloruro de guanidina y de una base, tal como terc-butóxido de potasio o metóxido de sodio, en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida, a una temperatura de entre 20ºC y el punto de ebullición del medio de reacción, u otro en presencia de guanidina en un disolvente, tal como 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano o una mezcla de tetrahidrofurano y diclorometano, a una temperatura entre 20ºC y el punto de ebullición del medio de reacción.
La reacción e se puede realizar en presencia de guanidina y de un agente de activación del tipo de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol ((HOBT)/hidrocloruro de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida (EDCI), por ejemplo en presencia de una base (trietilamina o diisopropiletilamina, por ejemplo) en un disolvente inerte (dimetilformamida, por ejemplo) a una temperatura entre 0ºC y el punto de ebullición del medio, o de acuerdo con los métodos bien conocidos de acoplamiento de la química de péptidos (M. Bodanszky et al., Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, New York, NY, 1984, 9-58) o los métodos bien conocidos para la formación de una amida. Alternativamente, esta reacción se puede realizar por adaptación del método descrito por M. Baumgarth et al. (Eur. J. Org., 2000, 2253), en presencia de N-(benciloxicarbonil)guanidina y de un agente de activación del tipo de yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio, por ejemplo en presencia de una base (diisopropiletilamina, por ejemplo) en un disolvente inerte (1-metil-2-pirrolidinona, por ejemplo) a una temperatura de entre 0ºC y el punto de ebullición del medio de reacción, seguida por una reacción de segmentación sobre el grupo protector de benciloxicarbonilo en presencia de paladio-sobre-carbón y de hidrógeno u otro donador de hidrógeno, tal como ciclohexano, en un disolvente inerte (acetona, por ejemplo) a una temperatura de entre 20ºC y el punto de ebullición del medio de reacción, o por aplicación o adaptación de los métodos de desprotección descritos por T. W. Greene et al, en Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, 1999, Willey-Interscience.
Los compuestos de las fórmulas IIa y IIb se pueden obtener a partir de los compuestos de fórmula III, en la que X1, X2, X3 y X4 y R1 tienen los mismos significados que en la fórmula I, R es un grupo alquilo, opcionalmente sustituido, con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, de acuerdo con el siguiente esquema general de síntesis:
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se puede realizar en presencia de anhídrido trifluoroacético, en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida, a una temperatura de entre 0ºC y el punto de ebullición del medio de reacción, seguido por una reacción en presencia de un anhídrido (preferiblemente hidruro sódico) y subsiguientemente de agua, en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida, a una temperatura de entre 20ºC y el punto de ebullición del medio de reacción, seguido, finalmente, por una reacción de esterificación, que se puede realizar en presencia de ácido sulfúrico en un alcohol R-OH apropiado a una temperatura de entre 20ºC y el punto de ebullición del medio de reacción u otro de acuerdo con los bien conocidos métodos de esterificación (E. Haslam et al. Tetrahedron, 1980, 36, 2409).
También, la reacción se puede realizar en presencia de hexametilentetramina, en una mezcla de ácido acético y agua a una temperatura de entre 20ºC y el punto de ebullición del medio de reacción, por adaptación del método descrito por F. Buzzetti et al. (documento WO 96/16964), seguido por una reacción de oxidación, que se puede realizar en presencia de clorito sódico y de fosfato sódico en una mezcla de 1,4-dioxano, de 2-metil-2-buteno y de agua a una temperatura de entre 20ºC y el punto de ebullición del medio de reacción u otro de acuerdo con los métodos conocidos para la oxidación del grupo funcional aldehído a un grupo funcional ácido (R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., (1989), 838-841, seguido finalmente por una reacción de esterificación, que se puede realizar en presencia de ácido sulfúrico en el alcohol R-OH apropiado a una temperatura de entre 20ºC y el punto de ebullición del medio de reacción u otro de acuerdo con los bien conocidos métodos de esterificación (E. Haslam et al. Tetrahedron, 1980, 36, 2409).
La reacción se puede realizar, también, por aplicación o adaptación del método descrito por T. Wang et al. (J. Org. Chem., 2002, 67, 6226), seguido por una reacción de oxidación sobre el grupo funcional oxoacetato por aplicación o adaptación de los métodos descritos por W. C. McDaniel et al. (documento WO 02/066416 A1) y por K. Kogure et al. (Agr. Biol. Chem., 1976, 40(2), 435), seguido finalmente por una reacción de esterificación que se puede realizar en presencia de ácido sulfúrico en el alcohol R-OH apropiado, a una temperatura de entre 20ºC y el punto de ebullición del medio de reacción u otro de acuerdo con los muy conocidos métodos de esterificación (E. Haslam et al. Tetrahedron, 1980, 36, 2409).
Las reacciones b y d se pueden realizar en presencia de un haluro apropiado de fórmula R1-X, en la que R1 tiene el mismo significado que en la fórmula I y X es flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente cloro, bromo o yodo, preferiblemente en una atmósfera inerte (por ejemplo, de nitrógeno o de argón) en un medio básico, bien, por ejemplo, en presencia de hidruro de sodio y, opcionalmente, de polvo de cobre, en un disolvente inerte, tal como dimetilformida, a una temperatura de entre 20ºC y el punto de ebullición del medio de reacción (preferiblemente a una temperatura en la región de 140ºC), o bien, por ejemplo, en presencia de carbonato potásico, en un disolvente inerte, tal como dimetil-sulfóxido o dimetilformamida, a una temperatura de entre 20ºC y el punto de ebullición del medio de reacción (preferiblemente a una temperatura en la región de 100ºC).
Alternativamente, las reacciones b y d se pueden realizar, preferiblemente en atmósfera inerte (por ejemplo, bajo nitrógeno o bajo argón) en un medio básico, por ejemplo en presencia de ortofosfato potásico, de yoduro de cobre y de 1,2-ciclohexanodiamina o de N,N'-dimetiletilendiamina, en un disolvente inerte, tal como una mezcla de 1,4-dioxano y de n-dodecano o de tolueno y de n-dodecano, a una temperatura de entre 20ºC y el punto de ebullición del medio de reacción (preferiblemente a una temperatura en la región de 110ºC), por adaptación de los métodos descritos por S. L. Buchwald et al. (J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 11684; 2001, 123, 7727).
La reacción c se realiza generalmente de acuerdo con los métodos usuales que no afectan al resto de la molécula, en particular por aplicaciones de los métodos descritos por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2nd ed.), A. Willey - Interscience Publication (1991), o por McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973), o por Bradford P. Mundy y Michael G. Ellerd, Name Reactions and Reagents in Organic Syntesis , A. Willey - Interscience Publication (1988). Por ejemplo, la reacción (c) de saponificación se realiza en un medio básico, por ejemplo en presencia de hidróxido de litio monohidrato, en un disolvente inerte, tal como una mezcla de tetrahidrofurano y de agua, a una temperatura de entre 20ºC y el punto de ebullición del medio de reacción, y preferiblemente a la temperatura de reflujo del medio de reacción.
La reacción e se puede realizar en presencia de anhídrido trifluoroacético, en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida, a una temperatura de entre 0ºC y el punto de ebullición del medio de reacción, seguido por una reacción en presencia de un hidruro (preferiblemente hidruro sódico) y subsiguientemente de agua, en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida, a una temperatura de entre 20ºC y el punto de ebullición del medio de reacción.
La reacción e también se puede realizar por aplicación o adaptación del método descrito por T. Wang et al. (J. Org. Chem., 2002, 67, 6226), seguido por una reacción de oxidación sobre el grupo funcional oxoacetato por aplicación o adaptación de los métodos descritos por W. C. McDaniel et al. (documento WO 02/066416 A1) y por K. Kogure et al. (Agr. Biol. Chem., 1976, 40(2), 435).
Los compuestos de fórmula III se pueden obtener por aplicación o adaptación de los métodos descritos por T. Wang et al. (J. Org. Chem., 2002, 67, 6226), J. Parrick et al. (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1976, 13, 1361), P. D. Cook (Synthesis and reactivity of pyrrolopyridazines, Diss. Abstr. Int. B, 1974, 35(3), 1199), H. Yamanaka et al. (Chem. Pharm. Bull., 1993, 41, 81), L. E. Crane (The synthesis and properties of adenine nucleosides, pyrrolo[3,2-d]pyrimidines and pyrrolo[2,3-d]pyrimidines, Diss. Abstr. Int. B, 1976, 37(5), 2242) y E. A. Meade (The synthesis and biological evaluation of pyrrolo[2,3-d]pyridazine and pyrrolo[2,3-d]pyridazine-7-one nucleosides, Diss. Abstr. Int. B, 1992, 52(10), 5282).
Los compuestos haluros de fórmula R1X, en la que R1 tiene el mismo significado que en la fórmula I y X es flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente cloro, bromo o yodo, se pueden preparar por aplicación o adaptación de los métodos siguientes: 2-haloquinolinas se pueden obtener por aplicación o adaptación de los métodos descritos en Tetrahedron Lett., 2000, 41(15), 2663; Tetrahedron Lett., 1988, 29(48), 6287, y Synthesis, 1987, 11, 1013. 5-haloquinolinas, 6-haloquinolinas, 7-haloquinolinas y 8-haloquinolinas se pueden obtener por aplicación o adaptación de los métodos descritos en la patente DE 2322143 y en J. Chem. Soc., 1960, 561. 4-haloquinolinas se pueden obtener por aplicación o adaptación de los métodos descritos en J. Org. Chem., 1962, 27, 1318. 5-haloquinolinas se pueden obtener, también, por aplicación o adaptación de los métodos descritos en Synthesis, 2002, (1), 83. 1-haloisoquinolinas se pueden obtener por aplicación o adaptación de los métodos descritos en Tetrahedron Lett., 1988, 29(48), 6287; Journal of Chemical and Engineering data, 1986, 31(4), 503; Synthesis, 1983, 10, 791, y J. Heterocyclic Chem., 1978, 15(8), 1513. 5-haloisoquinolinas se pueden obtener por aplicación o adaptación de los métodos descritos en Synthesis, 2002, (1), 83. 5-haloquinoxalinas se pueden obtener por aplicación o adaptación de los métodos descritos en J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 1984, 3, 377, y en Synthesis, 2002, (1), 83. 4-halo-1,8-naftiridinas se pueden obtener por aplicación y adaptación de los métodos descritos en Eur. J. Med. Chem., 1999, 34(6), 505, y en Synthesis, 1974, (11), 809. 4-halo-1,5-naftiridinas se pueden obtener por aplicación o adaptación de los métodos de los métodos descritos en las patentes WO 00/47576 y WO 99/58533 y en J. Org. Chem., 1971, 36(12), 1720. 4-halo-1,6-naftiridinas se pueden obtener por aplicación o adaptación de los métodos descritos en la patente WO 99/58533 y en Chemia, 1975, 18, 295. 4-halo-1,7-naftiridinas se pueden obtener por aplicación o adaptación de los métodos descritos en J. Org. Chem., 1972, 37(20), 3101. 4-haloquinazolinas se pueden obtener por aplicación o adaptación de los métodos descritos en Journal of Environmental Sciences and Health, Parte B, 1983, B18(4-5), 599. 7-haloquinazolinas se pueden obtener por aplicación o adaptación de los métodos descritos en Synthesis, 2002, (1), 83. 4-halo-7-azaindoles se pueden obtener por aplicación o adaptación de los métodos descritos en las Patentes WO 03/00690, WO 01/47922 y WO 01/46196 y en J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 1974, 19, 513. 4-haloindoles se pueden obtener por aplicación o adaptación de los métodos descritos en J. Org. Chem., 1983, 48(12), 2066. 4-halocinolinas se pueden obtener por aplicación o adaptación de los métodos descritos en Braz. Pedido Pl, 1978, 18. 4-halobenzotiazoles se pueden obtener por aplicación o adaptación de los métodos descritos en J. Chem. Soc., sección C, 1969, (2), 268. 2-halopirazinas se pueden obtener por aplicación o adaptación de los métodos descritos en J. Org. Chem., 1959, 24, 345. 2-haloimidazoles y 4-haloimidazoles se pueden obtener por aplicación o adaptación de los métodos descritos en J. Heterocyclic Chem., 1967, 4(3), 451. 4-halopirrolo[2,3-d]pirimidinas se pueden obtener por aplicación o adaptación de los métodos descritos en la patente GB 9115304 y en J. Chem. Soc., 1960, 131.
Se comprende por una persona experta en la técnica que, para la implementación de los procedimientos de acuerdo con la invención que se describen más arriba, puede ser necesario introducir grupos protectores para los grupos funcionales amina, carboxilo y alcohol a fin de evitar reacciones secundarias. Estos grupos son los que se pueden separar sin afectar al resto de la molécula. Se puede hacer mención, como ejemplos de grupos protectores para el grupo funcional amina, de carbamato de terc-butilo, que se puede regenerar usando yodotrimetilsilano o en un medio ácido (ácido trifluoroacético, o ácido clorhídrico en un disolvente, tal como dioxano, por ejemplo), carbamato de bencilo, que se puede regenerar en presencia de hidrógeno o en presencia de una mezcla de un tiol (bencenotiol, por ejemplo) y de un ácido de Lewis (eterato de trifluoruro de boro, por ejemplo), acetilo, que se puede regenerar en un medio ácido (ácido clorhídrico, por ejemplo), benzoilo, que se puede regenerar en un medio ácido (ácido clorhídrico, por ejemplo), ó 2-(trimetilsilanil)etoximetilo, que se puede regenerar en presencia de fluoruro de tetrabutilamonio o en un medio ácido, por ejemplo (ácido clorhídrico, por ejemplo). Mención puede hacerse, como grupos protectores para el grupo funcional carboxilo, de ésteres (metoximetil-éster, bencil-éster o metil-éster, por ejemplo), que se pueden regenerar por los métodos descritos por T. W. Green et al. en Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, 1999, Wiley - Interscience. Se puede hacer mención, como grupos protectores para el grupo funcional alcohol, de ésteres (benzoil-éster, por ejemplo), que se puede regenerar en un medio ácido o por hidrogenación catalítica, o bien de éteres, tales como el metil-éter, por ejemplo, que se puede regenerar en presencia de tribromuro de boro, o el bencil-éter, que se puede regenerar por hidrogenación catalítica. Otros grupos protectores que se pueden usar están descritos por T. W. Greene et al. en Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, 1999, Wiley-Interscience.
El esquema de síntesis general para la preparación de los compuestos de fórmula I es como sigue, en el que X1, X2, X3 y X4 y R1 tienen los mismos significados que en la fórmula I, R es un grupo alquilo, opcionalmente sustituido, con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono y X es flúor, cloro, bromo o yodo,
a)
reacción de un compuesto de fórmula III con un haluro apropiado de fórmula R1-X para formar un derivado de fórmula V,
b)
introducción de un grupo funcional ácido carboxílico en la posición 3 del derivado de fórmula V, para formar un derivado de fórmula IIb, o
a')
introducción de un grupo funcional carboxilato en la posición 3 del derivado de fórmula III, para formar un derivado de fórmula IV,
b')
reacción de un compuesto de fórmula IV con un haluro apropiado de fórmula R1-X para formar un derivado de fórmula IIa,
c')
saponificación opcional del derivado de fórmula IIa al derivado de fórmula IIb,
d)
reacción del derivado de fórmula IIb con guanidina o guanidina protegida y la desprotección opcional del producto formado, o
d')
reacción del derivado de fórmula IIa con guanidina, o
c'')
formación del cloruro de ácido IIc del derivado de fórmula IIb,
d'')
reacción del cloruro de ácido IIc con guanidina,
el aislamiento del producto y su conversión opcional a una sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Un método preferido para la preparación de los compuestos de fórmula I, en la que X1, X2, X3 y X4 y R1 tienen los mismos significados que en la fórmula I, R es un grupo alquilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y X es flúor, cloro, bromo o yodo, comprende:
a)
introducción de un grupo funcional carboxilato en la posición 3 de un derivado de fórmula III, para formar un derivado de fórmula IV,
b)
reacción de un compuesto de fórmula IV con un haluro apropiado de fórmula R1-X para formar un derivado de fórmula IIa,
c)
saponificación del derivado de fórmula IIa al derivado de fórmula IIb,
d)
formación del cloruro de ácido IIc del derivado de fórmula IIb,
e)
reacción del cloruro de ácido IIc con guanidina,
el aislamiento del producto y su conversión opcional a una sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I se pueden aislar y purificar por los métodos usuales conocidos, por ejemplo por cristalización, cromatografía o extracción.
Los compuestos de fórmula I se pueden convertir opcionalmente en sales de adición con un ácido inorgánico u orgánico, haciéndolos reaccionar con un ácido de este tipo en un disolvente, por ejemplo un disolvente orgánico tal como un alcohol, una cetona, un éter o un disolvente clorado. Estas sales forman parte, también, de la invención. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables que se pueden mencionar, incluyen las sales siguientes: bencenosulfonato, hidrobromuro, hidrocloruro, acetato, citrato, etanosulfonato, fumarato, gluconato, yodato, maleato, isetionato, metanosulfonato, metilenobis(\beta-oxinaftoato), nitrato, oxalato, palmoato, fosfato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, teofillinacetato y p-toluensulfonato. Si los compuestos contienen un grupo ácido, son capaces de formar sales con bases, por ejemplo sales de metales alcalinos, preferiblemente sales de sodio o potasio, o sales de amonio, por ejemplo sales con amonio o aminas orgánicas o aminoácidos. Pueden estar presente, también, en forma de iones dipolares. Sales farmacéuticamente aceptables y sus métodos de preparación se describen en "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use", P. H. Stahl, C. G. Wermth (Eds.), Wiley-VCH 2002.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Los análisis LC/MS se realizaron en un dispositivo Micromass modelo LCT conectado a un dispositivo HP 1100. La abundancia del producto se midió usando un detector de fotodiodos HP G1315A a lo largo de un intervalo de ondas de 200-600 nm y un detector de dispersión de luz Sedex 65. La adquisición del espectro de masas se realizó a lo largo de un intervalo de 180 a 800. Los datos se analizaron usando el software Micromass MassLynx. La separación se realizó en una columna Hypersil BDS C18, 3 \mum (50 x 4,6 mm), realizándose la elución con un gradiente lineal de 5 a 90% de acetonitrilo que comprende 0,05% (v/v) de ácido trifluoroacético (TFA) en agua que comprende 0,05% (v/v) de TFA durante 3,5 min con un caudal de 1 mL/min. El tiempo de análisis total, que incluye el período de reequilibración de la columna, fue de 7 min.
Ejemplo 1 a) N-[1-(quinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina
6
1,5 g (65 mmol) de sodio (lavado previamente en tolueno) se añadieron gradualmente a 100 cm^{3} de metanol a una temperatura en la región de 20ºC en atmósfera de argón. Después de disolver con agitación, se añadieron 6,5 g (68 mmol) de hidrocloruro de guanidina y la mezcla se agitó a una temperatura en la región de 20ºC durante 2 h. Subsiguientemente, la mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) y el residuo se recogió dos veces sucesivas en 70 cm^{3} de diclorometano (estabilizado sobre amileno) y se concentró a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Subsiguientemente, el residuo se recogió en una mezcla de 50 cm^{3} de tetrahidrofurano y 50 cm^{3} de diclorometano en atmósfera de argón a una temperatura en la región de 20ºC y, luego, 11,8 mmol de hidrocloruro de 3-clorocarbonil-1-(quinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina se añadieron a ello con agitación. Después de agitar a una temperatura en la región de 20ºC durante 15 h, la mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo sólido se recogió en 70 cm^{3} de hidróxido sódico 0,1N y el material insoluble se filtró y, después, se disolvió en 200 cm^{3} de diclorometano. Después de separación por sedimentación, la fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y, luego, se concentró a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida sobre una columna de gel de sílice (0,04-0,06 mm), realizándose la elución con una mezcla de diclorometano/metanol/trietilamina (88/10/2 en volumen). Las fracciones que comprendían el producto esperado se combinaron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) y el residuo sólido se recogió en una mezcla de 60 cm^{3} de pentano, 10 cm^{3} de éter dietílico y 0,1 cm^{3} de metanol que se sometió a reflujo durante 10 minutos. Después de volver a una temperatura en la región de 20ºC, de filtrar y lavar con 10 cm^{3} de pentano, el sólido se secó a una temperatura en la región de 40ºC bajo presión reducida (2,7 kPa). 1,56 g de N-[1-(quinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina se obtuvieron, así, en forma de sólido de color crema que funde a 230ºC (el producto se salificó parcialmente con 3,7% de ácido clorhídrico, y la forma de base funde a 164ºC). Espectro de masas: DCl: m/z = 331 MH^{+} pico de base.
b) Hidrocloruro de 3-clorocarbonil-1-(quinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
50 cm^{3} de cloruro de tionilo se añadieron a 3,4 g (11,8 mmol) de ácido 1-(quinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxílico a una temperatura en la región de 20ºC en atmósfera de argón. Después de agitar a reflujo durante 2 h, la mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), se trituró dos veces sucesivas con 30 cm^{3} de diclorometano y, luego, se concentró a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 11,8 mmol de hidrocloruro de 3-clorocarbonil-1-(quinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, en forma de un polvo amarillo que se usó directamente en la etapa siguiente.
c) Ácido 1-(quinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxílico
Una disolución de 6,4 g (13 mmol) de 3-trifluoroacetil-1-(quinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina con una pureza de 70% (30% de 1-(quinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina) en 50 cm^{3} de dimetilformamida que comprende 2% de agua (en volumen) se añadió con agitación, a una temperatura en la región de 20ºC en atmósfera de argón, a 3 g de 75% de hidruro de sodio (98 mmol) en 100 cm^{3} de dimetilformamida. El medio de reacción se agitó a una temperatura en la región de 20ºC durante 3 h y, luego, se concentró a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se añadió rápidamente a una mezcla de 200 g de hielo y 300 g de agua. El precipitado obtenido se filtró y 1,2 g de 1-(quinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina se obtuvo, así, en forma de un sólido de color pardo. El pH del filtrado acuoso se ajustó a 6 por adición de ácido acético. El precipitado pardo formado se filtró, se lavó con una disolución al 2% (en volumen) de metanol en diclorometano y, luego, se secó en una campana durante 72 h; así se obtuvieron 2,1 g de ácido 1-(quinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxílico, en forma de un sólido pardo. El filtrado se separó por sedimentación y la fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y, luego, se concentró a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 0,9 g de ácido 1-(quinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxílico en forma de un sólido pardo. La fase acuosa se volvió a extraer con 3 veces 50 cm^{3} de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) y se obtuvieron 0,4 g adicionales del mismo compuesto, es decir un balance total de 3,4 g de ácido 1-(quinolin-4-il)-1H-pirrolo
[2,3-b]piridina-3-carboxílico en forma de un sólido pardo. Espectro de masas: DCl: m/z = 290 MH^{+} pico de base.
d) 3-trifluoroacetil-1-(quinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
10 cm^{3} (71 mmol) de anhídrido trifluoroacético se añadieron, en atmósfera de argón a una temperatura en la región de 0ºC, a 6,6 g (26,9 mmol) de 1-(quinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en 30 cm^{3} de dimetilformamida. Después de que el anhídrido trifluoroacético se había acabado de incorporar, el baño de hielo se separó y se continuó la agitación a una temperatura en la región de 20ºC durante una hora. 25 cm^{3} (178 mmol) de anhídrido trifluoroacético se vertieron, luego, de acuerdo con el mismo procedimiento de operación de más arriba y la mezcla de reacción se agitó a una temperatura en la región de 20ºC durante 4 horas. 25 cm^{3} (178 mmol) de anhídrido trifluoroacético se vertieron de nuevo y la agitación se continuó a una temperatura en la región de 20ºC durante 21 horas, a continuación 25 cm^{3} (178 mmol) de anhídrido trifluoroacético se vertieron 3 veces sucesivas cada 3 horas y la mezcla de reacción se agitó a una temperatura en la región de 20ºC durante 45 h. 25 cm^{3} (178 mmol) de anhídrido trifluoroacético se vertieron subsiguientemente 3 veces sucesivas cada 3 horas. El medio de reacción se agitó subsiguientemente a una temperatura en la región de 20ºC durante 117 h, luego se añadió rápidamente a 500 cm^{3} de agua e hidrógeno-carbonato sódico se añadió gradualmente hasta que se alcanzó un pH de 7. La mezcla se extrajo 4 veces con 100 cm^{3} de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato magnésico y, luego, se concentraron a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) y así se obtuvieron 7,2 g de una pasta parda que comprende 50% del producto esperado y 50% del material de partida. Esta pasta se hizo reaccionar en 30 cm^{3} de dimetilformamida a una temperatura en la región de 20ºC con agitación; se añadieron 1,1 g (13 mmol) de hidrógeno-carbonato sódico y se vertieron 50 cm^{3} (356 mmol) de anhídrido trifluoroacético y, después, la mezcla se agitó a una temperatura en la región de 20ºC durante 15 horas. 1,1 g (13 mmol) de hidrógeno-carbonato sódico y 50 cm^{3} (356 mmol) de anhídrido trifluoroacético adicionales se añadieron subsiguientemente, agitándose la mezcla a una temperatura en la región de 20ºC durante 5 h y, después, una vez más se vertieron 50 cm^{3} (356 mmol) de anhídrido trifluoroacético, agitándose la mezcla a una temperatura en la región de 20ºC durante 30 h. El medio de reacción subsiguientemente se añadió rápidamente a 500 cm^{3} de agua y la mezcla se extrajo con 4 veces 250 cm^{3} de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato magnésico y, luego, se concentraron a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Así, 6,6 g de 3-trifluoroacetil-1-(quinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina se obtuvieron en forma de un sólido pardo con una pureza de 70% (30% de 1-(quinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina), que se usó directamente en la etapa siguiente. Espectro de masas: EI: m/z = 341 M^{+} pico de base.
e) 1-(quinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
9 g (76,3 mmol) de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina se añadieron, con agitación, a 100 cm^{3} de dimetilformamida en atmósfera de argón a una temperatura en la región de 20ºC, y 2,7 g de 75% de anhídrido sódico (84 mmol) se añadieron gradualmente. Después de agitar a una temperatura en la región de 20ºC durante 10 minutos, se incorporó una disolución de 12,5 g (76,4 mmol) de 4-cloroquinolina en 100 cm^{3} de dimetilformamida y, luego, la mezcla de reacción se calentó a una temperatura en la región de 100ºC durante 15 h. Después de concentrar a sequedad, bajo presión reducida (2,7 kPa), el residuo se introdujo en 300 cm^{3} de agua. Se formó un primer precipitado y, luego, un segundo, que se filtraron. Se combinaron los 2 lotes y se disolvieron en 300 cm^{3} de diclorometano. Después de separar por sedimentación, la fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se concentró a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida en columna de gel de sílice (0,04-0,06 mm), realizándose la elución con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo (50/50 en volumen). Las fracciones que comprendían el producto deseado se combinaron y, luego, se concentraron a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). 6,6 g de 1-(quinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina se obtuvieron, así, en forma de un sólido blanco. Espectro de masas: EI: m/z = 245 M^{+}; m/z de pico de base = 244 (M-H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 a) N-[1-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina
7
20 cm^{3} de metanol y, luego, una disolución de 70 cm^{3} de metóxido de sodio 0,5M, se añadieron, a una temperatura en la región de 20ºC en atmósfera de argón, a 3,34 g (35 mmol) de hidrocloruro de guanidina y la mezcla de reacción se agitó a una temperatura en la región de 20ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró, subsiguientemente, a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) y el residuo se introdujo 3 veces sucesivas en 20 cm^{3} de diclorometano (estabilizado sobre amileno) y se concentró a sequedad, bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se introdujo en 50 cm^{3} de tetrahidrofurano en atmósfera de argón a una temperatura en la región de 20ºC y 1,8 g (7 mmol) de hidrocloruro de 3-clorocarbonil-1-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, en suspensión en 50 cm^{3} de diclorometano, se añadieron con agitación, seguido por 50 cm^{3} de tetrahidrofurano y 50 cm^{3} de diclorometano. Después de agitar a una temperatura en la región de 20ºC durante 15 h, la mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se recogió en 50 cm^{3} de etanol y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 minutos y, luego, se concentró a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida sobre una columna de gel de sílice (0,04-0,06 mm), realizándose la elución con una mezcla de acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso (80/20/5 en volumen). Las fracciones que comprendían el producto esperado se combinaron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se recogió en 30 cm^{3} de agua y la disolución se basificó con hidróxido sódico 1N y, luego, se añadieron 50 cm^{3} de acetato de etilo. Después de filtración, la fase orgánica se separó por sedimentación, se secó sobre sulfato magnésico y, después, se concentró a sequedad, bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se trituró en 20 cm^{3} de éter diisopropílico, se filtró y se secó bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura en la región de 40ºC. 45 mg de N-[1-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina se obtuvieron, así, en forma de un polvo blanco que funde a 210ºC. Espectro de masas: EI: 280+ pico de base.
b) Hidrocloruro de 3-clorocarbonil-1-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
15 cm^{3} de cloruro de tionilo se añadieron, a una temperatura en la región de 25ºC en atmósfera de argón, a 1,67 g (7 mmol) de ácido 1-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxílico. Después de agitar a reflujo durante 2 h, la mezcla de reacción se concentró a sequedad, bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se trituró 3 veces sucesivas con 20 cm^{3} de diclorometano y, luego, se concentró a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 1,8 g de hidrocloruro de 3-clorocarbonil-1-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en forma de un polvo amarillo que se usó directamente en la etapa siguiente.
c) Ácido 1-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxílico
0,88 g (21 mmol) de hidróxido de litio monohidrato y 25 cm^{3} de agua se añadieron, a una temperatura en la región de 20ºC, a 1,8 g (7,1 mmol) de 1-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato de metilo en disolución en 25 cm^{3} de tetrahidrofurano. Después de agitar a reflujo el disolvente durante 4 h, la mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) y el residuo se recogió en 30 cm^{3} de agua (pH = 10). La mezcla se extrajo con 30 cm^{3} de acetato de etilo, y luego se ajustó a pH 3 por adición de una disolución de ácido clorhídrico 1N. El precipitado obtenido se filtró y, luego, se secó en campana durante 72 h. 1,7 g de 1-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato se obtuvieron, así, en forma de un polvo blanco. Espectro de masas: EI: m/z = 239 M^{+} pico de base.
d) 1-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato de metilo
1,76 g (10 mmol) de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato de metilo, 2,66 g (13 mmol) de 4-yodopiridina, 0,19 g (1 mmol) de yoduro de cobre (I), 4,46 g (21 mmol) de fosfato tripotásico, 1,2 cm^{3} de una trans-1,2-ciclohexanodiamina (10 mmol) y 0,5 cm^{3} de n-dodecano se añadieron a 100 cm^{3} de dioxano, en atmósfera de argón a una temperatura en la región de 20ºC. La mezcla se calentó a reflujo del disolvente durante 20 h y, luego, se añadió rápidamente a una mezcla de 300 cm^{3} de acetato de etilo y 300 cm^{3} de agua. La fase orgánica se separó por sedimentación, se lavó 3 veces con 300 cm^{3} de agua y, luego, 300 cm^{3} de disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato magnésico y, luego, se concentró a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida sobre una columna de gel de sílice (0,04-0,06 mm), realizándose la elución con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo (50/50 en volumen). Las fracciones que comprendían el producto deseado se combinaron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) y el residuo se trituró en 30 cm^{3} de éter diisopropílico, se filtró y, luego, se secó en una campana. 1,7 g de 1-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato de metilo se obtuvieron, así, en forma de un polvo blanco. Espectro de masas: EI: m/z = 253 M^{+} pico de base.
e) 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato de metilo
4,22 g (26 mmol) de ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxílico se añadieron a 100 cm^{3} de metanol a una temperatura en la región de 20ºC y, luego, se incorporaron gota a gota 2,5 cm^{3} de ácido sulfúrico concentrado. Después de agitar a reflujo del disolvente durante 16 h, el medio de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se añadió rápidamente a 50 cm^{3} de agua y el pH se ajustó a 8 por adición de hidróxido sódico 1N. Después de extraer con 300 cm^{3} de acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con 2 veces 100 cm^{3} de agua y, luego 100 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato magnésico y, luego, concentrar a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), 3,7 g de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato de metilo se obtuvieron en forma de un polvo amarillo. Espectro de masas: EI: m/z = 176 M^{+}; pico de base: m/z = 145
(M-CH_{3}O)^{+}.
\newpage
f) Ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxílico
2,3 g (15,7 mmol) de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxaldehído y 23 cm^{3} (217 mmol) de 2-metil-2-buteno se añadieron a 120 cm^{3} de dioxano a una temperatura de 20ºC y, luego, se añadió una disolución de 2,7 g (30 mmol) de clorito sódico y 9,2 g (66,7 mmol) de fosfato monosódico en 100 cm^{3} de agua. Después de agitar a una temperatura en la región de 20ºC durante 15 h, la mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se recogió en 50 cm^{3} de agua, se filtró, se lavó con 3 veces 30 cm^{3} de agua y, luego, se secó en una campana durante 16 horas. 2,2 g de ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxílico se obtuvieron en forma de un polvo blanco. Espectro de masas: EI: m/z = 162 M^{+} pico de base.
1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxaldehído se puede preparar de acuerdo con la Patente WO 96/6964.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 a) N-[1-(isoquinolin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina
8
0,397 g (17,28 mmol) de sodio (lavado previamente en tolueno) se añadió gradualmente a 40 cm^{3} de metanol a una temperatura en la región de 20ºC en atmósfera de argón. Después de disolver con agitación, se añadieron 1,685 g (17,28 mmol) de hidrocloruro de guanidina y la mezcla se agitó a una temperatura en la región 20ºC durante 1 h 30 min. La mezcla de reacción se filtró y luego se concentró a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Subsiguientemente, el residuo se recogió en una mezcla de 70 cm^{3} de tetrahidrofurano y 70 cm^{3} de diclorometano en atmósfera de argón, a una temperatura en la región de 20ºC y, luego, 3,46 mmol de hidrocloruro de 3-clorocarbonil-1-(isoquinolin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina se añadieron a eso con agitación. Después de agitar a la temperatura en la región de 20ºC durante 15 h, la mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo sólido se introdujo en 100 cm^{3} de agua y se agitó durante 2 h y, luego, se filtró el material insoluble. El sólido obtenido se secó y, luego, se trituró en 20 cm^{3} de ciclohexano. El sólido se filtró y, luego, se secó a una temperatura en la región de 20ºC bajo presión reducida (2,7 kPa) y 0,784 g de N-[1-(isoquinolin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]-3-carbonil]guanidina se obtuvo, así, en forma de un sólido amarillento que funde a 250ºC. El espectro de RMN de ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO, \delta en ppm): 7,31 (dd, J = 8 y 5 Hz, 1H), 7,58 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 (ddd, J = 8,5, 7,5 y 1Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 8,5, 7,5 y 1 Hz, 1H)8,09 (d, J = 5,5 hz, 1H), de 8,10 a 8,25 (mt, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 8 y 1,5 Hz, 1H).
b) Hidrocloruro de 3-clorocarbonil-1-(isoquinolin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
0,61 cm^{3} (6,91 mmol) de cloruro de oxalilo se añadieron, a una temperatura en la región de 20ºC, a 1,.0 g (3,46 mmol) de ácido 1-(isoquinolin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxílico en suspensión en 30 cm^{3} de diclorometano. Después de agitar a una temperatura en la región de 20ºC durante 2 h, la mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) y se usó directamente en la etapa siguiente.
c) Ácido 1-(isoquinolin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxílico
Una disolución de 5,20 g (15,24 mmol) de 3-trifluoroacetil-1-(isoquinolin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en 100 cm^{3} de dimetilformamida que comprendía 1,8% de agua (en volumen) se añadió, con agitación, a 2,195 g de hidróxido sódico al 60% (54,87 mmol) en 20 cm^{3} de dimetilformida a una temperatura en la región de 20ºC en una atmósfera de argón. Una vez terminada la adición de la disolución, el medio de reacción se agitó a una temperatura en la región de 20ºC durante 1 h y, luego, se concentró a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se añadió rápidamente a una mezcla de 200 g de hielo y 200 g de agua. La disolución marrón se filtró y, luego, el pH del filtrado acuoso se ajustó a 4-5 por adición de ácido acético. La mezcla se agitó durante 12 h y el precipitado blanco formado se filtró y, luego, se secó en una campana durante 48 h. 4,82 g de 1-(isoquinolin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato se obtuvieron, así, en forma de un sólido amarillo claro que funde a 278ºC.
d) 3-trifluoroacetil-1->(isoquinolin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
12,36 cm^{3} (87,65 mmol) de anhídrido trifluoroacético se añadieron a 4,3 g (17,53 mmol) de 1-(isoquinolin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en 50 cm^{3} de dimetilformamida en atmósfera de argón a una temperatura en la región de 20ºC. Después de que había terminado la adición de anhídrido acético, la agitación se continuó a una temperatura en la región de 20ºC durante 12 h y, luego, la mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura en la región de 60ºC. El residuo se añadió rápidamente a 70 cm^{3} de agua, e hidrógeno-carbonato sódico se añadió gradualmente hasta que se alcanzó un pH de 7-8. El sólido formado se filtró, se lavó con 4 veces 25 cm^{3} de agua y, luego, se secó en un desecador a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura en la región de 30ºC. 5,31 g de 3-trifluoroacetil-1-(isoquinolin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina se obtuvieron así, en forma de un sólido marrón que funde a 210ºC, el cual se usó directamente en la etapa siguiente.
e) 1-(isoquinolin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
0,894 g de hidruro sódico al 60% (37,25 mmol) se añadieron, con agitación, a 20 cm^{3} de dimetilformamida en atmósfera de argón a una temperatura en la región de 20ºC y, luego, se añadió gradualmente una disolución de 4 g (33,86 mmol) de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina en 20 cm^{3} de dimetilformamida. Después de agitar a una temperatura en la región de 20ºC durante 30 minutos, se incorporó una disolución de 5,816 g (35,55 mmol) de 1-cloroisoquinolina en 20 cm^{3} de dimetilformamida y, luego, la mezcla de reacción se calentó a una temperatura en la región de 100ºC durante 15 h. Después de concentrar a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), el residuo se recogió en dos veces 50 cm^{3} de agua. El aceite residual se recogió en 30 cm^{3} de éter dietílico. Los cristales blancos formados se filtraron y, luego, se secaron bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura en la región de 20ºC. Así se obtuvieron 4,36 g de 1-(isoquinolin-1-il)-1H-pirrolo[2.3-b]piridina, en forma de un sólido blanquecino que funde a 87ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 a) N-[1-(quinolin-2-1l)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina
9
0,477 g (20,73 mmol) de sodio (lavado previamente en tolueno) se añadieron gradualmente a 40 cm^{3} de metanol a una temperatura en la región de 20ºC en atmósfera de argón. Después de disolver con agitación, se añadieron 2,021 g (20,74 mmol) de hidrocloruro de guanidina y la mezcla se agitó a una temperatura en la región de 20ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y, luego, se concentró a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), y el residuo se recogió subsiguientemente en una mezcla de 70 cm^{3} de tetrahidrofurano y 70 cm^{3} de diclorometano en atmósfera de argón a una temperatura en la región de 20ºC. 3,46 mmol de hidrocloruro de 3-clorocarbonil-1-(quinolin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina se añadieron a ello con agitación. Después de agitar a una temperatura en la región de 20ºC durante 15 h, la mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo sólido se recogió en 100 cm^{3} de agua y se agitó durante 2 h y, luego, el material insoluble se separó por filtración. El sólido obtenido se secó y, luego, se trituró en 20 cm^{3} de ciclohexanona. El sólido se separó por filtración y, luego, se secó a una temperatura en la región de 20ºC bajo presión reducida (2,7 kPa), y así se obtuvieron 0,921 g de N-[1-(quinolin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina, en forma de un sólido ligeramente amarillo que funde a 242ºC. Espectro de RMN de ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO, \delta en ppm): de 6,20 a 7,30 (pico muy ancho sin resolver, 2H), 7,39 (dd, J = 8 y 5 Hz, 1H), 7,63 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H), 7,84 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H), 8,03 a 8,07 (2 d ancho, J = 7,5 Hz, cada 1H), 8,48 (dd, J = 5 y 1,5 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,89 (dd, J =8 y 1,5 Hz, 1H), 9,06 (s, 1H), 9,21 (d, J = 9 Hz, 1H).
b) Hidrocloruro de 3-clorocarbonil-1-(quinolin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
0,606 cm^{3} (6,91 mmol) de cloruro de oxalilo se añadieron, a una temperatura en la región de 20ºC, a 1,0 g (3,46 mmol) de ácido 1-(quinolin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxílico en suspensión en 30 cm^{3} de diclorometano. Después de agitar a una temperatura en la región de 20ºC durante 2 h, la mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) y el residuo se usó directamente en la etapa siguiente.
c) Ácido 1-(quinolin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxílico
Una disolución de 5,80 g (17 mmol) de 3-trifluoroacetil-1-(quinolin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en 100 cm^{3} de dimetilformamida que comprendía 1,5% de agua (en volumen) se añadió con agitación a 2,47 g de hidróxido sódico al 60% (61,16 mmol) en 20 cm^{3} de dimetilformamida a una temperatura en la región de 20ºC en una atmósfera de argón. Después de que la disolución se había acabado de realizar, el medio de reacción se agitó a una temperatura en la región de 20ºC durante 3 h y, luego, se concentró a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se añadió rápidamente a una mezcla de 400 g de hielo y 200 g de agua. La disolución marrón se filtró y el pH del filtrado acuoso se ajustó a 4-5 por adición de ácido acético. La mezcla se agitó durante 12 h y el precipitado ligeramente marrón se separó por filtración y, luego, se secó en una campana durante 48 h. Así se obtuvieron 4,85 g de 1-(quinolin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato, en forma de un sólido amarillo claro que funde a 275ºC.
d) 3-trifluoroacetil-1-(quinolin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
14,19 cm^{3} (100,7 mmol) de anhídrido trifluoroacético se añadieron a 4,94 g (20,14 mmol) de 1-(quinolin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en 60 cm^{3} de dimetilformamida en atmósfera de argón a una temperatura en la región de 20ºC. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura en la región de 20ºC durante 12 h, se añadieron 5,68 cm^{3} (40 mmol) de anhídrido trifluoroacético y la agitación se continuó a una temperatura en la región de 20ºC durante 60 h. Se añadió una tercera porción de 5,68 cm^{3} (40 mmol) de anhídrido trifluoroacético y la mezcla de reacción se agitó a una temperatura en la región de 20ºC durante 60 h. La mezcla de reacción se concentró subsiguientemente a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura en la región de 60ºC. La mezcla de reacción se concentró subsiguientemente a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura en la región de 60ºC. El residuo se añadió rápidamente a 100 cm^{3} de agua, y gradualmente se añadió hidrógeno-carbonato sódico hasta que se alcanzó un pH de 7-8. El sólido formado se separó por filtración, luego se lavó con 4 veces 25 cm^{3} de agua y se secó en un desecador bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura en la región de 20ºC. Así se obtuvieron 5,92 g de 3-trifluoroacetil-1-(quinolin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, en forma de un sólido marrón que funde a 198ºC, que se usó directamente en la etapa siguiente.
e) 1-(quinolin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
0,894 g de hidruro de sodio al 60% (37,25 mmol) se añadieron con agitación a 20 cm^{3} de dimetilformamida en una atmósfera de argón a una temperatura en la región de 20ºC y, luego, se añadió gradualmente una disolución de 4 g (33,86 mmol) de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina en 20 cm^{3} de dimetilformamida. Después de agitar a una temperatura en la región de 20ºC durante 30 minutos, se introdujo una disolución de 5,816 g (35,55 mmol) de 2-cloroquinolina en 20 cm^{3} de dimetilformamida y, luego, la mezcla de reacción se calentó a una temperatura en la región de 100ºC durante 15 h. Después de concentrar a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), el residuo se recogió en 150 cm^{3} de agua. El aceite residual se recogió en 50 cm^{3} de éter dietílico. Los cristales de color amarillo claro formados se separaron por filtración y, luego, se secaron bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura en la región de 20ºC. Así se obtuvieron 4,39 g de 1-(quinolin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en forma de un sólido blanquecino que funde a
129ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 a) Hidrocloruro de N-[1-(piridin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina
10
Ácido 1.(piridin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxílico, 0,46 g (2,4 mmol) de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 0,027 g (0,2 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol se añadieron a 0,59 g (10 mmol) de guanidina en 15 cm^{3} de tetrahidrofurano en una atmósfera de argón. Después de agitar a una temperatura en la región de 20ºC durante 16 días, la mezcla de reacción se concentró bajo sequedad a presión reducida (2,7 kPa) y el residuo se trituró en 20 cm^{3} de metanol y luego se filtró. El filtrado se concentró a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) y el residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice, realizándose la elución con un 100% de diclorometano a gradiente de diclorometano/metanol/trietilamina (50/48/2 en volumen) a lo largo de 90 min. Después de concentrar las fracciones que comprenden el producto deseado a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), el sólido obtenido se trituró en 20 cm^{3} de etanol y se separó por filtración, que dio lugar a 0,028 g de hidrocloruro de N-[1-(piridin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-guanidina en forma de un polvo beis que funde a 205-207ºC. Espectro de RMN de ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO, \delta en ppm): de 7,30 a 7,45 (m, 2H), 8,08 (ddd, J = 9,8 y 2 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 5 y 2 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 5 y 2 Hz, 1H), 8,84 (dd, J = 8 y 2 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,95 (d, J = 9 Hz, 1H).
b) Ácido 1-(piridin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxílico
1,6 cm^{3} de hidróxido sódico 10N se añadieron a 1-(piridin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato de metilo en 15 cm^{3} de tetrahidrofurano. Después de agitar a reflujo del disolvente durante 200 h, la mezcla de reacción se acidificó con 2 cm^{3} de ácido clorhídrico 10N y, luego, se concentró a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar ácido 1-(piridin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxílico en forma de un polvo marrón, caracterizado por LC/MS (m/z 240 [MH]^{+}), que se usó directamente en la etapa siguiente.
c) 1-(piridin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato de metilo
0,038 g (0,2 mmol) de yoduro cuproso, 0,891 g (4,2 mmol) de fosfato potásico, 0,316 g (2 mmol) de 2-bromopiridina y 0,24 cm^{3} (2 mmol) de trans-1,2-ciclohexanodiamina se añadieron, en una atmósfera de argón, a 0,405 g (2,3 mmol) de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato de metilo en disolución en 0,3 cm^{3} de dodecano y 6 cm^{3} de dioxano. Después de agitar a una temperatura en la región de 110ºC durante 48 h, la mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se recogió en 20 cm^{3} de diclorometano. La disolución orgánica resultante se lavó con 20 cm^{3} de ácido clorhídrico 0,1N, se filtró, luego se secó sobre sulfato magnésico y se concentró a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Así se obtuvo 1-(piridin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato de metilo, caracterizado por LC/MS (m/z 254 [MH]^{+}, que se uso directamente en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 a) Hidrocloruro de N-[1-(4-metilsulfonil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina
11
Anhídrido bis[1-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxílico] se añadió a 0,063 g (1,06 mmol) de guanidina en 15 cm^{3} de tetrahidrofurano bajo una atmósfera de argón. Después de agitar a reflujo del disolvente durante 48 h, la mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se trituró en 20 cm^{3} de diclorometano y se filtró, y el filtrado se concentró a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se trituró en 20 cm^{3} de acetato de etilo y luego se separó por filtración. El sólido obtenido se recristalizó en 5 cm^{3} de metanol a reflujo, para dar 0,055 g de hidrocloruro de N-[1-(4-(metilsulfonil)fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina en forma de un polvo que funde a 266-270ºC. Espectro de RMN de ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO con adición de unas pocas gotas de CD_{3}COOD, \delta en ppm): 3,31 (s, 3H), 7,50 (dd, J = 8 y 5 Hz, 1H), 8,20 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H), 8,28 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H), 8,51 (d ancho, J = 5 Hz, 1H), 8,63 (d ancho, J = 8 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H).
b) Anhídrido bis[1-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxílico]
0,52 cm^{3} (6 mmol) de cloruro de oxalilo se añadieron, bajo una atmósfera de argón, a ácido 1-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxílico en 15 cm^{3} de diclorometano. Después de agitar a una temperatura en la región de 20ºC durante 33 h, la mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se trituró con 20 cm^{3} de diclorometano, se filtró y se extrajo seco y, luego, el sólido se lavó con 50 cm^{3} de agua destilada para dar, después de secar, 0,13 g de anhídrido bis[2-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxílico en forma de un polvo que se usó directamente en la etapa siguiente. Espectro de IR (KBr): 3116, 2926, 1767, 1705, 1592, 1537, 1421, 1294, 1177, 1151, 1083, 999, 962, v775, 551 y 532 cm^{-1}.
c) Ácido 1-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxílico
1,6 cm^{3} de una disolución 10N de hidróxido sódico se añadieron a 1-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato de metilo en 15 cm^{3} de tetrahidrofurano. Después de agitar a reflujo del disolvente durante 48 h, la mezcla de reacción se acidificó con 2 cm^{3} de ácido clorhídrico 10N y, luego, se concentró a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar ácido 1-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxílico, y se caracterizó por LC/MS (m/z 317 [MH]^{+}, que se usó directamente en la etapa siguiente.
d) 1-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato de metilo
0,038 g (0,2 mmol) de yoduro cuproso, 0,891 g (4,2 mmol) de fosfato potásico, 0,37 g (2 mmol) de 4-bromofenil-metil-sulfona y 0,24 cm^{3} (2 mmol) de trans-1,2-ciclohexanodiamina se añadieron, bajo una atmósfera de argón, a 0,405 g (2,3 mmol) de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato de metilo en disolución en 0,3 cm^{3} de dodecano y 6 cm^{3} de dioxano. Después de agitar a una temperatura en la región de 110ºC durante 48 h, la mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se recogió en 20 cm^{3} de diclorometano. La disolución orgánica resultante se lavó con 20 cm^{3} de ácido clorhídrico 0,1N y se filtró, luego se secó sobre sulfato magnésico y se concentró a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa). Así se obtuvo 1-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato de metilo, y se caracterizó por LC/MS (m/z 331 [MH]^{+}, que se usó directamente en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 a) N-[1-(3-(dimetilamino)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina
12
Ácido 1-(3-(dimetilamino)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxílico, 0,46 g (2,4 mmol) de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 0,027 g (0,2 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol se añadieron a 0,59 g (10 mmol) de guanidina en 15 cm^{3} de tetrahidrofurano bajo una atmósfera de argón. Después de agitar a una temperatura en la región de 20ºC durante 16 días, la mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) y el residuo se trituró en 20 cm^{3} de metanol y, luego, se filtró. El filtrado se concentró a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) y el residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice, realizándose la elución con un 100% de diclorometano a gradiente de diclorometano/metanol/trietilamina (50/48/2 en volumen) durante 90 minutos. Después de concentrar las fracciones que comprendían el producto esperado, a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), el sólido obtenido se trituró en 20 cm^{3} de etanol y se separó por filtración, dando lugar a 0,004 g de N-[1-(3-(dimetilamino)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina en forma de un polvo que funde a 269-271ºC. Espectro de RMN de ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO con adición de unas pocas gotas de CD_{3}COOD, \delta en ppm): 3,00 (s, 6H), 6,84 (dd, J = 8,5 y 2 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,5 y 2 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8 y 5 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 5 y 2 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 8 y 2 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H).
b) Ácido 1-(3-(dimetilamino)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxílico
1,6 cm^{3} de una disolución de hidróxido sódico 10N se añadieron a 1-(3-(dimetilamino)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato de metilo en 15 cm^{3} de tetrahidrofurano. Después de agitar a reflujo del disolvente durante 48 h, la mezcla de reacción se acidificó con 2 cm^{3} de ácido clorhídrico 10N y, luego, se concentró a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar ácido 1-(3-(dimetilamino)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxílico, y se caracterizó por LC/MS (m/z 282 [MH]^{+}), que se usó directamente en la etapa siguiente.
c) 1-(3-(dimetilamino)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato de metilo
0,038 g (0,2 mmol) de yoduro cuproso, 0,891 g (4,2 mmol) de fosfato potásico, 0,40 g (2 mmol) de 3-bromo-N,N-dimetilanilina y 0,24 cm^{3} (2 mmol) de trans-1,2-ciclohexanodiamina se añadieron, bajo una atmósfera de argón, a 0,405 g (2,3 mmol) de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato de metilo en disolución en 0,3 cm^{3} de dodecano y 6 cm^{3} de dioxano. Después de agitar a una temperatura en la región de 110ºC durante 48 h, la mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se introdujo en 20 cm^{3} de diclorometano. La disolución orgánica resultante se lavó con 20 cm^{3} de ácido clorhídrico 0,1N y se filtró, luego se secó sobre sulfato magnésico y se concentró a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Así, se obtuvo 1-(3-(dimetilamino)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato de metilo, se caracterizó por LC/MS (m/z 296 [MH]^{+}, que se uso directamente en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 a) Hidrocloruro de N-[1-(2-metilquinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina 
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
0,43 g (19 mmol) de sodio se añadió en porciones, a una temperatura en la región de 20ºC bajo una atmósfera de argón, a 30 cm^{3} de metanol y, luego, después de que el sodio se había consumido, se añadieron 1,9 g (20 mmol) de hidrocloruro de guanidina. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura en la región de 20ºC durante 2 h, luego se concentró a sequedad bajo una presión reducida (2,7 kPa) y el residuo se recogió 2 veces sucesivas en 10 cm^{3} de diclorometano (estabilizado sobre amileno) y se separó el material sobrenadante. Subsiguientemente, el residuo se concentró a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se recogió en 40 cm^{3} de una mezcla 1:1 de diclorometano (estabilizado con amileno) y tetrahidrofurano bajo una atmósfera de argón a una temperatura en la región de 20ºC y 1,1 g (3,4 mmol) de hidrocloruro de 3-clorocarbonil-1-(2-metilquinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, en suspensión en 20 cm^{3} de una mezcla 1:1 de diclorometano (estabilizado sobre amileno) y tetrahidrofurano, se añadieron con agitación. Después de agitar a una temperatura en la región de 20ºC durante 65 h, la mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo una presión reducida (2,7 kPa). El residuo se recogió en 30 cm^{3} de etanol y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 minutos y, luego, se concentró de nuevo a sequedad bajo una presión reducida (2,7 kPa). El residuo se recogió en 50 cm^{3} de agua y se extrajo sucesivamente con 50 cm^{3} y luego 25 cm^{3} de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y, luego, se concentraron a sequedad bajo una presión reducida (2,7 kPa). El residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida sobre una columna de gel de sílice (0,06-0,20 mm), realizándose la elución con una mezcla de diclorometano/metanol (95/5 en volumen). Las fracciones que comprendían el producto esperado se combinaron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se trituró en 10 cm^{3} de éter diisopropílico, se separó por filtración, se lavó dos veces con 5 cm^{3} de éter diisopropílico y se secó bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura en la región de 50ºC. Así se obtuvieron 0,17 g de hidrocloruro de N-[1-(2-metilquinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina, en la forma de un sólido cristalino amarillo que funde a 178ºC. (Análisis de C_{19}H_{16}N_{6}O.HCl, % calculado: C: 59,92; H: 4,50; N: 22,07; O: 4,20. % experimental: C: 60,40; H: 4,50; N: 21,47).
b) Hidrocloruro de 3-clorocarbonil-1-(2-metilquinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
15,5 cm^{3} de cloruro de tionilo se añadieron, a una temperatura en la región de 25ºC bajo una atmósfera de argón, a 1,1 g (3,6 mmol) de ácido 1-(2-metilquinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxílico. Después de agitar a reflujo durante 2 h, la mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se trituró dos veces sucesivas con 10 cm^{3} de diclorometano y el material sobrenadante se separó y, luego, el residuo se concentró a sequedad bajo una presión reducida (2,7 kPa). Así se obtuvieron 1,1 g de hidrocloruro de 3-clorocarbonil-1-(2-metilquinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, en forma de un sólido cristalino naranja que se usó directamente en la fase siguiente.
c) Ácido 1-(2-metilquinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxílico
0,62 g (15 mmol) de hidróxido de litio monohidrato y 18 cm^{3} de agua se añadieron, a una temperatura en la región de 20ºC, a 1,6 g (5,0 mmol) de 1-(2-metilquinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato de metilo en disolución en 18 cm^{3} de tetrahidrofurano. Después de agitar a reflujo del disolvente durante 4 h, la mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) y el residuo se recogió en 80 cm^{3} de agua. La mezcla se extrajo con 30 cm^{3} de acetato de etilo y, luego, el pH se ajustó a 3 por adición de 14 cm^{3} de una disolución de ácido clorhídrico 1N. El precipitado obtenido se separó por filtración, se lavó dos veces con 10 cm^{3} de agua, se extrajo seco y, luego, se secó en un desecador bajo presión reducida a una temperatura en la región de 20ºC durante 4 días y bajo una presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura en la región de 50ºC durante 12 h. Así se obtuvieron 1,1 g de ácido 1-(2-metilquinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxílico, en forma de un polvo cristalino amarillo, que funde a una temperatura superior a 260ºC, y se usó directamente en la etapa siguiente.
d) 1-(2-metilquinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato de metilo
5,5 g (31 mmol) de 4-cloro-2-metilquinolina y 8,9 g (65 mmol) de carbonato potásico se añadieron a 4,6 g (26 mmol) de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato de metilo en 93 cm^{3} de dimetil-sulfóxido bajo argón. La mezcla de reacción se calentó a una temperatura en la región de 120ºC durante 16 h, luego se enfrió a una temperatura en la región de 20ºC y se trató con 250 cm^{3} de agua. La fase acuosa se extrajo con 250 cm^{3} y, luego, 125 cm^{3} de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y, luego, se concentraron a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida sobre una columna de gel de sílice (0,04-0,06 mm), realizándose la elución con diclorometano. Las fracciones que comprenden el producto esperado se combinaron y, luego, se concentraron a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Así se obtuvieron 1,4 g de 1-(2-metilquinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato de metilo, en forma de un sólido cristalino naranja que funde a 179ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 a) N-[1-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-guanidina 
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
A 40 cm^{3} de metanol a aproximadamente 20ºC bajo atmósfera de argón, se añadieron gota a gota 0,36 g (16 mmol) de sodio. A continuación, después del consumo de éste último, se añadieron 1,5 g (16 mmol) de hidrocloruro de guanidina. La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 20ºC durante 1,5 horas y se filtró. El precipitado se lavó con 5 cm^{3} de metanol y los filtrados combinados se concentraron a sequedad a vacío (2,7 kPa). El residuo se diluyó en 30 cm^{3} de diclorometano y se concentró a sequedad a vacío (2,7 kPa). El residuo se diluyó en 70 cm^{3} de tetrahidrofurano bajo atmósfera de argón a aproximadamente 20ºC y se añadió una suspensión de 1,3 g (3,2 mmol) de 3-clorocarbonil-1-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en 70 cm^{3} de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 20ºC durante 60 horas y, luego, se concentró a sequedad a vacío (2,7 kPa). El residuo se diluyó en 100 cm^{3} de agua y el precipitado blanquecino se filtró y se lavó dos veces con 10 cm^{3} de agua. El sólido se secó a vacío a aproximadamente 50ºC y, luego, se recristalizó en 30 cm^{3} de metanol. El precipitado se lavó dos veces con 5 cm^{3} de metanol y una vez con 10 cm^{3} de diisopropiléter respectivamente, y se secó a vacío a aproximadamente 50ºC para producir 0,45 g de N-[1-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-guanidina en forma de un polvo cristalino gris: p.f. > 260ºC. Espectro de IR (KBr): 3425; 3157; 1590; 1558; 1518; 1449; 1418; 1308; 1216; 1009; 805; 770; 723; 702 y 605 cm^{-1}. Espectro de masas (EI): m/e 334 M^{+}, m/e 276 (M - CH_{4}N_{3})^{+}. (pico de base), m/e 145 (m/e = 276 - C_{7}H_{6}N_{3})^{+}.
b) 3-clorocarbonil-1-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
A 0,93 g (3,2 mmol) de ácido 1-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxílico en 20 cm^{3} de cloroformo a aproximadamente 20ºC y bajo atmósfera de argón, se añadieron gota a gota 10 cm^{3} (0,14 mmol) de cloruro de tionilo. La mezcla de reacción se calentó, luego, y se agitó a temperatura de reflujo durante 1 hora, después de lo cual se enfrió a aproximadamente 20ºC y se concentró a sequedad a vacío (2,7 kPa). El residuo se recogió en 20 cm^{3} de cloroformo y se concentró a sequedad a vacío (2,7 kPa) para producir 1,25 g de 3-clorocarbonil-1-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en forma de polvo amarillo que se usó directamente en la etapa siguiente.
c) Ácido 1-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxílico
A 1,2 g (3,7 mmol) de 1-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato de metilo se añadieron sucesivamente 13,5 cm^{3} de tetrahidrofurano, 0,47 g (11,2 mmol) de hidróxido de litio monohidrato y 13,5 cm^{3} de agua destilada. La mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo durante 4 horas y, luego, se concentró a sequedad a vacío (2,7 kPa). El residuo se disolvió en 72 cm^{3} de agua destilada y la mezcla se extrajo con 35 cm^{3} de acetato de etilo. La fase acuosa se enfrió a aproximadamente 5ºC y gota a gota se añadieron 10 cm^{3} de ácido clorhídrico 1N (pH aproximadamente 3). El precipitado resultante se filtró, se lavó dos veces con 20 cm^{3} de agua destilada y se secó a vacío a aproximadamente 50ºC para producir 0,93 g de ácido 1-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxílico en forma de cristales blanquecinos; p.f. > 260ºC; espectro de IR (KBr): 3461; 3152; 2951; 2571; 1678;1590; 1544; 1452; 1263; 1204; 916; 808; 774; 746; 681 y 607 cm^{-1}.
d) 1-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato de metilo
A 1,9 g (9,2 mmol) de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato de metilo en 50 cm^{3} de dimetilsulfóxido bajo atmósfera de argón, se añadieron 1,85 g (11,0 mmol) de 4-cloro-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, seguido por 3,2 g (23,0 mmol) de carbonato potásico. La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 120ºC durante 24 horas, después de lo cual se enfrió a aproximadamente 20ºC y se trató con 200 cm^{3} de agua destilada. La mezcla se trató, luego, con 300 cm^{3} y 150 cm^{3} de acetato de etilo y se filtró sobre Celite^{R}. La fase acuosa se extrajo con 150 cm^{3} de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron a sequedad a vacío (2,7 kPa). El residuo se purificó vía cromatografía de columna sobre gel de sílice (0,04-0,06 mm), con diclorometano/metanol, 99:1 v/v, como disolvente de elución. Así se obtuvieron 1,25 g de 1-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato de metilo, en forma de polvo cristalino amarillo claro; p.f.: 207ºC. 4-cloro-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina se puede preparar tal como se describe en la solicitud de patente WO2004007479.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 N-[1-(2-hidroxi-quinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-guanidina 
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
4,8 mg de N-(1-quinolin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-guanidina se disolvieron usando 150 ml de una disolución acuosa que contenía 381 mg de MgCl_{2}, 1,3 mM de NADPH (dihidronicotinamida adenina dinucleótido fosfato, producto disponible de Calbiochem número: 481973; Shen, A. L., et al. 1989. J. Biol. Chem. 264, 7584; Yamano, S., et al. 1989. Mol. Pharmacol. 36, 83), 300 mg de fracción S9 humana y 2,5 mM de UDPGA (sal del ácido uridina 5'-difosfoglucurónico, catálogo de Sigma número U6751). La mezcla se incubó durante 120 minutos a 37ºC. Después, se añadieron 40 ml de acetonitrilo, las proteínas se centrifugaron y se decantaron. Esta disolución se concentró a 100 ml y se cromatografió usando el sistema descrito más abajo. Los disolventes se separaron bajo presión reducida para producir 0,9 mg de N-[1-(2-hidroxi-quinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-guanidina en forma de un sólido amorfo.
La HPLC preparativa se realizó como sigue:
Columna: Merck Purospher RP18 HC, 5 \mum, 125-25
Fase móvil
Disolvente A:
agua purificada + acetonitrilo al 0,5% + ácido fórmico al 0,1%
Disolvente B:
acetonitrilo + 5% de agua purificada
Caudal:
30 mL/min
\vskip1.000000\baselineskip
Condiciones isocráticas
Disolvente A: disolvente B = 82 : 18
\vskip1.000000\baselineskip
Método de inhibición de NHE
Las actividades inhibidoras de NHE (valores de IC_{50}) de los compuestos de acuerdo con la invención se determinaron por un ensayo de FLIPR.
El ensayo se llevó a cabo en el FLIPR (Fluorescent Imaging Plate Reader) equipado con placas de microtitulación de 96 pocillos de fondo claro y paredes negras. Las líneas celulares transfectadas que expresan los diversos subtipos de NHE (la línea celular parental LAP-1 no presenta ninguna actividad de NHE endógena como resultado de mutagénesis y subsiguiente selección) se sembraron el día anterior a una densidad de \sim25.000 células/pocillo.
El medio de crecimiento para las células transfectadas (Iscove + suero fetal de ternera al 10%) comprendía también G418 como antibiótico de selección para garantizar la presencia de secuencias transfectadas.
El ensayo real comienza eliminando el medio de crecimiento y añadiendo 100 \mul de tampón de carga por pocillo (5 \muM de BCECF-AM [2',7'-bis(2-carboxietil)-5-(6)-carboxifluoresceína acetoximetiléster] en 20 mM de NH_{4}Cl, 115 mM de cloruro de colina, 1 mM de CaCl_{2}, 5 mM de KCl, 20 mM de HEPES y 5 mM de glucosa; pH 7,4 (ajustado con KOH). Las células se incubaron, luego, durante 20 minutos a 37ºC. Esta incubación da lugar a la carga del colorante fluorescente en las células, cuya intensidad de fluorescencia depende del pH_{i} y del NH_{4}Cl, que da lugar a una ligera alcalinización de las células.
El precursor BCECF-AM, que es un colorante no fluorescente, es en tanto que éster, capaz de atravesar la membrana. El colorante real, que es incapaz de atravesar la membrana, es liberado en el interior de la célula por esterasas.
Después de esta incubación de 20 minutos, el tampón de carga, que comprende NH_{4}Cl y BCECF-AM libre, se separó lavando tres veces en el dispositivo de lavado celular (Tecan Columbus), realizándose cada lavado con 400 \mul de tampón de lavado (133,8 mM de cloruro de colina, 4,7 mM de KCl, 1,25 mM de MgCl_{2}, 1,25 mM de CaCl_{2}, 0,97 mM de K_{2}HPO_{4}, 0,23 mM de KH_{2}PO_{4}, 5 mM de HEPES y 5 mM de glucosa; pH 7,4 (ajustado con KOH). El volumen residual que permanece en los pocillos es 90 \mul (posiblemente entre 50 y 125 \mul). Esta etapa de lavado separa el BCECF-AM libre y da lugar a una acidificación intracelular (pH_{i} de 6,3-6,4) debido a la separación de los iones de amonio externos.
Cuando el equilibrio del amonio intracelular con el amonio acuoso y los protones, por separación del amonio extracelular y por el subsiguiente paso inmediato del amonio acuoso a través de la membrana celular, se interrumpe, el proceso de lavado da lugar a protones intracelulares que permanecen, que es la causa de la acidificación intracelular. La acidificación puede dar lugar, finalmente, a la muerte de las células si dura un tiempo suficientemente largo. Es importante aquí que el tampón de lavado esté exento de sodio (<1 mM), de lo contrario los iones sodio extracelulares darán lugar a un incremento inmediato del pH_{i} a causa de la actividad de los isomorfos de NHE clonados. Es también importante que todos los tampones usados (tampón de carga, tampón de lavado y tampón de regeneración) no contengan nada de iones HCO_{3}, de lo contrario la presencia de bicarbonato daría lugar a la activación de sistemas dependientes de bicarbonato que interrumpen la regulación del pH_{i}, los cuales sistemas están contenidos en la línea celular parental de LAP-1.
Las placas de microtitulación que contienen células acidificadas se transfieren, luego, (hasta 20 minutos después de la acidificación) al FLIPR. En el FLIPR, el colorante fluorescente intracelular se activa con luz de longitud de onda de 488 nm, que es generada por un láser de argón y los parámetros de medida (potencia del láser, tiempo de iluminación y el diafragma de la cámara CDD integrada en el FLIPR) se eligen de manera que el valor medio de la señal de fluorescencia por pocillo esté comprendido entre 30.000 y 35.000 unidades de fluorescencia relativas.
La medida real en el FLIPR comienza tomándose una fotografía por la cámara CCD cada dos segundos bajo control de un equipo lógico. Después de 10 segundos, el incremento del pH intracelular se inicia añadiendo 90 \mul de tampón de regeneración (133,8 mM de NaCl, 4,7 mM de KCl, 1,25 mM de MgCl_{2}, 1,25 mM de CaCl_{2}, 0,97 mM de K_{2}HPO_{4}, 0,23 mM de KH_{2}PO_{4}, 10 mM de HEPES y 5 mM de glucosa; pH 7,4 (ajustado con NaOH) usando un dispositivo de pipeta de 96 pocillos incorporado en el FLIPR. Algunos pocillos, a los que se añade tampón de regeneración puro, sirven como controles positivos (100% de actividad de NHE). Los controles negativos (0% de actividad de NHE) contienen tampón de lavado. El tampón de regeneración con dos veces la concentración de sustancia de ensayo se añade a todos los otros pocillos. La medida en el FLIPR termina después de 60 medidas (dos minutos).
Los datos experimentales permiten calcular las actividades de NHE para cada concentración de sustancia de ensayo y, a partir de estos, los valores de IC_{50} de las sustancias. Para el subtipo NHE1 se obtuvieron los resultados siguientes.
16
La presente invención se refiere, también, al uso de compuestos de fórmula I para preparar un medicamento y composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto de la fórmula I, su tautómero o su sal farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere, también, al uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de medicamentos y composiciones farmacéuticas como inhibidores del NHE. Se reivindica una medicina para uso humano, veterinario o fitoprotector, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con vehículos y aditivos farmacéuticamente aceptables, solos o en combinación con otros ingredientes o medicamentos farmacéuticos activos. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención consisten en un compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma pura o en forma de una composición en la que se combina con cualquier otro producto farmacéuticamente compatible, que puede ser inerte o fisiológicamente activo. Los medicamentos de acuerdo con la invención se pueden administrar, por ejemplo, por vía oral, por vía parenteral, por vía intravenosa, por vía rectal, por vía transdérmica, por vía tópica o por inhalación. Los medicamentos generalmente comprenden ingredientes activos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, en una cantidad de 0,001 mg a 1 g por unidad de dosis.
Los excipientes apropiados para la formulación farmacéutica deseada son familiares para el personal experto sobre la base de su conocimiento experimentado. Además de disolventes, formadores de gel, bases de supositorios, excipientes para comprimidos y otros vehículos de ingredientes activos, es posible usar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, sabores, conservantes, solubilizantes o colorantes.
Para una formulación farmacéutica para administración oral, los compuestos activos se mezclan con aditivos apropiados para este propósito, tales como vehículos, estabilizantes o diluyentes inertes, y se convierten por métodos convencionales en formas de dosificación adecuadas tales como comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas de gelatina dura, y disoluciones acuosas, alcohólicas o aceitosas. Ejemplos de vehículos inertes que se pueden usar son goma arábiga, magnesia, carbonato magnésico, fosfato potásico, lactosa, glucosa o almidón, y especialmente almidón de maíz. Además, es posible que la preparación tenga lugar en forma de gránulos secos o gránulos húmedos. Ejemplos de vehículos o disolventes aceitosos adecuados son aceites vegetales o animales tales como aceite de girasol o aceite de hígado de pescado.
Comprimidos, píldoras, polvos (cápsulas de gelatina o sellos) o gránulos se pueden usar como composiciones sólidas para administración oral. En estas composiciones, el principio activo de acuerdo con la invención se mezcla con uno o más diluyentes inertes, tales como almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o sílice, bajo una corriente de argón. Estas composiciones pueden comprender también otras sustancias distintas de diluyentes, por ejemplo uno o más lubricantes, tales como estearato magnésico o talco, un colorante, un revestimiento (grageas) o un barniz. Disoluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables, que comprenden diluyentes inertes, tales como agua, etanol, glicerol, aceites vegetales o parafinas líquidas, se pueden usar como composiciones líquidas para administración oral. Estas composiciones pueden comprender sustancias distintas de diluyentes, por ejemplo, productos humectantes, edulcorantes, espesantes, sabores o estabilizantes.
Las composiciones estériles para administración parenteral pueden ser preferiblemente disoluciones, suspensiones, o emulsiones acuosas o no acuosas. Disolventes o vehículos que se pueden usar incluyen agua, propilenglicol, o polietilenglicol, aceites vegetales, en particular aceite de oliva, ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo oleato de etilo, u otros disolventes orgánicos apropiados. Estas composiciones pueden comprender, también, adyuvantes, en particular agentes humectantes, agentes de tonicidad, emulsionantes, dispersantes y estabilizantes. La esterilización se puede realizar de varias maneras, por ejemplo por filtración aséptica, incorporando agentes esterilizantes a la composición, por irradiación o por calentamiento. También se pueden preparar en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver en el momento de uso en agua estéril o cualquier otro medio estéril inyectable.
Las composiciones para administración rectal son supositorios o cápsulas rectales que comprenden, además del producto activo, excipientes, tales como manteca de cacao, glicéridos semi-sintéticos o polietilenglicoles.
Las composiciones para administración tópica pueden ser, por ejemplo, cremas, lociones, colirio, colutorios, gotas nasales o aerosoles.
Para administración subcutánea, intramuscular o intravenosa, los compuestos activos usados se convierten, si se desea con las sustancias habituales para este propósito, tales como solubilizantes, emulsionantes u otros excipientes, en una disolución, suspensión o emulsión. Ejemplos de disolventes apropiados son: agua, disolución salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo etanol, propanol, glicerol, así como disoluciones de azúcares tales como disoluciones de glucosa o manitol, o cualquier mezcla de los diversos disolventes mencionados.
Apropiada como formulación farmacéutica para administración en forma de aerosoles o pulverizaciones son, por ejemplo, disoluciones, suspensiones o emulsiones del ingrediente activo de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables en un disolvente farmacéuticamente aceptable tal como, en particular, etanol o agua, o una mezcla de tales disolventes. La formulación puede, si se requiere, contener también otros excipientes farmacéuticos tales como tensioactivos, emulsionantes y estabilizantes, y un gas propulsor. Tal preparación contiene, por ejemplo, el ingrediente activo en una concentración de aproximadamente 0,1 a 10, y en particular de aproximadamente 0,3 a 3% en peso.
La dosificación del ingrediente activo de la fórmula I a administrar y la frecuencia de administración dependen del efecto deseado, la potencia y duración de la acción de los compuestos usados; adicionalmente, también de la naturaleza y gravedad del trastorno a tratar y del sexo, edad, peso y sensibilidad individual del mamífero a tratar. En general, el doctor determinará la dosis apropiada en función de la edad y peso y todos los otros factores específicos del individuo a tratar.
Por término medio, la dosis diaria de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables para un paciente que pesa aproximadamente 75 kg es, al menos 0,001 mg/kg, y preferiblemente 2 mg/kg, a un máximo de 1.000 mg/kg, y preferiblemente 100 mg/kg, del peso corporal. Para episodios agudos del trastorno, por ejemplo inmediatamente después de sufrir un infarto de miocardio, dosis más altas, y, en particular, más frecuentes, pueden ser necesarias, en particular en administración i.v., por ejemplo para un paciente con infarto en la unidad de cuidados intensivos, y los compuestos de la invención se pueden administrar por infusión.
Los siguientes ejemplos ilustran composiciones de acuerdo con la invención:
Ejemplo A
Cápsulas de gel que contienen una dosis de 50 mg de producto activo, que tienen la composición de más abajo, se pueden preparar de acuerdo con la técnica usual:
- compuesto de la fórmula (I)
50 mg
- celulosa
18 mg
- lactosa
55 mg
- sílice coloidal
1 mg
- carboximetil-almidón sódico
10 mg
- talco
10 mg
- estearato magnésico
1 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo B
Comprimidos que comprenden una dosis de 50 mg de producto activo, que tiene la composición de más abajo, se pueden preparar de acuerdo con la técnica usual:
- compuesto de la fórmula (I)
50 mg
- lactosa
104 mg
- celulosa
40 mg
- polividona
10 mg
- carboximetil-almidón sódico
22 mg
- talco
10 mg
- estearato magnésico
2 mg
- sílice coloidal
2 mg
- mezcla de hidroximetilcelulosa, glicerol y óxido de titanio (72/3,5/24,5) c.s.
\hskip0.1cm
pesando 1 comprimido revestido de una película acabado 245 mg. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo C
Se puede preparar una disolución inyectable que comprende 10 mg de producto activo, que tiene la composición de más abajo:
- compuesto de la fórmula (I)
10 mg
- ácido benzoico
80 mg
- alcohol bencílico
0,06 ml
- benzoato sódico
80 mg
- etanol al 95%
0,4 ml
- hidróxido sódico
24 mg
- propilenglicol
1,6 ml
- agua cs
4 ml

Claims (17)

1. Un compuesto de la fórmula (I)
17
en la que
\vocalinvisible
\textoinvisible
X1, X2, X3 y X4 son, independientemente unos de otros, un átomo de nitrógeno o un grupo CR2, en la que exactamente uno de X1, X2, X3 y X4 es un átomo de nitrógeno;
R2
es hidrógeno;
R1
es fenilo o heteroarilo que se elige del grupo de piridina, pirimidina, pirazina, tiazol, imidazol, quinolina, isoquinolina, cinolina, quinazolina, naftiridina, quinoxalina, benzotiazol, bencimidazol, indol, 7-azaindol y pirrolo[2,3-d]pirimidina,
\quad
todos los cuales se pueden sustituir con uno o más sustituyentes elegidos del grupo que comprende alquilo que contiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, NH_{2}, NRaRb, hidroxilo y S(O)_{n}R3:
n
es 2;
Ra y Rb son, independientemente uno de otro, alquilo que contiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono;
R3
es alquilo que contiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono;
y racematos, enantiómeros y diastereómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque se elige de entre:
N-[1-quinolin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-quinolin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-quinolin-6-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-quinolin-7-il)-1H-pirrolo[2,3-b)piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-quinolin-8-il)-1H-pirrolo[2,3-b)piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-isoquinolin-5-il)-1H-pirrolo[2,3--b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(cinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(quinazolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(quinazolin-7-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(2-metilquinazolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(1,5-naftiridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(1,6-naftiridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina.
N-[1-(1,7-naftiridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(1,8-naftiridin-4-il)-iH-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(2-amino-1,8-naftiridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(quinoxalin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(pirimidin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(pirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(pirazin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(benzotiazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(bencimidazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(indol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-indol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(1-(metilsulfonil)indol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(7-azaindol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(7-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(tiazol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(imidazol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(imidazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(3-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(2-(metilsulfonil)fenil))-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina.
N-[1-(2-hidroxiquinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(2-metilquinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(quinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(quinolin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina.
N-[1-(isoquinolin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(piridin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(3-(dimetilamino)fenil))-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(2-hidroxi-quinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
y racematos, enantiómeros y diastereómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque se elige de entre:
N-[1-(2-hidroxiquinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(2-metilquinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(quinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(quinolin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(isoquinolin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(piridin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina.
N-[1-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-3-(dimetilamino)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
N-[1-(2-hidroxi-quinolin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]guanidina,
y racematos, enantiómeros y diastereómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables según una o más de las reivindicaciones 1 a 3 para uso como medicamento.
5. Una composición farmacéutica para uso humano, veterinario o fitoprotector, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, junto con un medio farmacéuticamente aceptable.
6. Una composición farmacéutica para uso humano, veterinario y/o fitoprotector, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, junto con un medio farmacéuticamente aceptable en combinación con uno o más de otros ingredientes o medicamentos farmacológicos activos.
7. Una composición farmacéutica según la reivindicación 5 ó 6, que comprende al menos un compuesto tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su aplicación terapéutica en el tratamiento de enfermedades como inhibidor de NHE.
8. Una composición farmacéutica según la reivindicación 5 ó 6, que comprende al menos un compuesto tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su aplicación terapéutica en el tratamiento de enfermedades como inhibidor de NHE-1.
9. El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de lesiones agudas o crónicas, trastornos o secuelas indirectas de órganos y tejidos causados por eventos de isquemia o reperfusión, para el tratamiento o profilaxis de arritmias, de fibrilación ventricular cardiaca que amenaza la vida, de infarto de miocardio, de angina de pecho, para el tratamiento o profilaxis de estados isquémicos del corazón, de estados isquémicos del sistema nervioso periférico y central o de apoplejía, ataque de edema cerebral o de estados isquémicos de órganos y tejidos periféricos, para el tratamiento o profilaxis de estados de choque, por ejemplo choque alérgico, choque cardiogénico, choque hipovolémico o choque bacteriano, de enfermedades en las que proliferación celular representa una causa primaria o secundaria de cáncer, de metástasis, de hipertrofia de próstata y de hiperplasia de próstata, de aterosclerosis o de alteraciones de metabolismo de lípidos, de alta presión sanguínea, en particular hipertensión esencial, de trastornos del sistema nervioso central, especialmente de trastornos que resultan de la sobreexcitabilidad del SNC, tal como epilepsia o convulsiones centralmente inducidas, o de trastornos del sistema nervioso central, especialmente de estados de ansiedad, depresiones o psicosis, para el tratamiento o profilaxis de diabetes mellitus que no depende de insulina (NIDDM) o lesiones tardías de diabetes, de trombosis, de trastornos que resultan de disfunción endotelial, de claudicación intermitente, para el tratamiento o profilaxis de trastornos fibróticos de órganos internos, trastornos fibróticos del hígado, trastornos fibróticos del riñón, trastornos fibróticos de vasos, trastornos fibróticos de pulmón y trastornos fibróticos del corazón, para el tratamiento o profilaxis de fallo cardíaco o de fallo cardíaco congestivo, de trastornos inflamatorios agudos o crónicos, de trastornos causados por protozoos, de malaria y de coccidiosis en aves de corral, y para uso para operaciones quirúrgicas y trasplantes de órganos, para conservar y almacenar trasplantes para procedimientos quirúrgicos, para prevenir cambios de tejidos relacionados con la edad, para producir un medicamento dirigido contra el envejecimiento o para prolongar la vida, para el tratamiento y reducción de los efectos cardiotóxicos en tirotoxicosis o para producir un medio auxiliar del diagnóstico.
10. El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables según una o más de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de lesiones agudas o crónicas, trastornos o secuelas indirectas de órganos y tejidos causados por eventos isquémicos o de reperfusión, para el tratamiento o profilaxis de arritmias, de fibrilación ventricular cardiaca que amenaza la vida, de infarto de miocardio, de angina de pecho, para el tratamiento o profilaxis de estados isquémicos del corazón, de estados isquémicos del sistema nervioso central y periférico o de apoplejía, ataque de edema cerebral o de estados isquémicos de órganos y tejidos periféricos, para el tratamiento o profilaxis de estados de choque o choque bacteriano, de enfermedades en las que la proliferación celular representa una causa primaria o secundaria de cáncer, de metástasis, de hipertrofia de próstata y de hiperplasia de próstata, de aterosclerosis o de perturbaciones del metabolismo de lípidos, de presión sanguínea alta, en particular hipertensión esencial, de trastornos del sistema nervioso central, especialmente de trastornos que resultan de sobreexcitabilidad del SNC, tales como epilepsia o convulsiones inducidas centralmente, o de trastornos del sistema nervioso central, especialmente de estados de ansiedad, depresiones o psicosis, para el tratamiento o profilaxis de diabetes mellitus que no depende de insulina (NIDDM) o lesiones tardías por diabetes, de trombosis, de trastornos que resultan de disfunción endotelial, de claudicación intermitente, para el tratamiento o profilaxis de trastornos fibróticos de órganos internos, trastornos fibróticos del hígado, trastornos fibróticos del riñón, trastornos fibróticos de los vasos, trastornos fibróticos del pulmón y trastornos fibróticos del corazón, para el tratamiento o profilaxis de fallo cardíaco o de fallo cardíaco congestivo, de trastornos inflamatorios agudos o crónicos, de trastornos causados por protozoos, de malaria y de coccidiosis en aves de corral, y para uso en operaciones quirúrgicas y trasplantes de órganos, para conservar y almacenar trasplantes por procedimientos quirúrgicos, para prevenir cambio de tejido relacionado con la edad, para el tratamiento y reducción de los efectos cardiotóxicos en tirotoxicosis o para producir un medio auxiliar de diagnóstico.
11. El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 10 en combinación con medicamentos cardiotóxicos o citotóxicos o ingrediente activos para producir un medicamento con propiedades cardiotóxicas o citotóxicas reducidas.
12. El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, solo o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos según la reivindicación 9 y/ó 10 para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de lesiones agudas o crónicas, trastornos o secuelas indirectas de órganos y tejidos causados por eventos isquémicos o de reperfusión.
13. El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, solo o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos según la reivindicación 9 y/ó 10 para producir un medicamento para el tratamiento de fibrilación ventricular cardiaca que amenaza la vida.
14. El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, solo o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos según la reivindicación 9 y/ó 10 para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de metástasis.
15. El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, solo o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos según la reivindicación 9 y/ó 10 para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos fibróticos del corazón, de paro cardíaco o de paro cardíaco congestivo.
16. El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, solo o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades que están relacionadas con NHE.
17. Procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables según las reivindicaciones 1 a 3, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II,
18
en el que X1, X2, X3, X4 y R1 tienen los mismos significados que en la fórmula I y L es un grupo que se desprende fácilmente, con guanidina.
ES04739421T 2003-06-12 2004-05-28 Deribados heterociclicos de 3-(guanidinocarbonilo), procedimiento de preperacion y compuestos intermedios de este procedimiento, su uso como medicamentos y composiciones farmaceuticas que los uncluyen. Expired - Lifetime ES2330524T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0307080 2003-06-12
FR0307080A FR2856062B1 (fr) 2003-06-12 2003-06-12 Derives 3-guanidinocarbonyl-heterocycle, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2330524T3 true ES2330524T3 (es) 2009-12-11

Family

ID=33484382

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04739421T Expired - Lifetime ES2330524T3 (es) 2003-06-12 2004-05-28 Deribados heterociclicos de 3-(guanidinocarbonilo), procedimiento de preperacion y compuestos intermedios de este procedimiento, su uso como medicamentos y composiciones farmaceuticas que los uncluyen.

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP1641791B1 (es)
JP (1) JP2006527220A (es)
AR (1) AR044661A1 (es)
AT (1) ATE437877T1 (es)
AU (1) AU2004247350B2 (es)
BR (1) BRPI0411343A (es)
CA (1) CA2528382A1 (es)
CL (1) CL2004001458A1 (es)
DE (1) DE602004022299D1 (es)
DK (1) DK1641791T3 (es)
ES (1) ES2330524T3 (es)
FR (1) FR2856062B1 (es)
IL (1) IL172435A0 (es)
MX (1) MXPA05012970A (es)
MY (1) MY138896A (es)
PE (1) PE20050228A1 (es)
PT (1) PT1641791E (es)
TW (1) TW200524926A (es)
UY (1) UY28358A1 (es)
WO (1) WO2004111048A1 (es)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7700595B2 (en) * 2005-03-01 2010-04-20 Wyeth Llc Cinnoline compounds
JP2010501593A (ja) 2006-08-24 2010-01-21 セレネックス， インコーポレイテッド イソキノリン、キナゾリンおよびフタラジン誘導体
JP2011148751A (ja) * 2010-01-25 2011-08-04 Konica Minolta Holdings Inc 含窒素縮合複素環化合物の製造方法
CN102603740B (zh) * 2012-03-01 2014-05-14 南京药石药物研发有限公司 4-硝基-7-氮杂吲哚的合成方法
CN105218546B (zh) * 2015-11-04 2017-05-17 上海泰坦科技股份有限公司 1h‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑3‑羧酸甲酯的合成工艺

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2121391A1 (en) * 1993-04-28 1994-10-29 Atsuyuki Kojima Indoloylguanidine derivatives
JP3162572B2 (ja) * 1993-04-28 2001-05-08 住友製薬株式会社 インドロイルグアニジン誘導体
EP0639573A1 (de) * 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
CA2160600A1 (en) * 1994-10-18 1996-04-19 Masahumi Kitano Indoloylguanidine derivatives
JPH08208602A (ja) * 1994-10-18 1996-08-13 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd インドロイルグアニジン誘導体
JPH09278767A (ja) * 1996-02-15 1997-10-28 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規グアニジン誘導体
DE19622222A1 (de) * 1996-06-03 1997-12-04 Hoechst Ag Verwendung von Inhibitoren des zellulären Na·+·/H·+·-Exchangers (NHE) zur Herstellung eines Medikament zur Normalisierung der Serumlipide
US6258829B1 (en) * 1997-03-06 2001-07-10 Toa Eiyo Ltd. Cycloalka[b]pyridine-3-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same, and drugs containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
CA2528382A1 (en) 2004-12-23
EP1641791A1 (en) 2006-04-05
AR044661A1 (es) 2005-09-21
CL2004001458A1 (es) 2005-05-20
MY138896A (en) 2009-08-28
BRPI0411343A (pt) 2006-07-11
PE20050228A1 (es) 2005-05-17
FR2856062A1 (fr) 2004-12-17
IL172435A0 (en) 2006-04-10
DK1641791T3 (da) 2009-11-16
WO2004111048A1 (en) 2004-12-23
TW200524926A (en) 2005-08-01
PT1641791E (pt) 2009-09-29
MXPA05012970A (es) 2006-05-25
JP2006527220A (ja) 2006-11-30
ATE437877T1 (de) 2009-08-15
UY28358A1 (es) 2004-12-31
FR2856062B1 (fr) 2005-11-11
AU2004247350B2 (en) 2009-07-23
EP1641791B1 (en) 2009-07-29
DE602004022299D1 (de) 2009-09-10
AU2004247350A1 (en) 2004-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2324768T3 (es) 2,6-diamino-3,5-diciano-4-arilpiridinas sustituidas y su uso como ligandos selectivos de receptores de adenosina.
US7589117B2 (en) Isoindolone derivatives, preparation process and intermediates of this process, their use as medicaments, and pharmaceutical compositions comprising them
US20050171049A1 (en) Compounds for the treatment of ischemia
BR112019015720A2 (pt) Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica
US20050215572A1 (en) Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof
BG106636A (bg) Съединения за лечението на исхемия
US20100022531A1 (en) Novel compounds as p2x7 modulators and uses thereof
CN107987072B (zh) 作为crth2抑制剂的吲哚类化合物
ES2330524T3 (es) Deribados heterociclicos de 3-(guanidinocarbonilo), procedimiento de preperacion y compuestos intermedios de este procedimiento, su uso como medicamentos y composiciones farmaceuticas que los uncluyen.
US20040214820A1 (en) 3-guanidinocarbonyl-1-heteroaryl-indole derivatives, preparation process, their use as medicaments, and pharmaceutical compositions comprising them
ES2258722T3 (es) Tiofenos sustituidos, procedimiento para su preparacion, su uso como medicamento o agente diagnostico, asi como medicamento que los contiene.
US7531663B2 (en) 3-guanidinocarbonyl-1-heteroaryl-indole derivatives, preparation process, their use as medicaments, and pharmaceutical compositions comprising them
US7230007B2 (en) Derivatives of 3-(Guanidinocarbonyl) heterocycle, methods of preparation and intermediates thereof, their use as medicaments, and pharmaceutical compositions therefrom
ES2304634T3 (es) Procedimiento para la preparacion de derivados de (3-oxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-1-il)-acetilguanidina.
US20050075385A1 (en) Substituted thienoimidazoles useful for disease treatment and prevention
EP0145304B1 (en) Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof