JP7065951B2 - Pad阻害剤としての複素環式化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、式(I)、(II)および(III)の新規複素環式化合物、ならびにPAD4阻害剤として作用するそれらの多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩および代謝産物に関する。
PAD(タンパク質アルギニンデイミナーゼ)は、ペプチジル-アルギニンをペプチジルシトルリンに転換する酵素のファミリーから成っている。この変換のプロセスはシトルリン化として知られている(J. E. Jones, et al. Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 2009, 12, 616-627)。哺乳類に見られるPADファミリーには、5つのアイソザイム、すなわち、PAD1、PAD2、PAD3、PAD4、PAD6がある。これらのアイソザイムのアミノ酸配列は、哺乳類と70~95%の配列類似性を有している。PADファミリーの密接に関連した酵素によるアルギニンからシトルリンへの翻訳後修飾であるシトルリン化は、多数の生理学的および病理学的過程に影響を及ぼす。
本開示は、式(I)の化合物、
当業者ならば、本開示は、具体的に記載された例以外の変形例や修正例の対象となり得ると理解するであろう。本開示はそのような変形例および修正例すべてを含むと理解されたい。本開示はまた、本明細書中で個別にまたは集合的に言及されたまたは示されたすべての工程、特徴、組成物、および化合物、およびそのような工程または特徴の任意または複数の、任意かつすべての組み合わせを含む。
便宜上、本開示のさらなる説明の前に、本明細書および実施例で使用される特定の用語をここにまとめる。これらの定義は本開示の残りの部分に照らして読まれるべきであり、当業者によって理解されているように理解されるべきである。本明細書で使用される用語は当業者に認識され、知られている意味を有するが、利便性および完全性のために、特定の用語およびそれらの意味を以下に記載する。
1)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
2)(R)-(3-アミノピロリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
3)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-エチル-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
4)(2-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
5)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-エチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
6)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(1-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)メタノン、
7)(R)-(3-アミノピロリジン-1-イル)(1-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)メタノン、
8)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-メチル-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
9)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
10)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
11)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
12)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(3-エチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
13)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(4-クロロベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
14)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(2-フルオロベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
15)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
16)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
17)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5,6-ジメトキシ-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
18)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-ベンジル-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
19)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
20)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
21)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(6-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
22)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
23)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
24)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-((3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
25)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(ピラジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
26)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-((3-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
27)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(ピリミジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
28)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
29)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(ピリミジン-5-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
30)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(ピリダジン-3-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
31)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-イソブチル-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
32)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
33)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-((3-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
34)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(7-クロロ-1-((3-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
35)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(6-フルオロ-1-((3-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
36)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(7-クロロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
37)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノントリフルオロ酢酸塩、
38)(R,E)-N-(1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボニル)ピペリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドトリフルオロ酢酸塩、
39)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(7-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
40)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
41)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロブチルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
42)(R)-2-(2-(7-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ1,2aジアザアセナフチレン-2-イル)-1H-インドール-1-イル)酢酸、
43)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
44)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(オキセタン-3-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
45)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
46)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(5-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
47)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
48)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(5-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
49)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(6-フルオロ-1-(4-フルオロベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
50)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(6-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
51)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(4-フルオロベンジル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
52)3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(6-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
53)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(7-クロロ-1-(シクロブチルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
54)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(5,6-ジフルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
55)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(7-クロロ-1-イソブチル-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
56)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(7-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
57)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(7-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
58)(R,E)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-スチリル-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
59)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
60)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
61)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(ヒドロキシメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
62)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
63)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン、
64)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン、
65)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン、
66)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン、
67)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(5-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン、
68)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン、
69)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン、
70)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(2-フルオロベンジル)-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン、
71)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン、
72)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-6-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン、
73)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン、
74)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-6-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン、
75)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-6-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン、
76)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-6-(メチルスルホニル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン、
77)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン、
78)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(6-シクロプロピル-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン、
79)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-6-(フェネチルスルホニル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン、
(80)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン、
(81)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(6-((4-クロロフェニル)スルホニル)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン、
82)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-6-(シクロプロピルスルホニル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン、
83)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-6-((2-エトキシエチル)スルホニル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン、
84)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-メチル-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン、
85)(R)-1-(8-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-6H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-6-イル)エタン-1-オン、
86)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタンチオン、
87)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(7-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン、
88)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(7-クロロ-1-(ピリミジン-5-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノンから成る群から選択される、式(I)の化合物、またはその多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、およびその代謝産物である。
本明細書中で使用される、これらのプロセス、スキームおよび実施例において使用される記号および慣例は現代の科学文献(例えば、the Journal of the American Chemical Society)において使用されるものと一致する。特に明記しない限り、全ての出発物質は商業的供給者から入手し、さらに精製することなく使用した。具体的には、以下の略語が実施例において、および本明細書全体を通して使用され得る。
AcOH 酢酸
BOC2O ジ-tert-ブチルジカルボネート
nBuLi n-ブチルリチウム
BuOH ブタノール
Bz ベンジル
Cbz カルボキシベンジル
cHex シクロヘキサン
Cs2CO3 炭酸セシウム
DCM/CH2Cl2 ジクロロメタン
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ジオキサン 1,4-ジオキサン
DIPEA N、N-ジイソプロピルエチルアミン
DMSO ジメチルスルホキシド
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
Et3N トリエチルアミン
エーテル ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
HATU o-(7-アザベンゾトリアゾル1-イル)-N,N,N’,Ν’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IPA イソプロピルアルコール
K2CO3 炭酸カリウム
KOH 水酸化カリウム
LiOH 水酸化リチウム
LCMSまたはLC/MS 液体クロマトグラフィー質量分析
MeOH メタノール
min 分
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
NH4Cl 塩化アンモニウム
パラジウムテトラキス パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
Pd/C パラジウム炭素
PTSA p-トルエンスルホン酸
rb 丸底(フラスコ)
r.t / rt. 室温
Rt 保持時間
TFA トリフルオロ酢酸
TFAA トリフルオロ酢酸無水物
THF/thf テトラヒドロフラン
TLC/tic 薄層クロマトグラフィー
TMEDA テトラメチルエチレンジアミン
以下の実施例は、本開示の化合物の合成、活性、および適用に関する詳細を提供する。以下は代表的なものにすぎず、本開示はこれらの実施例に記載された詳細によって限定されないことを理解されたい。
手順1:CH3COOHおよびHNO3(反応条件a)を使用して、化合物1を標準状態で化合物2に変換した。
工程2:化合物2を塩化オキサリルで処理し(反応条件b)、中間体3を得た。
工程3:中間体3を、tert-ブチルカルバメート、Cs2CO3およびX-Phosを用いて化合物4に変換した(反応条件c)。
工程4:化合物4をBBr3で処理し(反応条件d)、中間体5を得た。
手順5:中間体5を、1,ω-ジブロモアルカンおよびK2CO3と反応させて(反応条件e)、化合物6に変換した。
工程6:化合物6を置換インドール-2-カルバルデヒド7とカップリングさせて(反応条件f)、化合物8を得た。
工程7:化合物8を加水分解して(反応条件g)、化合物9を得た。
工程8:化合物9をtert-ブチル(R)-ピペリジン-3-イルカルバメートと結合させて(反応条件h)、中間体10を得た。
工程9:Boc脱保護により化合物10を最終化合物11に変換した(反応条件i)。
((R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノンの合成(実施例-1)
(R)-(3-アミノピロリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-エチル-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(2-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-エチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(1-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピロリジン-1-イル)(1-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-メチル-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノンの合成(実施例-9)
工程6:(E)-5-(((1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)メチレン)アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボン酸メチル(8)の調製
(R)(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(3-エチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン:
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(4-クロロベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(2-フルオロベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5,6-ジメトキシ-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-ベンジル-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノンの合成
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(6-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(ピラジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(ピリミジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(ピリミジン-5-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(ピリダジン-3-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-イソブチル-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(7-クロロ-1-((3-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(6-フルオロ-1-((3-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(7-クロロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノントリフルオロ酢酸塩
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザセナフチレン-7-イル)メタノントリフルオロ酢酸塩
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(7-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロブチルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-2-(2-(7-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ1,2アジアザアセナフチレン-2-イル)-1H-インドール-1-イル)酢酸
(R)(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(オキセタン-3-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(5-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(5-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(6-フルオロ-1-(4-フルオロベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(6-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(4-フルオロベンジル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
3-アミノピペリジン-1-イル(2-(6-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(7-クロロ-1-(シクロブチルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(5,6-ジフルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(7-クロロ-1-イソブチル-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(7-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(7-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R,E)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-スチリル-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(ヒドロキシメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノンの合成(実施例63)
R-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノンの合成(実施例-65)
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(5-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(2-フルオロベンジル)-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン
R-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-6-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン(実施例-72)
上記スキーム-6から得られた中間体(3)をメチル化して、下記の中間体(2)を得た。残りの反応工程は、実施例-63について例示したものと同じであった。
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-6-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-6-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-6-(メチルスルホニル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン
(実施例-76)
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(6-シクロプロピル-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン(実施例-78)
メチル2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-カルボキシレート(1、0.2g、0.52mmol)およびシクロプロピルボロン酸(0.088g、1.04mmol)のDCM(10mL)撹拌溶液に、酢酸銅(II)(0.164g、1.036mmol)、続いてピリジン(0.1mL、1.04mmol)を室温で加え、得られた混合物を、空気の存在下、室温で24時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。次いで、反応混合物を希釈HClでクエンチし、DCM(50mL×3)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0~20%EtOAc)により精製して、淡黄色固体(0.11g、収率50%)を得た。MS(ESI):C26H26N4O2に対して計算された質量、426.2;実測されたm/z、427[M+H]+。
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-6-(フェネチルスルホニル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(6-((4-クロロフェニル)スルホニル)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン
(R)(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-6-(シクロプロピルスルホニル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-6-((2-エトキシエチル)スルホニル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-メチル-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン
(R)-1-(8-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-6H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-6-イル)エタン-1-オン
(R)-1-(8-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-6H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-6-イル)エタン-1-オン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタンチオン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(7-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザセナフチレン-7-イル)メタノンの合成
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(7-クロロ-1-(ピリミジン-5-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノンの合成
1-エチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルバルデヒド(実施例-5の中間体)の合成:
1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-カルバルデヒド(実施例-22の中間体)の合成
FP結合アッセイ
PAD4酵素との化合物の結合をFPアッセイによって検出した。PAD4酵素をアッセイ緩衝液(100mM HEPES、50mM NaCl、1mM DTT、5%グリセロールおよび1mM CHAPS)中で1uMに希釈し、384ウェルブラックプレート中の種々の濃度の化合物またはDMSOビヒクル(1%)を含有するウェルに添加した。10nMのフルオレセイン標識プローブ(JPAD-00085)をプレートに添加した。アッセイプレートを室温で60分間インキュベートした後、Pherastar上のFPモジュール(λex 485/λem 535nm)でFP読み取りを測定した。IC50はXLフィットソフトウエアモデル205を用いて計算した。(参考文献:Nat Chem Biol.2015 Mar;11(3):189-91)。
アンモニア放出を介して、シトルリン化アッセイを検出した。PAD4酵素を、アッセイ緩衝液(100mM HEPES、50mM NaCl、2mM DDT、0.6mg/mL BSA、pH7.4)中で120nMに希釈し、ブラック384ウェルプレート中の種々の濃度の化合物またはDMSOビヒクル(最終1%)を含むウェルに添加した。室温での60分間のプレインキュベーション後、基質(200mM HEPES、50mM NaCl、350 uM CaCl2中の1.5mM BAEE、2mM、pH7.4)の添加によって反応を開始した。60分後、50mMのEDTA、2.6mMのo-フタルアルデヒドおよび2.6mMのDTTを含有する停止/検出緩衝液を添加することによって、反応を停止させた。アッセイを室温で90分間インキュベートした後、Tecanリーダーで蛍光(λex 405/λem 460nm)を測定した。IC50はXLフィットソフトウエアモデル205を用いて計算した。(参考文献:Nat Chem Biol.2015 Mar;11(3):189-91)。
以下の表1は、上記のPAD4アッセイにおける本開示の選択された化合物の活性を示す。「A」と指定された活性を有する化合物はIC50≦1uMを提供し、「B」と指定された活性を有する化合物はIC501~10uMを提供し、「C」と指定された活性を有する化合物はIC50≧10uMを提供した。
Claims (19)
- 式(I)の化合物、
その立体異性体および薬学的に許容できる塩であって、
XはOまたはSから選択され;
YはOまたはNから選択され;
ZはNであり;
AはCR1 であり;
BはCR2 であり;
nは0~2であり;
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素またはC 1-6アルキルから選択され;
R3は存在しないか、または水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C(O)C1-6アルキル、SO2C1-6アルキル、SO2C3-6シクロアルキル、およびSO2C5-6アリールから成る群から選択され、
ここで、C1-6アルキル、(CO)C1-6アルキル、SO2C5-6アリールおよびSO2C1-6アルキルは、C1-6アルコキシ、ハロゲン、およびC5-6アリールで任意に置換され;
R10およびR11を合わせて5~6員の単環式の飽和の複素環を形成し、
ここで、上記5~6員の単環式の飽和の複素環は、アミノ、C1-6アルキルアミノ、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3) 2 から成る群から選択される置換基で任意に置換され;
R12、R13、R14およびR15はそれぞれ独立して、水素またはC1-6アルキルから成る群から選択され;ならびに、
R16は、N、SまたはOから選択される1~5個のヘテロ原子を有する9員の二環式のヘテロアリールであり、
ここで、9員の二環式のヘテロアリールは、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C 1-6ハロアルキル、C 1-6アルキル-C5-6アリール、C2-6アルケニル-C5-6アリール、C 1-6アルキル-C1-6ヘテロシクリル、C1-6ヘテロアリールおよびC1-6アルキル-C1-6ヘテロアリールから成る群から選択される1~5個の置換基で任意に置換され、ここで、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C 1-6アルキル-C5-6アリール、C1-6ヘテロアリール、C1-6アルキル-C1-6ヘテロアリールおよびC1-6アルキル-C1-6ヘテロシクリルは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C1-6ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、-CH2OH、および-COOHから選択される基の1つまたは複数で任意に置換される、式(I)の化合物、その立体異性体および薬学的に許容できる塩。 - 式(I)の化合物、その立体異性体および薬学的に許容できる塩であって、
XはOまたはSから選択され;
YはOまたはNから選択され;
ZはNであり;
AはCR1 であり;
BはCR2 であり;
nは0~1であり;
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素またはC 1-6アルキルから選択され;
R3は存在しないか、または水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C(O)C1-6アルキル、SO2C1-6アルキル、SO2C3-6シクロアルキル、およびSO2C5-6アリールから成る群から選択され、ここで、C1-6アルキル、(CO)C1-6アルキル、SO2C5-6アリールおよびSO2C1-6アルキルは、C1-6アルコキシ、ハロゲン、およびC5-6アリールで任意に置換され;
R10およびR11を合わせて5~6員の単環式の飽和の複素環を形成し、
ここで、上記5~6員の単環式の飽和の複素環は、アミノ、C1-6アルキルアミノ、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3) 2 から成る群から選択される置換基で任意に置換され;
R12、R13、R14およびR15はそれぞれ独立して、水素またはC1-6アルキルから成る群から選択され;および
R16は、N、SまたはOから選択される1~5個のヘテロ原子を有する9員の二環式のヘテロアリールであり、
ここで、9員の二環式のヘテロアリールは、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C 1-6ハロアルキル、C 1-6アルキル-C5-6アリール、C2-6アルケニル-C5-6アリール、C 1-6アルキル-C1-6ヘテロシクリル、C1-6ヘテロアリールおよびC1-6アルキル-C1-6ヘテロアリールから成る群から選択される1~5個の置換基で任意に置換され、ここで、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C 1-6アルキル-C5-6アリール、C1-6ヘテロアリール、C1-6アルキル-C1-6ヘテロアリールおよびC1-6アルキル-C1-6ヘテロシクリルは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C1-6ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、-CH2OH、および-COOHから選択される基の1つまたは複数で任意に置換される、請求項1に記載の式(I)の化合物、その立体異性体および薬学的に許容できる塩。 - 式(I)の化合物、その立体異性体および薬学的に許容できる塩であって、
XはOまたはSから選択され;
YはOまたはNから選択され;
ZはNであり;
AはCR1 であり;
BはCR2 であり;
nは0~2であり;
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、またはC 1-6アルキルから選択され;
R3は存在しないか、または水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C(O)C1-6アルキル、SO2C1-6アルキル、SO2C3-6シクロアルキル、およびSO2C5-6アリールから成る群から選択され、ここで、C1-6アルキル、(CO)C1-6アルキル、SO2C5-6アリールおよびSO2C1-6アルキルは、C1-6アルコキシ、ハロゲン、およびC5-6アリールで任意に置換され;
R10およびR11を合わせて5~6員の単環式の飽和の複素環を形成し、
ここで、上記5~6員の単環式の飽和の複素環は、アミノ、C2-4アルキルアミノ、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3) 2 から成る群から選択される置換基で任意に置換され;
R12、R13、R14およびR15はそれぞれ独立して、水素またはC1-6アルキルから成る群から選択され;および、
R16は、N、SまたはOから選択される1~5個のヘテロ原子を有する9員の二環式のヘテロアリールであり、
ここで、9員の二環式のヘテロアリールは、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C 1-6ハロアルキル、C 1-6アルキル-C5-6アリール、C2-6アルケニル-C5-6アリール、C 1-6アルキル-C1-6ヘテロシクリル、C1-6ヘテロアリールおよびC1-6アルキル-C1-6ヘテロアリールから成る群から選択される1~5個の置換基で任意に置換され、ここで、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C 1-6アルキル-C5-6アリール、C1-6ヘテロアリール、C1-6アルキル-C1-6ヘテロアリールおよびC1-6アルキル-C1-6ヘテロシクリルは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C1-6ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、-CH2OH、および-COOHから選択される基の1つまたは複数で任意に置換される、請求項1に記載の式(I)の化合物、その立体異性体および薬学的に許容できる塩。 - 式(I)の化合物、その立体異性体および薬学的に許容できる塩であって、
XはOまたはSから選択され;
YはOまたはNから選択され;
ZはNであり;
AはCR1 であり;
BはCR2 であり;
nは0~1であり;
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、またはC1-6アルキルから選択され;
R3は存在しないか、または水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C(O)C1-6アルキル、SO2C1-6アルキル、SO2C3-6シクロアルキル、およびSO2C5-6アリールから成る群から選択され、ここで、C1-6アルキル、(CO)C1-6アルキル、SO2C5-6アリールおよびSO2C1-6アルキルは、アルコキシ、ハロゲン、およびC5-6アリールで任意に置換され;
R10およびR11を合わせて5~6員の単環式の飽和の複素環を形成し、
ここで、上記5~6員の単環式の飽和の複素環は、アミノ、C2-4アルキルアミノ、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3) 2 から成る群から選択される置換基で任意に置換され;および
R16は、N、SまたはOから選択される1~5個のヘテロ原子を有する9員の二環式のヘテロアリールであり、
ここで、9員の二環式のヘテロアリールは、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C 1-6ハロアルキル、C 1-6アルキル-C5-6アリール、C2-6アルケニル-C5-6アリール、C 1-6アルキル-C1-6ヘテロシクリル、C1-6ヘテロアリールおよびC1-6アルキル-C1-6ヘテロアリールから成る群から選択される1~5個の置換基で任意に置換され、ここで、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C 1-6アルキル-C5-6アリール、C1-6ヘテロアリール、C1-6アルキル-C1-6ヘテロアリールおよびC1-6アルキル-C1-6ヘテロシクリルは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C1-6ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、-CH2OH、および-COOHから選択される基の1つまたは複数で任意に置換される、請求項1に記載の式(I)の化合物、その立体異性体および薬学的に許容できる塩。 - 式(I)の化合物、その立体異性体および薬学的に許容できる塩であって、
XはOまたはS;
YはOまたはNから選択され;
ZはNであり;
AはCR1であり;
BはCR2であり;
nは0~1であり;
R1およびR2は、それぞれ独立して水素から選択され;
R3は存在しないか、または水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C(O)C1-6アルキル、SO2C3-6シクロアルキル、SO2C5-6アリールおよびSO2C1-6アルキルから選択され、ここで、SO2C1-6アルキル、SO2C5-6アリールは、C1-6アルコキシ、ハロゲン、およびC5-6アリールで任意に置換され;
R10およびR11を合わせて5~6員単環式飽和複素環を形成し、
ここで、上記5~6員単環式飽和複素環は、アミノ、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2、またはC1-6アルキルアミノから選択される置換基で任意に置換され;
R12、R13、R14およびR15はそれぞれ独立して、水素またはC1-6アルキルから選択され;および
R16は、NまたはSから選択される1~2個のヘテロ原子を有する9員二環式ヘテロアリールであり、
ここで、9員二環式ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C 1-6アルキル-C5-6アリール、C2-6アルケニル-C5-6アリール、C 1-6アルキル-C1-6ヘテロシクリル、C1-6ヘテロアリールおよびC1-6アルキル-C1-6ヘテロアリールから成る群から選択される1~3個の置換基で任意に置換され、ここで、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C 1-6アルキル-C5-6アリール、C1-6ヘテロアリール、C1-6アルキル-C1-6ヘテロアリールおよびC1-6アルキル-C1-6ヘテロシクリルは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C1-6ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、-CH2OH、および-COOHから選択される基の1つまたは複数で任意に置換される、請求項1に記載の式(I)の化合物、その立体異性体および薬学的に許容できる塩。 - 式(II)の化合物、
その立体異性体および薬学的に許容できる塩であって、
XはOまたはSから選択され;
YはOまたはNから選択され;
ZはNであり;
AはCR1 であり;
BはCR2 であり;
DはNまたはCR5から選択され;
EはCR6 であり;
FはCR7 であり;
GはCR8 であり;
nは0~2であり;
R1、R2、およびR 9 はそれぞれ独立して、水素から選択され;
R5、R6、R7、およびR 8 はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C 2-6アルケニル-C5-6アリールおよびC1-6ヘテロアリールから成る群から選択され;
R3は存在しないか、または水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C(O)C1-6アルキル、SO2C1-6アルキル、SO2C3-6シクロアルキル、およびSO2C5-6アリールから成る群から選択され、ここで、C1-6アルキル、(CO)C1-6アルキル、SO2C5-6アリールおよびSO2C1-6アルキルは、C1-6アルコキシ、ハロゲン、およびC5-6アリールで任意に置換され;
R4は、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C 1-6アルキル-C5-6アリール、C1-6ヘテロシクリル、C1-6アルキル-C1-6ヘテロシクリル、C1-6ヘテロアリール、およびC1-6アルキル-C1-6ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C 1-6アルキル-C5-6アリール、C1-6ヘテロシクリル、C1-6アルキル-C1-6ヘテロシクリル、C1-6ヘテロアリール、C1-6アルキル-C1-6ヘテロアリールは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C5-6アリール、C1-6ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、-CH2OH、および-COOHから選択される1つまたは複数の基で任意に置換され;および
R10およびR11を合わせて、5~6員の単環式の飽和の複素環を形成し,
ここで、上記5~6員の単環式の飽和の複素環は、アミノ、C1-6アルキルアミノ、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換される、式(II)の化合物、その立体異性体および薬学的に許容できる塩。 - 式(III)の化合物、
その立体異性体および薬学的に許容できる塩であって、
XはOまたはSから選択され;
YはOまたはNから選択され;
ZはNであり;
nは0~2であり;
R1、R2、およびR 9 はそれぞれ独立して、水素から選択され;
R5、R6、R7、およびR 8 はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C 2-6アルケニル-C5-6アリールおよびC1-6ヘテロアリールから成る群から独立して選択され;
R3は存在しないか、または水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C(O)C1-6アルキル、SO2C1-6アルキル、SO2C3-6シクロアルキル、およびSO2C5-6アリールから成る群から選択され、ここで、C1-6アルキル、(CO)C1-6アルキル、SO2C5-6アリールおよびSO2C1-6アルキルは、C1-6アルコキシ、ハロゲン、およびC5-6アリールで任意に置換され;
R4は、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C 1-6アルキル-C5-6アリール、C1-6ヘテロシクリル、C1-6アルキル-C1-6ヘテロシクリル、C1-6ヘテロアリール、およびC1-6アルキル-C1-6ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、C1-6アルキル、C 1-6アルキル-C5-6アリール、C1-6ヘテロシクリル、C1-6アルキル-C1-6ヘテロシクリル、C1-6ヘテロアリール,C1-6アルキル-C1-6ヘテロアリールは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C5-6アリール、C1-6ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、-CH2OH、および-COOHから選択される1つまたは複数の基で任意に置換され;および
R10およびR11を合わせて5~6員の単環式の飽和の複素環を形成し,
ここで、上記5~6員の単環式の飽和の複素環は、アミノ、C1-6アルキルアミノ、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3) 2 から成る群から選択される置換基で任意に置換される、式(III)の化合物、その立体異性体および薬学的に許容できる塩。 - (R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(1)、
(R)-(3-アミノピロリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(2)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-エチル-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(3)、
(2-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(4)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-エチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(5)、(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(1-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)メタノン(6)、
(R)-(3-アミノピロリジン-1-イル)(1-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)メタノン(7)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-メチル-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(8)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(9)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(10)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(11)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(3-エチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(12)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(4-クロロベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(13)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(2-フルオロベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(14)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(15)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(16)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5,6-ジメトキシ-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(17)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-ベンジル-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(18)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(19)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(20)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(6-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(21)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(22)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(23)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-((3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(24)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(ピラジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(25)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-((3-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(26)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(ピリミジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(27)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(28)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(ピリミジン-5-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(29)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(ピリダジン-3-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(30)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-イソブチル-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(31)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(32)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-((3-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(33)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(7-クロロ-1-((3-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(34)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(6-フルオロ-1-((3-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(35)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(7-クロロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(36)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノントリフルオロ酢酸塩(37)、
(R,E)-N-(1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-カルボニル)ピペリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミドトリフルオロ酢酸塩(38)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(7-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(39)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(40)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロブチルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(41)、
(R)-2-(2-(7-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ1,2aジアザアセナフチレン-2-イル)-1H-インドール-1-イル)酢酸(42)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(43)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(オキセタン-3-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(44)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(45)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(5-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(46)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(47)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(5-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(48)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(6-フルオロ-1-(4-フルオロベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(49)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(6-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(50)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(4-フルオロベンジル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(51)、
3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(6-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(52)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(7-クロロ-1-(シクロブチルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(53)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(5,6-ジフルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(54)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(7-クロロ-1-イソブチル-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(55)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(7-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(56)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(7-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(57)、
(R,E)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-スチリル-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(58)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(59)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(60)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(ヒドロキシメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(61)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(62)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン(63)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン(64)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン(65)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン(66)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(5-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン(67)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン(68)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン(69)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(2-フルオロベンジル)-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン(70)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン(71)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-6-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン(72)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン(73)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-6-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン(74)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-6-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン(75)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-6-(メチルスルフォニル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン(76)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン(77)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(6-シクロプロピル-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン(78)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-6-(フェネチルスルフォニル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン(79)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン(80)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(6-((4-クロロフェニル)スルフォニル)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン(81)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-6-(シクロプロピルスルフォニル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン(82)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-6-((2-エトキシエチル)スルフォニル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン(83)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-メチル-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタノン(84)、
(R)-1-(8-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-6H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-6-イル)エタン-1-オン(85)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[1,5,4-de]キノキサリン-8-イル)メタンチオン(86)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(7-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(87)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(7-クロロ-1-(ピリミジン-5-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザアセナフチレン-7-イル)メタノン(88)から成る群から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物、その立体異性体および薬学的に許容できる塩。 - 請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含み、任意で1つまたは複数の他の医薬組成物を含む、医薬組成物。
- 上記組成物は、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、エアロゾル、および懸濁液から成る群から選択される形態である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 細胞内で1つまたは複数のPADを阻害する薬物の製造に用いられる、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- 細胞内で1つまたは複数のPADファミリーを阻害する薬物の製造における、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物の有効な量の使用。
- 1つまたは複数のPADによって媒介される症状の治療のための薬物の製造における、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物、または請求項9または10のいずれか1項に記載の医薬組成物の治療上有効な量の使用であって、上記治療は、1つまたは複数のPADファミリーによって媒介される症状を患う対象に上記化合物または上記医薬組成物を治療上有効な量、投与する工程を含む、使用。
- 関節リウマチ、血管炎、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、癌、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデス、および乾癬の治療に用いられる、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。
- 他の臨床的に関連する薬剤または生物学的薬剤と併用して、1つまたは複数のPADファミリーによって媒介される症状を治療する、または、関節リウマチ、血管炎、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、癌、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデス、および乾癬を治療する、および/または治療の予防をするための薬物の製造における、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物の使用、または請求項9または10に記載の医薬組成物の使用。
- 他の臨床的に関連する薬剤または生物学的薬剤と併用して、酸誘発肺損傷、呼吸窮迫症候群、アレルゲン誘発喘息、アレルギー性気管支肺疾患、未熟児慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、大腸炎、嚢胞性線維症、通風性関節炎、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、炎症性疼痛、若年性関節リウマチ、腎臓病、寄生虫感染症による腎障害、腎移植拒絶反応予防、肺障害、狼瘡、ループス腎炎、多発性硬化症、筋ジストロフィー、非アレルゲン誘発喘息、変形性関節症、歯周炎、腹膜子宮内膜症、乾癬、肺疾患、肺線維症、化膿性無菌性関節炎、腎疾患、リウマチ性疾患、関節リウマチ、敗血症、激痛、潰瘍性大腸炎を治療および/または予防するための薬物の製造における、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物の使用、または請求項9または10に記載の医薬組成物の使用。
- 1つまたは複数のPADファミリーの不調によって媒介される症状の治療および/または予防のための薬物の製造における、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物の使用、または請求項9または10に記載の医薬組成物の使用であって、上記治療および/または予防は、1つまたは複数のPADファミリーによって媒介される症状を患う対象に上記化合物または上記医薬組成物を治療に有効な量、投与する工程を含む、使用。
- 関節リウマチの治療のための薬物の製造における、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物の使用、または請求項9または10に記載の医薬組成物の使用であって、上記治療は、他の臨床的に関連する薬剤または生物学的薬剤と併用して、上記化合物の組み合わせまたは上記医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、使用。
- 癌の治療のための薬物の製造における、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物の使用、または請求項9または10に記載の医薬組成物の使用であって、上記治療は、他の臨床的に関連する薬剤または生物学的薬剤と併用して、上記化合物の組み合わせまたは上記医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、使用。
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