JP6371851B2 - Ｉｄｏ阻害剤 - Google Patents

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Description

（関連出願の参照）
本出願は、出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれる、２０１３年８月２７日に提出の米国仮出願第６１／８７０，３７１号の利益を請求するものである。
本発明は、一般に、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の酵素学的活性を調節し、または阻害する化合物、前記化合物を含有する医薬組成物、ならびに本発明の化合物を用いる癌、ウイルス感染症および／または自己免疫疾患などの増殖性障害の治療方法に関連する。
トリプトファンは、細胞増殖および生存に必須なアミノ酸である。これは、神経伝達物質セロトニンの生合成、補助因子ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）の合成に必要とされ、腫瘍に対する免疫系応答（「免疫逃避」）における重要な構成成分である。トリプトファンレベルの減少は、細胞増殖およびリンパ球の機能における有害な効果と免疫系応答の減少を伴う。
酵素インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）は、多くのヒト腫瘍で過剰発現されている。ＩＤＯは、トリプトファンからＮ−ホルミルキヌレニンへの変換における最初の律速段階を触媒する。さらに、ＩＤＯは、神経および精神障害（気分障害を含む）、ならびにＩＤＯ活性化およびトリプトファン分解によって特徴付けられる他の慢性疾患、例えば、ウイルス感染症（例えば、ＡＩＤＳ）、アルツハイマー病、癌（Ｔ細胞白血病および大腸癌を含む）、自己免疫疾患、眼の疾患（白内障など）、細菌感染症（ライム病など）、および連鎖球菌感染症に関連している。
よって、ＩＤＯの機能を阻害するのに安全で、かつ有効な薬剤は、前記酵素の活性の影響を受ける疾患または病気の患者の治療のための重要な選択肢となるであろう。
本発明は、本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体もしくはその互変異性体、ＩＤＯの酵素学的活性を調節し、または阻害する方法、ならびに前記化合物を用いた様々な病状の治療方法を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体もしくはその互変異性体を製造するための方法および中間体化合物を提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体、ならびに本発明の１つまたはそれ以上の化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体もしくはその互変異性体を含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体もしくはその互変異性体は、ＩＤＯ阻害の酵素学的活性に関連する複数の疾患または障害、例えば、癌、ウイルス感染症、自己免疫疾患、および他の疾患の治療および／または予防に用いられてもよい。
本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体もしくはその互変異性体は治療に用いられてもよい。
本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体もしくはその互変異性体は、ＩＤＯの酵素学的活性に関連する疾患または障害の治療剤および／または予防剤の製造に用いられてもよい。
本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体もしくはその互変異性体は、単独で、本発明の他の化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体もしくはその互変異性体と組み合わせて、あるいは１つまたはそれ以上の他の薬剤と組み合わせて用いることができる。
本発明の他の特徴および有利な点は、下記の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかである。
Ｉ．本発明の化合物
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）
Figure 0006371851
 ［式中：
Ｗは、ＣＲ４またはＮであり、
Ｖは、ＣＲ５またはＮであり、ならびに
Ｙは、ＣＲ６またはＮであり；
Figure 0006371851
 は、適宜置換されていてもよいアリールまたは適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、ＣＯＯＨ、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、−ＮＨＳＯ２Ｒ２０、
Figure 0006371851
 、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＮＨＣＯＯＲ２２、または−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ２３であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、または適宜置換されていてもよいＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいジ重水素−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ１０アルキニル、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよい８〜１０員二環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ６アルキル、アリールスルホニル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、または適宜置換されていてもよいＣ５−Ｃ８シクロアルケニルであるが、
但し、Ｒ７およびＲ８のうちの１つのみは、Ｈであるか、
あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、適宜置換されていてもよい５〜１０員単環式もしくは二環式ヘテロ環、または適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリール環を形成するものであり；
Ｒ９は、適宜置換されていてもよいアリール；適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロ環、適宜置換されていてもよい７〜１０員二環式ヘテロ環、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよい８〜１０員二環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルカノイルオキシ５〜７員単環式ヘテロアリール、Ｒ２４ＣＯ−、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、または適宜置換されていてもよいＣ５−Ｃ８シクロアルケニルであり；
Ｒ２０は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３であり；
Ｒ２１は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、または適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ２２は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、または適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ２３は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、または適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ２４は、適宜置換されていてもよいアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（ヒドロキシ）、または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである］
で示される化合物および／またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
第２の態様において、本発明は、第１の態様の範囲内の式（Ｉ）の化合物であって：
Ｗが、ＣＲ４であり；
Ｖが、ＣＲ５であり；
Ｙが、ＣＲ６またはＮであり；
Ｒ４が、Ｈまたはハロであり；
Ｒ５が、Ｈまたはハロであり；ならびに
Ｒ６が、Ｈまたはハロである、化合物および／またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
第３の態様において、本発明は、第１または第２の態様の範囲内の式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 0006371851
 が、フェニルまたは５〜６員単環式ヘテロアリールである、化合物および／またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
第４の態様において、本発明は、第１、第２または第３の態様の範囲内の式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 0006371851
 が：
Figure 0006371851
 である、化合物および／またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
第５の態様において、本発明は、第１、第２、第３または第４の態様の範囲内の式（Ｉ）の化合物であって：
Ｒ１が、ＣOＯＨ、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、−ＮＨＳＯ２Ｒ２０、
Figure 0006371851
 、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２１または−ＣＯＮＨＣＯＯＲ２２であり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシであり；ならびに
Ｒ３が、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、化合物および／またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
第６の態様において、本発明は、上記で説明される第１〜第５の態様のいずれかの範囲内の式（Ｉ）の化合物であって：
Ｒ１が、ＣＯＯＨ、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、
Figure 0006371851
 または−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２１であって；
Ｒ２１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣＦ３であり；
Ｒ２が、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ３Ｏ、ＣＦ３Ｏ、Ｆ、またはＣｌ；ならびに
Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、またはＣ２Ｈ５である、化合物および／またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、上記で説明される第１〜第６の態様のいずれかの範囲内の式（Ｉ）の化合物であって：
Ｒ７およびＲ８が、独立して、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいジ重水素−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキルフェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、適宜置換されていてもよい５〜６員単環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよい７〜１０員二環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ６アルキル、フェニルスルホニル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、または５〜６員単環式ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであるか、
あるいはＲ７およびＲ８が、それらが結合している窒素と一緒になって、
（ａ）フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基で適宜置換されていてもよい７〜１０員二環式ヘテロ環、または
（ｂ）１もしくは２個のＣ１−Ｃ６アルキル基、フェニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルで置換された５〜７員単環式ヘテロアリール、および／または１もしくは２個のハロ基で適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロ環；または
（ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルキルで適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリール
を形成するものであり；
Ｒ９が、適宜置換されていてもよいアリール；適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシアリール、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロ環、適宜置換されていてもよい７〜１０員二環式ヘテロ環、適宜置換されていてもよい５〜６員単環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよい８〜１０員二環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルカノイルオキシ５〜７員単環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、または適宜置換されていてもよいＣ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルアリール、Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシアリール、５〜６員ヘテロアリールアリール、５もしくは６員ヘテロ環アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルアリールまたはＣ１−Ｃ６アルカノイルである、化合物および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）
Figure 0006371851
 （ＩＩ）
［式中：
Ｙは、ＣＲ６またはＮであり；
Figure 0006371851
 は、Ｒ１で置換され、Ｒ２および／またはＲ３で適宜置換されていてもよいフェニルであるか、あるいは
Figure 0006371851
 は、Ｒ１で置換され、Ｒ２および／またはＲ３で適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、ＣＯＯＨ、適宜置換されていてもよいテトラゾール−５−イル、−ＮＨＳＯ２Ｒ２０、
Figure 0006371851
 または−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２１であり；
Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣＦ３であり；
Ｒ２１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣＦ３であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルコキシまたはＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはハロであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈまたはハロであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニルスルホニル、ジ重水素−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、適宜置換されていてもよいアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロ環、適宜置換されていてもよい７〜１０員二環式ヘテロ環、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、５〜７員単環式ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ５−Ｃ８シクロアルケニルであるが、
但し、Ｒ７およびＲ８のうちの１つのみがＨであり、
Ｒ７およびＲ８における任意の置換基は、可能であれば、ヒドロキシ、適宜置換されていてもよいＣ１−C６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、５〜７員単環式ヘテロアリールまたは５〜７員単環式ヘテロ環から独立して選択される１または２個の基であるか；
あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロ環、適宜置換されていてもよい７〜１０員二環式ヘテロ環、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリール環、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリールで置換された５〜７員単環式ヘテロ環、またはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−C１−C６−アルキルで置換された７〜１０員二環式ヘテロ環であり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、適宜置換されていてもよいフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルフェニル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシフェニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルフェニル、ジハロ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）フェニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルフェニル、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリール、７〜１０員二環式ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシフェニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシフェニル、５〜７員単環式ヘテロアリールフェニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノフェニル、５〜７員単環式ヘテロ環フェニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルで適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいフェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルである］
で示される化合物および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
さらなる態様において、本発明は、第８の態様の範囲内の式（ＩＩ）の化合物であって：
Ｙが、ＣＲ６であり；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、ＨまたはＦであり；
Ｒ６が、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり；
Figure 0006371851
 が、フェニルであり；
Ｒ１が、ＣＯＯＨ、
Figure 0006371851
 ＣＮ、または
Figure 0006371851
 であり；
Ｒ２が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ３Ｏ、ＣＦ３Ｏ、Ｃ２Ｈ５、Ｃｌ、またはＦであり；
Ｒ３が、ＨまたはＦであり；
Ｒ７およびＲ８が、独立して、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、ｎ−Ｃ４Ｈ９、ｉ−Ｃ３Ｈ７、ｉ−Ｃ４Ｈ９、ｔ−Ｃ４Ｈ９、ｔ−Ｃ４Ｈ９ＣＨ２、
Figure 0006371851
Figure 0006371851
 であるか、
あるいはＲ７およびＲ８が、それらが結合している窒素と一緒になって、
Figure 0006371851
 を形成するものであり；
Ｒ９が、
Figure 0006371851
 ｉ−Ｃ４Ｈ９、ｔ−Ｃ４Ｈ９、ｎ−Ｃ４Ｈ９、
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
 である、化合物および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
別の態様において、本発明は、前記態様の範囲内の例示される実施例から選択される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
別の態様において、本発明は、上記態様のいずれかの範囲内の化合物のいずれかの部分的な記載から選択される化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ヒトＩＤＯのＩＣ５０値≦１５００ｎＭを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ヒトＩＤＯのＩＣ５０値≦２５０ｎＭを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ヒトＩＤＯのＩＣ５０値≦５０ｎＭを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ヒトＩＤＯのＩＣ５０値≦２０ｎＭを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ヒトＩＤＯのＩＣ５０値≦１０ｎＭを有する。
ＩＩ．本発明の他の実施態様
別の実施態様において、本発明は、１つまたはそれ以上の本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、もしくはその溶媒和物を含む組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、ならびに本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、もしくはその溶媒和物のうちの少なくとも１つを含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、ならびに本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、もしくはその溶媒和物のうちの少なくとも１つの治療上の有効量を含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、もしくはその溶媒和物の製造方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、もしくはその溶媒和物を製造するための中間体化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、様々なタイプの癌、ウイルス感染症および／または自己免疫疾患の治療方法および／または予防方法であって、このような治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の１つまたはそれ以上の本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体もしくはその互変異性体を単独で投与するか、あるいは、適宜、本発明の別の化合物および／または少なくとも１つの他のタイプの治療剤、例えば、化学療法薬またはシグナル伝達因子阻害剤と組み合わせて投与してもよいことを特徴とする方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、治療に使用するための本発明の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体もしくはその互変異性体を提供する。
別の実施態様において、本発明は、治療における同時の、別々のまたは連続した使用のための本発明の化合物ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体、ならびにさらなる治療剤の合わせた製造を提供する。
別の実施態様において、本発明は、ＩＤＯの酵素学的活性に関連した複数の疾患または障害の治療および／または予防における同時の、別々のまたは連続した使用のための本発明の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体もしくはその互変異性体、ならびにさらなる治療剤の組み合わせた製造を提供する。
別の態様において、本発明は、ＩＤＯの酵素学的活性に影響を受ける病状に罹っているか、または罹りやすい患者の治療方法を提供する。多くの病状を治療することができる。前記方法は、前記患者に、本明細書に記載の化合物ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体を含む組成物の治療上の有効量を投与することを特徴とする。例えば、本明細書に記載の化合物は、ウイルス感染症、増殖性疾患（例えば、癌）、および自己免疫疾患を治療し、または予防するために用いられてもよい。
ＩＩＩ．治療上の適用
本発明の化合物および医薬組成物は、ＩＤＯの酵素学的活性に影響を受ける疾患または病気のいずれもを治療し、または予防するのに有用である。これらとして、ウイルスおよび他の感染症（例えば、皮膚感染、ＧＩ感染、尿路感染症、泌尿生殖器感染症、全身感染症）、増殖性疾患（例えば、癌）、および自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、ループス）が挙げられる。前記化合物および医薬組成物は、動物、好ましくは、哺乳類（例えば、家畜動物、ネコ、イヌ、マウス、ラット）、より好ましくは、ヒトに投与されてもよい。いずれの投与方法も、前記化合物または医薬組成物を前記患者に送達するために用いられてもよい。ある実施態様において、前記化合物または医薬組成物は、経口で投与される。他の実施態様において、前記化合物または医薬組成物は、非経口で投与される。
本発明の化合物は、酵素インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の活性を調節することができる。用語「調節する」は、酵素または受容体の活性を高め、または低下させる能力を意味するものとされる。よって、本発明の化合物は、前記酵素を本明細書に記載の化合物または組成物のいずれか１つまたはそれ以上と接触させることによってＩＤＯを調節する方法で用いることができる。ある実施態様において、本発明の化合物は、ＩＤＯの阻害剤として作用することができる。さらなる実施態様において、本発明の化合物は、調節する（例えば、阻害する）量の本発明の化合物を投与することによって、前記酵素の調節を必要とする細胞または個体におけるＩＤＯ活性を調節するために用いることができる。
本発明の化合物は、酵素インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の活性を阻害することができる。例えば、本発明の化合物は、阻害する量の本発明の化合物を投与することによって、前記酵素の調節を必要とする細胞または個体におけるＩＤＯ活性を阻害するために用いることができる。
本発明は、ＩＤＯを発現する細胞を含有する系、例えば、組織、生きている生物、または細胞培養物におけるトリプトファン分解を阻害する方法をさらに提供する。ある実施態様において、本発明は、有効量の本明細書で供される化合物または組成物を投与することによって、哺乳類における細胞外のトリプトファンレベルを変化させる（例えば、増加させる）方法を提供する。トリプトファンレベルおよびトリプトファン分解を測定する方法は、当該技術分野で公知である。
本発明は、有効量の本明細書に記載の化合物または組成物を患者に投与することによって、患者におけるＩＤＯ介在免疫抑制などの免疫抑制を阻害する方法をさらに提供する。ＩＤＯ介在免疫抑制は、例えば、癌、腫瘍成長、転移、ウイルス感染、およびウイルス複製に関連する。
本発明は、個体（例えば、患者）におけるＩＤＯの活性または発現に関連する疾患（異常な活性および／または過剰発現を含む）の治療方法であって、このような治療を必要とする前記個体に、治療上の有効量もしくは用量の本発明の化合物もしくはその医薬組成物を投与することを特徴とする方法をさらに提供する。疾患の例として、過剰発現または異常な活性などのＩＤＯ酵素の発現または活性に直接または間接に関連する疾患、障害または病気のいずれもが含まれうる。ＩＤＯ関連疾患にはまた、酵素活性を調節することによって予防し、緩和し、または治癒することができる疾患、障害または病気のいずれもが含まれうる。ＩＤＯ関連疾患の例として、癌、ウイルス感染症、例えば、ＨＩＶ感染、ＨＣＶ感染、化学療法病、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病およびハンチントン病、外傷、加齢性白内障、臓器移植（例えば、臓器移植拒絶反応）、ならびに自己免疫疾患（喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、アレルギー性炎症、炎症性腸疾患、乾癬および全身性エリテマトーデスを含む）が挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「細胞」は、インビトロ、エクスビボまたはインビボである細胞を意味するものとされる。ある実施態様において、エクスビボ細胞は、哺乳類のような生物から切除された組織試料の一部でありうる。ある実施態様において、インビトロ細胞は、細胞培養中の細胞でありうる。ある実施態様において、インビボ細胞は、生物、例えば、哺乳類中で生きている細胞である。
本明細書で用いられるように、用語「接触させる」は、示される部分をインビトロ系またはインビボ系で一緒にすることを意味する。例えば、ＩＤＯ酵素を本発明の化合物と「接触させる」とは、本発明の化合物を、ＩＤＯを有する個体または患者（例えば、ヒト）に投与すること、例えば、本発明の化合物を、ＩＤＯ酵素を含有する細胞もしくは精製調製物を含有する試料に取り込ませることが含まれる。
用語「ＩＤＯ阻害剤」は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の活性を阻害し、それによりＩＤＯ介在免疫抑制を逆転することができる薬剤を意味する。前記ＩＤＯ阻害剤は、ＩＤＯ１および／またはＩＤＯ２（ＩＮＤＯＬ１）を阻害してもよい。ＩＤＯ阻害剤は、可逆的もしくは不可逆的ＩＤＯ阻害剤でありうる。「可逆的ＩＤＯ阻害剤」は、触媒部位または非触媒部位のいずれかでＩＤＯ酵素活性を可逆的に阻害する化合物であり、「不可逆的ＩＤＯ阻害剤」は、前記酵素と共有結合を形成することによってＩＤＯ酵素活性を不可逆的に破壊する化合物である。
本発明の化合物で治療されうる癌のタイプとして、以下に限定されないが、脳癌、皮膚癌、膀胱癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、膵癌、前立腺癌、大腸癌、血液癌、肺癌および骨癌が挙げられる。このような癌タイプの例として、神経芽細胞腫、腸癌（例えば、直腸癌、大腸癌、家族性大腸腺腫症癌および遺伝性非ポリポーシス大腸癌）、食道癌、陰唇癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髄様癌、甲状腺乳頭様癌、腎臓癌、腎実質癌、卵巣癌、頭頚部癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛膜癌、膵癌、前立腺癌、精巣癌、乳癌、泌尿器癌、メラノーマ、脳腫瘍（例えば、膠芽腫、星細胞腫、髄膜腫、髄芽腫および末梢神経外胚葉性腫瘍）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、肝細胞癌、胆嚢癌、気管支癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜メラノーマ、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および形質細胞腫が挙げられる。
よって、別の実施態様によれば、本発明は、自己免疫疾患の治療方法であって、本発明の化合物または組成物をそれを必要とする患者に提供することによる方法を提供する。このような自己免疫疾患の例として、以下に限定されないが、コラーゲン疾患、例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シャープ症候群（Sharp's syndrome）、ＣＲＥＳＴ症候群（石灰沈着症、レイノー病、食道蠕動低下、毛細血管拡張症）、皮膚筋炎、血管炎（ウェゲナー病）およびシェーグレン症候群、腎臓疾患、例えば、グッドパスチャー症候群、急速進行性糸球体腎炎および膜性増殖性糸球体腎炎ＩＩ型、内分泌疾患、例えば、１型糖尿病、自己免疫性多腺性内分泌不全症・カンジダ症・外胚葉ジストロフィー（ＡＰＥＣＥＤ）、自己免疫副甲状腺腫（autoimmune parathyroidism）、悪性貧血、性腺機能不全、突発性アジソン病、甲状腺機能亢進症、橋本甲状腺炎および原発性粘液水腫、皮膚疾患、例えば、尋常性天疱瘡、水疱類天疱瘡、妊娠性疱疹、表皮水疱症および重症型多形紅斑、肝臓疾患、例えば、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性胆管炎、自己免疫性１型肝炎、自己免疫性２型肝炎、原発性硬化性胆管炎、神経疾患、例えば、多発性硬化症、重症筋無力症、ランバート・イートン症候群、後天性神経性筋強直症、ギランバレー症候群（ミラー・フィッシャー症候群）、スティフ・マン症候群、小脳変性、運動失調、オプソクローヌス、感覚運動性ニューロパチーおよび食道アカラシア、血液疾患、例えば、自己免疫溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病（ヴェールホーフ病）、自己免疫反応に関する感染症、例えば、ＡＩＤＳ、マラリアおよびシャガス病が挙げられる。
１つまたはそれ以上のさらなる医薬薬剤または治療方法、例えば、抗ウイルス薬、化学療法薬または他の抗癌薬、免疫亢進剤、免疫抑制剤、放射線照射、抗腫瘍および抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法（例えば、ＩＬ２およびＧＭ−ＣＳＦ）、および／またはチロシンキナーゼ阻害剤は、必要に応じて、ＩＤＯ関連疾患、障害または病気の治療のために本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。前記薬剤は、単一製剤中で本化合物と合わせることができ、あるいは前記薬剤は、別々の製剤として同時に、または連続して投与することができる。
適する化学療法薬または他の抗癌薬として、例えば、アルキル化剤（下記に限定されないが、ナイトロジェンマスタード類、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソウレアおよびトリアゼン類が含まれる）、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（シトキサン（登録商標））、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン（triethylenethiophosphoramine）、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロミドが挙げられる。
メラノーマの治療において、本発明の化合物と組み合わせて用いるために適する薬剤として、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）（カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびシスプラチンなどの他の化学療法薬と適宜併用されてもよい）；「ダートマウスレジメン（Dartmouth regimen）」（ＤＴＩＣ、ＢＣＮＵ、シスプラチンおよびタモキシフェンからなる）；シスプラチン、ビンブラスチン、およびＤＴＩＣ、テモゾロミド、ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）またはニボルマブの組み合わせが挙げられる。本発明による化合物はまた、メラノーマの治療において、免疫治療薬（インターフェロンアルファ、インターロイキン２、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などのサイトカインを含む）と組み合わされてもよい。
本発明の化合物はまた、メラノーマ治療においてワクチン治療と組み合わせて用いられてもよい。抗メラノーマワクチンは、いくつかの点において、ポリオ、麻疹、およびムンプスなどのウイルスによって引き起こされる疾患を予防するために用いられる抗ウイルスワクチンに類似する。弱体化したメラノーマ細胞またはメラノーマ細胞の部分（抗原と呼ばれる）が患者に注入されて、体の免疫系を刺激してメラノーマ細胞を破壊する。
腕または脚に限定されるメラノーマはまた、温熱単離四肢灌流療法（hyperthermic isolated limb perfusion technique）を用いて、本発明の１つまたはそれ以上の化合物を含む薬剤の組み合わせで処理されてもよい。この治療プロトコールは、関連する四肢の血液循環を体の残りの部分から分離し、高用量の化学療法薬を動脈に注入して四肢に供給し、それにより高用量を、重篤な副作用を引き起こす可能性のある内部臓器に曝すことなく腫瘍領域に提供するものである。通常、前記流体は、１０２〜１０４°Ｆに温める。メルファランは、この化学療法において最も頻繁に用いられる薬である。これは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）と呼ばれる別の薬剤で付与することができる。
適する化学療法薬または他の抗癌薬として、例えば、代謝拮抗剤（下記に限定されないが、葉酸アンタゴニスト、ピリミジン類似体、プリン類似体およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤が含まれる）、例えば、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、フロキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、およびゲムシタビンが挙げられる。
適する化学療法薬または他の抗癌薬として、例えば、一定の天然生成物およびそれらの誘導体（例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシン）、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ａｒａ−Ｃ、パクリタキセル（タキソール）、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特に、ＩＦＮ−ａ）、エトポシド、およびテニポシドが挙げられる。
他の細胞毒性剤として、ナベルビン、ＣＰＴ−１１、アナストロゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、およびドロロキシフェンが挙げられる。
例えば、エピドフィロトキシン；抗悪性腫瘍薬酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロン；白金配位錯体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン；生物学的応答調節物質；増殖阻害剤；抗ホルモン治療剤；ロイコボリン；テガフール；ならびに造血成長因子などの細胞毒性剤も適する。
他の抗癌薬として、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））などの抗体治療薬、ＣＴＬＡ−４、４−１ＢＢおよびＰＤ−１などの共刺激分子に対する抗体、またはサイトカイン（ＩＬ−１ＯまたはＴＧＦ−β）に対する抗体が挙げられる。
他の抗癌薬としてはまた、ケモカイン受容体（ＣＣＲ２およびＣＣＲ４を含む）に対するアンタゴニストなどの免疫細胞の遊走を妨げる薬が挙げられる。
他の抗癌薬としてはまた、免疫系を増強するもの、例えば、補助剤または養子Ｔ細胞伝達が挙げられる。
抗癌ワクチンとしては、樹状細胞、合成ペプチド、ＤＮＡワクチンおよび組み換えウイルスが挙げられる。
本発明の医薬組成物には、必要に応じて、少なくとも１つのシグナル伝達阻害剤（ＳＴＩ）が含まれていてもよい。「シグナル伝達阻害剤」は、癌細胞の正常な機能において、シグナル伝達経路の１つまたはそれ以上の必須な段階を選択的に阻害し、それによりアポトーシスを誘導する薬剤である。適するＳＴＩとしては、以下に限定されないが、（ｉ）ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、例えば、ＳＴＩ５７１（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））；（ｉｉ）上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）受容体阻害剤、例えば、キナーゼ阻害剤（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＳＳＩ−７７４）および抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ：Ｃ２２５［Goldstein et al., Clin. Cancer Res., 1:1311-1318 (1995)］およびＡｂｇｅｎｉｘ：ＡＢＸ−ＥＧＦ）；（ｉｉｉ）ｈｅｒ−２／ｎｅｕ受容体阻害剤、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）、例えば、Ｌ−７４４、８３２（Kohl et al., Nat. Med., 1(8):792-797 (1995)）；（ｉｖ）ＡｋｔファミリーキナーゼまたはＡｋｔ経路の阻害剤、例えば、ラパマイシン（例えば、Sekulic et al., Cancer Res., 60:3504-3513 (2000)を参照）；（ｖ）細胞周期キナーゼ阻害剤、例えば、フラボピリドールおよびＵＣＮ−Ｏ１（例えば、Sausville, Curr. Med. Chem. Anti-Canc. Agents, 3:47-56 (2003)を参照）；ならびに（ｖｉ）フォスファチジルイノシトールキナーゼ阻害剤、例えば、ＬＹ２９４００２（例えば、Vlahos et al., J. Biol. Chem., 269:5241-5248 (1994)を参照）が挙げられる。あるいは、少なくとも１つのＳＴＩおよび少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤は、別々の医薬組成物中にあってもよい。本発明の特定の実施態様において、少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのＳＴＩは、同時に、または連続して患者に投与されてもよい。すなわち、少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤が最初に投与されてもよく、少なくとも１つのＳＴＩが最初に投与されてもよく、あるいは少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのＳＴＩが同時に投与されてもよい。また、１つ以上のＩＤＯ阻害剤および／またはＳＴＩが用いられる場合、前記化合物は、いずれの順序で投与されてもよい。
本発明は、医薬的に許容される担体中に少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤を含み、適宜、少なくとも１つの化学療法薬を含んでいてもよく、ならびに適宜、少なくとも１つの抗ウイルス薬を含んでいてもよい、患者における慢性ウイルス感染症の治療のための医薬組成物をさらに提供する。前記医薬組成物には、少なくとも１つの確立された（公知の）ＩＤＯ阻害剤に加えて、少なくとも１つの本発明のＩＤＯ阻害剤が含まれていてもよい。特定の実施態様において、前記医薬組成物の少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤は、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物からなる群から選択されるものである。
上記医薬組成物を投与することによる患者における慢性ウイルス感染症の治療方法もまた提供される。
本発明の特定の実施態様において、少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つの化学療法薬は、同時に、または連続して前記患者に投与されてもよい。すなわち、少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤が最初に投与されてもよく、少なくとも１つの化学療法薬が最初に投与されてもよく、あるいは少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのＳＴＩが同時に投与されてもよい。また、１つ以上のＩＤＯ阻害剤および／または化学療法薬が用いられる場合、前記化合物はいずれの順序で投与されてもよい。同様に、いずれの抗ウイルス薬またはＳＴＩも、ＩＤＯ阻害剤の投与と比較していずれの時点で投与されてもよい。
本組み合わせ治療を用いて治療されうる慢性ウイルス感染症として、以下に限定されないが、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）によって引き起こされる疾患が挙げられる。特に、寄生虫感染（例えば、マラリア）はまた、寄生状態を治療することが公知である化合物が、抗ウイルス薬の代わりに適宜加えられる上記方法によって治療されてもよい。
さらに別の実施態様において、少なくとも１つの本発明のＩＤＯ阻害剤を含む医薬組成物は、バルーン内視鏡またはステント留置後などに動脈再狭窄を予防するために患者に投与されてもよい。特定の実施態様において、前記医薬組成物は、少なくとも１つのタキサンをさらに含む（例えば、パクリタキセル（タキソール）；例えば、Scheller et al., Circulation, 110:810-814 (2004)を参照））。
本発明の化合物と組み合わせて用いられるために適する抗ウイルス薬には、ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤および他の抗ウイルス薬が含まれうる。
適するＮＲＴＩの例として、ジドブジン（ＡＺＴ）；ジダノシン（ｄｄｌ）；ザルシタビン（ｄｄＣ）；スタブジン（ｄ４Ｔ）；ラミブジン（３ＴＣ）；アバカビル（１５９２U８９）；アデホビルピボキシル［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］；ロブカビル（ＢＭＳ−１８０１９４）；ＢＣＨ−Ｉ０６５２；エムトリシタビン［（−）−ＦＴＣ］；ベータ−Ｌ−ＦＤ４（ベータ−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれ、ベータ−Ｌ−２’，３’−ジクレオキシ−５−フルオロ−シチデンと称される）；ＤＡＰＤ、（（−）−ベータ−Ｄ−２，６−ジアミノ−プリンジオキソラン）；およびロデノシン（ＦｄｄＡ）が挙げられる。典型的な適するＮＮＲＴＩとして、ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）；デラビルジン（ＢＨＡＰ，Ｕ−９０１５２）；エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６）；ＰＮＵ−１４２７２１；ＡＧ−１５４９；ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）；ならびに（＋）−カラノリドＡ（ＮＳＣ−６７５４５１）およびＢが挙げられる。典型的な適するプロテアーゼ阻害剤として、サクイナビル（Ｒｏ３１−８９５９）；リトナビル（ＡＢＴ−５３８）；インジナビル（ＭＫ−６３９）；ネルフィナビル（ＡＧ−１３４３）；アンプレナビル（１４１W９４）；ラシナビル（ＢＭＳ−２３４４７５）；ＤＭＰ−４５０；ＢＭＳ−２３２２６２３；ＡＢＴ−３７８；およびＡＧ−１５４９が挙げられる。他の抗ウイルス薬として、ヒドロキシウレア、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシドおよびＹｉｓｓｕｍ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｎｏ．１１６０７が挙げられる。
本発明にはまた、治療上の有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含有する１つまたはそれ以上の容器を含む、例えば、ＩＤＯ関連疾患もしくは障害、肥満症、糖尿病および本明細書に示される他の疾患の治療または予防に有用な医薬キットが含まれる。このようなキットは、必要であれば、１つまたはそれ以上の様々な従来の医薬キット構成成分、例えば、当業者に自明であるような、１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体を含む容器、さらなる容器をさらに含みうる。説明書は、封入物または表示として、投与される成分の量、投与のためのガイドライン、および／または成分の混合のためのガイドラインを示すものであって、キットに含まれうる。
組み合わせ治療は、連続した方法、すなわち、各治療剤が異なる時に投与される方法でのこれらの治療剤の投与、ならびに実質的に同時の方法でのこれらの治療剤または少なくとも２つの治療剤の投与を含むものとされる。実質的に同時の投与は、例えば、各治療剤を固定した割合で含む単一製剤または治療剤の各々の複数の単一製剤を前記対象に投与することによって行うことができる。各治療剤の連続した投与、または実質的に同時の投与は、以下に限定されないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を通した直接吸収を含むいずれもの適当な経路によって行うことができる。治療剤は、同一経路または異なる経路によって投与することができる。例えば、選択された組み合わせの最初の治療剤は、静脈内注射によって投与されてもよい一方で、前記組み合わせの他の治療剤は、経口で投与されてもよい。あるいは、例えば、全ての治療剤は、経口で投与されてもよく、あるいは全ての治療剤は、静脈内注射によって投与されてもよい。前記組み合わせ治療にはまた、他の生物学的に活性な成分および非薬物治療（例えば、外科手術または放射線治療）とさらに組み合わせた上記に記載される治療剤の投与が含まれうる。組み合わせ治療が非薬物治療をさらに含む場合、非薬物治療は、治療剤と非薬物治療との組み合わせの相互作用から有益な効果が達成される限りいずれの適切な時に行われてもよい。例えば、適当な場合において、有益な効果は、非薬物治療が治療剤の投与から一時的に（場合によっては、数日から数週間まで）外されている時にすでに達成される。
医薬組成物および投薬
本発明はまた、１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体（添加剤）および／または希釈剤を含み、適宜、１つまたはそれ以上の上記に記載のさらなる治療剤と共に製剤化された治療上の有効量の１つまたはそれ以上の式Ｉの化合物を含んでいてもよい医薬的に許容される組成物を提供する。
本発明の化合物は、いずれの適する方法、例えば、経口で、例えば、錠剤、カプセル剤（持続放出または時限放出性剤の各々を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液（ナノ懸濁液、ミクロ懸濁液、スプレー乾燥分散液を含む）、シロップ剤、および乳濁液；舌下で；頬側で；非経口で、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内注射、または注入技術（例えば、滅菌注射用水もしくは非水溶液もしくは懸濁液として）；経鼻（鼻粘膜への投与を含む）、吸入スプレーによるなど；局所で、例えば、クリーム剤または軟膏剤の形態；あるいは直腸で、例えば、坐剤の形態で、本明細書に記載のいずれの使用のために投与することができる。それらは単独で投与することができるが、一般に、選択される投与経路および標準的な医療行為に基づいて、選択される医薬担体と共に投与される。
用語「医薬的に許容される」は、妥当な医学的判断の範囲内において、合理的な利益／リスクの均整がとれ、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適している化合物、物質、組成物、および／または製剤を意味するために本明細書で用いられる。
本明細書で用いられる用語「医薬的に許容される担体」は、医薬的に許容される物質、組成物またはベヒクルを意味し、例えば、液体もしくは固体増量剤、希釈剤、賦形剤、製造助剤（例えば、滑沢剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛、またはステアリン酸）、または目的の化合物を１つの臓器または体の部分から別の臓器または体の部分に運搬するか、もしくは輸送する際に関連する溶媒封入物質である。各担体は、製剤の他の成分と適合可能であり患者に有害でない意味で「許容可能」でなければならない。
用語「医薬組成物」は、本発明の化合物を少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、動物、特に、哺乳類に対する生物学的に活性な薬剤の送達のために当該技術分野で一般に許容される媒体を意味し、すなわち、投与様式および製剤の性質に応じて、補助剤、賦形剤またはベヒクル、例えば、希釈剤、保存剤、増量剤、流動調節剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香料、芳香剤、抗菌薬、抗真菌薬、滑沢剤および分散剤（dispensing agent）が含まれる。
医薬的に許容される担体は、当業者の範囲内で多くの因子に従って製剤化される。これらには、以下に限定されないが、製剤化される活性薬剤のタイプおよび性質；薬剤を含有する組成物が投与される対象；組成物の目的とする投与経路；および標的とされる治療症状が含まれる。医薬的に許容される担体には、水性および非水性液体媒体、ならびに様々な固形および半固形製剤が含まれる。このような担体には、活性薬剤に加えて多くの異なる成分および添加剤が含まれ得、このようなさらなる成分には、様々な理由、例えば、活性薬剤、結合剤などの安定化のために製剤に含まれ、当業者に周知である。適する医薬的に許容される担体、およびそれらの選択に関する因子の説明は、例えば、Allen, L. V. Jr. et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition (2012), Pharmaceutical Pressなどの容易に利用可能な情報源で見出される。
本発明の化合物のための投薬計画は、当然、具体的な薬剤の薬力学的特徴およびその投与様式および経路；レシピエントの人種、年齢、性別、健康、病状、および体重；症状の性質および程度；同時治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、および所望される効果などの公知の因子によって変動する。
一般的な指針として、各活性成分の１日の経口用量は、示される効果に用いられる場合、１日あたり約０．００１〜約５０００ｍｇ、好ましくは、１日あたり約０．０１〜約１０００ｍｇ、最も好ましくは、１日あたり約０．１〜約２５０ｍｇの範囲である。静脈内では、最も好ましい用量は、一定速度の点滴で約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は、１日１回の用量で投与されてもよく、あるいは合計の１日用量は、１日２回、３回、または４回の分割用量で投与されてもよい。
前記化合物は、典型的に、目的の投与形態について適切に選択された適する医薬希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書では、医薬担体と総称される）、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップ剤と混合して投与され、従来の薬務と一致する。
投与に適する製剤（医薬組成物）は、一用量単位あたり約１ミリグラムから約２０００ミリグラムの活性成分を含有しうる。これらの医薬組成物中に、活性成分は、通常、組成物の総重量に基づいて約０．１−９５重量％の量で存在する。
経口投与のための典型的なカプセル剤には、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）、乳糖（７５ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）が含まれる。該混合物を６０メッシュのシーブスに通し、ゼラチンカプセルＮｏ．１に包装する。
典型的な注射製剤は、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）をバイアルに無菌で入れ、無菌で凍結乾燥させ、密封することによって生産する。使用するために、バイアルの内容物を２ｍＬの生理食塩水と混合して、注射製剤を作り出す。
本発明には、活性成分として、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独で、または医薬担体と組み合わせて含む医薬組成物がその範囲内に含まれる。必要に応じて、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１つまたはそれ以上の他の治療剤、例えば、抗癌薬または他の医薬的に活性な物質と組み合わせて用いることができる。
選択される投与経路に関わらず、適する水和物の形態で用いられうる本発明の化合物、および／または本発明の医薬組成物は、当業者に公知の従来の方法によって医薬的に許容される製剤に製剤化される。
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、特定の患者、組成物、および投与様式に対して、患者に毒性を示すことなく所望される治療応答を達成するのに有効である活性成分の量を得るために変動されてもよい。
選択される用量レベルは、用いられる特定の本発明の化合物またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられる特定の化合物の排出もしくは代謝速度、吸収の速度および程度、治療期間、用いられる特定の化合物と併用される他の薬、化合物および／または物質、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、総体的な健康および過去の病歴、ならびに医薬分野で周知の因子を含む様々な因子に依存する。
当該技術分野の通常の知識を有する医師もしくは獣医は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師もしくは獣医は、所望される効果を達成するために必要とされるレベルより低いレベルから医薬組成物中に用いられる本発明の用量を開始し、所望される効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることができる。
一般に、本発明の化合物の適切な１日の用量は、治療効果を生じるのに有効で最も低い用量の化合物の量である。このような有効な用量は、一般に、上記に記載の因子に依存する。一般に、患者のための本発明の化合物の経口、静脈内、脳室内および皮下の用量は、１日につき体重１ｋｇあたり約０．０１〜約５０ｍｇの範囲である。
必要であれば、活性な化合物の有効な１日の用量は、適宜、単位製剤中において、１日を通して適当な間隔で別々に投与される２回、３回、４回、５回、６回またはそれ以上の部分用量として投与されてもよい。本発明のある態様において、投薬は、１日あたり１回で投与される。
本発明の化合物を単独で投与することができるが、当該化合物を医薬製剤（組成物）として投与することが好ましい。
定義
本明細書で特に異なって記載されていなければ、単数形でなされた記載は、複数形をも含みうる。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、１つであるか、または１つもしくはそれ以上を意味するものであってよい。
特に示されていない限り、原子価が満たされていないヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な水素原子を有するものとされる。
本明細書および特許請求の範囲全体を通して、所定の化学式または化学名は、全ての立体および光学異性体ならびにそれらのラセミ体（このような異性体が存在する場合）を包含するものである。特に断りがなければ、全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は、本発明の範囲内である。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環基などの多くの幾何異性体が化合物中に存在し得、全てのこのような安定な異性体が本発明に包含される。本発明の化合物のシス−およびトランス−（またはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または別々の異性体型として単離されてもよい。本化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ体で単離されうる。光学的に活性な形態は、ラセミ体の分割または光学的に活性な出発物質からの合成によって調製されてもよい。本発明の化合物およびそこで作り出される中間体化合物を調製するために用いられる全ての方法は、本発明の一部と考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーが調製される場合、それらは、従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって分割されうる。処理条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩形態で得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩の両方が本発明の範囲内である。所望されれば、化合物のある形態は、別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は、塩に変換されてもよく；塩は、遊離化合物または別の塩に変換されてもよく；本発明の異性体化合物の混合物は、各異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、複数の互変異性体型で存在していてもよく、その形態において、水素原子が前記分子の他の部分に置き換わり、その結果、前記分子の原子間の化学結合が再構成される。全ての互変異性体型は、それらが存在しうる限り、本発明の範囲内に含まれるものと理解されるべきである。
置換基が「適宜置換されていてもよい」と記載される場合、前記置換基は、他で定義されていない限り、例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミン（２個のアミノ置換基は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択される）；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、スルホンアミド（例えば、−ＳＯ２ＮＨ２）、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル（例えば、−ＣＯＮＨ２）、置換カルバミル（例えば、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮＨアリール、−ＣＯＮＨアリールアルキル、または窒素上にアルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択される２つの置換基が存在する場合）；アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノ、ヘテロサイクリル（例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルなど）、ならびに置換ヘテロサイクリルなどの置換基から選択されるものである。
明確にするため、および当該技術分野の標準的な慣例に従い、記号
Figure 0006371851
 は、部分または置換基の構造のコア／核の結合点である結合を示すために式および表で用いられる。
さらに、明確にするため、置換基が２つの文字もしくは記号の間ではないダッシュ（−）を有する場合、これは、置換基の結合点を示すために用いられており、例えば、−ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して結合している。
また、明確にするため、実線の末端に示される置換基が存在しない場合、これは、その結合に連結されたメチル（ＣＨ３）基が存在することを示す。
本明細書で用いられるように、用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとされる。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを示す。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。
用語「アルケニル」は、１つまたはそれ以上の二重結合、および典型的に２〜２０個の炭素原子の長さを含有する直鎖もしくは分岐鎖炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」は、２〜８個の炭素原子を含有する。アルケニル基として、以下に限定されないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルなどが挙げられる。
用語「アルキニル」は、１つまたはそれ以上の三重結合および典型的に２〜２０個の長さの炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐鎖炭化水素基を示す。例えば、「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」は、２〜８個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニル基として、以下に限定されないが、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが挙げられる。
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、−Ｏ−アルキル基を意味する。「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を含むものとされる。アルコキシ基の例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合している示された数の炭素原子を有する上記に定義されるアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を示す。
用語「アリール」は、単独で、あるいは「アラルキル」、「アルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」などの大きな部分の一部として、合計５〜１５個の環員を有する単環式、二環式および三環式環基であって、この基の少なくとも１つの環は、芳香族であり、この基の各環は、３〜７個の環員を有する基を意味する。本発明のある実施態様において、「アリール」は、芳香族環基を意味し、下記に限定されないが、フェニル、ビフェニル、インダニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびテトラヒドロナフチルが含まれる。用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール環に結合したアルキル残基を意味する。非限定的な例として、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。縮合アリールは、シクロアルキル環または芳香族環上の適する位置で別の基に連結していてもよい。例えば、
Figure 0006371851
 である。
前記環基から引かれた矢印の線は、適する環原子のいずれとも結合してよい結合を示す。
用語「シクロアルキル」は、環状アルキル基を意味する。Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルキル基を含むものとされる。シクロアルキル基の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボルニルが挙げられる。分岐シクロアルキル基、例えば、１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルは、「シクロアルキル」の定義に含まれる。用語「シクロアルケニル」は、環状アルケニル基を意味する。Ｃ４−６シクロアルケニルは、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルケニル基を含むものとされる。シクロアルケニル基の例として、以下に限定されないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
用語「シクロアルキルアルキル」は、化合物のカルバゾールコアに連結したアルキル基に結合したシクロアルキルもしくは置換シクロアルキルを意味する。
「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。「ハロアルキル」は、１つまたはそれ以上のハロゲンで置換された特定数の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとされる。ハロアルキルの例として、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてはまた、１つまたはそれ以上のフッ素原子で置換された特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとされる「フルオロアルキル」が挙げられる。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した示される数の炭素原子を有する上記に定義されるハロアルキル基を示す。例えば、「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むものとされる。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロオキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合する示される数の炭素原子を有する上記に定義されるハロアルキル基を意味し；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−である。
本明細書で用いられる用語「ベンジル」は、水素原子のうちの１つがフェニル基に置換されているメチル基を意味する。
本明細書で用いられるように、用語「ヘテロ環」、「ヘテロサイクリル」、または「ヘテロ環基」は、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和であり、炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する安定な３、４、５、６、または７員単環式もしくは二環式、あるいは７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４員多環式ヘテロ環を意味するものとされ；ならびに上記で定義されたヘテロ環のいずれかがベンゼン環に縮合している多環式基を含む。窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）p（式中、ｐは、０、１または２である））。前記窒素原子は、置換されていてもよく、あるいは置換されていてなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲ（式中、Ｒは、定義されるならば、Ｈまたは別の置換基である）。ヘテロ環は、ヘテロ原子または炭素原子のいずれかでそのペンダント基に結合して安定な構造を生じうる。本明細書に記載のヘテロ環は、得られた化合物が安定であれば、炭素または窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環中の窒素は、適宜、四級化されていてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は、相互に隣接するものではないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。用語「ヘテロ環」が用いられる場合、ヘテロアリールを含むものとされる。
ヘテロ環の例として、以下に限定されないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。例えば、上記ヘテロ環を含有する縮合環およびスピロ化合物もまた含まれる。
本明細書で用いられるように、用語「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」は、２つの縮合環を含有し、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子からなる安定な９もしくは１０員ヘテロ環基を意味するものとされる。２つの縮合環のうち１つの環は、５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環またはベンゾ環（各環は、第２の環に縮合されている）を含む５もしくは６員単環式芳香族環である。第２の環は、飽和、部分的に不飽和、または不飽和である５もしくは６員単環式環であり、５員ヘテロ環、６員ヘテロ環または炭素環を含む（但し、第１の環は、第２の環が炭素環である場合にベンゾ環ではないものとする）
二環式ヘテロ環基は、ヘテロ原子または炭素原子のいずれかでそのペンダント基に結合して、安定な構造を生じうる。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られた化合物が安定であれば、炭素もしくは窒素原子において置換されていてもよい。ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は、相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。
二環式ヘテロ環基の例は、以下に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリニルである。
本明細書で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのヘテロ原子環員（例えば、硫黄、酸素、または窒素）を含む安定な単環式および多環式芳香族炭化水素を意味するものとされる。ヘテロアリール基として、以下に限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンが挙げられる。ヘテロアリール基は、置換されているか、または置換されていない。前記窒素原子は、置換されているか、または置換されていない（すなわち、ＮまたはＮＲ（式中、Ｒは、定義されれば、Ｈまたは別の置換基である）。前記窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）p（式中、ｐは、０、１または２である））。
架橋環は、ヘテロ環の定義にも含まれる。架橋環は、１個またはそれ以上、好ましくは、１〜３個の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が２つの隣接しない炭素もしくは窒素原子を連結する場合に生じる。架橋環の例として、以下に限定されないが、１つの炭素原子、２つの炭素原子、１つの窒素原子、２つの窒素原子、および炭素−窒素基が挙げられる。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意すべきである。環が架橋される場合、環について列挙される置換基はまた、架橋上に存在していてもよい。
用語「ヘテロサイクリルアルキル」は、化合物のカルバゾールコアに連結したアルキル基に結合したヘテロサイクリルまたは置換ヘテロサイクリルを意味する。
用語「対イオン」は、負の電荷を有する種類、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、水酸化物イオン、酢酸および硫酸、あるいは正の電荷を有する種類、例えば、ナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、アンモニウム（ＲｎＮＨｍ＋（式中、ｎ＝０−４であり、ｍ＝０−４である））を示すために用いられる。
用語「電子求引基」（ＥＷＧ）は、結合を極性化し、それ自身に対して電子密度を引き出し、他の結合した原子から引き離す置換基を意味する。ＥＷＧの例として、以下に限定されないが、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＯ２、スルホン、スルホキシド、エステル、スルホンアミド、カルボキサミド、アルコキシ、アルコキシエーテル、アルケニル、アルキニル、ＯＨ、Ｏ（Ｏ）アルキル、ＣＯ２H、フェニル、ヘテロアリール、−Ｏ−フェニル、および−Ｏ−ヘテロアリールが挙げられる。ＥＷＧの好ましい例として、以下に限定されないが、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、およびヘテロアリールが挙げられる。ＥＷＧのより好ましい例として、以下に限定されないが、ＣＦ３およびＣＮが挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「アミン保護基」は、エステル還元剤、二置換ヒドラジン、Ｒ４−ＭおよびＲ７−Ｍ、求核試薬、ヒドラジン還元剤、活性化剤、強塩基、ヒンダード（hindered）アミン塩基および環化剤に対して安定であるアミン基の保護のための有機合成分野で公知の基のいずれかを意味する。これらの基準に適合するこのようなアミン保護基には、出典明示により本明細書に取り込まれるWuts, P. G. M. and Greene, T.W. Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007)およびThe Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981)が含まれる。アミン保護基の例として、以下に限定されないが、下記のものが含まれる：（１）アシル型、例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ−トルエンスルホニル；（２）芳香族カルバメート型、例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）置換ベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシオキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）；（３）脂肪族カルバメート型、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニル；（４）環状アルキルカルバメート型、例えば、シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニル；（５）アルキル型、例えば、トリフェニルメチルおよびベンジル；（６）トリアルキルシラン、例えば、トリメチルシラン；（７）チオール含有型、例えば、フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイル；ならびに（８）アルキル型、例えば、トリフェニルメチル、メチル、およびベンジル；ならびに置換アルキル型、例えば、２，２，２−トリクロロエチル、２−フェニルエチル、およびｔ−ブチル；ならびにトリアルキルシラン型、例えば、トリメチルシラン。
本明細書で示されるように、用語「置換された」は、少なくとも１つの水素原子が水素ではない基で置換されていることを意味するが、但し、正常な原子価が保たれ、当該置換基が安定な化合物を生じることを条件とする。環二重結合は、本明細書で用いられるように、２つの隣接する環原子間で形成される二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）。
本発明の化合物に窒素原子（例えば、アミン）が存在する場合、これらは、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによってＮ−オキシドに変換されて、本発明の他の化合物を生じうる。よって、示され、請求される窒素原子は、示される窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を包含するものと考えられる。
変数が化合物についての構造または式中に１回以上出てくる場合、その定義は各々、他の全てに存在するその定義とは独立している。よって、例えば、１つの基が、０〜３個のＲで置換されていることを示す場合、前記基は、３個までのＲ基で適宜置換されていてもよく、各Ｒは、Ｒの定義から独立して選択されるものである。また、置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合のみ許容される。
置換基に対する結合が環中の２つの原子を連結させる結合を交差するように示される場合、このような置換基は、環状のいずれかの原子に結合されていてもよい。置換基が残りの所定の式の化合物に結合している原子を示さずに記載される場合、このような置換基は、このような置換基のいずれかの原子により結合されていてもよい。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合のみ許容される。
用語「医薬的に許容される」は、妥当な医学的判断の範囲内において、合理的な利益／リスクの均整がとれ、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適している化合物、物質、組成物、および／または製剤を意味するように本明細書で用いられる。
本明細書で用いられるように、「医薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸もしくは塩基塩を作り出すことによって改変される開示化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例として、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性基の鉱酸もしくは有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。前記医薬的に許容される塩には、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような従来の非毒性塩として、無機酸から生じる塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、および硝酸塩；ならびに有機酸から調製した塩、例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ステアリン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、パモン酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、スルファニル酸塩、２−アセトキシ安息香酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、シュウ酸塩、およびイセチオン酸などが挙げられる。
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学方法によって塩基性もしくは酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸もしくは塩基形態を、水もしくは有機溶媒、または前記２つの混合液（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）中の化学量論量の適当な塩基もしくは酸と反応させることによって調製することができる。適する塩の記載は、出典明示により本明細書に取り込まれるRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Allen, L. V. Jr., Ed.; Pharmaceutical Press, London, UK (2012)で見出される。
さらに、式Ｉの化合物は、プロドラッグ形態であってもよい。インビボで変換されて生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を供する化合物のいずれもが本発明の範囲内および精神内のプロドラッグである。プロドラッグの様々な形態は当該技術分野で周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例については、
ａ）Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309 396, Academic Press (1985)；
ｂ）Bundgaard, H., Chapter 5, &#34;Design and Application of Prodrugs,&#34; A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113 191, Krosgaard Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991)；
ｃ）Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1 38 (1992)；
ｄ）Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988)；
ｅ）Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)；および
ｆ）Rautio, J (Editor). Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol 47, Wiley-VCH, 2011
を参照のこと。
カルボキシ基を含有する化合物は、体内で加水分解されて式Ｉ化合物自体を生じるプロドラッグとして機能を果たす生理学的な加水分解性エステルを形成することができる。このようなプロドラッグは、多くの場合、加水分解が主に消化酵素の影響下で生じることから、好ましくは経口で投与される。非経口投与は、エステル自体が活性であるか、または加水分解が血中で生じる場合に用いられうる。式Ｉの化合物の生理学的な加水分解性エステルの例として、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチル、またはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル）、ならびに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの技術分野で用いられる他の周知の生理学的な加水分解性エステルが挙げられる。このようなエステルは、当該技術分野で公知の従来技術によって調製されてもよい。プロドラッグの製造は、当該技術分野で周知であり、例えば、King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (2nd edition, reproduced, 2006)；Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003)；Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd edition, Academic Press, San Diego, CA (2008)に記載される。
本発明は、本化合物で生じる原子の全ての同位体を含むものとされる。同位体には、同一の原子番号であるが異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例示であって、限定ではないが、水素の同位体には、重水素およびトリチウムが含まれる。炭素の同位体には、１３Ｃおよび１４Ｃが含まれる。同位体標識した本発明の化合物は、一般に用いられる非標識試薬の代わりに適当な同位体標識した試薬を用いて、当業者に公知の従来技術または本明細書に記載の方法に類似の方法によって調製することができる。
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つまたはそれ以上の溶媒分子（有機または無機）との物理学的結合を意味する。この物理学的結合には、水素結合が含まれる。ある例において、溶媒和物は、例えば、１つまたはそれ以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子に取り込まれる場合に単離することができる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配列および／または不規則的配列で存在していてもよい。溶媒和物は、化学量論量もしくは非化学量論量のいずれの溶媒分子を含んでいてもよい。「溶媒和物」には、液相および分離可能な溶媒和物の両方が包含される。典型的な溶媒和物には、以下に限定されないが、水和物、エタノレート、メタノレート、およびイソプロパノレートが含まれる。溶媒和の方法は、当該技術分野で一般に公知である。
本明細書で用いられるように、用語「患者」は、本発明の方法によって治療される生物を意味する。このような生物として、好ましくは、以下に限定されないが、哺乳類（例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）が挙げられ、最も好ましくは、ヒトである。
本明細書で用いられるように、用語「有効量」は、例えば、研究者もしくは医師によって、標的とされる組織、系、動物またはヒトの生物学的もしくは医学的応答を引き起こす薬または医薬品（すなわち、本発明の化合物）の量を意味する。さらに、用語「治療上の有効量」は、このような量を受容していない対応する対象と比較して、疾患、障害、または副作用の改善された治療、治癒、予防、または緩和、あるいは疾患または障害の進行速度の減少を生じる量を意味する。有効量は、１回またはそれ以上の投与、適用または用量で投与することができ、特定の製剤または投与経路に限定されるものではない。前記用語にはまた、正常な生理学的機能を高めるのに有効な量がその範囲に含まれる。
本明細書で用いられるように、用語「治療する」には、病気、疾患、障害などを改善させるいずれかの効果、例えば、減少、低下、調節、緩和、排除、またはそれらの症状の緩和などが含まれる。
本明細書で用いられるように、用語「医薬組成物」は、組成物をインビボまたはエクスビボでの診断用または治療用途に特に適するものとした活性な薬剤と不活性もしくは活性な担体との組み合わせを意味する。
塩基の例として、以下に限定されないが、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）水酸化物、アンモニア、および式ＮＷ４ ＋（式中、Ｗは、Ｃ１−４アルキルである）の化合物などが挙げられる。
治療用途のために、本発明の化合物の塩は、医薬的に許容されるものとされる。しかしながら、医薬的に許容されない酸および塩基の塩もまた、例えば、医薬的に許容される化合物の製造または精製における用途が見出されうる。
ＶＩ．製造方法
本発明の化合物は、当業者に公知の化学変換を用いて、下記のスキームに例示される方法などの方法によって調製されうる。溶媒、温度、気圧、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択されうる。出発物質は、市販品として入手可能であるか、あるいは当業者によって容易に調製される。これらのスキームは例示であって、当業者が本明細書で開示される化合物を製造するために用いてもよい可能な技術を限定するものではない。異なる方法が当業者にとって自明でありうる。また、合成の様々なステップは、所望される化合物を取得するための代替的な手順または順序で行われてもよい。さらに、別々のステップとしてのこれらのスキームにおける反応の表示は、複数のステップを同一反応管で行うことによって、または複数のステップを中間体化合物を精製し、または特徴付けすることなく行うことによって一気に行われることを除外するものではない。さらに、下記の方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学方法を用いてさらに改変されうる。本明細書で引用される全ての文献は、出典明示によりそれらの全体が本明細書に取り込まれる。
本明細書で用いられる多くのこれらの化学変換への言及は、Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, New York (2001)、または合成有機化学をテーマとした他の標準的な教科書中に見出される。一定の変換は、反応性官能基が保護基によってマスクされることを必要とされうる。これらの基の導入のための条件、除去、および反応条件に対する相対的な感受性について供する便利な文献は、Greene, T.W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience, New York (1999)である。
下記のスキーム１を見ると、化合物（ｉ）（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンであり、Ｑは、ハロゲンである）を、溶媒（ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ジオキサンなど）中のアミン化合物ＨＮＲ７Ｒ８および適する塩基で処理することにより、中間体化合物（ｉｉ）を生じる。一般に、加熱が必要とされる。適する塩基としては、以下に限定されないが、脂肪族第三級アミン、炭酸ナトリウムもしくはカリウム、または過剰量の反応する第一級もしくは第二級アミンＨＮＲ７Ｒ８が挙げられる。アニリン化合物（ｉｉｉ）を得るための化合物（ｉｉ）のニトロ基の還元は、それらの様々な形態における接触水素化および溶解金属還元の両方を含む様々な手法によって達成することができる。House, H.O., Modern Synthetic Reactions, Second Edition, W.A. Benjamin, Inc., Menlo Park, California, publ. (1972)を参照のこと。ハロゲン置換基Ｘが除去されることなくこの還元を達成するための好ましい方法には、湿ったアルコール溶媒中の化合物（ｉｉ）の溶液を、塩化アンモニウムなどの酸および粉々にした亜鉛と共に攪拌することが含まれる。アニリン化合物（ｉｉｉ）をイソシアネート化合物Ｒ８Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ｉｖａ）で処理して、ウレア化合物（ｉｖ）が生じる。典型的には、この反応は、周囲温度と溶媒の沸点との間の温度でＴＨＦなどの溶媒中で行う。化合物（ｉｖ）をアリールボロン酸もしくはエステル化合物（ｉｖｂ）と、好ましくは、スズキ条件下でカップリングさせて（Kotha, S. et al., Tetrahedron, 58:9633-9695 (2002)を参照）、本発明化合物Ｉを得る。典型的には、この反応は、前記ハライド化合物およびボロン酸もしくはエステル化合物を、触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたはＣｌ２Ｐｄ（ｄｐｐｆ））を用いて、溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、またはＮＭＰ）中の塩基（例えば、リン酸三ナトリウムもしくはカリウムまたは炭酸ナトリウムもしくはカリウム水溶液）と共に約９０〜約９８℃に加熱することによって行う。異なる温度、溶媒、塩基、無水条件、触媒、ボロネート誘導体、およびハライドサロゲート物質（例えば、トリフラートなど）の使用についてのこの反応における多くの変更は、有機化学／医薬品化学の当業者に公知である。反応しやすいボロン酸誘導体のカップリングについて緩和された条件が報告された。Kinzel, T. et al., J. Am. Chem. Soc., 132(40):14073-14075 (2010)を参照のこと。後半のスキームに記載の化合物（ｉｖ）および他のアリールハライド中間体化合物の本発明化合物への変換のための関連するカップリング反応として、ヘック（オレフィン）（J. Am. Chem. Soc., 96(4):1133-1136 (1974)）、スティル（有機スタンナン）（Synthesis, 803-815 (1992)）、ソノガシラ（アセチレン）（Sonogashira, K. et al., Tetrahedron Lett., 16(50):4467-4470 (1975)）、およびネギシ（有機亜鉛）（Aldrichimica Acta, 38(3):71-78 (2005)）カップリング反応が挙げられる。
スキーム１
Figure 0006371851
スキーム２は、スキーム１に類似するが、異なる順序で行われる変換による本発明化合物Ｉの製造を記載する。このスキームにおいて、スズキもしくは関連カップリングを中間体化合物（ｉｉｉ）について行い、アニリン化合物（ｖ）を得て、イソシアネート化合物（ｉｖａ）と反応させて誘導体化して、本発明化合物Ｉを得る。
スキーム２
Figure 0006371851
スキーム３は、本発明化合物Ｉへの経路を示すものであって、スズキもしくは関連カップリングを中間体化合物（ｉｉ）について実施して、中間体化合物（ｖｉ）を得るものである。上記に記載の条件下で還元して、アニリン化合物（ｖ）を供し、これをイソシアネート化合物と反応させて、本発明化合物Ｉが生じる。
スキーム３
Figure 0006371851
スキーム４は、
Figure 0006371851
 基のボロン酸／エステルもしくは関連する誘導体が、カップリング反応を容易に進行できないか、あるいは市販品として入手可能もしくは容易に入手可能ではない本発明化合物Ｉの製造に適する方法を示す。誘導体化合物（ｉｉｉ）は、塩基（例えば、酢酸カリウム）および触媒（例えば、Ｃｌ２Ｐｄ（ｄｐｐｆ））の存在下にて溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、ジオキサン、トルエンまたはＤＭＦ）中で加熱することによって、ボロネートエステル二量体（例えば、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボラン（ｖｉｉ））とカップリングして、ボロン酸アリールエステル化合物（ｖｉｉｉ）を生じることができる。これらのエステル化合物は、上記に記載されるようなスズキもしくは関連するカップリングを経て、中間体化合物（ｖ）を生成することができる。Ｒ８Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ｉｖａ）を用いた処理による上記のような化合物（ｖ）の官能基付加により、本発明化合物Ｉが生じる。
スキーム４
Figure 0006371851
スキーム５において、合成ステップの順序はスキーム４に示されるものから変更する。よって、ボロン酸アリールエステル化合物（ｖｉｉｉ）は、Ｒ９Ｎ＝Ｃ＝Ｏとカップリングさせることによって官能基付加して、アミドもしくはウレア−ウレア化合物（ｘ）を生じる。あるいは、化合物（ｉｘ）は、化合物（ｉｉｉ）についてのスキーム４に示される条件によって製造されてもよい。これらの誘導体化合物は、スズキもしくは関連するカップリング反応を経て、本発明化合物Ｉを生じる。
スキーム５
Figure 0006371851
スキーム６は、本発明化合物Ｉのさらなる製造方法を記載する。酸もしくはエステル化合物（ｘｉ）を、高温で適宜溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＮＭＰ）の存在下にて脂肪族第三級アミンなどの適する溶媒の過剰量もしくは存在中で第一級もしくは第二級アミンＨＮＲ７Ｒ８で処理して、付加物（ｘｉｉ）が供される。エステル化合物（ｘｉｉ）は、当業者に公知の様々な条件下で対応するカルボン酸化合物（ｘｉｉｉ）に鹸化されうる。一般に、これは、好ましくは、有機共溶媒（例えば、メタノールまたはＴＨＦ）と共に、水溶液中でアルカリ金属水酸化物（ＭＯＨ）を用いて行われる。カルボン酸化合物（ｘｉｉｉ）は、（ＤＰＰＡおよび第三級アミン塩基による処理によって）アシルアジド化合物に変換し、これを加熱によって転位させて（クルチウス転位）、イソシアネート化合物を生成することができ、アルコール化合物Ｒ’ＯＨによって捕捉して、カルバメート化合物（ｘｉｖ）を供することができる。クルチウス転位における多くの変更は、有機化学／医薬品化学の当業者に公知であり、化合物（ｘｉｉｉ）などのカルボン酸化合物をカルバメート化合物（ｘｉｖ）またはこれに関連するアミン化合物（ｉｉｉ）に変換するために有用である。カルバメート化合物（ｘｉｖ）から対応するアニリン化合物（ｘｉｉ）への変換は、Ｒ’基の特徴に応じた方法で行う。典型的には、酸性条件（ジオキサン中の〜４Ｍ ＨＣｌまたは〜１：１ ＴＦＡ−ＣＨ２Ｃｌ２）が、酸に不安定なカルバメート化合物（Ｒ’＝ｔ−Ｂｕ）のために用いられる。ベンジルカルバメート化合物は、一般に、貴金属触媒（例えば、ＰｄまたはＰｔ）の存在下で水素ガスに曝すことによって、あるいは相間移動水素化分解によって切断されてその対応するアニリン化合物となる（Synthesis, 685 (1976).）。アニリン化合物（ｉｉｉ）の本発明化合物Ｉへの変換方法は、他のスキームに記載される。
スキーム６
Figure 0006371851
スキーム７は、スキーム６に類似する本発明化合物Ｉの製造を記載するものであって、これは、クルチウス転位で形成した中間体イソシアネート化合物をアミン化合物Ｒ９ＮＨ２によって捉えて、ウレア中間体化合物（ｉｖ）を生成する。中間体化合物（ｘｖ）をスズキもしくは関連カップリングを用いて本発明化合物Ｉにさらに変換する。
スキーム７
Figure 0006371851
スキーム８において、初期のアニリン中間体化合物（ｉｉｉ）を、示されるように対応するウレア誘導体化合物（ｉｖ）に変換する。スズキもしくはその関連するカップリング反応は、この中間体化合物を本発明化合物Ｉへの変換を供する。
スキーム８
Figure 0006371851
スキーム９は、ジブロモアニリンまたはこれに関連するジハロヘテロ環化合物（ｘｘ）（ＸおよびＱは、各々、ハロである）を出発物質とした本発明化合物の製造を記載する。ＮＨＣＯＮＨＲ９基の導入は、上記スキームのように達成されて、ジブロモウレア化合物（ｘｘｉ）を供する。この中間体化合物は、立体障害の少ないブロミド化合物でスズキもしくは関連するカップリングを経て、中間体化合物（ｘｘｉｉ）を生成することができる。そして、好ましくは、ブッフバルト条件を用いて、アミンＨＮＲ７Ｒ８および適当な触媒で処理して本発明化合物Ｉを得る。
スキーム９
Figure 0006371851
スキーム１０は、ニトリル化合物（ｘｘｉｉｉ）のテトラゾール中間体化合物（ｘｘｉｉｉ）への変換を示すものであって、この中間体化合物は、本明細書で記載されるように本発明化合物へ変換することができる。典型的には、前記ニトリル化合物（ｘｘｉｉｉ）は、上記に記載の化学反応（多くの場合、化合物（ｉｉｉ）などの中間体化合物におけるスズキカップリング）によって調製し、溶媒（例えば、トルエン）中でアジド化合物（例えば、トリブチルスズアジド）とともに沸点またはその付近で加熱する。化合物（ｘｘｉｖ）は、本発明化合物Ｉに変換されてもよく、あるいは前記スキームに示される方法によって本発明化合物Ｉへ変換される中間体であってもよい。この方法は、示されるフェニル誘導体化合物に加えて、ヘテロ芳香族テトラゾール誘導体化合物を調製するために用いられてもよい。
スキーム１０
Figure 0006371851
スキーム１１は、官能基相互変換による本発明の中間体化合物または化合物からさらなる本発明の中間体化合物または化合物への変換を示す。よって、アルキルエーテル化合物（ｘｘｉｘ）は、好ましくは、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２またはＣＨ２ＣｌＣＨ２Ｃｌ）中において、ルイス酸（例えば、ＢＢｒ３）で処理することによってフェノール化合物に変換することができる。再アルキル化して、新規なエーテル誘導体化合物（ｘｘｘ）を得て、該カルボン酸化合物をアルキル化した。あるいは、フェノール化合物は、ミツノブ反応（Kumara Swamy, K.C. et al., &#34;Mitsunobu and Related Reactions: Advances and Applications&#34;, Chem. Rev., 109:2551-2651 (2009)で総説されている）を用いてアルキル化してもよい。さらなる変換により、カルボン酸誘導体化合物（ｘｘｘｉ）または保護された中間体化合物を得て、本発明化合物Ｉにさらに変換されうる。鹸化反応は、一般に、水性または混合した水性／有機溶媒中でアルカリ金属水酸化物を用いることによって行われる。この方法は、示されるフェニル誘導体化合物に加えて、ヘテロ芳香族カルボキシレート誘導体を調製するために用いられうる。
スキーム１１
Figure 0006371851
スキーム１１で調製したカルボン酸化合物は、誘導体化されて（スキーム１２）、アシルスルホンアミド化合物（ｘｘｘｉｉ）を供することができ、これは、上記スキームに記載の化学反応を用いて式Ｉの化合物に変換されてもよい。一般に、カルボン酸化合物のアシルスルホンアミド化合物への変換は、溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＴＨＦ）中でカップリング試薬（例えば、ＣＤＩ）および塩基（例えば、ＤＢＵ）を用いて達成される。この方法は、示されるフェニル誘導体化合物に加えて、ヘテロ芳香族アシルスルホンアミド誘導体を調製するために用いられうる。
スキーム１２
Figure 0006371851
上記スキームに記載の方法は、アミン誘導体化合物（ｘｘｘｉｉｉ）を製造するために用いることができ、この化合物は、塩基および求電子剤、例えば、アシルもしくはスルホニルクロリドまたはカルボン酸もしくはスルホン酸無水物または活性化エステルなどで処理することによってさらに変換させて、本発明のカルボキサミドまたはスルホンアミド化合物Ｉを製造してもよい（スキーム１３）。あるいは、この誘導体化を最初の中間体化合物について行って、上記スキームに記載の反応を用いて本発明化合物Ｉに変換してもよい。この方法は、示されるアニリン誘導体に加えて、ヘテロ芳香族アミン誘導体化合物を調製するために用いられうる。
スキーム１３
Figure 0006371851
一般的な実験
空気もしくは水分感受性反応は、一般に、無水溶媒（ＥＭＤ ＤＲＩＳＯＬＶ（登録商標））中にて窒素もしくはアルゴン雰囲気下で行った。ニトロ基の還元のための亜鉛（−３２５メッシュ）は、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒから入手した。表および手順に示される反応濃度は、モル単位で付与し、概算である。温度は摂氏温度で示す。反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）またはタンデム液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）によって完了をモニターした。ＴＬＣに関して、シリカ６０／Ｆ２５４でコーティングした０．２５ｍｍプレートは、〜２５４ｎＭでのＵＶ光、ヨウ素蒸気への曝露、あるいはＰＭＡ（リンモリブデン酸溶液）、エタノール中のニンヒドリン、アニスアルデヒド溶液、またはモリブデン酸アンモニウムセリウム溶液との加熱による視覚化で使用した。
特に断りがなければ、「乾燥させる」は、無水ＭｇＳＯ４を加え、続いて濾過し、残った固形物を適当な有機溶媒ですすぐことを意味する。「揮散させる」は、一般に、ロータリーエバポレーターによる減圧下での濃縮を意味する。「シリカゲルクロマトグラフィー」、「フラッシュクロマトグラフィー」、または「シリカゲル上でクロマトグラフに付する」は、スティル（J. Org. Chem., 43:2923 (1978)）に記載される方法と同様の方法で行うガラスカラムクロマトグラフィーを意味する。典型的に、シリカゲル６０（ＥＭＤ，２３０−４００メッシュＡＳＴＭ）は、ＪＴ ＢａｋｅｒまたはＭａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔから入手した溶媒と共に用いる。ＨＰＬＣは、一般に、示される移動相を用いるＣ１８カラムにおける逆相高速液体クロマトグラフィーによる精製を意味する。ＨＰＬＣ分析は、示されるカラム、流速、および移動相を用いて流動した。分析ＨＰＬＣ保持時間（Ｔｒ）は分単位で報告し、温度、ｐＨ、および他の因子に依存しうるものと理解される。ＩＳＣＯは、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏから販売されている自動システムを用いた充填済みシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーを意味する。全てのクロマトグラフ精製において、周囲気圧またはそれ以下で蒸発させることによる適当なフラクションの濃縮による生成物の単離を意味する。融点は、Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ Ｕｎｉ−Ｍｅｌｔ装置で測定し、補正していない。一般に、質量スペクトルの結果は、（Ｍ＋Ｈ）＋値として記載する。２つまたはそれ以上のピークが顕著であるハロゲン化化合物については、クラスター中の１つのピーク、一般に、最強度についてのｍ／ｚを記載する。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、示される溶媒中のＶＡＲＩＡＮ（登録商標）またはＪＥＯＬ（登録商標）装置における４００または５００ＭＨｚでの希釈溶液について記録した。化学シフトは、内部テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から、または重水素化ＮＭＲ溶媒によって推定されるＴＭＳ位置からの１００万分の１（ｐｐｍ）低磁場で記録する。見掛け多重度（Apparent multiplicities）は、一重項−ｓ、二重項−ｄ、三重項−ｔ、四重項−ｑ、または多重項−ｍとして記載する。広域を示すピークは、ｂｒとさらに表示する。積分値は概算である。積分強度、ピーク形状、化学シフトおよび結合定数は、溶媒、濃度、温度、pH、および他の因子に依存しうることに留意すべきである。さらに、ＮＭＲスペクトルで水または溶媒ピークと重複し、または交換するピークは、信頼できる積分強度を供し得ない。
特に断りがなければ、本明細書で用いられる化合物の様々な置換基は、式（Ｉ）の本発明の化合物と同一の方法で定義される。
容易に参照できるように、下記の略語が本明細書で用いられる。
略語
Figure 0006371851
Figure 0006371851
ＨＰＬＣ分析条件：
ａＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ４．６ｘ１５０ｍｍ ３．５μ，１ｍＬ／分，１０−９０％ メタノール−水 ０．２％ Ｈ３ＰＯ４，１５分間のグラジエント。
ｂＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ４．６ｘ１５０ｍｍ ３．５μ，１ｍＬ／分，１０−９０％ メタノール−水 ０．２％ Ｈ３ＰＯ４，１０分間のグラジエント。
ｃＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ，４．６ｘ５０ｍｍ，４ｍＬ／分，１０−９０％ メタノール−水 ０．２％ Ｈ３ＰＯ４，１２分間のグラジエント。
ｄＷａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ フェニル ４．６ｘ１５０ｍｍ ３．５μ，１ｍＬ／分，１０−９０％ メタノール−水 ０．２％ Ｈ３ＰＯ４，１０分間のグラジエント。
ｅＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ，４．６ｘ５０ｍｍ，４ｍＬ／分，１０−９０％ メタノール−水 ０．２％ Ｈ３ＰＯ４，４分間のグラジエント。
ｆＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ，４．６ｘ５０ｍｍ，１ｍＬ／分，１０−９０％ メタノール−水 ０．２％ Ｈ３ＰＯ４，１５分間のグラジエント。
ｇＳｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ３．０ｘ１５０ｍｍ ３．５μ，０．５ｍＬ／分，１４−９５％ アセトニトリル−水，０．０５％ ＴＦＡ，１２分間のグラジエント。
ｈＹＭＣ ｐｒｏ ｃ１８ Ｓ５ ＯＤＳ，４．６ｘ５０ｍｍ，４ｍＬ／分，１０−９０％ メタノール−水 ０．２％ Ｈ３ＰＯ４，１２分間のグラジエント。
ｉＳＵＰＥＬＣＯ（登録商標） Ａｓｃｅｎｔｉｓ ４．６ｘ５０ｍｍ，２．７μ Ｃ１８，４ｍＬ／分，５−９５％ アセトニトリル−水，１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ，４分間のグラジエント。（カラム温度＝３５℃）
ｊＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８，２．１ｘ５０ｍｍ，１．７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；温度：５０℃；グラジエント：０−１００％ Ｂで３分間、続いて１００％ Ｂで０．７５分保持；流速：１．１１ｍＬ／分。
ｋＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８，２．１ｘ５０ｍｍ，１．７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（０．０５％ ＴＦＡを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（０．０５％ ＴＦＡを含有）；温度：５０℃；グラジエント：０−１００％ Ｂで３分間、続いて１００％ Ｂで０．７５分保持；流速：１．１１ｍＬ／分。
ｌＬｕｎａ Ｃ１８，４．６ｘ３０ｍｍ，３μｍ粒子；１０−９０％ ＭｅＯＨ−水（両方の相で０．１％ ＴＦＡを含有）グラジエントで５分間。流速：４ｍＬ／分。
ｍＺＯＲＢＡＸ（登録商標）ＳＢ Ｃ１８，４．６ｘ７５ｍｍ，５０−９０％ ＭｅＯＨ−水（両方の相中で０．１％ ＴＦＡ）グラジエントで８分間。流速：２．５ｍＬ／分。
ｎＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ，４．６ｘ５０ｍｍ，４ｍＬ／分，１０−９０％ メタノール−水（０．０５％ ＴＦＡ）グラジエントで４分間。
ｏＬｕｎａ Ｃ１８，４．６ｘ３０ｍｍ，３μｍ粒子；１０−８６％ ＣＨ３ＣＮ−水（両方の相中で１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）グラジエントで２分間。流速：４ｍＬ／分。
ｐＬｕｎａ Ｃ１８，４．６ｘ３０ｍｍ，３μｍ粒子；１０−８５．５％ ＭｅＯＨ−水（両方の相中で０．１％ ＴＦＡ）グラジエントで２分間。流速：４ｍＬ／分。
ｑＬｕｎａ Ｃ１８，４．６ｘ３０ｍｍ，３μｍ粒子；１０−９０％ ＭｅＯＨ−水（両方の相で０．１％ ＴＦＡ）グラジエントで３．５分間。流速：４ｍＬ／分。
ｒＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標），２．０ｘ３０ｍｍ，２．５μｍ粒子；２６−９０％ ＭｅＯＨ−水（両方の相で０．１％ ＴＦＡ）グラジエントで３分間。流速：１ｍＬ／分。
ｓＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８，２．１ｘ５０ｍｍ，１．７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（０．０５％ ＴＦＡを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（０．０５％ ＴＦＡを含有）；温度：５０℃；グラジエント：０−１００％ Ｂで３分間、続いて１００％ Ｂで０．７５分保持；流速：１．１１ｍＬ／分。
ｔカラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；方法：水中で０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ２．５；移動相Ａ：緩衝液：アセトニトリル（９５：５）移動相Ｂ：アセトニトリル：緩衝液（９５：５） 流速：１．０ｍｌ／分。
ｕカラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ（１５０ｘ４．６ｍｍ），方法：水中で０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ２．５ 移動相Ａ：緩衝液：アセトニトリル（９５：５） 移動相Ｂ：アセトニトリル：緩衝液（９５：５） 流速：１．０ｍｌ／分。
ｖカラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ８（５ｘ２．１ｍｍ） ２．７μＭ粒子，ギ酸アンモニウム中で１０ｍＭ，９８：２〜２：９８ 水−アセトニトリルのグラジエントで１．５分間。流速：１．０ｍｌ／分。
wＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｃ１８ ３μｍ ４．６ｘ３０ｍｍ，０％ Ｂ−９５％ Ｂ（流速４ｍＬ／分および２分グラジエント時間）；溶媒Ａ：１０％ 水／９０％ アセトニトリル（１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；溶媒Ｂ：１０％ 水／９０％ アセトニトリル（１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ，波長２２０ｎＭ）。
xＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８，２．０ｘ３０ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：１０：９０ 水：ＭｅＯＨ（０．１％ ＴＦＡ）；移動相Ｂ：１０：９０ 水：ＭｅＯＨ（０．１％ＴＦＡ）；温度：室温；グラジエント：０％ Ｂで０．２分間保持、続いて２．５分間の０−１００％ Ｂ、次いで１００％ Ｂで３分保持；流速：１．５ｍＬ／分。
ｙＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８，２．１ｘ５０mm，１．７μｍ粒子；移動相Ａ：水（０．０５％ ＴＦＡを含有）；移動相Ｂ：アセトニトリル（０．０５％ ＴＦＡを含有）；温度：５０℃；グラジエント：１分間の２−９８％ Ｂ、続いて１００％ Ｂで０．５分保持；流速：０．８ｍＬ／分。
実施例１
１−（４−（ジイソブチルアミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−３−ｐ−トリルウレア
Figure 0006371851
 １Ａ． ４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−ニトロアニリン
Figure 0006371851
 ジイソブチルアミン（０．２８４ｇ，２．２００ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（０．２２０ｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液を、１３０℃で６時間加熱した。該反応物を冷まし、酢酸エチルで希釈した。この溶液をＨＣｌ水溶液、続いて食塩水で洗浄し、乾燥させ、揮散して、０．３ｇ（８７％）の４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−ニトロアニリン（１Ａ）を橙色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90(d, 1 H, J = 2.6 Hz); 7.60(dd, 1 H, J = 9.0, 2.4 Hz); 7.32(d, 1 H, J = 9.0 Hz); 2.89(d, 4H, J = 7.3 Hz); 1.76-1.86(m, 2H); 0.77(d, 12H, J = 6.4 Hz). MS(ES): m/z = 331 [M+H]+.
１Ｂ． ４−ブロモ−Ｎ１−Ｎ１−ジイソブチルベンゼン−１，２−ジアミン
Figure 0006371851
 エタノール（体積：１０ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−ニトロアニリン（１Ａ）（０．９ｇ，２．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２ｍＬの水、続いて塩化アンモニウム（１．４６ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）、次いで亜鉛（１．７９ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１時間攪拌し、室温に冷まし、続いてジクロロメタンで希釈し、濾過した。該濾液を水で洗浄し、乾燥させ、揮散して、油状物を得た。シリカゲル上でクロマトグラフィーにより（エーテル−ヘキサンによるグラジエント溶離液）、溶媒の留去後、０．６６ｇ（７７％）の４−ブロモ−Ｎ１−Ｎ１−ジイソブチルベンゼン−１，２−ジアミン（１Ｂ）を薄い紫色の油状物として得た。MS(ES): m/z = 301 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.92(d, 1 H, J = 8.4 Hz); 6.81(d, 1 H, J = 2.2 Hz); 6.63(dd, 1 H, J = 8.1, 2.2 Hz); 2.53(d, 4H, J = 7.0 Hz); 1.59-1.69(m, 2H); 0.84(d, 12H, J = 6.6 Hz).
１Ｃ． １−（５−ブロモ−２−（ジイソブチルアミノ）フェニル）−３−ｐ−トリルウレア
Figure 0006371851
 ＴＨＦ（体積：１ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ１−Ｎ１−ジイソブチルベンゼン−１，２−ジアミン（１Ｂ）（０．１ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１−イソシアネート−４−メチルベンゼン（０．０６７ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を５０℃で１時間攪拌し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ＥｔＯＡｃ−ヘキサンによるグラジエント溶離液）。適当なフラクションを濃縮して、０．１２ｇ（７９％）の１−（５−ブロモ−２−（ジイソブチルアミノ）フェニル）−３−ｐ−トリルウレア（１Ｃ）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.48 (1 H, s), 8.20 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.95 (1 H, s), 7.35 (2 H, d, J=8.4 Hz), 7.18(d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.07-7.13 (3 H, m), 2.68(4H, d, J = 6.6 Hz), 2.24 (3 H, s), 1.58-1.68 (2H, m), 0.82 (12H, d, J = 6.6 Hz). MS(ES): m/z = 434 [M+H]+.
１． １−（４−（ジイソブチルアミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−３−ｐ−トリルウレア
Figure 0006371851
 脱気したＤＭＦ（体積：２ｍＬ）中の２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルボロン酸（０．０６２ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）および１−（５−ブロモ−２−（ジイソブチルアミノ）フェニル）−３−ｐ−トリルウレア（１Ｃ）（０．０７ｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１９ｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、炭酸カリウム水溶液（０．５４０ｍＬ，０．８０９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を窒素下に置き、１００℃で２時間加熱した。該反応物を冷まし、ＨＣｌ溶液で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。該有機抽出物を合わせて、乾燥させ、揮散して、分取ＨＰＬＣにより精製した（Ａｘｉａ ３０ｘ１００ｍｍカラム，ＭｅＯＨ−水−ＴＦＡグラジエント）。適当なフラクションを濃縮して、０．０６１ｇ（７４％）の１−（４−（ジイソブチルアミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−３−ｐ−トリルウレア（１）を白色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.32 (1 H, s), 7.90 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.83 (1 H, s), 7.65-7.70 (1 H, m), 7.60 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.50-7.57 (2 H, m), 7.33 (2 H, d, J=8.4 Hz), 7.05-7.10 (3 H, m), 6.52 (1 H, dd, J=8.1, 2.1 Hz), 2.66 (4 H, d, J=6.8 Hz), 1.59-1.69 (2H, m), 0.83 (12H, d, J =6.6 Hz). MS(ES): m/z = 498 [M+H]+.
記載される方法を用いて（実施例１Ａおよび３Ａが代表例である）、適当なアミンＨＮＲ７Ｒ８を、示される温度で示される（表１Ａ）溶媒中にて２−フルオロ−５−ブロモニトロベンゼンと反応させた。これらの変換で用いるさらなる第三級アミン塩基を表に示す。これによりニトロアニリン化合物を得て、化合物１Ａの化合物１Ｂへの変換についての手順により処理して、中間体化合物を得た。
表１Ａ
中間体化合物（ｉｉｉ）の市販されているフルオロニトロベンゼンからの調製
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
記載される方法を用いて（実施例１Ａおよび３Ａが代表例である）、適当なアミンＨＮＲ７Ｒ８を、示される温度で示される（表１Ｂ）溶媒中にて２，４−ジフルオロ−５−ブロモニトロベンゼンと反応させた。これらの変換で用いるさらなる第三級アミン塩基を表に示す。これによりニトロアニリン化合物を得て、化合物１Ａの化合物１Ｂへの変換についての手順によって処理して、中間体化合物（ｉｉｉ）を得た。
一定のアニリン誘導体化合物ｉｉｉは、ニトロアニリン化合物をアルキル化し、続いて上記に記載されるような還元によって調製されてもよい。下記手順は例示である。
４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−メチルアリル）−２−ニトロアニリン
Figure 0006371851
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−２−ニトロアニリン（０．５９８ｇ，１．９９９ｍｍｏｌ）の溶液を、３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（０．４０３ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）、続いて水素化ナトリウム（０．１３７ｇ，４．００ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１５分間攪拌し、続いてさらに０．３ｇの水素化ナトリウムおよび０．４ｍＬのアルキル化剤と反応させた。反応液を室温でさらに４時間攪拌し、続いて慎重に氷ＨＯＡｃでクエンチし、次いで水で希釈した。この暗色の混合物をエーテルで抽出し、該有機抽出物を乾燥させ、揮散し、ＩＳＣＯにより精製にかけた。適当なフラクションを濃縮して、０．３２ｇ（４３％）の４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−メチルアリル）−２−ニトロアニリンを油状物として得た。 LCMS: 353 (M + H)+. HPLC Tr: 2.48p.
４−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−ニトロアニリン
Figure 0006371851
 表題化合物は、４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−メチルアリル）−２−ニトロアニリンの調製のための手順を用いて、４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−２−ニトロアニリンおよび４−クロロベンジルブロミドから調製した。 LCMS: 425 (M + H)+. HPLC Tr: 5.48l.
上記に記載されるニトロ基の還元により、アニリン化合物ｉｉｉを得る：
Figure 0006371851
表１Ｂ
市販のジフルオロニトロベンゼンからの中間体化合物の調製
Figure 0006371851
Figure 0006371851
市販のジフルオロニトロベンゼンからの中間体化合物の調製
Figure 0006371851
 ４−ブロモ−Ｎ１−シクロヘキシル−６−フルオロ−Ｎ１−イソブチルベンゼン−１，２−ジアミンは、上記の実施例で概略される手順によって、５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−ニトロベンゼンおよびＮ−イソブチルシクロヘキサンアミンから調製した。
実施例２
１−（４−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
Figure 0006371851
 ２Ａ． Ｎ４−シクロヘキシル−Ｎ４−メチル−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３，４−ジアミン
Figure 0006371851
 ＤＭＦ（体積：８ｍＬ）中の２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル−ボロン酸（０．６８ｇ，３．６ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（ｉｉｉｂ）（０．５７ｇ，２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２ｇ，０．１００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、炭酸カリウム水溶液（５．００ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を窒素下に置き、１００℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が〜５０％完了したことを示し、そしてこれをさらに０．１５ｇのボロン酸および０．０４ｇの触媒で処理し、９０℃で終夜加熱した。該反応物を冷まし、希釈ＨＯＡｃ溶液に注ぎ入れた。生じた混合物をクロロホルムで２回抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥させ、揮散して、シリカゲル上でクロマトグラフに付して（ＥｔＯＡｃ−ヘキサンによるグラジエント溶離液（１％ ＨＯＡｃ））、溶媒の留去後、Ｎ４−シクロヘキシル−Ｎ４−メチル−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３，４−ジアミン（２Ａ）（０．１７ｇ，収率２３％）をベージュ色の泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.93(br. s, 1H); 7.48-7.66(m, 4H); 6.79(d, 1 H, J = 7.9 Hz); 6.52(d, 1H, J = 2.2 Hz); 6.12(dd, 1H, J = 7.9, 1.8 Hz); 4.6-4.8(br. s, 2H); 2.68-2.76(m, 1H); 1.90(s, 3H); 1.64-1.76(m, 4H); 1.50-1.58(m, 1H); 1.26-1.39(m, 2H); 1.02-1.19(m, 3H). MS(ES): m/z = 349 [M+H]+.
２． １−（４−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
Figure 0006371851
 ＴＨＦ（体積：０．２ｍＬ）中のＮ４−シクロヘキシル−Ｎ４−メチル−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３，４−ジアミン（２Ａ）（０．０１５ｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１−イソシアネート−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．０１４ｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を５０℃で２時間攪拌し、冷まし、分取ＨＰＬＣにより精製した（Ａｘｉａ ２１ｘ１００ｍｍカラム，ＭｅＯＨ−水−ＴＦＡグラジエント）。適当なフラクションを濃縮して、１−（４−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（２）（０．０１２ｇ，収率４９％）を白色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.92(s, 1H); 8.44(s, 1H); 8.02(s, 1H); 7.60-7.71(m, 6H); 7.52-7.56(m, 2H); 7.12(d, 1H, J = 8.1 Hz); 6.58(d, 1H, J = 7.7 Hz); 2.60-2.66(m, 1H); 2.58(s, 3H); 1.81-1.88(m, 2H); 1.66-1.74(m, 2H); 1.50-1.57(m, 1H); 1.01-1.29(m, 5H). MS(ES): m/z = 536 [M+H]+.
実施例３
１−（４−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−３−ｐ−トリルウレア
Figure 0006371851
 ３Ａ． ４−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン
Figure 0006371851
 ＴＨＦ（体積：２ｍＬ）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（０．４４０ｇ，２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ−メチルシクロペンタンアミン（０．５９５ｇ，６．００ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を６０℃で１時間攪拌し、続いて冷まし、室温で攪拌した。該溶液をエーテルで希釈し、希ＨＯＡｃ溶液、次いで炭酸水素ナトリウム溶液、さらに食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、揮散して、４−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（３Ａ）（０．５７ｇ，収率９１％）を橙色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94(d, 1H, J = 2.4 Hz); 7.64(dd, 1H, J = 9.0, 2.4 Hz); 7.30(d, J = 9.0 Hz); 3.70-3.79(m, 1H); 2.58(s, 3H); 1.44-1.83(m, 10H). MS(ES): m/z = 301 [M+H]+.
３Ｂ． Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−３−ニトロ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−アミン
Figure 0006371851
 脱気したＤＭＦ（体積：４ｍＬ）中の２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルボロン酸（０．１９０ｇ，１．０００ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（３Ａ）（０．１５０ｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３５ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、炭酸カリウム水溶液（１．６６７ｍＬ，２．５００ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を窒素下に置き、９５℃で２．５時間加熱した。該反応物を〜４ｍＬの水で希釈し、温めて濾過した。濾液を水で４０ｍＬに希釈し、濃ＨＣｌでｐＨ３にし、激しく攪拌して、生成物の沈殿を生じた。生じた赤色固形物を濾過し、水ですすぎ、空気乾燥させて、Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−３−ニトロ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−アミン（３Ｂ）（０．１７５ｇ，収率９１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.65-7.69(m, 2H); 7.55-7.62(m, 2H); 7.53(d, 1H, J = 2.2 Hz); 7.20(d, 1H, J = 8.6 Hz); 7.09(dd, 1H, J = 8.6, 2.2 Hz); 3.77-3.86(m, 1H); 2.58(s, 3H); 1.76-1.89(m, 2H); 1.46-1.69(m, 8H). MS(ES): m/z = 365 [M+H]+.
３Ｃ． Ｎ４−シクロペンチル−Ｎ４−メチル−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３，４−ジアミン
Figure 0006371851
 エタノール（体積：５ｍＬ）中のＮ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−３−ニトロ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−アミン（０．１６ｇ，０．４３９ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（０．０５ｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ジオキサン（０．１３２ｍＬ，０．５２７ｍｍｏｌ）中のＨＣｌで処理し、４５ｐｓｉで３０分間水素化した。触媒を濾過により除去し、有機溶液を揮散し、分取ＨＰＬＣにより精製した（Ａｘｉａ ３０ｘ１００ｍｍカラム，ＭｅＯＨ−水−ＴＦＡグラジエント）。適当なフラクションを濃縮して、Ｎ４−シクロペンチル−Ｎ４−メチル−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３，４−ジアミン（３Ｃ）（０．０５ｇ，収率３４％）をガラス状物として得た。HPLC Tr: 2.76l. MS(ES): m/z = 335 [M+H]+.
３． １−（４−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−３−ｐ−トリルウレア
Figure 0006371851
 ＴＨＦ（体積：０．５ｍＬ）中のＮ４−シクロペンチル−Ｎ４−メチル−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３，４−ジアミン（０．０２ｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−イソシアネート−４−メチルベンゼン（０．０１２ｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を５０℃で２時間攪拌し、続いて分取ＨＰＬＣにより精製した（Ａｘｉａ ２１ｘ１００ｍｍカラム，ＭｅＯＨ−水−ＴＦＡグラジエント）。適当なフラクションを濃縮して、１−（４−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−３−ｐ−トリルウレア（３）（０．００９ｇ，収率３０．６％）を白色の粉末として得た。MS(ES): m/z = 468 [M+H]+. HPLC Tr: 12.28d.
実施例４
Ｎ−（４’−（ジイソブチルアミノ）−３’−（３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−２−イル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド
Figure 0006371851
 ４Ａ． Ｎ−（２−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド
Figure 0006371851
 ２−ブロモアニリン（３００ｍｇ，１．７４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（体積：５ｍＬ）中に入れ、０℃に冷却した。ピリジン（２．８２ｍＬ，３４．９ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４４０ｍＬ，２．６２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液を０℃で攪拌し、ゆっくり室温に終夜温めた。該反応物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、続いて食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎにより精製した（０−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；８０ｇのカラム）。Ｎ−（２−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（４Ａ）（１８９ｍｇ，０．６２２ｍｍｏｌ，収率３６％）を褐色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.61-7.65 (2 H, m), 7.37 (1 H, td, J=7.9, 1.4 Hz), 7.17 (1 H, td, J=7.8, 1.4 Hz). MS(ES): m/z = 304 [M-H]-.
４Ｂ． ４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−Ｎ１−Ｎ１−ジイソブチルベンゼン−１，２−ジアミン
Figure 0006371851
 ４−ブロモ−Ｎ１−Ｎ１−ジイソブチルベンゼン−１，２−ジアミン（５６０ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（５５０ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４６ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（５５１ｍｇ，５．６１ｍｍｏｌ）を２ドラムバイアル中で合わせて、ＤＭＳＯ（体積：３ｍＬ）を加えた。該バイアルを、アルゴンで排気と充填を３回繰り返し、続いて８０℃で３時間加熱し、室温に冷まし、該内容物をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎにより精製した（０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；８０ｇのカラム）。４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−Ｎ１−Ｎ１−ジイソブチルベンゼン−１，２−ジアミン（３５５ｍｇ，１．０６８ｍｍｏｌ，収率５７％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.12 - 7.22 (2 H, m), 7.01 - 7.08 (1 H, m), 3.74 (4 H, s), 2.64 (4 H, d, J=7.3 Hz), 1.69 - 1.85 (2 H, m), 1.02 (6 H, s), 0.89 (12 H, d, J=6.6 Hz). MS(ES): m/z = 265 [M+H-C5H8]+.
４Ｃ． Ｎ−（３’−アミノ−４’−（ジイソブチルアミノ）ビフェニル−２−イル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド
Figure 0006371851
 ４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−Ｎ１−Ｎ１−ジイソブチルベンゼン−１，２−ジアミン（７１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１３．４３ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、およびリン酸三カリウム（０．２４７ｍＬ，０．４９３ｍｍｏｌ）を２ドラムバイアルに加え、アルゴンで排気と充填を３回繰り返した。該混合物を１ｍＬのジオキサン中で懸濁し、８０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎにより精製した（０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；２５ｇのカラム）。Ｎ−（３’−アミノ−４’−（ジイソブチルアミノ）ビフェニル−２−イル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（３０ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ，収率４１％）を紫色のガム状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.64(d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.26-7.41(m, 3H); 7.18(d, 1 H, J = 7.9 Hz); 6.62-6.69(m, 2H); 2.69(d, 4H, J = 7.3 Hz); 1.78-1.91(m, 2H); 0.98(d, 12H, J = 6.6 Hz). MS(ES): m/z = 444 [M+H]+.
４． Ｎ−（４’−（ジイソブチルアミノ）−３’−（３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−２−イル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド
Figure 0006371851
 Ｎ−（３’−アミノ−４’−（ジイソブチルアミノ）ビフェニル−２−イル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（４Ｃ）（３０ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（体積：２ｍＬ）中に入れ、１−イソシアネート−４−メチルベンゼン（０．０１１ｍＬ，０．０８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、次いで溶媒を減圧中で留去した。反応混合液を分取ＨＰＬＣにより精製して（Ｃ１８ ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ Ｓ５ ＯＤＳ ２１ｘ１００ｍｍ，ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏグラジエント中で１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）、Ｎ−（４’−（ジイソブチルアミノ）−３’−（３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−２−イル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（２３ｍｇ，５８％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.86 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.33 - 7.40 (2 H, m), 7.19 - 7.33 (5 H, m), 7.13 - 7.18 (1 H, m), 7.10 (2 H, d, J=8.1 Hz), 2.72 (4 H, d, J=7.0 Hz), 2.29 (3 H, s), 1.69 - 1.84 (2 H, m), 0.91 (12 H, d, J=6.8 Hz). MS(ES): m/z = 577 [M+H]+.
実施例５
１−（４−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−３−ｐ−トリルウレア
Figure 0006371851
 ５Ａ． ５−ブロモ−２−（ジイソブチルアミン）−３−フルオロ安息香酸
Figure 0006371851
 ＮＭＰ（体積：０．４ｍＬ）中の５−ブロモ−２，３−ジフルオロ安息香酸（０．７５ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジイソブチルアミン（１．６３６ｇ，１２．６６ｍｍｏｌ）で処理し、１４５℃で１７時間加熱した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−１％ ＨＯＡｃによるグラジエント溶離液）、０．２２ｇ（２０％）の５−ブロモ−２−（ジイソブチルアミン）−３−フルオロ安息香酸をオフホワイト色の固形物として、およびいくらかの混合したフラクションを得た。濃縮し、混合フラクションについてのシリカゲルクロマトグラフィーにより、さらに０．３ｇの物質を得た。MS(ES): m/z = 348 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.51(br.s, 1 H); 7.69(dd, 1 H, J = 11.9, 2.4 Hz); 7.61(br. s, 1H); 2.88(d, 4H, J = 6.6 Hz); 1.65-1.77(m, 2H); 0.82(d, 12H, J = 6.6 Hz).
５Ｂ． ４−ブロモ−６−フルオロ−Ｎ１−Ｎ１−ジイソブチルベンゼン−１，２−ジアミン
Figure 0006371851
 ＴＨＦ（体積：５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロ安息香酸（５Ａ）（０．３ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４５ｍＬ，１．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、アジドリン酸ジフェニル（０．２６ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間攪拌した。次いで、該溶液をｔｅｒｔ−ブタノール（２．５ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）で処理し、加熱還流した。反応液を６５℃で終夜攪拌し、冷まし、エーテルで希釈し、ＨＯＡｃ溶液、続いて炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、揮散して、４ｍＬの４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン中に再溶解させた。生じた溶液を室温で１．５時間攪拌し、続いて濃縮して、油状物を得た。ＬＣＭＳによりいくらかのｔ−ブチル カルバメート化合物の残存が示され、そして該油状物を４ｍＬのＨＣｌ／ジオキサン中に溶解させ、室温で３時間攪拌した。該反応物をほぼ乾燥するまで減圧濃縮した。数滴のメタノールを加えて、沈殿物を得、濾過し、３０％ エーテル−ヘキサンですすぎ、空気乾燥させて、０．０３９ｇ（１４％）の４−ブロモ−６−フルオロ−Ｎ１−Ｎ１−ジイソブチルベンゼン−１，２−ジアミンを無色の固形物として得た。該母液についての分取ＨＰＬＣにより（Ａｘｉａ３０ｘ１００ｍｍカラム，ＭｅＯＨ−水−ＴＦＡグラジエント）、さらに０．０４ｇの物質を得た。MS(ES): m/z = 319 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.67 (1H, dd, J= 2.2, 1.2 Hz), 6.50 (1 H, dd, J=11.4, 2.2 Hz), (広域の水ピークによって隠れたNH2); 2.57-2.72 (4 H, m), 1.53-1.63 (2 H, m), 0.81-0.87 (12 H, m).
５Ｃ． １−（５−ブロモ−２−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロフェニル）−３−ｐ−トリルウレア
Figure 0006371851
 ＴＨＦ（体積：１ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−Ｎ１−Ｎ１−ジイソブチルベンゼン−１，２−ジアミン（５Ｂ）（０．０６５ｇ，０．２０５ｍｍｏｌ）の溶液を、１−イソシアネート−４−メチルベンゼン（０．０３８ｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）で処理し、窒素下に置いた。反応液を５０℃で３０分間攪拌した。さらに０．０４ｇのｐ−トリルイソシアネートを加え、該反応物を５０℃２時間以上攪拌した。該反応物を冷まし、０．０３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンで処理し、シリカゲル上でクロマトグラフに付した（ＥｔＯＡｃ−ヘキサンによるグラジエント溶離液）。適当なフラクションを濃縮して、０．８５ｇ（９２％）の１−（５−ブロモ−２−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロフェニル）−３−ｐ−トリルウレアを無色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.57(s, 1 H); 8.18-8.22(m, 2H); 7.34(d, 2H, J = 8.6 Hz); 7.10(d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.07(dd, 1 H, J = 11.4, 2.2 Hz); 2.73-2.84(br. m, 4H); 2.24(s, 3H); 1.54-1.64(m, 2H); 0.82(d, 6H, J = 6.6 Hz). MS(ES): m/z = 452 [M+H]+.
５． １−（４−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−３−ｐ−トリルウレア
Figure 0006371851
 脱気したＤＭＦ（体積：１ｍＬ）中の２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルボロン酸（０．０２５ｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）および１−（５−ブロモ−２−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロフェニル）−３−ｐ−トリルウレア（５Ｃ）（０．０３ｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．７０ｍｇ，６．６６μｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム水溶液（０．２２２ｍＬ，０．３３３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を窒素下に置き、９０℃で１時間加熱した。該反応物を冷まし、氷ＨＯＡｃでｐＨ４とし、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製した（Ａｘｉａ ３０ｘ１００ｍｍカラム，ＭｅＯＨ−水−ＴＦＡグラジエント）。適当なフラクションを濃縮して、０．０２７ｇ（７９％）の１−（４−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−３−ｐ−トリルウレアを白色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.47(s, 1 H); 8.14(s, 1H); 7.82(d, 1H, J = 1.5 Hz); 7.57-7.73(m, 4H); 7.34(d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.11(d, 2H, J = 8.1 Hz); 6.44(dd, 1 H, J = 12.8, 2.0 Hz); 2.81(d, 4H, J = 5.7); 2.26(s, 3H); 1.60-1.70(m, 2H); 0.86(d, 12H, J = 6.6 Hz). MS(ES): m/z = 516 [M+H]+.
実施例６
４’−（ジイソブチルアミノ）−３’−フルオロ−５’−（３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 表題化合物は、化合物５Ｃを化合物５に変換するために用いた手順により、化合物５Ｃおよび２−カルボキシフェニルボロン酸から調製した。MS(ES): m/z = 492 [M+H]+. HPLC Tr: 13.02d.
実施例７
４’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−４−エトキシ−３’−（３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−３−カルボン酸
Figure 0006371851
 ７Ａ． ３’−アミノ−４’−（ジイソブチルアミノ）ビフェニル−２−カルボニトリル
Figure 0006371851
 ４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−Ｎ１−Ｎ１−ジイソブチルベンゼン−１，２−ジアミン（４Ｂ）（３５６ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ，２−ブロモベンゾニトリル（１５０ｍｇ，０．８２４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（６７．３ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）、およびリン酸三カリウム（１．２４ｍＬ，２．４８ｍｍｏｌ）を２ドラムバイアルに加え、アルゴンで排気と充填を３回繰り返した。該混合物を８０℃で３時間加熱した。さらに０．０５当量のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物および７５ｍｇのブロモベンゾニトリルを加え、３時間加熱し続けた。該反応物を室温に冷却し、ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎにより精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）、３’−アミノ−４’−（ジイソブチルアミノ）ビフェニル−２−カルボニトリル（２８９ｍｇ、＞定量的収率）を黄色のガム状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.76(dd, 1H, J = 7.0, 1.1 Hz); 7.63(td, 1H, J = 7.6, 1.3 Hz); 7.53(dd, 1 H, J = 7.7, 0.9 Hz); 7.41(td, 1H, J = 7.5, 1.1 Hz); 7.18(d, 1h, J = 8.6 Hz); 6.92-6.97(m, 2H); 4.2-4.3(br. s, 2H); 2.69(d, 4H, J = 7.3 Hz); 1.79-1.91(m, 2H); 0.96(d, 12H, J = 6.8 Hz). MS(ES): m/z = 322 [M+H]+.
７Ｂ：Ｎ４，Ｎ４−ジイソブチル−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３，４−ジアミン
Figure 0006371851
 トルエン（体積：３ｍＬ）中の３’−アミノ−４’−（ジイソブチルアミノ）ビフェニル−２−カルボニトリル（７Ａ）（１４８ｍｇ，０．４６０ｍｍｏｌ）およびトリブチルスズアジド（０．８８３ｍＬ，３．２２ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で５時間加熱した。該反応物を室温に冷却し、ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎにより精製した（ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（１％ ＡｃＯＨを含有））。Ｎ４，Ｎ４−ジイソブチル−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３，４−ジアミン（１６３ｍｇ，収率９７％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm (全てのラインが多少広域である) 7.96(d, 1H, J = 7.5 Hz); 7.53-7.64(m, 2H); 7.47(d, 1 H, J = 7.3 Hz); 7.08(d, 1H, J - 7.3 Hz); 7.00(s, 1H); 6.65(d, 1H, J = 7.7 Hz); 2.98-3.10(br. d, 4H, カップリングは確認されなかった); 1.88-1.98(m, 2H); 0.91(d, 12H, J = 6.6 Hz). MS(ES): m/z = 365 [M+H]+.
７． １−（４−（ジイソブチルアミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−３−（チアゾール−２−イル）ウレア
Figure 0006371851
 Ｎ４，Ｎ４−ジイソブチル−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３，４−ジアミン（７Ｂ）（２０ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に入れ、Ｅｔ３Ｎ（０．０３８ｍＬ，０．２７４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（１３ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、さらに５当量のＥｔ３Ｎおよび１．２当量のクロロギ酸４−ニトロフェニルを加え、該反応物を終夜攪拌した。該反応物をＤＣＭで希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌ、続いて食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。黄色の残渣をＤＭＦ（１．０００ｍＬ）中に入れ、Ｅｔ３Ｎ（０．０３８ｍＬ，０．２７４ｍｍｏｌ）およびチアゾール−２−アミン（８．２ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌し、続いて分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｃ１８ ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ Ｓ５ ＯＤＳ ２１ｘ１００ｍｍ，１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ，ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏグラジエント）。適当なフラクションを濃縮して、１−（４−（ジイソブチルアミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−３−（チアゾール−２−イル）ウレア（８．４ｍｇ，収率３１％）をオフホワイト色の固形物として得た。MS(ES): m/z = 491 [M+H]+. HPLC Tr： 2.23°.
実施例８
４’−（ベンジル（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−３’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 ８Ａ． ４−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アニリン
Figure 0006371851
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（０．４４０ｇ，２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒューニッヒ塩基、続いて３，３，３−トリフルオロプロパン−１−アミン，ＨＣｌ（０．４１９ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を９０℃で１時間攪拌し、続いて冷まし、４０ｍＬの水中に注ぎ入れた。該混合物を、氷ＨＯＡｃでｐＨを〜５に調整しつつ急速に攪拌した。生成物が沈殿し、これを濾過し、水ですすぎ、空気乾燥させて、４−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アニリン（０．６ｇ，収率９１％）を橙色の粉末として得た。スペクトルは、＞９５％の純度で推定されるニトロアニリン化合物と一致した。MS(ES): m/z = 313 [M+H]+, HPLC Tr: 2.14p.
８Ｂ． Ｎ−ベンジル−４−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アニリン
Figure 0006371851
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アニリン（８Ａ）（０．１ｇ，０．３１９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０３８ｇ，０．９５８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で２分間攪拌し、続いて（ブロモメチル）ベンゼン（０．０５７ｍＬ，０．４７９ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１時間攪拌し、ＨＯＡｃ水溶液でクエンチした。この混合物をエーテルで抽出し、該有機抽出物を乾燥させ、揮散して、ＩＳＣＯクロマトグラフィーにより精製して（ＥｔＯＡｃ−ヘキサンによるグラジエント溶離液）、Ｎ−ベンジル−４−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アニリン（０．１１ｇ，収率８１％）を橙色の油状物として＞９５％の純度で得た。MS(ES): m/z = 405 [M+H]+, HPLC Tr: 2.71q.
８Ｃ． Ｎ１−ベンジル−４−ブロモ−Ｎ１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゼン−１，２−ジアミン
Figure 0006371851
 エタノール（６ｍＬ）中のＮ−ベンジル−４−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アニリン（８Ｂ）（０．１ｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）の溶液に、１ｍＬの水、続いて塩化アンモニウム（０．１９９ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで亜鉛（０．２４３ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で３０分間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を水で洗浄し、乾燥させ、揮散して、Ｎ１−ベンジル−４−ブロモ−Ｎ１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゼン−１，２−ジアミン（８Ｃ）（０．０９ｇ，収率９２％）を琥珀色の油状物として得た。スペクトルは、〜９５％の純度で推定されるアニリン化合物と一致した。MS(ES): m/z = 373 [M+H]+, HPLC Tr: 4.53l.
８Ｄ． １−（２−（ベンジル（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−５−ブロモフェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 0006371851
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ１−ベンジル−４−ブロモ−Ｎ１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゼン−１，２−ジアミン（８Ｃ）（０．０８６ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−イソシアネート−４−メチルベンゼン（０．０４０ｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を５５℃で１時間攪拌し、続いて室温に冷まし、０．０２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンで処理し、ＩＳＣＯクロマトグラフィーにより精製して（ＥｔＯＡｃ−ヘキサンによるグラジエント溶離液）、０．１ｇ（８６％）の１−（２−（ベンジル（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−５−ブロモフェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレアを白色の粉末として得た。MS(ES): m/z = 508 [M+H]+, HPLC Tr: 2.79q.
８． ４’−（ベンジル（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−３’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 脱気したＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−ボロノ安息香酸（０．０１６ｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）および１−（２−（ベンジル（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−５−ブロモフェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレア（８Ｄ）（０．０２５ｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．７１ｍｇ，４．９４μｍｏｌ）の懸濁液に、炭酸カリウム水溶液（０．１６５ｍＬ，０．２４７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を窒素下に置き、９５℃で３時間加熱した。該反応物を６０℃に冷まし、氷ＨＯＡｃでｐＨ４にし、濾過し、下記条件でプレパラティブＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ C１８，１９ｘ１５０ｍｍ，５μｍ粒子；Ｇｕａｒｄカラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ１０ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：１５分間の１５−１００％ Ｂ、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望化合物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、４’−（ベンジル（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−３’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（０．０１５ｇ，収率５２．７％）を得た。MS(ES): m/z = 548 [M+H]+, HPLC Tr: 4.72l.
実施例９
４’−（ベンジル（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−５−フルオロ−３’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 脱気したＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物８Ｄ（０．０２５ｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）および２−ボロノ−４−フルオロ安息香酸（０．０１８ｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．７１ｍｇ，４．９４μｍｏｌ）の懸濁液に、炭酸カリウム水溶液（０．１６５ｍＬ，０．２４７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を窒素下に置き、９５℃で３時間加熱した。該反応物を６０℃に冷まし、氷ＨＯＡｃでｐＨ４にし、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製した（Ａｘｉａ Ｌｕｎａ ３０ｘ１００ｍｍカラム，ＭｅＯＨ−水−ＴＦＡグラジエント）。適当なフラクションを濃縮して、０．０１４ｇ（５０％）の４’−（ベンジル（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−５−フルオロ−３’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸を得た。MS(ES): m/z = 566 [M+H]+, HPLC Tr: 4.86l.
実施例１０
１−（４−（ベンジル（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 0006371851
 表題化合物は、化合物８Ｄの化合物８への変換のために用いた手順により、化合物８Ｄおよび２−テトラゾリルフェニルボロン酸から調製した。MS(ES): m/z = 572 [M+H]+, HPLC Tr: 2.64q.
実施例１１
４’−（（３−クロロベンジル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−３’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 １１Ａ． ４−ブロモ−Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−ニトロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アニリン
表題化合物は、化合物８Ａの化合物８Ｂへの変換のために用いた一般的な手順により、化合物８Ａおよび３−クロロベンジル ブロミドから調製した。MS(ES): m/z = 439 [M+H]+, HPLC Tr: 4.95l.
１１Ｂ． ４−ブロモ−Ｎ１−（３−クロロベンジル）−Ｎ１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゼン−１，２−ジアミン
表題化合物は、化合物８Ｂの化合物８Ｃへの変換のために用いた一般的な手順により、化合物１１Ａから調製した。MS(ES): m/z = 409 [M+H]+, HPLC Tr: 4.74l.
１１Ｃ． １−（５−ブロモ−２−（（３−クロロベンジル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）フェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
表題化合物は、化合物８Ｃの化合物８Ｄへの変換のために用いた一般的な手順により、化合物１１Ｂから調製した。MS(ES): m/z = 542 [M+H]+, HPLC Tr: 2.84q.
１１． ４’−（（３−クロロベンジル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−３’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
表題化合物は、化合物８Ｄの化合物８への変換のために用いた一般的な手順により、化合物１１Ｃから調製した。MS(ES): m/z = 582 [M+H]+, HPLC Tr: 4.83l.
実施例１２
４’−（（３−クロロベンジル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−５−フルオロ−３’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 表題化合物は、化合物８Ｄの化合物８への変換のためのための一般的な手順により、化合物１１Ｃおよび２−カルボキシ−５−フルオロフェニルボロン酸から調製した。MS(ES): m/z = 600 [M+H]+, HPLC Tr: 4.94l.
実施例１３
１−（４−（（３−クロロベンジル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 0006371851
 表題化合物は、化合物８Ｄの化合物８への変換のための一般的な手順により、化合物１１Ｃおよび２−テトラゾリルフェニルボロン酸から調製した。MS(ES): m/z = 606 [M+H]+, HPLC Tr: 4.81l.
実施例１４
４’−（（４−クロロベンジル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−３’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 １４Ａ． ４−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−ニトロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アニリン
表題化合物は、化合物８Ａの化合物８Ｂへの変換のために用いた一般的な手順により、化合物８Ａおよび４−クロロベンジル ブロミドから調製した。MS(ES): m/z = 439 [M+H]+, HPLC Tr: 4.99l.
１４Ｂ． ４−ブロモ−Ｎ１−（４−クロロベンジル）−Ｎ１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゼン−１，２−ジアミン
表題化合物は、化合物８Ｂの化合物８Ｃへの変換のために用いた一般的な手順により、化合物１４Ａから調製した。MS(ES): m/z = 409 [M+H]+, HPLC Tr: 4.77l.
１４Ｃ． １−（５−ブロモ−２−（（４−クロロベンジル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）フェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
表題化合物は、化合物８Ｃの化合物８Ｄへの変換のために用いた一般的な手順により、化合物１４Ｂから調製した。MS(ES): m/z = 542 [M+H]+, HPLC Tr: 511l.
１４． ４’−（（４−クロロベンジル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−３’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
表題化合物は、化合物８Ｄの化合物８への変換のために用いた一般的な手順により、化合物１４Ｃから調製した。MS(ES): m/z = 582 [M+H]+, HPLC Tr: 4.87l
実施例１５
４’−（（４−クロロベンジル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−５−フルオロ−３’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 表題化合物は、化合物８Ｄの化合物８への変換のための一般的な手順により、化合物１４Ｃおよび２−カルボキシ−５−フルオロフェニルボロン酸から調製した。MS(ES): m/z = 600 [M+H]+, HPLC Tr: 4.97l.
実施例１６
１−（４−（（４−クロロベンジル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 0006371851
 表題化合物は、化合物８Ｄの化合物８への変換のための一般的な手順により、化合物１４Ｃおよび２−テトラゾリルフェニルボロン酸から調製した。MS(ES): m/z = 606 [M+H]+, HPLC Tr: 2.98r.
実施例１７
４’−（（２−クロロベンジル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−３’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 １７Ａ． ４−ブロモ−Ｎ−（２−クロロベンジル）−２−ニトロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アニリン
表題化合物は、化合物８Ａの化合物８Ｂへの変換のために用いた一般的な手順により、化合物８Ａおよび２−クロロベンジル ブロミドから調製した。MS(ES): m/z = 439 [M+H]+, HPLC Tr: 4.94l.
１７Ｂ． ４−ブロモ−Ｎ１−（２−クロロベンジル）−Ｎ１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゼン−１，２−ジアミン
表題化合物は、化合物８Ｂの化合物８Ｃへの変換のために用いた一般的な手順により、化合物１７Ａから調製した。MS(ES): m/z = 409 [M+H]+, HPLC Tr: 4.78l.
１７Ｃ． １−（５−ブロモ−２−（（２−クロロベンジル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）フェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
表題化合物は、化合物８Ｃの化合物８Ｄへの変換のために用いた一般的な手順により、化合物１４Ｂから調製した。MS(ES): m/z = 542 [M+H]+, HPLC Tr: 3.19r.
１７． ４’−（（２−クロロベンジル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−３’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
表題化合物は、化合物８Ｄの化合物８への変換のために用いた一般的な手順により、化合物１７Ｃから調製した。MS(ES): m/z = 582 [M+H]+, HPLC Tr: 4.85l.
実施例１８
４’−（（２−クロロベンジル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−５−フルオロ−３’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 表題化合物は、化合物８Ｄの化合物８への変換のための一般的な手順により、化合物１７Ｃおよび２−カルボキシ−５−フルオロフェニルボロン酸から調製した。MS(ES): m/z = 600 [M+H]+, HPLC Tr: 3.04r.
実施例１９
１−（４−（（２−クロロベンジル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 0006371851
 表題化合物は、化合物８Ｄの化合物８への変換のための一般的な手順により、化合物１７Ｃおよび２−テトラゾリルフェニルボロン酸から調製した。MS(ES): m/z = 606 [M+H]+, HPLC Tr: 4.81l.
実施例２０
４’−（ベンジル（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−３’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 ２０Ａ． ４−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−ニトロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アニリン
表題化合物は、化合物８Ａの化合物８Ｂへの変換のために用いた一般的な手順により、ニトロ中間体化合物ｉｉｉｋおよび臭化ベンジルから調製した。MS(ES): m/z = 371 [M+H]+, HPLC Tr: 2.58q.
２０Ｂ． −Ｎ１−ベンジル−４−ブロモ−Ｎ１−（２，２−ジフルオロエチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
表題化合物は、化合物８Ｂの化合物８Ｃへの変換のために用いた一般的な手順により、化合物２０Ａから調製した。MS(ES): m/z = 343 [M+H]+, HPLC Tr: 4.15l.
２０Ｃ． １−（２−（ベンジル（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−５−ブロモフェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
表題化合物は、化合物８Ｃの化合物８Ｄへの変換のために用いた一般的な手順により、化合物２０Ｂから調製した。MS(ES): m/z = 476 [M+H]+, HPLC Tr: 2.68q.
２０． ４’−（ベンジル（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−３’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
表題化合物は、化合物８Ｄの化合物８への変換のために用いた一般的な手順により、化合物２０Ｃから調製した。MS(ES): m/z = 516 [M+H]+, HPLC Tr: 2.11k.
実施例２１
４’−（ベンジル（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−５−フルオロ−３’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 表題化合物は、化合物８Ｄの化合物８への変換のための一般的な手順により、化合物２０Ｃおよび２−カルボキシ−５−フルオロフェニルボロン酸から調製した。MS(ES): m/z = 534 [M+H]+, HPLC Tr: 2.16k.
実施例２２
１−（４−（ベンジル（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 0006371851
 表題化合物は、化合物８Ｄの化合物８への変換のための一般的な手順により、化合物２０Ｃおよび２−テトラゾリルフェニルボロン酸から調製した。MS(ES): m/z = 540 [M+H]+, HPLC Tr: 2.07k.
実施例２３
５−フルオロ−４’−（イソブチル（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）−３’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 ２３Ａ． ４−ブロモ−Ｎ−イソブチル−２−ニトロ−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）アニリン
表題化合物は、化合物８Ａの化合物８Ｂへの変換のために用いた一般的な手順により、ニトロ中間体化合物ｉｉｉａｓおよびプロパルギル ブロミドから調製した。MS(ES): m/z = 313 [M+H]+, HPLC Tr: 4.61l.
２３Ｂ． ４−ブロモ−Ｎ１−イソブチル−Ｎ１−（プロパ−２−イン−１−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
表題化合物は、化合物８Ｂの化合物８Ｃへの変換のために用いた一般的な手順により、化合物２３Ａから調製した。MS(ES): m/z = 283 [M+H]+, HPLC Tr: 213p.
２３Ｃ． １−（５−ブロモ−２−（イソブチル（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）フェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
表題化合物は、化合物８Ｃの化合物８Ｄへの変換のために用いた一般的な手順により、化合物２３Ｂから調製した。MS(ES): m/z = 416 [M+H]+, HPLC Tr: 2.76q.
２３． ５−フルオロ−４’−（イソブチル（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）−３’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
表題化合物は、化合物８Ｄの化合物８への変換のために用いた一般的な手順により、化合物２３Ｃおよび２−カルボキシ−５−フルオロフェニルボロン酸から調製した。MS(ES): m/z = 474 [M+H]+, HPLC Tr: 2.66q.
実施例２４
１−（４−（イソブチル（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 0006371851
 表題化合物は、化合物８Ｄの化合物８への変換のための一般的な手順により、化合物２３Ｃおよび２−テトラゾリルフェニルボロン酸から調製した。MS(ES): m/z = 480 [M+H]+, HPLC Tr: 2.55q.
実施例２５
１−（４−（ジイソブチルアミノ）−２−フルオロ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 0006371851
 ２５Ａ． ３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−ニトロアニリン
Figure 0006371851
 ＮＭＰ（２ｍＬ）中の１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（０．９５５ｇ，６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヒューニッヒ塩基（１．１５３ｍＬ，６．６０ｍｍｏｌ）、続いてジイソブチルアミン（０．７７５ｇ，６．００ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を１００℃で３０分間攪拌し、その後、また淡い黄色であり、ＴＬＣはわずかな新しいスポットを示した。該温度を１２５℃に昇温し、２時間以上攪拌しつづけ、１１０℃で終夜攪拌した。ＬＣＭＳは、〜１０％のＳＭを示し、ビス付加物が実質的になくなり；０．１ｍＬ以上のジイソブチルアミンを加え、該反応物を１２５℃で１時間以上攪拌した。該反応物を冷まし、ＨＯＡｃ水溶液に注ぎ入れた。この混合物を１：１ エーテル−ヘプタンで抽出し、該有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、揮散して、３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−ニトロアニリン（１．５ｇ，収率８９％）を暗色油状物として得た。MS(ES): m/z = 269 [M+H]+. HPLC Tr: 4.83l.
２５Ｂ． ４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−ニトロアニリン
Figure 0006371851
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−ニトロアニリン（２５Ａ）（０．２６８ｇ，１ｍｍｏｌ）の攪拌した冷却（０℃）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．１７８ｇ，１．０００ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温に温め、さらに１５分間攪拌し、ＴＬＣをかけた。ほとんどのＵＶ＋物質は、〜１０−２０％の残存するＳＭよりわずかに低いＲｆ（１０％ エーテル−ヘキサンで〜０．７）での新しいスポットであった。より多くの小さいスポットが該プレートのさらに下に存在した。さらに３０ｍｇのＮＢＳを加え、該反応物を３０分以上攪拌し、続いて部分的に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより（エーテル−ヘキサンによるグラジエント溶離液）、４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−ニトロアニリン（０．３２ｇ，収率８８％）を橙色の油状物として得た。MS(ES): m/z = 349 [M+H]+. HPLC Tr: 2.89q.
２５Ｃ． ４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ１−Ｎ１−ジイソブチルベンゼン−１，２−ジアミン
Figure 0006371851
 エタノール（８ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−ニトロアニリン（２５Ｂ）（０．２８ｇ，０．８０６ｍｍｏｌ）の溶液に、２ｍＬの水、続いて塩化アンモニウム（０．２５９ｇ，４．８４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で５分間攪拌し、次いで亜鉛（０．３１６ｇ，４．８４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を３０分間激しく攪拌し、続いてジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を水で洗浄し、乾燥させ、揮散して、４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ１−Ｎ１−ジイソブチルベンゼン−１，２−ジアミン（０．２５ｇ，収率９８％）を褐色の油状物として得た。スペクトルは、一定レベルの純度で推定されるアニリン化合物と一致した。MS(ES): m/z = 319 [M+H] +. HPLC Tr: 5.10l.
２５Ｄ． １−（３−ブロモ−６−（ジイソブチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 0006371851
 粗４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ１−Ｎ１−ジイソブチルベンゼン−１，２−ジアミン（０．２５４ｇ，０．８ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解させ、１−イソシアネート−４−メチルベンゼン（０．１３８ｇ，１．０４０ｍｍｏｌ）で処理し、４５℃で１８時間攪拌した。該反応物を０．０４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンでクエンチし、フラッシュクロマトグラフィーで精製した（ＥｔＯＡｃ−ヘキサンによるグラジエント溶離液）。適当なフラクションを濃縮して、１−（３−ブロモ−６−（ジイソブチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレア（０．１６ｇ，収率４０．０％）を黄褐色の固形物として得た。MS(ES): m/z = 452 [M+H]+. HPLC Tr: 2.74q.
２５． １−（３−ブロモ−６−（ジイソブチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 0006371851
 脱気したＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ボロン酸（０．０２５ｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）および１−（３−ブロモ−６−（ジイソブチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレア（２５Ｄ）（０．０３ｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．７０ｍｇ，６．６６μｍｏｌ）の懸濁液を、炭酸カリウム水溶液（０．２２２ｍＬ，０．３３３ｍｍｏｌ）で処理した。該反応物を９５℃で２時間加熱し、室温に冷まし、終夜攪拌した。該反応物を氷ＨＯＡｃでｐＨ３まで処理し、続いて濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製した（Ａｘｉａ Ｌｕｎａ ３０ｘ１００ｍｍカラム，ＭｅＯＨ−水−ＴＦＡグラジエント）。適当なフラクションを濃縮して、１−（４−（ジイソブチルアミノ）−２−フルオロ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア（０．００６ｇ，収率１６％）を白色の粉末として得た。MS(ES): m/z = 516 [M+H] +. HPLC Tr: 12.61d.
実施例２６
４’−（ジイソブチルアミノ）−２’−フルオロ−３’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 表題化合物は、化合物２５の調製のための一般的な手順により、化合物２５Ｄおよび２−カルボキシフェニルボロン酸から調製した。MS(ES): m/z = 492 [M+H]+, HPLC Tr: 12.43d.
実施例２７
１−（４−（イソブチル（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブチル）アミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 0006371851
 ２７Ａ． （＋／−）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−イソブチル−２−メチルブタンアミド
Figure 0006371851
 ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２−メチルプロパン−１−アミン（０．２８５ｇ，３．９０ｍｍｏｌ）および４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン酸（０．４６８ｇ，３ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（０．５４４ｍＬ，３．９０ｍｍｏｌ）、続いてＢＯＰ（１．４６０ｇ，３．３０ｍｍｏｌ）で処理した。該溶液を室温で１８時間攪拌し、次いで、エーテルで希釈し、０．５Ｍ ＨＣｌ溶液、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、揮散して、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−イソブチル−２−メチルブタンアミド（０．６ｇ，収率９０％）を蝋様の白色の固形物として得た。MS(ES): m/z = 212 [M+H]+. HPLC Tr: 1.60p.
２７Ｂ． （＋／−）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−イソブチル−２−メチルブタン−１−アミン
Figure 0006371851
 ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（７．５０ｍＬ，７．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−イソブチル−２−メチルブタンアミド（２７Ａ）（０．５２８ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加えた。該懸濁液を還流させ、６時間攪拌した。該反応物を冷まし、室温で終夜攪拌した。該反応をフィーザーの方法を用いてクエンチし、１０ｍＬ以上のＴＨＦ、およびＭｇＳＯ４で処理し、続いて室温で１時間攪拌した。該反応物を濾過し、揮散して、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−イソブチル−２−メチルブタン−１−アミン，０．５テトラヒドロフラン（０．５７ｇ，収率９３％）を無色の油状物として得た。MS(ES): m/z = 198 [M+H]+. HPLC Tr: 1.27p.
２７Ｃ． （＋／−）−４−ブロモ−Ｎ−イソブチル−２−ニトロ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブチル）アニリン
Figure 0006371851
 Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（０．３ｍＬ）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（０．２２０ｇ，１ｍｍｏｌ）および４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−イソブチル−２−メチルブタン−１−アミン（２７Ｂ），０．５テトラヒドロフラン（０．３２７ｇ，１．４００ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．２１０ｍＬ，１．２００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１３０℃で１８時間攪拌した。該反応物を室温に冷まし、エーテルで希釈し、１０％ ＨＯＡｃ溶液、続いて炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、揮散して、４−ブロモ−Ｎ−イソブチル−２−ニトロ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブチル）アニリン（０．３８ｇ，収率８６％）を暗い橙色の油状物として得た。MS(ES): m/z = 399 [M+H]+. HPLC Tr: 5.05l.
２７Ｄ． （＋／−）−４−ブロモ−Ｎ１−イソブチル−Ｎ１−（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
Figure 0006371851
 表題化合物は、化合物８Ｂの化合物８Ｃへの変換のために用いた手順により、化合物２７Ｃから調製した。MS(ES): m/z = 369 [M+H]+. HPLC Tr: 2.76q.
２７Ｅ． １−（５−ブロモ−２−（イソブチル（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブチル）アミノ）フェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 0006371851
 表題化合物は、化合物８Ｃの化合物８Ｄへの変換のために用いた手順により、５０℃で化合物２７Ｄから調製した。MS(ES): m/z = 502 [M+H]+. HPLC Tr: 3.25r.
２７． １−（４−（イソブチル（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブチル）アミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 0006371851
 表題化合物は、化合物８Ｄの化合物８への変換のために用いた手順により、化合物２７Ｅから調製した。MS(ES): m/z = 566 [M+H]+. HPLC Tr: 2.70q.
実施例２８
４’−（イソブチル（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブチル）アミノ）−３’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 表題化合物は、化合物８Ｄの化合物８への変換のために用いた手順により、化合物２７Ｅおよび２−カルボキシフェニルボロン酸から調製した。 MS(ES): m/z = 542 [M+H]+. HPLC Tr: 2.71q.
実施例２９
１−（４−（シクロヘキシル（１，１−ジ重水素−２−メチルプロピル）アミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−３−ｐ−トリルウレア
Figure 0006371851
 ２９Ａ． Ｎ−シクロヘキシルイソブチルアミド
Figure 0006371851
 ＴＨＦ（体積：１０ｍＬ）中のシクロヘキシルアミン（１．０９１ｇ，１１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２１４ｇ，１２．００ｍｍｏｌ）の攪拌した冷却（０℃）溶液に、塩化イソブチリル（１．０６６ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。生じたスラリーを３０分間攪拌し、室温に温め、続いて１：１ エーテル−ヘキサンで希釈した。生じた混合物をＨＣｌ溶液、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、揮散して、Ｎ−シクロヘキシルイソブチルアミドを無色の固形物として得た。MS(ES): m/z = 170 [M+H]+. HPLC Tr: 2.61l.
２９Ｂ． Ｎ−（１，１−ジ重水素−２−メチルプロピル）シクロヘキサンアミン
Figure 0006371851
 表題化合物は、化合物２７Ａの化合物２７Ｂへの変換のために用いた手順により、化合物２９Ａおよび重水素化リチウムアルミニウムから調製した。MS(ES): m/z = 158 [M+H]+. HPLC Tr: 1.56p.
２９Ｃ． ４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（１，１−ジ重水素−２−メチルプロピル）−２−ニトロアニリン
Figure 0006371851
 表題化合物は、化合物２７Ｂの化合物２７Ｃへの変換のために用いた手順により、１４０℃で化合物２９Ｂから調製した。MS(ES): m/z = 359 [M+H]+. HPLC Tr: 3.74q.
２９Ｄ． ４−ブロモ−Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ１−（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル）ベンゼン−１，２−ジアミン
Figure 0006371851
 表題化合物は、化合物８Ｂの化合物８Ｃへの変換のために用いた手順により、化合物２９Ｃから調製した。MS(ES): m/z = 327 [M+H]+. HPLC Tr: 2.86q.
２９Ｅ． １−（５−ブロモ−２−（シクロヘキシル（１，１−ジ重水素−２−メチルプロピル）アミノ）フェニル）−３−ｐ−トリルウレア
Figure 0006371851
 表題化合物は、化合物８Ｃの化合物８Ｄへの変換のために用いた手順により、５５℃で化合物２９Ｄから調製した。MS(ES): m/z = 462 [M+H]+. HPLC Tr: 5.36l.
２９． １−（４−（シクロヘキシル（１，１−ジ重水素−２−メチルプロピル）アミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−３−ｐ−トリルウレア
Figure 0006371851
 表題化合物は、化合物８Ｄの化合物８への変換のために用いた手順により、１００℃で化合物２９Ｅから調製した。MS(ES): m/z = 526 [M+H]+. HPLC Tr: 13.01d.
実施例３０
４’−（シクロヘキシル（１，１−ジ重水素−２−メチルプロピル）アミノ）−３’−（３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 表題化合物は、化合物８Ｅの化合物８への変換のために用いた手順により、１００℃で化合物２９Ｅおよび２−カルボキシフェニルボロン酸から調製した。MS(ES): m/z = 502 [M+H]+. HPLC Tr: 12.64d.
実施例３１
４’−（シクロヘキシル（１，１−ジ重水素−２−メチルプロピル）アミノ）−５−フルオロ−３’−（３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 表題化合物は、化合物８Ｄの化合物８への変換のために用いた手順により、１００℃で化合物２９Ｅおよび２−カルボキシ−５−フルオロフェニルボロン酸から調製した。MS(ES): m/z = 520 [M+H]+. HPLC Tr: 13.04d.
実施例３２
１−（４−（シクロヘキシル（１，１−ジ重水素−２−メチルプロピル）アミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−３−（２−フルオロフェニル）ウレア
Figure 0006371851
 ３２Ａ． １−（５−ブロモ−２−（シクロヘキシル（１，１−ジ重水素−２−メチルプロピル）アミノ）フェニル）−３−（２−フルオロフェニル）ウレア
Figure 0006371851
 表題化合物は、化合物８Ｃの化合物８Ｄへの変換のために用いた手順により、５５℃で化合物２９Ｄおよび２−フルオロフェニルイソシアネートから調製した。MS(ES): m/z = 466 [M+H]+. HPLC Tr: 3.43q.
３２． １−（４−（シクロヘキシル（１，１−ジ重水素−２−メチルプロピル）アミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−３−（２−フルオロフェニル）ウレア
Figure 0006371851
 表題化合物は、化合物８Ｄの化合物８への変換のために用いた手順により、１００℃で化合物３２Ａから調製した。MS(ES): m/z = 530 [M+H]+. HPLC Tr: 3.05q.
実施例３３
４’−（シクロヘキシル（１，１−ジ重水素−２−メチルプロピル）アミノ）−３’−（３−（２−フルオロフェニル）ウレイド）ビフェニル−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 表題化合物は、化合物８Ｄの化合物８への変換のために用いた手順により、１００℃で化合物３２Ａおよび２−カルボキシフェニルボロン酸から調製した。MS(ES): m/z = 506 [M+H]+. HPLC Tr: 2.97q.
実施例３４
４’−（シクロヘキシル（１，１−ジ重水素−２−メチルプロピル）アミノ）−５−フルオロ−３’−（３−（２−フルオロフェニル）ウレイド）ビフェニル−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 表題化合物は、化合物８Ｄの化合物８への変換のために用いた手順により、１００℃で化合物３２Ａおよび２−カルボキシ−５−フルオロフェニルボロン酸から調製した。MS(ES): m/z = 524 [M+H]+. HPLC Tr: 3.09q.
実施例３５
４−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（３−ｐ−トリルウレイド）フェニル）チオフェン−３−カルボン酸
（スキーム５）
Figure 0006371851
 ３５Ａ． １−（２−（ジイソブチルアミノ）−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル）−３−ｐ−トリルウレア
Figure 0006371851
 脱気したＤＭＳＯ（体積：２ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−２−（ジイソブチルアミノ）フェニル）−３−ｐ−トリルウレア（０．４３２ｇ，１ｍｍｏｌ）および５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（０．２９４ｇ，１．３００ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体（０．０２４ｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、酢酸カリウム（０．２９４ｇ，３．００ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を窒素下に置き、８０℃で１．３時間加熱した。反応温度を９０℃に昇温し、３時間攪拌し続けた。該反応物を室温に冷まし、水で希釈し、エーテルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ、揮散して、シリカゲル上でクロマトグラフにかけて（エーテル−ヘキサンによるグラジエント溶出液）、１−（２−（ジイソブチルアミノ）−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル）−３−ｐ−トリルウレア（０．３７ｇ，収率７６％）を白色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.26 (s, 1 H), 8.22(d, 1H, J = 1.5 Hz); 7.66(s, 1H); 7.35(d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.28(dd, 1H, J = 7.9, 1.3 Hz); 7.13(d, 1H, J = 8.1 Hz); 7.07(d, 2H, J = 8.4 Hz); 3.72(s, 4H); 2.71(d, 4H, J = 7.0 Hz); 2.24(s, 3H); 1.60-1.71(m, 2H); 0.95(s, 6H); 0.82(d, 12H, J = 6.6 Hz). MS(ES): m/z = 398 [M+H-C5H8]+.
３５． ４−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（３−ｐ−トリルウレイド）フェニル）チオフェン−３−カルボン酸
Figure 0006371851
 脱気したＤＭＦ（体積：１ｍＬ）中の４−ブロモチオフェン−３−カルボン酸（０．０３６ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）および１−（２−（ジイソブチルアミノ）−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル）−３−ｐ−トリルウレア（３５Ａ）（０．０４ｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．９３ｍｇ，８．５９μｍｏｌ）の懸濁液を、炭酸カリウム水溶液（０．２９ｍＬ，０．４３ｍｍｏｌ）で処理した。該懸濁液を窒素下に置き、９５℃で２時間加熱した。該反応物を冷まし、氷ＨＯＡｃでｐＨ５にし、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製した（Ａｘｉａ ３０ｘ１００ｍｍカラム，ＭｅＯＨ−水−ＴＦＡグラジエント）。適当なフラクションで濃縮して、４−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（３−ｐ−トリルウレイド）フェニル）チオフェン−３−カルボン酸（０．００８ｇ，０．０１６ｍｍｏｌ，収率１８％）を白色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.33 (s, 1 H), 8.23(d, 1H, J = 3.3 Hz); 7.97(d, 1H, J = 1.8 Hz); 7.83(s, 1H); 7.47(d, 1H, J = 3.3 Hz); 7.34(d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.18(d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.07(d, 2H, J = 8.1 Hz); 6.94(dd, 1H, J = 8.1, 1.8 Hz); 2.68(d, 4H, J = 6.8 Hz); 2.23(s, 3H); 1.61-1.76(m, 2H); 0.86(d, 12H, J = 6.6 Hz). MS(ES): m/z = 480 [M+H]+.
実施例３６
２−（４−（シクロヘキシル（１，１−ジ重水素−２−メチルプロピル）アミノ）−３−（３−（２−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）チオフェン−３−カルボン酸
Figure 0006371851
 表題化合物は、化合物８Ｄの化合物８への変換のために用いた手順により、１００℃で化合物３２Ａおよび２−ボロノチオフェン−３−カルボン酸から調製した。MS(ES): m/z = 512 [M+H]+. HPLC Tr: 3.10q.
実施例３７
１−（５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロフェニル）ウレア
Figure 0006371851
 ３７Ａ． ５−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミン
Figure 0006371851
 表題化合物は、化合物１Ａの調製のために用いた手順により、５０℃でＤＭＦ（〜０．３Ｍ）中の５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジンおよびＮ−メチルシクロヘキシルアミン（２．２当量）から調製した。MS(ES): m/z = 316 [M+H]+. HPLC Tr: 5.01l.
３７Ｂ． ５−ブロモ−Ｎ２−シクロヘキシル−Ｎ２−メチルピリジン−２，３−ジアミン
Figure 0006371851
 表題化合物は、化合物１Ｂの調製のために用いた手順により、化合物３７Ａから調製した。MS(ES): m/z = 284 [M+H]+. HPLC Tr: 2.88l.
３７Ｃ． １−（５−ブロモ−２−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロフェニル）ウレア
Figure 0006371851
 表題化合物は、化合物８Ｃの化合物８Ｄへの変換のために用いた手順により、６０℃で化合物３７Ｂおよび２−フルオロフェニルイソシアネートから調製した。MS(ES): m/z = 423 [M+H]+. HPLC Tr: 4.85l.
３７． １−（５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロフェニル）ウレア
Figure 0006371851
 表題化合物は、化合物８Ｄの化合物８への変換のために用いた手順により、９５℃で化合物３７Ｃから調製した。MS(ES): m/z = 487 [M+H]+. HPLC Tr: 11.53d.
実施例３８
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（４−（ジイソブチルアミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）ウレア
Figure 0006371851
 ３８Ａ． Ｎ４，Ｎ４−ジイソブチル−２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３，４−ジアミン
Figure 0006371851
 トルエン（含有比：２．２５０，体積：９ｍＬ）および水（含有比：１．０００，体積：４ｍＬ）の混合物を、窒素でパージすることによって脱気した（３ｘ）。４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−Ｎ１−Ｎ１−ジイソブチルベンゼン−１，２−ジアミン（４Ｂ）（２ｇ，６．０２ｍｍｏｌ）、５−（２−ブロモフェニル）−２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール（２．５６ｇ，５．４７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．１６０ｇ，１０．９４ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を窒素でパージした。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．６３２ｇ，０．５４７ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を脱気し（３ｘ）、該反応混合物を８０℃で窒素雰囲気下にて１４時間加熱した。該反応物を室温に冷まし、生じた混合物をＤＣＭで抽出し（３ｘ６０ｍｌ）、水および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＩＳＣＯクロマトグラフィーにより精製して（酢酸エチル−ヘキサンによるグラジエント溶離液）、Ｎ４，Ｎ４−ジイソブチル−２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３，４−ジアミン（２．３７ｇ，３．９１ｍｍｏｌ，収率７１．４％）を白色の固形物として得た。MS(ES): m/z = 607 [M+H]+. HPLC Tr: 1.28k.
３８． １−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（４−（ジイソブチルアミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）ウレア
Figure 0006371851
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ４，Ｎ４−ジイソブチル−２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジアミン（３８Ａ）（０．２ｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）の溶液を、４−ブロモ−２−フルオロ−１−イソシアネートベンゼン（０．０９３ｇ，０．４２８ｍｍｏｌ）で処理し、５５℃に温めた。１時間後、該溶液を０．３ｍＬの４Ｍ ＨＣｌ溶液で処理し、室温で３時間攪拌した。この混合物を〜０．３ｍＬのＤＭＦおよび数滴のＥｔＯＨで処理して、溶液を得、続いて、これをシリカゲル上でクロマトグラフに付して（１：１ エーテル−ヘキサンによる溶離液，１％ ＨＯＡｃ，０％〜５％のＥｔＯＨのグラジエント）。適当なフラクションを濃縮して、１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（４−（ジイソブチルアミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ウレア（０．０５８ｇ，収率２７．３％）を無色の泡状物として得た。MS(ES): m/z = 580 [M+H]+. HPLC Tr: 13.18d.
実施例３９
１−（５−クロロ−４−（ジイソブチルアミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−３−ｐ−トリルウレア
Figure 0006371851
 ３９Ａ． ４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−６−ニトロアニリン
Figure 0006371851
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−ニトロアニリン（１Ａ）（０．４９４ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の攪拌した冷却（０℃）溶液を、Ｎ−クロロコハク酸イミド（０．２２０ｇ，１．６５０ｍｍｏｌ）で処理した。橙色の溶液を室温に温め、１５分攪拌した。ＬＣＭＳは、ＬＴＮ反応が生じたことを示す。該反応物をヒートガンで〜６０℃に数秒間温め、続いて１０分かけて攪拌しながら室温に冷ました。ＴＬＣは、ＳＭ、低いＲｆ値で１つのスポットおよび高いＲｆ値で１つのスポットを示す。該反応物をさらに１５０ｍｇのＮＣＳで処理し、６０℃に再度温めた。続いて、該反応物を室温で終夜攪拌した。該反応物を分取ＨＰＬＣにより精製した（Ａｘｉａ Ｌｕｎａ ３０ｘ１００ｍｍカラム，ＭｅＯＨ−水−ＴＦＡによるグラジエント溶離液，４インジェクション）。適当なフラクションを濃縮して、４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−６−ニトロアニリン（０．２７ｇ，収率４７．０％）を橙色の油状物として得た。MS(ES): m/z = 363 [M+H]+. HPLC Tr: 5.52l.
３９Ｂ． １−（５−ブロモ−３−クロロ−２−（ジイソブチルアミノ）フェニル）−３−ｐ−トリルウレア
Figure 0006371851
 表題化合物は、化合物１Ａの化合物１Ｃへの変換のための手順を用いて、化合物３９Ａから調製した。MS(ES): m/z = 468 [M+H]+. HPLC Tr: 5.49l.
３９． １−（５−クロロ−４−（ジイソブチルアミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−３−ｐ−トリルウレア
Figure 0006371851
 表題化合物は、化合物８Ｄの化合物８への変換のための手順を用いて、化合物３９Ｂから調製した。MS(ES): m/z = 532 [M+H]+. HPLC Tr: 5.00l.
実施例４０
３’−クロロ−４’−（ジイソブチルアミノ）−５’−（３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 表題化合物は、化合物８Ｄの化合物８への変換について記載の手順により、化合物３９Ｂおよび２−カルボキシフェニルボロン酸から調製した。MS(ES): m/z = 508 [M+H]+. HPLC Tr: 13.34d.
実施例４１
３’−クロロ−４’−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロ−５’−（３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 表題化合物は、化合物８Ｄの化合物８への変換について記載の手順により、化合物３９Ｂおよび２−ボロノ−４−フルオロ安息香酸から調製した。MS(ES): m/z = 526 [M+H]+. HPLC Tr: 5.23l.
化合物２７Ｂおよび化合物２９Ｂの調製について記載の方法を用いて、アミンＲＮＨ２およびカルボン酸Ｒ’ＣＯ２Ｈをカップリングさせて、アミド化合物を得て、ＬｉＡｌＨ４を、本発明化合物の合成で中間体化合物として有用な第二級アミンＲＮＨＣＨ２Ｒ’（化合物ｌｘ，表２）に作用させることによってさらに変換する。
表２
アミド化合物のヒドリド還元によって調製したアミン出発物質
Figure 0006371851
Figure 0006371851
本発明化合物の合成で中間体化合物として有用なさらなる第二級アミンＲＮＨＣＨＲ’Ｒ’’（化合物ｌｘ）は、下記のスキームによって調製されうる。この方法によって調製したいくつかの実施例化合物を表３ａに示す。シアノ水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として、酢酸をプロトン供給源として用いる下記実施例は、代表例であって、限定することを意図するものではない。さらなるプロトン供給源としては、ＨＣｌまたはＨＢｒなどの多数の無機酸および他の有機酸が挙げられ得る。この変換に用いられる他の還元剤としては、下記に限定されないが、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。
実施例ｌｘｉ
Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）シクロヘキシルアミン，ＨＣｌ
Figure 0006371851
 ＤＭＦ（５ｍＬ）および酢酸（０．５７２ｍＬ，１０．００ｍｍｏｌ）中の２，２−ジフルオロエタンアミン（０．４４６ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、シクロヘキサノン（０．４９１ｇ，５ｍｍｏｌ）、続いてＴＨＦ中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６．００ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。該溶液を室温で終夜攪拌した。該反応物をエーテルで希釈し、０．５Ｍ ＨＣｌ溶液で処理した。該相を合わせて１時間攪拌し、分離し、水層を飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ１０にした。生じた混合物をエーテルで抽出し、有機抽出物を乾燥させ、濃縮して、無色の油状物を得た。この油状物をエーテル中に溶解させ、２ｍＬのジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌで処理し、得られた固形物を濾過し、エーテルですすいで、空気乾燥させて、Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）シクロヘキサンアミン，ＨＣｌ（０．５ｇ，収率４７．６％）を白色の粉末として得た。MS(ES): m/z = 164 [M+H]+. HPLC Tr: 0.55p.
化合物ｌｘｉの調製について記載の方法を用いて、アミンＲＮＨ２およびアルデヒド／ケトンＲ’ＣＯＲ’’を、本発明化合物の合成で中間体化合物として有用な第二級アミンＲＮＨＣＨＲ’Ｒ’’（化合物ｌｘ，表３ａ）に縮合する。
表３ａ
還元アミン化によって調製したアミン出発物質
Figure 0006371851
Figure 0006371851
本発明化合物の合成で中間体化合物として有用なさらなる第二級アミンＲＮＨＣＨＲ’Ｒ’’（化合物ｌｘ）は、下記のスキームによって調製されうる。この方法によって調製したいくつかの実施例化合物を表３ｂに示す。
実施例ｌｘｓ
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（２−メチルアリル）ブタン−１−アミン
Figure 0006371851
 ＭｅＯＨ（１４．０６ｍｌ）中の４，４，４−トリフルオロブタナール（３．７２ｇ，２９．５ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパ−２−エン−１−アミン（２，２８．１ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃に３０分間温め、室温に冷ました。この溶液を水素化ホウ素ナトリウム（１．５９６ｇ，４２．２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜攪拌した。該反応を水で希釈し、エーテルで２回抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥させ、揮散して、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（２−メチルアリル）ブタン−１−アミン（２．９ｇ，１４．４０ｍｍｏｌ，収率５１．２％）を無色の油状物として得た。MS(ES): m/z = 182 [M+H]+. HPLC Tr: 0.53k.
化合物ｌｘｓの調製について記載の方法を用いて、アミンＲＮＨ２およびアルデヒド／ケトンＲ’ＣＯＲ’’を、本発明化合物の合成で中間体化合物として有用な第二級アミンＲＮＨＣＨＲ’Ｒ’’（化合物ｌｘ，表３ｂ）に変換する。
表３ｂ
還元アミン化によって調製したアミン出発物質
Figure 0006371851
Figure 0006371851
本発明化合物の合成で中間体化合物として有用なさらなる第二級アミンＲＮＨＣＨＲ’Ｒ’’（化合物ｌｘ，Ｒ’’＝Ｈ）は、下記のスキームに示されるように、カルバメート化合物のＮ−アルキル化、続いてカルバメート化合物の脱保護によって調製されうる。この方法によって調製したいくつかの実施例化合物を表４に示す。ｔ−ブチル カルバメートを塩基として水素化ナトリウムと用いる下記実施例は、代表例であって、限定することを意図するものではない。ベンジル カルバメート化合物はまた、アルキル化のためのアミンを活性化するための適する基であり、還元条件下で除去される。適する強度の他の塩基としては、有機／医薬化学の当業者に公知のリチウム ジアルキルアミドおよび関連するジシリルアジドなどが含まれる。
実施例化合物ｌｘｍ
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２，２−ジフルオロエタンアミン，ＨＣｌ
Figure 0006371851
 化合物ｌｘｍ，パートＡ． ｔｅｒｔ−ブチル ２，２−ジフルオロエチルカルバメート
Figure 0006371851
 ＴＨＦ（体積：１０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロエタンアミン（０．８９２ｇ，１１．００ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．１８２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、続いてＮ−メチルモルホリン（１．０９９ｍＬ，１０．００ｍｍｏｌ）で処理した。該溶液を室温で１．５時間攪拌し、続いてエーテルで希釈した。この溶液を、希ＨＯＡｃ溶液、続いて炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ２，２−ジフルオロエチルカルバメート（１．８ｇ，収率９４％）を無色の結晶性固形物として得た。MS(ES): m/z = 182 [M+H]+. HPLC Tr: 2.24l.
化合物ｌｘｍ，パートＢ． ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピルメチル（２，２−ジフルオロエチル）カルバメート
Figure 0006371851
 ＤＭＦ（体積：４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２，２−ジフルオロエチルカルバメート（０．５４４ｇ，３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（０．１８０ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を窒素下に置き、１０分間攪拌し、次いで、（ブロモメチル）シクロプロパン（０．５６７ｇ，４．２０ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１．５時間攪拌し、希釈したＨＯＡｃ溶液でクエンチした。生じた混合物をエーテルで希釈し、水、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピルメチル（２，２−ジフルオロエチル）カルバメート（０．６４ｇ，収率８６％）を無色の油状物として得た。MS(ES): m/z = 180 [M+H - イソブチレン]+. HPLC Tr: 1.85o.
化合物ｌｘｍ． Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２，２−ジフルオロエタンアミン，ＨＣｌ
Figure 0006371851
 ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピルメチル（２，２−ジフルオロエチル）カルバメート（０．６ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（２．５５ｍＬ，１０．２０ｍｍｏｌ）で処理した。該溶液を室温で１時間攪拌し、続いて減圧濃縮して、白色の油状固形物を得た。この物質を３０％ エーテル−ヘキサン中で懸濁し、濾過し、３０％ エーテル−ヘキサンですすぎ、空気乾燥させて、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２，２−ジフルオロエタンアミン，ＨＣｌ（０．３７ｇ，収率８０％）を無色の固形物として得た。MS(ES): m/z = 180 [M+H]+. HPLC Tr: 0.28o.
化合物ｌｘｍの調製について記載の方法を用いて、アミンＲＮＨ２をｔ−ブチル カルバメート化合物として誘導体化し、アルキル化し、続いて脱保護して、本発明化合物の合成で中間体化合物として有用な第二級アミン塩酸塩ＲＮＨＣＨ２Ｒ’ＨＣｌ（化合物ｌｘ，表４）を得る。
表４
カルバメート化合物のアルキル化によって調製したアミン出発物質
Figure 0006371851
Figure 0006371851
化合物１Ｂから化合物１Ｃへの変換について記載の方法を用いて、アニリン中間体化合物ｉｉｉおよび適当なイソシアネートＲ９ＮＣＯを、ウレア中間体化合物ｉｖ（表５，Ｚ＝ＮＲ７Ｒ８）に変換する。
表５
スキーム１によって調製したブロモウレア中間体化合物
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
化合物２Ａから化合物２Ｂへの変換について記載の方法を用いて、ブロミド中間体化合物ｖｉｉｉおよび適当なアリールボロン酸化合物を、ビアリール中間体化合物ｘ（表６，Ｚ＝ＮＲ７Ｒ８）に変換する。
表６
スキーム２によって調製したビアリールジアミン中間体化合物
Figure 0006371851
Figure 0006371851
化合物１Ｂから化合物１Ｃへの変換について記載の方法を用いて、アニリン中間体化合物ｉｉｉおよび適当なイソシアネートＲ９ＮＣＯを、ウレア中間体化合物ｉｖに変換する。
表７
スキーム１によって調製したＢ５Ｆブロモウレア中間体化合物
Figure 0006371851
Figure 0006371851
化合物１Ｂから化合物１Ｃへの変換について記載の方法を用いて、アニリン中間体化合物（ｉｉｉ）および適当なイソシアネートＲ９ＮＣＯを、ウレア中間体化合物（ｉｖ）に変換する。
表８
Figure 0006371851
Figure 0006371851
実施例４２〜２１０
表９に記載の下記の本発明化合物は、下記に記載の方法を用いて調製した。
表９
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
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Figure 0006371851
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Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
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Figure 0006371851
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Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
実施例２１１〜２１９
本明細書に記載の方法を用いて（実施例２Ａからの実施例２の調製が代表的である）、下記の本発明化合物は、アニリン中間体化合物（ｖ）および適当なイソシアネートＲ９ＮＣＯから調製した。
表１０
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
実施例２２０〜２３１
下記の記載の方法を用いて、下記の本発明化合物は調製した。
表１１
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
実施例２３２
４’−（ジイソブチルアミノ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−３’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド
Figure 0006371851
Figure 0006371851
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４’−（ジイソブチルアミノ）−３’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（実施例５２）（４０ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（７７ｍｇ，０．６３３ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣ（１６２ｍｇ，０．８４５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（１２１ｍｇ，１．２６７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１８時間攪拌し、濾過し、ＨＰＬＣ ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ（Ｌｕｎａ ５μ ３０Ｘ１００ｍｍ）（２０分でＡ（溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ−９０％ Ｈ２Ｏ−０．１％ ＴＦＡ）中の３５％ Ｂ（溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ−１０％ Ｈ２Ｏ−０．１％ ＴＦＡ）〜１００％ Ｂ）により精製し、濃縮して、生成物４’−（ジイソブチルアミノ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−３’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（１９．４ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ，収率４１．７％）を得た。LC/MS, m/z = 551.5(M+1). ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１．０４分．ＬＣ／ＭＳ（ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１Ｘ５０ｍｍ，１．７ｕ，１分で０〜１００ Ｂ（０．５分保持），流速＝１ｍｌ／分，２５４ｎｍで検出，溶媒Ａ：１００％ 水／０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％ ＡＣＮ／０．１％ ＴＦＡ）。 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.05 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 3H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.68 (d, J=6.9 Hz, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.85 - 1.56 (m, 2H), 0.87 (d, J=6.4 Hz, 12H).
実施例２３２の手順に従って、下記化合物を調製した。
Figure 0006371851
Figure 0006371851
実施例２３５
１−（４−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 0006371851
 ２３５Ａ． １−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−３，５−ジメチルピペリジン
Figure 0006371851
 ４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（４ｇ，１８．１８ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチルピペリジン（２．０５８ｇ，１８．１８ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で３時間加熱し、室温に冷まし、ＤＣＭ（５ｍｌ）で希釈し、カラムクロマトグラフィーにより精製して（０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；２２０ｇのカラム）、１−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−３，５−ジメチルピペリジン（５．０３ｇ，１６．０６ｍｍｏｌ，収率８８％）を橙色の油状物として得た。LC/MS, m/z = 314.4(M+1). ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１．２６分．ＬＣ／ＭＳ（ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１Ｘ５０ｍｍ，１．７ｕ，１分で０〜１００ Ｂ（０．５分保持），流速＝１ｍｌ／分，２５４ｎｍで検出，溶媒Ａ：１００％ 水／０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％ ＡＣＮ／０．１％ ＴＦＡ）．
２３５Ｂ． ５−ブロモ−２−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）アニリン
Figure 0006371851
 １−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−３，５−ジメチルピペリジン（２３５Ａ）（６ｇ，１９．１６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（含有比：１０．００，体積：６０ｍＬ）および水（含有比：１．０００，体積：６ｍＬ）中に入れ、亜鉛（１２．５３ｇ，１９２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１０．２５ｇ，１９２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた発熱反応物を室温で３０分間攪拌した。生じた溶液は橙色から清澄になり、これを室温に冷まし、セライト（登録商標）パッドに通して濾過し、さらに３０ｍｌのＤＣＭで洗浄し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した（０−１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；１２０ｇのカラム）。５−ブロモ−２−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）アニリン（４．９７ｇ，１７．５５ｍｍｏｌ，収率９２％）を淡黄色の油状物として得た。LC/MS, m/z = 283.0(M+1). ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１．０１分．ＬＣ／ＭＳ（ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１Ｘ５０ｍｍ，１．７ｕ，１分で０〜１００ Ｂ（０．５分保持時間），流速＝１ｍｌ／分，２５４ｎｍで検出，溶媒Ａ：１００％ 水／０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％ ＡＣＮ／０．１％ ＴＦＡ）．
２３５Ｃ． ５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）アニリン
Figure 0006371851
 ＤＭＳＯ（体積：３０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）アニリン（２３５Ｂ）（４．８ｇ，１６．９５ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（４．９８ｇ，２２．０３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．３７２ｇ，０．５０８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４．９９ｇ，５０.８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で排出と充填を３回繰り返し、続いて８０℃で４時間加熱した。完了した反応物を室温に冷まし、該反応混合物をシリカゲルプラグ（３００ｇ）に載せ、（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で洗浄した。生じた有機溶液を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍｌ）中に再度溶解させ、カラムクロマトグラフィーにより精製した（０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；１２０ｇのカラム）。５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）アニリン（４．０７ｇ，１２．８７ｍｍｏｌ，収率７６％）を淡い褐色の固形物として得た。LC/MS, m/z = 249.0(M+1). ＨＰＬＣ Ｒｔ＝０．６４分．（ボロン酸）ＬＣ／ＭＳ（ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１Ｘ５０ｍｍ，１．７ｕ，１分で０〜１００ Ｂ（０．５分保持時間），流速＝１ｍｌ／分，２５４ｎｍで検出，溶媒Ａ：１００％ 水／０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％ ＡＣＮ／０．１％ ＴＦＡ）．
２３５Ｄ． ４−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−アミン
Figure 0006371851
 トルエン（含有比：２．２５０，体積：１８ｍＬ）および水（含有比：１．０００，体積：８ｍＬ）の混合物を、窒素でパージすることによって脱気した（３ｘ）。５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）アニリン（２３５Ｃ）（３ｇ，９．４９ｍｍｏｌ）、５−（２−ブロモフェニル）−２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール（４．０３ｇ，８．６２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．８２８ｇ，１７．２５ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を窒素（泡）でパージした。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．９９７ｇ，０．８６２ｍｍｏｌ）を最後に加えた。この混合物を脱気し（３ｘ）、該反応混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で１４時間加熱し、室温に冷まし、生じた混合物をＤＣＭで抽出し（３ｘ６０ｍｌ）、水および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して（１２０ｇ，ヘキサン中で０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）、生成物４−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−アミン（３．３１ｇ，５．６０ｍｍｏｌ，収率６５．０％）を淡黄色の固形物として得た。LC/MS, m/z = 591.3(M+1). ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１．１８分．ＬＣ／ＭＳ（ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１Ｘ５０ｍｍ，１．７ｕ，１分で０〜１００ Ｂ（０．５分保持時間），流速＝１ｍｌ／分，２５４ｎｍで検出，溶媒Ａ：１００％ 水／０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％ ＡＣＮ／０．１％ ＴＦＡ）．
２３５Ｅ． １−（４−（（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 0006371851
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（２３５Ｄ）（５９ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）の溶液に、１−イソシアネート−４−メチルベンゼン（０．０１６ｍＬ，０．１３０ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温で２時間攪拌した。ジオキサン（０．１００ｍＬ，０．３９９ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを該反応混合物に加え、生じた混合物を５０℃で１０分間加熱し、室温に冷まし、濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ２５０ｍｍ，５μｍ粒子；Ｇｕａｒｄカラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ１０ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（０．０５％ ＴＦＡを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（０．０５％ ＴＦＡを含有）；グラジエント：２５分間で２０−１００％ Ｂ、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望化合物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、１−（４−（（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア（３７．８ｍｇ，収率７８％）を得た。LC/MS, m/z = 482.5(M+1). ＨＰＬＣ Ｒｔ＝０．９４分．ＬＣ／ＭＳ（ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１Ｘ５０ｍｍ，１．７ｕ，１分で０〜１００ Ｂ（０．５分保持時間），流速＝１ｍｌ／分，２５４ｎｍで検出，溶媒Ａ：１００％ 水／０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％ ＡＣＮ／０．１％ ＴＦＡ）． 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.01 - 7.94 (m, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.68-7.62 (m, 3H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.94 - 2.80 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.21 - 1.92 (m, 2H), 1.59 - 1.39 (m, 2H), 1.16 - 0.86 (m, 6H).
実施例２３６および２３７
下記に記載のＲ９ＮＣＯ置換基を用いて実施例２３５，パートＥの手順に従って、下記の化合物を得た。
Figure 0006371851
Figure 0006371851
実施例２３８
１，１−（４−（ジイソブチルアミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）ウレア
Figure 0006371851
 ２３８Ａ． ４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−Ｎ１−Ｎ１−ジイソブチルベンゼン−１，２−ジアミン
Figure 0006371851
 ４−ブロモ−Ｎ１−Ｎ１−ジイソブチルベンゼン−１，２−ジアミン（１５．０ｇ，５０．１ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（２０．３８ｇ，９０．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．８４２ｇ，２．２５６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２２．１４ｇ，２２６ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのＲＢフラスコ中で合わせて、ＤＭＳＯ（体積：１５０ｍＬ）を加えた。該フラスコをアルゴンで排気と充填を３回繰り返し、続いて８０℃で１６時間加熱した。該反応物を室温に冷まし、酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗製固形物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより（ＥｔＯＡｃ−ヘキサンのグラジエント）、４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−Ｎ１−Ｎ１−ジイソブチルベンゼン−１，２−ジアミン（１３．０ｇ，収率７８％）を白色の固形物として得た。MS(ES): m/z = 265.（これらの質量スペクトルは、遊離ボロン酸の[M+H]+に相当する。顕著な[M+H]+は親化合物について観察されない。）1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.07 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 6.92-6.96 (m, 2H), 4.66 (brs, 2 H), 3.70 (s, 4H), 2.57 (d, 4H, J = 7.2 Hz), 1.66-1.69 (m, 2H), 0.94 (s, 6H), 0.84 (d, 12H, J = 6.8 Hz).
２３８Ｂ． ３’−アミノ−４’−（ジイソブチルアミノ）ビフェニル−２−カルボニトリル
Figure 0006371851
 ４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−Ｎ１−Ｎ１−ジイソブチルベンゼン−１，２−ジアミン（２３８Ａ）（７．５ｇ，２２．５７ｍｍｏｌ）、２−ブロモベンゾニトリル（４．９３ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３．６９ｇ，４．５１ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（１４．３７ｇ，６７．７ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬのＲＢフラスコに加え、アルゴンで排気と充填を３回繰り返し、続いて２ｍＬのジオキサンを加えた。反応混合液を８０℃で１６時間加熱した。該反応物を室温に冷まし、ジオキサンで濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗製固形物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより（ＥｔＯＡｃ−ヘキサンのグラジエント）、３’−アミノ−４’−（ジイソブチルアミノ）ビフェニル−２−カルボニトリル（６．２ｇ，収率８５．０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.72 (dd, 1H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.58-7.61 (m, 1H), 7.50 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.13-7.15 (m, 1H), 6.89-6.92 (m, 2H), 4.12 (2H, brs), 2.65 (d, 4H, J = 7.2 Hz), 1.77-1.84 (m, 2H), 0.92 (d, 12H, J = 6.4 Hz). MS(ES): m/z = 322.2 [M+H]+.
２３８Ｃ． Ｎ４，Ｎ４−ジイソブチル−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３，４−ジアミン
Figure 0006371851
 トルエン（６０ｍＬ）中の３’−アミノ−４’−（ジイソブチルアミン）ビフェニル−２−カルボニトリル（２３８Ｂ）（３．０ｇ，９．３３ｍｍｏｌ）およびトリブチルスズアジド（１７．９０ｍＬ，６５．３３ｍｍｏｌ）を、１１０℃で４０時間加熱し、室温に冷まし、１０％ ＫＦ水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗液体生成物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより（ＥｔＯＡｃ−ヘキサンのグラジエント）、Ｎ４，Ｎ４−ジイソブチル−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３，４−ジアミン（３．５ｇ）を黄色の油状物として得た。MS(ES): m/z = 365.2 [M+H]+.
２３８． １−（４−（ジイソブチルアミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）ウレア
Figure 0006371851
 ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のＮ４，Ｎ４−ジイソブチル−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３，４−ジアミン（２３８Ｃ）（５００ｍｇ，１．３７２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４−ニトロフェニル カルボノクロリダート（３３２ｍｇ，１．６４６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、１時間還流させた。反応の進行はＴＬＣおよびＬＣＭＳにより検出した。反応混合液を濃縮して、粗カルバメート化合物を得た（留意：この中間体化合物は、精製することなく次のステップに用いた）。黄色の残渣（４−ニトロフェニル（４−（ジイソブチルアミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバメート（６０．０ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１．０ｍＬ）中に入れた。該溶液をＥｔ３Ｎ（０．０１６ｍＬ，０．１１３ｍｍｏｌ）、続いてピリジン−２−アミン（１０．６６ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜攪拌し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製した。適当なフラクションを濃縮して、１−（４−（ジイソブチルアミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）ウレア（１８ｍｇ，収率３２．５％）をオフホワイト色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.30 (brs, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.22 (dd, 1H, J = 18.4, 1.2 Hz), 7.53-7.76 (m, 5H), 7.08-7.14 (m, 2H), 6.99-7.02 (m, 1H), 6.57 (dd, 1H, J = 8.4, 2.4 Hz), 2.84 (d, 4H, J = 6.8 Hz), 1.67-1.73 (m, 2H), 0.80 (d, 12H, J = 6.8 Hz). MS(ES): m/z = 485.4 [M+H]+.
実施例２３９
１−（４−（ジイソブチルアミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ピリミジン−２−イル）ウレア
Figure 0006371851
 ２３９Ａ． Ｎ４，Ｎ４−ジイソブチル−２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジアミン
Figure 0006371851
 トルエン（１２．５ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）の混合物を１０分間脱気した。４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−Ｎ１−Ｎ１−ジイソブチルベンゼン−１，２−ジアミン（２．４８ｇ，７．４９ｍｍｏｌ）、５−（２−ブロモフェニル）−２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール（２．５ｇ，５，３５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．１３ｇ，１０．７０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３７１ｇ，０．３２１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２雰囲気下で脱気し、８０℃で終夜加熱した。該反応物を室温に冷まし、トルエン中で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解させ、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上で精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン グラジエント）、Ｎ４，Ｎ４−ジイソブチル−２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジアミン（２．４ｇ）をオフホワイト色の固形物として得た。MS(ES): m/z = 607.4 [M+H]+.
２３９Ｂ． ４−ニトロフェニル（４−（ジイソブチルアミノ）−２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバメート
Figure 0006371851
 Ｎ４，Ｎ４−ジイソブチル−２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジアミン（０．１ｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニル カルボノクロリデート（０．０３３ｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に入れ、１時間還流させた。反応の進行は、ＬＣＭＳにより確認した。該溶媒を留去して、４−ニトロフェニル（４−（ジイソブチルアミノ）−２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバメート（０．１１０ｇ）を得た。MS(ES): m/z = 772.2 [M+H]+.
２３９Ｃ． １−（４−（ジイソブチルアミノ）−２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ピリミジン−２−イル）ウレア
Figure 0006371851
 ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４．７６ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）のスラリーに、０℃でＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のピリミジン−２−アミン（８．８７ｍｇ，０.０９３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合液を１５分間攪拌し、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の４−ニトロフェニル（４−（ジイソブチルアミノ）−２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバメート（６０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をゆっくり室温にし、１時間攪拌した。反応の進行はＴＬＣにより確認した。出発物質がないことが観察された。反応混合液を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、該有機層を合わせて、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１−（４−（ジイソブチルアミノ）−２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ピリミジン−２−イル）ウレア（６０ｍｇ）を得た。MS(ES): m/z = 728.8 [M+H]+.
２３９． １−（４−（ジイソブチルアミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ピリミジン−２−イル）ウレア
Figure 0006371851
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１−（４−（ジイソブチルアミノ）−２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ピリミジン−２−イル）ウレア（１００ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（０．５ｍＬ，６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温にし、１時間攪拌した。該反応の進行は、ＴＬＣによりモニターした。出発物質の全ての変換が観察された。反応混合液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２３０−４００メッシュ）により精製した（ＥｔＯＡｃ／石油エーテルのグラジエントを使用）。該フラクションを濃縮して、１−（４−（ジイソブチルアミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ピリミジン−２−イル）ウレア（５０ｍｇ；ＬＣＭＳによると６７．６％）を得て、逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、１−（４−（ジイソブチルアミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ピリミジン−２−イル）ウレア（１２ｍｇ）をオフホワイト色の固形物として得た。MS(ES): m/z = 486.2 [M+H]+.
実施例２４０〜２４９
適当なトリチル−テトラゾールおよびジオキサボリナン出発物質を用いて実施例２３９の手順に従って、下記の化合物を調製した。
表１２
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
実施例２５０
１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル−３−（４−ジイソブチルアミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ウレア
Figure 0006371851
Figure 0006371851
 ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のＮ４，Ｎ４−（ジイソブチルアミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−３，４−ジアミン（２３８Ｅ）（３０ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２−フルオロ−５−イソシアネートベンゾニトリル（１３ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧中で留去し、該残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。適当なフラクションを濃縮し、凍結乾燥させて、１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（ジイソブチルアミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ウレア（４３．０ｍｇ，収率１００％）をオフホワイト色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.82 (s, 1H), 7.97-8.01 (m, 2H), 7.88 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.47-7.71 (m, 6H), 7.48 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.44 (dd, 1 H, J = 8.0, 2.0 Hz), 2.68 (d, 4H, J = 6.8 Hz), 1.64-1.67 (m, 2H), 0.84 (d, 12H, J = 6.4 Hz). MS(ES): m/z = 527.2 [M+H]+.
２−フルオロ−５−イソシアネートベンゾニトリルの合成
Figure 0006371851
 ０℃でＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（３０ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（１１７ｍｇ，１．１０２ｍｍｏｌ）およびホスゲン（０．０４７ｍＬ，０．４４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。MS(ES): m/z = 195, （これらの質量スペクトルは、生成物のカルバミン酸メチル[M+H]+に相当する。顕著な[M+H]+は親化合物について観察されなかった。）上記反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、精製することなく次のステップで使用した。
実施例２５１〜２７６
適当なＲ９ＮＣＯを用いて実施例２５０の手順に従って、下記の化合物を調製した。
表１３
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
実施例２７７〜２７９のウレア類似体化合物は、下記の方法によって調製した。
表１４
Figure 0006371851
Figure 0006371851
実施例２８０〜２８７のウレア類似体は、アニリン中間体化合物Ａおよび適当なイソシアネートＲ９ＮＣＯから本明細書に記載の方法（すなわち、化合物２Ａからの化合物２の調製）を用いて調製した。
表１５
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
実施例２８８
１−（４−（ジイソブチルアミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）ウレア
Figure 0006371851
Figure 0006371851
 ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中のＮ４，Ｎ４−ジイソブチル−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジアミン（３０ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４，４−トリメチルペンタン−２−アミン（１５．９６ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（４０ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を終夜還流させた。該反応の進行は、ＴＬＣおよびＯ−ＬＣＭＳにより確認した。未反応の出発物質が観察された。ＣＤＩ（１．０当量）を該反応混合物に加え、還流させた。出発物質の完全な消耗が観察された。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、有機層を回収し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、過剰量の溶媒を減圧下で蒸発させた。生じた粗物質を逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、１−（４−（ジイソブチルアミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）ウレア（６．０ｍｇ，収率１３．２７％）を淡黄色の固形物として得た。LCMS MS(ES): m/z = 520.2 [M+H]+.
実施例２８９
１−（４−（ベンジル（イソブチル）アミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 0006371851
 前記化合物は、実施例２８０〜２８７の前に記載されるような化合物Ａから化合物ＩＩＡへの変換のために用いた一般的な手順、続いて脱トリチル化（ＤＣＭ，ＴＦＡ，１時間）によって、Ｎ４−ベンジル−Ｎ４−イソブチル−２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３，４−ジアミンから調製した。MS(ES): m/z =531.2 [M+H]+, HPLC Tr: 19.8.
実施例２９０
１−（４−（ベンジル（イソブチル）アミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレア
Figure 0006371851
 前記化合物は、実施例２８０〜２８７の前に記載されるような化合物Ａから化合物ＩＩＡへの変換のために用いた一般的な手順、続いて脱トリチル化（ＤＣＭ，ＴＦＡ，１時間）によって、Ｎ４−ベンジル−Ｎ４−イソブチル−２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３，４−ジアミンから調製した。MS(ES): m/z =602.2 [M+H]+, HPLC Tr: 20.52.
実施例２９１
１−（４−（ベンジル（イソブチル）アミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（４−シクロプロピルフェニル）ウレア
Figure 0006371851
 前記化合物は、実施例２５０の合成のために用いた一般的な手順、続いて脱トリチル化（ＤＣＭ，ＴＦＡ，１時間）によって、Ｎ４−ベンジル−Ｎ４−イソブチル−２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３，４−ジアミンから調製した。MS(ES): m/z =556.2 [M-H], HPLC Tr: 21.03.
化合物２９２は、本明細書に記載の方法を用いて調製した。
表１６
Figure 0006371851
実施例２９５
１−（４−（フェネチル（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
Figure 0006371851
 ２９５Ａ． １−（５−ブロモ−２−（フェネチル（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）フェニル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
Figure 0006371851
 ＤＣＭ中の４−ブロモ−Ｎ１−フェネチル−Ｎ１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゼン−１，２−ジアミン（３０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１−イソシアネート−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１７ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を終夜攪拌した。反応混合液を濃縮して、１−（５−ブロモ−２−（フェネチル（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）フェニル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（３５ｍｇ）を得た。MS(ES): m/z = 576.1 [M+H]+.
２９５． １−（４−（フェネチル（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
本明細書に記載の手順を用いて、表題化合物は、１−（５−ブロモ−２−（フェネチル（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）フェニル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（２９５Ａ）から調製した。MS(ESI-) m/z = 638.2 [M-H].
実施例２９６
１−（４−シクロプロピル−３−フルオロフェニル）−３−（４−フェネチル（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）ウレア
Figure 0006371851
 ２９６Ａ． １−（５−ブロモ−２−（フェネチル（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）フェニル）−３−（４−シクロプロピル−３−フルオロフェニル）ウレア
Figure 0006371851
 ＤＣＭ中の４−ブロモ−Ｎ１−フェネチル−Ｎ１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゼン−１，２−ジアミン（３０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４−シクロプロピル−３−フルオロアニリン（１４ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（２５ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を４０℃で４８時間加熱した。反応混合液をＤＣＭで希釈し、水、食塩水溶液で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１−（５−ブロモ−２−（フェネチル（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）フェニル）−３−（４−シクロプロピル−３−フルオロフェニル）ウレア（３５ｍｇ）を供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.49 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.21-7.31 (m, 4H), 7.12-7.15 (m, 2H), 7.06 (d,1H, J = 8.4 Hz), 6.81-6.90 (m, 2H), 3.15-3.21 (m, 4H), 2.72-2.76 (m, 2H), 2.01-2.08 (m, 2H), 1.22-1.25 (m, 1H), 0.92-0.97 (m, 2H), 0.66-0.70 (m, 2H). MS(ES): m/z = 564.2 [M+H]+.
２９６． １−（４−シクロプロピル−３−フルオロフェニル）−３−（４−（フェネチル（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）ウレア
Figure 0006371851
 表題化合物は、上記に概略されるように、１−（５−ブロモ−２−（フェネチル（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）フェニル）−３−（４−シクロプロピル−３−フルオロフェニル）ウレア（２９６Ａ）から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.53 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.56-7.72 (m, 4H), 7.43 (dd, 1H, J = 12.8, 2.0 Hz), 7.41-7.45 (m, 3H), 7.13-7.17 (m, 3H), 6.89-7.00 (m, 2H), 6.62 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 3.15-3.22 (m, 4H), 2.51-2.63 (m, 2H), 2.33-2.39 (m, 2H), 1.93-1.97 (m, 1H), 0.89-0.93 (m, 2H), 0.65-0.67. MS(ES): m/z = 630.2 [M+H]+.
実施例２９７〜３０４
下記の化合物は、適当な出発物質で下記に示される手順を用いて調製した。
表１７
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
実施例３０５〜３０７
シス−Ｎ−イソブチル−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンアミン（ｌｘｙ，表３ｂ）および２−フルオロ−５−ブロモニトロベンゼンを出発物質として、表で特定される置換基を有する下記の一般的構造の下記化合物は、化合物１Ｂから実施例１への変換のための手順を用いて調製した。
Figure 0006371851
Figure 0006371851
実施例３０８
１−（４−（ジイソブチルアミノ）−２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（５−メチルピラジン−２−イル）ウレア
Figure 0006371851
Figure 0006371851
 反応バイアルを、窒素下で乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ４，Ｎ４−ジイソブチル−２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジアミン（（３８Ａ），９９．３ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）で充填した。この溶液を、クロロギ酸４−ニトロフェニル（３６．３ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）で処理し、０．５時間攪拌した。次いで、該反応物を５−メチルピラジン−２−アミン（５３．６ｍｇ，０．４９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６８．４μｌ，０．４９１ｍｍｏｌ）で処理した。該反応物を５０℃に終夜温め、次いで冷まし、１００μＬのイソプロパノール中の５〜６Ｍ ＨＣｌで処理した。この混合物を短時間で５０℃に温め、室温で終夜攪拌し、次いで濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより部分的に精製した（メタノール−水 グラジエント＋０．１％ ＴＦＡ）。この物質を下記条件でプレパラティブＬＣ／ＭＳによりさらに精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ２００ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：２０分間の２０−８０％ Ｂ、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、０．０１２ｇ（１５％）の１−（４−（ジイソブチルアミノ）−２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（５−メチルピラジン−２−イル）ウレアを得た。MS(ES): m/z = 500 [M+H]+. HPLC保持時間: 1.71j.
実施例３０９
４’−（ジイソブチルアミノ）−３−メチル−３’−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 ３０９Ａ ４’−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 反応バイアルを、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（３０４ｍｇ，１．３８２ｍｍｏｌ）および２−ボロノ安息香酸（４５９ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）で充填した。窒素を該溶液に通して２０分間泡立てた。炭酸カリウム（２７６４μｌ，２．７６ｍｍｏｌ）溶液（１．０Ｍ溶液）を加え、窒素で数分以上泡立たせ続けた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８０ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）を加え、該バイアルを密封した。該反応物を９０℃に３時間加熱した。薄い橙色の反応物を冷まし、１０％ 酢酸でクエンチした。いくらかの沈殿物が形成した。該反応物を窒素気流下で濃縮した。該反応物を濾過し、黄色の固形物を水ですすいだ。この最初の収集物は、シリカゲル上のＴＬＣにより（１：１ 酢酸エチル−ヘキサン＋０．５％ 酢酸）生成物を含んでいるが、純粋ではなかった。静置後、母液からさらに固形物が沈殿する。濾過して、４’−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（１５３ｍｇ，４２％）が淡黄色の固形物として供された。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.10 - 12.87 (m, 1H), 8.06 (dd, J=7.1, 2.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J=8.6, 4.4, 2.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.46 (dd, J=7.6, 0.9 Hz, 1H).
３０９Ｂ ４’−フルオロ−３−メチル−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 反応バイアルに、４’−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（１１１ｍｇ，０．４２５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９．５ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、炭酸銀（２３４ｍｇ，０．８５０ｍｍｏｌ）、炭酸リチウム（６２．８ｍｇ，０．８５０ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン（２２．６ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）、メチルトリフルオロホウ酸カリウム（１５５ｍｇ，１．２７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３２．９μＬ，０．４２５ｍｍｏｌ）および攪拌棒を入れた。ｔ−ブタノール（３．０ｍＬ）を加え、該バイアルを窒素で排気と充填を３回繰り返した。該バイアルを密封し、該反応物を周囲温度で５分間攪拌した。該反応物を９０℃に３日間温めた。冷ました反応物を２ｍＬの１Ｎ 塩酸でクエンチし、超音波で分解した。塩化メチレンを加え、該反応物を濾過した。濾液を分液漏斗に移し、塩化メチレンおよび水の間で分液処理した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した（メタノール−水 グラジエント＋０．１％ ＴＦＡ）。適当なフラクションを蒸発させて、４’−フルオロ−３−メチル−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（２６ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ，収率２２％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H), 8.11 (dd, J=7.1, 2.3 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J=8.7, 4.4, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=11.2, 8.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.38 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.6 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -121.18.
３０９Ｃ ４’−（ジイソブチルアミノ）−３−メチル−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 ４’−フルオロ−３−メチル−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（３２ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびジイソブチルアミン（１ｍＬ）中に溶解させた。該反応物を１１０℃に温め、４時間攪拌した。冷ました反応物を１０％ 酢酸でクエンチした。微細な固形物が形成した。該固形物を濾過し、水ですすいだ。空気乾燥させて、４’−（ジイソブチルアミノ）−３−メチル−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（２７．９ｍｇ，６２％）が橙色の固形物として供された。MS(ES): m/z = 385 [M+H]+.
３０９Ｄ ３’−アミノ−４’−（ジイソブチルアミノ）−３−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 パールボトル（Parr bottle）に、酢酸エチル（約１０ｍＬ）中の４’−（ジイソブチルアミノ）−３−メチル−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（２６ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）を充填した。１０％ Ｐｄ／Ｃ（２６ｍｇ）を加え、該管を４５ｐｓｉの水素で加圧した。３時間後、該反応物を濾過し、蒸発させて、２０ｍｇの橙色の固形物を得た。この物質は、後の反応で精製することなく使用した。MS(ES): m/z = 355 [M+H]+.
３０９ ４’−（ジイソブチルアミノ）−３−メチル−３’−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 ３’−アミノ−４’−（ジイソブチルアミノ）−３−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（１０ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中に溶解させた。１−イソシアネート−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１０μＬ）を加え、４時間攪拌し続けた。続いて、該反応物をＤＭＦ（１．７５ｍＬ）で希釈した。粗製物質を下記条件でプレパラティブＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ２００ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：２０分間で２５〜８０％ Ｂ、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望化合物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、４’−（ジイソブチルアミノ）−３−メチル−３’−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（８．０ｍｇ，５０％）を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.46 - 7.34 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.19 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.1 Hz, 1H), 2.71 (d, J=6.7 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.70 (dt, J=13.1, 6.6 Hz, 2H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 12H). MS(ES): m/z = 558 [M+H]+.
実施例３１５〜３４５
下記に示される方法を用いて、下記の本発明化合物は、アニリン中間体化合物Ｌおよび適当なイソシアネートＲ９ＮＣＯから調製した。
表１８
Figure 0006371851
Figure 0006371851
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Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
実施例３４６〜３５４
下記の化合物は、適当な出発物質を用いて下記で概略される方法を用いて調製した。
表１９
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
実施例３５５
１−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５’，６−ジフルオロ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 0006371851
 パートＡ：１−（２’−シアノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５’，６−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 0006371851
 上記化合物は、化合物１Ｃから化合物１への変換のために用いた手順によって、１−（５−ブロモ−２−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−４−フルオロフェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレア（表７）および４−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから調製した。MS(ES): m/z = 517[M + H]+. HPLC Tr: 5.17l.
３５５． １−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５’，６−ジフルオロ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 0006371851
 ３５５：１−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５’，６−ジフルオロ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
前記化合物は、化合物７Ａから化合物７Ｂへの変換のために用いた一般的な手順によって、１−（２’−シアノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５’，６−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレアから調製した。MS(ES): m/z = 560[M + H]+. HPLC Tr: 2.94q.
実施例３５６
１−（４−（シクロヘキシル（２，２−ジフルオロプロピル）アミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 0006371851
 パートＡ：１−（（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）（シクロヘキシル）アミノ）プロパン−２−オン
Figure 0006371851
 ジオキサン（２ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−メチルアリル）−２−ニトロアニリン（０．０５ｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）の溶液を、四酸化オスミウム（０．０７２ｇ，７．０８μｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．０１６ｍＬ，０．１４２ｍｍｏｌ）、続いて水（０．５ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（０．１２１ｇ，０．５６６ｍｍｏｌ）のスラリーで処理した。この混合物を室温で３時間攪拌し、続いて、エーテルで希釈し、水で２回洗浄した。該有機層を乾燥させ、揮散して、シリカゲル上でクロマトグラフに付した（エーテル−ヘキサンによるグラジエント溶離液）。適当なフラクションを濃縮して、１−（（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）（シクロヘキシル）アミノ）プロパン−２−オンを油状物として得た。MS(ES): m/z = 275 [M + H]+. HPLC Tr: 4.47l.
パートＢ：４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−ニトロアニリン
Figure 0006371851
 ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の１−（（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）（シクロヘキシル）アミノ）プロパン−２−オン（０．０４５ｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＡＳＴ（０．０６７ｍｌ，０．５０７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で処理した。２４時間後、さらなる量のＤＡＳＴ（０．１ｍＬ）を加え、該反応物をさらに２４時間攪拌した。該反応物を、シリカゲルカラム（ヘキサン）に適用し、エーテル−ヘキサンのグラジエントで溶出した。適当なフラクションを濃縮して、４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−ニトロアニリン（０．０４ｇ，０．１０１ｍｍｏｌ，収率８０％）を橙色の油状物として得た。MS(ES): m/z = 297[M + H]+. HPLC Tr: 2.30p.
パートＣ：１−（５−ブロモ−２−（シクロヘキシル（２，２−ジフルオロプロピル）アミノ）フェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 0006371851
 エタノール（３ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−ニトロアニリン（０．０３７ｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化アンモニウム（０．０７９ｇ，１．４７１ｍｍｏｌ）および０．３ｍＬの水で処理した。この混合物を室温で１０分間攪拌し、続いて亜鉛（０．０９６ｇ，１．４７１ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で５分間攪拌し、続いてジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を水で洗浄し、乾燥させ、揮散して、油状物を得た。これを０．５ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、０．０３ｍＬのｐ−トリル イソシアネートで処理した。反応液を室温で１時間攪拌した。最初の収集物のＬＣＭＳは、多量のヒドロキシルアミン中間体化合物が存在したことを示す。続いてのステップにより、所望のウレア化合物およびＮ−ヒドロキシウレア化合物の混合物が得られた。該反応物を２ｍＬのエタノールおよび０．２ｍＬの水で希釈し、続いて０．０５ｇの塩化アンモニウムおよび０．１ｇの亜鉛を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。該反応物を濃縮し、シリカゲルカラムに付した。エーテル−ヘキサンによるグラジエント溶離液により、０．０１６ｇ（３４％）の１−（５−ブロモ−２−（シクロヘキシル（２，２−ジフルオロプロピル）アミノ）フェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレアをガラス状物として得た。MS(ES): m/z = 482[M + H]+. HPLC Tr: 4.46l.
３５６：１−（４−（シクロヘキシル（２，２−ジフルオロプロピル）アミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 0006371851
 表題化合物は、化合物１Ｃから化合物１への変換のために用いた手順によって、１−（５−ブロモ−２−（シクロヘキシル（２，２−ジフルオロプロピル）アミノ）フェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレアおよび（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ボロン酸から調製した。MS(ES): m/z = 546[M + H]+. HPLC Tr: 4.02l.
実施例３５７
１−（２−フルオロフェニル）−３−（４−（イソブチルアミノ）−５−（１−フェニルアリル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ウレア
Figure 0006371851
 パートＡ：４−ブロモ−１−（シンナミルオキシ）−２−ニトロベンゼン
Figure 0006371851
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エン−１−オール（２．４１５ｇ，１８．００ｍｍｏｌ）の攪拌した冷却（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（５．７６ｍＬ，１４．４０ｍｍｏｌ）を４〜５分かけて滴下して加えた。該溶液を−７８℃で５分間攪拌し、続いて４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（２．６４ｇ，１２ｍｍｏｌ）で処理し、攪拌しながら室温に温めた。室温で３０分間攪拌し続け、その後、該反応物をＨＣｌ溶液に移し、この混合物をエーテルで抽出した。該有機抽出物を乾燥させ、揮散して、シリカゲル上でクロマトグラフに付した（エーテル−ヘキサンによるグラジエント溶離液）。適当なフラクションを濃縮して、黄色の油状固形物を得た。これをヘプタンでトリチュレートして、４−ブロモ−１−（シンナミルオキシ）−２−ニトロベンゼン（２．２ｇ，収率５２．１％）を淡黄色の粉末として得た。mp 95-97℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13(d, 1 H, J = 2.4 Hz); 7.84(dd, 1 H, J = 9.0, 2.4 Hz); 7.47(d, 2 H, J = 7.3 Hz); 7.42(d, 1H, J = 9.2 Hz); 7.35(t, 2H, J = 7.4 Hz); 7.28(t, 1H, J = 7.8 Hz); 6.78(d, 1H, J = 16.1 Hz); 6.46(dt, 1H, J = 16.1, 5.8 Hz); 4.92(d, 2H, J = 5.9 Hz).
パートＢ：（＋／−）−４−ブロモ−２−ニトロ−６−（１−フェニルアリル）フェノール
Figure 0006371851
 ジグリム（３ｍＬ）中の４−ブロモ−１−（シンナミルオキシ）−２−ニトロベンゼン（８Ａ）（１．５ｇ，４．４９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下に置き、１５０℃に３６時間加熱した。該反応物を冷まし、フラッシュクロマトグラフィーで精製した（ヘキサン〜１５％ エーテル−ヘキサンによるグラジエント溶離液）。適当なフラクションを濃縮して、４−ブロモ−２−ニトロ−６−（１−フェニルアリル）フェノール（１．０８ｇ，収率６８．４％）を黄色の油状固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.73(br. s, 1H); 8.04(d, 1H, J = 2.4 Hz) 7.62(d, 1 H, J = 2.4 Hz); 7.31(t, 2 H, J = 7.4 Hz); 7.16-7.25(m, 3H); 6.39(ddd, 1H, J = 17.1, 10.1, 7.5 Hz); 5.23(d, 1H, J = 10.1 Hz); 5.15(d, 1H, J = 7.3 Hz); 5.00(d, 1H, J = 17.2 Hz).
パートＣ：２−（アリルオキシ）−５−ブロモ−１−ニトロ−３−（１−フェニルアリル）ベンゼン
Figure 0006371851
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ニトロ−６−（１−フェニルアリル）フェノール（０．１ｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．１２４ｇ，０．８９８ｍｍｏｌ）、続いて３−ブロモプロパ−１−エン（０．１４５ｇ，１．１９７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃にし、１７時間攪拌した。該反応物を冷まし、氷ＨＯＡｃでクエンチし、フラッシュクロマトグラフィーで精製した（エーテル−ヘキサンによるグラジエント溶離液）。適当なフラクションを濃縮して、２−（アリルオキシ）−５−ブロモ−１−ニトロ−３−（１−フェニルアリル）ベンゼン（０．１０５ｇ，収率８９％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.08(d, 1H, J = 2.2 Hz) 7.69(d, 1 H, J = 2.2 Hz); 7.33(dd, 2 H, J = 7.5, 7.3 Hz); 7.24(td, 1H, J = 7.5, 1.8 Hz); 7.19(d, 2H, J = 7.7 Hz); 6.34-6.44(m, 1H); 5.84-5.95(m, 1H); 5.21-5.32(m, 3H); 5.13(d, 1H, J = 7.0 Hz); 5.02(dd, 1H, J = 17.0, 1.1 Hz); 4.25-4.41(m, 2H).
パートＤ：４−ブロモ−Ｎ−イソブチル−２−ニトロ−６−（１−フェニルアリル）アニリン
Figure 0006371851
 ＮＭＰ（０．２ｍＬ）中の２−（アリルオキシ）−５−ブロモ−１−ニトロ−３−（１−フェニルアリル）ベンゼン（０．０９ｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２０分間加熱した。ＬＣＭＳはＬＴＮ反応が起こったことを示す。該溶液を０．０５ｍＬ以上のイソブチルアミンで処理し、８０℃に２時間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が起こって２つの生成物を得たことを示す。該反応物を冷まし、分取ＨＰＬＣにより精製した（Ａｘｉａ Ｌｕｎａ ３０ｘ１００ｍｍカラム，ＭｅＯＨ−水−ＴＦＡのグラジエント）。適当な（初期溶出）フラクションを濃縮して、４−ブロモ−Ｎ−イソブチル−２−ニトロ−６−（１−フェニルアリル）アニリンを黄色の油状物として得た。MS(ES): m/z = 391 [M + H]+. HPLC Tr: 5.43l.
パートＥ：４−ブロモ−Ｎ１−イソブチル−６−（１−フェニルアリル）ベンゼン−１，２−ジアミン
Figure 0006371851
 エタノール（４ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−イソブチル−２−ニトロ−６−（１−フェニルアリル）アニリン（０．０６ｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）の溶液を０．４ｍＬの水で処理し、生じた混合物を室温で５分間攪拌した。この攪拌懸濁液を亜鉛（０．１５１ｇ，２．３１２ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間攪拌し、該反応物をジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を水で洗浄し、乾燥させ、揮散して、４−ブロモ−Ｎ１−イソブチル−６−（１−フェニルアリル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．０５５ｇ，収率９２％）を淡い琥珀色の油状物として得た。MS(ES): m/z = 359[M + H]+. HPLC Tr: 4.35l.
パートＦ：１−（５−ブロモ−２−（イソブチルアミノ）−３−（１−フェニルアリル）フェニル）−３−（２−フルオロフェニル）ウレア
Figure 0006371851
 ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ１−イソブチル−６−（１−フェニルアリル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．０３３ｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液を、１−フルオロ−２−イソシアネートベンゼン（０．０２５ｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を６０℃で３０分間攪拌し、続いて冷まし、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した（エーテル−ヘキサンによるグラジエント溶離液）。適当なフラクションを濃縮して、１−（５−ブロモ−２−（イソブチルアミノ）−３−（１−フェニルアリル）フェニル）−３−（２−フルオロフェニル）ウレア（０．０４ｇ，収率８８％）を無色の固形物として得た。MS(ES): m/z = 498[M + H]+. HPLC Tr: 5.23l.
３５７． １−（２−フルオロフェニル）−３−（４−（イソブチルアミノ）−５−（１−フェニルアリル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ウレア
Figure 0006371851
 表題化合物は、化合物１Ｃから化合物１への変換のために用いた手順によって、１−（５−ブロモ−２−（イソブチルアミノ）−３−（１−フェニルアリル）フェニル）−３−（２−フルオロフェニル）ウレアおよび（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ボロン酸から調製した。MS(ES): m/z = 562[M + H]+. HPLC Tr: 4.02l.
実施例３５８
１−（４−（イソブチルアミノ）−５−（１−フェニルアリル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 0006371851
 パートＡ：１−（５−ブロモ−２−（イソブチルアミノ）−３−（１−フェニルアリル）フェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 0006371851
 表題化合物は、１−（５−ブロモ−２−（イソブチルアミノ）−３−（１−フェニルアリル）フェニル）−３−（２−フルオロフェニル）ウレアを調製するために用いた手順によって、４−ブロモ−Ｎ１−イソブチル−６−（１−フェニルアリル）ベンゼン−１，２−ジアミンおよび１−イソシアネート−４−メチルベンゼンから調製した。MS(ES): m/z = 492[M + H]+. HPLC Tr: 5.09l.
３５８：１−（４−（イソブチルアミノ）−５−（１−フェニルアリル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 0006371851
 表題化合物は、化合物１Ｃから化合物１への変換のために用いた手順によって、１−（５−ブロモ−２−（イソブチルアミノ）−３−（１−フェニルアリル）フェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレアおよび（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ボロン酸から調製した。MS(ES): m/z = 558[M + H]+. HPLC Tr: 4.48l.
実施例３５９
４−クロロ−３’−（３−（６−シアノピリジン−３−イル）ウレイド）−４’−（ジイソブチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 Ａ． メチル ３’−アミノ−４−クロロ−４’−（ジイソブチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシレート
Figure 0006371851
 ４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−Ｎ１−Ｎ１−ジイソブチルベンゼン−１，２−ジアミン（４Ｂ）（１２８ｍｇ，０．３８５ｍｍｏｌ）、メチル ２−ブロモ−５−クロロベンゾエート（８０ｍｇ，０．３２１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２３．５ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（２０４ｍｇ，０．９６２ｍｍｏｌ）を２ドラムバイアルに加え、続いて、窒素で排気と充填を３回繰り返した。ジオキサン（２ｍＬ）を加え、生じた混合物を窒素で５分間パージした。次いで、該混合物を１００℃で２０時間加熱した。該混合物を室温に冷まし、濾過し、減圧濃縮し、ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎにより精製して（１２ｇのシリカゲルカラム（０−１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントを使用））、表題化合物を清澄な油状物（９９．４ｍｇ，７５％）として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1H), 4.17 (br. s., 2H), 2.65 (d, J=7.2 Hz, 4H), 1.79 (m, 2H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 12H). MS(ES): m/z = 389 [M+H]+.
Ｂ． ３’−アミノ−４−クロロ−４’−（ジイソブチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（０．６ｍＬ）中のメチル ３’−アミノ−４−クロロ−４’−（ジイソブチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシレート（９９．４ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ（２Ｍ水溶液，１．２８ｍＬ，２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１００℃で３０分間加熱し、続いて室温に冷まし、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中で１Ｎ，２．５６ｍＬ，２．５６ｍｍｏｌ）で中和した。該混合物を濃縮して、揮発物を除去し、続いてＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせて、減圧濃縮して、表題化合物を褐色の固形物（７５ｍｇ，７７％）として得、さらに精製することなく使用した。MS(ES): m/z = 375 [M+H]+.
３５９． ４−クロロ−３’−（３−（６−シアノピリジン−３−イル）ウレイド）−４’−（ジイソブチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５−アミノピコリノニトリル（２０ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）の混合物に、４−ニトロフェニル カルボノクロリダート（４１ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を３５℃で２０分間攪拌して、４−ニトロフェニル（６−シアノピリジン−３−イル）カルバメートを得た。MS(ESI+) m/z 285.2 (M + H)+. 全反応混合物をさらに精製することなく使用した。４−ニトロフェニル（６−シアノピリジン−３−イル）カルバメート反応混合物に、３’−アミノ−４−クロロ−４’−（ジイソブチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（２５ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（０．０４ｍＬ，０．２６７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を５０℃で２０分間攪拌した。室温に冷まし、該化合物を下記条件でプレパラティブＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ１５０ｍｍ，５μｍ粒子；Ｇｕａｒｄカラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ１０ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：１５分間で１５−１００％ Ｂ、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望化合物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、表題化合物（１７．７ｍｇ，収率５１％）を得た。MS(ES): m/z = 520 [M+H]+, HPLC Tr: 1.73j.
実施例３６０
４−クロロ−３’−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４’−（ジイソブチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の３’−アミノ−４−クロロ−４’−（ジイソブチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（２５ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）の混合物に、４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアネートベンゼン（１９ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を５０℃で１０分間攪拌した。室温に冷まし、該化合物を下記条件でプレパラティブＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ１５０ｍｍ，５μｍ粒子；Ｇｕａｒｄカラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ１０ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：１５分間で１５−１００％ Ｂ、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、表題化合物（２８．１ｍｇ，収率７６％）を得た。MS(ES): m/z = 546 [M+H]+, HPLC Tr: 2.03j.
実施例３６１
１−（４−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 0006371851
 Ａ． １−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
Figure 0006371851
 １００ｍＬの圧力フラスコ内の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（２．０２ｍｌ，１６．４ｍｍｏｌ）および１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（８．７２ｇ，６５．５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１１．３１ｇ，８２．０ｍｍｏｌ）を加えた。該フラスコを密封し、生じた混合物を１３０℃で１６時間加熱し、室温に冷まし、続いて水およびＥｔＯＡｃの間で分液処理した。層を分離し、該水層をＥｔＯＡｃで２回以上洗浄した。これらの有機抽出物を元の有機層と合わせて、食塩水で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製物質を濾過し、次いで減圧濃縮して、残渣を得て、１−メチルピペラジン（１．６４ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を８０℃で１時間加熱し、続いて室温に冷ました。該粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１．４３ｇ，２６％）を得た。MS(ES): m/z = 333 [M+H]+, HPLC Tr: 4.62l.
Ｂ． ４’−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル
Figure 0006371851
 密封可能な反応バイアル内のジオキサン（１４．３ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．４３ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ベンゾニトリル（１．２０ｇ，５．６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１８ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（２．２４ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を窒素で５分間パージし、該バイアルを密封し、該反応物を１００℃で２時間加熱した。該反応物を室温に冷まし、該固形物をフリットガラス漏斗に通す真空濾過により除去した。濾液を減圧濃縮し、粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を暗赤色の固形物（１．２６ｇ，８３％）として得た。MS(ES): m/z = 356 [M+H]+, HPLC Tr: 4.40l.
Ｃ． １−（３−ニトロ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
Figure 0006371851
 密封可能な反応バイアル内のトルエン（７ｍＬ）中の４’−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル（０．６ｇ，１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、アジドトリブチルスタンナン（３ｍｌ，１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、該反応物を１０５℃で１６時間加熱し、室温に冷ました。該溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（０．６１ｇ，８６％）を得た。MS(ES): m/z = 399 [M+H]+, HPLC Tr: 4.07l.
Ｄ． ４−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン
Figure 0006371851
 水（０．９２ｍＬ）中の塩化アンモニウム（０．４９ｇ，９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ（６．４ｍＬ）を加えた。該混合物を０℃に冷却し、続いて亜鉛（３２５メッシュ片，０．８３ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物に、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の１−（３−ニトロ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．６１ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。該混合物を室温に温め、１．５時間攪拌した。その後、該反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、単離した固形物をＤＣＭで十分にすすいだ。濾液を合わせて、減圧濃縮して、揮発物を除去し、水およびＤＣＭの間で分液処理した。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、褐色の残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いてＤＣＭで処理し、残った固形物を除去し、減圧濃縮して、表題化合物（０．２１ｇ，２９％）を得て、さらに精製することなく使用した。MS(ES): m/z = 369 [M+H]+, HPLC Tr: 3.57l.
Ｅ． ４−ニトロフェニル（４−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバメート
Figure 0006371851
 無水ＴＨＦ（１．３ｍＬ）中の４−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（０．０３ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の均一混合物に、４−ニトロフェニル カルボノクロリダート（０．０２ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で２０分間攪拌して、４−ニトロフェニル（４−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバメートを得た。MS(ES): m/z = 534 [M+H]+, HPLC Tr: 4.50l. 全反応混合物をさらに精製することなく使用した。
３６１． １−（４−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 0006371851
 ステップＥからの反応混合物（４−ニトロフェニル（４−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバメートを含有）に、ｐ−トルイジン（１２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．０５ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、該混合物を５０℃に３０分間加熱した。室温に冷まし、反応混合物を減圧濃縮し、続いてＤＭＦ（１ｍＬ）中に再度溶解させ、下記条件でプレパラティブＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ１５０ｍｍ，５μｍ粒子；Ｇｕａｒｄカラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ１０ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：２５分間で１５−１００％ Ｂ、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望化合物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、表題化合物（１１．９ｍｇ，収率２９％）を得た。MS(ES): m/z = 502 [M+H]+, HPLC Tr: 1.66j.
実施例３６２
１−（４−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）ウレア
Figure 0006371851
 表題化合物（２５．２ｍｇ，６０％）は、６−メチルピリジン−３−アミン（１２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をｐ−トルイジンの代わりに使用したことを除いて、実施例３６１の合成手順に類似する手順に従って調製した。MS(ES): m/z = 503 [M+H]+, HPLC Tr: 1.36j.
実施例３６３
１−（４−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレア
Figure 0006371851
 表題化合物（５．４ｍｇ，１２％）は、４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（２０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をｐ−トルイジンの代わりに使用したことを除いて、実施例３６１の合成手順に類似する手順に従って調製した。MS(ES): m/z = 572 [M+H]+, HPLC Tr: 1.82j.
実施例３６４
１−（４−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
Figure 0006371851
 表題化合物（９．３ｍｇ，２０％）は、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（２０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をｐ−トルイジンの代わりに使用したことを除いて、実施例３６１の合成手順に類似する手順に従って調製した。MS(ES): m/z = 574 [M+H]+, HPLC Tr: 1.86j.
実施例３６５
１−（４−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）ウレア
Figure 0006371851
 表題化合物（２４．７ｍｇ，５９％）は、６−フルオロピリジン−３−アミン（１３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をｐ−トルイジンの代わりに使用したことを除いて、実施例３６１の合成手順に類似する手順に従って調製した。MS(ES): m/z = 507 [M+H]+, HPLC Tr: 1.42j.
実施例３６６
１−（４−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ウレア
Figure 0006371851
 表題化合物（１１．５ｍｇ，２６％）は、３−メチルイソキサゾール−５−アミン（１１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をｐ−トルイジンの代わりに使用したことを除いて、実施例３６１の合成手順に類似する手順に従って調製した。MS(ES): m/z = 493 [M+H]+, HPLC Tr: 1.39j.
実施例３６７
（±）−１−（４−（３−フェニルピロリジン−１−イル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 0006371851
 Ａ． （±）−１−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−３−フェニルピロリジン
Figure 0006371851
 圧力開放キャップを備える密封可能なバイアル内の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（０．３９ｍｌ，３．２ｍｍｏｌ）および３−フェニルピロリジン（１．０ｇ，６．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、１０５℃で１６時間加熱し、室温に冷ました。該粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１．０４ｇ，９４％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 3H), 6.83 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.59 - 3.39 (m, 4H), 3.28 (ddd, J=10.1, 7.5, 2.9 Hz, 1H), 2.41 (dtd, J=12.1, 6.1, 2.6 Hz, 1H), 2.16 (dtd, J=12.0, 9.7, 7.7 Hz, 1H). MS(ES): m/z = 347 [M+H]+, HPLC Tr: 4.81l.
３６７． （±）−１−（４−（３−フェニルピロリジン−１−イル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 0006371851
 表題化合物（１９．８ｍｇ，５２％）は、（±）−１−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−３−フェニルピロリジンを１−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの代わりに使用したことを除いて、実施例３６１の合成手順に類似する手順に従って調製した。MS(ES): m/z = 516 [M+H]+, HPLC Tr: 1.65j.
実施例３６８
（±）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−（４−（３−フェニルピロリジン−１−イル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ウレア
Figure 0006371851
 表題化合物（２０．６ｍｇ，５４％）は、（±）−１−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−３−フェニルピロリジンを１−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの代わりに使用したことを除いて、実施例３６２の合成手順に類似する手順に従って調製した。MS(ES): m/z = 517 [M+H]+, HPLC Tr: 1.36j.
実施例３６９
（±）−１−（４−（３−フェニルピロリジン−１−イル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレア
Figure 0006371851
 表題化合物（２２．６ｍｇ，５２％）は、（±）−１−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−３−フェニルピロリジンを１−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの代わりに使用したことを除いて、実施例３６３の合成手順に類似する手順に従って調製した。MS(ES): m/z = 586 [M+H]+, HPLC Tr: 1.79j.
実施例３７０
（±）−１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（３−フェニルピロリジン−１−イル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ウレア
Figure 0006371851
 表題化合物（９．５ｍｇ，２２％）は、（±）−１−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−３−フェニルピロリジンを１−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの代わりに使用したことを除いて、実施例３６４の合成手順に類似する手順に従って調製した。MS(ES): m/z = 588 [M+H]+, HPLC Tr: 1.85j.
実施例３７１
（±）−１−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−（４−（３−フェニルピロリジン−１−イル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ウレア
Figure 0006371851
 表題化合物（１１．８ｍｇ，３１％）は、（±）−１−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−３−フェニルピロリジンを１−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの代わりに使用したことを除いて、実施例３６５の合成手順に類似する手順に従って調製した。MS(ES): m/z = 521 [M+H]+, HPLC Tr: 1.42j.
実施例３７２
（±）−１−（３−メチルイソキサゾール５−イル）−３−（４−（３−フェニルピロリジン−１−イル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ウレア
Figure 0006371851
 表題化合物（８．８ｍｇ，２３％）は、（±）−１−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−３−フェニルピロリジンを１−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの代わりに使用したことを除いて、実施例３６６の合成手順に類似する手順に従って調製した。MS(ES): m/z = 507 [M+H]+, HPLC Tr: 1.38j.
実施例３７３
４’−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−３’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 Ａ． ４’−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 密封可能な反応バイアル内のＤＭＦ（１０．５ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．４０ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ボロノ−４−フルオロ安息香酸（０．２９ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．８３ｇ，６．０２ｍｍｏｌ）および水（１．５ｍｌ）を加えた。該不均一混合物を窒素で１５分間パージし、テトラキス（トリフェニホスフィン）パラジウム（０）（０．０７ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を該フラスコに加えた。該混合物を窒素でさらに５分間パージし、該バイアルを密封し、該反応物を１００℃で３時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、Ｅｔ２Ｏおよび水で処理した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を水層がｐＨ４になるまで加えた。該混合物をＥｔ２Ｏで十分に抽出し、これらの有機抽出物を合わせて、水、続いて食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、該濾液を減圧濃縮して、粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（０．３４ｇ，７２％）を得た。MS(ES): m/z = 393 [M+H]+, HPLC Tr: 1.27l.
３７３． ４’−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−３’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 表題化合物（１１．８ｍｇ，４１％）は、４’−（３，４−ジヒドロ−キノリン−１（２Ｈ）−イル）−５−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸を１−（３−ニトロ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの代わりに使用することを除いて、実施例３６１の合成手順に類似する手順に従って調製した。MS(ES): m/z = 496 [M+H]+, HPLC Tr: 1.67j.
本明細書に記載の方法を用いて、下記のさらなる本発明化合物を調製した。
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
実施例５０２
１−（４−（（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 0006371851
 ５０２Ａ． ３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）プロパンアミド
Figure 0006371851
 表題化合物は、実施例６５１Ａの合成のために用いた一般的な手順によって、３，３，３−トリフルオロプロパン酸および（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−メタンアミンから調製した。MS(ES): m/z = 304.32 [M+H]+.
５０２Ｂ． ３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）プロパン−１−アミン
Figure 0006371851
 表題化合物は、実施例６５１Ｂの合成のために用いた一般的な手順によって、３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）プロパンアミドから調製した。MS(ES): m/z = 290 [M+H]+.
５０２Ｃ． ４−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−ニトロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アニリン
Figure 0006371851
 テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）プロパン−１−アミン（６３１ｍｇ，２．１８２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（５．４５ｍＬ，５．４５ｍｍｏｌ，１Ｍ）を加えた。該混合物を１０分間攪拌し、続いて４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンを加えた（４００ｍｇ，１．８１８ｍｍｏｌ）。３時間後、ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が示された。反応混合液を冷却した飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲル（２３０−４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製した（酢酸エチルおよびヘキサンを使用）。該溶媒を蒸発させて、４−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−ニトロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アニリン（５５０ｍｇ，収率４７．０％）を黄色の液体として得た。MS(ES): m/z = 489 [M+H]+.
５０２Ｄ． ４−ブロモ−Ｎ１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゼン−１，２−ジアミン
表題化合物は、化合物１Ａから化合物１Ｂへの変換のために用いた一般的な手順によって、０℃で４−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−ニトロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アニリンから調製した。MS(ES): m/z = 461.14 [M+H]+.
５０２Ｅ． Ｎ４−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジアミン
Figure 0006371851
 表題化合物は、実施例６５１の合成のために用いた一般的な手順によって、４−ブロモ−Ｎ１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゼン−１，２−ジアミンから調製した。MS(ES): m/z = 525 [M+H]+.
５０２． １−（４−（（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 0006371851
 塩化メチレン（２００μＬ）中のＮ４−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジアミン（２０ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１−イソシアネート−４−メチルベンゼン（５．０８ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を終夜攪拌した。該溶媒を蒸発させ、粗試料をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した（アセトニトリル−水のグラジエント＋ＴＦＡ）。該生成物を含有するフラクションを部分的に蒸発させて、アセトニトリルを留去し、続いて凍結乾燥させて、該生成物（１５ｍｇ）を得た。MS(ES): m/z = 656 [M+H]+ HPLC Tr: 22.46u.
実施例５０３
１−（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレア
Figure 0006371851
 実施例５０３は、実施例５０３を調製するために用いた手順を用いて調製した。MS(ES): m/z = 724 [M+H]+, HPLC Tr: 23.63u.
実施例５０４
１−（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレア
Figure 0006371851
 実施例５０４は、実施例５０３を調製するために用いた手順を用いて調製した。MS(ES): m/z = 676 [M+H]+, HPLC Tr: 22.63u
実施例５０５
１−（４−（（２，４−ジクロロベンジル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 0006371851
 ５０５Ａ． Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド
Figure 0006371851
 塩化メチレン中の（２，４−ジクロロフェニル）メタンアミン（２．０ｇ，１１．３６ｍｍｏｌ）、３，３，３−トリフルオロプロパン酸（１．７４ｇ，１３．６３ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．７９ｇ，２２．７２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃でオキシ塩化リン（１．２７ｍＬ，１３．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温にし、１時間攪拌した。反応混合液を塩化メチレンで希釈し、水、続いて食塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド（２．９３ｇ）が供された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.40 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 7.24 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.17 (brs, 1H), 4.53 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.06-3.14 (q, 2H).
５０５Ｂ． Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−アミン
Figure 0006371851
 テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジクロロベンジル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド（２．９ｇ，１０．１４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃でボランメチルスルフィド錯体（４．８１ｍＬ，５０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で３０分間攪拌した。反応混合液を２時間還流させた。反応混合液を０℃に冷却し、メタノールでゆっくりクエンチし（泡立ちが見られた）、次いで過剰量の溶媒を減圧下で完全に留去した。メタノールを０℃で加え、該混合物を終夜還流させた。メタノールを留去し、１．５Ｎ 塩酸を加えた。該混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−アミン（２．２５ｇ，８．２７ｍｍｏｌ）が供された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.78 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 7.24 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 4.22 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 3.08-3.11 (q, 2H), 2.78-2.84 (q, 2H).
５０５Ｃ． ４−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−２−ニトロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アニリン
Figure 0006371851
 圧力管に、ＮＭＰ（１０．５ｍＬ）溶剤中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１．５ｇ，６．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−アミン（２．２２ｇ，８．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．３８ｍＬ，１３．６４ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合液を１３０℃で７２時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、ＭＴＢＥで希釈し、水で洗浄し（３ｘ）、食塩水で洗浄した（１ｘ）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、粗暗褐色の固形物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜５％ 酢酸エチル／ヘキサングラジエント）を用いて精製して、４−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−２−ニトロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アニリン（０．７５０ｇ）が供された。
５０５Ｄ． ４−ブロモ−Ｎ１−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゼン−１，２−ジアミン
Figure 0006371851
 表題化合物は、化合物１Ｂを調製するために用いた一般的な手順によって、４−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−２−ニトロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アニリンから調製した。MS(ES): m/z = 443.0 [M+H]+.
５０５Ｅ． Ｎ４−（２，４−ジクロロベンジル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ビフェニル−３，４−ジアミン
Figure 0006371851
 ジオキサンエタノール混合物中の４−ブロモ−Ｎ１−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１４０ｍｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２Ｍ溶液（３．３３ｍＬ，６．６５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ボロン酸（６０ｍｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を３０分間脱気した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１８ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５分間再度脱気し、次いで８５℃で３時間加熱した。反応混合液を減圧濃縮した。生じた残渣を酢酸エチル中に溶解させ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して供された（８０ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.63-7.67 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.44 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.27 (dd, 1H, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.61 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.34 (dd, 1H, J = 8.0, 2.0 Hz), 4.20 (s, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.31-2.38 (m, 2H). MS(ES): m/z = 507 [M+H]+.
５０５． １−（４−（（２，４−ジクロロベンジル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 0006371851
 塩化メチレン（２００μＬ）中のＮ４−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジアミン（２０ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１−イソシアネート−４−メチルベンゼン（５．０８ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を終夜攪拌した。該溶媒を蒸発させ、該粗試料をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した（アセトニトリル−水のグラジエント＋ＴＦＡ）。生成物を含有するフラクションを部分的に蒸発させて、アセトニトリルを留去し、続いて凍結乾燥させて、該生成物を得た（２０ｍｇ）。MS(ES): m/z = 640 [M+H]+ HPLC Tr: 23.54u.
実施例５０６
１−（４−（（ピリジン−２−イルメチル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 0006371851
 実施例５０６は、実施例５０５について記載の手順を用いて調製した。MS(ES): m/z = 573 [M+H]+, HPLC Tr: 14.4u.
実施例５０７
４’−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３’−（３−（３，５−ジブロモ−４−メチルフェニル）ウレイド）−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 ５０７Ａ． メチル ３’−アミノ−４’−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシレート
Figure 0006371851
 乾燥ジオキサン（４．０ｍｌ）中の４−ブロモ−Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ１−イソブチルベンゼン−１，２−ジアミン（２００ｍｇ，０．６１５ｍｍｏｌ）（表１Ａ中の中間体ｉｉｉｚ）の攪拌溶液に、メチル ４−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（２０７ｍｇ，０．７３８ｍｍｏｌ）、続いてリン酸カリウム（０．１５３ｍｌ，１．８４５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物をアルゴンで１５分間パージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９０ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を再度アルゴンで５分間パージした。続いて、該反応物を密封し、８０℃で終夜加熱した。該反応物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）および食塩水（１０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物を、６０−１２０メッシュシリカゲルを用いてフラッシュカラムで精製した（０−２０％ 酢酸エチル／石油エーテルを溶離液として使用）。適当なフラクションを蒸発させて、該生成物が半固形物として供された。
５０７Ｂ． メチル ４’−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３’−（３−（３，５−ジブロモ−４−メチルフェニル）ウレイド）−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシレート
Figure 0006371851
 窒素下で乾燥塩化メチレン（２．０ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−４−メチルアニリン（０．０２０ｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸ナトリウム（０．０４０ｇ，０．３７７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を０℃に冷却し、ホスゲン（０．０３７ｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応液を室温で１．５時間攪拌した。該反応物をセライトに通して濾過し、乾燥塩化メチレン（２ｍｌ）で洗浄し、減圧濃縮した。高真空下でのポンプダウン後、該生成物１，３−ジブロモ−５−イソシアネート−２−メチルベンゼン（２０ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ，収率９１％）を得た。この中間体化合物１，３−ジブロモ−５−イソシアネート−２−メチルベンゼン（０．０２ｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン（１．０ｍｌ）中に溶解させ、（塩化メチレン（２ｍｌ）中に溶解させた）メチル ３’−アミノ−４’−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシレート（０．０２７ｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３０分間攪拌し、該混合物を濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物をプレパラティブＴＬＣにより精製した（石油エーテル中の１０％ 酢酸エチルを溶離液として使用）。純粋な生成物バンドを塩化メチレンで抽出し、セライトベッドに通して濾過した。次いで、蒸発させて、純粋な生成物（２２ｍｇ）を得た。
５０７． ４’−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３’−（３−（３，５−ジブロモ−４−メチルフェニル）ウレイド）−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 ０℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）、メタノール（１．０ｍＬ）、および水（０．２００ｍＬ）の混合物中のメチル ４’−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３’−（３−（３，５−ジブロモ−４−メチルフェニル）ウレイド）−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシレート（０．０２ｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（６．０９ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３６時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、オフホワイト色の固形物を得た。該反応物をＭＴＢＥで希釈し、水で洗浄した。水層をＭＴＢＥ抽出した（２Ｘ１０ｍｌ）。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、オフホワイト色の固形物を得た。該粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、最終生成物を得た（１０ｍｇ）。MS(ES): m/z = 676 [M+H]+ HPLC Tr: 27.32u.
実施例５０９
１−（４−（ジシクロプロピルアミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ウレア
Figure 0006371851
 ５０９Ａ． ４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−２−ニトロアニリン
Figure 0006371851
 密封可能な管内のＮ−メチルピロリジノン（３．２ｍＬ）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（７００ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）の均一混合物に、ＤＩＰＥＡ（２．２ｍＬ，１２．６０ｍｍｏｌ）、続いてジシクロプロピルアミン塩酸塩（５１０ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）を加えた。該管を密封し、該混合物を１１０℃に加熱した。該反応物を３時間加熱し、冷ました。該反応物を水でクエンチし、続いて酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、濃い赤色の油状物（１．３０３５ｇ）を得た。粗生成物を、４０ｇのシリカゲルカラムを用いてＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｓｙｓｔｅｍで精製した。該化合物をヘキサン中の０−５０％ 酢酸エチルで溶出した。分離が良好ではなかったため、該クロマトグラフィーを繰り返したが；水性分離はこの試験のいずれにおいても生じなかった。該生成物を含有するフラクションを減圧中で蒸発させて、琥珀色の油状物（６０９．８ｍｇ）を得た。この物質はまだ大量の不純物を含んでいるが、精製に問題があるとして、化合物を次の反応に用いた。
５０９Ｂ． ４−ブロモ−Ｎ１−Ｎ１−ジシクロプロピルベンゼン−１，２−ジアミン
Figure 0006371851
 窒素下でエタノール（１５ｍＬ）および水（３．００ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−２−ニトロアニリン（６０９．８ｍｇ，２.０５２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（２１９５ｍｇ，４１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５分間攪拌し、亜鉛（２６８３ｍｇ，４１．０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で約６時間攪拌した。反応混合液をセライトパッドに通して濾過し、次いでクロロホルムで十分にすすいだ。有機濾液を合わせて、減圧濃縮して、暗褐色の残渣を得て、クロロホルム中に再溶解させた。該粗生成物を、４０ｇのシリカフラッシュカラムを用いてＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｓｙｓｔｅｍで精製した。該化合物をヘキサン中の０−１００％ 酢酸エチルのグラジエントで溶出した。適当なフラクションを蒸発させて、所望化合物を黄金色の油状物として得た（１８０ｍｇ）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 0.48 - 0.34 (m, 8H) (シクロプロピルメチンはＤＭＳＯによって隠れた).
５０９Ｃ． Ｎ４，Ｎ４−ジシクロプロピル−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジアミン
Figure 0006371851
 アルゴンでパージしたジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ１−Ｎ１−ジシクロプロピルベンゼン−１，２−ジアミン（４５ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２−（テトラゾール−５−イル）フェニルボロン酸（６４．０ｍｇ，０．３３７ｍｍｏｌ）、続いて炭酸セシウム（０．５６１ｍＬ，０．８４２ｍｍｏｌ，１．５Ｍ 水溶液）を加えた。該反応物をアルゴンで１５分間パージし、続いてＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１９．４６ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物をアルゴンでさらに５分間パージし、該バイアルに蓋をし、１００℃に加熱した。該反応物を４．５時間加熱し、続いて室温に終夜冷ました。該粗生成物を、ＲｅｄｉＳｅｐ順相シリカフラッシュカラム（１２ｇ）を用いてＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｓｙｓｔｅｍで精製した。該化合物をヘキサン中の０−１００％ 酢酸エチルグラジエントで溶出した。該生成物を含有するフラクションを蒸発させて、所望化合物を黄金色の残渣として得た（１５．５ｍｇ）。MS(ES): m/z = 333 [M+H]+.
５０９． １−（４−（ジシクロプロピルアミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ウレア
Figure 0006371851
 室温で密封可能なバイアル内の無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の５−メチルイソキサゾール−３−アミン（１１ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（２７．１ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０．５時間攪拌し、ＬＣＭＳにより所望のカルバメート中間体化合物の存在が示された。該反応物を半分に分け、一方をこの製造に用いた。この物質を、密封可能なバイアル内の塩化メチレン（２ｍＬ）中のＮ４，Ｎ４−ジシクロプロピル−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジアミン（１５．５ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。続いて、トリエチルアミン（０．０１ｍＬ，０．０７２ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を１０日間攪拌した。該反応物を乾燥するまで濃縮し、続いて１．５ｍＬ ジメチルホルムアミド中に再溶解させた。該反応物を、Ａｃｒｏｄｉｓｃ（０．４５μｍナイロン膜を備えた１３ｍｍシリンジフィルター）シリンジフィルターに通して濾過した。粗製物質を、下記条件でプレパラティブＬＣＭＳにより精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ１００ｍｍ，５μｍ粒子；Ｇｕａｒｄカラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ１０ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（０．０５％ ＴＦＡを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（０．０５％ ＴＦＡを含有）；グラジエント：１０分間の２０−１００％ Ｂ、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望化合物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、０．６ｍｇを得た。MS(ES): m/z = 457 [M+H]+, HPLC Tr: 1.85k.
実施例５１０
４’−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）−３’−（３−（２−フルオロフェニル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 実施例５１０は、実施例５３２を調製するために用いた手順を用いて調製した。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.06 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.74 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.38 (td, J=7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 3H), 7.06 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1H), 2.82 (br. s., 3H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 1.88 (br. s., 2H), 1.79 - 1.60 (m, 4H), 1.51 (dquin, J=13.3, 6.7 Hz, 1H), 0.86 (d, J=6.9 Hz, 6H). MS(ES): m/z = 539 [M+H]+, HPLC Tr: 2.18k.
実施例５１１
４’−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）−３’−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 実施例５１１は、実施例５３２を調製するために用いた手順を用いて調製した。MS(ES): m/z = 606 [M+H]+ HPLC Tr: 2.39k, 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.13 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=9.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J=4.0 Hz, 3H), 7.36 (dq, J=8.2, 4.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.11 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 2.83 (br. s., 3H), 2.05 (d, J=6.4 Hz, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.79 - 1.58 (m, 4H), 1.50 (dquin, J=13.3, 6.7 Hz, 1H), 0.87 (d, J=6.4 Hz, 6H).
実施例５１２
４’−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）−３’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 実施例５１２は、実施例５３２を調製するために用いた手順を用いて調製した。MS(ES): m/z = 536 [M+H]+ HPLC Tr: 2.25k, 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.16 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.38 (td, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 3H), 6.99 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1H), 2.82 - 2.68 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.83 - 1.53 (m, 6H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 0.82 (d, J=6.4 Hz, 6H).
実施例５１３
４’−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）−３’−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 実施例５１３は、実施例５３２を調製するために用いた手順を用いて調製した。MS(ES): m/z = 590 [M+H]+ HPLC Tr: 2.38k. 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.12 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 2H), 7.54 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J=4.0 Hz, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.13 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 2.84 (br. s., 3H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.96 (d, J=8.9 Hz, 2H), 1.78 - 1.60 (m, 4H), 1.51 (dquin, J=13.3, 6.6 Hz, 1H), 0.88 (d, J=6.9 Hz, 6H).
実施例５１４
１−（４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレア
Figure 0006371851
 実施例５１４は、実施例５３１を調製するために用いた手順を用いて調製した。MS(ES): m/z = 630 [M+H]+ HPLC Tr: 2.35k. 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.95 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J=4.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.17 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.99 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1H), 2.77 (d, J=6.9 Hz, 3H), 2.05 (br. s., 2H), 1.86 (br. s., 2H), 1.77 - 1.57 (m, 4H), 1.43 (dquin, J=13.3, 6.6 Hz, 1H), 0.84 (d, J=6.9 Hz, 6H).
実施例５１５
４’−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２’，５−ジフルオロ−５’−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 実施例５１５は、実施例５２２について記載の方法を用いて調製した。MS(ES): m/z = 526 [M+H]+ HPLC Tr: 1.79k. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 13.86 - 11.94 (m, 1H), 9.65 (br. s., 1H), 8.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=8.9, 5.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.34 (td, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=9.7, 2.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J=11.9 Hz, 1H), 6.02 (br. s., 1H), 3.74 (s, 3H), 2.82 (br. s., 2H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 1.88 (d, J=11.4 Hz, 2H), 1.69 (d, J=11.9 Hz, 2H), 1.53 (d, J=10.9 Hz, 1H), 1.41 (dquin, J=13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.35 - 1.20 (m, 2H), 1.16 - 0.97 (m, 3H), 0.87 (d, J=6.4 Hz, 6H).
実施例５１６
４’−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２’，５−ジフルオロ−５’−（３−（ｍ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 実施例５１６は、実施例５２２について記載の方法を用いて調製した。MS(ES): m/z = 536 [M+H]+ HPLC Tr: 2.06k. 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.02 - 7.96 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 3H), 7.12 (td, J=8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J=5.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.76 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.60 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.73 (d, J=9.9 Hz, 4H), 1.58 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.51 (dquin, J=13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.35 - 1.21 (m, 2H), 1.21 - 0.99 (m, 3H), 0.84 (d, J=6.4 Hz, 6H).
実施例５１７
４’−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２’，５−ジフルオロ−５’−（３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 実施例５１７は、実施例５２２について記載の方法を用いて調製した。MS(ES): m/z = 591 [M+H]+ HPLC Tr: 2.06k. 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.64 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.34 (dd, J=8.7, 2.2 Hz, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=9.4, 3.0 Hz, 1H), 7.13 (td, J=8.3, 2.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.84 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 1.93 (d, J=11.4 Hz, 2H), 1.78 (d, J=12.9 Hz, 2H), 1.60 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.44 - 1.33 (m, 2H), 1.28 - 1.04 (m, 4H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 6H).
実施例５１８
４’−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）−２’，５−ジフルオロ−５’−（３−（５−メチルイソキサゾール３−イル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 ５１８Ａ． Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イソブチルアミド
Figure 0006371851
 無水塩化メチレン（１５ｍＬ）中の４，４−ジフルオロシクロヘキサンアミン塩酸塩（４２６．３ｍｇ，２．４８４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で０℃に冷却した。次いで、トリエチルアミン（０．７４ｍＬ，５．３１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃で１５分間攪拌し、塩化イソブチリル（０．２５ｍＬ，２．３８６ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下して加えた。該混合物を攪拌し、終夜室温にゆっくり温めた。該反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、続いて塩化メチレンで４回抽出した。有機抽出物を合わせて、１Ｎ 塩酸および食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。酸性水層のＬＣＭＳにより、生成物の存在が示される。５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を３回抽出し、該水層のＨＰＬＣにより、さらなる生成物が示されず、捨てた。該メタノール−クロロホルム抽出物を食塩水で洗浄し、有機層を元の塩化メチレン抽出物に加えた。抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、白色の固形物（５１３．９ｍｇ）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 5.46 - 5.23 (m, 1H), 4.03 - 3.78 (m, 1H), 2.43 - 2.26 (m, 1H), 2.22 - 1.98 (m, 4H), 1.98 - 1.73 (m, 2H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.18 (d, J=7.0 Hz, 6H).
５１８Ｂ． ４，４−ジフルオロ−Ｎ−イソブチルシクロヘキサンアミン
Figure 0006371851
 窒素下にて室温で無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イソブチルアミド（５１０ｍｇ，２．４８５ｍｍｏｌ）の溶液に、シリンジによりボランＴＨＦ錯体（６ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中で１Ｍ溶液）を加えた。終夜攪拌し続けた。該反応物をメタノールで慎重にクエンチし、減圧濃縮して、オフホワイト色の残渣（４９１．９ｍｇ）を得た。この物質を精製することなく後の変換に使用した。
５１８Ｃ． ４−ブロモ−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−フルオロ−Ｎ−イソブチル−２−ニトロアニリン
Figure 0006371851
 窒素下で無水ＮＭＰ（１ｍＬ）中の５−ブロモ−２，４−ジフルオロニトロベンゼン（５３７ｍｇ，２．２５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．１８３ｍＬ，６．７７ｍｍｏｌ）、続いてＮＭＰ（２ｍＬ）中の４，４−ジフルオロ−Ｎ−イソブチルシクロヘキサンアミン（４７５ｍｇ，２．４８４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１１０℃に加温し、３日間攪拌した。該反応物を室温に冷まし、エーテルで希釈した。希釈した反応物を１Ｎ 塩酸で２回洗浄した。続いて、有機層を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、続いて食塩水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、暗褐色の残渣を得た（９２５．２ｍｇ）。該粗生成物を、２４ｇのシリカカラムを用いてＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｓｙｓｔｅｍで精製した。該生成物を、ヘキサン中の０−１００％ 酢酸エチルのグラジエントで溶出した。適当なフラクションを蒸発させて、所望化合物を赤橙色の固形物（６８２ｍｇ）として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.04 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.13 - 2.95 (m, 1H), 2.87 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.16 (dd, J=11.0, 3.3 Hz, 2H), 1.99 - 1.75 (m, 5H), 1.75 - 1.63 (m, 2H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 6H). MS(ES): m/z = 409 [M+H]+.
５１８Ｄ． ４−ブロモ−Ｎ１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−フルオロ−Ｎ１−イソブチルベンゼン−１，２−ジアミン
Figure 0006371851
 エタノール（６ｍＬ）および水（１．２００ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−フルオロ−Ｎ−イソブチル−２−ニトロアニリン（６８０ｍｇ，１．６６２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で０℃に冷却した。該反応物を亜鉛（６５２ｍｇ，９．９７ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（５３３ｍｇ，９．９７ｍｍｏｌ）で処理した。続いて、該反応物を終夜攪拌した。次いで、反応混合液をセライトのパッドに通して濾過し、続いてクロロホルムで十分にすすいだ。有機濾液を合わせて、減圧濃縮して、暗色の残渣を得て、酢酸エチルおよび水の間で分液処理した。層を分離し、有機層を減圧濃縮して、濃い紫色の油状残渣（７２２．０ｍｇ）を得た。該粗生成物を、４０ｇのシリカゲルカラムを用いてＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｓｙｓｔｅｍで精製した。該生成物を、ヘキサン中の０−１００％ 酢酸エチルのグラジエントで溶出した。適当なフラクションを蒸発させて、所望化合物を紫色の油状物（３０８ｍｇ）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.06 (d, J=10.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 2.95 - 2.64 (m, 3H), 1.91 - 1.68 (m, 4H), 1.58 (d, J=11.4 Hz, 2H), 1.36 (dquin, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 0.81 (d, J=6.6 Hz, 6H). MS(ES): m/z = 379 [M+H]+.
５１８Ｅ． メチル ５’−アミノ−４’−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）−２’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシレート
Figure 0006371851
 乾燥ジオキサン（５ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−フルオロ−Ｎ１−イソブチルベンゼン−１，２−ジアミン（３０５ｍｇ，０．８０４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、メチル ４−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（２７０ｍｇ，０．９６５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（５１２ｍｇ，２．４１３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物をアルゴンで１５分間パージし、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１８ｍｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物をアルゴンでさらに５分間パージした。該反応物を密封し、８０℃に終夜加熱した。冷ました反応混合物を減圧濃縮して、揮発物を除去し、酢酸エチル中に再溶解させた。該混合物を水、続いて食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、暗褐色の油状物（９２８．９ｍｇ）を得た。該粗生成物を、４０ｇのシリカゲルカラムを用いてＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｓｙｓｔｅｍで精製した。該生成物をヘキサン中の０−５０％ 酢酸エチルのグラジエントで溶出した。適当なフラクションで蒸発させて、所望化合物を油状物（２２４．３ｍｇ）として得た。MS(ES): m/z = 453 [M+H]+.
５１８． ４’−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）−２’，５−ジフルオロ−５’−（３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 反応バイアルに、無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のメチル ５’−アミノ−４’−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）−２’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシレート（３７ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）を入れた。クロロギ酸４−ニトロフェニル（１８．１３ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．２３ｍＬ，１．６５０ｍｍｏｌ）を加えた。４０分後、５−メチルイソキサゾール−３−アミン（６４．２ｍｇ，０．６５４ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を５０℃に温めた。該反応物を終夜攪拌した。ＬＣＭＳは、生成物への部分的な変換を示す。該反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、続いて減圧濃縮して、明るい黄色の残渣を得た。この物質を反応条件に再度付した。冷ました反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、減圧濃縮して、黄色の残渣（４９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳは、予想される生成物の存在と一致する。無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のメチル ４’−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）−２’，５−ジフルオロ−５’−（３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシレート（４７．１ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）の均一混合物に、水酸化リチウム（１９．５６ｍｇ，０．８１７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を２１時間攪拌した。該反応物を減圧濃縮して、揮発物を除去し、続いて２ｍＬの水で処理した。次いで、１Ｎ 塩酸をｐＨが約４になるまで加えた。生じた混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、続いて減圧濃縮して、粗生成物を得た。残渣を１．５ｍＬ ＤＭＦ中に再溶解させ、シリンジフィルターに通した。粗製物質を、下記条件でプレパラティブＬＣＭＳにより精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ１５０ｍｍ，５μｍ粒子；Ｇｕａｒｄカラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ１０ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：１５分間の１５−１００％ Ｂ、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望化合物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。該生成物の収率は１７．６ｍｇであった。MS(ES): m/z = 563 [M+H]+ HPLC Tr: 1.88k. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (br. s., 1H), 8.84 (br. s., 1H), 8.24 - 8.07 (m, 1H), 7.94 - 7.73 (m, 1H), 7.33 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J=11.4 Hz, 1H), 6.38 (br. s., 1H), 2.88 - 2.76 (m, 2H), 2.35 (d, J=3.0 Hz, 3H), 2.09 - 1.91 (m, 4H), 1.87 - 1.69 (m, 2H), 1.58 (q, J=12.2 Hz, 2H), 1.44 - 1.31 (m, 1H), 0.89 - 0.82 (m, 6H).
実施例５１９
４’−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）−２’，５−ジフルオロ−５’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 ５１９Ａ． メチル ５’−アミノ−４’−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）−２’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシレート
Figure 0006371851
 乾燥ジオキサン（３ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−フルオロ−Ｎ１−イソブチルベンゼン−１，２−ジアミン（１５０ｍｇ，０．３９６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、メチル ４−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（１３３ｍｇ，０．４７５ｍｍｏｌ）、続いてリン酸カリウム（２５２ｍｇ，１．１８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をアルゴンで１５分間パージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５７．９ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を再度アルゴンでさらに５分間パージし、該反応物にＶｉｇｒｅａｕｘカラムを取り付け、アルゴン雰囲気下で８０℃に加熱した。５時間加熱し、ＬＣＭＳは生成物への部分的な変換を示す。反応物を再度アルゴンでさらに１５分間パージし、６２．５ｍｇのボロン酸試薬および４９ｍｇのＰｄ触媒を加えた。アルゴンを反応混合物に５分間泡立てて通して、再度８０℃に加熱した。該反応物を終夜攪拌した。反応物を室温に冷まし、酢酸エチルで希釈した。該混合物を水、続いて食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、暗褐色の油状物（５２８．３ｍｇ）を得た。該粗生成物を、２４ｇのシリカゲルカラムを用いてＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｓｙｓｔｅｍで精製した。該生成物を、ヘキサン中の０−５０％ 酢酸エチルのグラジエントで溶出した。適当なフラクションで蒸発させて、所望化合物（５３ｍｇ）を得た。MS(ES): m/z = 453 [M+H]+.
５１９Ｂ． メチル ４’−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）−２’，５−ジフルオロ−５’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシレート
Figure 0006371851
 無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のメチル ５’−アミノ−４’−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）−２’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシレート（５２．８ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−イソシアネート−４−メチルベンゼン（２１．７５ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を窒素雰囲気下で５０℃に温めた。２時間後、加熱を止め、該反応物を室温で終夜攪拌し続けた。該反応物を水および酢酸エチルの間で分液処理し、層を分離し、該水層を酢酸エチルで２回以上抽出した。有機抽出物を合わせて、水および食塩水でそれぞれ１回ずつ洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、暗褐色の残渣（１０６．６ｍｇ）を得た。該粗生成物を、１２ｇのシリカゲルカラムを用いてＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｓｙｓｔｅｍで精製した。該生成物をヘキサン中の０−１００％ 酢酸エチルのグラジエントで溶出した。適当なフラクションを蒸発させて、所望化合物を無色のガラス状物として得た（５６ｍｇ）。MS(ES): m/z = 586 [M+H]+.
５１９． ４’−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）−２’，５−ジフルオロ−５’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 窒素下にて室温で無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のメチル ４’−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）−２’，５−ジフルオロ−５’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシレート（５６．０ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）の均一混合物に、水酸化リチウム（２２．９０ｍｇ，０．９５６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を終夜攪拌した。該反応物を減圧濃縮して、揮発物を除去し、続いて２ｍＬの水で処理した。さらに、塩酸（１Ｎ）を約ｐＨ４になるまで加えた。生じた混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄した。次いで、蒸発させて、ガラス状残渣を得た。該粗生成物を、１２ｇのシリカゲルカラムを用いてＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｓｙｓｔｅｍで精製した。該生成物を、ヘキサン中の０−１００％ 酢酸エチルのグラジエントで溶出した。予想される生成物ピークを含有する適当なフラクションを合わせて、濃縮して、揮発物を除去し、続いて凍結乾燥させて、白色の固形物を得た（２１．１ｍｇ）。MS(ES): m/z = 572 [M+H]+, HPLC Tr: 12.97g. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (br. s., 1H), 9.45 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.00 - 7.87 (m, 2H), 7.46 - 7.32 (m, 3H), 7.25 (dd, J=9.6, 2.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 2H), 2.96 - 2.78 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.14 - 1.93 (m, 4H), 1.93 - 1.68 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.42 (dquin, J=13.2, 6.7 Hz, 1H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 6H).
実施例５２０
４’−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）−２’，５−ジフルオロ−５’−（３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 実施例５２０は、実施例５１８について記載の化学反応を用いて調製した。MS(ES): m/z = 630 [M+H]+, HPLC Tr: 2.13k. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (br. s., 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 - 7.88 (m, 4H), 7.53 (s, 1H), 7.35 (td, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=9.4, 2.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J=11.4 Hz, 1H), 5.06 (q, J=9.2 Hz, 2H), 2.88 - 2.78 (m, 3H), 2.14 - 1.92 (m, 4H), 1.91 - 1.71 (m, 2H), 1.62 - 1.47 (m, 2H), 1.38 (dquin, J=13.3, 6.6 Hz, 1H), 0.86 (d, J=6.9 Hz, 6H).
実施例５２１
４’−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）−２’，５−ジフルオロ−５’−（３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 実施例５２１は、実施例５１８について記載の化学反応を用いて調製した。MS(ES): m/z = 675 [M+H]+, HPLC Tr: 2.12k. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (br. s., 1H), 8.28 (br. s., 1H), 8.09 (dd, J=8.2, 3.2 Hz, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.27 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.82 (br. s., 3H), 2.16 (d, J=3.5 Hz, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 4H), 1.90 - 1.71 (m, 2H), 1.61 - 1.47 (m, 2H), 1.43 - 1.30 (m, 1H), 0.91 - 0.80 (m, 6H)
実施例５２２
４’−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２’，５−ジフルオロ−５’−（３−（６−メチルピリダジン−３−イル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 ５２２Ａ． Ｎ−シクロヘキシルイソブチルアミド
Figure 0006371851
 無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のシクロヘキサンアミン（３．６５ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（５．６０ｍＬ，４０．１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃で１０分間攪拌し、塩化イソブチリル（３．５１ｍＬ，３３．５ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下して加えた。該混合物を室温にゆっくり温めた。３日後、該反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、続いて塩化メチレンで４回抽出した。有機抽出物を合わせて、１Ｎ 塩酸および食塩水で洗浄した。水層を５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３でさらに３回抽出した。水層中に生成物が観察されなくなり、捨てた。該有機抽出物を元の有機層と合わせて、減圧濃縮して、オフホワイト色の固形物（５．４３ｇ）を得た。該粗生成物を、１２０ｇのシリカゲルカラムを用いてＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｓｙｓｔｅｍで精製した。該生成物をヘキサン中の０−１００％ 酢酸エチルのグラジエントで溶出した。適当なフラクションを蒸発させて、所望化合物を無色の固形物（５．０５ｇ）として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 5.28 (br. s., 1H), 3.92 - 3.60 (m, 1H), 2.32 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.51 - 1.33 (m, 2H), 1.17 (d, J=6.8 Hz, 6H) (いくつかの共鳴は、イソブチル基のメチルによって隠れる).
５２２Ｂ． Ｎ−イソブチルシクロヘキサンアミン
Figure 0006371851
 水素化アルミニウムリチウム（４８ｍＬ，４８．０ｍｍｏｌ，テトラヒドロフラン中で１Ｍ）を、窒素下で無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のＮ−シクロヘキシルイソブチルアミド（４ｇ，２３．６３ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。生じた溶液を７０℃で２０時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、次いでエーテルで希釈し、氷浴内で０℃に冷却した。水（２ｍＬ）を該反応混合物に加え、続いて１５％ 水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えた。次に、水（６ｍＬ）を加え、該反応混合物を水浴から取り出し、室温に温めた。該混合物を室温で１５分間攪拌し、硫酸マグネシウムを加え、該混合物をさらに１５分間攪拌した。該混合物をフリットガラス漏斗に通して濾過して、塩を除去した。濾液を分液漏斗に移して、層を分離した。水層を酢酸エチルで２回以上抽出した。有機抽出物を合わせて、水、続いて食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、油状物を得た（２．９５７３ｇ）。この物質を精製することなく使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.52 (dt, J=3.6, 1.9 Hz, 1H), 2.33 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.62 - 1.48 (m, 2H), 1.27 - 1.09 (m, 4H), 1.06 - 0.93 (m, 2H), 0.87 (d, J=6.6 Hz, 6H).
５２２Ｃ． ４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−５−フルオロ−Ｎ−イソブチル−２−ニトロアニリン
Figure 0006371851
 無水ＮＭＰ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−２，４−ジフルオロニトロベンゼン（１．８０６ｇ，７．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＰ（６ｍＬ）中でジイソプロピルエチルアミン（３．９８ｍＬ，２２．７７ｍｍｏｌ）、続いてＮ−イソブチルシクロヘキサンアミン（１．２９６４ｇ，８．３５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を窒素下にて１１０℃で加熱した。１９時間攪拌し、該反応物を室温に冷まし、エーテルで希釈した。該エーテル溶液を１Ｎ エン酸で２回洗浄した。次いで、有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いで食塩水でそれぞれ２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、暗色の残渣を得た（３．０６ｇ）。該粗生成物を、８０ｇのシリカゲルカラムを用いてＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｓｙｓｔｅｍで精製した。該生成物を、ヘキサン中の０−１００％ 酢酸エチルのグラジエントで溶出した。適当なフラクションを蒸発させて、所望化合物を赤橙色の固形物（２．３０ｇ）として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.99 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.89 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 4H), 1.71 (dt, J=13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.50 - 1.38 (m, 2H), 1.34 - 1.18 (m, 2H), 1.16 - 1.02 (m, 1H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 6H). MS(ES): m/z = 373 [M+H]+.
５２２Ｄ． ４−ブロモ−Ｎ１−シクロヘキシル−５−フルオロ−Ｎ１−イソブチルベンゼン−１，２−ジアミン
Figure 0006371851
 エタノール（２０ｍＬ）および水（４．００ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−５−フルオロ−Ｎ−イソブチル−２−ニトロアニリン（１．１１６ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で０℃に冷却した。次いで、亜鉛（３．９１ｇ，５９．８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３．２０ｇ，５９．８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合液を、セライトパッドに通して濾過し、次いでクロロホルムで十分にすすいだ。有機濾液を合わせて、減圧濃縮して、ろう様の金色の残渣（１．１２８３ｇ）を得た。該試料をクロロホルム中に懸濁させた。該試料を濾過し、該濾液を４０ｇのＩｓｃｏシリカゲルカラムにかけた。該生成物をヘキサン中の０−１００％ 酢酸エチルで溶出した。部分精製のみを行った。生成物を含むフラクションを濃縮した。部分精製した生成物を、４０ｇのシリカゲルカラムを用いてＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｓｙｓｔｅｍで精製した。該生成物を、ヘキサン中の０−５０％ 酢酸エチルのグラジエントで溶出した。適当なフラクションを蒸発させて、所望化合物を金色の油状物（２４６ｍｇ）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.00 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.11 - 6.96 (m, 1H), 6.91 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.89 - 2.67 (m, 2H), 2.60 (tt, J=11.7, 3.2 Hz, 1H), 1.73 (br. s., 4H), 1.55 (d, J=9.9 Hz, 1H), 1.44 - 1.28 (m, 3H), 1.16 - 0.95 (m, 3H), 0.80 (d, J=6.6 Hz, 6H). MS(ES): m/z = 343 [M+H]+.
５２２Ｅ． メチル ５’−アミノ−４’−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシレート
Figure 0006371851
 乾燥ジオキサン（５ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ１−シクロヘキシル−５−フルオロ−Ｎ１−イソブチルベンゼン−１，２−ジアミン（２４６ｍｇ，０．７１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、メチル ４−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（２４１ｍｇ，０．８６０ｍｍｏｌ）、続いてリン酸カリウム（４５６ｍｇ，２．１５０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物をアルゴンで１５分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０５ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで５分間続けてパージした。続いて、該反応物を８０℃に加熱した。該反応物を約２４時間加熱した。冷却した反応物を蒸発させ、続いて酢酸エチル中に再懸濁させた。該混合物を、水、続いて食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、暗褐色の残渣（９５３．５ｍｇ）を得た。４０ｇのＩｓｃｏシリカゲルカラムを用いてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｓｙｓｔｅｍで精製した。該カラムを、ヘキサン中の０−１００％ 酢酸エチルのグラジエントで溶出した。部分精製のみを行ったため、該物質を、２４ｇのシリカゲルカラムを用いてＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｓｙｓｔｅｍで２回精製した。該生成物を、ヘキサン中の０−５０％ 酢酸エチルのグラジエントで溶出した。適当なフラクションを蒸発させて、所望化合物を油状物（１４４．７ｍｇ）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (dd, J=8.7, 6.1 Hz, 1H), 7.34 (td, J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=9.9, 2.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.78 (br. s., 2H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 1.77 (t, J=11.1 Hz, 4H), 1.58 (d, J=10.6 Hz, 1H), 1.49 - 1.35 (m, 3H), 1.19 - 1.00 (m, 3H), 0.84 (d, J=6.6 Hz, 6H)
５２２． ４’−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２’，５−ジフルオロ−５’−（３−（６−メチルピリダジン−３−イル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
その他の製造は、実施例５１８と同様に行った。MS(ES): m/z = 538 [M+H]+, HPLC Tr: 1.82j. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (br. s., 1H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=8.7, 6.2 Hz, 1H), 7.63 (br. s., 1H), 7.51 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.33 (td, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=9.7, 2.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J=11.9 Hz, 1H), 2.84 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.69 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.00 - 1.87 (m, 2H), 1.67 (d, J=9.4 Hz, 2H), 1.52 (br. s., 1H), 1.44 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.40 - 1.27 (m, 2H), 1.14 - 0.97 (m, 3H), 0.86 (d, J=6.4 Hz, 6H).
実施例５２３
４’−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５’−（３−（４−シクロヘキシルフェニル）ウレイド）−２’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 実施例５２３は、実施例５２２について記載の化学反応を用いて調製した。MS(ES): m/z = 604 [M+H]+, HPLC Tr: 2.78k. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=8.7, 6.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 1H)(部分的に隠れた), 7.25 (dd, J=9.4, 2.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.81 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 1.87 (d, J=10.9 Hz, 2H), 1.81 - 1.66 (m, 7H), 1.53 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.46 - 1.17 (m, 8H), 1.16 - 0.95 (m, 3H).
実施例５２４
４’−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２’，５−ジフルオロ−５’−（３−（４−モルホリノフェニル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 実施例５２４は、実施例５２２について記載の化学反応を用いて調製した。MS(ES): m/z = 607 [M+H]+, HPLC Tr: 2.04k. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (br. s., 1H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=8.9, 5.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.25 (dd, J=9.7, 2.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J=11.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.9 Hz, 2H), 3.79 - 3.69 (m, 4H), 3.08 - 3.00 (m, 4H), 2.79 (d, J=5.0 Hz, 2H), 2.59 (t, J=11.4 Hz, 1H), 1.84 (d, J=9.9 Hz, 2H), 1.71 (d, J=12.4 Hz, 2H), 1.53 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.39 (dquin, J=13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.32 - 1.19 (m, 2H), 1.16 - 0.95 (m, 3H), 0.85 (d, J=6.4 Hz, 6H).
実施例５２５
４’−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２’，５−ジフルオロ−５’−（３−（５−メチルピラジン−２−イル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 実施例５２５は、実施例５２２について記載の化学反応を用いて調製した。MS(ES): m/z = 538 [M+H]+, HPLC Tr: 2.28k. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.59 (br. s., 1H), 8.16 - 8.08 (m, 2H), 7.98 - 7.88 (m, 2H), 7.35 (td, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=9.7, 2.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.86 (d, J=5.4 Hz, 2H), 2.71 - 2.61 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.87 (d, J=10.9 Hz, 2H), 1.67 (d, J=12.4 Hz, 2H), 1.52 (d, J=10.9 Hz, 1H), 1.43 (dquin, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.37 - 1.25 (m, 2H), 1.13 - 0.96 (m, 3H), 0.87 (d, J=6.4 Hz, 6H).
実施例５２６
４’−（ジイソブチルアミノ）−３’−（３−（２−フルオロフェニル）ウレイド）−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 ５２６Ａ． ４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−ニトロアニリン
Figure 0006371851
 ４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−ニトロアニリン（２０ｇ，６０．７ｍｍｏｌ）（１Ａ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（１５．０９ｇ，６６．８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．１１１ｇ，１．５１９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１７．８９ｇ，１８２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ内で合わせた。ジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）を加え、該フラスコを窒素で排気と再充填を３回繰り返した。次いで、該反応物を８０℃で８時間加熱した。該反応物を室温に冷まし、半分に分け、二短路（two short）シリカゲルプラグに通した。該シリカゲルをヘキサン／酢酸エチル（４：１）ですすいだ（３ｘ１００ｍＬ）。溶媒を留去し、粗生成物を、ヘキサン中の０−１０％ 酢酸エチルグラジエントを用いて７５０ｇのＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカラムで精製した。４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−ニトロアニリン（２２．１７ｇ）を黄／橙色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.15 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 4H), 3.09 - 2.89 (m, 4H), 1.95 (dquin, J=13.5, 6.8 Hz, 2H), 1.03 (s, 6H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 12H).
５２６Ｂ． メチル ４’−（ジイソブチルアミノ）−５−メチル−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシレート
Figure 0006371851
 ２０ｍＬバイアルに、４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−ニトロアニリン（３００ｍｇ，０．８２８ｍｍｏｌ）、メチル ２−ブロモ−４−メチルベンゾエート（１５８ｍｇ，０．６９０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６７５ｍｇ，２．０７０ｍｍｏｌ）を入れた。該バイアルを密封し、アルゴンで排気と再充填を繰り返した（ｘ３）。続いて、ジオキサン−水（３：１，３．０ｍＬ）を加え、該混合物をアルゴンで再度パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（５６．４ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）を加え、次いで該反応バイアルを密封し、１００℃で加熱した。該反応物を約５時間加熱した。冷ました反応物を分液漏斗に移し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄した。層を分離し、該水層を酢酸エチルで２回以上抽出した。有機抽出物を合わせて、水、続いて食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、暗褐色残渣（６３７ｍｇ）を得た。該粗生成物を、１２ｇのシリカゲルカラムを用いてＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｓｙｓｔｅｍで精製した。該生成物をヘキサン中の０−１００％ 酢酸エチルのグラジエントで溶出した。適当なフラクションを蒸発させて、所望化合物を粘稠性の橙赤色の油状物（２９２．５ｍｇ）として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.00 (d, J=7.0 Hz, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 0.90 (d, J=6.6 Hz, 12H).
５２６Ｃ． メチル ３’−アミノ−４’−（ジイソブチルアミノ）−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシレート
Figure 0006371851
 窒素下にて０℃でエタノール（３．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のメチル ４’−（ジイソブチルアミノ）−５−メチル−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシレート（２７５ｍｇ，０．６９０ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛（２７１ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２２１ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で４時間攪拌し、続いて冷蔵庫内に終夜置いた。該反応物を濾過し、セライトのパッドに通して濾過し、次いでクロロホルムで十分にすすいだ。濾液を減圧濃縮して、油状残渣（３１３．３ｍｇ）を得た。粗生成物を、１２ｇのシリカゲルカラムを用いてＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｓｙｓｔｅｍで精製した。該生成物を、ヘキサン中の０−１００％ 酢酸エチルのグラジエントで溶出した。適当なフラクションを蒸発させて、所望化合物を琥珀色の油状物（１５０．１ｍｇ）として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.69 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 7.08 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=8.0, 2.1 Hz, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.68 (d, J=7.3 Hz, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.82 (dquin, J=13.5, 6.8 Hz, 2H), 0.96 (d, J=6.6 Hz, 12H).
５２６． ４’−（ジイソブチルアミノ）−３’−（３−（２−フルオロフェニル）ウレイド）−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
その他の製造は、実施例５１９と同様に行った。MS(ES): m/z = 492 [M+H]+, HPLC Tr: 2.11k. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (br. s., 1H), 8.16 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.05 - 7.94 (m, 1H), 7.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=7.4, 4.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.09 (m, 5H), 7.08 - 6.99 (m, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 2.73 (d, J=2.0 Hz, 4H), 2.38 (d, J=3.5 Hz, 3H), 1.79 - 1.64 (m, 2H), 0.96 - 0.81 (m, 12H).
実施例５２７
３’−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４’−（ジイソブチルアミノ）−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 実施例５２７は、実施例５２６について記載の手順を用いて調製した。MS(ES): m/z = 526 [M+H]+, HPLC Tr: 2.20k.
実施例５２８
３’−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）−４’−（ジイソブチルアミノ）−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 実施例５２８は、実施例５２６について記載の手順を用いて調製した。MS(ES): m/z = 510 [M+H]+ HPLC Tr: 2.16k. 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.94 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.78 (td, J=8.9, 5.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 7.02 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.79 (m, 2H), 2.70 (d, J=7.4 Hz, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.78 (dquin, J=13.4, 6.7 Hz, 2H), 0.91 (d, J=6.4 Hz, 12H).
実施例５２９
４’−（ジイソブチルアミノ）−３’−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 実施例５２９は、実施例５２６について記載の手順を用いて調製した。MS(ES): m/z = 518 [M+H]+, HPLC Tr: 2.14k.1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.29 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 2H), 4.02 (q, J=6.9 Hz, 2H), 2.64 (d, J=6.9 Hz, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.72 (dquin, J=13.5, 6.7 Hz, 2H), 1.40 (t, J=6.9 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.4 Hz, 12H).
実施例５３０
４’−（ジイソブチルアミノ）−５−メチル−３’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 実施例５３０は、実施例５２６について記載の手順を用いて調製した。MS(ES): m/z = 488 [M+H]+, HPLC Tr: 2.16k, 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 8.00 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.58 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.22 (dd, J=7.7, 3.7 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.90 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1H), 2.71 (d, J=6.9 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.70 (dquin, J=13.3, 6.6 Hz, 2H), 0.88 (d, J=6.4 Hz, 12H).
実施例５３１
５’−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ウレイド）−４’−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）−２’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 ５３１Ａ． １−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（５−ブロモ−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）−４−フルオロフェニル）ウレア
Figure 0006371851
 無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−フルオロ−Ｎ１−イソブチルベンゼン−１，２−ジアミン（６０ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）（中間体５１８Ｄ）の溶液に、３，４−（メチレンジオキシ）フェニル イソシアネート（４３．９ｍｇ，０．２６９ｍｍｏｌ）を加えた。該管を密封し、生じた混合物を５０℃で０．５時間加熱し、室温で終夜攪拌した。該粗生成物を、２４ｇのシリカゲルカラムを用いてＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｓｙｓｔｅｍで精製した。該生成物をヘキサン中の０−５０％ 酢酸エチルのグラジエントで溶出した。適当なフラクションを蒸発させて、所望化合物をガラス状物として得た（７１．２ｍｇ）。MS(ES): m/z = 542 [M+H]+.
５３１． ５’−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ウレイド）−４’−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）−２’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 アルゴンでパージしたジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（５−ブロモ−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）−４−フルオロフェニル）ウレア（３５．６ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２−ボロノ−４−フルオロ安息香酸（２４．１４ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（０．２１９ｍＬ，０．３２８ｍｍｏｌ，１．５Ｍ水溶液）を加えた。該反応物をアルゴンで１５分間パージし、続いてＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（７．５８ｍｇ，６．５６μｍｏｌ）を加えた。アルゴンでのパージをさらに５分間続けた。続いて、該バイアルに蓋をし、１００℃で加熱した。該反応物を２．２５時間加熱し、続いて室温に冷ました。該反応物を、約ｐＨ４まで氷酢酸を滴下して加えることにより処理し、続いて１．５ｍＬのジメチルホルムアミドで希釈した。該反応物をＡｃｒｏｄｉｓｃ（０．４５μｍナイロン膜を備えた１３ｍｍシリンジフィルター）シリンジフィルターに通して濾過した。粗製物質を下記条件でプレパラティブＬＣＭＳにより精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ１５０ｍｍ，５μｍ粒子；Ｇｕａｒｄカラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ１０ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：１５分間の２０−１００％ Ｂ、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望化合物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、最終生成物を得た（７．２ｍｇ）。MS(ES): m/z = 602 [M+H]+, HPLC Tr: 2.18k ,1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.05 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.89 (d, J=11.4 Hz, 1H), 6.79 - 6.74 (m, 2H), 5.95 (s, 2H), 2.75 (d, J=6.4 Hz, 3H), 2.04 (br. s., 2H), 1.82 - 1.58 (m, 6H), 1.55 - 1.43 (m, 1H), 0.84 (d, J=6.4 Hz, 6H).
実施例５３２
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）−６−フルオロ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ウレア
Figure 0006371851
 実施例５３２は、実施例５３１について示される方法を用いて調製した。MS(ES): m/z = 608 [M+H]+, HPLC Tr: 2.07k.
実施例５３３
４’−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）−２’−フルオロ−５’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 実施例５３３は、実施例５３１について示される方法を用いて調製した。MS(ES): m/z = 554 [M+H]+, HPLC Tr: 2.26k, 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.08 - 8.02 (m, 1H), 7.93 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.75 (d, J=5.9 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.81 - 1.56 (m, 6H), 1.50 (dquin, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 0.85 (d, J=6.4 Hz, 6H).
実施例５３４
１−（４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）−６−フルオロ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 0006371851
 実施例５３４は、実施例５３１について示される方法を用いて調製した。MS(ES): m/z = 578 [M+H]+, HPLC Tr: 2.23k, 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.30 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.74 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.83 - 2.68 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.81 - 1.57 (m, 6H), 1.46 (dquin, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 0.84 (d, J=6.4 Hz, 6H).
実施例５３５
４’−（ジイソブチルアミノ）−３−メチル−３’−（３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 ５３５Ａ． メチル ４’−（ジイソブチルアミノ）−３−メチル−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシレート
Figure 0006371851
 シンチレーションバイアルに、４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−ニトロアニリン（３００ｍｇ，０．８２８ｍｍｏｌ）（中間体５２６Ａ）およびメチル ２−ブロモ−６−メチルベンゾエート（１５８ｍｇ，０．６９０ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、ジオキサン（３．００ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加えた。この混合物に、炭酸セシウム（６７５ｍｇ，２．０７０ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物をアルゴンで１５−２０分間パージした。次に、該反応混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（５６．４ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をアルゴンで５分以上パージし、該バイアルを密封し、１００℃に温めた。終夜攪拌し、冷ました反応混合物を酢酸エチルおよび水の間で分液処理した。層を分離し、該水層を酢酸エチルで２回以上抽出した。有機抽出物を合わせて、水、次いで食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、暗褐色の油状物（４２８．０ｍｇ）を得た。該粗生成物を、２４ｇのシリカゲルカラムを用いてＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｓｙｓｔｅｍで精製した。該生成物を、ヘキサン中の０−１００％ 酢酸エチルのグラジエントで溶出した。適当なフラクションを蒸発させて、所望化合物を橙色の油状物（２４４．２ｍｇ）として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.78 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.24 (dd, J=7.4, 5.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.99 (d, J=7.3 Hz, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.97 (dquin, J=13.5, 6.8 Hz, 2H), 0.89 (d, J=6.6 Hz, 12H).
５３５Ｂ． メチル ３’−アミノ−４’−（ジイソブチルアミノ）−３−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシレート
Figure 0006371851
 窒素下でエタノール（４．９０ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）中のメチル ４’−（ジイソブチルアミノ）−３−メチル−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシレート（２３０．９ｍｇ，０．５７９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（３１０ｍｇ，５．７９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１０分間攪拌し、亜鉛（３７９ｍｇ，５．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２時間攪拌した。該反応物を塩化メチレンで希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧濃縮して、油状残渣（２０６．７ｍｇ）を得た。MS(ES): m/z = 369 [M+H]+.
５３５Ｃ． メチル ４’−（ジイソブチルアミノ）−３−メチル−３’−（３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシレート
Figure 0006371851
 無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のメチル ３’−アミノ−４’−（ジイソブチルアミノ）−３−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシレート（３４．４ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液を、クロロギ酸４−ニトロフェニル（２０．７０ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を約２時間攪拌した。５−アミノ−３−メチルイソキサゾール（７３．３ｍｇ，０．７４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２３ｍＬ，１．６５０ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を５０℃に温めた。終夜攪拌し、該反応物を水および酢酸エチルの間で分液処理した。層を分離し、次いで該水層を酢酸エチルで２回抽出した。これらの有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄した。続いて、有機層を減圧濃縮した。粗生成物を、１２ｇのシリカゲルカラムを用いてＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｓｙｓｔｅｍで精製した。該生成物をヘキサン中の０−１００％ 酢酸エチルのグラジエントで溶出した。適当なフラクションを蒸発させて、所望化合物を黄色の固形物（１４．８ｍｇ）として得た。MS(ES): m/z = 493 [M+H]+.
５３５． ４’−（ジイソブチルアミノ）−３−メチル−３’−（３−（３−メチルイソキサゾール５−イル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のメチル ４’−（ジイソブチルアミノ）−３−メチル−３’−（３−（３−メチルイソキサゾール５−イル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシレート（１４．８ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）の均一混合物に、水酸化リチウム（７．２０ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１日中攪拌した。さらに多くの水酸化リチウム（７．２０ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を加えた。反応液を３日間攪拌し、該温度を４０℃に昇温した。約５時間後、水酸化ナトリウム溶液（０．０６０ｍＬ，０．３００ｍｍｏｌ，５Ｍ）を加え、該反応物を５０℃で加熱した。４時間後、該反応物を室温に冷ました。翌朝に該反応物を７０℃に温め、５日間攪拌した。該反応物を１６時間静置させ、ＬＣＭＳ分析により、いくらかの所望化合物の存在が示された。反応混合液を約ｐＨ４になるまで氷酢酸で処理した。酸性にした反応混合物を１．５ｍＬ ジメチルホルムアミドで希釈し、Ａｃｒｏｄｉｓｃ（０．４５μｍナイロン膜を備えた１３ｍｍシリンジフィルター）シリンジフィルターに通して濾過した。粗製物質を下記条件でプレパラティブＬＣＭＳにより精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ１５０ｍｍ，５μｍ粒子；Ｇｕａｒｄカラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｘ１８，１９ｘ１０ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：１５分間で１５−１００％ Ｂ、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望化合物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、０．８ｍｇの所望化合物を得た。MS(ES): m/z = 479 [M+H]+, HPLC Tr: 1.74k.
実施例５３６
４’−（ジイソブチルアミノ）−３−メチル−３’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 無水テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−Ｎ１−Ｎ１−ジイソブチルベンゼン−１，２−ジアミン（８０ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）（中間体４Ｂ）の溶液に、１−イソシアネート−４−メチルベンゼン（５４．５ｍｇ，０．４０９ｍｍｏｌ）を加えた。該管を密封し、生じた混合物を５０℃で攪拌した。該反応物を終夜加熱した。次いで、該反応物を冷まし、粗生成物を１２ｇのシリカゲルカラムを用いてＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｓｙｓｔｅｍで精製した。該生成物を、ヘキサン中の０−１００％ 酢酸エチルのグラジエントで溶出した。適当なフラクションを蒸発させて、所望化合物を得て、減圧下で終夜乾燥させた（１０７．４ｍｇ）。ＬＣＭＳは、ボロン酸化合物（MS(ES): m/z = 479 [M+H]+）の存在を示す。この物質１−（２−（ジイソブチルアミノ）−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレア（２６．８ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）の一部をアルゴンでパージしたジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に溶解させた。２−ブロモ−６−メチル安息香酸（２４．７６ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（０．１９２ｍＬ，０．２８８ｍｍｏｌ，１．５Ｍ水溶液）を加えた。アルゴンでのパージを１５分間続け、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６．６５ｍｇ，５．７６μｍｏｌ）を加えた。該反応物をアルゴンで５分間パージし、蓋をし、１００℃に加熱した。該反応物を４時間加熱し、続いて室温に冷ました。該反応物を、約ｐＨ４まで氷酢酸を滴下して加えて処理し、次いでジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）で希釈した。該反応物をＡｃｒｏｄｉｓｃ（０．４５μｍ ナイロン膜を備えた１３ｍｍシリンジフィルター）シリンジフィルターに通した。粗製物質を下記条件でプレパラティブＬＣＭＳにより精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ２５０ｍｍ，５μｍ粒子；Ｇｕａｒｄカラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ１０ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：２５分間の１５−１００％ Ｂ、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望化合物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、０．８ｍｇの所望化合物を得た。MS(ES): m/z = 488 [M+H]+, HPLC Tr: 2.13k, 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.04 (s, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 4H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 3H), 2.65 (d, J=7.4 Hz, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.73 (dquin, J=13.4, 6.7 Hz, 2H), 0.87 (d, J=6.4 Hz, 12H).
実施例５３７
１−（４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）−６−フルオロ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（２−フルオロフェニル）ウレア
Figure 0006371851
 実施例５３７は、実施例５３１について記載の手順を用いて調製した。MS(ES): m/z = 582 [M+H]+, HPLC Tr: 2.18k.
実施例５３８
４’−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）−２’，５−ジフルオロ−５’−（３−（２−フルオロフェニル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 実施例５３８は、実施例５３１について記載の手順を用いて調製した。MS(ES): m/z = 576 [M+H]+, HPLC Tr: 1.93k.
実施例５３９
１−（４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）−６−フルオロ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（４−エトキシフェニル）ウレア
Figure 0006371851
 実施例５３９は、実施例５３１について記載の手順を用いて調製した。MS(ES): m/z = 608 [M+H]+, HPLC Tr: 1.88k.
実施例５４０
４’−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（イソブチル）アミノ）−５’−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）−２’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 実施例５４０は、実施例５３１について記載の手順を用いて調製した。MS(ES): m/z = 602 [M+H]+, HPLC Tr: 1.96k.
実施例５４１
４’−（ジシクロプロピルアミノ）−５−フルオロ−３’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 ５４１Ａ． １−（５−ブロモ−２−（ジシクロプロピルアミノ）フェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 0006371851
 密封可能な管内の無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ１−Ｎ１−ジシクロプロピルベンゼン−１，２−ジアミン（３０ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）（中間体５０９Ｂ）の溶液に、１−イソシアネート−４−メチルベンゼン（０．０２４ｍＬ，０．１９１ｍｍｏｌ）を加えた。該管を密封し、生じた混合物を５０℃で加熱した。該反応物を約１．５時間加熱した。該反応物を水でクエンチし、続いて酢酸エチルおよび食塩水の間で分液処理した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回以上抽出した。該有機抽出物を合わせて、減圧濃縮して、黄褐色の固形物（６０．８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳは、所望化合物およびＮ，Ｎ’−ジトリルウレアの存在を示す。この物質をそのまま次の変換で使用する。
５４１． ４’−（ジシクロプロピルアミノ）−５−フルオロ−３’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 0006371851
 アルゴンでパージしたジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−２−（ジシクロプロピルアミノ）フェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレア（２２．５ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２−ボロノ−４−フルオロ安息香酸（２０．６８ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウムの水溶液（０．１８７ｍＬ，０．２８１ｍｍｏｌ，１．５Ｍ）を加えた。該反応物をアルゴンで１５分間パージし、続いてＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６．４９ｍｇ，５．６２μｍｏｌ）を加えた。アルゴンでのパージをさらに５分間続け、該バイアルの蓋をし、１００℃に加熱した。加熱を６時間続け、該反応物を室温に冷ました。３日後、該反応物を、約ｐＨ４になるまで氷酢酸を滴下して加えることによって処理した。次いで、該反応物を１．５ｍＬのジメチルホルムアミドで希釈し、Ａｃｒｏｄｉｓｃ（０．４５μｍナイロン膜を備えた１３ｍｍシリンジフィルター）シリンジフィルターに通して濾過した。粗製物質を下記条件でプレパラティブＬＣＭＳにより精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ２５０ｍｍ，５μｍ粒子；Ｇｕａｒｄカラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ１０ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウム）；グラジエント：２５分間の１５−１００％ Ｂ、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望化合物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。該生成物の収率は、３．３ｍｇであった。MS(ES): m/z = 460 [M+H]+, HPLC Tr: 2.17k, 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.11 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.4, 5.9 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=7.9, 3.0 Hz, 3H), 7.16 (dd, J=9.9, 2.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.07 (td, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 0.49 (d, J=5.9 Hz, 4H), 0.39 (br. s., 4H).
本明細書に記載の方法を用いて、下記のさらなる本発明化合物を調製した。
Figure 0006371851
生物学的活性の評価
典型的な化合物は、ＩＤＯ活性の阻害について試験した。実験手順および結果を下記に供する。
ヒトＩＤＯ１／ＨＥＫ２９３細胞によるＩＤＯキヌレニンアッセイ
ヒトＩＤＯ１／ＨＥＫ２９３細胞は、３８４ウェルの黒壁で透明な底の組織培養プレート（Ｍａｔｒｉｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＬＬＣ）内においてＲＰＭＩ／フェノールレッドを含まない培地（１０％ ＦＢＳを含有）中にて１ウェルにつき５０μＬあたり１０，０００細胞で播いた。次いで、１２５ｎＬの一定濃度の化合物を、ＥＣＨＯ液体ハンドリングシステムを用いて各ウェルに加えた。該細胞を３７℃のインキュベーター（５％ ＣＯ２）内で２０時間インキュベートした。
化合物の処理は、トリクロロ酢酸（Ｓｉｇｍａ-Ａｌｄｒｉｃｈ）を最終濃度０．２％で加えることによって停止した。該細胞プレートを５０℃で３０分間さらにインキュベートした。氷酢酸中の同等体積：上澄み（２０μＬ）および０．２％（ｗ／ｖ）エールリッヒ試薬（４−ジメチルアミノベンズアルデヒド，Ｓｉｇｍａ-Ａｌｄｒｉｃｈ）を新しい透明な底の３８４ウェルプレート内で混合した。次いで、このプレートを室温で３０分間インキュベートした。４９０ｎｍでの吸光度をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで測定した。
化合物ＩＣ５０値は、５００ｎＭの参照標準処理の数値を１００％阻害として、および化合物なし（ＤＭＳＯ処理）の数値を０％阻害として用いて算出した。
試薬：Ｈｅｌａ細胞（ＡＴＣＣ，ＣＣＬ−２）
ＩＦＮｇ（Ｒ＆Ｄ，２８−ＩＦ−１００）−−ＰＢＳ中で１０μｇ／ｍＬに懸濁（０．１％ ＢＳＡを含有）
３０％ ＴＣＡ
エールリッヒ試薬（氷酢酸中の２ｗ／ｖ％ ｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒド）
Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ ９６ Ａｑｕｅｏｕｓ非放射活性細胞増殖アッセイ、ＭＴＳ（Ｐｒｏｍｅｇａ，カタログ＃Ｇ５４３０）
細胞株および培養条件
Ｈｅｌａ癌細胞株は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから入手した。細胞は、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ１６４０培地（高濃度のグルコースおよびＬ−グルタミン（インビトロジェン）を含有し、１０％ ウシ胎児血清（ＦＢＳ；インビトロジェン）を補給した）中で維持した。細胞培養培地は、３７℃、５％ ＣＯ２、および１００％ 湿度でインキュベートした。
細胞処理およびキヌレニンアッセイ
Ｈｅｌａ細胞を９６ウェルプレートに播き（１ウェルあたり４０，０００細胞）、５−６時間接着させた。次いで、細胞をベヒクル（ＤＭＳＯ）またはＩＤＯ阻害剤で３０μＭの上限用量（１．５ｎＭまでの３倍希釈）にて処理した。最終濃度１００ｎｇ／ｍＬのヒト組み換えＩＦＮ−γ（Ｒ＆Ｄ，２８−ＩＦ−１００）を該細胞にすぐに加えて、ＩＤＯ発現を刺激した。続いて、処理した細胞を３７℃で２０時間インキュベートした。２０時間のインキュベート終了後、反応を、各ウェルに３０％ ＴＣＡを加えることによって終結させた。プレートを５０℃で３０分間インキュベートして、Ｎ−ホルミルキヌレニンをキヌレニンに加水分解した。細胞を２４００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。１００μｌの上澄み液を新たな９６フラットウェルプレートに移し、１００μｌのエールリッヒ試薬と混合した。生じた溶液を室温で１０分インキュベートした。４９０ｎＭでの吸光度をＳｐｅｃｔｒａ Ｍａｘ ３８４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて読み取った。
ＩＤＯアッセイの結果を下記の表に示す。
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851
Figure 0006371851

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0006371851
     ［式中：
    Ｗは、ＣＲ ４ であり、
    Ｖは、ＣＲ ５ であり、ならびに
    Ｙは、ＣＲ６またはＮであり；
    Figure 0006371851
     は、適宜置換されていてもよいアリールまたは適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリールであり；
    Ｒ１は、ＣＯＯＨ、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、−ＮＨＳＯ２Ｒ２０、
    Figure 0006371851
     、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＮＨＣＯＯＲ２２または−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ２３であり；
    Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシまたは適宜置換されていてもよいＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり；
    Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルまたは適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
    Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいジ重水素−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ１０アルキニル、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよい８〜１０員二環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ６アルキル、アリールスルホニル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、または適宜置換されていてもよいＣ５−Ｃ８シクロアルケニルであるが、
    但し、Ｒ７およびＲ８のうちの１つのみがＨであるか、
    あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、適宜置換されていてもよい４〜１０員単環式または二環式ヘテロ環、または適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリール環を形成するものであり；
    Ｒ９は、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロ環、適宜置換されていてもよい７〜１０員二環式ヘテロ環、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよい８〜１０員二環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルカノイルオキシ５〜７員単環式ヘテロアリール、Ｒ２４ＣＯ−、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、または適宜置換されていてもよいＣ５−Ｃ８シクロアルケニルであり；
    Ｒ２０は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３であり；
    Ｒ２１は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルまたは適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
    Ｒ２２は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、または適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
    Ｒ２３は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、または適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
    Ｒ２４は、適宜置換されていてもよいアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（アルキルは置換基としてヒドロキシ基を有する）、または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである］
    で示される化合物および／またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。
  2. Ｒ ４ が、Ｈまたはハロであり；
    Ｒ５が、Ｈまたはハロであり；ならびに
    Ｒ６が、Ｈまたはハロである、請求項１に記載の化合物および／またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。
  3. Figure 0006371851
     が、フェニルまたは５〜６員単環式ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物および／またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。
  4. Figure 0006371851
     が：
    Figure 0006371851
     である、請求項３に記載の化合物および／またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。
  5. Ｒ１が、ＣＯＯＨ、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、−ＮＨＳＯ２Ｒ２０、
    Figure 0006371851
     、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２１または−ＣＯＮＨＣＯＯＲ２２であり；
    Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルまたは適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシであり；ならびに
    Ｒ３が、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物および／またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。
  6. Ｒ１が、ＣＯＯＨ、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、
    Figure 0006371851
     または−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２１であって；
    Ｒ２１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣＦ３であり；
    Ｒ２が、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ３Ｏ、ＣＦ３Ｏ、Ｆ、またはＣｌであり；ならびに
    Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、またはＣ２Ｈ５である、請求項５に記載の化合物および／またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。
  7. Ｒ７およびＲ８が、独立して、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいジ重水素−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキルフェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、適宜置換されていてもよい５〜６員単環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよい７〜１０員二環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ６アルキル、フェニルスルホニル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、または５〜６員単環式ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであるか、
    あるいはＲ７およびＲ８が、それらが結合している窒素と一緒になって、
    （ａ）フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基で適宜置換されていてもよい７〜１０員二環式ヘテロ環、
    （ｂ）１もしくは２個のＣ１−Ｃ６アルキル基、フェニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルで置換された５〜７員単環式ヘテロアリール、および／または１もしくは２個のハロ基で適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロ環；または
    （ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルキルで適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリールを形成するものであり；
    Ｒ９が、適宜置換されていてもよいアリール；適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシアリール、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロ環、適宜置換されていてもよい７〜１０員二環式ヘテロ環、適宜置換されていてもよい５〜６員単環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよい８〜１０員二環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルカノイルオキシ５〜７員単環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、適宜置換されていてもよいＣ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルアリール、Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシアリール、５〜６員ヘテロアリールアリール、Ｃ ３ −Ｃ８シクロアルキルアリールまたはＣ１−Ｃ６アルカノイルである、請求項１に記載の化合物および／またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。
  8. 式（ＩＩ）
    Figure 0006371851
     （ＩＩ）
    ［式中：
    Ｙは、ＣＲ６またはＮであり；
    Figure 0006371851
     は、Ｒ１で置換され、Ｒ２および／またはＲ３で適宜置換されていてもよいフェニルであるか、あるいは、
    Figure 0006371851
     は、Ｒ１で置換され、Ｒ２および／またはＲ３で適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリールであり；
    Ｒ１は、ＣＯＯＨ、適宜置換されていてもよいテトラゾール−５−イル、−ＮＨＳＯ２Ｒ２０、
    Figure 0006371851
     または−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２１であり；
    Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣＦ３であり；
    Ｒ２１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣＦ３であり；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルコキシまたはＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはハロであり；
    Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ５は、Ｈ、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ６は、Ｈまたはハロであり；
    Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニルスルホニル、ジ重水素−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、適宜置換されていてもよいアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロ環、適宜置換されていてもよい７〜１０員二環式ヘテロ環、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、５〜７員単環式ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ５−Ｃ８シクロアルケニルであるが、
    但し、Ｒ７およびＲ８のうちの１つのみがＨであり、
    Ｒ７およびＲ８における任意の置換基は、ヒドロキシ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、５〜７員単環式ヘテロアリールまたは５〜７員単環式ヘテロ環から独立して選択される１または２個の基であるか；
    あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロ環、適宜置換されていてもよい７〜１０員二環式ヘテロ環、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリール環、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリールで置換された５〜７員単環式ヘテロ環、またはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルで置換された７〜１０員二環式ヘテロ環を形成するものであり；
    Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、適宜置換されていてもよいフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルフェニル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシフェニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルフェニル、ジハロ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）フェニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルフェニル、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリール、７〜１０員二環式ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシフェニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシフェニル、５〜７員単環式ヘテロアリールフェニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノフェニル、５〜７員単環式ヘテロ環フェニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルで適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいフェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルである］
    で示される化合物および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくはその立体異性体。
  9. ＨＥＫヒトＩＤＯ−１アッセイにおけるＩＣ５０が、＜１０ｎＭである、請求項１に記載の化合物および／またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。
  10. １つまたはそれ以上の請求項１〜９のいずれかに記載の化合物および／またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
  11. 癌、ウイルス感染症、うつ病、臓器移植の拒絶反応または自己免疫疾患の治療のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物および／またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。
  12. 前記癌が、大腸癌、膵癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、腎臓癌、頭頸部癌、リンパ腫、白血病およびメラノーマから選択されるものである、請求項１１に記載の化合物および／またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。
  13. 請求項１〜９のいずれかに記載の化合物および／またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を含む、癌、ウイルス感染症、うつ病、臓器移植の拒絶反応または自己免疫疾患の治療剤。
  14. 請求項１３に記載の治療剤の投与前、同時、または投与後に、抗ウイルス薬、化学療法薬、免疫抑制剤、放射線照射、抗腫瘍ワクチン、抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法および／またはチロシンキナーゼ阻害剤を投与することを特徴とする、請求項１３に記載の治療剤。
  15. インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの活性を阻害するための請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物および／またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩であって、前記インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼを、該化合物および／またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする化合物および／またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。
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