CN112206228A - 紫杉醇和ido1小分子抑制剂复方药物组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物技术领域，公开了一种紫杉醇和IDO1小分子抑制剂复方药物组合物及其用途。该复方药物组合物的活性成分是由摩尔比为1:1～1:10紫杉醇和IDO1小分子抑制剂组成。所述的紫杉醇和IDO1小分子抑制剂复方药物组合物制备抗肿瘤药物的应用。

Description

紫杉醇和IDO1小分子抑制剂复方药物组合物及其用途
技术领域
本发明属于药物技术领域，特别涉及一种紫杉醇(Taxol)和IDO1小分子抑制剂复方药物组合物及其用途。
背景技术
恶性肿瘤已成为严重威胁人类健康的重大疾病，在全球致死性疾病中它仅次于心血管疾病高居第二位。2018年全世界约新增癌症病例1810万，约有960万癌症患者死亡，在我国癌症已成为城市和农村居民的“头号杀手”。
近年来，随着肿瘤免疫领域基础研究的快速发展及肿瘤免疫治疗药物在临床研究中取得的巨大成功，肿瘤免疫治疗已成为继手术、放疗、传统化疗、靶向治疗之外的重要治疗策略。与传统的癌症治疗方案主要作用于肿瘤细胞不同，肿瘤免疫治疗主要通过重新活化受抑制的或被钝化的效应细胞(主要是T细胞)，重塑免疫系统的免疫监视功能，抑制肿瘤的增长。
IDO是人体肝外色氨酸代谢限速酶，它催化色氨酸分解代谢成犬尿氨酸，是引起“色氨酸耗竭”和制造“毒性代谢产物犬尿氨酸”的主要因素，也是调节肿瘤免疫应答的关键性免疫抑制酶之一。持续性“免疫抑制”下诱导出现了IDO的过高表达，后者主导的肿瘤微环境中犬尿氨酸蓄积进一步诱导产生大量的Treg细胞，Treg细胞的大量产生进一步促进了肿瘤免疫逃逸，形成恶性循环，共同加剧和维持有利于肿瘤逃逸的抑制性免疫微环境。因此，通过抑制肿瘤微环境中犬尿氨酸/色氨酸的异常代谢重塑肿瘤免疫监视功能是肿瘤免疫治疗应用基础研究的一个重要方向。
已完成的多项临床研究显示肿瘤免疫治疗药物与传统化疗药物联合具有更好的疗效，可显著延长肿瘤患者的生存期。
紫杉醇是FDA批准的第一个天然抗癌药物，具有广泛的抗癌活性，作为一线化疗药物应用于临床。紫杉醇单独使用时具有副作用强，易耐药抗药的缺点。有文献报道，IDO是诱发紫杉醇耐药的关键蛋白，基于此，对紫杉醇和IDO1小分子抑制剂(009)复方药物组合物进行了研究，证实两者联合使用较单独给药具有更好的抗肿瘤活性，是一种很有潜力的抗肿瘤复方药物。
发明内容
为了克服现有技术中存在的缺点和不足，本发明的首要目的在于提供一种紫杉醇和IDO1小分子抑制剂(009)复方药物组合物；该复方药物组合物的活性成分是由紫杉醇和IDO小分子抑制剂(009)组成，IDO小分子抑制剂(009)的化学名为1-(4-(二异丁胺基)-2'-(1H-四氮唑-5-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-(对甲苯基)脲。
Figure BDA0002796049110000021
一种具有抗肿瘤作用的紫杉醇和IDO1小分子抑制剂复方药物组合物，该复方药物组合物的活性成分是由紫杉醇和IDO1小分子抑制剂组成，IDO1小分子抑制剂为1-(4-(二异丁胺基)-2'-(1H-四氮唑-5-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-(对甲苯基)脲；并且，所述紫杉醇和IDO1小分子抑制剂(009)的摩尔比为1:1～10。
优选，所述紫杉醇和IDO1小分子抑制剂(009)的摩尔比为1:2。
优选，该复方药物组合物还含有药物上可接受的载体。
上述紫杉醇和IDO1小分子抑制剂复方药物组合物制备抗肿瘤药物的应用。
而且，药理试验证明该复方药物组合物具有协同抗肿瘤作用。
本发明与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果：
本发明人在对紫杉醇和009配伍药理活性的研究中发现，009抑制犬尿氨酸的生成，提高紫杉醇抗肿瘤效果，将紫杉醇和009组合给药较单独使用紫杉醇具有更好的生理活性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细描述：
Figure BDA0002796049110000031
实施例1：
步骤1：化合物3的制备：
Figure BDA0002796049110000032
2,5-二氯硝基苯1(1.9g,10mmol)、11mmol二异丁基胺(1.3g,11mmol)和碳酸钾(3.9g,30mmol)溶解于200mlN,N-二甲基甲酰胺中，微波120摄氏度加热反应3小时，监测到反应结束后，向体系中加入500ml水淬灭反应，300ml乙酸乙酯萃取三次后，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、旋干后，柱色谱分离得到2.7g目标产品3，产率95％。
化合物5的制备
Figure BDA0002796049110000041
化合物3(284mg,1mmol)、2-苯甲腈硼酸频哪酯4(220mg,1mmol)和(650mg,2.0mmol)碳酸铯溶解于10mlN,N-二甲基甲酰胺中，搅拌15分钟后，向反应体系中加入0.05mmol四(三苯基膦)钯并加热至80℃继续反应15小时，TLC监测反应结束后，向体系中加入30ml水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3×30ml)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、旋干后，得到的黄色油状物经过柱色谱分离得到334mg目标产品5，产率93％。
化合物6的制备
Figure BDA0002796049110000042
化合物5(350mg,1mmol)溶解于15ml乙醇/水(2/1)溶液中，在冰水条件下，向体系中小心地加入1.5mmol硼氢化钠，常温反应四小时，TLC监测反应结束后，向体系中加入30ml乙酸乙酯和30ml水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，旋去有机溶剂得到淡黄色油状液体，柱色谱分离得到目标化合物6，产率92％。
化合物8的制备
1mmol化合物6溶解于15ml干燥四氢呋喃中，在冰水条件下，向体系中缓慢加入1.5mmol对甲基异氰酸酯7，并加热回流3小时，TLC监测反应结束后，向体系中加入30ml乙酸乙酯和30ml水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，旋去有机溶剂得到淡黄色油状液体，柱色谱分离得到目标化合物8，产率71％。
化合物009的制备
1mmol化合物8、2mmol叠氮三甲基硅烷和0.1mmolBu2Sn(OAc)2溶解于15ml苯中，常温反应50小时，TLC监测反应结束后，减压旋去溶剂苯，得到淡黄色油状液体，柱色谱分离得到目标化合物009。
实施例2：
本发明的化合物的动物体内活性实验
选用雄性BALB/c小鼠，18-22g。实验过程简述如下：取生长良好的小鼠乳腺癌细胞(4T1)模型小鼠，颈椎脱臼处死，无菌条件下剥取长势良好的瘤块，匀浆，用生理盐水1：4稀释，给每只小鼠腋下背部接种0.2mL瘤液(约2×106细胞)，次日将动物随机分组并开始给药，分别是对照组、009组(100mg/kg)、紫杉醇组(30mg/kg)、紫杉醇(30mg/kg)联合009组(100mg/kg)，每组含动物7只，紫杉醇和009均于接种24h后给药，其中紫杉醇为腹腔注射，009为灌胃给药。连续给药10天后，颈椎脱臼处死，分别称量体重、瘤重。计算肿瘤生长抑制率(％)，并将结果进行统计学处理。
Figure BDA0002796049110000051
表1本发明化合物对小鼠乳腺癌4T-1移植瘤瘤重和动物体重的影响
Figure BDA0002796049110000052
注：*：p<0.05，与对照组相比；#：p<0.05，与紫杉醇组相比
上述实验结果表明，具有本发明通式的化合物009具有增加紫杉醇体内抑制小鼠乳腺癌4T-1移植瘤生长的药理学活性。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种等同变换，这些等同变换均属于本发明的保护范围。另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (4)

1. 一种具有抗肿瘤作用的紫杉醇和IDO1小分子抑制剂复方药物组合物，其特征在于：该复方药物组合物的活性成分是由紫杉醇和IDO1小分子抑制剂组成，IDO1小分子抑制剂为1-(4-(二异丁胺基)-2'-(1H-四氮唑-5-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-(对甲苯基)脲；并且，所述紫杉醇和IDO1小分子抑制剂（009）的摩尔比为1: 1~10。
2.根据权利要求1所述的一种紫杉醇和IDO1小分子抑制剂复方药物组合物，其特征在于： 所述紫杉醇和IDO1小分子抑制剂（009）的摩尔比为1:2。
3.根据权利要求1所述的一种紫杉醇和IDO1小分子抑制剂复方药物组合物，其特征在于： 该复方药物组合物还含有药物上可接受的载体。
4.权利要求1~3任一项所述的紫杉醇和IDO1小分子抑制剂复方药物组合物制备抗肿瘤药物的应用。
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