CN105820130B - 三氮唑正丙酸类urat1抑制剂、制备方法及其在高尿酸血症和痛风治疗上的用途 - Google Patents

三氮唑正丙酸类urat1抑制剂、制备方法及其在高尿酸血症和痛风治疗上的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及高尿酸血症和痛风的药物领域。具体而言，本发明涉及一类含三氮唑正丙酸结构的尿酸转运体1(URAT1)抑制剂、其制备方法、及含有它们的药物组合物以及它们在制备治疗高尿酸血症和痛风中的应用。

Description

三氮唑正丙酸类URAT1抑制剂、制备方法及其在高尿酸血症和 痛风治疗上的用途
技术领域
本发明涉及高尿酸血症和痛风的药物领域。具体地讲，本发明涉及对上述疾病具有治疗作用的一类含三氮唑正丙酸结构的尿酸转运体1(URAT1)抑制剂、其制备方法，以及含有它们的药物组合物以及在医药上的用途。
背景技术
痛风是一种以高尿酸血症和尿酸单钠盐(MSU)沉积在关节等部位而引起痛疼为主要特征的慢性代谢性疾病，主要原因为嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排出障碍。目前全球痛风患者有数千万。
目前的高尿酸血症及痛风治疗药物主要包括：i)用于痛风急性发作关节肿胀、痛疼等症状控制的消炎止痛药物，如秋水仙碱和非甾体抗炎药物(NSAID)等；ii)用于抑制尿酸生成的药物，如别嘌醇、奥昔嘌醇和非布索坦等黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂；iii)用于尿酸排泄的药物，如丙磺舒和苯溴马隆等；iv)用于急性痛风发作时迅速降低血尿酸的尿酸分解药，如尿酸酶(uricase)以及聚乙二醇化的尿酸酶(pegloticase)。但是，这些药物均具有比较严重的副作用，如秋水仙碱具有腹泻、呕吐、腹痛性痉挛等常见的不良反应，并且是其毒性的第一指征，治疗有效剂量与其引起胃肠道症状的剂量相近；丙磺舒能引发肾绞痛和肾功能损害；苯溴马隆有引起爆发性肝炎的危险；别嘌醇具有肝脏及骨髓毒性和变态反应等不良反应；尿酸酶制剂为注射给药，病人的顺应性不如口服制剂，只适应于急性痛风发作时降低血尿酸，不宜作为长期治疗。
尿酸转运体1(urate transporter 1,URAT1)位于肾脏近曲小管的上皮细胞的刷状缘上，是近年来发现的位于肾脏的重要尿酸转运体，负责肾脏中尿酸的重吸收(Enomoto,A.；Kimura,H.；et al.Nature,2002,vol 417,447-452)。很显然，抑制URAT1就会抑制肾脏中尿酸的重吸收、增加尿液中尿酸的排泄，进而达到降低血尿酸和控制痛风发作的目的。Lesinurad等的临床前研究和临床研究已经证实了 URAT1抑制剂在治疗高尿酸血症和痛风方面的疗效(Fleischmann,R.；Kerr,B.；et al.Rheumatology,2014,vol 53,2167-2174)。
Lesinurad(RDEA 594)是一种由Ardea公司研制的可以抑制URAT1而排出血液中尿酸的口服药物，最早由Valeant的抗病毒药物RDEA806发展而来(如下式所示)。Lesinurad已经处于III期临床研究阶段(US2013345271和WO2014008295)，其所有权已经属于AstraZeneca。
本发明公开了一类含三氮唑正丙酸结构的URAT1抑制剂，这些化合物可用于制备高尿酸血症和痛风的治疗药物。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种具有通式I的URAT1抑制剂及其药学上可以接受的盐。
本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物及其药学上可以接受的盐的方法。
本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物及其药学上可以接受的盐作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治疗痛风和高尿酸血症方面的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明具有通式(I)的化合物具有下述结构式：
其中，R1选自H，C1-C10的烷基，C3-C10的环烷基，F，Cl，Br，I，CN，NO2，SR3和OR3；R2选自H，F，Cl，Br，I，NO2，NR4R5，SR3和OR3；其中R3选自C1-C10的烷基和C3-C10的环烷基，R4和R5独立选自H，C1-C10的烷基和C3-C10的环烷基。
优选以下通式(I)化合物，
其中，R1选自H，C1-C4的烷基，C3-C6的环烷基，F，Cl，Br，I，CN，NO2和OR3；R2选自H，F，Cl，Br，I，NO2，NR4R5，SR3和OR3；其中R3选自C1-C4的烷基和C3-C6的环烷基，R4和R5独立选自H，C1-C4的烷基和C3-C6的环烷基。
更加优选的具有通式(I)的化合物如下，
本发明所述通式(I)化合物可以通过以下路线合成：
4-戊烯酰肼(II)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(III)先加热反应，得到中间体IV，不用分离，直接与后加入的萘胺V在酸催化下反应，关环得到三氮唑化合物VI；化合物VI经过双羟化得到邻二醇化合物VII；VII用NaIO4处理得到醛VIII；化合物VIII进一步氧化，得到对应的酸IX，化合物IX可以作为合成的中间体使用，也可以认为是R2＝H时的化合物I；化合物IX与醇R6OH反应得到 对应的酯X，R6选自C1-C5的烷基；化合物X使用卤化剂卤化，得到化合物XI-A，其中X＝F、Cl、Br和I，卤化剂选自XeF2、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)、二溴海因和二氯海因；化合物X硝化后得到化合物XI-B；化合物XI-A(其中的X＝Cl、Br和I)与化合物R7H在加热条件下发生取代反应，得到化合物XI-C，其中R7＝OR3、SR3和NR4R5；化合物XI-A、XI-B和XI-C水解后得到对应的酸I；化合物I可以成盐得到对应的药学上可以接受的盐I-S；其中R1至R5的定义如前所述。
本发明所述式I化合物的药学上可接受的盐包括，但不限于与各种无机碱，例如，NaOH、KOH、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、Al(OH)3等，或无机碳酸盐，例如Na2CO3、K2CO3、MgCO3、CaCO3、SrCO3等，或有机碱，例如氨基酸等，所生成的药学上可接受的盐。
本发明所述式I化合物，可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、胶囊剂和溶液剂。所述的注射剂包括：小针、大输液、冻干粉针等。
本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料选自：填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料、或其它赋形剂。
本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料。填充剂为填充剂包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素的一种或几种的组合物；所述的粘合剂包括蔗糖、淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、水的一种或几种的组合物；所述的崩解剂包括淀粉、交联聚微酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、泡腾崩解剂的一种或几种的组合物。
本发明所述通式I化合物具有URAT1抑制作用，可作为有效成分用于制备痛风和高尿酸血症的治疗药物。本发明所述通式I化合物的活性是通过体外抑制表达了URAT1的细胞对14C-标记的尿酸的吸收实验来验证的。
本发明的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂 量约在1mg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式I化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1化合物I-1的合成
步骤1.化合物VI-1的合成
4-戊烯酰肼II系按照文献方法合成(Gilchrist,T.L.；et al.Synthesis,1983,153-154)。4-戊烯酰肼II(11.41g,100mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛III(11.92g,100mmol)溶于230mL乙腈中，在50℃下加热搅拌，直到TLC发现反应完成(通常0.5-1小时左右)。
反应完成后，反应混合物稍冷，在旋转蒸发仪上浓缩至原来体积的1/3，此时得到了IV的溶液。往其中加入4-环丙基萘胺V-1(18.32g,100mmol)和230mL冰醋酸，反应混合物在氮气保护下在120℃下搅拌过夜，TLC检查发现反应完 成。
反应混合物冷却后，倾倒到1000mL冰水中，搅拌，用200mL×3CH2Cl2萃取。合并萃取有机相，依次用1％稀盐酸、饱和NaHCO3和5％食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物VI-1，无色油状液体，23.44g,产率81％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ8.68(s,1H),8.55(d,1H,J＝8.4Hz),7.69-7.74(m,1H),7.61-7.65(m,1H),7.55(dd,1H,J＝3.4Hz and 7.4Hz),7.39(d,1H,J＝7.6Hz),7.12(d,1H,J＝8.4Hz),5.61-5.71(m,1H),4.83-4.88(m,2H),2.49-2.55(m,1H),2.20-2.26(m,2H),1.08-1.17(m,2H),0.84-0.89(m,2H),0.76-0.78(m,2H).
步骤2.化合物VII-1的合成
化合物VI-1(23.15g,80mmol)溶于230mL THF/H2O(体积比90/10)的混合溶剂中，室温下搅拌，加入N-甲基吗啉N-氧化物(NMMO,18.74g,160mmol)和0.16M的OsO4的80％的叔丁醇水溶液(25mL,4mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，TLC检查发现反应完成。
反应混合物抽滤，滤液倾倒入600mL冰水中，搅拌，用200mL×3CH2Cl2萃取。合并萃取有机相，依次用Na2S2O3溶液和5％食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物VII-1，白色固体，22.51g,产率87％。熔点172.5-174℃；1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ8.66(d,1H,J＝1.2Hz),8.55(d,1H,J＝8.4Hz),7.70-7.73(m,1H),7.60-7.64(m,1H),7.55(dd,1H,J＝1.2Hz and 7.2Hz),7.39(d,1H,J＝8.0Hz),7.11(dd,1H,J＝4.0Hz and 8.4Hz),4.39-4.41(m,2H),3.31-3.34(m,1H),3.14-3.21(m,1H),3.06-3.13(m,1H),2.49-2.58(m,2H),2.35-2.46(m,1H),1.75-1.82(m,1H),1.45-1.54(m,1H),1.08-1.16(m,2H),0.85-0.90(m,1H),0.74-0.79(m,1H).
步骤3.化合物VIII-1的合成
化合物VII-1(22.31g,69mmol)溶于330mL THF/H2O(体积比90/10)的混合溶剂中，室温下搅拌，慢慢分批加入NaIO4(44.28g,207mmol)，加完后，反应混合物在室温下继续搅拌，直到TLC跟踪反应完成。
反应混合物倾倒入700mL冰水中，搅拌，用200mL×3CH2Cl2萃取。合并萃取有机相，依次用Na2S2O3溶液和5％食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。干燥后 的有机相在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物VIII-1，白色固体，18.49g,产率92％。1HNMR(DMSO-d6,400MHz),δ9.63(s,1H),8.70(s,1H),8.56(d,1H,J＝8.4Hz),7.71-7.75(m,1H),7.62-7.66(m,1H),7.58(d,1H,J＝8.0Hz),7.40(d,1H,J＝7.6Hz),7.15(d,1H,J＝8.4Hz),2.86(t,2H,J＝7.0Hz),2.63-2.71(m,1H),2.51-2.59(m,2H),1.11-1.14(m,2H),0.84-0.90(m,1H),0.79-0.80(m,1H).
步骤4.化合物IX-1的合成
化合物XIII-1(17.48g,60mmol)溶于400mL THF中，室温下搅拌，加入2-甲基-2-丁烯(126.23g,1800mmol)，而后慢慢加入由NaClO2(16.28g,180mmol)和NaH2PO4(43.19g,360mmol)溶于100mL水而配制而成的溶液。加完后，反应混合物在室温下继续搅拌，直到TLC检查反应完成(通常6小时)。
反应混合物倾倒入800mL冰水中，搅拌，用浓盐酸调节pH＝2-3，用200mL×3CH2Cl2萃取。合并萃取有机相，用清水洗涤，无水Na2SO4干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物IX-1，白色固体，15.49g,产率84％。熔点212-214℃；1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ12.22(bs,1H),8.71(s,1H),8.56(d,1H,J＝8.8Hz),7.70-7.74(m,1H),7.60-7.64(m,1H),7.56(d,1H,J＝7.6Hz),7.41(d,1H,J＝7.6Hz),7.16(d,1H,J＝8.4Hz),2.58-2.67(m,3H),2.45-2.55(m,2H),1.08-1.17(m,2H),0.73-0.91(m,2H).
步骤5.化合物X-1的合成
化合物IX-1(13.83g,45mmol)溶于139mL干燥的THF中，室温下搅拌，加入甲醇(14.42g,450mmol)，而后依次加入N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI,11.50g,60mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP,11.00g,90mmol)。加完后，反应混合物在室温下搅拌过夜，然后再升温回流3小时，TLC检查发现反应完成。
反应混合物倾倒入500mL冰水中，搅拌，用200mL×3CH2Cl2萃取。合并萃取有机相，依次用5％稀盐酸、饱和Na2CO3溶液和5％食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物X-1，白色固体，12.00g,产率83％。熔点88.5-89.5℃；1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ8.70(s,1H),8.56(d,1H,J＝8.4Hz),7.72(t,1H,J＝7.6Hz),7.64(t,1H,J＝7.4Hz),7.56(d,1H,J＝7.6Hz),7.41(d,1H,J＝7.6Hz),7.15 (d,1H,J＝8.4Hz),3.51(s,3H),2.63-2.75(m,3H),2.51-2.59(m,2H),1.09-1.16(m,2H),0.85-0.88(m,1H),0.76-0.79(m,1H).
步骤6.化合物XI-A-1的合成
化合物X-1(0.96g,3mmol)溶于10mL乙腈中，室温下搅拌，加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS,0.64g,3.6mmol)。加完后，反应混合物在室温下搅拌，直到TLC检查反应完成(通常24小时)。
反应混合物倾倒入100mL冰水中，搅拌，用50mL×3CH2Cl2萃取。合并萃取有机相，依次用Na2S2O3溶液、100mL×5饱和Na2CO3溶液和5％食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物XI-A-1，白色固体，0.95g,产率79％。熔点122.5-123.5℃； 1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ8.58(d,1H,J＝8.4Hz),7.73(t,1H,J＝7.6Hz),7.62-7.67(m,2H),7.44(d,1H,J＝7.6Hz),7.10(d,1H,J＝8.4Hz),3.51(s,3H),2.62-2.72(m,3H),2.51-2.56(m,2H),1.12-1.16(m,2H),0.84-0.87(m,2H).
步骤7.化合物I-1的合成
化合物XI-A-1(0.80g,2mmol)溶于7mL甲醇中，室温下搅拌，加入由LiOH·H2O(0.25g,6mmol)和1mL水配制的溶液，加完后，反应混合物在室温下搅拌，直到TLC检查反应完成(通常3小时)。
反应混合物倾倒入100mL冰水中，搅拌，用浓盐酸调节pH＝2-3，用50mL×3CH2Cl2萃取。合并萃取有机相，用5％食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物I-1，白色固体，0.57g,产率74％。熔点132.5-134.5℃；1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ12.21(bs,1H),8.58(d,1H,J＝8.4Hz),7.73(t,1H,J＝7.6Hz),7.61-7.66(m,2H),7.44(d,1H,J＝7.6Hz),7.11(d,1H,J＝8.4Hz),2.42-2.65(m,5H),1.12-1.16(m,2H),0.84-0.88(m,2H).
实施例2化合物I-2的合成
步骤1.化合物XI-A-2的合成
化合物X-1(0.96g,3mmol)溶于10mL乙腈中，室温下搅拌，加入N-氯代琥珀酰亚胺(NCS,0.48g,3.6mmol)。加完后，反应混合物在室温下搅拌，直到TLC检查反应完成(通常24小时)。
反应混合物倾倒入100mL冰水中，搅拌，用50mL×3CH2Cl2萃取。合并萃取有机相，依次用Na2S2O3溶液、100mL×5饱和Na2CO3溶液和5％食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物XI-A-2，白色固体，0.82g,产率77％。MS,m/z＝356([M+H]+).
步骤2.化合物I-2的合成
化合物XI-A-2(0.71g,2mmol)溶于7mL甲醇中，室温下搅拌，加入由LiOH·H2O(0.25g,6mmol)和1mL水配制的溶液，加完后，反应混合物在室温下搅拌，直到TLC检查反应完成(通常3小时)。
反应混合物倾倒入100mL冰水中，搅拌，用浓盐酸调节pH＝2-3，用50mL×3CH2Cl2萃取。合并萃取有机相，用5％食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物I-2，白色固体，0.52g,产率76％。MS,m/z＝340([M-H]-).
实施例3化合物I-3的合成
步骤1.化合物XI-A-3的合成
化合物X-1(4.82g,15mmol)溶于50mL乙腈中，室温下搅拌，加入N-碘代琥珀酰亚胺(NIS,4.05g,18mmol)。加完后，反应混合物在室温下搅拌，直到TLC检查反应完成(通常24小时)。
反应混合物倾倒入300mL冰水中，搅拌，用100mL×3CH2Cl2萃取。合并萃取有机相，依次用Na2S2O3溶液、100mL×5饱和Na2CO3溶液和5％食盐水洗 涤，无水Na2SO4干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物XI-A-3，白色固体，5.43g,产率81％。MS,m/z＝448([M+H]+).
步骤2.化合物I-3的合成
化合物XI-A-3(0.89g,2mmol)溶于7mL甲醇中，室温下搅拌，加入由LiOH·H2O(0.25g,6mmol)和1mL水配制的溶液，加完后，反应混合物在室温下搅拌，直到TLC检查反应完成(通常3小时)。
反应混合物倾倒入100mL冰水中，搅拌，用浓盐酸调节pH＝2-3，用50mL×3CH2Cl2萃取。合并萃取有机相，用5％食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物I-3，白色固体，0.68g,产率79％。MS,m/z＝432([M-H]-).
实施例4化合物I-4的合成
步骤1.化合物XI-A-4的合成
化合物X-1(0.96g,3mmol)溶于10mL乙腈中，室温下搅拌，加入XeF2(0.61g,3.6mmol)。加完后，反应混合物在室温下搅拌，直到TLC检查反应完成(通常12小时)。
反应混合物倾倒入100mL冰水中，搅拌，用50mL×3CH2Cl2萃取。合并萃取有机相，依次用Na2S2O3溶液、100mL饱和Na2CO3溶液和5％食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物XI-A-4，白色固体，0.81g,产率80％。MS,m/z＝340([M+H]+).
步骤2.化合物I-4的合成
化合物XI-A-4(0.68g,2mmol)溶于7mL甲醇中，室温下搅拌，加入由LiOH·H2O(0.25g,6mmol)和1mL水配制的溶液，加完后，反应混合物在室温下 搅拌，直到TLC检查反应完成(通常3小时)。
反应混合物倾倒入100mL冰水中，搅拌，用浓盐酸调节pH＝2-3，用50mL×3CH2Cl2萃取。合并萃取有机相，用5％食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物I-4，白色固体，0.48g,产率74％。MS,m/z＝324([M-H]-).
实施例5化合物I-5的合成
步骤1.化合物XI-A-5的合成
化合物X-1(0.96g,3mmol)溶于8mL冰醋酸中，室温下搅拌，加入发烟硝酸(2mL)。加完后，反应混合物在室温下搅拌5小时，然后在50℃下搅拌3小时，TLC检查反应完成。
反应混合物倾倒入100mL冰水中，搅拌，用50mL×3CH2Cl2萃取。合并萃取有机相，依次用100mL饱和Na2CO3溶液和5％食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物XI-A-5，白色固体，0.75g,产率68％。MS,m/z＝367([M+H]+).
步骤2.化合物I-5的合成
化合物XI-A-5(0.73g,2mmol)溶于7mL甲醇中，室温下搅拌，加入由LiOH·H2O(0.25g,6mmol)和1mL水配制的溶液，加完后，反应混合物在室温下搅拌，直到TLC检查反应完成(通常3小时)。
反应混合物倾倒入100mL冰水中，搅拌，用浓盐酸调节pH＝2-3，用50mL×3CH2Cl2萃取。合并萃取有机相，用5％食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物I-5，白色固体，0.58g,产率82％。MS,m/z＝351([M-H]-).
实施例6化合物I-6的合成
步骤1.化合物XI-C-1的合成
化合物XI-A-3(1.34g,3mmol)溶于10mL无水甲醇中，室温下搅拌，加入甲醇钠(0.27g,5mmol)。加完后，反应混合物在氮气气氛中室温下搅拌1小时，然后再回流10小时，TLC检查反应完成。
反应混合物倾倒入100mL冰水中，搅拌，用50mL×3CH2Cl2萃取。合并萃取有机相，用5％食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物XI-C-1，白色固体，0.76g,产率72％。MS,m/z＝352([M+H]+).
步骤2.化合物I-6的合成
化合物XI-C-1(0.70g,2mmol)溶于7mL甲醇中，室温下搅拌，加入由LiOH·H2O(0.25g,6mmol)和1mL水配制的溶液，加完后，反应混合物在室温下搅拌，直到TLC检查反应完成(通常3小时)。
反应混合物倾倒入100mL冰水中，搅拌，用浓盐酸调节pH＝2-3，用50mL×3CH2Cl2萃取。合并萃取有机相，用5％食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物I-6，白色固体，0.54g,产率80％。MS,m/z＝336([M-H]-).
实施例7化合物I-7的合成
步骤1.化合物XI-C-2的合成
化合物XI-A-3(1.34g,3mmol)溶于10mL无水甲醇中，室温下搅拌，加入甲硫醇钠(0.35g,5mmol)。加完后，反应混合物在氮气气氛中室温下搅拌1小时， 然后再回流10小时，TLC检查反应完成。
反应混合物倾倒入100mL冰水中，搅拌，用50mL×3CH2Cl2萃取。合并萃取有机相，用5％食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物XI-C-2，白色固体，0.84g,产率76％。MS,m/z＝368([M+H]+).
步骤2.化合物I-7的合成
化合物XI-C-2(0.73g,2mmol)溶于7mL甲醇中，室温下搅拌，加入由LiOH·H2O(0.25g,6mmol)和1mL水配制的溶液，加完后，反应混合物在室温下搅拌，直到TLC检查反应完成(通常3小时)。
反应混合物倾倒入100mL冰水中，搅拌，用浓盐酸调节pH＝2-3，用50mL×3CH2Cl2萃取。合并萃取有机相，用5％食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物I-7，白色固体，0.57g,产率81％。MS,m/z＝352([M-H]-).
实施例8化合物I-8的合成
步骤1.化合物XI-C-3的合成
化合物XI-A-3(1.34g,3mmol)溶于10mL无水甲醇中，室温下搅拌，加入40％二甲胺水溶液(1mL)。加完后，反应混合物在氮气气氛中室温下搅拌1小时，然后再回流10小时，TLC检查反应完成。
反应混合物倾倒入100mL冰水中，搅拌，用50mL×3CH2Cl2萃取。合并萃取有机相，用5％食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物XI-C-3，白色固体，0.80g,产率71％。MS,m/z＝378([M+H]+).
步骤2.化合物I-8的合成
化合物XI-C-3(0.75g,2mmol)溶于7mL乙醇中，室温下搅拌，加入由30％ NaOH水溶液(2mL)，加完后，反应混合物在回流搅拌，直到TLC检查反应完成(通常20小时)。
反应混合物倾倒入100mL冰水中，搅拌，用浓盐酸调节pH＝2-3，用50mL×3CH2Cl2萃取。合并萃取有机相，用5％食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物I-8，白色固体，0.49g,产率70％。MS,m/z＝349([M-H]-).
实施例9化合物I-9的合成
根据前述，化合物IX可以作为R2＝H时的化合物I，据此在本实施例中将实施例1中的化合物IX-1也命名为I-9，作为本发明中一个具有通式I的化合物。
实施例10-24化合物I-10至I-24的合成
参考实施例1的方法，合成了下列具有通式I的化合物。
实施例25由化合物I-1合成钠盐I-1-S
化合物I-1(0.386g,1mmol)溶于5mL甲醇中，室温下搅拌，慢慢加入由NaOH(0.400g,1mmol)和1mL水配制的溶液，加完后，反应混合物在室温下继续搅拌10分钟。
反应混合物在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物用20mL×2甲醇溶解后再蒸干以便除去残余物中的水，得到的残余物进一步在真空油泵上在35℃的水浴中干燥12小时，得到I-1的钠盐I-1-S，0.404g,产率99％。1H NMR(CD3OD,400MHz),δ8.61(d,1H,J＝8.8Hz),7.68(t,1H,J＝7.4Hz),7.60(t,1H,J＝7.4Hz),7.55(d,1H,J＝7.6Hz),7.44(d,1H,J＝7.6Hz),7.13(d,1H,J＝8.4Hz),2.68-2.77(m,2H),2.38-2.57(m,3H),1.14-1.20(m,2H),0.83-0.89(m,2H).
实施例26-48由化合物I-2至I-24合成其钠盐I-2-S至I-24-S
参照实施例25的方法，可以将化合物I-2至I-24转化为其对应的钠盐I-2-S至I-24-S。
实施例49
组分 用量/粒
实施例1样品 100mg
微晶纤维素 30mg
预胶化淀粉 20mg
聚乙烯吡咯烷酮 3mg
硬脂酸镁 2mg
滑石粉 1mg
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中，装胶囊，即得。
实施例50
组分 用量/片
实施例2样品 300mg
微晶纤维素 80mg
预胶化淀粉 70mg
聚乙烯吡咯烷酮 6mg
羧甲基淀粉钠盐 5mg
硬脂酸镁 2mg
滑石粉 2mg
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。
实施例51
组分 用量/50mL
实施例3样品 10mg
柠檬酸 100mg
NaOH 适量(调pH 4.0-5.0)
蒸馏水 50mL
在蒸馏水中，先加入蒸馏水和柠檬酸，搅拌溶解和后，再加入样品，微热使溶解，调pH值为4.0-5.0，加0.2g活性碳，室温下搅拌20分钟，过滤，滤液，中控测定溶液浓度，按每安瓶5mL分装，高温灭菌30分钟，即得注射液。
实施例52
颗粒剂组分 /100袋
实施例4样品 10.0g
乳糖 55.0g
甘露醇 14.0g
阿司巴甜 0.05g
香精 0.05g
2％羟丙甲纤维素(纯水配制) QS
制备工艺：将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，然后称取处方量辅料与主药充分混合。再加入粘合剂制软材，14目筛制粒，55℃干燥，12目筛整粒，测定袋重包装。
实施例53
组分 用量
实施例5样品 2.0g
泊洛沙姆 1.0g
氢氧化钠 0.2g
枸橼酸 QS
甘露醇 26.0g
乳糖 23.0g
注射用水 100mL
制备工艺：取注射用水80mL，加主药、甘露醇、乳糖、泊洛沙姆搅拌使溶解后，加1mol/L的枸橼酸调节pH至7.0-9.0，补加水至100mL。加入0.5g活性炭，在30℃下搅拌20分钟，脱炭，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按每支1mL进行分装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥12小时,至样品温度到室温后，再干燥5小时，制得白色疏松块状物，封口即得。
实施例54化合物体外抑制URAT1分析
胰酶消化后，将稳定表达URAT1基因的表达细胞(HEK293)和mock细胞均接种于赖氨酸包被24孔培养盘，细胞接种密度为1×105个/孔，在37℃、5％CO2、饱和湿度的培养箱内培养2天。移去培养板内培养液，将培养细胞用DPBS清洗两次，并在37℃ DPBS缓冲液中温浴10min，然后以500μL含有放射性标记的探针底物([8-14C]尿酸)和100μM待测化合物(或者空白)溶液置换DPBS，[8-14C]尿酸的浓度为30μM，每孔放射强度为0.867μCi。2min后，用冰浴DPBS缓冲液终止反应，并清洗3次，然后各孔添加500μL 0.1mol/L NaOH裂解细胞，提取裂解液于闪烁瓶中，添加3mL的闪烁液(Aquasol-2)，并用Tri-Carb 2910TR液闪仪(PerkinElmer,Waltham,USA)测定样品中的放射性强度。
使用上述测定的数据根据下列公式计算待测化合物对URAT1的抑制率：
抑制率＝(control-test compound)/(control-mock)×100％
其中：control＝无待测化合物的孔对应的放射性强度
test compound＝待测化合物的孔对应的放射性强度
mock＝未转染URAT1的空白细胞的孔对应的放射性强度
结果汇总见下表。
待测化合物 抑制率(％) 待测化合物 抑制率(％) 待测化合物 抑制率(％)
Lesinurad 70 I-10-S 83 I-15 89
I-1-S 92 I-10 83 I-16-S 85
I-1 91 I-11-S 84 I-16 84
I-2-S 74 I-11 84 I-17-S 80
I-3-S 76 I-12-S 84 I-18-S 75
I-4-S 75 I-12 84 I-19-S 77
I-5-S 73 I-13-S 88 I-20-S 75
I-6-S 75 I-13 88 I-21-S 74
I-7-S 76 I-14-S 92 I-22-S 77
I-8-S 73 I-14 91 I-23-S 75
I-9-S 72 I-15-S 89 I-24-S 73
从上表结果可以看出，本发明的化合物对URAT1具有很强的抑制作用，且普遍强于以lesinurad为代表的S-三氮唑巯基乙酸结构的URAT1抑制剂，可以作为制备治疗痛风和高尿酸血症的药物。而且应该指出的是，本发明的化合物本身与其对应的钠盐活性基本一致。

Claims (8)

1.具有通式(I)结构的化合物及其药学上可以接受的盐，
其中，R1选自H，C1-C10的烷基，C3-C10的环烷基，F，Cl，Br，I，CN，NO2，SR3和OR3；R2选自H，F，Cl，Br，I，NO2，NR4R5，SR3和OR3；其中R3选自C1-C10的烷基和C3-C10的环烷基，R4和R5独立选自H，C1-C10的烷基和C3-C10的环烷基。
2.权利要求1所定义的具有通式(I)的化合物及其药学上可以接受的盐，
其中，R1选自H，C1-C4的烷基，C3-C6的环烷基，F，Cl，Br，I，CN，NO2和OR3；R2选自H，F，Cl，Br，I，NO2，NR4R5，SR3和OR3；其中R3选自C1-C4的烷基和C3-C6的环烷基，R4和R5独立选自H，C1-C4的烷基和C3-C6的环烷基。
3.权利要求2所定义的通式I化合物及其药学上可以接受的盐，选自下列化合物，
4.合成权利要求1-3任一所定义的属于通式(I)的化合物的方法：
4-戊烯酰肼(II)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(III)先加热反应，得到中间体IV，不用分离，直接与后加入的萘胺V反应，关环得到三氮唑化合物VI；化合物VI经过双羟化得到邻二醇化合物VII；VII用NaIO4处理得到醛VIII；化合物VIII进一步氧化，得到对应的酸IX，化合物IX可以作为合成的中间体使用，也可以认为是R2＝H时的化合物I；化合物IX与醇R6OH反应得到对应的酯X，R6选自C1-C5的烷基；化合物X使用卤化剂卤化，得到化合物XI-A，其中X＝F、Cl、Br和I，卤化剂选自XeF2、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)、二溴海因和二氯海因；化合物X硝化后得到化合物XI-B；化合物XI-A与化合物R7H在加热条件下发生取代反应，得到化合物XI-C，其中R7＝OR3、SR3和NR4R5；化合物XI-A、XI-B和XI-C水解后得到对应的酸I；化合物I可以成盐得到对应的药学上可以接受的盐I-S，化合物IX也可以直接成盐制备I-S；其中R1至R5的定义如权利要求1-3任一所述，
5.权利要求1-3之一所定义的通式(I)化合物在制备治疗痛风和高尿酸血症药物方面的应用。
6.一种药物组合物，含有权利要求1-3之一的通式(I)化合物，以及适当的载体或赋形剂。
7.权利要求6所述的药物组合物，其中，所述的组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
8.权利要求7所述固体及液体口服制剂包括：分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂，所述注射剂制剂包括注射用水针、注射用冻干粉针、大输液、小输液。
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