CN108658879A - 一种urat1抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms

Abstract

本发明提供一种具有通式(I)的含萘甲基三唑结构的羧酸类尿酸转运体1(URAT1)抑制剂及其制备方法、及含有它们的药物组合物以及它们在制备治疗高尿酸血症和痛风的药物中的应用。通式(I)化合物具有很强的URAT1抑制作用，且普遍性地显著强于现有技术中的三氮唑和萘环直接以共价键相连为结构特征的URAT1抑制剂，可作为有效成分用于制备痛风和高尿酸血症的治疗药物。通式(I)化合物在相当宽的剂量范围内有效，例如每天服用的剂量约在1mg‑1000mg/人范围内。

Description

一种URAT1抑制剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及高尿酸血症和痛风的治疗药物领域，具体涉及一种新型含萘甲基三唑结构的羧酸类URAT1抑制剂、其制备方法、含有它们的药物组合物以及它们在医药领域的用途。
背景技术
痛风是由单钠尿酸盐(MSU)沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，特指急性特征性关节炎和慢性痛风石疾病，主要包括急性发作性关节炎、痛风石形成、痛风石性慢性关节炎、尿酸盐肾病和尿酸性尿路结石，重者可出现关节残疾和肾功能不全。痛风常伴腹型肥胖、高脂血症、高血压、2型糖尿病及心血管病等表现。目前全球痛风患者有数千万。
痛风的治疗药物主要分四种：一、用于急性痛风发作症状控制的消炎镇痛药，如抑制粒细胞浸润药秋水仙碱、甾体抗炎药(SAIDS)和非甾体抗炎药(NSAIDS)；二、用于慢性痛风和高尿酸血症治疗的抑制尿酸生成药，主要是黄嘌呤氧化酶抑制剂(XOI)，如别嘌醇、奥昔嘌醇、非布司他和托匹司他等；三、用于慢性痛风和高尿酸血症治疗的增加尿酸排泄的药物，主要是尿酸转运体1(urate-anion exchanger 1，URAT1)抑制剂，如丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴马隆以及刚上市的lesinurad；一些特殊结构的本用于其他适应症的药物，也具有排尿酸作用，如用于高血压治疗的氯沙坦和用于高血脂治疗的阿托伐他汀等；四、用于急性痛风发作时迅速降低血尿酸的尿酸分解药，如尿酸酶(uricase)以及聚乙二醇化的尿酸酶(pegloticase)，能使尿酸迅速氧化变成尿囊酸，不再被肾小管吸收而排泄，对结节性痛风、尿结石及肾病功能衰竭所致高尿酸血症有良效。
现有的痛风治疗药物不足之处很多，有些药物的副作用很严重。譬如，对于控制急性痛风发作的秋水仙碱，腹泻、呕吐、腹痛性痉挛是常见的不良反应，并且是毒性的第一指征，肾脏损害可见血尿、少尿、对骨髓有直接抑制作用、引起粒细胞缺乏、再生障碍性贫血。该药治疗有效剂量与其引起胃肠道症状的剂量相近，副作用发生率极高(有时是100％)，直到2009年才被FDA批准在美国使用；其他控制急性痛风发作的抗炎镇痛药物只能控制症状，不能减缓或者治疗痛风本身；黄嘌呤氧化酶抑制剂的临床响应率很低，大部分有效率仅在40～60％；另外，别嘌醇有严重的过敏反应，伴随着全身性过敏反应可发生中毒性肝炎，甚至发展为严重的肝细胞坏死。给与大剂量别嘌醇后，由于肾脏损害易诱发急性大面积肝坏死而致死亡，这种病例屡见报道；传统尿酸排泄药物丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴马隆问题也很多，丙磺舒作用较弱，选择性不强(URAT1、OAT1、OAT3、OAT4抑制强度差不多)，苯磺唑酮和苯溴马隆副作用很大(前者抑制血小板和骨髓，后者肝毒性)，在美国没有销售，苯溴马隆于2003年在欧洲也撤市，现在仅在少数国家使用；新批准的lesinurad的缺点是药效弱，使用剂量大(200mg)，使用剂量与副作用剂量很近(400mg即有明显的肾结石，且肾衰竭相比200mg增加明显)；尿酸酶缺点是使用时人体内会产生抗体(约有25％的病人会产生抗体)，导致其有效率不高(约50％)、长期使用药效下降以及引发输液反应、还可引起全身性荨麻疹样发痒等过敏反应、肌注局部发红等。因此开发安全、有效的治疗药物具有临床价值。
尿酸在肾脏的转运主要依靠肾小管上皮细胞刷状缘侧和基底侧膜上各种转运体，因此转运体的功能异常直接影响尿酸在肾脏的转运。URAT1(urate transporter 1，尿酸转运体1)位于肾脏近曲小管的上皮细胞的刷状缘上，是近年来发现的位于肾脏的重要尿酸转运体，负责肾脏中尿酸的重吸收。抑制URAT1就会抑制肾脏中尿酸的重吸收、增加尿液中尿酸的排泄，进而达到降低血尿酸和控制痛风发作的目的。Lesinurad等的临床前研究和临床研究已经证实了URAT1抑制剂在治疗高尿酸血症和痛风方面的疗效(Fleischmann,R.；Kerr,B.；et al.Rheumatology,2014,vol 53,2167-2174)。
Lesinurad(RDEA 594)是一种由Ardea公司研制的可以抑制URAT1而排出血液中尿酸的口服药物，最早由Valeant的抗病毒药物RDEA806发展而来(如下式所示)。FDA已经批准lesinurad(200mg/d)用于治疗痛风相关的高尿酸血症，可联合黄嘌呤氧化酶抑制剂(XOLs)共同用药。EMA也已启动了对lesinurad的审查(US2013345271和WO2014008295)，该药的所有权已经属于Astra Zeneca。
此外，本发明人的前期研究也公开了一种可用于痛风和高尿酸血症治疗的URAT1抑制剂(PCT/CN2016/080468)，结构通式见下式：
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种新型URAT1抑制剂及其制备方法。本发明的再一个目的是提供含有该URAT1抑制剂作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治疗痛风和高尿酸血症方面的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明提供了一种URAT1抑制剂，其选自通式(I)所示的化合物及其药学上可以接受的盐：
其中，R1选自H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、SR4和OR4，其中R4选自C1-C10烷基；R2与R3均选自H、F、Cl、Br、I和式(A)所示的基团，且R2与R3其中之一为H、F、Cl、Br或I，另一个为式(A)所示的基团，
其中，R5选自H和C1-C4烷基。
优选地，在通式(I)所示的结构中：R1选自H、C1-C4烷基，C3-C6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2和OR4，其中R4选自C1-C4的烷基；R2与R3均选自H、F、Cl、Br、I和式(A)所示的基团，且R2与R3其中之一为H、F、Cl、Br或I，另一个为式(A)所示的基团；在式(A)所示的基团中，R5选自H和甲基。
更优选地，所述URAT1抑制剂选自以下结构所示的化合物及其药学上可以接受的盐：
本发明还提供了上述URAT1抑制剂的制备方法，该方法包括以下合成路线：
(1)化合物II与卤代酸酯III反应，得到化合物IV，其中X1选自Cl、Br和I；化合物IV与化合物V反应，同时得到化合物VI与化合物VII，其中X2选自Cl、Br和I；通过柱层析方法将化合物VI与化合物VII分离；
(2)使用卤化剂处理化合物VI和/或化合物VII，得到化合物VIII和/或化合物IX，其中X3选自H、F、Cl、Br、I，R6选自C1-C10的烷基；使化合物VIII和/或化合物IX经碱性水解得到化合物I-A和/或化合物I-B；
或者，使化合物VI和/或化合物VII直接经碱性水解得到化合物I-A和/或化合物I-B；
(3)任选地使化合物I-A和/或化合物I-B与成盐化合物化反应得到其对应的药学上可以接受的盐；
其中，所述卤化剂选自XeF2、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)、二溴海因和二氯海因。
根据本发明提供的制备方法，其中步骤(3)中所述的成盐化合物包括，但不限于与各种无机碱，例如，NaOH、KOH、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、Al(OH)3等，或无机碳酸盐，例如Na2CO3、K2CO3、MgCO3、CaCO3、SrCO3等，或有机碱，例如氨基酸等。
本发明还提供了本发明所述的具有通式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗痛风和/或高尿酸血症的药物中的应用。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有本发明所述的具有通式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，以及适当的载体或赋形剂。
本发明所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、胶囊剂和溶液剂。所述的注射剂包括：注射用水针、小针、大输液、冻干粉针等。
本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料选自：填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料、或其它赋形剂。
其中，所述填充剂包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙和微晶纤维素中的一种或几种的组合物；所述的粘合剂包括蔗糖、淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇和水的一种或几种的组合物；所述的崩解剂包括淀粉、交联聚微酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠和泡腾崩解剂的一种或几种的组合物。
本发明还提供了本发明所述的具有通式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐在制备URAT1抑制剂中的应用。
本发明还提供了一种治疗痛风和/或高尿酸血症的方法，包括给予需要的受试者本发明所定义的具有通式(I)结构的化合物或其药学上可以接受的盐、或本发明所述的药物组合物。
本发明所述通式(I)化合物具有很强的URAT1抑制作用，且普遍性地显著强于现有技术中的三氮唑和萘环直接以共价键相连为结构特征的URAT1抑制剂，可作为有效成分用于制备痛风和高尿酸血症的治疗药物。本发明所述通式(I)化合物的活性是通过体外抑制表达了URAT1的细胞对14C-标记的尿酸的吸收实验来验证的。
本发明的通式(I)化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在1mg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式(I)化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
实施例1
化合物I-A-1和I-B-1的合成
步骤1.化合物IV-1的合成
室温下向四氢呋喃(500ml)中边搅拌边加入化合物II-1(8g,0.08mol)和溴乙酸甲酯(III-1，16g,0.10mol)，加毕，将体系温度降至0℃。此时向体系中滴加三乙胺(20ml)，滴毕，将体系升温至60℃搅拌1h，然后降至室温继续搅拌12h，此时TLC显示反应完成。
将反应液过滤，滤液蒸去溶剂，残留物中加入乙酸乙酯(100ml)室温搅拌3h，过滤，收集滤饼，40℃鼓风干燥，得到化合物IV-1，白色固体，11.3g，产率82％。熔点90℃；1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ14.06(s,1H),8.42(s,1H),4.03(s,2H),3.67(s,3H)。
步骤2.化合物VI-1和VII-1的合成
室温下向四氢呋喃(150ml)中边搅拌边加入化合物IV-1(13.1g,0.05mol)和化合物V-1(8.7g,0.05mol)和叔丁醇钠(4.85g,0.05mol)，保持室温搅拌20h，此时TLC显示反应完成。
将反应混合物倾入水(300ml)中，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，合并有机相，用5％食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。将干燥后的有机相蒸去溶剂，得到的残余物用柱层析纯化，得到：
产物VI-1，白色固体，4.24g，产率24.0％。熔点79℃；1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ8.69(s,1H),8.21-8.25(m,2H),7.90(d,1H,J＝7.6Hz),7.69-7.77(m,2H),7.28(d,1H,J＝7.6Hz),5.84(s,2H),3.94(s,2H),3.55(s,3H)，1.52(m,1H)0.87-0.95(m,4H)。
产物VII-1，白色固体，2.58g，收率15.4％。熔点81℃；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)，δ8.22-8.25(m,2H),8.01(s,1H),7.90(d,1H,J＝7.6Hz),7.69-7.78(m,2H),7.10(d,1H,J＝7.6Hz),5.81(s,2H),4.15(s,2H),3.65(s,3H)，1.51(m,1H)0.86-0.94(m,4H)。
步骤3.化合物VIII-1的合成
将化合物VI-1(1.77g,5.0mmol)溶于二氯甲烷(30ml)中，室温下搅拌，加入NBS(1.25g,7.0mmol)，继续在室温下搅拌12h，此时TLC显示反应完成。
将反应混合物倾入冰水(50ml)中，搅拌，用二氯甲烷(3×10ml)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸钠溶液(3×10ml)和5％食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。将干燥后的有机相蒸去溶剂，得到的残余物用柱层析纯化，得到产物VIII-1，白色固体，1.16g,产率53.5％。熔点86℃；1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ8.21-8.24(m,2H),7.88(d,1H,J＝7.6Hz),7.72-7.77(m,2H),7.05(d,1H,J＝7.6Hz),5.87(s,2H),3.98(s,2H),3.57(s,3H)，1.55(m,1H)0.89-0.99(m,4H)。
步骤4.化合物IX-1的合成
将化合物VII-1(1.77g,5.0mmol)溶于氯仿(30ml)中，室温下搅拌，加入NBS(1.25g,7.0mmol)，继续在室温下搅拌10h，此时TLC显示反应完成。
将反应混合物倾入冰水(50ml)中，搅拌，用氯仿(3×10ml)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸钠溶液(3×10ml)和5％食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。将干燥后的有机相蒸去溶剂，得到的残余物用柱层析纯化，得到产物IX-1，白色固体，1.11g,产率51.2％。熔点93℃；δ8.23-8.26(m,2H),7.88(d,1H,J＝7.6Hz),7.73-7.80(m,2H),6.98(d,1H,J＝7.6Hz),5.85(s,2H),4.18(s,2H),3.68(s,3H)，1.54(m,1H)0.88-0.96(m,4H)。
步骤5.化合物I-A-1的合成
将化合物VII-1(0.86g,2.0mmol)加入乙醇(15ml)中，室温下边搅拌边加入由氢氧化钠(0.16g,4.0mmol)和水(15ml)配成的溶液，室温下搅拌2h，此时TLC显示反应完成。
将反应混合物倾倒到冰水(30ml)中，搅拌，用盐酸调节体系pH＝3-4，用乙酸乙酯(4×10ml)萃取，合并有机相，用5％食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。将干燥后的有机相蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到化合物I-A-1，白色固体，0.75g,产率89.6％。熔点108℃；1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ12.84(s,1H),8.23-8.27(m,2H),7.91(d,1H,J＝8.0Hz),7.73-7.80(m,2H),7.04(d,1H,J＝8.0Hz),5.88(s,2H),3.94(s,2H)，3.59(s,3H)，1.56(m,1H)0.88-0.99(m,4H)。MS,m/z＝416、418([M-H]-)。
步骤6.化合物I-B-1的合成
将化合物IX-1(0.86g,2.0mmol)加入乙醇(15ml)中，室温下边搅拌边加入由氢氧化钠(0.16g,4.0mmol)和水(15ml)配成的溶液，室温下搅拌2h，此时TLC显示反应完成。
将反应混合物倾倒到冰水(30ml)中，搅拌，用盐酸调节体系pH＝3-4，用乙酸乙酯(4×10ml)萃取，合并有机相，用5％食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。将干燥后的有机相蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到化合物I-B-1，白色固体，0.76g,产率91.0％。熔点179℃。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ12.38(s,1H),8.22-8.26(m,2H),7.90(d,1H,J＝8.0Hz),7.71-7.78(m,2H),7.02(d,1H,J＝8.0Hz),5.89(s,2H),4.20(s,2H)，3.71(s,3H)，1.56(m,1H)0.89-0.98(m,4H)。MS,m/z＝416、418([M-H]-)。
实施例2-35
如表1所示，参照实施例1的方法，合成下列具有通式(I)结构的化合物。
表1
实施例36
由化合物I-A-1合成其钠盐I-A-1-S。
将化合物I-A-1(0.5g,1.2mmol)溶于甲醇(15ml)中，室温下搅拌，缓慢加入由NaOH(48mg,1.2mmol)和水(1.0ml)配制的溶液，加毕，将反应混合物在室温下继续搅拌10min。
反应混合物在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物用甲醇(10ml×2)溶解后再蒸干以便除去残余物中的水，得到的残余物进一步在真空油泵上在35℃的水浴中干燥12h，得到化合物I-A-1的钠盐I-A-1-S，白色固体，0.507g，产率96.0％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ8.26-8.28(m,1H),7.92(s,1H,J＝8.0Hz),7.75-7.81(m,2H),7.06(d,1H,J＝8.0Hz),5.91(s,2H),3.95(s,2H)，3.,6(s,3H)，1.57(m,1H)0.88-0.98(m,4H)。
实施例37
由化合物I-B-1合成其钠盐I-B-1-S。
参照实施例36的方法合成，得到化合物I-B-1的钠盐I-B-1-S，白色固体，0.514g，产率97.3％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),8.24-8.29(m,2H),7.93(d,1H,J＝8.0Hz),7.72-7.78(m,2H),7.04(d,1H,J＝8.0Hz),5.93(s,2H),4.24(s,2H)，3.72(s,3H)，1.57(m,1H)0.89-0.99(m,4H)。
实施例37-68
采用实施例2-35中部分化合物合成其钠盐。
如表2所示，参照实施例36的方法，将所列具有通式(I)结构的化合物转化为其对应的钠盐。
表2
实施例69
本实施例用于说明含有本发明化合物的胶囊的制备。
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中，装胶囊，即得。
实施例70
本实施例用于说明含有本发明化合物的片剂的制备。
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。
实施例71
本实施例用于说明含有本发明化合物的胶囊的制备。
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中，装胶囊，即得。
实施例72
本实施例用于说明含有本发明化合物的注射液的制备。
在蒸馏水中，先加入蒸馏水和柠檬酸，搅拌溶解和后，再加入样品，微热使溶解，调pH值为4.0-5.0，加0.2g活性炭，室温下搅拌20分钟，过滤，滤液，中控测定溶液浓度，按每安瓿5ml分装，高温灭菌30分钟，即得注射液。
实施例73
本实施例用于说明含有本发明化合物的注射液的制备。
在蒸馏水中，先加入蒸馏水和柠檬酸，搅拌溶解和后，再加入样品，微热使溶解，调pH值为4.0-5.0，加0.4g活性炭，室温下搅拌20分钟，过滤，滤液，中控测定溶液浓度，按每安瓿5ml分装，高温灭菌30分钟，即得注射液。
实施例74
本实施例用于说明含有本发明化合物的颗粒剂的制备。
制备工艺：将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，然后称取处方量辅料与主药充分混合。再加入粘合剂制软材，14目筛制粒，55℃干燥，12目筛整粒，测定袋重包装。
实施例75
本实施例用于说明含有本发明化合物的颗粒剂的制备。
制备工艺：将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，然后称取处方量辅料与主药充分混合。再加入粘合剂制软材，14目筛制粒，55℃干燥，12目筛整粒，测定袋重包装。
实施例76
本实施例用于说明含有本发明化合物的冻干粉针剂的制备。
制备工艺：取注射用水80ml，加主药、甘露醇、乳糖、泊洛沙姆搅拌使溶解后，加1mol/L的枸橼酸调节pH至7.0-9.0，补加水至100ml。加入0.5g活性炭，在30℃下搅拌20分钟，脱炭，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按每支1ml进行分装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥12小时，至样品温度到室温后，再干燥5小时，制得白色疏松块状物，封口即得。
实施例77
本实施例用于说明含有本发明化合物的冻干粉针剂的制备。
制备工艺：取注射用水80ml，加主药、甘露醇、乳糖、泊洛沙姆搅拌使溶解后，加1mol/L的枸橼酸调节pH至7.0-9.0，补加水至100ml。加入0.5g活性炭，在30℃下搅拌20分钟，脱炭，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按每支1ml进行分装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥12小时,至样品温度到室温后，再干燥5小时，制得白色疏松块状物，封口即得。
实施例78
化合物体外抑制URAT1分析，其中，化合物Lesinurad、化合物A、化合物B和化合物C分别为：
(一)待测化合物在10μM浓度下的对URAT1的抑制实验，结果列于表3。
胰酶消化后，将稳定表达URAT1基因的表达细胞(HEK293)和mock细胞均接种于赖氨酸包被24孔培养盘，细胞接种密度为1×105个/孔，在37℃、5％CO2、饱和湿度的培养箱内培养2天。移去培养板内培养液，将培养细胞用DPBS清洗两次，并在37℃DPBS缓冲液中温浴10min，然后以500μL含有放射性标记的探针底物([8-14C]尿酸)和10μM待测化合物(或者空白)溶液置换DPBS，[8-14C]尿酸的浓度为30μM，每孔放射强度为0.867μCi。2min后，用冰浴DPBS缓冲液终止反应，并清洗3次，然后各孔添加500μL 0.1mol/L NaOH裂解细胞，提取裂解液于闪烁瓶中，添加3ml的闪烁液(Aquasol-2)，并用Tri-Carb 2910TR液闪仪(PerkinElmer,Waltham,USA)测定样品中的放射性强度。
使用上述测定的数据根据下列公式计算待测化合物对URAT1的抑制率：抑制率＝(control-test compound)/(control-mock)×100％
其中：control＝无待测化合物的孔对应的放射性强度
test compound＝待测化合物的孔对应的放射性强度
mock＝未转染URAT1的空白细胞的孔对应的放射性强度
表3
(二)待测化合物对URAT1的抑制的IC50，结果列于表4。
使用本实施例中(一)的方法，改变某个具体待测化合物的浓度，设置一系列浓度点(在0.001-10μM之间设置9个浓度点)，从而得到该具体待测化合物在上述9个浓度点下的“抑制率”。根据该待测化合物在不同浓度下的“抑制率”数值使用PRISM软件计算待测化合物对URAT1抑制的IC50值(见表4)。
表4
从表3和表4的结果可以看出，本发明的化合物对URAT1具有很强的抑制作用，且普遍性地显著强于以lesinurad、化合物A(US2014005136)和化合物B(CN201510008880.1)为代表的三氮唑和萘环直接以共价键相连为结构特征的URAT1抑制剂，以及化合物C(201510216716.x)为代表的、三氮唑和萘环虽与本发明的化合物一样未直接以共价键相连，但三氮唑的两个相邻氮原子上均没有取代基为结构特征的URAT1抑制剂，可以作为制备治疗痛风和高尿酸血症的药物。

Claims (10)

1.通式(I)所示的化合物及其药学上可以接受的盐：
其中，R1选自H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、SR4和OR4，其中R4选自C1-C10烷基；R2与R3均选自H、F、Cl、Br、I和式(A)所示的基团，且R2与R3其中之一为H、F、Cl、Br或I，另一个为式(A)所示的基团，
其中，R5选自H和C1-C4烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可以接受的盐，其中，在通式(I)所示的结构中：R1选自H、C1-C4烷基，C3-C6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2和OR4，其中R4选自C1-C4的烷基；R2与R3均选自H、F、Cl、Br、I和式(A)所示的基团，且R2与R3其中之一为H、F、Cl、Br或I，另一个为式(A)所示的基团；在式(A)所示的基团中，R5选自H和甲基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物及其药学上可以接受的盐，其中，所述化合物选自以下结构所示的化合物：
4.权利要求1至3中任一项所述化合物及其药学上可以接受的盐的制备方法，该方法包括以下合成路线：
(1)化合物II与卤代酸酯III反应，得到化合物IV，其中X1选自Cl、Br和I；化合物IV与化合物V反应，同时得到化合物VI与化合物VII，其中X2选自Cl、Br和I；通过柱层析方法将化合物VI与化合物VII分离；
(2)使用卤化剂处理化合物VI和/或化合物VII，得到化合物VIII和/或化合物IX，其中X3选自H、F、Cl、Br、I，R6选自C1-C10的烷基；使化合物VIII和/或化合物IX经碱性水解得到化合物I-A和/或化合物I-B；
或者，使化合物VI和/或化合物VII直接经碱性水解得到化合物I-A和/或化合物I-B；
(3)任选地使化合物I-A和/或化合物I-B与碱成盐得到其对应的药学上可以接受的盐；
其中，所述卤化剂选自XeF2、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)、二溴海因和二氯海因。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中步骤(3)中所述的成盐化合物包括NaOH、KOH、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、Al(OH)3、Na2CO3、K2CO3、MgCO3、CaCO3、SrCO3和氨基酸。
6.权利要求1至3中任一项所述的化合物及其药学上可以接受的盐或者按照权利要求4或5所述方法制得的化合物在制备URAT1抑制剂中的应用。
7.权利要求1至3中任一项所述的化合物及其药学上可以接受的盐或者按照权利要求4或5所述方法制得的化合物在制备用于治疗痛风和/或高尿酸血症的药物中的应用。
8.一种药物组合物，含有如权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可以接受的盐，以及适当的载体或赋形剂。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中，所述的组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂，其中，所述固体及液体口服制剂包括：分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂，所述注射剂制剂包括注射用水针、注射用冻干粉针、大输液、小输液。
10.一种治疗痛风和/或高尿酸血症的方法，包括给予需要的受试者权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可以接受的盐、或权利要求8或9所述的药物组合物。
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