CN104292120B - 酰胺类化合物、其制备方法、药物组合物及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了酰胺类化合物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明提供了一种如式1所示的酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或其药物前体。本发明的酰胺类化合物有降低血液中胆固醇、低密度脂蛋白的作用，并且有促进胆汁分泌，降低胆汁中胆固醇的含量，增加胆汁酸的含量，防治胆石症的效果。
Description
技术领域
本发明涉及酰胺类化合物、其制备方法、药物组合物及应用。
背景技术
心脑血管疾病是当前危害人类生命和健康最严重的病症，是中老年人的常见病和多发病。在许多国家是发病率和死亡率的首位。动脉粥样硬化是许多心脑血管疾病的基础，大量的实验和临床资料证明动脉粥样硬化和血脂代谢的异常密切相关。因此，调血脂药物成为当前新药研究的重要领域。
通过前瞻性、随即和对照的临床研究，已经证明一些他汀类药物可以减少动脉粥样硬化和冠心病的发生，降低了冠心病所致的死亡率，降低了心肌梗死的发生率。而且进一步证明降至药物的治疗可以减少粥样硬化斑块内脂质的含量。加固纤维脂而稳定斑块，减少斑块破裂而引发的心肌梗死和脑梗死等等严重事件。此外，调血脂药还可恢复受损血管内皮细胞的功能，加强纤溶性和防止血栓形成，并且延缓人的动脉粥样硬化的进展和消退已形成的斑块。因此，积极使用调血脂药物治疗是减轻动脉粥样硬化和减少冠心病的发生的重要措施。
目前临床和常用的调节血脂的药物品种较多，例如HMG-CoA还原酶抑制剂类，苯氧芳酸类，离子交换树脂或胆酸螯合剂，烟酸类以及其他调血脂类药物。其中他汀类药物（即HMG-CoA还原酶抑制剂类）尤为引人注意。
他汀类药物是胆固醇合成酶的抑制剂。HMG-CoA在HMG-CoA还原酶的作用下转变为甲氧龙酸，他汀类药为化学结构的开放酸部分与HMG-CoA相似，它可竞争性抑制甲氧龙酸的形成，从而降低了胆固醇的合成，因而可以降低血液中胆固醇和低密度脂蛋白（LDL-C）水平，进一步的临床研究证明，冠心病患者即使血清中胆固醇和低密度脂蛋白的水平不很高或正常，他汀类药物同样可以预防动脉粥样硬化斑块的发生、发展和减少冠心病的严重临床事件。但是他汀类药物长期服用除了有上腹不适等消化系统症状外，相当部分病人会产生肝功能损害，转氨酶升高，肌肉疼痛，肌酸激酶升高。
因此，客观上存在继续开发效果好、副作用小的新型降脂药的需要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有降血脂药物效果差，长期服用副作用大等缺陷而提供了一种酰胺类化合物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明的酰胺类化合物有降低血液中胆固醇、低密度脂蛋白的作用，并且有促进胆汁分泌，降低胆汁中胆固醇的含量，增加胆汁酸的含量，防治胆石症的效果。
本发明提供了一种如式1所示的酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或其药物前体，
其中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立的为氢、羟基、卤素（优选氟、氯或溴，进一步优选氟或溴）、氰基、C1-C6的烷基磺酰基、C1-C6的烷基（优选C1-C4的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基，再进一步优选甲基）、C1-C6的烷氧基（优选C1-C4的烷氧基，进一步优选甲氧基、乙氧基或丙氧基，再进一步优选甲氧基）、C3-C10的环烷基或C5-C10的芳基；
R6和R7各自独立的为C1-C4的烷基（优选甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基）、C1-C4的烷氧基或C3-C6的环烷基；
R8、R9、R10、R11和R12各自独立的为氢、羟基、卤素（优选氟、氯或溴，进一步优选氟）、氰基、C1-C6的烷基磺酰基、羧基、C1-C6的烷基（优选C1-C4的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基，再进一步优选甲基）、C1-C6的烷氧基、C3-C10的环烷基或C5-C10的芳基；R8中所述的C1-C6的烷基可以进一步被一个或多个选自下列的取代基所取代：C1-C6的烷基（优选C1-C4的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基，再进一步优选甲基）、C1-C6的烷氧基（优选C1-C4的烷氧基，进一步优选甲氧基、乙氧基或丙氧基，再进一步优选甲氧基）、C5-C10的芳基、氨基与母体相连的芳酰胺基（优选被一个或多个卤素取代的C5-C10的芳酰胺基，进一步优选被一个或多个卤素取代的苯甲酰胺基，再进一步优选）和被一个或多个卤素取代的C5-C10的芳基（优选被一个卤素取代的苯基，进一步优选对氯苯基）；A为氧、硫或氮；m为0、1、2或3；n为0、1、2、3、4或5；但是排除下利情况：
当R3为羟基时，R10为或氯；
当R3为羟基时：R8和R11同时为甲基，或R9和R12同时为甲基；
当R2或R4为羟基时：R9和R11同时为甲基；
当R3为羟基，R2或R4为甲基，R8和R11中的一个为甲基时，R8和R11中的另一个为氯；
当R3为羟基，R2或R4为甲基，R9和R12中的一个为甲基时，R9和R12中的另一个为氯；
当R3为羟基，R2或R4为甲基，R8和R12中的一个为甲基时，R10为甲氧基；
当R3为羟基，R2或R4为甲基，R8和R12中的一个为甲氧基时，R10为甲基；
当R2和R4中的一个为甲基，另外一个为羟基时：R8和R11同时为甲基；或R9和R12同时为甲基。
本发明中所述的如式1所示的酰胺类化合物的各取代基优选如下取代基：
其中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立的为氢、羟基、卤素（优选氟、氯或溴，进一步优选氟或溴）、C1-C6的烷基（优选C1-C4的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基，再进一步优选甲基）或C1-C6的烷氧基（优选C1-C4的烷氧基，进一步优选甲氧基、乙氧基或丙氧基，再进一步优选甲氧基）；
R6和R7各自独立的为C1-C4的烷基（优选甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基）、C1-C4的烷氧基或C3-C6的环烷基；
R8、R9、R10、R11和R12各自独立的为氢、羟基、卤素（优选氟、氯或溴，进一步优选氟）、羧基、C1-C6的烷基（优选C1-C4的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基，再进一步优选甲基）、C1-C6的烷氧基、C3-C10的环烷基或C5-C10的芳基；R8中所述的C1-C6的烷基可以进一步被一个或多个选自下列的取代基所取代：C1-C6的烷基（优选C1-C4的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基，再进一步优选甲基）、C1-C6的烷氧基（优选C1-C4的烷氧基，进一步优选甲氧基、乙氧基或丙氧基，再进一步优选甲氧基）、C5-C10的芳基、被一个或多个卤素取代的C5-C10的芳基（优选被一个卤素取代的苯基，进一步优选对氯苯基）和氨基与母体相连的芳酰胺基（优选被一个或多个卤素取代的C5-C10的芳酰胺基，进一步优选被一个或多个卤素取代的苯甲酰胺基，再进一步优选）；A为氧；m为0、1或2；n为0、1、2或3；但是排除下利情况：
当R3为羟基时，R10为或氯；
当R3为羟基时：R8和R11同时为甲基，或R9和R12同时为甲基；
当R2或R4为羟基时：R9和R11同时为甲基；
当R3为羟基，R2或R4为甲基，R8和R11中的一个为甲基时，R8和R11中的另一个为氯；
当R3为羟基，R2或R4为甲基，R9和R12中的一个为甲基时，R9和R12中的另一个为氯；
当R3为羟基，R2或R4为甲基，R8和R12中的一个为甲基时，R10为甲氧基；
当R3为羟基，R2或R4为甲基，R8和R12中的一个为甲氧基时，R10为甲基；
当R2和R4中的一个为甲基，另外一个为羟基时：R8和R11同时为甲基；或R9和R12同时为甲基。
本发明中所述的如式1所示的酰胺类化合物的各取代基进一步优选如下取代基：
其中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立的为氢、羟基或卤素（优选氟、氯或溴，进一步优选氟或溴）；
R6和R7各自独立的为C1-C4的烷基（优选甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基）；
R8、R9、R10、R11和R12各自独立的为氢、卤素（优选氟、氯或溴，进一步优选氟）、羧基、C1-C6的烷基（优选C1-C4的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基，再进一步优选甲基）、C1-C6的烷氧基、C3-C10的环烷基或C5-C10的芳基；R8中所述的C1-C6的烷基可以进一步被一个或多个选自下列的取代基所取代：C1-C6的烷基（优选C1-C4的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基，再进一步优选甲基）、C1-C6的烷氧基（优选C1-C4的烷氧基，进一步优选甲氧基、乙氧基或丙氧基，再进一步优选甲氧基）、C5-C10的芳基、被一个或多个卤素取代的C5-C10的芳基（优选被一个卤素取代的苯基，进一步优选对氯苯基）和氨基与母体相连的芳酰胺基（优选被一个或多个卤素取代的C5-C10的芳酰胺基，进一步优选被一个或多个卤素取代的苯甲酰胺基，再进一步优选）；A为氧；m为1；n为0或3；但是排除下利情况：
当R3为羟基时，R10为或氯；
当R3为羟基时：R8和R11同时为甲基，或R9和R12同时为甲基；
当R2或R4为羟基时：R9和R11同时为甲基；
当R3为羟基，R2或R4为甲基，R8和R11中的一个为甲基时，R8和R11中的另一个为氯；
当R3为羟基，R2或R4为甲基，R9和R12中的一个为甲基时，R9和R12中的另一个为氯；
当R3为羟基，R2或R4为甲基，R8和R12中的一个为甲基时，R10为甲氧基；
当R3为羟基，R2或R4为甲基，R8和R12中的一个为甲氧基时，R10为甲基；
当R2和R4中的一个为甲基，另外一个为羟基时：R8和R11同时为甲基；或R9和R12同时为甲基。
本发明中所述的如式1所示的酰胺类化合物再进一步优选如下所示任一化合物：
本发明还提供了上述如式1所示的酰胺类化合物的制备方法，其为方法1或方法2：
方法1：在溶剂中，在缩合剂的作用下将如式2所示的胺与如式3所示的羧酸进行缩合反应，得到酰胺类化合物1即可；
其中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立的为氢、羟基、卤素（优选氟、氯或溴，进一步优选氟或溴）、氰基、C1-C6的烷基磺酰基、C1-C6的烷基（优选C1-C4的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基，再进一步优选甲基）、C1-C6的烷氧基（优选C1-C4的烷氧基，进一步优选甲氧基、乙氧基或丙氧基，再进一步优选甲氧基）、C3-C10的环烷基或C5-C10的芳基；
R6和R7各自独立的为C1-C4的烷基（优选甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基）、C1-C4的烷氧基或C3-C6的环烷基；
R8、R9、R10、R11和R12各自独立的为氢、羟基、卤素（优选氟、氯或溴，进一步优选氟）、氰基、C1-C6的烷基磺酰基、羧基、C1-C6的烷基（优选C1-C4的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基，再进一步优选甲基）、C1-C6的烷氧基、C3-C10的环烷基或C5-C10的芳基；R8中所述的C1-C6的烷基可以进一步被一个或多个选自下列的取代基所取代：C1-C6的烷基（优选C1-C4的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基，再进一步优选甲基）、C1-C6的烷氧基（优选C1-C4的烷氧基，进一步优选甲氧基、乙氧基或丙氧基，再进一步优选甲氧基）、C5-C10的芳基、氨基与母体相连的芳酰胺基（优选被一个或多个卤素取代的C5-C10的芳酰胺基，进一步优选被一个或多个卤素取代的苯甲酰胺基，再进一步优选）和被一个或多个卤素取代的C5-C10的芳基（优选被一个卤素取代的苯基，进一步优选对氯苯基）；A为氧、硫或氮；m为0、1、2或3；n为0、1、2、3、4或5；但是排除下利情况：
当R3为羟基时，R10为或氯；
当R3为羟基时：R8和R11同时为甲基，或R9和R12同时为甲基；
当R2或R4为羟基时：R9和R11同时为甲基；
当R3为羟基，R2或R4为甲基，R8和R11中的一个为甲基时，R8和R11中的另一个为氯；
当R3为羟基，R2或R4为甲基，R9和R12中的一个为甲基时，R9和R12中的另一个为氯；
当R3为羟基，R2或R4为甲基，R8和R12中的一个为甲基时，R10为甲氧基；
当R3为羟基，R2或R4为甲基，R8和R12中的一个为甲氧基时，R10为甲基；
当R2和R4中的一个为甲基，另外一个为羟基时：R8和R11同时为甲基；或R9和R12同时为甲基。
方法1中所述的如式1所示的酰胺类化合物的各取代基优选如下取代基：
其中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立的为氢、羟基、卤素（优选氟、氯或溴，进一步优选氟或溴）、C1-C6的烷基（优选C1-C4的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基，再进一步优选甲基）或C1-C6的烷氧基（优选C1-C4的烷氧基，进一步优选甲氧基、乙氧基或丙氧基，再进一步优选甲氧基）；
R6和R7各自独立的为C1-C4的烷基（优选甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基）、C1-C4的烷氧基或C3-C6的环烷基；
R8、R9、R10、R11和R12各自独立的为氢、羟基、卤素（优选氟、氯或溴，进一步优选氟）、羧基、C1-C6的烷基（优选C1-C4的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基，再进一步优选甲基）、C1-C6的烷氧基、C3-C10的环烷基或C5-C10的芳基；R8中所述的C1-C6的烷基可以进一步被一个或多个选自下列的取代基所取代：C1-C6的烷基（优选C1-C4的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基，再进一步优选甲基）、C1-C6的烷氧基（优选C1-C4的烷氧基，进一步优选甲氧基、乙氧基或丙氧基，再进一步优选甲氧基）、C5-C10的芳基、被一个或多个卤素取代的C5-C10的芳基（优选被一个卤素取代的苯基，进一步优选对氯苯基）和氨基与母体相连的芳酰胺基（优选被一个或多个卤素取代的C5-C10的芳酰胺基，进一步优选被一个或多个卤素取代的苯甲酰胺基，再进一步优选）；A为氧；m为0、1或2；n为0、1、2或3；但是排除下利情况：
当R3为羟基时，R10为或氯；
当R3为羟基时：R8和R11同时为甲基，或R9和R12同时为甲基；
当R2或R4为羟基时：R9和R11同时为甲基；
当R3为羟基，R2或R4为甲基，R8和R11中的一个为甲基时，R8和R11中的另一个为氯；
当R3为羟基，R2或R4为甲基，R9和R12中的一个为甲基时，R9和R12中的另一个为氯；
当R3为羟基，R2或R4为甲基，R8和R12中的一个为甲基时，R10为甲氧基；
当R3为羟基，R2或R4为甲基，R8和R12中的一个为甲氧基时，R10为甲基；
当R2和R4中的一个为甲基，另外一个为羟基时：R8和R11同时为甲基；或R9和R12同时为甲基。
方法1中所述的如式1所示的酰胺类化合物的各取代基进一步优选如下取代基：
其中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立的为氢、羟基或卤素（优选氟、氯或溴，进一步优选氟或溴）；
R6和R7各自独立的为C1-C4的烷基（优选甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基）；
R8、R9、R10、R11和R12各自独立的为氢、卤素（优选氟、氯或溴，进一步优选氟）、羧基、C1-C6的烷基（优选C1-C4的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基，再进一步优选甲基）、C1-C6的烷氧基、C3-C10的环烷基或C5-C10的芳基；R8中所述的C1-C6的烷基可以进一步被一个或多个选自下列的取代基所取代：C1-C6的烷基（优选C1-C4的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基，再进一步优选甲基）、C1-C6的烷氧基（优选C1-C4的烷氧基，进一步优选甲氧基、乙氧基或丙氧基，再进一步优选甲氧基）、C5-C10的芳基、被一个或多个卤素取代的C5-C10的芳基（优选被一个卤素取代的苯基，进一步优选对氯苯基）和氨基与母体相连的芳酰胺基（优选被一个或多个卤素取代的C5-C10的芳酰胺基，进一步优选被一个或多个卤素取代的苯甲酰胺基，再进一步优选）；A为氧；m为1；n为0或3；但是排除下利情况：
当R3为羟基时，R10为或氯；
当R3为羟基时：R8和R11同时为甲基，或R9和R12同时为甲基；
当R2或R4为羟基时：R9和R11同时为甲基；
当R3为羟基，R2或R4为甲基，R8和R11中的一个为甲基时，R8和R11中的另一个为氯；
当R3为羟基，R2或R4为甲基，R9和R12中的一个为甲基时，R9和R12中的另一个为氯；
当R3为羟基，R2或R4为甲基，R8和R12中的一个为甲基时，R10为甲氧基；
当R3为羟基，R2或R4为甲基，R8和R12中的一个为甲氧基时，R10为甲基；
当R2和R4中的一个为甲基，另外一个为羟基时：R8和R11同时为甲基；或R9和R12同时为甲基。
方法1中所述的如式1所示的酰胺类化合物再进一步优选如下所示任一化合物：
方法2：在溶剂中，将如式2所示的胺与如式4所示的酰卤进行缩合反应，得到酰胺类化合物1即可；
其中X为氯或溴，R1、R2、R3、R4和R5各自独立的为氢、羟基、卤素（优选氟、氯或溴，进一步优选氟或溴）、氰基、C1-C6的烷基磺酰基、C1-C6的烷基（优选C1-C4的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基，再进一步优选甲基）、C1-C6的烷氧基（优选C1-C4的烷氧基，进一步优选甲氧基、乙氧基或丙氧基，再进一步优选甲氧基）、C3-C10的环烷基或C5-C10的芳基；
R6和R7各自独立的为C1-C4的烷基（优选甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基）、C1-C4的烷氧基或C3-C6的环烷基；
R8、R9、R10、R11和R12各自独立的为氢、羟基、卤素（优选氟、氯或溴，进一步优选氟）、氰基、C1-C6的烷基磺酰基、羧基、C1-C6的烷基（优选C1-C4的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基，再进一步优选甲基）、C1-C6的烷氧基、C3-C10的环烷基或C5-C10的芳基；R8中所述的C1-C6的烷基可以进一步被一个或多个选自下列的取代基所取代：C1-C6的烷基（优选C1-C4的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基，再进一步优选甲基）、C1-C6的烷氧基（优选C1-C4的烷氧基，进一步优选甲氧基、乙氧基或丙氧基，再进一步优选甲氧基）、C5-C10的芳基、氨基与母体相连的芳酰胺基（优选被一个或多个卤素取代的C5-C10的芳酰胺基，进一步优选被一个或多个卤素取代的苯甲酰胺基，再进一步优选）和被一个或多个卤素取代的C5-C10的芳基（优选被一个卤素取代的苯基，进一步优选对氯苯基）；A为氧、硫或氮；m为0、1、2或3；n为0、1、2、3、4或5；但是排除下利情况：
当R3为羟基时，R10为或氯；
当R3为羟基时：R8和R11同时为甲基，或R9和R12同时为甲基；
当R2或R4为羟基时：R9和R11同时为甲基；
当R3为羟基，R2或R4为甲基，R8和R11中的一个为甲基时，R8和R11中的另一个为氯；
当R3为羟基，R2或R4为甲基，R9和R12中的一个为甲基时，R9和R12中的另一个为氯；
当R3为羟基，R2或R4为甲基，R8和R12中的一个为甲基时，R10为甲氧基；
当R3为羟基，R2或R4为甲基，R8和R12中的一个为甲氧基时，R10为甲基；
当R2和R4中的一个为甲基，另外一个为羟基时：R8和R11同时为甲基；或R9和R12同时为甲基。
方法2中所述的如式1所示的酰胺类化合物的各取代基优选如下取代基：
其中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立的为氢、羟基、卤素（优选氟、氯或溴，进一步优选氟或溴）、C1-C6的烷基（优选C1-C4的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基，再进一步优选甲基）或C1-C6的烷氧基（优选C1-C4的烷氧基，进一步优选甲氧基、乙氧基或丙氧基，再进一步优选甲氧基）；
R6和R7各自独立的为C1-C4的烷基（优选甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基）、C1-C4的烷氧基或C3-C6的环烷基；
R8、R9、R10、R11和R12各自独立的为氢、羟基、卤素（优选氟、氯或溴，进一步优选氟）、羧基、C1-C6的烷基（优选C1-C4的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基，再进一步优选甲基）、C1-C6的烷氧基、C3-C10的环烷基或C5-C10的芳基；R8中所述的C1-C6的烷基任选进一步被一个或多个选自下列的取代基所取代：C1-C6的烷基（优选C1-C4的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基，再进一步优选甲基）、C1-C6的烷氧基（优选C1-C4的烷氧基，进一步优选甲氧基、乙氧基或丙氧基，再进一步优选甲氧基）、C5-C10的芳基、被一个或多个卤素取代的C5-C10的芳基（优选被一个卤素取代的苯基，进一步优选对氯苯基）和氨基与母体相连的芳酰胺基（优选被一个或多个卤素取代的C5-C10的芳酰胺基，进一步优选被一个或多个卤素取代的苯甲酰胺基，再进一步优选）；A为氧；m为0、1或2；n为0、1、2或3；但是排除下利情况：
当R3为羟基时，R10为或氯；
当R3为羟基时：R8和R11同时为甲基，或R9和R12同时为甲基；
当R2或R4为羟基时：R9和R11同时为甲基；
当R3为羟基，R2或R4为甲基，R8和R11中的一个为甲基时，R8和R11中的另一个为氯；
当R3为羟基，R2或R4为甲基，R9和R12中的一个为甲基时，R9和R12中的另一个为氯；
当R3为羟基，R2或R4为甲基，R8和R12中的一个为甲基时，R10为甲氧基；
当R3为羟基，R2或R4为甲基，R8和R12中的一个为甲氧基时，R10为甲基；
当R2和R4中的一个为甲基，另外一个为羟基时：R8和R11同时为甲基；或R9和R12同时为甲基。
方法2中所述的如式1所示的酰胺类化合物的各取代基进一步优选如下取代基：
其中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立的为氢、羟基或卤素（优选氟、氯或溴，进一步优选氟或溴）；
R6和R7各自独立的为C1-C4的烷基（优选甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基）；
R8、R9、R10、R11和R12各自独立的为氢、卤素（优选氟、氯或溴，进一步优选氟）、羧基、C1-C6的烷基（优选C1-C4的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基，再进一步优选甲基）、C1-C6的烷氧基、C3-C10的环烷基或C5-C10的芳基；R8中所述的C1-C6的烷基可以进一步被一个或多个选自下列的取代基所取代：C1-C6的烷基（优选C1-C4的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基，再进一步优选甲基）、C1-C6的烷氧基（优选C1-C4的烷氧基，进一步优选甲氧基、乙氧基或丙氧基，再进一步优选甲氧基）、C5-C10的芳基、被一个或多个卤素取代的C5-C10的芳基（优选被一个卤素取代的苯基，进一步优选对氯苯基）和氨基与母体相连的芳酰胺基（优选被一个或多个卤素取代的C5-C10的芳酰胺基，进一步优选被一个或多个卤素取代的苯甲酰胺基，再进一步优选）；A为氧；m为1；n为0或3；但是排除下利情况：
当R3为羟基时，R10为或氯；
当R3为羟基时：R8和R11同时为甲基，或R9和R12同时为甲基；
当R2或R4为羟基时：R9和R11同时为甲基；
当R3为羟基，R2或R4为甲基，R8和R11中的一个为甲基时，R8和R11中的另一个为氯；
当R3为羟基，R2或R4为甲基，R9和R12中的一个为甲基时，R9和R12中的另一个为氯；
当R3为羟基，R2或R4为甲基，R8和R12中的一个为甲基时，R10为甲氧基；
当R3为羟基，R2或R4为甲基，R8和R12中的一个为甲氧基时，R10为甲基；
当R2和R4中的一个为甲基，另外一个为羟基时：R8和R11同时为甲基；或R9和R12同时为甲基。
方法2中所述的如式1所示的酰胺类化合物再进一步优选如下所示任一化合物：
本发明中，所述的方法1优选还加入催化剂。
本发明中，所述的方法1可以按照本领域中该类缩合反应的常规方法进行，优选以下条件：
方法1中，所述的溶剂优选卤代烃类溶剂和/或酯类溶剂，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿中的一种或多种；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯和/或乙酸异丙酯。
方法1中，所述的溶剂与所述的化合物2的体积质量比优选5mL/g～100mL/g，进一步优选10mL/g～80mL/g。
方法1中，所述的化合物2与所述的化合物3的摩尔比优选1:1～1:2，进一步优选1:1～1:1.2。
方法1中，所述的缩合剂优选N,N’-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺和二异丙基碳二亚胺中的一种或多种。
方法1中，所述的化合物2与所述的缩合剂的摩尔比优选1:1～1:2，进一步优选1:1.3。
方法1中，所述的缩合反应的温度优选-40℃～90℃，进一步优选10℃～30℃。
方法1中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC）进行监控，以化合物2消失为反应终点，优选1h～10h，进一步优选2h～6h。
方法1优选的步骤中，所述的催化剂优选N,N-二甲氨基吡啶。
方法1优选的步骤中，所述的催化剂与所述的化合物2的摩尔比优选0.001:1～0.1:1，进一步优选0.02:1～0.06:1。
本发明中，所述的方法2优选还加入碱。
本发明中，所述的方法2可以按照本领域中该类缩合反应的常规方法进行，优选以下条件：
方法2中，所述的溶剂优选卤代烃类溶剂和/或酯类溶剂，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿中的一种或多种；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯和/或乙酸异丙酯。
方法2中，所述的溶剂与所述的化合物2的体积质量比优选5mL/g～100mL/g，进一步优选10mL/g～80mL/g。
方法2中，所述的化合物2与所述的化合物4的摩尔比优选1:1～1:2，进一步优选1:1～1:1.2。
方法2中，所述的缩合反应的温度优选10℃～50℃，进一步优选20℃～40℃。
方法2中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC）进行监控，以化合物2消失为反应终点，优选1h～10h，进一步优选2h～6h。
方法2优选的步骤中，所述的碱优选无机碱和/或有机碱；所述的无机碱优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种；所述的有机碱优选三乙胺和/或吡啶。
方法2优选的步骤中，所述的化合物2与所述的碱的摩尔比优选1:1～1:2，进一步优选1:1～1:1.2。
方法2中所述的化合物4可以通过下述方法制备：在溶剂中，将如式3所示的羧酸与卤化试剂进行反应，得到化合物4；
再按照上述酰胺类化合物1的制备方法制得酰胺类化合物1即可。
其中X为氯或溴；R6-R12及n均如酰胺类化合物1的制备方法1或制备方法2中所述。
制备化合物4的方法可以采用本领域中进行该类反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：
在制备化合物4的方法中，所述的溶剂优选卤代烃类溶剂和/或酯类溶剂，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿中的一种或多种；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯和/或乙酸异丙酯。
在制备化合物4的方法中，所述的溶剂与所述的化合物3的体积质量比优选1mL/g～100mL/g，进一步优选5mL/g～20mL/g。
在制备化合物4的方法中，所述的卤化试剂优选草酰氯、二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷、二溴亚砜和三溴化磷中的一种或多种。
在制备化合物4的方法中，所述的卤化试剂与所述的化合物3的摩尔比优选1:1～10:1，进一步优选1:1～2:1。
在制备化合物4的方法中，所述的反应的温度优选-40℃～60℃，进一步优选0℃～30℃。
在制备化合物4的方法中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC）进行监控，以化合物3消失为反应终点，优选5min～6h，进一步优选5min～3h。
本发明还提供了所述的如式1所示的酰胺类化合物，其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或其药物前体，在制备调节血脂、预防和/或治疗胆结石的药物中的应用。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有所述的如式1所示的酰胺类化合物，其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或其药物前体，及其药学上可接受的一种或多种赋形剂和/或稀释剂。所述的如式1所示的酰胺类化合物，其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或其药物前体占药物组合物总质量的百分比优选1%～70%，进一步优选1%～30%。本发明中所述的药物组合物可以按照本领域中常规的制备方法制备。
根据治疗目的，可将所述的药物组合物制成各种药用剂型，如片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、栓剂或针剂（包括溶液及悬浮液）。所述的片剂可以用本领域中常规的涂渍材料使片剂作为糖衣片剂、肠衣片剂、涂膜片剂（如涂明胶膜片剂）、双层膜片剂或多层片剂。
药物组合物制成片剂形式时，优选采用以下赋形剂：所述的载体优选乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸中的一种或多种；所述的粘合剂优选水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液，羧甲基纤维素、预胶化淀粉、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、交联聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；所述的崩解剂优选干淀粉、藻酸钠、琼脂粉、海带粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖中的一种或多种；所述的崩解抑制剂优选白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油中的一种或多种；所述的吸附促进剂优选季胺碱和/或十二烷基硫酸钠；所述的润湿剂优选甘油和/或淀粉；所述的吸附剂优选淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸中的一种或多种；所述的润滑剂优选滑石、硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇中的一种或多种；所述的硬脂酸盐优选硬脂酸镁。
药物组合物制成丸剂形式时，优选采用以下赋形剂：所述的载体优选乳糖、淀粉、椰子油、硬化植物油、高岭土和滑石中的一种或多种；所述的粘合剂优选阿拉伯树胶粉、黄著胶粉、明胶和乙醇中的一种或多种；所述的崩解剂优选琼脂和/或海带粉。
药物组合物制成栓剂形式时，优选采用以下赋形剂：所述的载体优选聚乙二醇、椰子油、C6-12的一元醇和如通式C6-12COOC6-12所示的酯中的一种或多种。所述的粘合剂优选明胶和/或半合成的甘油酯。
药物组合物制成胶囊剂时，优选采用如下赋形剂：所述的载体优选乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸中的一种或多种；所述的粘合剂优选水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液，羧甲基纤维素、预胶化淀粉、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、交联聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；所述的崩解剂优选干淀粉、藻酸钠、琼脂粉、海带粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖中的一种或多种；所述的崩解抑制剂优选白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油中的一种或多种；所述的吸附促进剂优选季胺碱和/或十二烷基硫酸钠；所述的润湿剂优选甘油和/或淀粉；所述的吸附剂优选淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸中的一种或多种；所述的润滑剂优选滑石、硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇中的一种或多种；所述的硬脂酸盐优选硬脂酸镁。
药物组合物制成针剂形式时，优选将溶液和悬浮液消毒，并加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油，制成与血液等渗压的针剂。优选采用如下赋形剂：所述的粘合剂优选水、乙醇、丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯中的一种或多种。此外，还可加入本领域中常规的溶解剂、湿润剂、缓冲剂、助悬剂和止痛剂中的一种或多种。所述的助悬剂优选西黄芪胶。所述的湿润剂优选异丙醇。根据需要，在治疗精神分裂症期间，也可加入着色剂、防腐剂、香料、调味剂、香化剂和其它适用的药物。
本发明中，所述的药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、颗粒剂和胶囊是口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液（如葡萄糖溶液及氨基酸溶液）混合进行静脉注射，如有必要可以单纯用针剂进行肌肉、皮内、皮下或腹内注射；栓剂可以给药到直肠。
本发明中，可以根据服药方法、病人年龄、性别和其它条件以及症状适当地选择用药剂量。通常的给药剂量可为：约0.1mg～300mg药物活性成分/kg体重/天。一般来说，每个给药单位剂型可含1mg～200mg的药物活性成分。
本发明还提供了所述的药物组合物在制备调节血脂、预防和/或治疗胆结石的药物中的应用。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明中，所述的室温指环境温度，为10℃～30℃。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1、本发明所提供的如式1所示的酰胺类化合物可以降低高脂模型动物血中甘油三酯的水平，而且具有良好的降低胆固醇和低密度脂蛋白的作用.
2、本发明所提供的如式1所示的酰胺类化合物对于金黄地鼠致石模型，具有防治胆结石的效果。
3、本发明所提供的如式1所示的酰胺类化合物毒性较低，具有良好的市场开发前景。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：酰胺类化合物1-1的制备
2-(4-(4-氯代苯甲酰基)苯氧基)-2-甲基丙酰氯1g，2-胺基苯乙酮0.4g，三乙胺0.3g，二氯甲烷60mL置于100mL单口瓶中，常温下反应4小时，蒸干溶剂，柱层析得到目标酰胺类化合物1-11.09g，收率84%。MS（ESI）：436[M+H+]。
酰胺类化合物1-2和酰胺类化合物1-3可以采用与实施例1中所述相似的方法用相应的原料制备得到。酰胺类化合物1-2：MS（ESI）：368[M+H+]。酰胺类化合物1-3：MS（ESI）：479[M+H+]。
实施例2：酰胺类化合物1-1的制备
2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸1g，二环己基碳二亚胺0.57g，2-胺基苯乙酮0.33g，二氯甲烷60mL置于100mL单口瓶中，常温下反应4小时，蒸干溶剂，柱层析得到目标酰胺类化合物1-11.12g，收率82%。
实施例3：酰胺类化合物1-4的制备
5-(2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酰氯1g，2-胺基-（4-溴苯基）-乙酮0.79g，三乙胺0.38g，二氯甲烷60mL置于100mL单口瓶中，常温下反应4小时，蒸干溶剂，柱层析得到目标酰胺类化合物1-41.35g，收率81%。MS（ESI）：446[M+H+]。
酰胺类化合物1-5～酰胺类化合物1-16可以采用实施例3中所述相似的方法用相应的原料制备得到。
酰胺类化合物1-5：收率83%，MS（ESI）：386[M+H+]。
酰胺类化合物1-6：收率87%，MS（ESI）：514[M+H+]。
酰胺类化合物1-7：收率79%，MS（ESI）：402[M+H+]。
酰胺类化合物1-8：收率76%，MS（ESI）：470[M+H+]。
酰胺类化合物1-9：收率82%，MS（ESI）：454[M+H+]。
酰胺类化合物1-10：收率85%，MS（ESI）：557[M+H+]。
酰胺类化合物1-11：收率77%，MS（ESI）：382[M+H+]。
酰胺类化合物1-12：收率73%，MS（ESI）：384[M+H+]。
酰胺类化合物1-13：收率81%，MS（ESI）：497[M+H+]。
酰胺类化合物1-14：收率79%，MS（ESI）：513[M+H+]。
酰胺类化合物1-15：收率83%，MS（ESI）：450[M+H+]。
酰胺类化合物1-16：收率82%，MS（ESI）：452[M+H+]。
实施例4：酰胺类化合物1-17的制备
2,2-二甲基-4-戊烯酸5g，过氧苯甲酰0.1g，甲苯100mL，250mL三口瓶中，冰水浴，缓慢溴化氢气体直至体系质量不再增加，蒸干溶剂，得到浅黄色油状物8.35g，转入250mL单口瓶中，加入二氯甲烷100mL，草酰氯7.5g，DMF2滴，常温下反应2小时，蒸干溶剂，50mL二氯甲烷带蒸，得到黄色油状物9.22g。100mL三口瓶中，4-(2-胺基乙酰基)苯基乙酸乙酯盐酸盐4g，二氯甲烷80mL，冰盐浴中，-10℃时加入三乙胺2.12g，10分钟后，滴入上述黄色油状物4g，1小时后加入1mol/L稀盐酸调pH=1～2，水洗2次，有机层干燥，蒸干，乙醇打浆得到淡黄色固体6.22g，100mL单口瓶中加入DMF50mL，上述淡黄色固体5g，对羟基苯甲酸甲酯钠盐4.54g，反应过夜，蒸干溶剂，柱层析得到酰胺类化合物1-171.15g，收率13.9%。MS（ESI）：414[M+H+]。
酰胺类化合物1-18和酰胺类化合物1-19可以采用实施例4中所述相似的方法用相应的原料制备得到。
酰胺类化合物1-18：收率17.6%，MS（ESI）：398[M+H+]。
酰胺类化合物1-19：收率18.9%，MS（ESI）：374[M+H+]。
实施例5：酰胺类化合物1-20的制备
酰胺类化合物1-72g，甲醇50mL，氢氧化钠0.5g置于100mL单口瓶中，回流反应4小时，蒸干溶剂，加入二氯甲烷30mL，1mol/L稀盐酸调pH=1～2，有机层水洗2次，干燥，蒸干，柱层析得到目标酰胺类化合物1-201.65g，收率85%。MS（ESI）：400[M+H+]。
实施例6：以SD大鼠高脂血症模型进行化合物筛选
材料和方法：
1试剂
辛伐他汀片（20mg*7，杭州默沙东制药有限公司，批号：20090115）
熊去氧胆酸（Bio Basic Inc.，Lot：YY0201B207Y）
猪油，市售；
胆固醇（上海蓝季科技发展有限公司，批号：090720）；
丙基硫氧嘧啶（上海蓝季科技发展有限公司，批号：090505）；
脱氧胆酸（上海蓝季科技发展有限公司，批号：090615）；
吐温80（国药集团化学试剂有限公司，CP，批号：F20090507）；
1,2-丙二醇（国药集团化学试剂有限公司，AR，批号：T20070125）；
2动物
SD大鼠，雄性，150-180g，由上海斯莱克实验动物责任有限公司提供。
3仪器
YP2001N电子天平，上海精密科学仪器有限公司。
日立自动生化分析仪7080。
4方法
脂肪乳剂制备方法：取猪油500g，放在容器里，加热，融化后，待温度升到100℃时，加入200g胆固醇，完全溶解，再加入20g丙硫氧嘧啶，充分搅匀，溶解后，然后加入500mL吐温80，制成油相。同时，取600mL蒸馏水和1,2-丙二醇400mL，水浴中加热至60℃，然后加入40g脱氧胆酸钠，充分搅拌直到完全溶解，制成水相。水相加入油相,充分混匀，即制成脂肪乳剂。
化合物溶液配制方法：取适量化合物，以吐温80适量研磨分散均匀后，加入足量CMC-Na液，充分研磨，混悬即得。
动物适应性喂养3天，根据体重分出8只作为空白对照组（Control），其余动物每天上午9:00-11:00灌胃脂肪乳，1mL/100g体重，连续灌胃2周，动物禁食12h，眼眶采血1mL，采用日立自动生化分析仪7080测定血清胆固醇（CHO）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）和高密度脂蛋白（HDL-C）,取CHO为4mmol/L～7mmol/L的动物进行实验。
根据体重将给予脂肪乳剂2周的动物分为模型组（Model）、辛伐他汀组（Sim，10mg/kg）、各酰胺类化合物组（40mg/kg）。继续灌胃脂肪乳剂，同时给药组给予相应剂量的药物，模型组给予等体积溶剂。上午灌脂肪乳剂，下午给药。每周一称量体重，观察动物情况。连续给药21天，动物禁食12h，眼眶采血1mL。暴露肝脏，观察肝脏病理情况，剖取称重后放入4%甲醛溶液中固定，待做病理学检查。
采用日立自动生化分析仪7080测定血清胆固醇（CHO）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）和高密度脂蛋白（HDL-C）。
5数据统计_
实验数据以X±SD表示，各组间实验数据比较采用t检验。
6结果与讨论
6.1化合物对动物的血脂的影响
给药后大鼠血脂水平(X±SD，mmol/L)测试结果见表1。
表1给药后大鼠血脂水平(X±SD，mmol/L)
给药后大鼠血脂水平(X±SD，mmol/L)测试结果可以看出本发明的酰胺类化合物1-1～酰胺类化合物1-20具有降血脂的作用，并且能同时降低胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白。
实施例7：以金黄地鼠胆石症模型进行化合物筛选
材料和方法：
1试剂
辛伐他汀片（20mg*7，杭州默沙东制药有限公司，批号：20090115）
熊去氧胆酸（Bio Basic Inc.，Lot：YY0201B207Y）
2动物
金黄地鼠，雄性，68只，50-60g，由上海斯莱克实验动物责任有限公司提供。
3仪器
YP2001N电子天平，上海精密科学仪器有限公司。日立自动生化分析仪7080。
4方法
动物适应性喂养3天，根据体重分出8只作为空白对照组（Control）。对照组给予正常鼠饲料，其余动物给予致石饲料（蔗糖32.1%，乳酪64.2%，胆固醇0.2%，食盐3%，维生素B120.1%，浓缩鱼肝油0.4%），再适应性喂养7天，根据体重分为模型组（Model）、辛伐他汀组（Sim，10mg/kg）、熊去氧胆酸组（UDCA，40mg/kg）、给药组，每组6只。
Sim组给予辛伐他汀10mg/kg，UDCA组给予熊去氧胆酸40mg/kg，给药组给予40mg/kg。均于分组当日开始口服给药，每天下午2:00-3:00给药。每周一称量体重，观察动物毛色、粪便、活跃程度变化。
连续给药45天，动物禁食12h，司可巴比妥钠30mg/kg腹腔注射麻醉，腹主动脉采血1mL。暴露胆囊，持眼科镊夹住胆囊口，用1mL注射器吸取胆囊内胆汁。
胆汁生化测定
采用日立自动生化分析仪7080测定胆汁胆固醇（CHO）、总胆色素（TBIL）、总胆汁酸（TBA）、总蛋白（TP）。
5数据统计_
实验数据以X±SD表示，各组间计量实验数据比较采用t检验，计数数据采用非参数检验。测试结果见表2。
表2金黄地鼠胆汁成份水平
测试结果显示，本发明的各个酰胺类化合物组中胆汁酸含量明显高于模型组，升高胆汁酸的效果也好于辛伐他汀和熊去氧胆酸。
实施例8：小鼠急性毒性实验
本发明的酰胺类化合物以适量吐温-80溶解后，以一定量CMC-Na液混悬分散均匀，口服灌胃5g/kg剂量，未见给药相关毒性，连续观察14天，未见动物死亡。结果表明，本发明的酰胺类化合物1-1、酰胺类化合物1-2、酰胺类化合物1-3、酰胺类化合物1-4、酰胺类化合物1-5、酰胺类化合物1-6、酰胺类化合物1-7、酰胺类化合物1-8、酰胺类化合物1-9、酰胺类化合物1-10、酰胺类化合物1-11、酰胺类化合物1-12、酰胺类化合物1-13、酰胺类化合物1-14、酰胺类化合物1-15、酰胺类化合物1-16、酰胺类化合物1-17、酰胺类化合物1-18、酰胺类化合物1-19、酰胺类化合物1-20较安全。
实施例9：片剂的制备
| 处方： | 用量 |
| 酰胺类化合物1-12 | 200mg |
| 结晶纤维素 | 200mg |
| 交联聚乙烯吡咯烷酮 | 20mg |
| 预胶化淀粉 | 50mg |
| 硬脂酸镁 | 5mg |
制备方法：按上述配方，将粉碎过筛后的酰胺类化合物1-12、微晶纤维素、预胶化淀粉和交联聚乙烯吡咯烷酮均匀混合，然后与5%乙醇溶液混合，制粒、干燥，之后再与润滑剂混合，压片即可。其中，所述的酰胺类化合物1-11粉碎过筛为过60目筛；所述的微晶纤维素、预胶化淀粉和交联聚乙烯吡咯烷酮粉碎过筛为过80目筛；所述的制粒的颗粒粒径大小为20目；所述的干燥的温度较佳的为90℃控制水分质量百分比3%以内。
实施例10：胶囊的制备
制备方法：按上表配方，将药物与辅料各原料混匀，填充至胶囊壳中即可。
实施例11注射剂制备
制备方法：按上述配方，使用乳钵，将酰胺类化合物1-3或其盐与润湿剂研磨混合均匀，然后与助悬剂、防腐剂和注射用水均匀混合，再研磨即可。其中，所述的研磨的颗粒大小为0.5μm。
Claims (6)
1.一种如式1所示的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，
如式1所示的酰胺类化合物为以下任一结构：
2.如权利要求1所述的如式1所示的酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述的制备方法为方法1或方法2：
方法1：在溶剂中，在缩合剂的作用下将如式2所示的胺与如式3所示的羧酸进行缩合反应，得到酰胺类化合物1即可；
方法2：在溶剂中，将如式2所示的胺与如式4所示的酰卤进行缩合反应，得到酰胺类化合物1即可；
其中，X为氯或溴。
3.如权利要求2所述的如式1所示的酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：方法2中所述的化合物4通过下述方法制备：在溶剂中，将如式3所示的羧酸与卤化试剂进行反应，得到化合物4；
再按照权利要求2所述的方法制备酰胺类化合物1即可。
4.如权利要求1所述的如式1所示的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备调节血脂、预防和/或治疗胆结石的药物中的应用。
5.一种药物组合物，其含有权利要求1所述的如式1所示的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，及其药学上可接受的一种或多种赋形剂和/或稀释剂。
6.如权利要求5所述的药物组合物在制备调节血脂、预防和/或治疗胆结石的药物中的应用。
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