JP6576445B2 - ファルネシル類の芳香族化合物及びその応用 - Google Patents
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Description
霊芝子実体を切砕し、秤量5kgとする。15Lの95%エタノール−水(体積百分率)溶液を用いて1時間毎に3回還流抽出する。抽出液を合わせて、減圧濃縮して乾燥させ、170gの抽出物が得られた。
ステップ(1)で調製したLZ−Eをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、n−ヘキサン:酢酸エチル系(n−ヘキサン:酢酸エチルの容積比は9:1、4:1、7:3、1:1)で勾配溶離を行い、各勾配溶離で3つの保持容量を流し、各容量は500mlである。薄層クロマトグラフィーの挙動分析に基づき、n−ヘキサン:酢酸エチル(容積比は9:1)系からLZ−E1画分を得て;n−ヘキサン:酢酸エチル(容積比は4:1)からLZ−E2〜LZ−E3画分を得て;n−ヘキサン:酢酸エチル(容積比は7:3)からLZ−E4、LZ−E5画分を得て;n−ヘキサン:酢酸エチル(容積比は1:1)からLZ−E6画分を得て;計6つの画分を得て、各画分を凍結乾燥した。
阻害率(%)=[1−(試料群吸光度−試料対照群吸光度)
/(ブランク群吸光度−ブランク対照群吸光度)]×100%
IC50=[CL(IH−50)+CH(50−IL)]/(IH−IL)
材料:試験試料溶液は実施例2での化合物S9及び化合物S24である。化合物S9及びS24を正確に秤量し、0.5%のCMC−Naで5mg/mlの溶液を調合し、活性試験に使用した。Ob/obマウスは中国医学科学院北京協和医学院動物研究所から購入、温度20〜24℃、恒湿50〜60%、光照射12時間(8:00〜20:00)、防音、飼料と水は自由摂取として、環境適応のため1週間後に実験を実施した。血糖計はドイツのロシュ社製品である。
方法:6〜8週齢の雄性C57マウス、体重20〜22g、10匹を正常対照群(1)として、6〜8週齢、体重36〜40gの雄性ob/obマウスの空腹時の血糖を測定し、血糖値及び体重の状況に基づき均等に群分けした:(2)モデル対照群、(3)化合物S9を0.3mg/kg投与、(4)化合物S9を1mg/kg投与、(5)化合物S9を3mg/kg投与、(6)化合物S24を0.3mg/kg投与、(7)化合物S24を1mg/kg投与、(8)化合物S24を3mg/kg投与、(9)メトホルミン100mg/kg、(10)アカルボース10mg/kg、各群10匹として、4週間続けて投与した。モデル対照群には等量の0.5%のCMC−Naを与えた。
測定指標:
1)血糖に対する薬剤投与の影響:投与当日(0日目)、7日目、14日目、21日目、28日目に尾尖採血して血糖値を測定した(表14を参照)。
2)ブドウ糖負荷試験(OGTT):投与第25日目にブドウ糖負荷を検査した:動物を絶食して12時間後に採血(0時)して投与し、且つブドウ糖(2.0g/kg)を経口投与し、それぞれ40分後、80分後、120分後に尾尖採血して血糖値を測定した(表15を参照)。
3)最後の投与後、麻酔で殺処分し、採血して、4℃で3000rpmの遠心分離を行い、血清の糖化ヘモグロビン含有量を測定した(表16を参照)。
4)最後の投与後、麻酔で殺処分し、採血して、4℃で3000rpmの遠心分離を行い、血清の総コレステロール(TC)、低密度リポタンパクコレステロール(LDL−C)、トリグリセリド(TG)、遊離脂肪酸(NEFA)、アラニンアミノ基転移酵素(ALT)、アスパラギン酸アミノ基転移酵素(AST)を測定した(表17を参照)。
5)最後の投与後、肝臓を摘出し、ホルマリン中に固定して、組織スライスを観察した。
実験結果は、構造式S9及びS24に示される化合物が高血糖マウスの血糖に有意な作用を有しており、ブドウ糖負荷マウスに対しても有意な低下作用を有することが示された(表14及び表15)。
対照群及びモデル群と比べ、これらの化合物はマウスの血中脂質の状況を有意に改善することができ、マウスの血清のALT、ASTに対しても良好な反転作用が得られ、高脂質血が引き起こす肝障害から保護できることが示されており、結果は表17を参照されたい。
図3が示すように、解剖時の肝臓に対するおおよその肉眼的観察及び組織の病理スライスのHE染色を合わせると、モデル群マウスの肝細胞内はいずれもサイズの異なる大量の脂肪空砲を有し、脂肪肝が形成されている。しかしながら、化合物S9及び化合物S24群マウスの肝細胞内の脂肪空砲は基本的に消失していることが認められ、化合物S9及び化合物S24の異なる用量群がいずれも糖尿病の合併症による非アルコール性脂肪性肝疾患を有効に治療できることが結果により示された。
[実施例15]
材料:試験試料溶液は実施例2での化合物S9及び化合物S24である。化合物S9及びS24を正確に秤量し、0.5%のCMC−Naで5mg/mlの溶液を調合し、活性試験に使用した。Ob/obマウスは中国医学科学院北京協和医学院動物研究所から購入、温度20〜24℃、恒湿50〜60%、光照射12時間(8:00〜20:00)、防音、飼料と水は自由摂取として、環境適応のため1週間後に実験を実施した。血糖計はドイツのロシュ社製品である。
方法:健康な雄性C57マウス160匹、22−24gを取り、1週間の予備飼育後に実験を実施した。ランダムに10匹を選択して対照群として、通常飼料を与えた。残りの150匹にはD12492高脂肪飼料を与えた。飼育してから4週間後、体重によって選別して(対照群と比べ、体重は15%増加したものを選択)、最終選別は90匹を得た。空腹時の血糖を測定し、血糖値及び体重の状況に基づき均等に群分けした:(1)雄性C57マウス10匹を正常対照群として、(2)モデル対照群、(3)化合物S9を0.3mg/kg投与、(4)化合物S9を1mg/kg投与、(5)化合物S9を3mg/kg投与、(6)化合物S24を0.3mg/kg投与、(7)化合物S24を1mg/kg投与、(8)化合物S24を3mg/kg投与、(9)ロシグリタゾン10mg/kg、各群10匹として、4週間続けて投与した。モデル対照群には等量の0.5%のCMC−Naを与えた。
測定指標:
1)血糖に対する薬剤投与の影響:投与当日(0日目)、7日目、14日目、21日目、28日目に尾尖採血して血糖値を測定した(表18を参照)。
2)ブドウ糖負荷試験(OGTT):投与第25日目にブドウ糖負荷を検査した:動物を絶食して12時間後に採血(0時)して投与し、且つブドウ糖(2.0g/kg)を経口投与し、それぞれ40分後、80分後、120分後に尾尖採血して血糖値を測定した(表19を参照)。
3)最後の投与後、麻酔で殺処分し、採血して、4℃で3000rpmの遠心分離を行い、血清の糖化ヘモグロビン含有量を測定した(表20を参照)。
4)最後の投与後、麻酔で殺処分し、採血して、4℃で3000rpmの遠心分離を行い、血清の総コレステロール(TC)、低密度リポタンパクコレステロール(LDL−C)、トリグリセリド(TG)、遊離脂肪酸(NEFA)、アラニンアミノ基転移酵素(ALT)、アスパラギン酸アミノ基転移酵素(AST)を測定した(表21を参照)。
5)最後の投与後、肝臓を摘出し、ホルマリン中に固定して、組織スライスを観察した。
実験結果は、構造式S9及びS24に示される化合物が高脂肪飼料誘導の肥満、糖尿病マウスの血糖に有意な作用を有しており、ブドウ糖負荷マウスに対しても有意な低下作用を有することが示された(表18及び表19)。
対照群及びモデル群と比べ、これらの化合物はマウスの血中脂質の状況を有意に改善することができ、マウスの血清のALTに対しても良好な反転作用が得られ、高脂質血が引き起こす肝障害から保護できることが示されており、結果は表21を参照されたい。
図4が示すように、解剖時の肝臓に対するおおよその肉眼的観察及び組織の病理スライスのHE染色を合わせると、モデル群マウスの肝細胞内はいずれもサイズの異なる大量の脂肪空砲を有し、脂肪肝が形成されている。しかしながら、化合物S9及び化合物S24群マウスの肝細胞内の脂肪空砲は基本的に消失していることが認められ、化合物S9及び化合物S24の異なる用量群がいずれも糖尿病の合併症による非アルコール性脂肪性肝疾患を有効に治療できることが結果により示された。
[実施例16]
1、実験材料
6〜8週齢の雄性昆明種マウス、20匹、体重20〜22g、北京維通利華実験動物技術有限公司から購入。
Claims (10)
- ファルネシル類の芳香族化合物及びその薬用塩であって、
前記ファルネシル類の芳香族化合物の構造式は以下の構造式(I)に示される化合物であって:
式中、R1は、水素、C1〜C5のアルキル基、ニトロ基、フルオロ、クロロ、ブロモ、エステル基、アシルアミノ基又はアルコキシ基から選ばれ;R1の数は、1、2又は3であ
り;1’配置はR配置又はS配置から選ばれ、R2は水素であり、Xは酸素であり、2’
位と3’位間の結合は二重結合であり、n=1、2又は3であり;R3はメチル基である
ことを特徴とする、ファルネシル類の芳香族化合物及びその薬用塩。 - 以下の群から選ばれるいずれか1種であることを特徴とする、ファルネシル類の芳香族化合物及びその薬用塩。
- 請求項1又は2に記載の少なくとも1つの化合物又はその薬用塩を含む組成物であって、
その用途が、
(1)α−グルコシダーゼを阻害するための阻害剤の製造;
(2)2型糖尿病を治療及び/又は予防する医薬品の調製;
(3)α−グルコシダーゼを阻害する医薬品の調製;
(4)HMG−CoA還元酵素を阻害するための阻害剤の製造;
(5)脂質異常症を治療及び/又は予防する医薬品の調製;
(6)HMG−CoA還元酵素を阻害する医薬品の調製;
(7)血糖降下及び血中脂質降下作用を有する食品又は保健機能食品の調製;
(8)プロテインチロシンホスファターゼ1Bを阻害するための阻害剤の製造;
(9)プロテインチロシンホスファターゼ1Bを阻害するための阻害剤としての医薬品の調製;
(10)ジペプチジルペプチダーゼ−4を阻害するための阻害剤の製造;
(11)ジペプチジルペプチダーゼ−4を阻害するための阻害剤としての医薬品の調製;
(12)アルドースレダクターゼを阻害するための阻害剤の製造;
(13)アルドースレダクターゼを阻害するための阻害剤としての医薬品の調製;
(14)糖尿病性網膜症又は糖尿病性足疾患を治療及び/又は予防する医薬品の調製;
(15)非アルコール性脂肪性肝疾患を治療及び/又は予防する食品又は保健機能食品の調製、
からなる群より選ばれることを特徴とする、組成物。 - 前記阻害剤又は医薬品は、注射剤、錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、経口液剤、軟膏剤、クリーム剤又はスプレー剤であることを特徴とする、請求項3に記載の組成物。
- 前記阻害剤又は医薬品には、1種以上の薬学的に許容される補助材料が含まれることを特徴とする、請求項3に記載の組成物。
- 前記補助材料には、薬学分野で常套の希釈剤、賦形剤、充填剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、吸収促進剤、界面活性剤、吸着担体、滑剤及び緩和剤が含まれることを特徴とする、請求項5に記載の組成物。
- 前記食品又は保健機能食品は、内服液、茶系飲料、トローチ、カプセル剤、飲料又は発泡性錠剤であることを特徴とする、請求項3に記載の組成物。
- 前記食品又は保健機能食品は、日常の健康管理、糖尿病の予防、又は糖尿病の治療中・治療後における補助機能として用いられることを特徴とする、請求項3に記載の組成物。
- 前記医薬品は経口、経管投与、注射、噴霧、物理的又は化学的媒体などの方法で投与され、若しくは他の物質と混合又は包まれて投与されることを特徴とする、請求項3に記載の組成物。
- 血糖降下作用の医薬品、食品又は保健機能食品を調製するための組成物であって、前記請求項1又は2に記載の少なくとも1つの化合物又はその薬用塩と、メトホルミンとを含むことを特徴とする、組成物。
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