CN104496947A - 赤芝素类化合物及其药物组合物和其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供赤芝素类化合物及其药物组合物和其制备方法与应用,从赤芝中分离鉴定出4对光学对映体,其中2对为新化合物,分别命名为左旋或右旋赤芝素E和F。它们因可显著抑制高糖诱导的肾系膜细胞产生炎性因子或细胞外基质,显示其在制备抗糖尿病肾病或慢性肾病药物和食品中的应用前景。
Description
技术领域:
本发明属于药物技术和食品领域,具体涉及赤芝素类化合物及其药物组合物,它们的制备方法,以及其在制备治疗糖尿病肾病或慢性肾病的药物或保健食品中的应用。
背景技术:
慢性肾病的危害、病理机制及药物研究的方法和原理,本发明人在已公开的中国专利(公布号:CN 102153630A)中均有明确的描述。慢性肾病迄今缺乏有效治疗药物。研究表明单核细胞趋化因子(MCP-1),促炎性细胞因子(如IL-6)及细胞外基质(如collagen IV,fibronectin)在慢性肾病包括糖尿病肾病中表达升高。因此,抑制这些因子的化合物可能有益于慢性肾病。
赤芝(Ganoderma lucidum)是中国药典收载的一种灵芝,在我国已有2000多年应用历史,据称灵芝可治疗百病。我们认为如果一个药能够治疗多种不相干的疾病,那么这个药多半是作用于多种疾病的共同环节。提高免疫即增强正气,可使得“正气存内,邪不可干”,从这个意义上灵芝多糖可能是灵芝治疗百病的原因之一,但我们认为原因还不止于此。人体遭受不良因素侵犯时,机体的第一道防御是产生氧化应激和炎症,发挥保护作用,但产生过度就形成了新的病因,灵芝可治百病,本发明人认为可能与其含有抗氧化与抗炎物质相关,这种作用模式类似于把病因从源头斩断。基于此学术思想,本发明人自2008年开始定向研究灵芝中芳香杂萜成分,并针对性活性研究,取得系列突破性发现,在灵芝芳香杂萜方面起到了引领作用,本发明即在此背景下产生。现有技术中未见有本发明涉及的化合物及其抗慢性肾病的相关报道。
发明内容:
本发明的目的在于提供具有抗糖尿病肾病或慢性肾病的化合物左旋或右旋赤芝素E和F;及其本发明的化合物在制备抗糖尿病肾病和/或抗慢性肾病的药物中的应用,以及以该化合物为有效成分的药物组合物,它们的制备方法。
本发明的上述目的是由下述的技术方案加以实现的:
具有下述结构式的赤芝素E和F(chizhines E和F),
药物组合物,含有治疗有效量的上述的化合物和药学上可接受的载体。
所述的赤芝素化合物在制备治疗和预防糖尿病肾病或慢性肾病的药物中的应用。
所述的赤芝素化合物在制备预防糖尿病肾病或慢性肾病的保健食品中的应用。
制备所述化合物的方法,取赤芝,粉碎,用95%乙醇回流提取2h,合并提取液并减压回收溶剂得粗提取物,将粗提取物混悬于水中,然后用等体积乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液,减压浓缩得乙酸乙酯萃取物,该萃取物经硅胶200-300目柱层析,99:1,98:2,97:3,96:4,95:5,94:6,93:7,92:8,90:10,85:15,80:20,50:50的氯仿-甲醇系统梯度洗脱,每种溶剂梯度为1.5倍柱体积,按照每份500mL收集得7个合并组份;其中组分3经MCI gelCHP 20P柱层析,10:90,30:70,50:50,70:30,80:20的甲醇-水洗脱得组分3.1-3.3;其中组分3.2经Sephadex LH-20甲醇洗脱,10%硫酸乙醇溶液显色,合并相同斑点,然后经RP-18柱层析(甲醇-水,35:65-50:50)以及半制备HPLC(甲醇-水,55:45)纯化得1、2,它们均为非光学纯物质,经HPLC手性拆分得(+)-1和(-)-1(正己烷-乙醇,90:10),(+)-2和(-)-2(正己烷-乙醇,90:10)。
本发明还提供了如下结构式所示的赤芝素化合物3和4的制备方法,取赤芝,粉碎,用95%乙醇回流提取2h,合并提取液并减压回收溶剂得粗提取物,将粗提取物混悬于水中,然后用等体积乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液,减压浓缩得乙酸乙酯萃取物,该萃取物经硅胶200-300目柱层析,99:1,98:2,97:3,96:4,95:5,94:6,93:7,92:8,90:10,85:15,80:20,50:50的氯仿-甲醇系统梯度洗脱,每种溶剂梯度为1.5倍柱体积,按照每份500mL收集得7个合并组份,其中组分3经MCI gel CHP 20P柱层析,10:90,30:70,50:50,70:30,80:20的甲醇-水洗脱得组分3.1-3.3;其中组分3.2经SephadexLH-20甲醇洗脱,10%硫酸乙醇溶液显色,合并相同斑点,然后经RP-18柱层析(甲醇-水,35:65–50:50)以及半制备HPLC(甲醇-水,55:45)纯化得3和4,它们均为非光学纯物质,经HPLC手性拆分得(+)-3和(-)-3(正己烷-乙醇,90:10)和(+)-4和(-)-4(正己烷-乙醇,89:11),
同时提供含有治疗有效量的上述赤芝素化合物3、4和药学上可接受的载体的药物组合物。
以及,赤芝素化合物3、4在制备治疗和预防糖尿病肾病或慢性肾病的药物中的应用,
以及,赤芝素化合物3、4在制备预防糖尿病肾病或慢性肾病的保健食品中的应用。
以及,制备左旋或右旋赤芝素E、F和化合物3和4的方法,取赤芝,粉碎,用95%乙醇回流提取2h,合并提取液并减压回收溶剂得粗提取物,将粗提取物混悬于水中,然后用等体积乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液,减压浓缩得乙酸乙酯萃取物,该萃取物经硅胶200-300目柱层析,氯仿-甲醇系统梯度(99:1,98:2,97:3,96:4,95:5,94:6,93:7,92:8,90:10,85:15,80:20,50:50)洗脱,每种溶剂梯度为1.5倍柱体积,按照每份500mL收集得7个合并组份;其中组分3经MCI gel CHP 20P柱层析,10:90,30:70,50:50,70:30,80:20的甲醇-水洗脱得组分3.1-3.3;其中组分3.2经Sephadex LH-20(甲醇)洗脱,10%硫酸乙醇溶液显色,合并相同斑点,然后经RP-18柱层析(甲醇-水,35:65-50:50)以及半制备HPLC(甲醇-水,55:45)纯化得1,2,3和4,它们均为非光学纯物质,经HPLC手性拆分得(+)-1和(-)-1(正己烷-乙醇,90:10),(+)-2和(-)-2(正己烷-乙醇,90:10),(+)-3和(-)-3(正己烷-乙醇,90:10)和(+)-4和(-)-4(正己烷-乙醇,89:11)。
本发明化合物可以单独直接应用或组合应用,也可以与其它药物包括植物提取物组成复方的形式使用,可以使用不同的药用辅料,制成多种固体制剂和液体制剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明的药物可经口服和注射两种形式给药。使用量可根据给药途径、患者的年龄、体重、所治疗疾病的类型和严重程度等变化进行一次或多次使用。
附图说明:
图1为化合物抑制collagen IV表达(其中QLZ-19a=(+)-2,QLZ-19b=(-)-2,QLZ-45a=(+)-1,QLZ-45b=(-)-1)。
图2为化合物抑制Fibronectin表达(其中QLZ-19a=(+)-2,QLZ-19b=(-)-2,QLZ-45a=(+)-1,QLZ-45b=(-)-1)。
图3为化合物抑制IL-6表达(其中QLZ-19a=(+)-2,QLZ-19b=(-)-2,QLZ-45a=(+)-1,QLZ-45b=(-)-1)。
图4为化合物抑制MCP-1和Fibronectin表达(图中的化合物编号与本发明提到的编号一致);
图5为本发明赤芝素化合物的结构示意图。
具体实施方式:
下面结合附图,用本发明的实施例来进一步说明本发明的实质性内容,但并不以此来限定本发明。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明的范围。
实施例1:
化合物的分离纯化:
取赤芝,粉碎,用95%乙醇回流提取2h,合并提取液并减压回收溶剂得粗提取物,将粗提取物混悬于水中,然后用等体积乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液,减压浓缩得乙酸乙酯萃取物,该萃取物经硅胶200-300目柱层析,氯仿-甲醇系统梯度(99:1,98:2,97:3,96:4,95:5,94:6,93:7,92:8,90:10,85:15,80:20,50:50)洗脱,每种溶剂梯度为1.5倍柱体积,按照每份500mL收集得7个合并组份。其中组分3(90g)经MCI gel CHP 20P柱层析,甲醇-水(10:90,30:70,50:50,70:30,80:20)洗脱得组分3.1-3.3)。其中组分3.2(2.5g)经Sephadex LH-20(甲醇)洗脱,10%硫酸乙醇溶液显色,合并相同斑点,然后经RP-18柱层析(甲醇-水,35:65–50:50)以及半制备HPLC(甲醇-水,55:45)纯化得1(3mg),2(5.7mg),3(7.2mg)和4(100mg),它们均为非光学纯物质,经HPLC手性拆分得(+)-1(2.2mg)和(-)-1(2.1mg)(正己烷-乙醇,90:10),(+)-2(1.9mg)和(-)-2(1.7mg)(正己烷-乙醇,90:10),(+)-3(2.4mg)和(-)-3(2.1mg)(正己烷-乙醇,90:10)和(+)-4(3.6mg)和(-)-4(3.8mg)(正己烷-乙醇,89:11)。
化合物1和2的结构确证:其结构如下。
化合物1和2的结构鉴定数据:
Table 1.1H NMR Data of 1and 2
Table 2.13C NMR Data of 1and 2
Chizhine E(1).Yellow gum;{[α]D 24+82.6(c 0.31,MeOH);UV(MeOH)λmax(logε)312(3.46),226(4.31),202(4.16)nm;CD(MeOH)Δε208+29.28,Δε244–1.41;(+)-chizhine E};{[α]D 24–81.2(c 0.30,MeOH);UV(MeOH)λmax(logε)311(3.37),226(4.25),201(4.06)nm;CD(MeOH)Δε208–29.71,Δε243+0.64;(–)-chizhine E};ESIMS m/z 287[M–H]–;HRESIMS m/z 287.0922[M–H]–(calcd for C16H15O5,287.0920);1H and 13C NMR data,see Tables 1and 2.
Chizhine F(2).Yellow gum;{[α]D 21+65.6(c 0.40,MeOH);UV(MeOH)λmax(logε)297(3.65),212(3.50)nm;CD(MeOH)Δε209+31.9,Δε252–1.94;(+)-chizhine F};{[α]D 21–77.2(c 0.30,MeOH);UV(MeOH)λmax(logε)296(3.55),212(3.46)nm;CD(MeOH)Δε209–36.44,Δε250+1.15;(–)-chizhine F};EIMS m/z 356[M]+;HREIMS m/z 356.1630[M]+(calcd for C21H24O5,356.1624);1H and 13C NMR data,see Tables 1and 2.
化合物3和4的对映体其比旋光值分别为:
3:[α]D 24+163.7(c 0.36,MeOH)和[α]D 24–158.0(c 0.35,MeOH)[文献值:[α]D 18+7.69(c 0.78,MeOH)];
4:[α]D 21+85.3(c 0.15,MeOH)和[α]D 21–91.4(c 0.15,MeOH)[文献值:[α]D 23+36(c 0.1,MeOH)].
实施例2:
实施例1中化合物中的任一种或化合物3或4,按常规法加注射用水,精滤,灌封灭菌后可制成注射液。
实施例3:
实施例1中化合物中的任一种或化合物3或4,将其溶于无菌注射用水中,用无菌漏斗过滤,分装,低温冷冻干燥后无菌熔封即得粉针剂。
实施例4:
实施例1中化合物中的任一种或化合物3或4,按常规法配以各种药用辅料可制成片剂。
使用实施例1中化合物中的任一种或化合物3或4作为药物活性成分,使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分,按照一定比例配比制成每片含有药物成分1-100mg的片剂样品。
实施例5:
实施例1中化合物中的任一种或化合物3或4按常规法配以各种药用辅料可制成胶囊剂:
含有实施例1中化合物中的任一种或化合物3或4作为有效成分的药物组合胶囊制剂的制备,使用实施例1中化合物中的任一种或化合物3或4作为药物活性成分、使用几种赋形剂作为制备组合药物胶囊剂的辅料成分,按照一定比例配比制成每粒胶囊中含有化合物成分1-100mg的胶囊制剂。
实施例6:
取实施例1的方法制得的化合物1份,淀粉2份,按照常规方法制成异型片。
实施例7:
本发明化合物及其与药用辅料组成的药物组合物的抗慢性肾病或糖尿病肾病的药理作用。
化合物抑制肾系膜细胞株炎症因子和细胞外基质测定实验:
采用Uscn公司的ELISA试剂盒检测大鼠系膜细胞培养上清IL-6,Collagen IV和Fibronectin表达。图1为化合物抑制collagen IV表达(其中QLZ-19a=(+)-2,QLZ-19b=(-)-2,QLZ-45a=(+)-1,QLZ-45b=(-)-1);图2为化合物抑制Fibronectin表达(其中QLZ-19a=(+)-2,QLZ-19b=(-)-2,QLZ-45a=(+)-1,QLZ-45b=(-)-1);图3为化合物抑制IL-6表达(其中QLZ-19a=(+)-2,QLZ-19b=(-)-2,QLZ-45a=(+)-1,QLZ-45b=(-)-1)。图4为化合物抑制MCP-1和Fibronectin表达。
实验原理:
采用双抗体夹心法测定标本中大鼠系膜细胞培养上清IL-6、Fibronectin、Collagen IV及MCP-1表达水平。用纯化的抗IL-6、Fibronectin、Collagen IV及MCP-1抗体包被微孔板,制成固相抗体,向包被单抗的微孔中依次加入含表达IL-6、Fibronectin、Collagen IV及MCP-1的待测样品,再与HRP标记的抗体结合,形成抗体-抗原-酶标抗体复合物,经过彻底洗涤后加底物TMB显色。TMB在HRP酶的催化下转化成蓝色,并在酸的作用下转化成最终的黄色。颜色的深浅和样品中的IL-6、Fibronectin、Collagen IV及MCP-1的表达呈正相关。用酶标仪450nm波长下测定吸光度(OD值),通过标准曲线计算样品中大鼠IL-6、Fibronectin、Collagen IV及MCP-1浓度。
样本处理:
1)细胞培养上清:无菌管收集,2,000rpm/min,离心20min。仔细收集上清。分装冻存于-80℃。
2)刮取底壁细胞,总蛋白裂解液裂解,12,000rpm/min,4℃离心10min,收集上清,Bradford法测量总蛋白含量。
ELISA检测:
操作按试剂盒说明进行:
1)标准品的稀释与加样:酶标包被板设标准品孔,倍比稀释(稀释后各孔加样量都为50μL)加入IL-6、Fibronectin、Collagen IV及MCP-1的标准品。
2)加样:分别设空白孔(空白对照孔不加样品和酶标试剂,其余各骤操作相同)、待测样品孔(样品稀释度为5倍)。轻轻晃动混匀。
3)温育:37℃,30min。
4)洗涤:弃去板中液体,甩干,洗液洗5次,30秒/次。吸水纸拍干。
5)加酶:每孔加入50μL酶标记液,空白孔除外。
6)温育:37℃,30min。
7)洗涤:弃去板中液体,甩干,洗液洗5次,30秒/次。吸水纸拍干。
8)显色:每孔加入底物A、B液各50μL/孔。37℃,15min。避光。
9)终止:每孔加入终止液各50μL/孔。
10)测定:以空白孔调零,酶标仪450nm读吸光度(OD值)。
11)实验重复3次。
结果计算:利用标准品定量曲线分析计算样品浓度并以细胞总蛋白含量或细胞数目校正(IL-6:pg/mg cell protein;Fibronectin、Collagen IV、MCP-1:ng/mg cell protein)。
以上结果表明赤芝素类化合物对高糖诱导的肾系膜细胞株炎症因子IL-6、MCP-1、Fibronectin及Collagen IV均有显著的抑制作用。由于这些细胞因子和细胞外基质在糖尿病肾病和慢性肾病中被检测到且呈现高表达,因此本发现表明赤芝素类化合物具有抗糖尿病肾病或慢性肾病前景。
Claims (9)
1.具有下述结构式的赤芝素E和F(chizhines E和F),
2.药物组合物,含有治疗有效量的权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
3.权利要求1所述的赤芝素化合物在制备治疗和预防糖尿病肾病或慢性肾病的药物中的应用。
4.权利要求1所述的赤芝素化合物在制备预防糖尿病肾病或慢性肾病的保健食品中的应用。
5.制备权利要求1所述化合物的方法,取赤芝,粉碎,用95%乙醇回流提取2h,合并提取液并减压回收溶剂得粗提取物,将粗提取物混悬于水中,然后用等体积乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液,减压浓缩得乙酸乙酯萃取物,该萃取物经硅胶200-300目柱层析,99:1,98:2,97:3,96:4,95:5,94:6,93:7,92:8,90:10,85:15,80:20,50:50的氯仿-甲醇系统梯度洗脱,每种溶剂梯度为1.5倍柱体积,按照每份500mL收集得7个合并组份;其中组分3经MCI gel CHP 20P柱层析,10:90,30:70,50:50,70:30,80:20的甲醇-水洗脱得组分3.1-3.3;其中组分3.2经Sephadex LH-20甲醇洗脱,10%硫酸乙醇溶液显色,合并相同斑点,然后经RP-18柱层析(甲醇-水,35:65-50:50)以及半制备HPLC(甲醇-水,55:45)纯化得1、2,它们均为非光学纯物质,经HPLC手性拆分得(+)-1和(-)-1(正己烷-乙醇,90:10),(+)-2和(-)-2(正己烷-乙醇,90:10)。
6.如下结构式所示的赤芝素化合物3和4的制备方法,取赤芝,粉碎,用95%乙醇回流提取2h,合并提取液并减压回收溶剂得粗提取物,将粗提取物混悬于水中,然后用等体积乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液,减压浓缩得乙酸乙酯萃取物,该萃取物经硅胶200-300目柱层析,99:1,98:2,97:3,96:4,95:5,94:6,93:7,92:8,90:10,85:15,80:20,50:50的氯仿-甲醇系统梯度洗脱,每种溶剂梯度为1.5倍柱体积,按照每份500mL收集得7个合并组份,其中组分3经MCI gel CHP 20P柱层析,10:90,30:70,50:50,70:30,80:20的甲醇-水洗脱得组分3.1-3.3;其中组分3.2经Sephadex LH-20甲醇洗脱,10%硫酸乙醇溶液显色,合并相同斑点,然后经RP-18柱层析(甲醇-水,35:65–50:50)以及半制备HPLC(甲醇-水,55:45)纯化得3和4,它们均为非光学纯物质,经HPLC手性拆分得(+)-3和(-)-3(正己烷-乙醇,90:10)和(+)-4和(-)-4(正己烷-乙醇,89:11),
7.药物组合物,含有治疗有效量的下述结构式所示的赤芝素化合物3、4和药学上可接受的载体,
8.如下结构式所示的赤芝素化合物3、4在制备治疗和预防糖尿病肾病或慢性肾病的药物中的应用,
9.如下结构式所示的赤芝素化合物3、4在制备预防糖尿病肾病或慢性肾病的保健食品中的应用,
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