CN104958291A - 一种左旋赤芝素e的控释给药制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种左旋赤芝素E的控释给药制剂，属于药物制剂领域，具体涉及一种左旋赤芝素E的控释给药制剂，可以减少左旋赤芝素E在小肠中的代谢，提高左旋赤芝素E的生物利用图。所述控释给药制剂含有漂浮材料，左旋赤芝素E与漂浮材料的重量比为1∶0.1～1.4；所述漂浮材料是十八醇、十六醇、硬脂酸、山榆酸甘油酯和硬脂醇、山榆酸甘油酯和单硬脂酸甘油酯、或山榆酸甘油酯和鲸蜡醇。

Description

一种左旋赤芝素E的控释给药制剂

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种左旋赤芝素E的控释给药制剂。

背景技术

赤芝为担子菌类多孔菌科灵芝属灵芝或紫芝的子实体，生长在东亚，中国主要产于江西、湖北、广西、广东、吉林长白山、江西等地。人工生态培植或半野生状态为最优，是灵芝中药效最好的种类之一。赤芝作为药物已正式被国家药典收载，同时它又是国家批准的新资源食品，无毒副作用，可以药食两用。

左旋赤芝素E是从赤芝中分离得到的一种化合物，分离纯化方法见“赤芝素类化合物及其药物组合物和其制备方法与应用（申请号：CN201410723802.5）”。发明人前期研究中发现，左旋赤芝素E具有多种生物活性，如对中枢神经系统、心血管系统、免疫系统、肿瘤等均有不同程度的药理作用。

发明人在研究左旋赤芝素E药代动力学过程发现，左旋赤芝素E进入体内在小肠段会被代谢，严重降低了其生物利用度。

发明内容

本发明的目的在于解决上述问题，提供一种左旋赤芝素E的控释给药制剂，使左旋赤芝素E长期滞留在胃液中，避免左旋赤芝素E进入小肠段被代谢，从而提高左旋赤芝素E的相对生物利用度。

本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：

含有左旋赤芝素E的控释给药制剂，其特征在于：所述控释给药制剂含有漂浮材料，左旋赤芝素E与漂浮材料的重量比为1:0.1～1.4；所述漂浮材料是十八醇、十六醇、硬脂酸、山榆酸甘油酯和硬脂醇、山榆酸甘油酯和单硬脂酸甘油酯、或山榆酸甘油酯和鲸蜡醇。

进一步地，所述控释给药制剂还有发泡材料。

进一步地，加入的发泡材料为碳酸盐、碳酸氢盐或者碳酸盐、碳酸氢盐与枸橼酸、酒石酸的联合。

进一步地，控释给药制剂中左旋赤芝素E:漂浮材料:发泡材料的重量比例为1:0.1～1.4:0.01～1。

进一步地，根据上述的控释给药制剂的制备方法，将左旋赤芝素E、漂浮材料以1:0.1～1.4比例混合后，或者直接压片，或者加入粘合剂，采用湿法制粒压片；或者将左旋赤芝素E、漂浮材料以1:0.1～1.4比例混合后，采用固体分散法制粒压片。

本发明是采用加入密度小的酯类、脂肪醇类、脂肪酸类或蜡类，如十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡、山榆酸甘油酯等作为漂浮材料，可以加入辅助骨架材料如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂等，或者添加适量的碳酸氢钠，使制剂在胃液中遇酸产生微量的二氧化碳，始终漂浮在胃中，将左旋赤芝素E制成控释给药制剂，从而避免药物进入小肠段被代谢，从而提高了药物的疗效。

左旋赤芝素E的控释给药制剂，加入漂浮材料为十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡、山榆酸甘油酯；加入粘附材料为卡波普、聚羧乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、透明质酸、硫酸右旋糖苷、聚谷氨酸。加入发泡材料为碳酸盐、碳酸氢盐或碳酸盐、碳酸氢盐与枸橼酸、酒石酸联合使用。加入辅助骨架材料为羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂。

左旋赤芝素E的控释给药制剂，左旋赤芝素E:十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡、山榆酸甘油酯、卡波普、聚羧乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、透明质酸、硫酸右旋糖苷、聚谷氨酸的比例为1:0.1～4。

左旋赤芝素E的控释给药制剂，左旋赤芝素E:十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡、山榆酸甘油酯、卡波普、聚羧乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、透明质酸、硫酸右旋糖苷、聚谷氨酸:羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂的比例为1:0.1～4:0.1～4。

左旋赤芝素E的控释给药制剂，左旋赤芝素E:十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡、山榆酸甘油酯、卡波普、聚羧乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、透明质酸、硫酸右旋糖苷、聚谷氨酸:羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂:碳酸盐、碳酸氢盐或碳酸盐、碳酸氢盐与枸橼酸、酒石酸的比例为1:0.1～4:0.1～4:0.01～1。

左旋赤芝素E的控释给药制剂，将左旋赤芝素E、漂浮材料或者粘附材料以1:0.1～4比例混合后，或者直接压片，或者加入粘合剂，采用湿法制粒压片；或者将左旋赤芝素E、漂浮材料或者粘附材料以1:0.1～4比例混合后，采用固体分散法制粒压片。

左旋赤芝素E的控释给药制剂，该制剂是口服胃内控释给药胶囊、口服胃内控释给药片剂，如胃内漂浮片、胃内漂浮胶囊、胃内粘附片、胃内粘附胶囊。

研究证明，影响胃内控释制剂的主要因素是选择合适的漂浮材料、粘附材料诸如密度较小的辅料十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡、山榆酸甘油酯、卡波普、聚羧乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、透明质酸、硫酸右旋糖苷、聚谷氨酸。而选用不同的漂浮材料、采用不同的比例可以达到较好的胃内滞留和缓释效果。其中左旋赤芝素E:漂浮材料、粘附材料的比例为1:0.1～4。

在胃内控释制剂中，加入一定量的助漂材料可以达到更好地漂浮作用，诸如助漂材料碳酸盐、碳酸氢盐或碳酸盐、碳酸氢盐与枸橼酸、酒石酸联合使用，使制剂在胃液中遇酸产生微量的二氧化碳，始终漂浮在胃中。

左旋赤芝素E胃内控释制剂的处方中，加入一定量的辅助骨架材料诸如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂可以较好地形成骨架，或者加入一定量的微晶纤维素、乳糖、糖粉等常用辅料以调节片剂的外观、可压性。

本发明的优点：本发明提供的控释制剂可以使左旋赤芝素E长期滞留在胃液中，避免左旋赤芝素E进入小肠段被代谢，从而提高左旋赤芝素E的相对生物利用度。

附图说明

图1为实施例1左旋赤芝素E胃内滞留片释放曲线；

图2为实施例2左旋赤芝素E胃内滞留片释放曲线；

图3为实施例3左旋赤芝素E胃内滞留片释放曲线；

图4为实施例4左旋赤芝素E胃内滞留片释放曲线；

图5为实施例5左旋赤芝素E胃内滞留片释放曲线；

图6为实施例6左旋赤芝素E胃内滞留片释放曲线；

图7为实施例7左旋赤芝素E胃内滞留片释放曲线；

图8为实施例8左旋赤芝素E胃内滞留片释放曲线；

图9为实施例9左旋赤芝素E胃内滞留片释放曲线；

图10为实施例10左旋赤芝素E胃内滞留片释放曲线；

图11为实施例11左旋赤芝素E胃内滞留片释放曲线；

图12为实施例12左旋赤芝素E缓释片释放曲线；

图13为左旋赤芝素E胶囊溶出曲线；

图14为左旋赤芝素E胶囊体内药物吸收-时间曲线；

图15为左旋赤芝素E缓释片体内药物吸收-时间曲线；

图16为左旋赤芝素E胃内滞留片体内药物吸收-时间曲线。

具体实施方式

下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

实施例1：左旋赤芝素E胃内滞留片

配方：左旋赤芝素E 300mg；十八醇90mg；羟丙基甲基纤维素（K4M）90mg；微晶纤维素40mg；硬脂酸镁20mg；5%PVP水溶液适量。

制备工艺：将左旋赤芝素E（自制）、十八醇、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素（上海卡乐康公司）按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。片剂用欧巴代80%乙醇溶液包衣。释放度结果见图1。片剂于10分钟内均漂浮于人工胃液中，说明左旋赤芝素E:十八醇:K4M＝1:0.3:0.3，既能达到较好的缓释效果，也能起漂于人工胃液中。

实施例2：左旋赤芝素E胃内滞留片

配方：左旋赤芝素E 300mg；十八醇200mg；乳糖50mg；碳酸氢钠60mg；硬脂酸镁20mg；5%PVP水溶液适量。

制备工艺：将左旋赤芝素E、十八醇、乳糖、碳酸氢钠按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。片剂用欧巴代80%乙醇溶液包衣。释放度结果见图2。片剂于3分钟内均漂浮于人工胃液中，说明左旋赤芝素E:十八醇:碳酸氢钠＝1:0.67:0.2，既能达到较好的缓释效果，也能起漂于人工胃液中，加入碳酸氢钠有助于漂浮。

实施例3：左旋赤芝素E胃内滞留片

配方：左旋赤芝素E 300mg；十八醇180mg；羟丙基甲基纤维素（K4M）30mg；丙烯酸树脂30mg；微晶纤维素40mg；碳酸氢钠12mg；十二烷基硫酸钠20mg；5%PVP 80%乙醇溶液适量。

制备工艺：将左旋赤芝素E、十八醇、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、丙烯酸树脂、碳酸氢钠按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入十二烷基硫酸钠，混合均匀，压片。片剂用欧巴代80％乙醇溶液包衣。释放度结果见图3。片剂于3分钟内均漂浮于人工胃液中，说明左旋赤芝素E:十八醇:K4M:丙烯酸树脂:碳酸氢钠＝1:0.6:0.1:0.1:0.04，既能达到较好的缓释效果，也能起漂于人工胃液中。

实施例4：左旋赤芝素E胃内滞留片

配方：左旋赤芝素E 300mg；十八醇30mg；羟丙基甲基纤维素（K4M）60mg；羧甲基纤维素钠45mg；微晶纤维素50mg；碳酸氢钠90mg；滑石粉20mg；5%PVP 水溶液适量。

制备工艺：将左旋赤芝素E、十八醇、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸氢钠按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入滑石粉，混合均匀，压片。片剂用欧巴代80％乙醇溶液包衣。释放度结果见图4。片剂于3分钟内均漂浮于人工胃液中，说明左旋赤芝素E:十八醇:K4M:羧甲基纤维素钠:碳酸氢钠＝1:0.1:0.2:0.15:0.3，既能达到较好的缓释效果，也能起漂于人工胃液中。

实施例5：左旋赤芝素E胃内滞留片

配方：左旋赤芝素E 300mg；十八醇70mg；羟丙基甲基纤维素（K4M）50mg；乙基纤维素70mg；糖粉50mg；碳酸氢钠30mg；硬脂酸镁20mg；水溶液适量。

制备工艺：将左旋赤芝素E、十八醇、糖粉、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、碳酸钠按等量递增法混匀，加适量润湿剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。片剂用欧巴代80％乙醇溶液包衣。释放度结果见图5。片剂于3分钟内均漂浮于人工胃液中，说明左旋赤芝素E:十八醇:K4M:乙基纤维素:碳酸钠＝1:0.23:0.17:0.23:0.1，既能达到较好的缓释效果，也能起漂于人工胃液中。

实施例6：左旋赤芝素E胃内滞留片

配方：左旋赤芝素E 300mg；十八醇50mg；羟丙基甲基纤维素（K4M）50mg；乙基纤维素20mg；碳酸氢钠60mg；微晶纤维素50mg；硬脂酸镁20mg。

制备工艺：将左旋赤芝素E、十八醇、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、碳酸氢钠、硬脂酸镁按等量递增法混匀，压片。片剂用欧巴代80％乙醇溶液包衣。释放度结果见图6。片剂于3分钟内均漂浮于人工胃液中，说明制备工艺采用全粉末压片也能获得较好的漂浮和缓释效果。

实施例7：左旋赤芝素E胃内滞留片

配方：左旋赤芝素E 300mg；十六醇70mg；羟丙基甲基纤维素（K4M）100mg；微晶纤维素50mg；碳酸氢钠20mg；硬脂酸镁20mg；5%PVP水溶液适量。

制备工艺：将左旋赤芝素E、十六醇、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、碳酸氢钠按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。片剂用欧巴代80%乙醇溶液包衣。释放度结果见图7。片剂于3分钟内均漂浮于人工胃液中，说明左旋赤芝素E:十六醇:K4M:碳酸氢钠＝1:0.23:0.33:0.07，既能达到较好的缓释效果，也能起漂于人工胃液中。

实施例8：左旋赤芝素E胃内滞留片

配方：左旋赤芝素E 300mg；羟丙基甲基纤维素100mg；硬脂酸60mg；乳糖50mg；碳酸氢钠50mg；酒石酸56mg；硬脂酸镁20mg；5%PVP水溶液适量。

制备工艺：将左旋赤芝素E、硬脂酸、鲸蜡醇、乳糖、羟丙基甲基纤维素、碳酸氢钠按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入酒石酸、硬脂酸镁，混合均匀，压片。片剂用欧巴代80%乙醇溶液包衣。释放度结果见图8。片剂于3分钟内均漂浮于人工胃液中，左旋赤芝素E:硬脂酸:K4M:碳酸氢钠:酒石酸＝1:0.2:0.33:0.17:0.19，说明加入硬脂酸、碳酸氢钠、酒石酸也能达到较好的缓释和漂浮效果。

实施例9：左旋赤芝素E胃内滞留片

配方：左旋赤芝素E 300mg；甘油山榆酸酯150mg；硬脂醇50mg；微晶纤维素50mg；碳酸钠20mg；硬脂酸镁20mg。

制备工艺：将左旋赤芝素E、甘油山榆酸酯、硬脂醇置于80℃水浴中加热溶融，搅拌均匀，待30分钟后倾出冷却，过20目筛。整粒后外加微晶纤维素、碳酸钠、硬脂酸镁进行压片。片剂用欧巴代80%乙醇溶液包衣。释放度结果见图9。片剂于3分钟内均漂浮于人工胃液中，左旋赤芝素E:甘油山榆酸酯:硬脂醇:碳酸钠＝1:0.5:0.17:0.07，说明采用熔融法，利用甘油山榆酸酯、硬脂醇也能达到较好的缓释和漂浮效果。

实施例10：左旋赤芝素E胃内滞留片

配方：左旋赤芝素E300mg；甘油山榆酸酯200mg；单硬脂酸甘油酯50mg；乳糖50mg；碳酸氢钠50mg；枸橼酸56mg；硬脂酸镁20mg。

制备工艺：将左旋赤芝素E、甘油山榆酸酯、单硬脂酸甘油酯、枸橼酸、乳糖过60目均匀混合，置于80℃水浴中加热溶融，搅拌均匀，待30分钟后倾出冷却，过20目筛。整粒后外加碳酸氢钠、硬脂酸镁进行压片。释放度结果见图10。片剂于3分钟内均漂浮于人工胃液中，左旋赤芝素E:甘油山榆酸酯:单硬脂酸甘油酯:碳酸氢钠:枸橼酸＝1:0.67:0.17:0.17:0.19，说明加入单硬脂酸甘油酯、碳酸氢钠、枸橼酸也能达到较好的缓释和漂浮效果。

实施例11：左旋赤芝素E胃内滞留片

配方：左旋赤芝素E300mg；甘油山榆酸酯360mg；鲸蜡醇60mg；乳糖50mg；聚乙烯吡咯烷酮50mg；碳酸氢钠20mg；硬脂酸镁20mg；5%HPMC（5cps）水溶液适量。

制备工艺：将左旋赤芝素E、甘油山榆酸酯、硬脂酸、鲸蜡醇、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、碳酸氢钠按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。释放度结果见图11。片剂于3分钟内均漂浮于人工胃液中，左旋赤芝素E:甘油山榆酸酯:鲸蜡醇:聚乙烯吡咯烷酮:碳酸氢钠＝1:1.2:0.2:0.17:0.07，说明鲸蜡醇也能达到较好的缓释和漂浮效果。

实施例12：左旋赤芝素E缓释片

配方：左旋赤芝素E300mg；羟丙基甲基纤维素360mg；乳糖50mg；硬脂酸镁20mg；5%PVP水溶液适量。

制备工艺：将左旋赤芝素E、羟丙基甲基纤维素乳糖按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。片剂用欧巴代80%乙醇溶液包衣。释放度结果见图12。

实施例13：左旋赤芝素E胶囊

配方：左旋赤芝素E50mg；微晶纤维素 20mg；玉米淀粉 90mg；改性预胶化淀粉 40mg；二氧化硅 1mg；硬脂酸镁 1.5mg。

制法：（1）使阿卡波糖和处方量的微晶纤维素混合均匀，在高速混合状态下向混合粉末中喷入浓度>98%的乙醇（阿卡波糖与该乙醇重量比为50:4），将所得混合物用挤压机预压制片状物，再将该片状物破碎成颗 粒物，干燥以除去乙醇，再将该颗粒粉碎成过80目筛的细粉；（2）将预先经粉碎并过80目筛的其它稀释剂与步骤（1）所得混合粉混合均匀；（3）将助流剂及润滑剂与步骤（2）所得混合粉在三维混合机中混合5~10分钟，得均一的总混合物，作为胶囊剂的填充物；（4）对该填充物检测其中活性物质的含量，计算每粒胶囊中填充物的装填量；（5）将所得填充物灌装到胶囊壳中，将胶囊密封，即得。

释放度测定：

按《中国药典2000版二部附录XD第一法采用溶出度测定法（附录XC第一法）的装置，取左旋赤芝素E胃内滞留片，以1000mL人工胃液为溶剂，转速为每分钟100转，分别于1，2，3，4，8，12小时取溶液5mL，同时补加相同温度、相同体积的人工胃液，所取样品立即滤过，取续滤液采用高效液相法进行测定。在实验过程中，可以发现左旋赤芝素E胃内滞留片始终漂浮在人工胃液中，达到左旋赤芝素E在胃液中的定位释放制剂。释放度结果见附图1-11。

下面是部分本发明制剂的药代动力学的试验数据：

给狗服用以下三种不同剂量的药物来检测体内血浓水平。（i）自制的左旋赤芝素E胶囊；（ii）自制的左旋赤芝素E缓释片；（iii）本发明的左旋赤芝素E胃内滞留片（实施例1）。

左旋赤芝素E的血浓：

自制的左旋赤芝素E胶囊血样取样点是0，0.25，0.5，0.75，1.0，1.5，2.0，3，4，6，8，10小时，见附图14。

左旋赤芝素E缓释片血样取样点是0，0.5，1.0，1.5，2.0，2.5，3，4，6，8，10，12小时，见附图15。

左旋赤芝素E胃内滞留片血样取样点是0，0.5，1.0，1.5，2.0，2.5，3，4，6，8，10，12，16小时，见附图16。

血样通过高效液相色谱法进行测定。

动物试验结果表明：服用左旋赤芝素E胶囊后血药浓度很快达到最高血药浓度，随后血药浓度迅速下降，于8小时基本检测不出。服用左旋赤芝素E缓释片较左旋赤芝素E胶囊而言，达峰时间变慢，峰浓度降低，但是左旋赤芝素E在血中浓度于8小时基本检测不出。因为左旋赤芝素E在肠道有代谢，而普通的左旋赤芝素E缓释片大部分进入小肠段吸收，左旋赤芝素E在小肠段大部分会被代谢，因此，口服左旋赤芝素E缓释片会导致左旋赤芝素E生物利用度的降低。而左旋赤芝素E胃内滞留片由于片剂漂浮在胃液中，延迟左旋赤芝素E进入小肠段，避免药物进入小肠段被代谢，从而提高了左旋赤芝素E的生物利用度。

Claims (5)

1. 含有左旋赤芝素E的控释给药制剂，其特征在于：所述控释给药制剂含有漂浮材料，左旋赤芝素E与漂浮材料的重量比为1:0.1～1.4；所述漂浮材料是十八醇、十六醇、硬脂酸、山榆酸甘油酯和硬脂醇、山榆酸甘油酯和单硬脂酸甘油酯、或山榆酸甘油酯和鲸蜡醇。

2.根据权利要求1所述的控释给药制剂，其特征在于：所述控释给药制剂还有发泡材料。

3.根据权利要求2所述的控释给药制剂，其特征在于：加入的发泡材料为碳酸盐、碳酸氢盐或者碳酸盐、碳酸氢盐与枸橼酸、酒石酸的联合。

4.根据权利要求3所述的控释给药制剂，其特征在于：控释给药制剂中左旋赤芝素E:漂浮材料:发泡材料的重量比例为1:0.1～1.4:0.01～1。

5.权利要求1至3任一项所述的控释给药制剂的制备方法，其特征在于：将左旋赤芝素E、漂浮材料以1:0.1～1.4比例混合后，或者直接压片，或者加入粘合剂，采用湿法制粒压片；或者将左旋赤芝素E、漂浮材料以1:0.1～1.4比例混合后，采用固体分散法制粒压片。