CN103565779A

CN103565779A - 氧化苦参碱生物粘附缓释制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN103565779A
Application number: CN201310418058.3A
Authority: CN
Inventors: 尹莉芳; 朱盼盼; 赵存婕; 张陆勇
Original assignee: China Pharmaceutical University
Current assignee: China Pharmaceutical University
Priority date: 2013-09-11
Filing date: 2013-09-11
Publication date: 2014-02-12

Abstract

本发明涉及一种日服2次的氧化苦参碱生物粘附缓释制剂及其制备方法。该制剂能延长药物在胃肠道上中部的滞留时间，保证药物的有效吸收，同时控制制剂在胃肠道中有合适的释药速度，获得平稳的血药浓度；减少服用次数，提高患者用药顺应性；提高用药安全性；提高药物的生物利用度。

Description

氧化苦参碱生物粘附缓释制剂及其制备方法

技术领域：本发明属于生物医药领域，涉及氧化苦参碱的生物粘附缓释制剂及其制备方法，该制剂用于治疗乙型病毒性肝炎。

背景技术：肝炎在我国是高发病种，在法定报告传染病中，病毒性肝炎居于首位，10％人口为乙型肝炎病毒表面抗原携带者；而肿瘤更是一种危害人类健康的常见病和多发病，其造成的死亡率在所有疾病中处于第二位。对于乙肝和肿瘤等的治疗，多以药物治疗为主，我国对该类药物的研制和生产都有很大的发展，其中从中草药中寻找有效成分是一种重要且有效的途径。从豆科植物苦豆子、苦参等植物中提取出来的生物碱类药物苦参素目前是治疗乙肝的“一线”药物。

氧化苦参碱(OMT)是苦豆子、苦参、广豆根等豆科槐属植物中生物碱的主要成分。OMT分子中的氧原子是通过半极性配位键与氮原子共享一对电子的，具有与生物碱盐相似的性质，故易溶于水，难溶于乙醚，经研究证实，具有抗炎抗病毒、抗肝纤维化、保肝降酶、抗癌及升高白细胞和抗心率失常以及肿瘤放疗、化疗而引起的白细胞降低及其他原因引起的白细胞减少。

目前市场上主要是OMT的注射剂和OMT胶囊，其均属于迅速释药剂型。OMT胶囊虽然减轻了患者注射用药的痛苦及不便并降低了毒副作用，但是由于OMT被人体快速吸收并消除，半衰期短，而乙型肝炎、肿瘤患者往往需长期用药，为了保持相对恒定的血药浓度，普通制剂需要每日3次服药，对患者用药较为不便，且血药浓度起伏较大，副作用较大。

氧化苦参碱在胃及小肠前段的吸收较好，但在胃肠道下段会被代谢成与其药理活性和治疗作用有差异的苦参碱，因此，为了延长药物制剂在胃肠道的滞留时间，减少药物的代谢，提高生物利用度，设计了氧化苦参碱生物粘附缓释制剂。

本发明利用胃肠道生物粘附给药系统，延长药物在特定部位作用时间。Beagle犬体内药动学试验结果证明将氧化苦参碱制成生物粘附缓释制剂后，延长了药物在肠道的滞留时间。同时药物在体内的代谢明显减少，主要以氧化苦参碱原药的形式吸收，提高了药物的生物利用度。

发明内容：本发明的目的是提供一种氧化苦参碱生物粘附缓释制剂及其制备方法。

本发明提供了一种每日服用2次的氧化苦参碱生物粘附缓释制剂，该制剂制

备方法如下：

(a)含有氧化苦参碱30mg于组合物中，所述组合物选自：

(1)至少一种活性成分，所述的氧化苦参碱占所述剂型的25～30重量％；

(2)至少一种骨架材料；

(3)至少一种惰性稀释剂；

(4)至少一种粘附材料；

(b)采用粉末直接压片工艺使所述组合物成型并装入胶囊中。

本发明中惰性稀释剂选自乳糖，微晶纤维素中的一种或几种。

本发明中粘附材料可以使片剂粘附在胃肠道中，其特征在于选自HPMC、CMC-Na、卡波姆中的一种或几种。

本发明中骨架材料可以延缓药物的释放，其特征在于选自黄原胶、卡波姆、PVPK90中的一种或几种。

本发明中润滑剂可以改善压片过程中颗粒的流动性及片芯的外观，其特征在于选自滑石粉，硬脂酸镁。

本发明可以改善氧化苦参碱的苦味，其特征在于将多个缓释小片装入胶囊。

本发明中制备方法，其特征在于原、辅料干燥后过100目筛，按处方量将氧化苦参碱、粘附材料、稀释剂等按等量递加法混合，过60目筛混匀后加入润滑剂，混匀，用5mm圆形浅凹冲头压片，然后将缓释小片装入胶囊。

本发明的一个目的提供了一种从实质上改进乙型病毒性肝炎疗效及质量的方法。

本发明的另一目的是提供了一种能从实质上改进乙型病毒性肝炎疗效及质量的配方。

本发明的另一个目的是减少药物在体内的代谢，提高药物的生物利用度。

本发明的另一目的是减少病人服药次数，降低毒副作用、提高患者顺应性。

上述目的及其他目的可凭借本发明得以实现，本发明涉及固体缓释口服剂型，该剂型包括30mg氧化苦参碱，其中剂型的体外释放率(采用蓝法在100rpm下于900ml0.1mol／L盐酸溶液中37℃下测定)1小时后释放的氧化苦参碱为20％～40％，2小时后释放了40％～60％，8小时释放75％以上。

附图说明：

图1为实施例1和实施例2氧化苦参碱生物粘附缓释制剂在pH1.2盐酸溶液中释放曲线比较(n=6)

图2为实施例1和实施例3氧化苦参碱生物粘附缓释制剂在pH1.2盐酸溶液中释放曲线比较(n=6)

图3为受试制剂和参比制剂中氧化苦参碱在Beagle犬体内的平均血药浓度-时间曲线(n=4)

图4为受试制剂和参比制剂中苦参碱在Beagle犬体内的平均血药浓度-时间曲线(n=4)

具体实施方式：

实施例1

实施例1-实施例3氧化苦参碱生物粘附缓释制剂制备工艺如下：

原、辅料干燥后过100目筛，按处方量将除硬脂酸镁以外的其他原辅料按等量递加法混合，过60目筛混匀后加入硬脂酸镁，混匀，用5mm圆形浅凹冲头压片，然后将缓释小片5片装入胶囊。

实施例1-实施例3氧化苦参碱生物粘附缓释片释放度的测定方法：

按照中国药典2010年版二部附录XD第一法，采用附录XC第一法的装置进行试验。取氧化苦参碱生物粘附缓释片置于转篮中，以900ml的0.1mol／L盐酸溶液为溶出介质，转速为100rpm，温度为(37±0.5)℃，分别于1、2、4、6、8、12取液5ml，同时补充等量同温新鲜介质。所取样品经0.45μm微孔滤膜滤过，弃去初滤液，取续滤液20μl注入液相色谱仪。另取对照品适量置100ml量瓶中，用流动相溶解，同法测定，取20μl注入液相色谱仪以外标法计算。

实施例2

实施例1和实施例2中氧化苦参碱生物粘附缓释制剂释放度比较见图1，两者的释放曲线有显著性差异，表明以HPMC(K₁₅)作为骨架材料对药物的延缓释放效果较好。

实施例3

实施例1和实施例3氧化苦参碱生物粘附缓释制剂释放度比较见图2，两者的释放曲线有没有显著性差异，表明乳糖和微晶纤维素对氧化苦参碱生物粘附缓释片释放没有显著影响。

下面是部分本发明制剂的药代动力学的试验数据：

四条Beagle犬，雌雄各半，平均体重为(8.0±1.9)kg，作为受试动物。服药前禁食12h，给药前抽取空白血。随机分为两组，一组服用济南明鑫制药有限公司的氧化苦参碱普通片(参比制剂)3片(100mg／片)，一组服用自制氧化苦参碱生物粘附缓释制剂(受试制剂)2粒(150mg／粒)，均用50ml温开水送服，给药4h后统一进食，实验期间自由饮水。缓释制剂组于服药后0.5、1.0、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、16h；普通片组于0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、10h取上肢静脉血3ml置肝素抗凝管内，3500rpm离心15min，取上层血浆，置-20℃冷冻保存备用。洗净期为1周。血浆预处理后，进HPLC分析，将所得的氧化苦参碱与代谢产物苦参碱与内标槐定碱的色谱峰面积比值代入标准曲线，计算血药浓度值。

受试制剂和参比制剂中氧化苦参碱在Beagle犬体内的平均血药浓度-时间曲线见图3，苦参碱在Beagle犬体内的平均血药浓度-时间曲线见图4。

体内试验证明，本发明的氧化苦参碱生物粘附缓释制剂与参比制剂相比，受试制剂的生物利用度为110.90％，C_max降低而T_max延长，说明将氧化苦参碱制成生物粘附缓释制剂后，具有缓释效果。受试制剂苦参碱的相对生物利用度为90.5％，表明氧化苦参碱生物粘附缓释制剂能够延长药物在胃肠道上端的滞留时间，进而减少药物的代谢，有利于提高药物的生物利用度。

Claims

1.一种每日服用2次的氧化苦参碱生物粘附缓释制剂，该制剂制备方法如下：

(a)含有氧化苦参碱30mg于组合物中，所述组合物选自：

(2)至少一种骨架材料；

(3)至少一种惰性稀释剂；

(4)至少一种粘附材料；

(b)采用粉末直接压片工艺使所述组合物成型并装入胶囊中。

2.根据权利要求1所述的制剂，其骨架材料选自黄原胶、卡波姆、PVPK90中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于粘附材料选自HPMC、CMC-Na、卡波姆中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的制剂，其惰性稀释剂选自乳糖，微晶纤维素中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于进一步具有矫味作用。

6.据权利要求6所述的制剂，其特征在于将多个缓释小片装入胶囊。

7.根据权利要求1-7所述的制剂的制备方法，其特征在于原、辅料干燥后过100目筛，按处方量将氧化苦参碱、粘附材料、稀释剂等按等量递加法混合，过60目筛混匀后加入润滑剂，混匀，用5mm圆形浅凹冲头压片，然后将缓释小片装入胶囊。