CN102552358B - 一种水飞蓟素组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,涉及一种水飞蓟素组合物及其制备方法。所述的水飞蓟素组合物由一种或多种水飞蓟素化合物和至少一种水溶性化合物组成的无定形物。水飞蓟素化合物与水溶性化合物的比例为10∶(0.5-10),所述的水溶性化合物选自糖醇类、聚乙二醇类、有机酸类、表面活性剂、水溶性聚合物。该方法通过采用喷雾干燥法或冷冻干燥法干燥水飞蓟素的稀溶液,以获得高溶解度和溶出度的水飞蓟素组合物,提高了水飞蓟素组合物溶解度和溶出速度。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,涉及一种水飞蓟素组合物及其制备方法。以该方法加工的从水飞蓟中提取的水飞蓟素提取物,与纯水飞蓟素类化合物相比,具有较高的溶解度和溶出度。由本方法制备的水飞蓟素产品对于生产具有高溶出度的固体药物制剂和膳食补充剂具有重要的意义。
背景技术
水飞蓟果实中含有水飞蓟素的几个同分异构体成份,它们的结构通式为C25H22O11,主要包括:水飞蓟宾A、水飞蓟宾B、异水飞蓟宾A、异水飞蓟宾B,水飞蓟宁和水飞蓟亭,总称为水飞蓟素。水飞蓟素(一般为水飞蓟的干燥提取物)已被报道具有多种药理活性,例如:抗氧化作用,细胞膜稳定作用,以及刺激蛋白质的生物合成作用等等。现已发现水飞蓟宾(一种水飞蓟宾A和水飞蓟宾B的混合物)可作为一种有效的保肝剂。水飞蓟素可有效治疗和预防肝脏疾病,包括由毒素(药和醇类物质,例如,四氯化碳,半乳糖,对乙酰氨基酚,乙醇,次毒蕈环肽和α-鹅膏蕈碱)引起的急性和慢性肝中毒。现在,很多防治肝病的药品的活性成分都是水飞蓟素,如:德国Madus AG的德国Pharmasan GmbH的Hepamarin,德国Zwinkscher GmbH的以及奥地利Hexal Pharma AG的更多关于水飞蓟素及其应用的信息可以查阅文献(Morazzoni et al.,Fitoterapia,LXVI,3-42,(1995);Sailer et al.,Drugs,61:2035-2063,(2001);Wellington et al.,BioDrugs,15(7):465-489,(2001).)。
用于生产药物制剂或膳食补充剂的水飞蓟素产品通常是含某具体水飞蓟素成份的标准纯化提取物。据文献Pharm.Forum 28:418-420,(2002)报道,水飞蓟素中水飞蓟素含量为90%~110%(以水飞蓟宾干重计算),水飞蓟宁和水飞蓟亭的总含量为20.0%~45.0%,水飞蓟宾A和水飞蓟宾B的总含量为40%~65%,异水飞蓟宾A和异水飞蓟宾B的总含量为10.0%~20%;并且水飞蓟素类的含量约占40~80%,其中水飞蓟宾A和B的含量总计40~65%,水飞蓟宁和水飞蓟亭的含量总计20~45%,异水飞蓟宾A和B的含量总计10~20%。
在制药中常用的水飞蓟素及其各种单一成份在油和水中均难溶,从而导致其生物利用度低,吸收差,严重限制了其在制药领域的应用。由于其具有巨大的治疗潜力,所以有大量文献和专利报道了提高其溶解度和生物利用度的方法。这些被报道的方法将在下文中详细讨论。
方法之一是用二元羧酸制备水飞蓟宾酯(水飞蓟宾A和B的混合物,也可以是异水飞蓟宾A和B的混合物)。例如专利(US 4895839和US 5196448)就描述了一种水飞蓟宾琥珀酸酯二钠盐,Madaus&Co公司将其制备成SIL inj,用于治疗由毒蝇鹅膏菌或其他肝毒素引起的严重肝中毒,目前该品种已上市。
专利US 4764508和US 4895839还介绍了一种水飞蓟素或水飞蓟宾磷脂复合物的制备方法:将各成份(1mol水飞蓟素或水飞蓟宾,0.3~2.0mol的磷脂酰胆碱,磷脂酰丝氨酸或磷脂乙醇胺)溶解于非质子溶剂(二氧六环或丙酮),或者向溶剂中加入脂肪烃使复合物沉淀出来,或者利用冷冻或喷雾干燥技术收集复合物。印度已将该复合物应用于制备SILIPEDTM或SILYPHOSTM,目前正在进行临床试验(Comoglio A.,et al.,Biochem.Pharmacol.,50:(8):1313-1316(1995)。
环糊精已被应用于很多化合物的增溶。美国专利US5198430即发明了一种水飞蓟宾环糊精包合物,所述水飞蓟宾包合物是由水飞蓟宾与α-,β-,γ-环糊精或其衍生物按物质的量1mmol∶1~4mol的比例制得。制备时将水飞蓟宾和环糊精溶解于氨水,通过蒸发或用盐酸中和除去氨水,然后烘干或冷冻干燥。
专利WO 99/18985描述了水飞蓟素聚乙二醇溶液,或者该溶液中还含有潜溶剂,或/和表面活性剂。利用该溶液填装的软胶囊,与水飞蓟素相比具有较高的溶出度。
为了克服如上缺点与不足,我们对水飞蓟素组合物及其制备方法进行了研究,从而研制出具有较好溶出度的新的水飞蓟组合物及其制备方法,该研究得到国家重点基础研究发展计划(973计划)项目-纳米技术改善难溶性药物功效的应用基础研究(2009CB930300)支持。
发明内容
本发明提供了一种水飞蓟素组合物及其制备方法。
该组合物为由一种或多种水飞蓟素化合物和至少一种水溶性化合物组成的无定形物。水飞蓟素化合物与水溶性化合物的比例为10∶(0.5-10),优选10:(0.8-10),更优选10:(2.5-10)。
该方法采用喷雾或冷冻干燥法干燥水飞蓟素的稀溶液,制备成具有较高溶解度和溶出速度的固体无定形物,提高了水飞蓟素组合物溶解度和溶出速度。
本发明的目的是应用喷雾或冷冻干燥法制备适合药物制剂和保健制剂用的水飞蓟素组合物。本发明所述方法可以生产需求量大、水溶性好的制剂。
本发明使用的科技术语可用本发明涉及的技术领域的常规解释来理解,除非另有说明。本发明中涉及的方法和材料均列出了参考文献。本发明所涉及的标准规范均参照药理学的一般原则:Goodman和Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics 10thEd.,McGraw Hill Companies Inc.,New York(2001)。适用于该原则的材料和/或方法均可用于本发明,但是本发明也描述了首选材料和方法。下面的声明和实例中涉及的材料、试剂以及其他等等均可购得,除非另有说明。
本发明在后文中列举了一些具体的实例以作参考,虽然本发明结合了这些具体实例进行了阐述,但是并不能理解为本发明仅局限于这些实例;相反,本发明旨在保护权利声明要求保护的范围及其可能的替代物,修饰物或等同物。为了让人们全面了解本发明,下文详细描述了几个具体环节。当然,本发明也可以部分或完全不按照这些环节去操作。在实例中,一些常规操作没有详细说明以避免使本发明模糊不清。
本发明目的在于开发一种适用于任何哺乳动物的产品。但本发明首选应用于人和兽类。因此,本文中“哺乳动物”包括人类以及非人类的哺乳动物,尤其是驯养动物包括马、牛、绵羊、狗、猫、山羊、驯鹿以及大象。本发明适用的给药哺乳动物不必是患病动物。事实上,也可以在未有任何病症之前给药。
与传统制剂相比,本发明采用喷雾干燥法或冷冻干燥法处理一种或多种水飞蓟素类化合物(以下均以水飞蓟素为例,至少含有一种水溶性化合物)的有机溶剂溶液制得的无定形物的溶解度被显著提高了。x-射线衍射研究结果表明,水溶性的水飞蓟素制剂其主要成分呈现非晶态,而自然界中水溶性差的成分均呈现结晶态。应用本发明方法制得的产品是一种无定型干粉,适于制药和制成保健品。本发明首选水飞蓟素类化合物包括水飞蓟宾,水飞蓟宁或水飞蓟素。
由水飞蓟素类化合物(如水飞蓟素)的无水乙醇、丙酮、甲醇、异丙醇或乙酸乙酯溶液经喷雾干燥或者冷冻干燥法制得的无定形干粉松密度低,进一步应用比较困难。发明者发现,在喷雾干燥或者冷冻干燥之前,向含一种或多种水飞蓟素化合物的有机溶剂溶液(如水飞蓟素的水-乙醇,水-丙酮,水-甲醇或水-异丙醇溶液)中加入一种水溶性化合物的水溶液,可以抑制结晶产生,进而制得具有理想溶解度和溶出速度的无定形物。添加的水溶性化合物可以做为水飞蓟素无定形物的水溶性基质,它有利于水分的进入并润湿水飞蓟素,从而提高水飞蓟素的溶解度和溶出速度。为此,要先将一种或多种水飞蓟素化合物完全溶解在一种有机溶剂中,再将其与含有一种或多种水溶性化合物的水溶液混合。
本发明所述水飞蓟素(例如水飞蓟宾,水飞蓟宁或水飞蓟素)组合物是指由一种或多种水飞蓟素化合物和至少一种上述水溶性化合物组成的无定形物。组合物中所述水溶性化合物可以选自糖醇类(例如丁糖醇、戊糖醇、己糖醇、甘露醇、苏糖醇、赤藓糖醇阿拉伯糖醇、木糖醇、塔罗糖醇、麦芽糖醇或山梨糖醇、蔗糖、果糖、半乳糖)。本发明所述处方包括由上面所讨论的方法和材料制备的任意组合物。
本发明所述水飞蓟素(例如水飞蓟宾,水飞蓟宁或水飞蓟素)组合物是指由一种或多种水飞蓟素化合物和至少一种聚乙二醇类组成的无定形共沉淀物。组合物中所述聚乙二醇类可以选自分子量为2000-10000的聚乙二醇。本发明所述处方包括由上面所讨论的方法和材料制备的任意组合物。
本发明所述水飞蓟素(例如水飞蓟宾,水飞蓟宁或水飞蓟素)组合物是指一种由一种或多种水飞蓟素化合物和至少一种有机酸类组成的无定形共沉淀物。组合物中所述有机酸类可以选自枸橼酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸等。本发明所述处方包括由上面所讨论的方法和材料制备的任意组合物。
本发明所述水飞蓟素(例如水飞蓟宾,水飞蓟宁或水飞蓟素)组合物是指一种由一种或多种水飞蓟素化合物和至少一种表面活性剂组成的无定形共沉淀物。组合物中所述表面活性剂可以选自泊洛沙姆类、卖泽类、聚氧乙烯蓖麻油类等。本发明所述处方包括由上面所讨论的方法和材料制备的任意组合物。
本发明所述水飞蓟素(例如水飞蓟宾,水飞蓟宁或水飞蓟素)组合物是指一种由一种或多种水飞蓟素化合物和至少一种水溶性聚合物组成的无定形共沉淀物。组合物中所述其他水溶性聚合物类可以选自聚维酮、羟丙甲纤维素、明胶、羟丙基纤维类、右旋糖酐等。本发明所述处方包括由上面所讨论的方法和材料制备的任意组合物。
由于单一水飞蓟素,水飞蓟宾(水飞蓟宾A和水飞蓟宾B的混合物)或水飞蓟宁均具有晶型结构,其在水中溶解度(或者生物利用度)几乎可以忽略不计,通常这些单一化合物不适于药用或者做营养品使用。而本发明的方法有可能适于将那些在干燥过程中容易结晶的单一水飞蓟素成分加工成无定形物。
本发明的具体制备方法如下:首先制备含一种或几种水飞蓟素成份(至少有一种是水溶性成份)的有机溶液,再经喷雾或冷冻干燥技术制备无定形物;另一方面还提到了一种或几种水飞蓟素与至少一种水溶性化合物的无定形物。
本发明实例中用于喷雾干燥的水飞蓟素溶液为10份(重量)的一种或多种水飞蓟素化合物溶解于20-120份(重量)的有机溶剂中形成的有机溶液(以下简称“有机溶液”);水溶液则是0.5-10份(重量)的一种或多种水溶性化合物溶于2-80份(重量)水中形成的水溶液(以下简称“水溶液”);然后将有机溶剂溶液与水溶液混合,使最终干燥产品中水飞蓟素化合物与水溶性化合物的比例为10∶0.5-10。
本发明所述有机溶剂选自含有1-4个碳的直链或支链醇或酮类,例如乙醇、甲醇、异丙醇、含水叔丁醇、丙酮、四氢呋喃或上述溶剂的混合溶剂。
本发明向水飞蓟素的有机溶剂-水混合溶液中(如水飞蓟素的水-乙醇,水-丙酮,水-甲醇或水-异丙醇溶液)加入水溶性化合物,可以防止水飞蓟素结晶的形成。所述水溶性化合物包括糖醇类,聚乙二醇类,有机酸类,表面活性剂类及其他水溶性聚合物类。
从实用性上看,在制药或营养品中应用高浓度的非活性成分是不可取。因为它在一定程度上降低了单位质量内活性成分的含量。本发明优势之一就是仅加入少量无活性辅料即可获得较高的溶解度和溶出速度。
通过实验发现,最终产品中只需添加5%(w/w)的水溶性化合物(例如此处所述糖醇类、表面活性剂类、有机酸类或其他水溶性聚合物,即可提高水飞蓟素组合物的溶解度和溶出速度。而为了增加某单一水飞蓟素成分(例如,水飞蓟宾和水飞蓟宁)的溶解度,需要加入更高浓度的水溶性化合物(通常至少为30%w/w)。
按本发明方法制备的任意一种水飞蓟提取物的组合物,在治疗剂量范围内,均可以有效治疗水飞蓟素的任何适应症。例如,糖尿病,结肠癌和低血糖(Marles et al.,Phytomedicine 2:137-189,(1995);Soto et al.,Clin.Pharmacology,Toxicology&Endocrinology,119:125-129,(1998))。近来,也有专利报道将水飞蓟素化合物用作肿瘤化疗佐剂(U.S.Pat.No.5714473)和增殖抑制剂(US.Pat.No.5912265)。
本发明所述水飞蓟素组合物可用作膳食补充剂。可单独制成营养品,也可与其它活性成分一起制成营养品。例如,水飞蓟素组合物可以与苋属植物不溶性纤维,动物壳聚糖以及瓜尔豆(Cyamopsis tetragonoglobulus的种子)的可溶性纤维一起合用起到协同作用。
本发明所述组合物可通过常规制剂手段制成制药上可接受的载体。本发明所述组合物也可通过常规给药途径给药,例如适合口服、吸入、直肠、眼部(包括玻璃体内给药或房内给药)、鼻腔、外用(包括口腔和舌下给药)、阴道或非胃肠道给药(包括皮下,肌肉注射,静脉注射,皮内,以及气管内给药)。此外,也可以根据标准方法加入其他聚合物实现某一化合物的持续释放。
本发明所述组合物可以通过上面所讨论的常规制剂技术制成单剂量剂型,以便使用。这些制剂技术通常均包括将本发明的药物组合物与药用辅料如稀释剂或赋形剂相结合这一步操作。通常,可以将药物活性成分与液体载体或细分的固体辅料或者以上两种载体充分均匀混合,如有必要,可通过塑型制得产品。
本发明所述的适合口服的各药物组合物可以进一步制备成含有定量活性成分的独立剂量单元,如胶囊、小胶囊、软胶囊、微囊、丸剂、片剂或者颗粒剂;或者制备成水溶液或者非水溶液的溶液剂或混悬剂;或者制备成水包油乳剂或油包水乳剂,或者制备成丸剂等等。另外,本发明所述组合物的给药方式可根据不同给药系统(液体制剂、混悬剂或酏剂、散剂、锭剂、微粒制剂和渗透泵给药系统)进行调整。
本发明所述的片剂可以根据需要加入一种或者多种辅料,采用压制法或模塑法制成。压制片剂是通过合适的仪器将流动性好的活性成分(粉末或颗粒)压制成片,并根据需要加入粘合剂,润滑剂,惰性稀释剂,防腐剂或分散剂一起压片。模塑片是将复合物粉末混合物用惰性液态稀释剂润湿,然后用合适的仪器塑成型。这些片剂可根据需要进行包衣或者压痕制成缓控释制剂。
药物剂量取决于患者的状态、具体的药物成份和其他临床因素如动物的年龄、体重、身体状态和给药途径。
本发明所述“有效治疗剂量”是指达到预期治疗效果的有效剂量。而且,本发明还发现通过微调和/或同时给药多种化合物,或通过其他给药形式给药一种化合物,会降低或提高所述组合物的有效治疗量。因此,本发明提供了一种针对具体动物的给药或治疗方案,以便于确定有效治疗量,例如由相对较低剂量开始试验,然后根据同步进行的有效性评价逐步增加给药剂量。
具体实施方式
下文的实例是为了进一步说明本发明的某一首选具体实施例但并非仅局限于此。本发明工艺中用到了常规实验法以外的方法。本发明工艺还要用到所述的很多物质的等同物或方法的等同法。这些等同物或等同方法也属于本发明的范围,并已在权利声明中加以说明。
实例1由水飞蓟素制备具有代表性的水飞蓟素组合物
实例1中水飞蓟素约含40-80%水飞蓟素类化合物,其中含有约40-65%的水飞蓟宾,约含10%-20%的异水飞蓟宾,约含20-45%的水飞蓟宁和水飞蓟亭。
由水飞蓟素制备具有代表性的水飞蓟素组合物如下:
样品1
在沸腾条件下将80g水飞蓟素溶解在600ml无水乙醇中,在搅拌下将20g甘露醇溶解于200ml的水,加热甘露醇水溶液,然后在搅拌下,将其加入到水飞蓟素溶液中,将所得溶液置于不低于75℃条件下,用喷雾干燥仪在热氮气流下(130-135℃)喷雾干燥,最终制得干燥产品。
样品2
在沸腾条件下将95g水飞蓟素溶解在600ml丙酮中,在搅拌下,将含有25g聚乙二醇5000的250ml热水溶液加入到水飞蓟素溶液中,将所得溶液回流,然后喷雾干燥(喷雾干燥仪和条件如样品1所述),最终制得干燥产品。
样品3
在沸腾条件下将80g水飞蓟素溶解在900ml乙醇中,将含有30g枸橼酸的100ml热水溶液加入到水飞蓟素溶液中,将所得溶液回流,然后喷雾干燥(喷雾干燥仪和条件如样品l所述),最终制得干燥产品。
样品4
在沸腾条件下将80g水飞蓟素溶解在800ml异丙醇中,将含有20g泊洛沙姆188的100ml热水溶液加入到水飞蓟素溶液中,将所得溶液不低于80℃条件下保存,并喷雾干燥(喷雾干燥仪和条件如样品1所述),最终制得干燥产品。
样品5
在沸腾条件下将90g水飞蓟素溶解在900ml丙酮中,将含有12g右旋糖酐的250ml热水溶液加入到水飞蓟素溶液中,将所得溶液不低于80℃条件下保存,并喷雾干燥(喷雾干燥仪和条件如样品1所述),最终制得干燥产品。
样品6
在沸腾条件下将90g水飞蓟素溶解在900ml乙醇中,将含有22g乳糖的120ml热水溶液加入到水飞蓟素溶液中,将所得溶液不低于80℃条件下保存,并喷雾干燥(喷雾干燥仪和条件如样品1所述),最终制得干燥产品。
样品7
在沸腾条件下将90g水飞蓟素溶解在900ml四氢呋喃中,将含有25g Myrj 40的150ml热水溶液加入到水飞蓟素溶液中,将所得溶液不低于80℃条件下保存,并喷雾干燥(喷雾干燥仪和条件如样品1所述),最终制得干燥产品。
溶出试验
为了说明本发明法制得的水飞蓟素组合物的特性,本文通过传统溶出度试验对实例1中样品1-5与已有水飞蓟素的溶出度进行比较。分别取每个样品100mg填装00号胶囊,按照欧洲药典溶出试验2法,将每个胶囊置于2L溶出介质中(pH7.5),转速为100rpm。表1为每个样品的6粒胶囊30min和60min的平均溶出度。
表1水飞蓟素组合物溶出度
实例2由单一水飞蓟素组分制备具有代表性的水飞到素组合物
样品1
将25克水飞蓟宾溶解在200ml乙醇中,然后加热至沸腾,将含有10g山梨醇的90ml热水溶液加入到水飞蓟宾溶液中,将所得溶液置于不低于75℃条件下,然后喷雾干燥(喷雾干燥仪和条件如实例1所述),最终制得干燥产品。
样品2
将25克水飞蓟宾溶解在250ml丙酮中,然后加热至沸腾,将含有15g聚乙二醇5000的90ml热水溶液加入到水飞蓟宾溶液中,将所得溶液置于不低于75℃条件下,然后喷雾干燥(喷雾干燥仪和条件如实例1所述),最终制得干燥产品。
样品3
将25克水飞蓟宾溶解在250ml四氢呋喃中,然后加热至沸腾,将含有25g枸橼酸的90ml热水溶液加入到水飞蓟宾溶液中,将所得溶液置于不低于75℃条件下,然后喷雾干燥(喷雾干燥仪和条件如实例1所述),最终制得干燥产品。
样品4
将25克水飞蓟宾溶解在200ml乙醇中,然后加热至沸腾,将含有10g泊洛沙姆188的90ml热水溶液加入到水飞蓟宾溶液中,将所得溶液置于不低于75℃条件下,然后喷雾干燥(喷雾干燥仪和条件如实例1所述),最终制得干燥产品。
样品5
将25克水飞蓟宾溶解在280ml乙醇中,然后加热至沸腾,将含有2g羟丙基纤维素的50ml热水溶液加入到水飞蓟宾溶液中,将所得溶液置于不低于75℃条件下,然后喷雾干燥(喷雾干燥仪和条件如实例1所述),最终制得干燥产品。
样品6
将25克水飞蓟宁溶解在250ml乙醇中,然后加热至沸腾,将含有10g甘露醇的90ml热水溶液加入到水飞蓟宁溶液中,将所得溶液置于不低于75℃条件下,然后喷雾干燥(喷雾干燥仪和条件如实例1所述),最终制得干燥产品。
溶出试验
采用实例1所述的传统溶出度试验方法对实例2中样品1-6和已有水飞蓟宾进行研究,结果见表2.
表2水飞蓟宾组合物溶出度
实例3典型药物处方制备
本具体实例阐述了含有水飞蓟素组合物的硬胶囊的制备(例如含140mg水飞蓟素,HPLC测定)。
实例4典型的保健用组合物处方的制备
本实例阐述了本发明含有水飞蓟素类化合物的保健用组合物的制备。再举例说明一种含有8g水飞蓟素和蔬菜纤维的颗粒剂。
配置L-肉碱酒石酸盐、安赛蜜、甘露醇的水溶液,加入到水飞蓟素组合物干粉、瓜尔胶、壳聚糖中,混合制粒,进而制得最终制剂。
Claims (1)
1. 一种水飞蓟素组合物,其特征是,在沸腾条件下将80g水飞蓟素溶解在600ml无水乙醇中,在搅拌下将 20g甘露醇溶解于200ml的水,加热甘露醇水溶液,然后在搅拌下,将其加入到水飞蓟素溶液中,将所得溶液置于不低于75℃条件下,用喷雾干燥仪在130-135℃热氮气流下喷雾干燥,最终制得干燥产品。
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