CN114557976B - 一种灯盏花乙素缓释片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种灯盏花乙素缓释片及其制备方法。所述灯盏花乙素缓释片包括片芯层、隔离层和缓释包衣层；其中片芯层原料包括灯盏花乙素、二氧化硅、吸收促进剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。本发明可以提高灯盏花乙素的溶解性，同时使药物能够持续释放，解决患者用药频繁等问题。本发明使灯盏花乙素实现缓慢持续释放，制备工艺简单，适合进行大批量生产。

Description

一种灯盏花乙素缓释片及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种灯盏花乙素缓释片及其制备方法。
背景技术
灯盏花(Erigeron breviscapus(Vant.)Hand.-Mazz.)，是云南地道民族药材。根据2020年版《中国药典》记载“灯盏花味具有通络止痛，祛风散寒等功效，用于中风偏瘫，胸痹心痛等疾病的治疗”。临床研究发现，灯盏花广泛应用于心脑血管疾病，此外，对于糖尿病、肾病类风湿性关节炎和青光眼等疾病也有治疗效果。灯盏花乙素，又名野黄芩苷，是从灯盏花中提取分离得到的黄酮类生物活性成分，也是灯盏花的主要活性成分。
灯盏花对于多种适应症的临床治疗价值较高，因此已经开发上市了多种剂型。上市制剂主要原料为灯盏花乙素，这也是灯盏花的主要活性成分。制剂形式分为口服制剂和注射剂。口服制剂有灯盏花素片、分散片、咀嚼片、滴丸；注射制剂有灯盏花素注射液、注射用灯盏花素、灯盏花素氯化钠、灯盏花素葡萄糖注射液。虽然灯盏花乙素的治疗价值较高，但上市制剂存在一些问题。口服制剂的生物利用度低，Beagle犬口服绝对生物利用度仅0.2～0.75％，静注体内消除半衰期短，为(52±29)min。口服制剂中灯盏花乙素生物利用度差，主要受到药物理化性质和吸收代谢特性影响。灯盏花乙素属于生物药剂学分类BCS IV药物，溶解度差且溶解度受到pH值影响，同时脂溶性差，难以透过生物膜；并且受到转运蛋白的外排作用影响。灯盏花乙素大多应用于心脑血管慢性病的治疗，需要长期频繁给药。目前上市产品无论口服制剂还是注射剂均为速释制剂，长期频繁给药会引起患者依从性差的问题。因此，灯盏花乙素缓释制剂的研究与开发非常必要。
申请号为CN03149464.1的专利《灯盏花素缓释微球药物制剂》公开了一种缓释微球，但并未公开体外释放曲线，且缓释微球工艺复杂，生产成本较高。申请号为CN03112979.X的专利《灯盏花乙素缓释片剂》公开了一种缓释片剂，该片剂为凝胶骨架片。凝胶骨架缓释片的特点是制备简单，但易发生表面药物突释问题。目前还没有批准的有关灯盏花乙素的缓释制剂专利，因此需要开发一种生产工艺简单，释放速度稳定，便于工业化生产的缓释制剂，增加药物的吸收，提高患者用药顺应性。
发明内容
基于上述内容，本发明的目的在于提供一种灯盏花乙素缓释片及其制备方法，提高灯盏花乙素的溶解性，同时使药物能够持续释放，解决患者用药频繁等问题。
本发明的技术方案之一，一种灯盏花乙素缓释片，包括片芯层、隔离层和缓释包衣层；其中片芯层原料包括灯盏花乙素、二氧化硅、吸收促进剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。
进一步地，所述二氧化硅为介孔二氧化硅；所述吸收促进剂选自吐温-80、大豆磷脂、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、亚油酸、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆、聚乙二醇中的一种或几种。
进一步地，所述灯盏花乙素、二氧化硅的质量比为0.25:1～2:1；所述灯盏花乙素与吸收促进剂的质量比0.25:1～10:1；所述缓释片中灯盏花乙素的含量60～120mg/片。
本发明的技术方案之二，上述灯盏花乙素缓释片的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将灯盏花乙素置于溶剂中溶解，加入二氧化硅和吸收促进剂分散均匀后干燥去除溶剂，得到微粒；
步骤2：将步骤1所得微粒和填充剂、崩解剂、润滑剂混合后压制成片芯；
步骤3：将水溶性聚合物、抗粘剂、色淀在水中混合得到第一混悬液，将第一混悬液喷涂到步骤2所得的片芯表面，然后干燥得到含有隔离层的片剂；
步骤4：将聚合物缓释材料、致孔剂、增塑剂、抗粘剂在溶剂中混合得到第二混悬液，将第二混悬液喷涂到步骤3所得的含有隔离层的片剂表面，然后干燥得到所述灯盏花乙素缓释片。
进一步地，所述步骤1中：
所述溶剂选自无水乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜和乙腈中的一种或几种；
所述干燥为：30～60℃旋转蒸发，然后40～80℃真空干燥12～36小时；
干燥去除溶剂后过40～80目筛得到粒径均匀分布的微粒。
进一步地，所述步骤2中：
所述填充剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、木糖醇、磷酸氢钙、碳酸钙和糊精中的一种或几种；
所述崩解剂选自干淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠中的一种或几种；
所述润滑剂选自硬脂富马酸钠、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇、硬脂酸镁、硬脂酸钙和山嵛酸甘油酯中的一种或几种；
所述片芯硬度10～30kp。
进一步地，所述步骤3中：
所述水溶性聚合物选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮中的一种或几种；
所述抗粘剂选自硬脂酸镁、滑石粉和单硬脂酸甘油酯中的一种或几种；
所述色淀选自二氧化钛、黄氧化铁、红氧化铁和黑氧化铁中的一种或几种；
所述第一混悬液喷涂过程中控制物料温度在30～60℃，干燥过程控制进风温度50～70℃，得到表面光滑的含有隔离层的片剂。
进一步地，所述步骤4中：
所述聚合物缓释材料选自乙基纤维素、聚醋酸乙烯酯、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物中的一种或几种；
所述致孔剂选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物、共聚维酮中的一种或几种；
所述增塑剂选自枸橼酸三乙酯、聚乙二醇、枸橼酸三丁酯中的一种或几种；
所述抗粘剂选自硬脂酸镁、滑石粉和单硬脂酸甘油酯中的一种或几种；
所述溶剂选自无水乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮和纯水中的一种或几种；
所述第二混悬液喷涂过程中控制物料温度在25～55℃，干燥过程控制进风温度50～70℃，得到表面光滑的缓释片剂。
进一步地，质量份数计：所述步骤2中，填充剂40～85份，崩解剂2～7份，润滑剂0.5～3份，微粒10～40份；
进一步地，所述步骤3中，所述片芯与其他成分的总质量比100：2～100：10，抗粘剂与聚合物的质量比0.1：1～0.3：1，色淀与聚合物的质量比0.1：1～0.3：1
进一步地，所述步骤4中，所述含有隔离层的片剂与其他成分的总质量比100：3～100：11，致孔剂与聚合物缓释材料的质量比0.3：1～0.7：1，增塑剂与聚合物缓释材料的质量比0.1：1～0.25：1，抗粘剂与聚合物缓释材料的质量比0.1：1～0.4：1；
进一步地，所述第一混悬液固含量10％～25％；所述第二混悬液中固含量10％～25％。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
本发明可以使灯盏花乙素实现缓慢持续释放，制备工艺简单，适合进行大批量生产。
本发明中灯盏花乙素缓释片的日用量为两片，每日两次。相对于普通灯盏花乙素速释制剂每日六片，每日三次来说，减少了用药量和用药频率，可以提高患者依从性。
灯盏花乙素的溶解度较低，且受胃肠道pH值的影响较大。本发明利用了介孔二氧化硅制备载药微粒，使灯盏花乙素由晶体态转为无定型态，提高了其溶解度，减少药物固有溶解度对药物释放和吸收的限制，促进其在胃肠道内的吸收。
灯盏花乙素是小肠上皮细胞外排蛋白MRP2的底物，在吸收过程中受到外排抑制作用。本发明采用了吸收促进剂可以增加药物在胃肠道的吸收。
本发明产品设计思路新颖，包括隔离层和缓释层。其中隔离层的作用使缓释层包衣过程中膜更平整光滑；缓释层不含有药物，是膜控型缓释片，缓释膜不溶解。片芯中药物通过缓释膜实现缓释作用。
附图说明
图1为实施例29所述的介孔二氧化硅的氮吸附-脱附等温线(插图为相应的孔径分布曲线)。
图2为实施例30所述的载药微粒中药物溶解度。
图3为实施例31所述的载药微粒的体外吸收考察。
图4为实施例32所述的市售灯盏花素片与灯盏花乙素缓释片的体外溶出曲线。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见得的。本发明说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
实施例1
将灯盏花乙素充分溶解在无水乙醇中得到质量浓度为5mg/ml的药物溶液，按照灯盏花乙素(API)与介孔二氧化硅(SiO2)的质量比为0.25：1、灯盏花乙素与吐温-80的质量比0.25：1，把介孔二氧化硅和吐温-80加至药物溶液中，搅拌均匀，采用旋转蒸发法除去溶剂，旋转蒸发温度为30℃，然后40℃真空干燥12小时后，过60目筛得到含药微粒。
实施例2
将灯盏花乙素充分溶解在异丙醇中得到质量浓度为5mg/ml的药物溶液，按照灯盏花乙素与二氧化硅的质量比为1.2：1、灯盏花乙素与吐温-80的质量比5：1，把介孔二氧化硅和吐温-80加至药物溶液中，搅拌均匀，采用旋转蒸发法除去溶剂，旋转蒸发温度为45℃，然后60℃真空干燥24小时后，过60目筛得到含药微粒。
实施例3
将灯盏花乙素充分溶解在无水乙醇中得到质量浓度为5mg/ml的药物溶液，按照灯盏花乙素与二氧化硅的质量比为2：1、灯盏花乙素与吐温-80的质量比10：1，把介孔二氧化硅和吐温-80加至药物溶液中，搅拌均匀，采用旋转蒸发法除去溶剂，旋转蒸发温度为60℃，然后80℃真空干燥36小时后，过60目筛得到含药微粒。
实施例4
将灯盏花乙素充分溶解在无水乙醇中得到质量浓度为5mg/ml的药物溶液，按照灯盏花乙素与二氧化硅的质量比为0.25：1、灯盏花乙素与聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)的质量比5：1，把介孔二氧化硅和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯加至药物溶液中，搅拌均匀，采用旋转蒸发法除去溶剂，旋转蒸发温度为60℃，然后80℃真空干燥12小时后，过60目筛得到含药微粒。
实施例5
将灯盏花乙素充分溶解在异丙醇中得到质量浓度为5mg/ml的药物溶液，按照灯盏花乙素与二氧化硅的质量比为1.2：1、灯盏花乙素与聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯的质量比10：1，把介孔二氧化硅和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯加至药物溶液中，搅拌均匀，采用旋转蒸发法除去溶剂，旋转蒸发温度为30℃，然后40℃真空干燥24小时后，过60目筛得到含药微粒。
实施例6
将灯盏花乙素充分溶解在无水乙醇中得到质量浓度为5mg/ml的药物溶液，按照灯盏花乙素与二氧化硅的质量比为2：1、灯盏花乙素与聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯的质量比0.25：1，把介孔二氧化硅和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯加至药物溶液中，搅拌均匀，采用旋转蒸发法除去溶剂，旋转蒸发温度为45℃，然后60℃真空干燥36小时后，过60目筛得到含药微粒。
实施例7
将灯盏花乙素充分溶解在无水乙醇中得到质量浓度为5mg/ml的药物溶液，按照灯盏花乙素与二氧化硅的质量比为1.2：1、灯盏花乙素与聚氧乙烯蓖麻油的质量比0.25：1，把介孔二氧化硅和聚氧乙烯蓖麻油加至药物溶液中，搅拌均匀，采用旋转蒸发法除去溶剂，旋转蒸发温度为45℃，然后80℃真空干燥24小时后，过60目筛得到含药微粒。
实施例8
将灯盏花乙素充分溶解在异丙醇中得到质量浓度为5mg/ml的药物溶液，按照灯盏花乙素与二氧化硅的质量比为2：1、灯盏花乙素与聚氧乙烯蓖麻油的质量比5：1，把介孔二氧化硅和聚氧乙烯蓖麻油加至药物溶液中，搅拌均匀，采用旋转蒸发法除去溶剂，旋转蒸发温度为60℃，然后40℃真空干燥36小时后，过60目筛得到含药微粒。
实施例9
将灯盏花乙素充分溶解在无水乙醇中得到质量浓度为5mg/ml的药物溶液，按照灯盏花乙素与二氧化硅的质量比为0.25：1、灯盏花乙素与聚氧乙烯蓖麻油的质量比10：1，把介孔二氧化硅和聚氧乙烯蓖麻油加至药物溶液中，搅拌均匀，采用旋转蒸发法除去溶剂，旋转蒸发温度为30℃，然后60℃真空干燥12小时后，过60目筛得到含药微粒。
实施例10
将灯盏花乙素充分溶解在无水乙醇中得到质量浓度为5mg/ml的药物溶液，按照灯盏花乙素与二氧化硅的质量比为1.2：1、灯盏花乙素与聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯的质量比5：1，把介孔二氧化硅和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯加至药物溶液中，搅拌均匀，采用旋转蒸发法除去溶剂，旋转蒸发温度为45℃，然后60℃真空干燥24小时后，过60目筛得到含药微粒。
实施例11
将灯盏花乙素充分溶解在无水乙醇中得到质量浓度为5mg/ml的药物溶液，按照灯盏花乙素与二氧化硅的质量比为1.2：1，把介孔二氧化硅加至药物溶液中，搅拌均匀，采用旋转蒸发法除去溶剂，旋转蒸发温度为45℃，然后60℃真空干燥24小时后，过60目筛得到含药微粒。
实施例12
灯盏花乙素片芯的处方组成见表1；
表1
Figure BDA0003580268900000071
/>
Figure BDA0003580268900000081
制备方法：
将实施例8中的含药微粒102g与处方量微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，压制无刻字的光滑片芯，硬度约为20kp。
实施例13
灯盏花乙素片芯的处方组成见表2；
表2
Figure BDA0003580268900000082
制备方法：
将实施例8中的含药微粒153g与处方量甘露醇、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，压制无刻字的光滑片芯，硬度约为10kp。
实施例14
灯盏花乙素片芯的处方组成见表3；
表3
Figure BDA0003580268900000083
制备方法：
将实施例10中的含药微粒244g与处方量乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，压制无刻字的光滑片芯，硬度约为10kp。
实施例15
灯盏花乙素片芯的处方组成见表4；
表4
Figure BDA0003580268900000091
制备方法：
将实施例10中的含药微粒122g与处方量微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、山嵛酸甘油酯混合均匀，压制无刻字的光滑片芯，硬度约为20kp。
实施例16
灯盏花乙素片芯的处方组成见表5；
表5
Figure BDA0003580268900000092
制备方法：
将实施例10中的含药微粒183g与处方量甘露醇、交联聚维酮、山嵛酸甘油酯混合均匀，压制无刻字的光滑片芯，硬度约为15kp。
实施例17
灯盏花乙素隔离层片的处方组成见表6；
表6
Figure BDA0003580268900000093
Figure BDA0003580268900000101
/>
制备方法：
将羟丙基纤维素溶于纯水后，加入二氧化钛和硬脂酸镁分散均匀后为包衣混悬液，将包衣混悬液均匀喷涂到实施例12中的片芯表面，制备隔离层片；其中包衣混悬液的固含量为10％，包衣过程中控制物料温度在45℃，采用进风温度50℃干燥。
实施例18
灯盏花乙素隔离层片的处方组成见表7；
表7
Figure BDA0003580268900000102
制备方法：
将羟丙基纤维素溶于纯水后，加入单硬脂酸甘油酯和黄氧化铁分散均匀后为包衣混悬液，将包衣混悬液均匀喷涂到实施例15中的片芯表面，制备隔离层片；其中包衣混悬液的固含量为25％，包衣过程中控制物料温度在45℃，采用进风温度70℃干燥。
实施例19
灯盏花乙素隔离层片的处方组成见表8；
表8
Figure BDA0003580268900000103
Figure BDA0003580268900000111
制备方法：
将羟丙基纤维素溶于纯水后，加入硬脂酸镁和红氧化铁分散均匀后为包衣混悬液，将包衣混悬液均匀喷涂到实施例12中的片芯表面，制备隔离层片；其中包衣混悬液的固含量为10％，包衣过程中控制物料温度在30℃，采用进风温度60℃干燥。
实施例20
灯盏花乙素隔离层片的处方组成见表9；
表9
Figure BDA0003580268900000112
制备方法：
将羟丙基甲基纤维素溶于纯水后，加入硬脂酸镁和二氧化钛分散均匀后为包衣混悬液，将包衣混悬液均匀喷涂到实施例15中的片芯表面，制备隔离层片；其中包衣混悬液的固含量为18％，包衣过程中控制物料温度在30℃，采用进风温度70℃干燥。
实施例21
灯盏花乙素隔离层片的处方组成见表10；
表10
Figure BDA0003580268900000113
Figure BDA0003580268900000121
制备方法：
将羟丙基甲基纤维素溶于纯水后，加入单硬脂酸甘油酯和黄氧化铁分散均匀后为包衣混悬液，将包衣混悬液均匀喷涂到实施例12中的片芯表面，制备隔离层片；其中包衣混悬液的固含量为10％，包衣过程中控制物料温度在60℃，采用进风温度60℃干燥。
实施例22
灯盏花乙素隔离层片的处方组成见表11；
表11
Figure BDA0003580268900000122
制备方法：
将羟丙基甲基纤维素溶于纯水后，加入单硬脂酸甘油酯和红氧化铁分散均匀后为包衣混悬液，将包衣混悬液均匀喷涂到实施例15中的片芯表面，制备隔离层片；其中包衣混悬液的固含量为10％，包衣过程中控制物料温度在60℃，采用进风温度70℃干燥。
实施例23
灯盏花乙素缓释片的处方组成见表12；
表12
Figure BDA0003580268900000131
制备方法：
将羟丙基甲基纤维素溶于纯水中，加入滑石粉和枸橼酸三乙酯分散均匀后加入乙基纤维素水分散体中，制备得到混悬液，将混悬液均匀喷涂到实施例17的隔离片表面，制备缓释片；其中混悬液的固含量为16％，包衣过程中控制物料温度在25℃，采用进风温度50℃干燥。
实施例24
灯盏花乙素缓释片的处方组成见表13；
表13
Figure BDA0003580268900000132
制备方法：
将聚乙烯醇聚乙二醇共聚物溶于纯水中，加入单硬脂酸甘油酯和聚乙二醇分散均匀后加入聚醋酸乙烯酯水分散体中，制备得到混悬液，将混悬液均匀喷涂到实施例18的隔离片表面，制备缓释片；其中混悬液的固含量为25％，包衣过程中控制物料温度在40℃，采用进风温度50℃干燥。
实施例25
灯盏花乙素缓释片的处方组成见表14；
表14
Figure BDA0003580268900000141
制备方法：
将羟丙基甲基纤维素溶于纯水中，加入滑石粉和枸橼酸三乙酯分散均匀后加入季胺基甲基丙烯酸酯共聚物异丙醇溶液中，制备得到混悬液，将混悬液均匀喷涂到实施例17的隔离片表面，制备缓释片；其中混悬液的固含量为8％，包衣过程中控制物料温度在55℃，采用进风温度50℃干燥。
实施例26
灯盏花乙素缓释片的处方组成见表15；
表15
Figure BDA0003580268900000142
Figure BDA0003580268900000151
制备方法：
将聚乙烯醇聚乙二醇共聚物溶于纯水中，加入单硬脂酸甘油酯和聚乙二醇分散均匀后加入乙基纤维素水分散体中，制备得到混悬液，将混悬液均匀喷涂到实施例18的隔离片表面，制备缓释片；其中混悬液的固含量为16％，包衣过程中控制物料温度在25℃，采用进风温度60℃干燥。
实施例27
灯盏花乙素缓释片的处方组成见表16；
表16
Figure BDA0003580268900000152
制备方法：
将聚乙烯醇聚乙二醇共聚物溶于纯水中，加入滑石粉和枸橼酸三乙酯分散均匀后加入聚醋酸乙烯酯水分散体中，制备得到混悬液，将混悬液均匀喷涂到实施例17的隔离片表面，制备缓释片；其中混悬液的固含量为16％，包衣过程中控制物料温度在40℃，采用进风温度70℃干燥。
实施例28
灯盏花乙素缓释片的处方组成见表17；
表17
Figure BDA0003580268900000161
制备方法：
将聚乙烯醇聚乙二醇共聚物溶于纯水中，加入单硬脂酸甘油酯和聚乙二醇分散均匀后加入乙基纤维素乙醇溶液中，制备得到混悬液，将混悬液均匀喷涂到实施例18的隔离片表面，制备缓释片；其中混悬液的固含量为8％，包衣过程中控制物料温度在55℃，采用进风温度60℃干燥。
实施例29
通过氮气吸附脱附实验对实施例1所采用的介孔二氧化硅材料的比表面积进行考察，结果如图1所示，结果显示，实施例1中采用的二氧化硅具有较大的比表面积和介孔孔径。
实施例30
取实施例4制备的灯盏花乙素含药微粒和灯盏花乙素原料药适量，按照中国药典2020年版二部附录XC第二法测定溶解度。介质为500mL pH5.0缓冲液，转速设定为每分钟100转，投入样品中约含60mg药物，60min后取样，用0.45μm滤膜过滤取续滤液。采用高效液相色谱法测定灯盏花乙素在335nm处的峰面积，采用外标法计算溶液中药物浓度以及药物溶出度。结果见图2，结果显示，载药微粒中药物的溶解度显著高于灯盏花乙素原料药。
实施例31
通过大鼠在体循环肠吸收法对灯盏乙素原料药、灯盏乙素片以及灯盏乙素TPGS复合物、实施例4与实施例11所制备的灯盏花乙素含药微粒进行吸收速率常数考察，结果如图3所示，结果显示，TPGS可以增加灯盏花乙素的吸收，二氧化硅并未增加药物吸收，含有TPGS的载药微粒吸收明显优于灯盏花乙素原料药。
实施例32
通过体外溶出测试法对实施例25中灯盏花乙素缓释片和市售灯盏花素片进行考察。按照中国药典2020年版二部附录XC第二法进行测定。溶出介质为1000mL pH6.8缓冲液，转速设定为每分钟100转。采用高效液相色谱法测定灯盏花乙素在335nm处的峰面积，采用外标法计算溶液中药物浓度以及药物溶出度。结果见图4。结果显示显示缓释片可以达到较好的缓释效果，且12小时可以释放完全，但灯盏花素片60分钟内迅速释放，无法达到缓释效果。
因为在同样的释放环境下，达到同样的60mg的释放量情况下，灯盏花乙素缓释片可以维持12小时的释放时间，而市售的灯盏乙素片仅在1小时迅速释放。在同样达到每日释放120mg剂量的情况下，本发明实施例25所述的灯盏花乙素缓释片每日仅服两次，每次一片。而已上市灯盏花乙素口服片剂的用法用量为，采用一日3次，每次2片(20mg/片)的方法。本发明缓释片比上市的灯盏花乙素口服片剂日服片数少，且用药频率降低。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种灯盏花乙素缓释片，其特征在于，包括片芯层、隔离层和缓释包衣层；
其中片芯层原料包括灯盏花乙素、二氧化硅、吸收促进剂、填充剂、崩解剂和润滑剂；
所述灯盏花乙素、二氧化硅的质量比为0.25:1~2:1；所述灯盏花乙素与吸收促进剂的质量比为0.25:1~10:1；所述缓释片中灯盏花乙素的含量60~120mg/片；
所述灯盏花乙素缓释片的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将灯盏花乙素置于溶剂中溶解，加入二氧化硅和吸收促进剂分散均匀后干燥去除溶剂，得到微粒；
步骤2：将步骤1所得微粒和填充剂、崩解剂、润滑剂混合后压制成片芯；
步骤3：将水溶性聚合物、抗粘剂、色淀在水中混合得到第一混悬液，将第一混悬液喷涂到步骤2所得的片芯表面，然后干燥得到含有隔离层的片剂；
步骤4：将聚合物缓释材料、致孔剂、增塑剂、抗粘剂在溶剂中混合得到第二混悬液，将第二混悬液喷涂到步骤3所得的含有隔离层的片剂表面，然后干燥得到所述灯盏花乙素缓释片；
所述步骤1中：
所述二氧化硅为介孔二氧化硅；
所述吸收促进剂选自吐温-80、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种；
所述步骤2中：
所述填充剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、木糖醇、磷酸氢钙、碳酸钙和糊精中的一种或几种；
所述崩解剂选自干淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠中的一种或几种；
所述润滑剂选自硬脂富马酸钠、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇、硬脂酸镁、硬脂酸钙和山嵛酸甘油酯中的一种或几种；
所述步骤3中：
所述水溶性聚合物选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮中的一种或几种；
所述抗粘剂选自硬脂酸镁、滑石粉和单硬脂酸甘油酯中的一种或几种；
所述色淀选自二氧化钛、黄氧化铁、红氧化铁和黑氧化铁中的一种或几种；
所述步骤4中：
所述聚合物缓释材料选自乙基纤维素、聚醋酸乙烯酯、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物中的一种或几种；
所述致孔剂选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物、共聚维酮中的一种或几种；
所述增塑剂选自枸橼酸三乙酯、聚乙二醇、枸橼酸三丁酯中的一种或几种；
所述抗粘剂选自硬脂酸镁、滑石粉和单硬脂酸甘油酯中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的灯盏花乙素缓释片，其特征在于，所述步骤1中：
所述溶剂选自无水乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜和乙腈中的一种或几种；
所述干燥为：30~60℃旋转蒸发，然后40~80℃真空干燥12~36小时；
所述片芯硬度10~30 kp。
3.根据权利要求1所述的灯盏花乙素缓释片，其特征在于，所述步骤3中：
所述第一混悬液喷涂过程中控制物料温度在30~60℃，干燥过程控制进风温度50~70℃。
4.根据权利要求1所述的灯盏花乙素缓释片，其特征在于，所述步骤4中：
所述溶剂选自无水乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮和纯水中的一种或几种；
所述第二混悬液喷涂过程中控制物料温度在25~55℃，干燥过程控制进风温度50~70℃。
5.根据权利要求1所述的灯盏花乙素缓释片，其特征在于，
所述步骤2中：片芯中各组分的质量份数为，填充剂40~85份，崩解剂2~7份，润滑剂0.5~3份，微粒10~40份；
所述步骤3中：所述片芯与其他成分的总质量比100：2~100：10，抗粘剂与聚合物的质量比0.1：1~0.3：1，色淀与聚合物的质量比0.1：1~0.3：1；
所述步骤4中：所述含有隔离层的片剂与其他成分的总质量比100：3~100：11，致孔剂与聚合物缓释材料的质量比0.3：1~0.7：1，增塑剂与聚合物缓释材料的质量比0.1：1~0.25：1，抗粘剂与聚合物缓释材料的质量比0.1：1~0.4：1。
6.根据权利要求1所述的灯盏花乙素缓释片，其特征在于，所述第一混悬液固含量10%~25%；所述第二混悬液中固含量10%~25%。
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