CN112618504B - 含有灯盏细辛提取物和冰片的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有灯盏细辛提取物和冰片的药物组合物，所述药物组合物由灯盏细辛提取物及其辅料组成，所述灯盏细辛提取物为灯盏花乙素和总咖啡酸酯的提取物的混合物，辅料中含有冰片、缓释材料、填充剂、粘结剂、润滑剂以及加速剂碳酸氢钠或碳酸氢钾，所述冰片能够显著提高本产品的稳定性，所述加入填充剂和加速剂后，药物能够顺利进行pH依赖型释放，具有更好的药物应用性。

Description

含有灯盏细辛提取物和冰片的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种含有灯盏细辛提取物和冰片的药物组合物、制备方法及其应用，属于药物制剂领域。
背景技术
灯盏细辛始载于《滇南本草》，为菊科飞蓬属植物短亭飞蓬(Erigeronbreviscapas vant Hand Mass)全草，又称灯盏花，具有散寒解表、祛风除湿、活血化瘀、通络止痛、改善微循环等功效，临床上广泛用于治疗高血压、脑溢血、冠心病、心绞痛等病症，市场经济前景广阔，其药用价值也在不断开发中。
现在灯盏细辛提取物不仅成为了有良好疗效的心脑血管的药品，也被开发成保健品使用，主要成分为总咖啡酸酯+野黄芩苷。
冰片(又称龙脑)是一味常用的中药。中华人民共和国《药典》2010年版一部中收录了天然冰片、艾片、合成冰片。天然冰片(又称为梅片)为龙脑香科植物龙脑香Dryobalanopsaromatica Gaertn.f树脂的加工品(称为梅片)，主要成分为右旋龙脑((+)borneo1)，-其右旋龙脑含量不少于96％；艾片为菊科植物艾纳香Blumea balsamiferd DC叶提取物的结晶，主要为左旋龙脑((-)-borneo1)，其左旋龙脑含量以龙脑计不少于85％；合成冰片是以松节油或樟脑为原料经化学方法合成的精制品(又称为机制冰片)，为消旋体，含一定异龙脑(isoborneo1)，其龙脑含量不少于55％。
另外，右旋龙脑又称为(+)-2-莰醇，左旋龙脑又称为(-)-2-莰醇。
冰片味辛、苦，性微寒，归心、脾、肺经，具有开窍醒神、清热止痛的功能，用于热病神昏、痉厥、中风痰厥、喉痹齿痛、口疮痈疡、目赤等症。冰片具有“回苏开窍”、“芳香走帘”、“引药上行”之功，常作“引药”，以增加其他药物的治疗效果；《本草衍义》指出冰片“独行则势弱，佐使则有功”。
冰片中以天然冰片效果最佳，但由于资源限制，目前中成药中多使用合成冰片替代天然冰片。另外，由于天然冰片中右旋龙脑含量低限为96％，仍含有一定量杂质，可能对用药安全性产生影响，因此，人们又对天然冰片进行了提纯，目前市售有纯度≥98％的(+)-2-莰醇。
目前灯盏细辛主要作为注射剂、口服制剂、缓释药剂等多方面药剂，专利也有相关片剂的涉及，但尚未有以灯盏细辛提取物为有效成分的片剂(并非灯盏花素片)上市，因为其也存在多种问题，例如：
1)灯盏细辛提取物含有黄酮、内酯、挥发油、氨基酸等，有效成分众多，极性复杂，制备成制剂后，口服药剂的释放无法控制，通常释放较快。
2)普通灯盏细辛制剂，由于其体内利用度低，需要长期服药。
3)普通灯盏细辛缓释制剂，目前采用药典方法，含有总咖啡酸酯少，实验发现，如果采用野黄芩苷+总咖啡酸进行混合制备缓释制剂，加入常规的缓释辅料(例如羟丙甲基纤维素和乳糖等)，释放度总是过快，无法达到缓释要求。
为保证良好疗效的同时减少不良反应，方便长期使用，本发明提供一种含有灯盏细辛的药物组合物，药效提高，理想的释放曲线应该具有pH依赖性，且副作用少，具有更好的缓释可控效果，更适合临床服用。
发明内容
本发明公开了一种含有灯盏细辛提取物和冰片的药物组合物，包括灯盏细辛提取物、冰片、缓冲材料、粘结剂、润滑剂，组成如下，按重量份数计算，50-500份灯盏细辛提取物、总重量0.1％-5％的冰片、10-100份缓释材料、5-100份填充剂、1-20份粘合剂、0.05-2份润滑剂组成；所述缓释材料为羟丙甲纤维素、卡波姆或聚氧乙烯的一种或多种混合物；所述填充剂磷酸氢钙及其加速剂，所述加速剂占填充剂质量的1％-10％；所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠；所述润滑剂为硬脂酸镁或疏水性二氧化硅。
进一步地，上述含有灯盏细辛提取物和冰片的药物组合物，组成按重量份计算，100-200份灯盏细辛提取物、总重量0.5％-2.5％的冰片、20-60份缓释材料、10-50份填充剂、2-10份粘合剂、0.05-2份润滑剂组成。
进一步地，上述含有灯盏细辛提取物和冰片的药物组合物，组成按重量份计算，100-150份灯盏细辛提取物、总重量0.5％-1.2％的冰片、25-45份缓释材料、20-30份填充剂、2-10份粘合剂、0.05-1份润滑剂组成。
所述冰片优选总重量的1.2％。
所述药物组合物优选为片剂，片剂质量控制在100-1500mg，硬度控制在100-200N。
首先，在本发明中，所述灯盏细辛提取物并非药典所述灯盏细辛提取物，即并非药典所记载灯盏细辛注射液和灯盏细辛软胶囊，而是采取本公司的专利方法进行灯盏乙素和总咖啡酸酯分别提取的工艺方法，具体可以参考ZL 201410759466.X所实施例1记载方法提取，并且本发明的实施例中也提供了一种方法，均可得到相应的灯盏乙素和总咖啡酸酯。
在预实验中，申请人进行灯盏细辛提取物中灯盏乙素和总咖啡酸酯的比例确定，在本发明的预实验中，本发明建立APP/PS1衰老大鼠模型，采用灯盏乙素和总咖啡酸酯干粉的混合物(重量比例分别为1:1、2:1、5:1、10:1、20:1、50:1、100:1)，加水进行混合进行灌胃或腹腔注射，进行水迷宫实验，测定其相应的认知改善参数，得到总咖啡酸酯：灯盏花乙素质量比为1:3-1:20，优选1:3-1:10，最优选1:3，比单独灯盏花乙素或总咖啡酸酯、以及其他比例混合物的认知改善效果效果更佳。本配比不仅改善心脑血管疾病，更改善认知状况。
发明人按照预先设定加入冰片，在上述试验中，加入冰片，其中冰片的加入有利于本发明片剂的稳定性，具体参见表3-4的数据，优选冰片为天然冰片。冰片量的筛选是依据其稳定性试验进行的，冰片的含量较佳范围为总重量的0.5-1.2％，最佳范围为1-1.2％。
而后进行相应的缓释制剂的开发，发明人建立一种pH模拟释放的方式，分别进行pH1.0介质溶出2h，然后再pH6.8介质(PBS)中持续溶出12h的两步溶出方法，进行空腹服用时的释放曲线模拟，理想溶出曲线为S型pH依赖性曲线，先慢后快，见图1，以此进行相关的实验筛选。
所述缓释材料为羟丙甲纤维素、卡波姆或聚氧乙烯的一种。优选HPMC系列，例如HPMC E50、K4M，K15M，K100M。
所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠，优选PVP K30。
备选的填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、糊精、乳糖、淀粉、木糖醇、山梨醇、赤藓糖、葡萄糖、聚合糖、SMCC或预胶化淀粉等，或者一种以上的混合物。
发明人采用处方为：100份灯盏细辛提取物(咖啡酸酯：灯盏花乙素＝1：3)、1.2％冰片、20份缓释材料、30份填充剂、7份粘合剂、1份润滑剂组成。
试验中发现缓释材料选用HPMC系列，包括HPMC E50、K4M，K15M，K100M、卡波姆、聚氧乙烯，粘合剂PVP K30时，填充剂选用乳糖时，释放均过快。(进行溶出度考察)
表1
Figure BDA0002786294910000031
Figure BDA0002786294910000041
发明人决定对填充剂进行筛选。
实验筛选如下。
填充剂的筛选：
表2填充剂的筛选
Figure BDA0002786294910000042
表2结果发现，磷酸氢钙具有pH依赖型释放当，仍然溶出较慢，但疏水性微晶纤维素PH101却无法达到相应的目的，但调节磷酸氢钙用量无法在12h内达到完全释放。
因此本发明引入了可以与磷酸氢钙一起应用可以在本发明中达到调节缓释速率，达到理想的释放速率的特定填充剂组合，即，本发明所述填充剂为磷酸氢钙及其加速剂，更重要在于，所述加速剂占填充剂质量的1％-10％。本发明上述的加速剂为1-10％含量(占填充剂质量)的碳酸氢钠或碳酸氢钾。
实验证明，以实施例1为例，分别加入1％、2％、5％、10％磷酸氢钙质量的碳酸氢钠或碳酸氢钾，溶液溶出度达到图1的效果，过高或高低的加速剂含量，则释放速度就过于慢或过于快，影响该药物的释放。
特定填充剂组合可能获得促进缓释材料K4M的发挥作用，降低其释放速度，但并不随剂量的变化而变化。
当发明人在填充剂中加入1-10％含量(1％、2％、5％、10％的总填充剂组合质量的碳酸氢钠或碳酸氢钾)的碳酸氢钠或碳酸氢钾后，其溶出曲线即达到理想的pH释放曲线，过低或过高的加速剂含量，均不能得到理想的S型pH依赖曲线，见图1，按照释放理想度，选择5％为优选标准，因此最终填充剂应选用磷酸氢钙+碳酸氢钠或磷酸氢钙+碳酸氢钾。
申请人在确定了填充剂后，再次进行缓释剂筛选，发现HPMC系列，例如E50，K15M，K100M，卡波姆和聚氧乙烯等均能达到所述的缓释要求，其中K4M效果最优，因此所述缓释剂进一步优选HPMC系列，HPMCE50、K4M，K15M，K100M等。进一步优选HPMC K4M。
所述润滑剂为硬脂酸镁、或疏水性二氧化硅。
所述润滑剂采用常规用量，0.05-2份润滑剂，优选0.05-1份，优选硬脂酸镁或二氧化硅。
发明人对于实施例1的片剂的稳定性进行筛选，发现加入冰片的稳定剂，比未加入冰片的稳定性更好。(每个处方进行重复两批测定，测定方法为灯盏花乙素药典测定方法(例如灯盏细辛中灯盏花乙素(或称灯盏花素)的含量))。
依据上述方法，以实施例1为处方1，发明人分别测定了0.1-10％冰片对于稳定性的影响，确定0.5％-5％的冰片对于片剂的稳定性具有影响，并且优选在0.5％-2.5％，进一步优选0.5％-1.2％的冰片对于片剂的影响更优，最优选剂量为总质量的1-1.2％冰片。
表3稳定性数据(12个月，25℃/60％RH))
Figure BDA0002786294910000051
Figure BDA0002786294910000061
表4稳定性数据(6个月加速试验，40℃/75％RH)
Figure BDA0002786294910000062
本发明的特点在于：
首次开发灯盏细辛(灯盏花乙素+咖啡酸酯混合物)提取物的口服药剂，加入磷酸氢钙后，可以延缓相关的灯盏花乙素和咖啡酸酯的溶出，但溶出仍然较慢，同时加入1-10％(特别是5％)填充剂重量的碳酸氢钠或碳酸氢钾后，得到满足pH依赖型的缓释型片剂，该片剂由于具有总重量1.2％的冰片，稳定性较未加入冰片更优，适合工业开发。
附图说明：
图1实施例1的溶出度曲线。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体的实施例进一步阐述本发明。
以下为具体处方，其中内相颗粒根据具体需求进行相关调整。本实验中所述HPMCK4M、E50、硬脂酸镁、聚维酮PVP30等，均为本领域通用的药学辅料，所提供厂家仅为举例说明，实际应用中，不需限定指出厂商型号，仅需根据其黏度和分子量，本领域技术人员可以合理得到相关参数以及需找到相关的替代品，均为本发明所保护的技术范围。各处方单位均为g，比例可根据实际的需要进行等比例增大。
本发明实施例中灯盏细辛的提取物的提取物方法为如下操作
取灯盏细辛2000g加水煎煮两次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩成浸膏(相对密度1.15-1.25，75℃)；浸膏加5倍量的水溶解，搅拌下加入5％氢氧化钠溶液，调节pH7.5～8.5，滤过，加10％硫酸溶液调节pH 1～3，放置过夜，滤过，收集滤液及沉淀，沉淀乙醇精制，后加入5％氢氧化钠调节pH值至7～8，喷雾干燥得粉1；滤液通过聚酰胺柱，用水洗脱后，用60％-70％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩得浸膏，用5％氢氧化钠溶液条件pH值至7.0-8.0，滤过，喷雾干燥得粉2。粉1为灯盏花乙素，粉2为总咖啡酸酯，粉1：粉2的质量比为3:1，同时，值得指出的是，本发明中的灯盏细辛提取物或混合物，不含有焦袂康酸等杂质，减少相关的胃肠刺激性，实施例中的重量单位为g。
实施例1
处方1
组分 作用 处方
灯盏细辛提取物 原料药 100
冰片 稳定剂 2
PVP K30 粘合剂 7
磷酸氢钙(湖南九典制药股份有限公司)含有5％的NaHCO3 填充剂 20
HPMC K4M 缓释剂 30
硬脂酸镁(上海运宏化工制剂辅料技术有限公司) 润滑剂 1
总计 160
制备方法：1)将原料药、粘合剂、填充剂、缓释材料混合均匀，加入纯化水(量根据实际操作进行调整)进行湿法制粒，采用流化床烘干至LOD<1.0％，经1016μm Comil整粒后，加入润滑剂，混合均匀，进行压片，理论片重1000mg；片剂硬度控制在150N。(溶出度数据见图1，采用所述pH模拟释放的方式，得到理想的S型pH依赖释放曲线。)
实施例2
处方2
Figure BDA0002786294910000071
Figure BDA0002786294910000081
制备方法：1)将原料药、粘合剂、填充剂、缓释材料混合均匀，加入纯化水(量根据实际操作进行调整)进行湿法制粒，采用流化床烘干至LOD<1.0％，经1016μm Comil整粒后，加入润滑剂，混合均匀，进行压片，理论片重1000mg；片剂硬度控制在150N。
实施例3
处方3
组分 作用 处方
灯盏细辛提取物 原料药 100
冰片 稳定剂 2
PVP K30 粘合剂 7
无水磷酸氢钙(湖南九典制药股份有限公司)含有5％的KHCO3 填充剂 20
HPMC K15M 缓释剂 30
二氧化硅 润滑剂 1
总计 160
制备方法：1)将原料药、粘合剂、填充剂、缓释材料混合均匀，加入纯化水(量根据实际操作进行调整)进行湿法制粒，采用流化床烘干至LOD<1.0％，经1016μm Comil整粒后，加入润滑剂，混合均匀，进行压片，理论片重1000mg；片剂硬度控制在150N。
实施例4
处方4
Figure BDA0002786294910000082
Figure BDA0002786294910000091
制备方法：1)将原料药、粘合剂、填充剂、缓释材料混合均匀，加入纯化水(量根据实际操作进行调整)进行湿法制粒，采用流化床烘干至LOD<1.0％，经1016μm Comil整粒后，加入润滑剂，混合均匀，进行压片，理论片重1000mg；片剂硬度控制在150N。
实施例5
处方5
组分 作用 处方
灯盏细辛提取物 原料药 100
冰片 稳定剂 2
PVP K30 粘合剂 7
无水磷酸氢钙(湖南九典制药股份有限公司)含有1％的NaHCO3 填充剂 20
聚氧乙烯 缓释剂 30
硬脂酸镁(上海运宏化工制剂辅料技术有限公司) 润滑剂 1
总计 160
制备方法：1)将原料药、粘合剂、填充剂、缓释材料混合均匀，加入纯化水(量根据实际操作进行调整)进行湿法制粒，采用流化床烘干至LOD<1.0％，经1016μm Comil整粒后，加入润滑剂，混合均匀，进行压片，理论片重1000mg；片剂硬度控制在150N。
实施例6
处方6
Figure BDA0002786294910000092
Figure BDA0002786294910000101
制备方法：1)将原料药、粘合剂、填充剂、缓释材料混合均匀，加入纯化水(量根据实际操作进行调整)进行湿法制粒，采用流化床烘干至LOD<1.0％，经1016μm Comil整粒后，加入润滑剂，混合均匀，进行压片，理论片重1000mg；片剂硬度控制在150N。
实施例7
处方7
Figure BDA0002786294910000102
制备方法：1)将原料药、粘合剂、填充剂、缓释材料混合均匀，加入纯化水(量根据实际操作进行调整)进行湿法制粒，采用流化床烘干至LOD<1.0％，经1016μm Comil整粒后，加入润滑剂，混合均匀，进行压片，理论片重1000mg；片剂硬度控制在150N。
实施例8
处方8
Figure BDA0002786294910000103
Figure BDA0002786294910000111
制备方法：1)将原料药、粘合剂、填充剂、缓释材料混合均匀，加入纯化水(量根据实际操作进行调整)进行湿法制粒，采用流化床烘干至LOD<1.0％，经1016μm Comil整粒后，加入润滑剂，混合均匀，进行压片，理论片重1000mg；片剂硬度控制在150N。
实施例9
处方9
Figure BDA0002786294910000112
制备方法：1)将原料药、粘合剂、填充剂、缓释材料混合均匀，加入纯化水(量根据实际操作进行调整)进行湿法制粒，采用流化床烘干至LOD<1.0％，经1016μm Comil整粒后，加入润滑剂，混合均匀，进行压片，理论片重1000mg；片剂硬度控制在150N。
实施例10
处方10
Figure BDA0002786294910000113
Figure BDA0002786294910000121
制备方法：1)将原料药、粘合剂、填充剂、缓释材料混合均匀，加入纯化水(量根据实际操作进行调整)进行湿法制粒，采用流化床烘干至LOD<1.0％，经1016μm Comil整粒后，加入润滑剂，混合均匀，进行压片，理论片重1000mg；片剂硬度控制在150N。

Claims (7)

1.一种含有灯盏细辛提取物和冰片的药物组合物，其特征在于，包括灯盏细辛提取物、冰片、缓冲材料、粘合剂 、润滑剂，组成如下，按重量份数计算，50-500份灯盏细辛提取物、总重量0.5％-1.2％的冰片、10-100份缓释材料、5-100份填充剂、1-20份粘合剂、0.05-2份润滑剂；所述灯盏细辛提取物中总咖啡酸酯：灯盏花乙素质量比为1:3-1:20；所述缓释材料为羟丙甲纤维素、卡波姆或聚氧乙烯的一种或多种混合物；所述填充剂为磷酸氢钙及其加速剂，所述加速剂为碳酸氢钠和/或碳酸氢钾，所述加速剂占所述填充剂质量的1％-5％；所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠；所述润滑剂为硬脂酸镁或疏水性二氧化硅。
2.根据权利要求1所述含有灯盏细辛提取物和冰片的药物组合物，其特征在于，组成按重量份计算，100-200份灯盏细辛提取物、总重量0.5％-1.2％的冰片、20-60份缓释材料、10-50份填充剂、2-10份粘合剂、0.05-2份润滑剂。
3.根据权利要求2所述含有灯盏细辛提取物和冰片的药物组合物，其特征在于，组成按重量份计算，100-150份灯盏细辛提取物、总重量0.5％-1.2％的冰片、25-45份缓释材料、20-30份填充剂、2-10份粘合剂、0.05-1份润滑剂。
4.根据权利要求1所述含有灯盏细辛提取物和冰片的药物组合物，其特征在于，所述粘合剂为PVP30。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述灯盏细辛中总咖啡酸酯：灯盏花乙素质量比为1:3-1:10。
6.一种权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，由以下步骤组成：
将灯盏细辛提取物、冰片、粘合剂、填充剂及所述加速剂、缓释材料混合均匀，加入纯化水进行湿法制粒，烘干，整粒，加入润滑剂，混合均匀，进行压片，得到所述药物组合物。
7.一种权利要求1所述的药物组合物在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。
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