KR20090086686A - 용출율이 개선된 실리마린 함유 약학적 조성물 및 이의제조방법 - Google Patents

용출율이 개선된 실리마린 함유 약학적 조성물 및 이의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 실리마린 함유 약학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 난용성 물질인 실리마린에 용해증진제, 약물지지체 및 붕해제를 포함하도록 하는 간단한 조성만으로, 용해성 및 용출율이 개선되도록 한 실리마린 함유 약학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
실리마린, 카르두스 마리아누스, 용해성, 용출율

Description

용출율이 개선된 실리마린 함유 약학적 조성물 및 이의 제조방법 {Pharmaceutical composition comprising silymarin with improved dissolution rate and method for preparing the same}
본 발명은 실리마린 함유 약학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 난용성 물질인 실리마린에 용해증진제, 약물지지체 및 붕해제를 포함하도록 하는 간단한 조성만으로, 용해성 및 용출율이 개선되도록 한 실리마린 함유 약학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
실리마린은 국화과에 속하는 약용식물인 카르두스 마리아누스(Carduus marianus Linne(Silybum mariannum))의 학명을 가진 마리아 엉겅퀴에서 추출한 성분으로서, 플라보노이드(flavonoid)계 화합물의 일종이다. 이 식물은 남유럽과 북아프리카가 원산지이나 이후에 아메리카 대륙에도 정착하여 현재는 관상용이나 약용으로 재배되고 있다.
실리마린은 간세포막을 안정화시켜 유해물질의 세포 내 유입을 억제하며, 간세포의 단백질 합성을 활성화시켜 간세포의 재생을 촉진시킨다는 것이 알려져 있 어, 흡연, 음주, 과로 및 각종 공해에 의한 환경오염 등으로 인하여 발병되는 다양한 간질환 치료에 널리 응용되고 있다. 최근에는 간조직에 존재하는 대식세포(macrophage)의 일종인 쿠퍼 세포(Kupper cell)의 활성 억제에 의한 염증관련 인자들의 발현 억제가 실리마린의 간보호 작용과 연관이 있다는 보고가 있다(Dehmlow C. et. al., Hepatology, 23(4), pp749-754, 1996).
실리마린을 유효성분으로 함유하는 제제의 경우 이미 임상적으로 간질환 치료에 널리 응용되고 있지만, 그 유효성분인 실리마린은 물에 거의 녹지 않는 난용성 물질로서 경구 투여시 체내 흡수율이 낮아 생체이용률이 약 20~40%에 불과하다. 따라서 용해성 및 용출율을 증가시켜 생체이용률을 향상시키는 것이 실리마린 함유 제제의 개발에 있어서 중요하다고 할 수 있다.
따라서, 이러한 실리마린 제제의 생체이용률을 높이려는 시도가 지속적으로 시도되고 있는데, 대한민국 특허공개공보 제1992-7625에는 카르두스 마리아누스 추출물의 난용성분인 실리빈에 베타-싸이클로덱스트린(β-CD)을 가하여 포접화합물을 만들어 용해도를 높임으로써 생체이용률을 증가시켰고, 대한민국 특허공개공보 제1996-13361호에서는 실리빈의 생체이용률을 증가시키기 위한 제제를 개발하기 위하여, 폴리에틸렌글리콜과 에탄올의 혼합액을 이용하여 실리빈을 용해시킨 후 생성혼합액을 폴리소르베이트 수용액에 첨가하여 실리마린 함유 제제를 제조하는 방법이 개시되어 있으나, 이 방법은 실리마린의 용해도를 크게 증가시키지 못하였고, 제제의 부피 또한 커지는 단점이 있다.
또한, 대한민국 특허공개공보 제2001-8804호에서는 실리마린을 계면활성제, 공계면활성제 및 오일에 용해시켜 자가미세유화 마이크로에멀젼형 연질 캅셀 제제를 제조하는 방법을 재시하고 있으며, 대한민국 특허공개공보 제2005-0075074호에서는 실리마린에 공계면활성제, 계면활성제, 알칼리화제, 항산화제 및 오일류를 첨가하여 약학적 제제를 제조하는 방법을 개시하고 있다. 또한, 대한민국 등록특허공보 제10-0385366호에서는 실리마린 원료에 체내 흡수촉진제로서 트로메타민, 플록사머 407을 첨가하여 제제의 수용성을 높이고, 생체이용율을 개선하는 방법이 개시되어 있다. 하지만 이들은 계면활성제를 사용하기 때문에 위염이나 위궤양 등과 같은 위장장애가 있는 복용자에게는 자극을 더 일으킬 수 있으며, 제제의 부피가 커져서 복용하기가 불편할 뿐만 아니라 설사, 복통 등 바람직하지 않은 부수 반응을 유발시킬 수 있다. 또한, 대한민국 특허공개공보 제1996-777호는 실리빈의 생체이용률을 2배 이상 증가시킬 수 있는 실비빈 복합체를 개시하고 있으며, 이 제제는 현재, 레가론 140캅셀이라는 상품으로 부광약품(독일 마다우스(Madaus)사 기술제공)에 의해 시판되고 있으나, 그 제조공정이 복잡하고 실질적으로 실비빈의 용해성 및 용출율을 재선하는데 한계가 있다.
이에, 본 발명자들은 실리마린에 약학적으로 첨가 가능한 부형제로서, 용해증진제, 약물지지체 및 붕해제를 적절히 포함시키는 간단한 조성으로, 일반적인 용출개선제인 계면활성제를 첨가하지 않고도, 용해성 및 용출율을 개선시킬 수 있는 약학적 제제를 위한 조성물을 제공할 수 있게 되어 본 발명을 완성하였다. 본 발 명의 약학적 조성물은 별도의 복잡한 제조공정을 거치지 않고도 간단한 조성으로 용해성 및 용출율을 획기적으로 개선시켰으며, 종래의 일반적인 가용화 방법에서 용해도를 개선시키기 위해 주로 사용되던 계면활성제를 첨가하지 않기 때문에 계면활성제 첨가에 따른 부작용이 없는 장점이 있다.
본 발명은 실리마린, 용해증진제, 약물지지체 및 붕해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 용출율이 개선된 실리마린 함유 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적은 (a) 카르두스 마리아누스 추출물을 에탄올에 용해시키는 단계; (b) 상기 추출물에 함유된 활성성분인 실리마린에 대하여, 용해증진제 0.1~1 중량비 및 약물지지체 0.1~0.8 중량비를 가하여 용해시킨 후, 붕해제 0.05~0.5 중량비를 첨가하여 현탁액을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 현탁액을 건조하고 미분쇄하여 제제화하는 단계를 포함하는 용해성 및 용출율이 개선된 실리마린 함유 제제의 제조방법을 제공한다.
하나의 양태로서, 본 발명은 실리마린, 용해증진제, 약물지지체 및 붕해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 용해성 및 용출율이 개선된 실리마린 함유 약학적 조성물에 관한 것이다.
이하, 본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 구성 성분에 대해 상세히 설명한다.
본 발명의 약학적 조성물은 활성성분으로서 실리마린을 포함하는데, 실리마린은 주성분인 실리빈(Silybin), 실리빈의 이성질체인 실리크리스틴(Silicristin), 실리디아닌 (Silidianin) 및 이소실리빈(isosilybin) 등이 혼합되어 있는 플라보리 그난(flavolignans)의 집합체이다. 이러한 실리마린은 이를 유용성분으로 함유하고 있는 카르두스 마리아누스에서 추출하는 등의 방법에 의해 제조하거나, 시판품을 사용할 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 용해증진제는 약학적으로 허용 가능한 부형제로서 약학적 제제의 용해성을 증진시키기 위한 것이며, 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 디에탄올아민, 메글루민(메틸글루카민), 트로메타민, 메타아크릴산 공중합체(유드라짓), 폴리비닐알콜, 폴리비닐폴리돈, 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트를 사용하는 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 약물지지체는 약학적으로 허용 가능한 부형제로서 약학적 제제의 주성분이 지지체로부터 효과적이고 정확하게 방출 및 분산되어야 하며, 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 코포비돈, 미결정셀룰로오스, 유당, 만니톨, 알긴산 나트륨, 전젤라틴화전분 및 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하는 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 붕해제는 약학적으로 허용 가능한 부형제로서 약학적 제제의 붕해성을 증가시키며, 바람직하게는 크로스포비돈, 전분글리 콘산나트륨, 옥수수 전분 및 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 크로스포비돈을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 용해증진제, 약물지지체 및 붕해제 이외에도 습윤제, 활택제 또는 약제학적으로 허용가능한 기타 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 습윤제로는 콜로이드성 실리콘디옥사이드 또는 실리콘디옥사이드를 사용할 수 있으며, 활택제로는 스테아린산 마그네슘, 스테아릴 푸마로산나트륨, 탈크 또는 스테아린산을 사용할 수 있다. 이들은 각각 단독 또는 두 가지 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 내에서, 약제학적으로 허용 가능한 기타 첨가제를 포함할 수 있는데, 예를 들면 점증제, 항산화제 및 보존제가 가능하다.
한편, 본 발명의 조성물은 상기한 구성성분들이 실리마린 : 용해증진제 : 약물지지체 : 붕해제가 1 : 0.1~1 : 0.1~0.8 : 0.05~0.5 중량비로 포함되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1 : 0.3~0.8 : 0.2~0.5 : 0.08~0.3 중량비로 포함될 수 있다.
각각 성분들의 구성비에 있어서, 주성분인 실리마린에 대해 용해증진제의 양이 0.1 중량비 미만인 경우에는 주성분의 용해성 증진을 기대하기 어렵고, 1 중량비 이상인 경우에는 용매의 투입량이 많아져 과립물의 건조시간이 길어지게 되어 바람직하지 않다. 또한, 약물지지체의 경우에는 주성분인 실리마린에 대해 0.1 미 만을 첨가할 경우 정확한 실리마린의 분산이 어렵고, 0.8 이상인 경우에는 과립물의 점도가 높아져서 오히려 용출을 저해하는 부작용을 유발할 수 있다. 붕해제는 주성분인 실리마린에 대해 0.05 중량비 미만을 첨가할 경우 효과적인 붕해를 기대하기 어렵고, 0.5 이상인 경우 제제의 부피가 커져서 복용이 불편하므로 바람직하지 않다.
한편, 본 발명의 용해성 및 용출율이 개선된 실리마린 함유 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 통상의 부형제 및 보조제를 포함하여 약학적 제제로 이용될 수 있으며, 이들의 비율 및 성질은 투여의 선택된 경로 및 표준의 약제학적 실행에 의해 결정된다. 본 발명의 약학적 조성물로 제조되는 약학적 제제는 생체 이용가능한 유효량으로 제형화하는 임의의 형태 또는 방식으로 환자에게 투여할 수 있다. 또한, 제형을 제조하는 당해 기술분야의 숙련가들은 치료되는 질환 상태, 질환의 단계, 환자의 연령, 성별 및 체중 등 기타 관련된 상황에 따라 적당한 형태 및 투여 방식을 용이하게 선택할 수 있다. 바람직하게는 경구투여, 즉 예를 들어 캅셀제, 분말제, 과립제 또는 정제의 형태로서 제조할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 경질 캅셀제의 형태이며, 이들은 통상의 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 (a) 카르두스 마리아누스 추출물을 에탄올에 용해시키는 단계; (b) 상기 추출물에 함유된 활성성분인 실리마린에 대해, 용해증진제 0.1~1 중량비 및 약물지지체 0.1~0.8 중량비를 가하여 용해시킨 후, 붕해제 0.05~0.5 중량비를 첨가하여 현탁액을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 현탁액을 건조하고 미분쇄하여 제제화하는 단계를 포함하는 용해성 및 용출율이 개선된 실리마린 함유 제제의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 (a) 단계는 주성분인 실리마린을 유효성분으로 포함하고 있는 카르두스 마리아누스 추출물을 에탄올에 완전히 용해시켜, 실리마린을 용해시키는 단계이다. 이때, 특정온도에서 교반하면서 균질하게 용해시키는 것이 바람직하며, 카르두스 마리아누스 추출물을 용해시키기 위한 용매로는 에탄올 이외에도 아세톤 및 염화메틸렌 등의 유기용매를 사용할 수 있다.
본 발명에서 상기 (b) 단계는 상기 (a) 단계의 실리마린 함유 용액에 실리마린의 용해성 및 용출율을 증진시키기 위한 부형제들을 첨가하는 단계로서, 실리마린에 대해 용해증진제 0.1~1 중량비 및 약물지지체 0.1~0.8 중량비를 가하여 용해시킨 후, 붕해제 0.05~0.5 중량비를 첨가하여 현탁액을 제조하는 단계이다. 이때, 구성성분들이 효과적으로 혼합될 수 있도록, 용해증진제 및 약물지지체를 완전히 용해시키고, 붕해제를 첨가한 후, 초음파 조사(sonicate)시키거나 환류(Reflux)하에 고속 교반시켜 혼합하여 현탁시킬 수 있다.
본 발명에서 상기 (c) 단계는 상기 (b) 단계의 현탁액을 건조하고 미분쇄하여 제제화하는 단계이다. 상기 현탁액을 이용하여 제제화하는 방법은 통상적인 제제학적 방법에 의해 제조가 가능하며, 예를 들면, 현탁액을 건조하고 미분쇄하여 혼합 침전된 고형물을 얻은 후, 이를 미세화하여 적당한 부형제와 활택제를 섞어 캅셀에 충진함으로써 캅셀제의 제형으로 제제화할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 실리마린 함유 약학적 제제의 용출율은 시판되는 실리마린 약제인 레가론140캅셀에 비해, 인공 위액(pH1.2)에서는 최대 8.2배, pH4.0 완충액에서는 최대 6.2배, 인공 장액(pH6.8)에서는 최대 2.3배 및 물에서는 최대 15.2배 이상 증가되어, 대조 약제에 비해 우수한 용출율을 보여주었다.
본 발명에 따른 약학적 제제의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하지만, 바람직하게는 실리마린의 주성분인 실리빈에 대해 일반적으로 알려진 1일 투여량(성인의 경우, 1회 15~60 mg 씩 1일 3회 투여가 통상적이며, 1일 투여 총량이 180mg을 넘지 않도록 한다.)이 투여되도록 1회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 실리마린 함유 약학적 조성물은 난용성 물질인 실리마린에 용해증진제, 약물지지체 및 붕해제를 적절히 포함시키는 간단한 조성만으로, 일반적인 용출개선제인 계면활성제를 첨가하지 않고도, 용해성 및 용출율을 증진시키는 효과가 있다.
이하 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 이들 실시예는 본 발명을 상세하게 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되지 않는다.
실시예 1. 카르두스 마리아누스 엑스산 제조 및 제제화
카르두스 마리아누스 추출물을 에탄올에 완전히 용해시킨 액에 용해증진제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이즈 숙시네이트(Hypromellose acetate succinate)와 약물지지체로서 히드록시프로필케칠셀룰로오스(HPMC2910)를 가하여 용해시킨 후 붕해제로 크로스포비돈(Kollidone CL-SF)을 첨가하여 현탁시킨 액을 건조하고 미분쇄하여 카르두스 마리아누스 엑스산을 표 1의 조성으로 제조하고, 이를 미세화하여 적당한 부형제와 활택제를 섞은 다음 약제학적 제조방법에 따라 경질 캅셀에 충진하여 제제화하였다(처방 1 참조).
성분 함량 (mg/제제)
카르두스 마리아누스 추출물 175 (실리빈으로서 30)
히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 78.75
히드록시프로필메틸셀룰로오스 65.85
크로스포비돈 20.4
에탄올 875
<처방 1> 1캡슐(370mg) 중
카르두스 마리아누스 엑스산 340 mg
전분글리콘산나트륨 27 mg
스테아린산 마그네슘 3 mg
실시예 2. 카르두스 마리아누스 엑스산 제조 및 제제화
하기 표 2에 나타낸 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제제화하였다(처방 2 참조).
성분 함량 (mg/제제)
카르두스 마리아누스 추출물 175 (실리빈으로서 30)
히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 95.2
폴리에틸렌글리콜 52.5
전분글리콘산나트륨 17.3
에탄올 1050
<처방 2> 1캡슐(370mg) 중
카르두스 마리아누스 엑스산 340 mg
크로스포비돈 27 mg
스테아린산 마그네슘 3 mg
실시예 3. 카르두스 마리아누스 엑스산 제조 및 제제화
하기 표 3에 나타낸 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제제화하였다(처방 3 참조).
성분 함량 (mg/제제)
카르두스 마리아누스 추출물 175 (실리빈으로서 30)
히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 82.0
코포비돈 62.7
크로스포비돈 17.3
콜로이드성 실리콘디옥사이드 3.0
에탄올 875
<처방 3> 1캡슐(370mg) 중
카르두스 마리아누스 엑스산 340 mg
전분글리콘산나트륨 27 mg
스테아린산 마그네슘 3 mg
실시예 4. 카르두스 마리아누스 엑스산 제조 및 제제화
하기 표 4에 나타낸 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제제화하였다(처방 4 참조).
성분 함량 (mg/제제)
카르두스 마리아누스 추출물 175 (실리빈으로서 30)
히드록시프로필메틸셀룰로오스 86.2
폴리에틸렌글리콜 61.5
전분글리콘산나트륨 17.3
에탄올 1050
<처방 4> 1캡슐(370mg) 중
카르두스 마리아누스 엑스산 340 mg
크로스포비돈 27 mg
스테아린산 마그네슘 3 mg
실시예 5. 카르두스 마리아누스 엑스산 제조 및 제제화
하기 표 5에 나타낸 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제제화하였다(처방 5 참조).
성분 함량 (mg/제제)
카르두스 마리아누스 추출물 175 (실리빈으로서 30)
코포비돈 110.7
폴리에틸렌글리콜 34.0
크로스포비돈 17.3
콜로이드성 실리콘디옥사이드 3.0
에탄올 1050
<처방 5> 1캡슐(370mg) 중
카르두스 마리아누스 엑스산 340 mg
전분글리콘산나트륨 27 mg
스테아린산 마그네슘 3 mg
실시예 6. 카르두스 마리아누스 엑스산 제조 및 제제화
하기 표 6에 나타낸 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제제화하였다(처방 6 참조).
성분 함량 (mg/제제)
카르두스 마리아누스 추출물 175 (실리빈으로서 30)
유드라짓 E-100 87.5
히드록시프로필메틸셀룰로오스 58.5
크로스포비돈 19
에탄올 1225
<처방 6> 1캡슐(370mg) 중
카르두스 마리아누스 엑스산 340 mg
전분글리콘산나트륨 27 mg
스테아린산 마그네슘 3 mg
실시예 7. 카르두스 마리아누스 엑스산 제조 및 제제화
하기 표 7에 나타낸 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제제화하였다(처방 7 참조).
성분 함량 (mg/제제)
카르두스 마리아누스 추출물 175 (실리빈으로서 30)
유드라짓 L-100 87.5
히드록시프로필메틸셀룰로오스 58.5
크로스포비돈 19
에탄올 1225
<처방 7> 1캡슐(370mg) 중
카르두스 마리아누스 엑스산 340 mg
전분글리콘산나트륨 27 mg
스테아린산 마그네슘 3 mg
실험예 1. 물, 인공위액( pH1 .2), 인공장액( pH6 .8), pH4 .0에서의 용출율 비교
본 발명에 따른 제제의 용출율을 비교 평가하기 위하여 시험약제로는 실시예에 따라 제조된 실리마린 함유 제제를 각각 총 실리빈 기준으로 60mg에 해당하는 양을 경질 캅셀에 충진하여 제조된 제제를 사용하고, 대조약제로는 시판 제제인 레가론140캅셀(부광약품, 독일 마다우스사 기술 제공)을 사용하였다. 각각의 제제를 대한약전(8개정) 제2법(패들법)에 따라 싱커를 사용하여 교반속도 50rpm, 온도 37℃에서 용출시험을 실시하였다.
용출액으로는 인공위액(pH1.2, 염산염 완충용액), 인공 장액(pH6.8, 50mM 인산염 완충용액), pH4.0 완충액(50mM 인산염 완충용액) 및 물을 각각 900ml 씩 사용하였다. 실리빈 표준품을 사용하여 20, 40, 80 및 120%의 계열농도를 설정하고 측정된 값에 대한 검량선을 작성한 것을 표준액으로 하고, 용출시험 시작 후 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90 및 120분에 용출액 약 5ml를 취한 후, 이를 여과하여 처음 약 5ml는 용출용기에 다시 보충하고, 다음 여액 2ml를 채취하여 검액으로 하였다. 용출율의 계산 시 이를 보정하여 계산하였다. 검액을 고속액체크로마토그래피법으로 정량하였다.
컬럼은 안지름 4.6mm 및 길이 250mm의 스테인레스관에 5㎛의 액체크로마토그래피용 옥타데실실리화한 실리카겔을 충진한 것을 사용하였으며, 이동상으로 아세토니트릴과 pH3.0, 10mM 인산염완충액의 혼합액(45:55)을 사용하였다. 유속은 1.0ml/min, 자외/가시광선 검출기로 288nm에서 분석하였으며, 검액과 컬럼의 온도는 40℃로 하였다. 검액 주입량은 20㎕로 하였으며, 실리빈 및 이소실리비닌의 유지시간은 각각 5.1분 및 5.5분이었다.
각각의 용출액에서의 용출시험 결과는 다음과 같다.
하기 표 8은 인공위액(pH1.2, 염산염 완충용액)에서 시험약제와 대조약제의 용출율을 비교한 결과이다.
구분/시간 10분 30분 60분 90분 120분
대조약제 5.2 13.1 13.7 14.8 15.8
실시예 1 11.9 24.8 30.3 41.5 53.2
실시예 2 8.7 16.4 19.2 23.8 26.1
실시예 3 13.2 23.4 28.5 36.2 46.3
실시예 4 6.4 10.5 13.3 16.4 18.7
실시예 5 8.3 11.7 16.6 18.2 20.4
실시예 6 42.7 94.4 97.8 104.6 108.3
실시예 7 3.8 9.6 12.2 16.8 21.7
하기 표 9는 pH4.0 완충용액에서 시험약제와 대조약제의 용출율을 비교한 결과이다.
구분/시간 10분 30분 60분 90분 120분
대조약제 3.9 13.2 14.6 15.8 17.2
실시예 1 9.4 26.8 42.7 56.3 64.2
실시예 2 4.6 17.4 32.8 36.2 39.7
실시예 3 3.6 12.9 20.2 24.6 28.2
실시예 4 5.1 17.2 34.1 38.6 41.3
실시예 5 4.2 13.6 19.4 22.5 24.3
실시예 6 24.2 34.7 69.4 73.5 84.2
실시예 7 2.4 4.3 7.5 11.3 15.2
하기 표 10은 인공장액(pH6.8)에서 시험약제와 대조약제의 용출율을 비교한 결과이다.
구분/시간 10분 30분 60분 90분 120분
대조약제 24.7 28.5 31.6 34.1 41.2
실시예 1 33.6 42.8 62.1 78.4 85.5
실시예 2 26.8 29.2 33.9 46.3 52.4
실시예 3 21.4 24.7 28.2 38.5 46.9
실시예 4 19.6 22.8 27.4 34.3 41.5
실시예 5 21.7 24.3 30.2 38.8 44.2
실시예 6 22.6 45.4 58.3 64.5 72.4
실시예 7 18.2 34.7 46.3 52.8 61.5
하기 표 11은 물에서 시험약제와 대조약제의 용출율을 비교한 결과이다.
구분/시간 10분 30분 60분 90분 120분
대조약제 2.8 15.0 15.7 17.8 23.1
실시예 1 42.6 69.7 80.2 91.3 94.8
실시예 2 22.4 27.5 40.4 43.5 51.8
실시예 3 20.7 26.4 29.8 34.1 39.2
실시예 4 14.6 18.2 30.2 37.8 44.3
실시예 5 16.8 20.3 31.5 39.4 47.2
실시예 6 16.9 32.8 43.4 61.2 68.7
실시예 7 14.3 28.5 36.2 54.9 62.3
상기의 결과로부터, 각각의 실시예에서 제조된 본 발명의 시험약제는 각각의 용출액에서 시판되는 대조약제인 레가론140캅셀에 비해 향상된 용출율을 나타냈다. 그 중, 특히 실시예 1 및 실시예 6에서 제조된 시험약제의 용출율은 대조약제에 비해 매우 우수하게 용출됨을 알 수 있었다.
본 발명에 따른 실리마린 함유 약학적 조성물은 난용성 물질인 실리마린에 용해증진제, 약물지지체 및 붕해제를 적절히 포함시키는 간단한 조성만으로 용해성 및 용출율을 획기적으로 개선시킬 수 있으며, 복잡한 공정이 필요 없어서 경제적이고 간편하며, 일반적인 용출개선제인 계면활성제를 첨가하지 않아 계면활성제 첨가에 따른 부작용이 전혀 없으므로, 실리마린을 유효성분으로 함유하는 약학적 제제 생산에 효율적으로 이용될 수 있다.

Claims (11)

  1. 실리마린, 용해증진제, 약물지지체 및 붕해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 용해성 및 용출율이 개선된 실리마린 함유 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 실리마린 : 용해증진제 : 약물지지체 : 붕해제는 1 : 0.1~1 : 0.1~0.8 : 0.05~0.5 중량비로 포함되는 것을 특징으로 하는 용해성 및 용출율이 개선된 실리마린 함유 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 습윤제, 활택제, 약제학적으로 허용가능한 첨가제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 용해성 및 용출율이 개선된 실리마린 함유 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 용해증진제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 디에탄올아민, 메글루민(메틸글루카민), 트로메타민, 메타아크릴산 공중합체(유드라짓), 폴리비닐알콜, 폴리비닐폴리돈, 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 약물지지체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 코포비돈, 미결정셀룰로오스, 유당, 만니톨, 알긴산 나트륨, 전젤라틴화전분 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 붕해제는 크로스포비돈, 전분글리콘산나트륨, 옥수수 전분 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 용해증진제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 약물지지체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 붕해제는 크로스포비돈인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 경구투여용 제제.
  9. 제8항에 있어서, 상기 경구투여용 제제는 캅셀제, 분말제, 과립제 및 정제로 이루어진 군으로부터 선택된 제형을 가짐을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  10. 제9항에 있어서, 상기 캅셀제는 경질캅셀제인 경구투여용 제제.
  11. (a) 카르두스 마리아누스 추출물을 에탄올에 용해시키는 단계;
    (b) 상기 추출물에 함유된 활성성분인 실리마린에 대하여, 용해증진제 0.1~1 중량비 및 약물지지체 0.1~0.8 중량비를 가하여 용해시킨 후, 붕해제 0.05~0.5 중량비를 첨가하여 현탁액을 제조하는 단계; 및
    (c) 상기 현탁액을 건조하고 미분쇄하여 제제화하는 단계를 포함하는 용해성 및 용출율이 개선된 실리마린 함유 제제의 제조방법.
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