KR100550362B1

KR100550362B1 - 용출율이 개선된 카르두스마리아누스엑스 제제 및 그제조방법

Info

Publication number: KR100550362B1
Application number: KR1020030082508A
Authority: KR
Inventors: 권중무; 박칠성; 윤현호
Original assignee: 한국 메디텍 제약 주식회사
Priority date: 2003-11-20
Filing date: 2003-11-20
Publication date: 2006-02-08
Also published as: KR20050048790A

Abstract

본 발명은 현재 간장질환, 만성간염 및 간경변등의 간질환 치료의 보조요법으로 이용되고 있는 실리마린 제제의 생체이용률을 높이기 위해 카르두스마리아누스엑스에 약제학적으로 안전한 흡착제, 붕해제만을 사용하여 만든 용출율이 개선된 카르두스마리아누스엑스 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 제제화 방법에서는 고속교반 및 초음파 조사 방법을 사용하는데, 구체적인 제조방법으로는 먼저 카르두스마리아누스엑스를 유기용매(에탄올, 메탄올, 아세톤 등)에 투명하게 녹인 후 흡착제와 붕해제를 미세화 한 후 가하여 초음파 조사(sonicate) 또는 환류(Reflux)하에 고속교반시켜 혼합, 현탁 그리고 분산시킨 후, 그 액을 분무 건조하여 용출율을 향상시킨 고형물을 얻을 수 있다. 그리고, 얻어진 고형물을 미세화 한 후 부형제, 활택제를 혼합하여 캡슐에 충전하여 제형화 하였다.

본 발명은 종래의 일반적인 가용화 방법으로 용출율을 개선시키기 위해 주로 사용하는 계면활성제를 첨가하지 않고도 상기와 같은 간단한 방법으로 용출율을 충분히 개선시킨 것이다.

실리마린, 용출율, 카리두스마리아누스

Description

용출율이 개선된 카르두스마리아누스엑스 제제 및 그 제조방법 {Preparation of Carduus marianus ex pulvis with improved dissolution rate}

도 1은 카르두스마리아누스 산제의 물에서의 실리빈의 용출율을 나타낸 것이다.

도 2는 카르두스마리아누스 산제의 PH 1.2 에서의 실리빈의 용출율을 나타낸 것이다.

도 3은 카르두스마리아누스 산제의 PH 6.8 에서의 실리빈의 용출율을 나타낸 것이다.

도 4는 카르두스마리아누스 산제의 PH 4.0 에서의 실리빈의 용출율을 나타낸 것이다.

도 5는 카르두스마리아누스 캡슐제제제의 물에서의 실리빈의 용출율을 나타낸 것이다.

도 6은 카르두스마리아누스 캡슐제제제의 PH 1.2 에서의 실리빈의 용출율을 나타낸 것이다.

도 7은 카르두스마리아누스 캡슐제제제의 PH 6.8 에서의 실리빈의 용출율을 나타낸 것이다.

도 8은 카르두스마리아누스 캡슐제제제의 PH 4.0 에서의 실리빈의 용출율을 나타낸 것이다.

본 발명은 현재 간장질환, 만성간염 및 간경변등의 간질환 치료의 보조요법으로 이용되고 있는 실리마린 제제의 생체이용률을 높이기 위해 카르두스마리아누스엑스에 약제학적으로 안전한 흡착제, 붕해제만을 사용하여 만든 용출율이 개선된 카르두스마리아누스엑스 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다. 난용성 약물의 용출율은 생체이용률에 영향을 미치는 중요인자이다. 실리마린제제는 간장질환의 예방 및 치료보조제로 이용되고 있는 제제로 주성분인 실리마린의 용해성을 증가시켜 실리빈의 용출율을 높이기 위해 많은 방법들이 이용되어왔다.

공개번호 특1992-7625에는 카르두스마리아누스엑스의 난용성분인 실리비닌에 베타-싸이클로덱스트린(β-CD)를 가하여 포접화합물을 만들어 용해도를 높임으로서 용출율을 증가시켰고, 공개번호 특1996-13361에는 난용성분인 실리마린을 용해시키기 위하여 용제인 폴리에칠렌글리콜 및 에탄올 혼합용액에 용해시킨 다음 비이온성 계면활성제인 폴리소르베이트가 함유된 수용액에 첨가하여 실리마린을 용해하는 방법이 개시되어 있으며, 등록번호 특 10-198012에는 실리빈의 생체이용률을 배이상 증가시킬수 있는 분말형 실리마린 혼합침전물을 개시하였으나, 그 제조공정이 복잡하고 계면활성제(습윤제)의 첨가로 장기복용하는 특성있는 간장질환치료제에 있어 인체에 미치는 영향이 클 뿐아니라 실리빈의 용해성을 개선하는데 한계가 있으며 특허출원 제 99-0026869는 실리빈을 SMEDDS(self-micro emulsifying drug delivery system)법을 이용하여 식물유 와 비이온성 계면활성제(공계면활성제)로 구성되는 균일한 혼합물로서 Nanotechnology를 인용 입자의 크기를 미세화하여 에멀젼을 형성할 수 있도록 하여 생체내 이용률을 개선하고자 하였으나 공정의 복잡성과 많은 양의 계면활성제의 첨가로 인해 생체에 미치는 부작용이 크다고 하겠다.

카르두스마리아누스엑스 중에는 실리빈(실리비닌), 이소실리빈, 실리크리스틴의 3가지 활성물질이 함유되어 있는데 이러한 성분들을 실리마린이라 총칭하며,그 중 난용성 성분인 실리빈(실리비닌)의 용출율을 증가시키고자 하였다.

난용성인 실리마린의 용해성을 증가시켜 용출속도를 증가시키기 위한 연구로서 간장질환에 사용되는 카르두스마리아누스엑스 제제를 가용화시키기 위해서 인체에 영향(특히 간)을 주는 가용화제 및 습윤제로 쓰이는 계면활성제 같은 첨가제를 대부분 이용하고 있으며, 간장제는 장기투여 해야 된다는 점에서 부작용을 감안하여 처방을 신중히 설계하여야 한다. 이에 본 발명은 실리빈의 용출율을 높이는데 기존방법과는 달리 주성분 및 부원료(붕해제, 흡착제)의 유효표면적을 넓히고 입자의 크기 및 그 표면에서의 물리적 방법을 충분히 이용하고 처방설계에서 안전한 첨가제만을 선택하고 그들의 조성비율을 감안하여 적절히 배합, 첨가, 제조하여 간단하게 주성분 및 부원료(붕해제, 흡착제)의 수용성을 높여 용출속도를 높임으로써 만성질환인 간장질환에 장기 투여하는 실리마린제제에서 계면활성제와 같이 인체에 영향을 주는 물질을 전혀 사용하지 않고 용출율을 획기적으로 개선시켰다.

본 발명은 현재 간장질환, 만성간염 및 간경변등의 간질환 치료의 보조요법으로 이용되고 있는 실리마린 제제의 생체이용률을 높이기 위해 카르두스마리아누스엑스의 난용성분인 실리마린에 약제학적으로 안전한 흡착제, 붕해제만을 사용하여 제제화한 용출율이 개선된 카르두스마리아누스엑스 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.

구체적으로는 난용성인 실리마린을 일차 유기용매(에탄올, 메탄올, 아세톤 등)에 충분히 녹인 후, 흡착제로 콜로이드성 실리콘디옥사이드와 붕해제로 결정셀룰로오스 그리고 겔화전분을 미세화 한 후 가하여 초음파조사(Sonicate) 또는 환류(Reflux)하여 교반하고 현탁시킨 후 그 액을 분무 건조하고 미분쇄하여 혼합 침전된 고형물을 얻고, 이를 미세화 하여 적당한 부형제와 활택제를 섞어 캡슐에 충전하여 제형화 하였다.

이하 실시예을 통하여 본발명을 구체적으로 설명하고자 한다.

실시예 1. 카두두스마리아누스엑스산 제조

카르두스마리아누스엑스 51.6 g을 에탄올 150 mL에 녹인후 미결정셀룰로오스 20 g과 콜로이드성 실리콘디옥사이드 4.84 g, 겔화전분 23.56 g을 가하고 고속교반하면서 초음파조사(60∼70 ℃, 약 2시간)시켜 현탁, 분산시킨 후 분무건조하고 미세화한 카르두스마리아누스엑스산을 얻어 실리빈에 대한 각각의 용출율을 Table 1∼4에 나타내었다.

처방1. 카르두스마리아누스엑스 51.6 g

미결정셀룰로오스 20 g

겔화전분 23.56 g

콜로이드성 실리콘디옥사이드 4.84 g

100.0 g

상기 처방1에서 겔화전분은 전체조성물 대비 15-25중량%, 콜로이드성 실리콘디옥사이드는 4.5-10중량% 범위내에서 조절하여 사용할 수 있다.

실시예 2. 카두두스마리아누스엑스산 제조

카르두스마리아누스엑스 51.6 g을 에탄올 150 mL에 녹인후 미결정셀룰로오스 20 g과 콜로이드성 실리콘디옥사이드 4.84 g, 옥수수전분 23.56 g을 가하고 환류 시키면서 현탁시킨후 진공건조하고 미세화한 카르두스마리아누스엑스산을 얻어 실리빈에 대한 각각의 용출율을 기존제제와 비교하여 Table 1∼4에 나타냈다.

처방2. 카르두스마리아누스엑스 51.6 g

미결정셀룰로오스 20 g

옥수수전분 23.56 g

콜로이드성 실리콘디옥사이드 4.84 g

100.0 g

상기 처방2에서 옥수수전분은 전체조성물 대비 15-25중량%, 콜로이드성 실리콘디옥사이드는 4.5-10중량% 범위내에서 조절하여 사용할 수 있다.

실시예 3.

실시예 1에서 얻은 카르두스마리아누스엑스산에 옥수수전분과 전분글리콜산 나트륨 그리고 스테아린산마그네슘을 잘 혼합하여 캡슐에 충전하여 제형화 한 후 실리빈에대한 각각의 용출율을 기존제제와 비교하여 Table 5∼8에 나타냈다.

처방3. 1 캡슐(374.4 mg) 중

카르두스마리아누스엑스산 339.4 mg

옥수수전분 20 mg

전분글리콜산나트륨 5.0 mg

스테아린산마그네슘 10.0 mg

실시예 4.

실시예 1에서 얻은 카르두스마리아누스엑스산에 옥수수전분과 크로스카멜로스나트륨 그리고 스테아린산마그네슘을 잘 혼합하여 캡슐에 충전하여 제형화한 후실리빈에 대한 각각의 용출율을 기존제제와 비교하여 Table 5∼8에 나타냈다.

처방4. 1 캡슐(374.4 mg) 중

카르두스마리아누스엑스산 339.4 mg

옥수수전분 20 mg

크로스카멜로스나트륨 5.0 mg

스테아린산마그네슘 10.0 mg

실험예. 물, 인공위액(pH1.2), 인공장액(pH6.8), pH4.0에서의 용출율 비교 대조약(부광약품 레가논캡슐 140mg)및 실시예 1,2에 따라 제조한 카르두스마리아누스엑스산과 실시예 1에 따라 제조된 카르두스마리아누스엑스산을 적당한 부형제를 혼합하여 경질캡슐에 충진한 것(실시예 3, 4)과 동일한 해당량으로 취한뒤 각각의 제제를 대한약전(8개정) 제 2법(패들법)에 따라 싱커를 사용하여 교반속도 50 rpm, 온도 37 ±0.5 ℃에서 용출시험을 실시하였다. 용출액으로는 인공위액(pH1.2 염산염 완충액), 인공장액(pH6.8 50 mM 인산완충액), pH4.0 완충액(50 mM 인산염 완충액) 및 물을 각각 900 mL씩 사용하였다. 실리빈 표준품을 사용하여 20, 40, 80, 120 %의 계열농도를 설정하고 측정된 값에 대한 검량선을 작성한 것을 표준액으로 하고 용출시험 시작 후, pH1.2에서는 2시간, 기타 시험액에서는 6시간동안 용출한 후, 각 시간별 용출액을 약 5mL을 취한 후 이를 여과하여 처음 약 3 mL은 용출용기에 다시 보충하고, 다음 여액 약 2 mL을 채취하여 검액으로 하였다. 용출율의 계산은 표준액의 검량선에 검액의 면적을 대입하여 얻은 농도를 표준품의 함량과 대비하여 계산하였다. 검액을 고속 액체크로마토그래프법으로 정량하였다.

컬럼은 안지름 3.9 mm, 길이 300 mm인 스테인레스관에 10 ㎛의 액체크로마토그래프용 아미노프로필실릴화 실리카겔을 충진한 것을 사용하였으며, 이동상으로 아세토니트릴과 물, 초산 혼액(29:70:1)을 사용하였다. 유속은 1.0 mL/min, 자외부 흡광광도계 검출기로 288 nm에서 분석하였으며 검액의 주입량은 20 ㎕로 하였다.

[용출시험결과]

카르두스마리아누스엑스산의 실리빈 용출율(%) - 물

구분 / 시간	30분	60분	120분	360분
대조약	60.5	69.5	76.7	85.9
실시예 1	79.0	89.9	102.5	117.5
실시예 2	64.5	77.9	87.0	101.6

카르두스마리아누스엑스산의 실리빈 용출율(%) - pH1.2

구분 / 시간	30분	60분	120분
대조약	42.8	46.7	51.7
실시예 1	77.6	88.1	94.9
실시예 2	56.1	63.6	72.7

카르두스마리아누스엑스산의 실리빈 용출율(%) - pH6.8

구분 / 시간	5분	10분	30분	60분
대조약	32.2	60.0	75.0	86.7
실시예 1	96.2	102.5	104.1	107.4
실시예 2	67.2	84.5	94.2	102.9

카르두스마리아누스엑스산의 실리빈 용출율(%) - pH4.0

구분 / 시간	30분	60분	120분
대조약	36.8	46.0	50.6
실시예 1	73.7	88.9	96.9
실시예 2	71.9	89.1	97.2

카르두스마리아누스엑스산 캡슐제제의 실리빈 용출율(%) - 물

구분 / 시간	30분	60분	120분	360분
대조약	60.7	66.5	75.2	87.2
실시예 3	66.1	80.8	95.8	106.1
실시예 4	68.5	83.1	96.4	107.3

카르두스마리아누스엑스산 캡슐제제의 실리빈 용출율(%) - pH1.2

구분 / 시간	30분	60분	120분
대조약	41.5	49.0	53.3
실시예 3	71.6	85.4	93.0
실시예 4	75.6	87.4	95.3

카르두스마리아누스엑스산 캡슐제제의 실리빈 용출율(%) - pH6.8

구분 / 시간	5분	10분	30분	60분
대조약	35.2	52.2	77.8	89.1
실시예 3	35.4	76.9	102.5	105.3
실시예 4	42.8	79.2	103.5	107.1

카르두스마리아누스엑스산 캡슐제제의 실리빈 용출율(%) - pH4.0

구분 / 시간	30분	60분	120분
대조약	41.3	46.2	52.2
실시예 3	70.5	88.1	101.4
실시 예4	75.3	89.5	102.2

[도면에 의한 시험결과의 설명]

시험결과는 첨부된 도면의 내용으로 설명할 것이다. 첨부된 도면은 실리빈의 시간에 따른 용출율(%) 양상을 도시한 것이며 가로 좌표는 시간(분)이고 세로 좌표는 용출율(%)이다. 첨부된 도면을 통해 볼때 제 1도∼4도는 카르두스마리아누스 엑스산 중 실리빈의 용출율(%)을 나타내며 그리고 제 5도∼8도는 카르두스마리아누스 엑스산에 적당한 부형제를 첨가하여 제형한한 캡슐제제의 실리빈 용출율(%)을 나타낸 것이다. 각각의 용출액에 대해서 기존제제(대조약)보다 빠른 시간 내에 용출됨 알 수 있다. 그 중, 특히 제 3도는 실시예 1의 pH6.8(인공장액)에서 5분경과시에 90 % 이상의 용출율을 보이므로 대조약에 비해 보다 매우 우수하게 용출됨을 명백히 알 수 있다. 그러므로 본 발명은 도면에서와 같이 기존제제(대조약)에 비해 월등하게 용출율이 개선이 되었다고 할 수 있다.

본 발명은 현재 간장질환, 만성간염 및 간경변등의 간질환 치료의 보조요법으로 이용되고 있는 실리마린 제제의 생체이용률을 높이기 위해 카르두스마리아누스엑스에 약제학적으로 안전한 흡착제, 붕해제만을 사용하여 만든 용출율이 개선된 카르두스마리아누스엑스 제제 및 그 제조방법에 관한 것으로 난용성분인 실리빈을 용해하기 위하여 장기 투여시 인체에 영향을 미치는 계면활성제를 사용하지 않고도 용출율이 개선된 실리마린제제를 제공할 수 있다.

Claims

카르두스마리아누스엑스을 에탄올에 녹인후 흡착제로 콜로이드성 실리콘디옥사이드와 붕해제로 미결정셀룰로오스를 가하고, 고속교반하면서 초음파조사 또는 환류시켜 현탁시킨후 건조하여 제제화 하는 것을 특징으로 하는 계면활성제를 포함하지 않는 용출율이 개선된 카르두스마리아누스엑스제제.
제 1항에 있어서, 고속교반하면서 초음파조사 시켜 현탁 분산시킨후 분무건조하여 제제화 하는 것을 특징으로 하는 계면활성제를 포함하지 않는 용출율이 개선된 카르두스마리아누스엑스제제.
카르두스마리아누스엑스을 에탄올에 녹인후 흡착제로 콜로이드성 실리콘디옥사이드와 붕해제로 미결정셀룰로오스를 가하고, 고속교반하면서 초음파조사 또는 환류시켜 현탁시킨후 건조하여 제제화 하는 것을 특징으로 하는 용출율이 개선된 카르두스마리아누스엑스제제의 제조방법.
제 3항에 있어서, 고속교반하면서 초음파조사 시켜 현탁 분산시킨후 분무건조하여 제제화 하는 것을 특징으로 하는 용출율이 개선된 카르두스마리아누스엑스제제의 제조방법.