CN118141823A - 一种黄体酮药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种黄体酮药物组合物。具体地，提供了一种口服制剂，包括(a)黄体酮；(b)黄体酮生物利用促进剂；和(c)以及药学上可接受的口服制剂载体。其中，所述黄体酮生物利用促进剂选自蔗糖脂肪酸酯中的一种或多种。本发明的口服制剂生物利用度高、副作用低，是一种更优的黄体酮口服产品。

Description

一种黄体酮药物组合物
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种黄体酮药物组合物。
背景技术
黄体酮，又名孕酮，是卵巢分泌的具有生物活性的主要孕激素。黄体酮临床应用广泛，适用于黄体酮缺乏引起的机能障碍，如月经失调，闭经，痛经，经前期综合症，更年期综合症等。目前国内外上市的黄体酮剂型主要有：黄体酮注射剂，黄体酮阴道制剂，口服黄体酮制剂等。其中口服黄体酮制剂与注射剂相比，无疼痛，注射部位容易硬结甚至发炎等副作用；与阴道给药剂型相比，无阴道给药制剂的使用不便，有阴道刺激、阴道分泌物多甚至阴道流血等缺陷，是患者顺应性最高的剂型。
比利时的Besins Healthcare公司上市了一种微粉化黄体酮软胶囊制剂(中国上市商品名：安琪坦，Utrogestan；美国上市商品名：Prometrium)，该产品通过微粉化及用油做载体的方式提高了口服黄体酮的生物利用度。但该产品口服生物利用度极低，小于5％，90％以上的黄体酮都变为代谢产物。该产品上市时的血药检测方法采用的是专属性差的免疫分析法(IA，Immunoassay)，无法区分血浆中的黄体酮及其它代谢产物，因此当时误以为口服低剂量微粉化黄体酮软胶囊(100mg-200mg)后黄体酮的血药浓度可达到能够产生生理作用的浓度，这与其临床实验中的结果相矛盾：Prometrium FDA临床申报资料中显示，该产品300mg以上才有53％的患者产生子宫内膜蜕变，200mg该比例仅为24％，100mg与安慰剂无显著差异。同时该产品口服时由于首过效应产生大量的代谢产物，其中一些代谢产物，如别孕烷醇酮，有已知的类酒精样作用，因此导致口服黄体酮具有头晕、晕眩、嗜睡等令人难以忍受的副作用，单次口服200mg副作用发生率升高，单次口服300mg以上疲劳感显著增加。除此之外微粉化黄体酮软胶囊还存在不同患者间吸收变异极大，导致患者间的疗效以及副作用差异大等缺陷，为其应用带来了极大的限制，也为患者的生活带来不便。
因此急需开发一种改良的黄体酮口服制剂，在提高生物利用度的同时，减少副作用，降低个体间差异，同时便于临床使用，提高患者的顺应性。
发明内容
本发明的目的是提供一种生物利用度高、副作用低的黄体酮口服制剂。
本发明第一方面，提供了一种口服制剂，包括
(a)黄体酮；
(b)黄体酮生物利用促进剂；和
(c)以及药学上可接受的口服制剂载体；
其中，所述黄体酮生物利用促进剂选自蔗糖脂肪酸酯中的一种或多种，其中的所述脂肪酸为C12-C18脂肪酸；且
所述组合物中，黄体酮与所述黄体酮生物利用促进剂的质量比为1:(0.1-250)。
在另一优选例中，黄体酮与所述黄体酮生物利用促进剂的质量比为1:(0.25-50)，较佳地1:(0.3-25)或1:(0.5-10)，如1:0.8、1:1、1:1.5、1:2、1:3、1:4或1:5。
在另一优选例中，所述口服制剂的剂型选自下组：固体制剂和液体制剂。
在另一优选例中，所述口服制剂的剂型选自下组：片剂、硬胶囊、软胶囊、颗粒剂、丸剂、散剂、悬浮液、乳剂、口服液、糖浆或酏剂。
在另一优选例中，所述黄体酮生物利用促进剂选自下组：蔗糖硬脂酸酯、蔗糖月桂酸脂、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖油酸酯，或其组合。
在另一优选例中，药学上可接受的载体选自下组：崩解剂、填充剂、粘合剂、保湿剂、包合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂、稀释剂，或其组合。
在另一优选例中，所述口服制剂含有环糊精，所述黄体酮包合于环糊精中，优选地，所述环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精钠、甲基化-β-环糊精，或其组合，优选羟丙基-β环糊精。
在另一优选例中，所述药物组合物中黄体酮和环糊精质量比为1:
(1-1000)，较佳的为1:(5-100)，更佳的1:(10-25)。
在另一优选例中，所述口服制剂为软胶囊，且包括如下组分：
在另一优选例中，所述软胶囊中，香叶醇为1.5-2重量份。
在另一优选例中，所述软胶囊中，松油醇为0.2-0.3重量份。
在另一优选例中，所述软胶囊中，聚乙二醇为0.3-0.5重量份。
在另一优选例中，所述软胶囊中，单亚油酸甘油酯为8-12重量份。
在另一优选例中，所述软胶囊中，大豆油为4-6重量份。
在另一优选例中，所述软胶囊中，吐温-20为0.2-0.3重量份。
在另一优选例中，所述软胶囊中，蔗糖硬脂酸酯和/或蔗糖月桂酸酯为0.8-1.2重量份。
在另一优选例中，所述口服制剂为软胶囊，且包括如下组分：
在另一优选例中，所述口服制剂为片剂，且包括如下组分：
在另一优选例中，所述片剂中，羟丙基倍他环糊精为10-20重量份。
在另一优选例中，所述片剂中，乳糖为1.5-3重量份。
在另一优选例中，所述片剂中，PVPk30为0.2-0.3重量份。
在另一优选例中，所述片剂中，吐温-20为0.2-0.3重量份。
在另一优选例中，所述片剂中，蔗糖硬脂酸酯和/或蔗糖月桂酸酯为0.5-2.5重量份，如1、1.5或2重量份。
在另一优选例中，所述口服制剂为片剂，且包括如下组分：
本发明第二方面，提供了一种组合物，包括：
(a)黄体酮；和
(b)黄体酮生物利用促进剂；
其中，所述黄体酮生物利用促进剂选自下组：蔗糖脂肪酸酯中的一种或多种，其中的所述脂肪酸为C12-C18脂肪酸；且
所述组合物中，黄体酮与所述黄体酮生物利用促进剂的质量比为1:(0.1-250)。
在另一优选例中，所述黄体酮与黄体酮生物利用促进剂的质量比为1:(0.25-50)，较佳地1:(0.3-25)或1:(0.5-10)，如1:0.8、1:1、1:1.5、1:2、1:3、1:4或1:5。
在另一优选例中，所述黄体酮生物利用促进剂选自下组：蔗糖硬脂酸酯、蔗糖月桂酸脂、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖油酸酯，或其组合。
本发明第三方面，提供了一种如本发明第一方面所述的口服制剂或如本发明第二方面所述的组合物在制备预防和/或治疗黄体酮缺乏相关疾病的药物中的用途。
在另一优选例中，所述黄体酮缺乏相关疾病选自下组：月经失调、闭经、痛经、经前期综合症、更年期综合症，或其组合。
本发明第四方面，提供了一种预防和/或治疗黄体酮缺乏相关疾病的方法，包括步骤：给予有需要的对象如本发明第一方面所述的口服制剂或如本发明第二方面所述的组合物，从而预防和/或治疗所述黄体酮缺乏相关疾病。
在另一优选例中，所述黄体酮缺乏相关疾病选自下组：月经失调、闭经、痛经、经前期综合症、更年期综合症，或其组合。
在另一优选例中，所述对象为哺乳动物，如人、鼠、猴或狗。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，提供了一种具有优异生物利用度的黄体酮口服制剂。本发明人意外地发现，本发明的黄体酮生物利用度促进剂可以选择性的提高黄体酮在胃肠道中的吸收效果，而对别孕烷醇酮等黄体酮代谢产物促进效果不明显，可降低黄体酮给药的副作用，从而提供了本发明的适于口服、生物利用度高、副作用低的黄体酮制剂。
术语
除非另有定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
如本发明所用，属于“本发明的口服制剂”、“黄体酮口服制剂”、“黄体酮药物组合物”、“本发明的药物组合物”可以互换使用，指本发明的黄体酮口服制剂。
活性成分
黄体酮(progesterone)又称孕酮、黄体激素，是卵巢分泌的具有生物活性的主要孕激素，其结构式如下：
黄体酮生物利用促进剂
本发明人意外地发现，蔗糖脂肪酸酯可作为黄体酮生物利用促进剂，可显著提高黄体酮在胃肠道中的吸收效果从而提高其生物利用度，而对别孕烷醇酮等黄体酮代谢产物促进效果不明显，可降低黄体酮给药的副作用。因此，包括黄体酮和蔗糖脂肪酸酯的组合物非常适合用于制备各种胃肠道给药的黄体酮药物，尤其是口服制剂。
本发明中，所述黄体酮生物利用促进剂可选自蔗糖脂肪酸酯中的一种或多种的组合，其中的所述脂肪酸优选为C12-C18脂肪酸。
如本文所用，术语“蔗糖脂肪酸酯”是由蔗糖与脂肪酸通过酯化反应制得的，包括单酯、二酯、三酯和多酯，即一分子蔗糖分别与一、二、三或多个脂肪酸分子所构成。优选地，所述蔗糖脂肪酸酯选自：蔗糖单脂肪酸酯、蔗糖双脂肪酸酯、蔗糖三脂肪酸酯，或其组合。
优选地，所述蔗糖脂肪酸酯中蔗糖单脂肪酸酯含量≥wt20％，更佳地≥wt40％、≥wt50％或≥wt70％，如55wt％、60wt％、70wt％、75wt％、80wt％、85wt％、90wt％、95wt％或98wt％。
如本发明所以，术语“C12-C18脂肪酸”指包括12-18个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链脂肪酸，如可包括12、13、14、15、16、17或18碳原子。典型的C12-C18脂肪酸包括(但并不限于)：硬脂酸、棕榈酸、月桂酸、油酸，或其组合。优选地，所述C12-C18脂肪酸中硬脂酸含量≥wt20％，更佳地≥wt40％、≥wt50％或≥wt70％，如55wt％、60wt％、70wt％、75wt％、80wt％、85wt％、90wt％、95wt％或98wt％。
优选地，所述蔗糖脂肪酸酯的亲水亲油平衡值(HLB)为3-16，较佳地,HLB为7-16,更佳地为10-16，如11、12、13、14或15等。
组合物
本发明提供了一种组合物，包括：(a)黄体酮；(b)黄体酮生物利用促进剂，
其中，所述黄体酮生物利用促进剂选自下组：所述黄体酮生物利用促进剂选自蔗糖脂肪酸酯中的一种或多种，其中的所述脂肪酸为C12-C18脂肪酸。优选地，所述组合物中，黄体酮与所述黄体酮生物利用促进剂的质量比为1:(0.1-250)。
口服制剂/药物组合物
进一步地，本发明提供了一种口服制剂，包括上述组合物，以及药学上可接受的口服制剂载体。
本发明中，对所述口服制剂的具体剂型没有特别要求，可以为本领域常用的各种口服剂型，例如(但并不限于)固体制剂、液体制剂。
典型地，用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
优选地，本发明的活性成分包合在环糊精中，然后与生物利用促进剂或其他载体混合。所述环糊精可选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精钠、甲基化-β-环糊精，优选羟丙基-β-环糊精。
根据需要，本发明的固体制剂，如颗粒剂或素片还可以进一步进行包衣，典型地包衣材料选自但不限于水不溶性高分子或肠溶性高分子。水不溶性高分子，如，乙基纤维素、乙酸乙烯酯聚合物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液；肠溶性高分子，如，纤维素乙酸酯丙酸酯、羟丙甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙甲基纤维素苯二甲酸酯、羟甲基乙基纤维素苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、纤维素乙酸酯、苯二甲酸酯等肠溶性纤维素酯类，甲基丙烯酸共聚LD、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物S等肠溶性丙烯酸类共聚物，及其混合物。
在一些实施方案中，所述包衣为肠溶包衣，选自纤维素乙酸酯丙酸酯、羟丙甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙甲基纤维素苯二甲酸酯、羟甲基乙基纤维素苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、纤维素乙酸酯、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S，及其混合物。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
在非限制性的实施例中，本发明所述药物组合物还含有油溶剂或和乳化剂，以便将本发明药物组合物制备成乳剂。
所述油溶剂选自植物油，如可可油、大豆油，橄榄油、棉籽油、葵花籽油、花生油、玉米油、蓖麻油、棕榈油、菜籽油、薄荷油、香叶醇、松油醇等；脂肪酸，如油酸、亚麻酸、亚油酸、硬脂酸、月桂酸、棕榈酸、葵酸、辛酸等；脂肪酸酯，如油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、辛酸甘油酯、癸酸甘油酯、辛酸癸酸甘油酯、油酸乙酯，油酸癸酯等。
所述乳化剂选自聚氧乙烯去水山梨酸脂肪酸缩合物，如吐温20，吐温60、吐温80等；去水山梨酸醇脂肪酸酯，如司盘20、司盘60、司盘80等；甘油脂肪酸酯，如油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、辛酸甘油酯、癸酸甘油酯、辛酸癸酸甘油酯等；聚氧乙烯脂肪油缩合物，如聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油等；磷脂，如大豆磷脂、卵磷脂等，烷基硫酸盐，如十二烷基硫酸钠；维生素E琥珀酸聚乙二醇酯。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明活性成分或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明活性成分/剂，更佳地，含有10-500mg本发明活性成分/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
用途
本发明还提供了如上所述的口服制剂或组合物或在制备治疗和/或预防黄体酮缺乏相关疾病的药物中的用途。
本领域技术人员理解，本发明的口服制剂或组合物可以用于所有已知的黄体酮能够预防或治疗的疾病或症状。
典型地，所述黄体酮缺乏相关疾病选自下组：月经失调、闭经、痛经、经前期综合症、更年期综合症，或其组合。
制备方法
本发明对所述口服制剂的制备方法没有特别要求，可使用本领域常用的制备方法以制成所需剂型，或参考本发明的方法制备。
优选地，包括将活性成分与生物利用促进剂相混合的步骤。进一步地，在活性成分与生物利用促进剂相混合之前，可包括将活性成分包合于环糊精以得活性成分的环糊精包合物的步骤。
进一步地，所述制备方法还包括环糊精包合物与生物利用促进剂、药学上可接受赋形剂相混合后，然后制成相应剂型的步骤，如制粒、压片或灌装胶囊、直接压片或直接灌装胶囊的步骤。
典型地，乳剂的制备方法可包括：将活性成分溶解于油溶剂和/或乳化剂，然后再与所述生物利用促进剂相混合。
本发明的主要优点包括：
实验证明，本发明的黄体酮制剂可大幅提高口服黄体酮的生物利用度，在比格犬中生物利用度最高可达市售原研产品(黄体酮软胶囊商品名：安琪坦)的10倍。且意外发现，本发明的黄体酮制剂在与市售黄体酮软胶囊有相同暴露量的同时，可以大幅减少黄体酮代谢产物-别孕烯醇酮的暴露，从而可以减少代谢产物相关的头晕、嗜睡等副作用，并减少肝脏的负担。
本发明的黄体酮口服制剂吸收佳、副作用低、肝脏负担低，为患者提供更优的黄体酮口服产品。
下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1:黄体酮自乳化软胶囊
(1)黄体酮自乳化软胶囊处方
(2)制备方法
按配方比例，称取苯甲醇50g，油酸乙酯150g，乙二胺四乙酸二钠5g，亚硫酸钠3.5g，黄体酮50g置于三角烧瓶中，置于80℃水浴搅拌混合均匀，加入融化的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯600g，水浴搅拌1h，获得黄体酮自乳化组合物858.5g。
(3)模拟人工肠液中的释放度
按<中国药典2015年版二部附录X溶出度测定法第二法〉进行黄体酮自乳化颗粒溶出度检测：量取模拟人工肠液900mL，注入溶出杯中，水浴加热使模拟人工肠液保持在37±0.5℃。再取步骤2制备的黄体酮自乳化软胶囊(20mg)及参比制剂(安琪坦100mg)，在每个溶出杯中分别投入一粒胶囊，立即启动旋转设备并开始计时，转速为50转/分钟，分别在0.5、1、2、4、6、8、12小时时从溶出杯中取样，将吸取的溶出液经0.45um微孔滤膜过滤，再取续滤液经高效液相法测定，色谱条件为:十八烷基硅烷键合硅胶柱，以乙醇：水(55:45)为流动相，检测波长254nm，按外标法计算各时间点释放度，然后按下式计算出每个时间点的累积溶出百分率，结果见表1所示：
式中：R总％为各个时间点取样时总的累计释放度；Rn％为各个时间点的释放度；R1％为第一个取样时间点的释放度；Vn为各个时间点的溶出介质体积(mL)；V1为第一个取样时间点的溶出介质体积(mL)；n为取样的次数；PV为取样体积(mL)。
表1：实施例1黄体酮自乳化软胶囊(20mg)及参比制剂(安琪坦100mg)在人工肠液中的溶出度百分比
溶出实验结果显示，实施例1的黄体酮自乳化软胶囊可以显著提高黄体酮的体外释放度。
(4)对实施例1的黄体酮自乳化软胶囊和市售黄体酮软胶囊(安琪坦)的药代动力学测试。
测试方法：健康比格犬8只，雄性，分成2组，每组4只，分别进行2个周期试验，洗脱期为5天。试验样品为市售黄体酮软胶囊(安琪坦)，每粒含有黄体酮100mg；以及实施例1所提供的黄体酮自乳化软胶囊，单粒中含有黄体酮20mg。给药途径及给药剂量：口服，参比制剂一次一粒，实施例1制剂一次一粒。采样设计：分别于给药前(0h)和给药后0.33h、0.67h、1.0h、1.5h、2.0h、2.5h、3.0h、3.5h、4.0h、4.5h、5.0h、5.5h、6.0h、6.5h、7.0h、7.5h、8.0h、8.5h、9.0h、10.0h、12h、14h、24h采血，共23个采血点。
表2:实施例1的自乳化软胶囊和市售黄体酮软胶囊(安琪坦)的药代动力学结果
实验结果显示，按剂量折算实施例1的自乳化软胶囊与参比制剂的吸收相似，未见显著提高，同时实施例1的自乳化软胶囊的Cmax及AUC(0-t)的变异均大于参比制剂，未见改善，这说明实施例1的自乳化制剂尽管可以显著提高黄体酮在体外的释放度，但无法提高或改善其在体内的吸收。
实施例2:黄体酮自乳化软胶囊
(1)黄体酮自乳化软胶囊处方
(2)制备方法：
按配方量，称取黄体酮20g，橄榄油100g，油酸160g，苯甲醇5g置于烧杯中，于60℃水浴搅拌混合均匀。再加入60g吐温-80和60g聚氧乙烯40氢化蓖麻油，搅拌均匀，即为黄体酮自乳化组合物，含药量为4.9％。取前述黄体酮自乳化组合物灌装软胶囊，每粒软胶囊约含自乳化组合物506mg。
(4)模拟人工肠液中的释放度
按<中国药典2015年版二部附录X溶出度测定法第二法〉进行黄体酮自乳化颗粒溶出度检测：量取人工肠液900mL，注入溶出杯中，水浴加热使人工肠液保持在37±0.5℃。再取步骤2制备的黄体酮自乳化软胶囊(25mg)，在每个溶出杯中分别投入一粒胶囊，立即启动旋转设备并开始计时，转速为50转/分钟，分别在0.5、1、2小时时从溶出杯中取样，将吸取的溶出液经0.45um微孔滤膜过滤，再取续滤液经高效液相法测定，色谱条件为:十八烷基硅烷键合硅胶柱，以乙醇：水(55:45)为流动相，检测波长254nm，按外标法计算各时间点释放度，然后按下式计算出每个时间点的累积溶出百分率，结果见表3所示：
式中：R总％为各个时间点取样时总的累计释放度；Rn％为各个时间点的释放度；R1％为第一个取样时间点的释放度；Vn为各个时间点的溶出介质体积(mL)；V1为第一个取样时间点的溶出介质体积(mL)；n为取样的次数；PV为取样体积(mL)。
表3：实施例2黄体酮自乳化软胶囊(25mg)在人工肠液中的溶出度百分比
溶出实验结果显示，实施例2的黄体酮自乳化软胶囊可以显著提高黄体酮的体外释放度。
(4)对实施例2的黄体酮自乳化软胶囊和市售黄体酮软胶囊(安琪坦)的药代动力学测试。
测试方法：健康比格犬8只，分成2组，每组4只，分别进行2个周期试验，洗脱期为5天。试验样品为市售黄体酮软胶囊(安琪坦)，每粒含有黄体酮100mg；以及实施例2所提供的黄体酮自乳化软胶囊，单粒中含有黄体酮25mg。给药途径及给药剂量：口服，参比制剂一次一粒，实施例2制剂一次二粒。采样设计：分别于给药前(0h)和给药后0.33h、0.67h、1.0h、1.5h、2.0h、2.5h、3.0h、3.5h、4.0h、4.5h、5.0h、5.5h、6.0h、6.5h、7.0h、7.5h、8.0h、8.5h、9.0h、10.0h、12h、14h、24h采血检测血浆中黄体酮浓度，共23个采血点。
表4:实施例2的自乳化软胶囊和市售黄体酮软胶囊(安琪坦)的药代动力学结果
实验结果显示，实施例2的自乳化软胶囊未提高吸收，说明尽管所述自乳化制剂可以显著提高黄体酮在体外的释放度，但无法提高其在体内的吸收。
对于促进黄体酮体内吸收的促进剂，发明人选择了维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、吐温80、司盘80、十二烷基硫酸钠、大豆磷脂、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、蔗糖硬脂酸酯和蔗糖月桂酸酯等多个进行了体外释放研究；然后根据体外释放结果，选择了维生素E琥珀酸聚乙二醇酯(实施例1)，聚氧乙烯氢化蓖麻油和吐温80(实施例2)，蔗糖硬脂酸酯和蔗糖月桂酸酯这几种进行了动物(犬)的药代动力学研究。实验结果表明，维生素E琥珀酸聚乙二醇酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油和吐温80均无法促进黄体酮生物利用度的提高。
实施例3:黄体酮自乳化软胶囊
(1)黄体酮自乳化软胶囊处方：
*蔗糖硬脂酸酯S-15：HLB：15；脂肪酸组成：棕榈酸与硬脂酸总量≥90.0％；含单酯量≥65％。
(2)制备方法：
按配方量，称取香叶醇43g，松油醇6g，聚乙二醇10g，单亚油酸甘油酯255g，大豆油120g，置于烧杯中，于60℃水浴搅拌混合均匀。称取25g的黄体酮加入上述溶液中，再加入7g吐温-20和25g蔗糖硬脂酸酯，搅拌均匀，即为黄体酮自乳化组合物，含药量为5.1％。取上述黄体酮自乳化组合物灌装软胶囊，每粒软胶囊约含自乳化组合物491mg。
实施例4:黄体酮自乳化软胶囊
(2)黄体酮自乳化软胶囊处方：
*蔗糖月桂酸酯：HLB：15-16；脂肪酸组成：月桂酸；含单酯量：96.5％。
(2)制备方法：
按配方量，称取香叶醇43g，松油醇6g，聚乙二醇10g，单亚油酸甘油酯255g，大豆油120g，置于烧杯中，于60℃水浴搅拌蔗糖月桂酸酯，搅拌均匀，即为黄体酮自乳化组合物，含药量为5.1％。取上述黄体酮自乳化组合物灌装软胶囊，每粒软胶囊约含自乳化组合物491mg。
实施例5
模拟人工肠液中的释放度
按<中国药典2015年版二部附录X溶出度测定法第二法〉进行黄体酮自乳化软胶囊溶出度检测：量取模拟人工肠液900mL，注入溶出杯中，水浴加热使模拟人工肠液保持在37±0.5℃。再取实施例3、实施例4的黄体酮自乳化软胶囊(25mg)，在每个溶出杯中分别投入一粒胶囊，立即启动旋转设备并开始计时，转速为50转/分钟，分别在0.5、1、1.5、2小时时从溶出杯中取样，将吸取的溶出液经0.45um微孔滤膜过滤，再取续滤液经高效液相法测定，色谱条件为:十八烷基硅烷键合硅胶柱，以乙醇：水(55:45)为流动相，检测波长254nm，按外标法计算各时间点释放度，然后按下式计算出每个时间点的累积溶出百分率，结果见表5所示：
式中：R总％为各个时间点取样时总的累计释放度；Rn％为各个时间点的释放度；R1％为第一个取样时间点的释放度；Vn为各个时间点的溶出介质体积(mL)；V1为第一个取样时间点的溶出介质体积(mL)；n为取样的次数；PV为取样体积(mL)。
表5：实施例3、实施例4的黄体酮自乳化软胶囊(25mg)在模拟人工肠液中的溶出度百分比
溶出实验结果显示，实施例3、实施例4的黄体酮自乳化软胶囊可以提高黄体酮的体外释放度。
实施例6
对实施例3、实施例4的黄体酮自乳化软胶囊和市售黄体酮软胶囊(安琪坦)的药代动力学测试。
测试方法：健康比格犬12只，分成3组，每组4只，分别进行3个周期试验，洗脱期为5天。试验样品为市售黄体酮软胶囊(安琪坦)，每粒含有黄体酮100mg；以及实施例3或4所提供的黄体酮自乳化软胶囊，单粒中含有黄体酮25mg。给药途径及给药剂量：口服，参比制剂一次1粒，实施例制剂一次4粒。采样设计：分别于给药前(0h)和给药后0.33h、0.67h、1.0h、1.25h、1.5h、1.75h、2.0h、2.25h、2.5h、2.75h、3.0h、3.33h、3.67h、4.0h、4.25h、4.5h、4.75h、5.0h、5.25h、5.5h、6.0h、6.5h、7.0h、8.0h、9.0h、10.0h、12h、14h、24h采血检测血浆中黄体酮浓度，共30个采血点。
表6:实施例3、实施例4的自乳化软胶囊和市售黄体酮软胶囊(安琪坦)的药代动力学结果
实验结果显示，含有蔗糖硬脂酸酯的实施例3和含有蔗糖月桂酸酯的实施例4的自乳化软胶囊与参比制剂比较均可以显著提高黄体酮在体内的吸收，其中实施例3吸收约为参比制剂的4.78倍，实施例4吸收约为参比制剂的2.29倍。
对比例1:黄体酮自乳化软胶囊
(1)黄体酮自乳化软胶囊处方：
(2)制备方法：
按配方量，称取香叶醇43g，松油醇6g，聚乙二醇10g，单亚油酸甘油酯255g，大豆油120g，置于烧杯中，于60℃水浴搅拌混合均匀。称取25g的黄体酮加入上述溶液中，再加入7g吐温-20，搅拌均匀，即为黄体酮自乳化组合物，含药量为5.4％。取上述黄体酮自乳化组合物灌装软胶囊，每粒软胶囊约含自乳化组合物466mg。
(3)模拟人工肠液中的释放度
按<中国药典2015年版二部附录X溶出度测定法第二法〉进行黄体酮自乳化软胶囊溶出度检测：量取模拟人工肠液900mL，注入溶出杯中，水浴加热使模拟人工肠液保持在37±0.5℃。再取对比例1的黄体酮自乳化软胶囊(25mg)，在每个溶出杯中分别投入一粒胶囊，立即启动旋转设备并开始计时，转速为50转/分钟，分别在0.5、1、2、4、6小时时从溶出杯中取样，将吸取的溶出液经0.45um微孔滤膜过滤，再取续滤液经高效液相法测定，色谱条件为:十八烷基硅烷键合硅胶柱，以乙醇：水(55:45)为流动相，检测波长254nm，按外标法计算各时间点释放度，然后按下式计算出每个时间点的累积溶出百分率，结果见表C1所示：
式中：R总％为各个时间点取样时总的累计释放度；Rn％为各个时间点的释放度；R1％为第一个取样时间点的释放度；Vn为各个时间点的溶出介质体积(mL)；V1为第一个取样时间点的溶出介质体积(mL)；n为取样的次数；PV为取样体积(mL)。
表C1：对比例1的黄体酮自乳化软胶囊(25mg)在模拟人工肠液中的溶出度百分比
溶出实验结果显示，对比例1的黄体酮自乳化软胶囊可以提高黄体酮的体外释放度。
(4)对对比例1的黄体酮自乳化软胶囊和市售黄体酮软胶囊(安琪坦)的药代动力学测试。
测试方法：健康比格犬2只，分成2组，每组1只，分别进行2个周期试验，洗脱期为5天。试验样品为市售黄体酮软胶囊(安琪坦)，每粒含有黄体酮100mg；以及对比例1所提供的黄体酮自乳化软胶囊，单粒中含有黄体酮25mg。给药途径及给药剂量：口服，参比制剂一次1粒，对比例1制剂一次4粒。采样设计：分别于给药前(0h)和给药后0.33h、0.67h、1.0h、1.25h、1.5h、1.75h、2.0h、2.25h、2.5h、2.75h、3.0h、3.33h、3.67h、4.0h、4.25h、4.5h、4.75h、5.0h、5.25h、5.5h、6.0h、6.5h、7.0h、8.0h、9.0h、10.0h、12h、14h、24h采血检测血浆中黄体酮浓度，共30个采血点。
表C2:对比例1的自乳化软胶囊和市售黄体酮软胶囊(安琪坦)的药代动力学结果
实验结果显示，对比例1的自乳化软胶囊的生物利用度低于市售黄体酮软胶囊(安琪坦)的生物利用度。
实施例7:黄体酮片剂
(1)黄体酮片剂处方：
*蔗糖硬脂酸酯S-15：HLB：15；脂肪酸组成：棕榈酸与硬脂酸总量≥90.0％；含单酯量≥65％。
(2)制备方法：
黄体酮颗粒的制备
按处方量取400g羟丙基倍他环糊精，加入至800g的水中，搅拌至完全溶解。加入黄体酮原料，搅拌至完全溶解。加入7g聚维酮和7g吐温-20，搅拌至完全溶解，得到黄体酮-羟丙基倍他环糊精水溶液。取53g乳糖加入流化床，用前述黄体酮-羟丙基倍他环糊精水溶液1239g顶喷制粒，设置流化床风量为20-50HZ，喷雾速度为30-100g/min，雾化压力1.0bar，调节进风温度使物料温度维持在40-45℃，制得黄体酮颗粒。所得颗粒用粉碎整粒机整粒，所用筛网为1.8mm筛网，转速为300rpm。
黄体酮片剂的制备
称取上述黄体酮颗粒492g和30g蔗糖硬脂酸酯，加入三维运动混合机中进行混合，混合时间为20分钟。采用压片7.5*16mm椭圆冲压片。
(6)模拟人工肠液中的释放度
按<中国药典2015年版二部附录X溶出度测定法第二法〉进行黄体酮片溶出度检测：量取模拟人工肠液900mL，注入溶出杯中，水浴加热使模拟人工肠液保持在37±0.5℃。再取实施例7的黄体酮片剂(25mg)，在每个溶出杯中分别投入一片，立即启动旋转设备并开始计时，转速为50转/分钟，分别在0.5、1、1.5、2小时时从溶出杯中取样，将吸取的溶出液经0.45um微孔滤膜过滤，再取续滤液经高效液相法测定，色谱条件为:十八烷基硅烷键合硅胶柱，以乙醇：水(55:45)为流动相，检测波长254nm，按外标法计算各时间点释放度，然后按下式计算出每个时间点的累积溶出百分率，结果见表7所示：
式中：R总％为各个时间点取样时总的累计释放度；Rn％为各个时间点的释放度；R1％为第一个取样时间点的释放度；Vn为各个时间点的溶出介质体积(mL)；V1为第一个取样时间点的溶出介质体积(mL)；n为取样的次数；PV为取样体积(mL)。
表7：实施例7的黄体酮片剂(25mg)在模拟人工肠液中的溶出度百分比
溶出实验结果显示，实施例7的黄体酮片剂可以显著提高黄体酮的体外释放度。
(5)对实施例7的黄体酮片剂和市售黄体酮软胶囊(安琪坦)的药代动力学测试。
测试方法：健康比格犬8只，分成2组，每组4只，分别进行2个周期试验，洗脱期为7天。试验样品为市售黄体酮软胶囊(安琪坦)，每粒含有黄体酮100mg；以及实施例7所提供的黄体酮片剂，单片中含有黄体酮25mg。给药途径及给药剂量：口服，参比制剂一次2粒，实施例7片剂一次2片。采样设计：分别于给药前(0h)和给药后0.25h、0.5h、0.75h、1.0h、1.5h、2.0h、2.5h、3.0h、3.5h、4.0h、4.5h、5.0h、6.0h、8.0h、12h、24h采血检测血浆中黄体酮以及引起副作用的主要代谢产物-别孕烷醇酮浓度，共17个采血点。参比制剂与实施例7制剂的比较结果如下表显示。
表8:实施例7的黄体酮片和市售黄体酮软胶囊(安琪坦)的药代动力学结果
实验结果显示，实施例7的黄体酮片剂可以显著提高黄体酮在体内的生物利用度，按给药剂量折算所述黄体酮片剂的生物利用度约为参比制剂的10倍，且本发明的黄体酮片剂的Cmax及AUC(0-t)的变异均显著小于参比制剂，这提示所述黄体酮片剂显著减少了个体间的差异。且令人意外地，本发明的黄体酮片剂在显著提高黄体酮生物利用度的同时，其引起副作用的代谢产物别孕烷醇酮的生物利用度与参比制剂相似，这说明本发明的黄体酮片剂选择性的提高了黄体酮的生物利用度，而不会增加副作用。
实施例8:黄体酮片剂
(1)黄体酮片剂处方：
*蔗糖硬脂酸酯S-15：HLB：15；脂肪酸组成：棕榈酸与硬脂酸总量≥90.0％；含单酯量≥65％。
(2)制备方法：
黄体酮颗粒的制备
按处方量取363g羟丙基倍他环糊精，加入至800g的水中，搅拌至完全溶解。加入黄体酮原料，搅拌至完全溶解。加入7g聚维酮和7g吐温-20，搅拌至完全溶解，得到黄体酮-羟丙基倍他环糊精水溶液。取54g乳糖加入流化床，用前述黄体酮-羟丙基倍他环糊精水溶液1202g顶喷制粒，设置流化床风量为20-50HZ，喷雾速度为30-100g/min，雾化压力1.0bar，调节进风温度使物料温度维持在40-45℃，制得黄体酮颗粒。所得颗粒用粉碎整粒机整粒，所用筛网为1.8mm筛网，转速为300rpm。
黄体酮片剂的制备
称取上述黄体酮颗粒456g和50g蔗糖硬脂酸酯，加入三维运动混合机中进行混合，混合时间为20分钟。采用压片7.5*16mm椭圆冲压片。
(7)模拟人工肠液中的释放度
按<中国药典2015年版二部附录X溶出度测定法第二法〉进行黄体酮片溶出度检测：量取模拟人工肠液900mL，注入溶出杯中，水浴加热使模拟人工肠液保持在37±0.5℃。再取实施例8的黄体酮片剂(25mg)，在每个溶出杯中分别投入一片，立即启动旋转设备并开始计时，转速为50转/分钟，分别在0.5、1、1.5、2小时时从溶出杯中取样，将吸取的溶出液经0.45um微孔滤膜过滤，再取续滤液经高效液相法测定，色谱条件为:十八烷基硅烷键合硅胶柱，以乙醇：水(55:45)为流动相，检测波长254nm，按外标法计算各时间点释放度，然后按下式计算出每个时间点的累积溶出百分率，结果见表9所示：
式中：R总％为各个时间点取样时总的累计释放度；Rn％为各个时间点的释放度；R1％为第一个取样时间点的释放度；Vn为各个时间点的溶出介质体积(mL)；V1为第一个取样时间点的溶出介质体积(mL)；n为取样的次数；PV为取样体积(mL)。
表9：实施例8的黄体酮片剂(25mg)在模拟人工肠液中的溶出度百分比
溶出实验结果显示，实施例8的黄体酮片剂可以显著提高黄体酮的体外释放度。
(5)对实施例8的黄体酮片剂和市售黄体酮软胶囊(安琪坦)的药代动力学测试。
测试方法：健康比格犬2只，分成2组，每组1只，分别进行2个周期试验，洗脱期为5天。试验样品为市售黄体酮软胶囊(安琪坦)，每粒含有黄体酮100mg；以及实施例8所提供的黄体酮片剂，单片中含有黄体酮25mg。给药途径及给药剂量：口服，参比制剂一次1粒，实施例8片剂一次1片。采样设计：分别于给药前(0h)和给药后0.25h、0.5h、0.75h、1.0h、1.5h、2.0h、2.5h、3.0h、3.5h、4.0h、4.5h、5.0h、6.0h、8.0h、12h、24h采血检测血浆中黄体酮浓度，共17个采血点。参比制剂与实施例8制剂的比较结果如下表显示。
表10:实施例8的黄体酮片和市售黄体酮软胶囊(安琪坦)的药代动力学结果
实验结果显示，实施例8的黄体酮可以显著提高黄体酮在体内的吸收，按给药剂量折算实施例8的片剂的黄体酮生物利用度约为参比制剂的3倍。
实施例9:黄体酮片剂
(1)黄体酮片剂处方：
*蔗糖硬脂酸酯S-15：HLB：15；脂肪酸组成：棕榈酸与硬脂酸总量≥90.0％；含单酯量≥65％。
(2)制备方法：
黄体酮颗粒的制备
按处方量取400g羟丙基倍他环糊精，加入至800g的水中，搅拌至完全溶解。加入黄体酮原料，搅拌至完全溶解。加入7g聚维酮和7g吐温-20，搅拌至完全溶解，得到黄体酮-羟丙基倍他环糊精水溶液。取53g乳糖加入流化床，用前述黄体酮-羟丙基倍他环糊精水溶液1239g顶喷制粒，设置流化床风量为20-50HZ，喷雾速度为30-100g/min，雾化压力1.0bar，调节进风温度使物料温度维持在40-45℃，制得黄体酮颗粒。所得颗粒用粉碎整粒机整粒，所用筛网为1.8mm筛网，转速为300rpm。
黄体酮片剂的制备
称取上述黄体酮颗粒492g和12.5g蔗糖硬脂酸酯，加入三维运动混合机中进行混合，混合时间为20分钟。采用压片7.5*16mm椭圆冲压片。
(5)模拟人工肠液中的释放度
按<中国药典2015年版二部附录X溶出度测定法第二法〉进行黄体酮片溶出度检测：量取模拟人工肠液900mL，注入溶出杯中，水浴加热使模拟人工肠液保持在37±0.5℃。再取实施例9的黄体酮片剂(25mg)，在每个溶出杯中分别投入一片，立即启动旋转设备并开始计时，转速为50转/分钟，分别在0.5、1、2小时时从溶出杯中取样，将吸取的溶出液经0.45um微孔滤膜过滤，再取续滤液经高效液相法测定，色谱条件为:十八烷基硅烷键合硅胶柱，以乙醇：水(55:45)为流动相，检测波长254nm，按外标法计算各时间点释放度，然后按下式计算出每个时间点的累积溶出百分率，结果见表5所示：
式中：R总％为各个时间点取样时总的累计释放度；Rn％为各个时间点的释放度；R1％为第一个取样时间点的释放度；Vn为各个时间点的溶出介质体积(mL)；V1为第一个取样时间点的溶出介质体积(mL)；n为取样的次数；PV为取样体积(mL)。
表11：实施例9的黄体酮片剂(25mg)在模拟人工肠液中的溶出度百分比
溶出实验结果显示，实施例9的黄体酮片剂可以显著提高黄体酮的体外释放度。
讨论
本发明目的是针对目前市售产品中的黄体酮口服剂型均存在生物利用度低，患者间变异大，肝脏负担等副作用大的缺陷，提供一种黄体酮组合物，该组合物含有黄体酮及蔗糖脂肪酸酯。黄体酮是一种BCS2类药物，即低溶解度高渗透性药物，口服生物利用度极低。已上市药物通过采用油溶剂来提高黄体酮的溶解度的途径，已经提高了黄体酮的口服生物利用度，但该产品生物利用度仍极低(<5％)。我们在研究过程中发现，一种具有促胃肠道吸收效果的物质-蔗糖脂肪酸酯，可以显著提高口服黄体酮的生物利用度。除次之外，在一些处方中还可以起到减少患者个体间对黄体酮吸收的差异，减少引起副作用的代谢产物的暴露量的优势。因此本发明的黄体酮口服组合物，具有提高生物利用度，减少用药剂量，减少个体变异，减少代谢产物暴露量的优势，能够为患者提供一种使用方便，疗效更稳定、更安全的黄体酮口服剂型。过往的文献资料中未见蔗糖脂肪酸酯可提高黄体酮或其它BCS2类药物吸收的教导。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种口服制剂，包括
(a)黄体酮；
(b)黄体酮生物利用促进剂；和
(c)以及药学上可接受的口服制剂载体；
其中，所述黄体酮生物利用促进剂选自蔗糖脂肪酸酯中的一种或多种，其中的所述脂肪酸为C12-C18脂肪酸；且
所述组合物中，黄体酮与所述黄体酮生物利用促进剂的质量比为1:(0.1-250)。
2.如权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，所述口服制剂的剂型选自下组：固体制剂和液体制剂，较佳地，选自下组：片剂、硬胶囊、软胶囊、颗粒剂、丸剂、散剂、悬浮液、乳剂、口服液、糖浆或酏剂。
3.如权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，所述黄体酮生物利用促进剂选自下组：蔗糖硬脂酸酯、蔗糖月桂酸脂、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖油酸酯，或其组合。
4.如权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，药学上可接受的载体选自下组：崩解剂、填充剂、粘合剂、保湿剂、包合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂、稀释剂，或其组合。
5.如权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，所述口服制剂含有环糊精，所述黄体酮包合于环糊精中，优选地，所述环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精钠、甲基化-β-环糊精，或其组合，优选羟丙基-β-环糊精。
6.如权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，所述口服制剂为软胶囊，且包括如下组分：
7.如权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，所述口服制剂为片剂，且包括如下组分：
8.如权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，所述口服制剂为片剂，且包括如下组分：
9.一种组合物，包括：
(a)黄体酮；和
(b)黄体酮生物利用促进剂；
其中，所述黄体酮生物利用促进剂选自下组：蔗糖脂肪酸酯中的一种或多种，其中的所述脂肪酸为C12-C18脂肪酸；且
所述组合物中，黄体酮与所述黄体酮生物利用促进剂的质量比为1:(0.1-250)。
10.如权利要求1所述的口服制剂或如权利要求2所述的组合物在制备治疗和/或预防黄体酮缺乏相关疾病的药物中的用途，优选地，所述黄体酮缺乏相关疾病选自下组：月经失调、闭经、痛经、经前期综合症、更年期综合症，或其组合。
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