BRPI0809563A2

BRPI0809563A2 - Formas de dosagem modificadas de tacrolimus

Info

Publication number: BRPI0809563A2
Application number: BRPI0809563-9A2A
Authority: BR
Inventors: Amarjit Singh; Sarabjit Singh; Shivanand Puthli; Rajesh Jain
Original assignee: Panacea Biotec Ltd
Priority date: 2007-03-29
Filing date: 2008-03-25
Publication date: 2014-09-16
Also published as: AU2008288105A1; JP2010522742A; EP1974722A3; CN101652141A; EP1974722A2; KR20100014629A; MX2009010556A; WO2009022354A3; US20100086592A1; UA93148C2; CA2680680A1; EA200970897A1; IL201008A0; CL2008000914A1; NZ579811A; WO2009022354A2

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMAS DE DOSAGEM MODIFICADAS DE TACROLIMUS".

Campo Técnico da Invenção

A presente invenção refere-se a formas de dosagens modificadas de tacrolimus, que apresentam melhor biodisponibilidade e menor variabilidade farmacocinética interindividual.

Antecedentes da Invenção

Tacrolimus, conhecido como FK-506, é um macrolídeo imunossupressor produzido por Streptomyces tsukubaensis. Tacrolimus está dispo10 nível em várias formas de dosagem tais como cápsulas, injeções e uma pomada. A forma de dosagem em cápsula convencional é comercializada como Prograf® e está aprovada para a profilaxia de rejeição de órgãos em pacientes que receberam transplantes alógenos de fígado, rim ou coração. A absorção de tacrolimus administrado por via oral a partir do trato gastrointes15 tinal é incompleta e variável. A biodisponibilidade absoluta de tacrolimus é tipicamente 17 ± 10% em pacientes adultos com transplante de fígado (N = 17), tipicamente 23 ± 9% em pacientes adultos com transplante de coração (N = 11), e tipicamente 18 ± 5% em voluntários sadios (N = 16). Observou-se que a absorção é afetada pela presença de alimento. A taxa e o grau de ab20 sorção de tacrolimus é maior sob condições de jejum. A presença e a composição de alimentos diminuem a taxa e o grau de absorção de tacrolimus. Prograf® está disponível em doses de 0,5 mg, 1 mg ou 5 mg e é administrado em duas doses diárias divididas a cada 12 horas.

As características farmacocinéticas de tacrolimus variam muito 25 entre indivíduos. Elas estão sujeitas aos efeitos de substanciais de primeira passagem intestinal e hepática. Tacrolimus é um substrato do citocromo p450 (CYP3A), e tem biodisponibilidade deficiente por causa do seu metabolismo extensivo, e sua biodisponibilidade é individualmente variável. Assim sendo, a eliminação de tacrolimus, expressa como depuração total do corpo, 30 varia entre indivíduos entre 0,041 e 0,36 L h'1 (kg de peso corporal). Por causa desta variabilidade, em conjunto com seu índice terapêutico estreito, é essencial monitorar as concentrações de tacrolimus no sangue total para atingir ótima eficácia, e ao mesmo tempo, minimizar o risco de toxicidade.

Uma forma de dosagem oral de uma vez ao dia em cápsula com liberação prolongada disponível em doses de 0,5 mg, 1 mg ou 5 mg é comercializada como Advagraf® e está indicada para profilaxia de rejeição a 5 transplantes em recebedores adultos de aloenxertos do rim, fígado ou coração. O rótulo afirma que a terapia requer monitoramento cuidadoso por pessoal adequadamente qualificado e equipado; sua dosagem deve se basear principalmente em avaliações clínicas de rejeições e tolerabilidade em cada paciente individualmente, auxiliadas por monitoramento do nível sanguíneo. 10 Depois da conversão de pacientes de Prograf® para Advagraf®, o monitoramento dos níveis de vale ainda é requerido e, quando necessário, são feitos ajustes para manter exposição sistêmica similar, levando em conta que pode levar alguns dias depois de iniciar o esquema de dose de Advagraf® para atingir estado de equilíbrio. Em pacientes estáveis convertidos de Prograf® 15 (duas vezes ao dia) para Advagraf® (uma vez ao dia), baseado em uma dose diária total de 1:1 (mg:mg), a exposição sistêmica ao tacrolimus (área sob a curva (AUC0-24)) para Advagraf® foi aproximadamente 10% mais baixa do que para Prograf®.

As patentes n— US 6.440.458, 6.576.259 e 6.884.433 referem-se 20 a formulações cm liberação prolongada que compreendem um macrolídeo, tacrolimus, onde o tempo necessário para que 63,2% (T63,3%) da quantidade máxima de tacrolimus ou seu hidrato sejam dissolvidos é 0,7 a 15 horas, medido de acordo com o Teste de dissolução n- 2 (método da pá, 50 rpm) da Farmacopéia Japonesa, 13â edição, em uma solução do teste que é a25 quosa a 0,005% de hidroxipropil celulose, ajustada para pH 4,5.

A publicação do pedido de patente n2 US 2006/287352 refere-se a uma composição com liberação modificada que compreende tacrolimus que libera menos do que 20% em peso do ingrediente ativo dentro de 0,5 h quando submetida a um teste de dissolução in vitro usando o método USP 30 da pá e usando HCI a 0,1 N como meio de dissolução. A composição com liberação modificada pode ter um revestimento entérico e/ou pode compreender uma dispersão sólida ou solução sólida de tacrolimus em um veículo hidrofílico ou solúvel em água e um ou mais agentes modificadores da liberação; e/ou pode compreender uma dispersão sólida ou solução sólida de tacrolimus em um veículo anfifílico ou hidrofóbico e opcionalmente um ou mais agentes modificadores da liberação. A forma de dosagem com Iibera5 ção modificada de tacrolimus do pedido de patente n2 1352 mencionado acima retarda a liberação de tacrolimus para a parte distai do duodeno, reduzindo assim os efeitos colaterais gastrointestinais relacionados ao fármaco e o grau relativamente alto do metabolismo na parte proximal do trato gastrointestinal (metabolismo mediado por CYP3A4); entretanto, a utilidade terapêu10 tica é limitada pela deficiência de proporcionar início rápido.

A patente ne US 6.569.463 descreve uma composição farmacêutica na forma de carreador sólido que compreende um substrato e revestimento de encapsulação, onde o revestimento de encapsulação compreende uma mistura de uma quantidade terapeuticamente eficaz de ingrediente far15 macêutico ativo hidrofóbico, uma quantidade eficaz para solubilizar de pelo menos um tensoativo hidrofílico, e um aditivo lipofílico selecionado no grupo que consiste em tensoativos lipofílicos, triglicerídeos, e combinações deles, onde a quantidade eficaz para solubilizar do pelo menos um tensoativo hidrofílico é uma quantidade eficaz para solubilizar parcial ou completamente o 20 ingrediente farmacêutico ativo no revestimento de encapsulação. De acordo com aquela patente, o carreador sólido para ingredientes farmacêuticos ativos oferecem vantagens potenciais em relação a fármacos micronizados conhecidos, formulação emulsionada ou solubilizada em intensificar o desempenho in vivo de fármacos hidrofóbicos.

Como supramencionado, as várias preocupações com a terapia

com tacrolimus são o metabolismo extensivo, absorção incompleta e variável, baixa biodisponibilidade, efeito de alimentos e efeitos colaterais. Monitorar e manter as concentrações de tacrolimus no sangue total em pacientes depois da administração oral é essencial para evitar rejeição, toxicidade e 30 para melhorar a adesão do paciente ao tratamento, pois as concentrações sanguíneas de vale crescentes de tacrolimus aumentam a incidência de episódios adversos. Melhora a adesão dos pacientes ao tratamento é importante por causa da probabilidade de não adesão em qualquer esquema terapêutico vitalício.

Há definitivamente uma necessidade de se obter uma terapia mais eficaz e à qual o paciente adere para este imunossupressor em transplante de órgãos.

Sumário da Invenção

A invenção refere-se a formas de dosagem de tacrolimus com liberação modificada, que resolvem a maioria a maioria dos problemas com a terapia com tacrolimus, por proporcionar formas de dosagem que liberam tacrolimus de tal modo que ela elimina a liberação de tacrolimus quando uma forma de dosagem atravessa a região metabolizadora do sistema do citocromo p450 (CYP3A). A forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada compreende um componente de liberação imediata e pelo menos um componente de liberação modificada, que libera o fármaco de tal modo que ele apresente metabolismo reduzido e melhor biodisponibilidade. A melhor biodisponibilidade pode permitir a redução na dose para o tratamento e pode reduzir também ou eliminar o efeito de alimentos, resultando em maior adesão do paciente ao tratamento. Além disso, a razão de pico para vale (fluxo) é reduzida significativamente para proporcionar um perfil de liberação menos variável em comparação com os produtos disponíveis comercialmente agora no mercado.

Breve Descrição dos Desenhos

A figura 1 ilustra o perfil de dissolução da composição E descrita na Tabela 1 da presente invenção.

A figura 2 ilustra os dados in vivo das composições EeJ (Testes

Ti e T2) descritas na Tabela 1 e Tabela 2, respectivamente.

A figura 3 ilustra os dados in vivo da composição K descrita na

Tabela 2.

Descrição Detalhada da Invenção Vários aspectos da invenção fornecem:

1. Uma forma de dosagem de tacrolimus que, devido às suas características de formulação, evita o metabolismo pelo citocromo p450, e ao mesmo tempo, proporciona um pulso inicial do fármaco para atingir o início de ação rápido e posteriormente proporciona pulsos para produzir uma concentração plasmática de pico e manter uma concentração de vale para reduzir o risco de rejeição do órgão transplantado.

2. Uma forma de dosagem de tacrolimus que em operação libera

uma primeira quantidade de tacrolimus imediatamente e a segunda quantidade de tacrolimus depois de um intervalo de tempo predeterminado.

3. Uma forma de dosagem de tacrolimus capaz de liberar o fármaco de uma maneira bimodal ou multimodal na qual a primeira quantidade

de tacrolimus é liberada imediatamente e uma ou mais quantidades adicionais de tacrolimus são liberadas, cada uma delas, depois de um intervalo de tempo respectivo, para produzir pulsos adicionais de liberação do fármaco.

4. Forma de dosagem de tacrolimus de uma vez ao dia com liberação modificada, tendo metabolismo reduzido e melhor biodisponibilidade.

5. Forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada,

tendo fluxo ou oscilação reduzida.

6. Forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada, tendo níveis C24 equivalentes ou similares àqueles atingidos pela administração de duas formas de dosagem com liberação imediata dadas sequencialmente.

Os aspectos acima são realizados por uma forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada que libera duas ou mais quantidades de tacrolimus depois da administração oral, onde a primeira quantidade de tacrolimus é liberada de forma substancialmente imediata, e seguindo-se um 25 intervalo de tempo durante o qual substancialmente nenhuma quantidade é liberada pela forma de dosagem, após o que a segunda quantidade de tacrolimus é liberada. Quantidades adicionais são liberadas subsequentemente depois de intervalos de tempo adicionais.

Consequentemente, a forma de dosagem de tacrolimus com Iiberação modificada contém pelo menos duas unidades de dosagem, uma unidade de dosagem é a unidade de dosagem com liberação imediata e a segunda unidade de dosagem é a unidade de dosagem com liberação retardada, de tal modo que a primeira quantidade de tacrolimus esteja presente na unidade de dosagem com liberação imediata e a segunda quantidade de tacrolimus esteja presente na unidade de dosagem com liberação retardada. A primeira quantidade de tacrolimus está presente em um valor de cerca de 5 10% em peso a cerca de 70% em peso da quantidade total de tacrolimus, e a segunda quantidade de tacrolimus está presente em um valor de cerca de 30% em peso a cerca de 90% em peso da quantidade total de tacrolimus na forma de dosagem. A forma de dosagem pode conter mais do que uma unidade de dosagem com liberação retardada.

Em um aspecto, uma forma de dosagem de tacrolimus com libe

ração modificada da presente invenção libera a primeira quantidade de tacrolimus a partir da primeira unidade de dosagem com liberação imediata de forma substancialmente imediata dentro de 0-2 horas, e depois de um intervalo de tempo na faixa entre cerca de 1 e 10 horas, durante o qual substan15 cialmente nenhuma quantidade de tacrolimus é liberada a partir da forma de dosagem, após o que uma segunda quantidade de tacrolimus é liberada, onde a dita segunda quantidade é liberada a partir da unidade de dosagem com liberação retardada, seja imediatamente, por exemplo, dentro de 0-2 horas ou durante um período de tempo na faixa entre cerca de 2 e 12 horas 20 desde sua liberação inicial a partir da unidade de dosagem com liberação retardada.

Em outro aspecto da invenção, uma forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada apresenta pelo menos um entre (a) um perfil de liberação in vitro no qual 0-50% do fármaco total são liberados em 2,0 h; 25 depois de 4 h, 20-60% do fármaco são liberados e não menos do que 70% do fármaco são liberados depois de 8 h, quando testados pelo método de mudança de pH, e (b) um perfil de liberação in vivo no qual C4 fica dentro da faixa entre cerca de 6 ng/mL e 18 ng/mL e/ou C24 fica dentro da faixa entre cerca de 3 ng/mL e 20 ng/mL depois de uma única administração de dose 30 oral de 5 mg de tacrolimus.

Em ainda outro aspecto da invenção, uma forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada apresenta pelo menos um entre (a) um perfil de liberação in vitro no qual 0-50% do fármaco total são liberados em

2.0 h; depois de 4 h, 20-60% do fármaco são liberados e não menos do que 70% do fármaco são liberados depois de 8 h, quando testados pelo método de mudança de pH, e (b) um perfil de liberação plasmática in vivo no qual a

razão de pico para vale depois de uma única administração de dose oral fica na faixa entre cerca de 6,5 e 1,5, de preferência ela fica na faixa entre cerca de 3,0 e cerca de 1,5.

2.0 h; depois de 4 h, 20-60% do fármaco são liberados e não menos do que 70% do fármaco são liberados depois de 8 h, quando testados pelo método de mudança de pH, e (b) um perfil de liberação plasmática in vivo no qual a oscilação do estado de equilíbrio extrapolada (Fluxo) é reduzida em cerca de

40% a 70% dos produtos comercialmente disponíveis aqui descritos, indicando uma variabilidade farmacocinética reduzida.

Em outro aspecto da invenção, a forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada compreende (i) uma unidade de dosagem com liberação imediata, e (ii) uma ou mais unidades de dosagem com Iibe20 ração retardada, onde a dita forma de dosagem quando testada em um aparelho USP do Tipo Il a 75 rpm, usando um método de mudança do pH, apresenta um perfil de dissolução substancialmente correspondente a: mais do que 20% do tacrolimus são liberados em 0,5 hora; depois de 4 horas, 20- 60% do tacrolimus são liberados; e depois de 8 horas, não menos do que 25 70% do tacrolimus são liberados.

Deve-se entender que esta invenção não está limitada aos sistemas, etapas de processo, e materiais específicos aqui descritos, pois uma modificação deles pode ocorrer aos versados nessas técnicas. Deve-se entender também que a terminologia aqui empregada é utilizada com o propó30 sito de descrever apenas aspectos específicos e não pretende ser limitativa, pois o âmbito da presente invenção deve ser limitado apenas pelas reivindicações apensadas e seus equivalentes. Deve-se assinalar que, como utilizadas no relatório descritivo e nas reivindicações apensadas, as formas no singular "um", "uma’ e "o" e "a" incluem referências aos plurais, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Assim sendo, por exemplo, a utilização do termo "um agente ativo" inclui referência a um ou mais agentes ativos.

Como aqui descrito e como utilizado nas composições e métodos da presente invenção, o termo "tacrolimus" inclui tacrolimus, qualquer um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e qualquer um dos seus conjugados, derivados, complexos, profármacos e análogos sintéticos, e 10 seus solvatos, hidratos ou anidratos. O uso do termo "fármaco" ou "ingrediente ativo" no contexto da presente invenção refere-se ao tacrolimus, incluindo as formas aqui mencionadas. Forma amorfa, cristais, polimorfos ou quaisquer outras formas também estão aqui incluídas.

O termo "liberação modificada", como aqui utilizado com relação 15 à composição de acordo com a invenção ou um material de revestimento, ou utilizado em qualquer contexto, significa uma liberação que não é imediata, e é utilizado para englobar liberação controlada, liberação prolongada, liberação cronometrada, liberação retardada, liberação estendida, liberação programada, liberação pulsátil, liberação explosiva e liberação atrasada.

O termo "imediatamente" ou "de forma substancialmente imediata", como aqui utilizado, refere-se à liberação do fármaco dentro de 0 a 2 horas da administração, e "intervalo de tempo predeterminado", como aqui utilizado, refere-se ao tempo entre a distribuição do fármaco a partir de uma unidade de dosagem e a distribuição subsequente do fármaco a partir de outra unidade 25 de dosagem.

A presente invenção fornece uma forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada, que compreende pelo menos duas unidades de dosagem; pelo menos uma unidade de dosagem com liberação imediata e pelo menos uma unidade de dosagem com liberação retardada, de tal mo30 do que a composição forneça uma liberação pulsátil de tacrolimus. Como aqui utilizado, o termo "liberação pulsátil" significa qualquer sistema de liberação pulsátil que libera o fármaco em "pulsos", onde uma única forma de dosagem fornece uma primeira quantidade de tacrolimus de forma substancialmente imediata depois da administração a um mamífero, e depois de um intervalo de tempo predeterminado de "substancialmente nenhuma liberação", após o que uma segunda quantidade de tacrolimus é liberada, seja imediatamente ou durante um período de tempo. A forma proporciona biodisponibilidade intensificada em mamíferos, metabolismo significativamente reduzido, variabilidade farmacocinética reduzida, e proporciona uma terapia de tacrolimus uma vez ao dia com adesão do paciente ao tratamento. Em certos aspectos, a forma de dosagem com liberação modificada pode compreender uma unidade de dosagem com liberação imediata e duas ou mais unidades de dosagem com liberação retardada, distribuindo o fármaco em dois ou mais pulsos. O termo "unidades de dosagem", como aqui descrito, engloba contas, grânulos, péletes, partículas ou minicomprimidos encapsuIados em cápsulas ou sachês, ou prensados em comprimidos, cada unidade de dosagem liberando quantidades de tacrolimus como pulsos, em diferente(s) intervalo(s) de tempo, englobando um intervalo de tempo predeterminado de "substancialmente nenhuma liberação", cada quantidade sendo substancialmente igual ou diferente e produzindo a dose diária total recomendada. O termo "substancialmente nenhuma liberação" é definido como liberação do fármaco a partir da forma de dosagem na faixa entre cerca de 0% e cerca de 10% da dose total. O termo "forma de dosagem" (ou denominada de forma intercambiável como "composição") engloba a forma final na qual o fármaco é administrada ao mamífero, que inclui além de outras, comprimidos, cápsulas e sachês. O termo "mamífero" no contexto desta invenção refere-se a "ser humano".

O termo dissolução pelo "método de mudança de pH", como utilizado neste contexto, significa conduzir a dissolução em pH 1,2 por 2 h, em seguida pH 4,5 por 1 h, pH 6,8 por 1 a 3 h, e ainda dissolução em pH 7,4.

O termo "dispersão sólida", como aqui utilizado, refere-se ao fármaco ou ingrediente ativo dispersado ou adsorvido em um carreador e/ou material inerte, usualmente como dispersão de particulados finos. Carreador ou material inerte são selecionados entre contas, sementes incomparáveis, grânulos, péletes, partículas, e comprimidos de pó e núcleo.

O termo "cerca de" com relação à composição pode significar mais ou menos uma faixa de até 20%, de preferência até 10%, mais preferivelmente até 5%. Este termo particularmente com relação a sistemas ou 5 processos biológicos pode significar dentro de uma ordem de grandeza, de preferência dentro de 5 vezes, e mais preferivelmente dentro de 2 vezes de um valor. Quando valores específicos são descritos no pedido de patente e nas reivindicações, a menos que diferentemente assinalado, o termo "cerca de" significa dentro de uma faixa de erro aceitável para o valor específico, 10 determinada pelos versados nessas técnicas.

O termo "biodisponibilidade" denota a taxa e grau até o qual um fármaco fica disponível no local de ação depois da administração. "Cmax", como aqui utilizado, significa a concentração plasmática máxima de tacrolimus atingida na administração da forma de dosagem a um mamífero (ela 15 pode ser considerada sinônimo de "níveis de pico"). "Cmin", como aqui utilizado, significa a concentração plasmática mínima de tacrolimus atingida na administração da forma de dosagem a um mamífero (ela pode ser considerada sinônimo de "níveis de vale"). Níveis "C24" significa a concentração plasmática em 24 horas depois da administração da forma de dosagem, o 20 que às vezes é igual à Cmin. "Tmax", como aqui utilizado, significa o tempo para atingir a concentração plasmática máxima depois da administração da forma de dosagem. "T1" e "T2' quando usados indicam o tempo para atingir a concentração máxima do primeiro pico e o tempo para atingir a concentração máxima do segundo pico na administração da forma de dosagem, onde 25 os dois picos são distintos. "Oscilação do estado de equilíbrio" ou "Fluxo", como aqui utilizado, é expresso como: Fluxo = [Cmax - Cmjn)/Cmédia] * 100%, onde Cmédia = AUCo-T/x, onde τ é 24 horas. Uma % de Fluxo reduzida indica uma variabilidade farmacocinética reduzida. "Razão de pico para vale" é =

Cmax/C24·

Produto com liberação imediata comercialmente disponível ou

produto com liberação imediata como aqui descrito é Prograf®, e produto com liberação prolongada comerciamente disponível ou produto com liberação prolongada como aqui descrito é Advagraf®.

O monitoramento do fármaco terapêutico em terapia imunossupressora desempenha um papel importante em prever os parâmetros de eficácia e segurança do fármaco. Embora o monitoramento do fármaco não 5 seja necessário para todos fármacos, ele é necessário para os fármacos que atendem às seguintes características: janela terapêutica estreita, alta variabilidade entre pacientes e/ou dentro de pacientes e risco significativo de não adesão ao tratamento. Tacrolimus é um desses fármacos que atendem à maioria de todas características acima. Os pesquisadores descobriram que a 10 concentração de vale no sangue total (C24 ou Cmin) de tacrolimus desempenha um papel importante para avaliar a eficácia da terapia com tacrolimus. A concentração sanguínea em C4 ou Cmax determina o nível de toxicidade de tacrolimus.

Levando isto em conta, foi desenvolvida uma forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada, que proporciona uma terapia de uma vez ao dia com um nível C24 substancialmente similar àquele obtido administrando duas ou mais doses de liberação imediata de tacrolimus seqüencialmente e os níveis C24 são pelo menos cerca de 1,3 vez; pelo menos 1,5 vez; pelo menos 1,8 vez aquele de um produto com liberação prolongada comercialmente disponível. Em certos aspectos, o valor C24 fica na faixa entre cerca de 3,0 ng/mL e cerca de 20 ng/mL, de preferência 30,0 ng/mL a 10 ng/mL. A forma de dosagem apresenta também uma AUCo-inf/AUCo-inf de um valor de produto com liberação imediata comercialmente disponível de pelo menos cerca de 0,9 a cerca de 3,0 ou mais; de preferência, cerca de 1,0 a cerca de 2,0 ou mais, sendo os valores de AUC uma razão dos valores para a forma de dosagem da presente invenção para o valor obtido para o produto com liberação imediata comercialmente disponível aqui descrito, determinado sob condições similares. A razão de pico para vale que determina a variabilidade e a segurança do produto é cerca de 3,5 a 4,5 no produto com liberação imediata comercialmente disponível, é cerca de 3,5 a 5,5 no produto com liberação prolongada comercialmente disponível, e é cerca de 1,5 a

3,0 para as composições preferidas da presente invenção, indicando variabiIidade reduzida nas composições da presente invenção. Em certas composições, as razões de pico para vale demonstram ser similares.

Outro parâmetro que demonstra a variabilidade farmacocinética é a oscilação em estado de equilíbrio ou % de valores de fluxo, onde um fluxo reduzido indica variabilidade reduzida, cujos valores para a forma de dosagem com liberação modificada são reduzidos em cerca de 40% a 70% dos produtos comercialmente disponíveis aqui descritos.

Além disso, uma forma de dosagem com liberação modificada de acordo com a invenção aqui descrita quando administrada por via oral proporciona um período de tempo estendido durante o qual a concentração plasmática é mantida dentro da janela terapêutica, levando a efeitos colaterais reduzidos. Em certos aspectos, uma concentração plasmática constante ou uma concentração plasmática que é entre pelo menos 30% ou mais da Cmax e 70% ou mais da Cmax são mantidos durante um período de pelo menos cerca de 2-20 horas, de preferência pelo menos cerca de 4-10 horas. A forma de dosagem apresente uma Cmax que é reuzida, cerca de 80% da Cmax do produto com liberação imediata comercialmente disponível (Prograf®), de preferência cerca de 70%, mais preferivelmente cerca de 50% ou ainda mais preferivelmente cerca de 40%, sendo o valor de Cmax no máximo cerca de 40 ng/mL, ou no máximo cerca de 20 ng/mL, ou no máximo cerca de 10 ng/mL.

Em certos aspectos, a forma de dosagem pode conter entre 5 mg e 10 mg de tacrolimus por forma de dosagem. Em um exemplo da invenção, a forma de dosagem contém 5 mg de tacrolimus.

A forma de dosagem de acordo com esta invenção deve proporcionar também um Coeficiente de Variação (CV) nos dados da Área sob a Curva (AUC) que é significativamente mais baixo do que o produto com liberação imediata comercialmente disponível e mais baixa do que o produto com liberação prolongada comercialmente disponível aqui descrito.

Como englobado pela invenção, a liberação de uma quantidade de tacrolimus a partir de cada unidade de dosagem pode ser rápida (isto é, "liberação rápida" em até 2 horas) ou a liberação pode ser estendida durante um período de tempo (isto é, "liberação estendida" durante mais do que cerca de 2 horas a cerca de 12 horas a partir da sua hora de liberação). Assim sendo, a forma de dosagem pode ser fabricada em uma combinação de quantidades de liberação rápida e/ou liberação estendida. Por exemplo, ela pode ser uma combinação de duas unidades de dosagem com liberação 5 rápida ou uma combinação de três unidades de dosagem com liberação rápida, ou uma combinação de primeira unidade de dosagem com liberação rápida e uma segunda unidade de dosagem com liberação e duas ou mais unidades de dosagem com liberação estendida, ou uma combinação de primeira unidade de dosagem com liberação rápida e duas ou mais unidades 10 de dosagem com liberação estendida, combinação de duas ou mais unidades de dosagem com liberação estendia, e assim por diante. Na administração, a forma de dosagem libera quantidades de tacrolimus conforme o perfil pulsátil desejado. Na absorção, isto pode levar a qualquer tipo de perfil pulsátil ou contínuo in vivo, dependendo da formulação.

Um perfil de liberação pulsátil reduziria significativamente ou evi

taria o metabolismo de tacrolimus por CYP3A4, intensificando sua biodisponibilidade, reduzindo a dose eficaz e reduzindo efeitos colaterais. A maior biodisponibilidade, AUC (área sob a curva), reduziria a variabilidade entre e interna relacionada à absorção do fármaco, proporcionando assim um coefi20 ciente de variação reduzido ou variabilidade farmacocinética reduzida entre indivíduos.

Deve-se entender que a forma de dosagem quando administrada por via oral, uma vez ao dia, libera o fármaco como dois ou mais pulsos ou picos, onde em certos aspectos, quando há um tempo de retardamento 25 suficiente entre a fase de eliminação do primeiro pico e o início da absorção do segundo pico, dois picos distintos são observados, enquanto que em certos outros aspectos, quando a fase de absorção do segundo pico começa mais cedo do que a completude da eliminação do primeiro pico, então pode não haver picos distintos e os picos podem ser juntados em um pico. Nos 30 casos em que dois ou mais picos distintos são observados, Ti indicaria o tempo para atingir a concentração máxima do primeiro pico, T2 indicaria o tempo para atingir a concentração máxima do segundo pico, e assim por diante. Em certos aspectos, T1 fica na faixa entre cerca de 0,1 e 5 horas, de preferência entre cerca de 0,5 e 3,5 horas, e T2 fica na faixa entre cerca de 3 e 10 horas, de preferência entre cerca de 4 e 8 horas, depois da administração oral. Assim sendo, a forma de dosagem de tacrolimus com liberação 5 modificada da presente invenção, que compreende elo menos duas unidades de dosagem, é tal que em certos aspectos o Tmax da primeira unidade de dosagem é cerca de 0,1 a 5 horas, de preferência entre cerca de 0,5 e 3,5 horas, e Tmax da segunda unidade de dosagem é cerca de 3 a 10 horas, de preferência entre cerca de 4 e 8 horas. No caso de unidades de dosagem 10 subsequentes, o Tmax das unidades de dosagem subsequentes fica na faixa entre cerca de 5 e 16 horas da hora de administração.

Forma de Dosagem da Invenção

Os perfis de liberação pulsátil descritos nos parágrafos acima são proporcionados pela de forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada aqui descrita.

A presente invenção fornece uma forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada, compreendendo pelo menos duas unidades de dosagem, onde pelo menos uma unidade de dosagem é uma unidade de dosagem com liberação imediata, e a pelo menos segunda unidade de dosagem é 20 uma unidade de dosagem com liberação retardada, onde a unidade de dosagem com liberação imediata compreende tacrolimus e opcionalmente um ou mais excipientes, e a pelo menos uma unidade de dosagem com liberação retardada compreende tacrolimus, um material de liberação retardada e opcionalmente um ou mais excipientes.

Em um aspecto da invenção, a forma de dosagem de tacrolimus

com liberação modificada é uma cápsula que compreende pelo menos duas "unidades de dosagem" que contêm fármaco, onde cada unidade de dosagem dentro da cápsula proporciona um perfil de liberação diferente do fármaco, isto é, liberação imediata e liberação retardada. O controle da(s) uni30 dade(s) de dosagem com liberação retardada é realizado por um revestimento polimérico sobre a(s) unidade(s) de dosagem. Cada unidade de dosagem pode compreender uma pluralidade de contas, péletes, grânulos, partículas ou minicomprimidos que contêm fármaco, encapsulados dentro de cápsulas. As contas, minipérolas e péletes podem ser usados de forma intercambiável e têm um diâmetro de cerca de 0,1 a 2 mm, ou mesmo entre 0,3 e 1,5 mm; as partículas ou grânulos podem ter qualquer tamanho e formato apropriado, com um diâmetro na faixa entre cerca de 1 mícron e cerca de 0,3 mm; e os minicomprimidos têm um diâmetro de 1,5 a 4 mm ou mesmo 2 a 4 mm. As contas que contêm fármaco podem ser produzidas aplicando fármaco a um material/suporte inerte, por exemplo, contas de açúcar inertes revestidas com fármaco, ou criando um "núcleo" que compreende fármaco e também um ou mais excipientes ou polímero como é do conhecimento nessas técnicas. Os "grânulos" e "partículas" que contêm fármaco compreendem partículas de fármaco que podem ou não incluir um ou mais excipientes ou polímeros adicionais. Em contraste com as contas que contêm fármaco, os grânulos que contêm fármaco e as partículas de fármaco não contêm um suporte inerte. Os grânulos compreendem genericamente partículas de fármaco e requerem processamento adicional e as partículas que são menores do que os grânulos não são genericamente processadas. Embora as contas, grânulos e partículas possam ser formuladas para proporcionar liberação imediata, as contas e grânulos são empregadas genericamente para proporcionar liberação retardada.

Em outro aspecto de uma forma de dosagem em cápsulas, cada unidade de dosagem pode compreender comprimidos prensados ou moldados, onde cada comprimido dentro da cápsula pode proporcionar um perfil de liberação de fármaco diferente.

Em outro aspecto, a forma de dosagem é um comprimido que

compreende "unidades de dosagem", cada uma proporcionando uma liberação de fármaco diferente, isto é, liberação imediata e liberação retardada, onde as unidades de dosagem são compactadas em um único comprimido ou elas representam seus segmentos integrados porém distintos, por exem30 pio, um comprimido multicamada. Por exemplo, as partículas, grânulos ou contas que contêm fármaco podem ser prensadas umas nas outras em um único comprimido ou comprimido multicamada usando meios para prensar comprimidos convencionais conhecidos nessas técnicas. Em outro aspecto, a forma de dosagem é um comprimido revestido ou um comprimido embutido que compreende um núcleo interno que contém fármaco e pelo menos uma camada que contém fármaco circundando o núcleo interno, onde a ca5 mada externa que contém fármaco contém a quantidade de liberação imediata e o núcleo interno que contém fármaco compreende a matriz polimérica ou um revestimento polimérico que contém as quantidades de liberação retardada, para duas ou mais quantidades de liberação retardada, as camadas intercaladas entre o núcleo interno e a camada externa contêm as várias 10 quantidades de liberação retardada liberadas depois de um intervalo de tempo predeterminado de nenhuma liberação de fármaco. Em ainda outros aspectos, a forma de dosagem é uma forma de dosagem osmótica com uma única camada ou múltiplas camadas, cuja descrição é bem-conhecida pelos versados nessas técnicas.

Em outro aspecto, a forma de dosagem da invenção pode estar

na forma de uma composição líquida, onde a primeira quantidade de tacrolimus fica dissolvida e/ou dispersada, seja isoladamente ou em combinação com excipiente, em um veículo farmaceuticamente aceitável, para formar o pulso de liberação imediata; e a segunda quantidade de tacrolimus ou seu 20 sal farmaceuticamente aceitável também está dispersada no veículo na forma de grânulos, partículas, contas ou péletes, para formar o pulso de liberação retardada.

Como deve ser avaliado pelos versados nessas técnicas e como descrito nos textos e literatura pertinente, inúmeros métodos estão disponí25 veis para preparar comprimidos, contas, grânulos ou partículas que contêm fármaco, que produzem uma série de perfis de liberação de fármaco. Tais métodos incluem, porém sem limitações, os seguintes: colocar o fármaco dentro de uma matriz apropriada; misturar o fármaco com polímeros apropriados, excipientes e solventes, e vaporar o solvente para formar precipitados 30 ou dispersões, revestindo um fármaco ou composição que contém fármaco com um material de revestimento apropriado, tipicamente, embora não necessariamente, incorporando um material polimérico; misturar ou revestir um fármaco ou composição que contém fármaco com um tensoativo ou aditivos hidrofílicos e/ou lipofílicos apropriados; granular o fármaco com um carreador ou polímero farmaceuticamente aceitável, seguindo-se extrusão e esferonização, e formar complexos do fármaco com um agente complexante apropriado.

(a) Unidade de Dosagem com Liberação Imediata

A unidade de dosagem com liberação imediata da forma de dosagem compreende o tacrolimus junto com excipientes farmacêuticos convencionais na forma de contas (contas aqui referem-se a sementes incompa10 ráveis, por exemplo, açúcar, amido, Iactose ou outras dessas contas com fármaco como matriz ou fármaco aplicado como revestimento sobre as contas). Um método preferido para formar as contas que contêm fármaco de liberação imediata compreende as etapas de (a) dissolver tacrolimus junto com tensoativos ou outros aditivos hidrofílicos e/ou lipofílicos, incluindo aditi15 vos lipofílicos em um solvente apropriado para obter uma solução/suspensão límpida; (b) revestir as sementes incomparáveis com a solução/suspensão obtida na etapa (a); e (c) opcionalmente revestir as contas com agentes formadores de película.

O tensoativo inclui pelo menos um tensoativo hidrofílico ou tensoativo lipofílico ou combinação deles. Um tensoativo com valor de HLB mas baixo é lipofílico por natureza e um tensoativo que tem valores de HLB mais altos é considerado como sendo hidrofílico por natureza. O tensoativo hidrofílico pode ser selecionado no grupo de tensoativos aniônicos, catiônicos, bipolares e/ou não-iônicos para os quais a escala de HLB não é genericamente aplicável. Em geral, o tensoativo lipofílico terá um valor de HLB menor do que cerca de 10. Misturas de tensoativos hidrofílicos ou tensoativos lipofílicos ou uma combinação deles também estão dentro do âmbito da invenção. A quantidade e escolha de tensoativo hidrofílico ou lipofílico ou combinação deles deve ser avaliada pelos versados nessas técnicas para permitir a produção da forma de dosagem da presente invenção.

O tensoativo apropriado inclui, porém sem limitações, ácidos graxos polietoxilados, diésteres de ácidos graxos com polietilenoglicol, misturas de monoéster e diéster de ácidos graxos com polietilenoglicol, ésteres de ácidos graxos com polietilenoglicol e glicerina, produtos da transesterificação álcool-óleo, ácidos graxos com poliglicerina, ésteres de ácidos graxos com propilenoglicol, mistura de ésteres de propilenoglicol e ésteres de glice5 rina, monoglicerídeos e diglicerídeos, esteróis e derivados de esteróis, ésteres de ácidos graxos de sorbitano e polietilenoglicol, éteres alquílicos com polietilenoglicol, ésteres de açúcares, polietilenoglicol-alquil-fenóis, copolímeros em bloco de polioxietileno e polioxipropileno, ésteres de ácidos graxos com sorbitano, ésteres de ácidos graxos com álcoois inferiores, e tenso10 ativos iônicos. Os tensoativos iônicos incluem sais de ácidos graxos (caprilato de sódio, dioctil-sulfossuccinato de sódio, lauril-sulfato de sódio, Iaurato de sódio, palmitato de sódio, etc.), sais biliares (colato de sódio, glicocolato de sódio, etc.), fosfolipídeos (lecitina de ovo/soja, lisofosfatidilcolina, fosfatidilglicerina), ésteres do ácido fosfórico (produto da esterificação de álcool graxo 15 ou etoxilatos de álcool graxo com ácido fosfórico ou anidridos), carboxilatos (estearil-fumarato de sódio, ésteres do ácido cítrico de monoglicerídeos ou diglicerídeos), sulfatos e sulfonatos (tauratos de acila, alquil-gliceril-étersulfonatos, octil-sulfossuccinato dissódico). Os tensoativos catiônicos incluem, porém sem limitações, brometo de hexadecil-triamônio, brometo de de20 cil-trimetil-amônio, sais de alquil-piridínio, betaínas, lauril-betaínapolioxietileno-15-coco-amina.

De preferência, o tensoativo é selecionado no grupo de monoIaurato de PEG4-100, mono-oleato de PEG4-100, monoestearato de PEG4- 100, dioleato de PEG4-100, dilaurato de PEG8, diestearato de PEG12, mono 25 e dilaurato de PEG-150, estearato de PEG20-glicerila, óleo de mamona com PEG35, óleo de mamona hidrogenado, por exemplo, óleo de mamona hidrogenado e PEG40, óleo de mamona com PEG5, óleo de mamona hidrogenado e PEG9, óleo de amendoim com PEG6, glicerídeos de milho com PEG20, estearato de poliglicerila-2, oleato de poliglicerila-2, Iaurato de poliglicerila30 10, dioleato de poliglicerila-2, monocaprilato de propilenoglicol, dilaurato de propilenoglicol, monolaurato de propilenoglicol, mono-oleato de glicerina, monolinolato de glicerina, Iaurato de glicerila, diestearina, Éter Solulan de colesterol com PEG24, mono-oleato de sorbitano com PEG20, monolaurato de sorbitano com PEG20, oleil-éter de PEG2, lauril-éter de PEG9, monolaurato de sacarose, poloxâmero, monoplamitato de sorbitano, mono-oleato de sorbitano, dioctil-sulfossucinato de sódio, e lauril-sulfato de sódio.

Os aditivos lipofílicos usados na presente invenção incluem ten

soativos lipofílicos ou triglicerídeos. Os triglicerídeos são aqueles que solidificam à temperatura ambiente, com ou sem adição de aditivos apropriados, ou aqueles que em combinação com tensoativos específicos e/ou ingredientes ativos solidificam à temperatura ambiente. Triglicerídeos fracionados, 10 triglicerídeos modificados, triglicerídeos sintéticos, e misturas de triglicerídeos também estão dentro do âmbito da invenção.

Os exemplos de triglicerídeos que podem ser usados na presente invenção incluem óleo de amêndoa, óleo de mamona, manteiga de cacau, óleo de coco, óleo de milho, óleo de semente de uva, óleo de amendoim, óleo de linhaça, óleo de oliva, óleo de palma, óleo da semente de papoula, óleo de semente de colza, gordura da árvore indiana Sal (Shorea robusta), óleo de gergelim, óleo de fígado de bacalhau, óleo de soja, óleo de girassol, óleo da semente do tabaco, óleo de germe de trigo, óleo de mamona hidrogenado, óleo de coco hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado, tricaprato de glicerila, tripalmitato de glicerila, triestearato de glicerila, trioleato de glicerila, 1,2-caprilato-3-linolato de glicerila, 1,2-caprato-3-estearato de glicerila, 1,3- palmitato-2-butirato de gicerila. Os triglicerídeos preferidos incluem óleos vegetais, óleos de peixes, gorduras animais, óleos vegetais hidrogenados, óleos vegetais parcialmente hidrogenados, triglicerídeos de cadeia média e longa, e triglicerídeos estruturados.

Vários tensoativos comerciais que contêm quantidades pequenas a moderadas de triglicerídeos, tipicamente como resultado da reação incompleta de um material triglicerídeo em, por exemplo, uma reação de transesterificação, também estão dentro do âmbito da invenção. Tais tensoa30 tivos comerciais podem ser apropriados para fornecer a totalidade ou parte do componente triglicerídeo para as composições da presente invenção. Os exemplos de tais tensoativos que contêm triglicerídeos incluem alguns membros das famílias de tensoativos Gelucires (Gattefosse)1 Maisines (Gattefosse), e Imwitors (Huls). Os exemplos específicos destas composições são: /gelucire 44/14 (glicerídeos poliglicolizados saturados): Gelucire 50/13 (glicerídeos poliglicolizados saturados); Gelucire 53/10 (glicerídeos poliglico5 Iizados saturados); Gelucire 33/01 (triglicerídeos semissintéticos de ácidos graxos saturados de Ce-C-is); Gelucire 39/01 (glicerídeos semissintéticos); outros Gelucire tais como 37/06, 43/01, 35/10, 37/02, 46/07, 48/09, 50/02, 62/05, etc; Maisine 35-1 (glicerídeos linoleicos); e Imwitor 742 (glicerídeos caprílico/cáprico). Ainda outros tensoativos comerciais que têm teor significa10 tivo de triglicerídeos são conhecidos pelos versados nessas técnicas.

O tensoativo hidrofílico preferido é vitamina E TPGS e os tensoativos lipofílicos são mono-oleato de glicerol ou monolaurato de propilenoglicol. A vitamina E TPGS é uma forma solúvel em água de uma vitamina E de origem natural. Ela é preparada esterificando o grupo ácido do succinato 15 de ácido d-alfa-tocoferila cristalino com polietilenoglicol 1000. A vitamina E TPGS é muito estável e não hidrolisa sob condições normais. A vitamina E TPGS é usada para aumentar a biodisponibilidade de fármacos solúveis em gordura que são difíceis de absorver. O monoolato de glicerila (comercializado como Peceol) é uma mistura dos monoglicerídeos, principalmente mo20 no-oleato de glicerila junto com quantidades variáveis de diglicerídeos e triglicerídeos. Ele é obtido por glicerólise parcial de um óleo vegetal que consiste principalmente em triglicerídeos do ácido oleico, ou por esterificação de glicerina com ácido oleico de origem vegetal ou animal. Ele tem um valor de HLB de 3 a 4. O monolaurato de propilenoglicol (comercializado como Lau25 roglycol 190® e Lauroglycol FCC®) é uma mistura de monoésteres e diésteres do ácido láurico com propilenoglicol, tendo valores baixos de HLB entre 4 e 5 e são usados em formulações para aumentar a biodisponibilidade de fármacos deficientemente solúveis. Os tensoativos e hidrofílicos e lipofílicos ou aditivos lipofílicos são usados, de preferência, na faixa entre cerca de 30 0,5% e cerca de 40% em peso, e mais preferivelmente, na faixa entre cerca de 1% e cerca de 20% em peso do peso total da forma de dosagem.

Em outro aspecto preferido, a unidade de dosagem com liberação imediata é preparada misturando tacrolimus e um polímero apropriado ou um carreador solúvel em água em um solvente apropriado, opcionalmente junto com outros excipientes e (i) revestindo ou adsorvendo esta solução sobre grânulos, pó, contas ou péletes, que podem ser opcionalmente reves5 tidos com materiais formadores de película; ou (ii) evaporar o solvente para obter uma mistura seca que pode ser ainda submetida a uma redução de tamanho para preparar dispersões sólidas. As dispersões sólidas ou partículas finas de tacrolimus assim obtidas podem ser preparadas também por quaisquer outras técnicas bem-conhecidas nesse campo. As contas podem 10 ser então encapsuladas em cápsulas ou sachês para serem incluídas na forma de dosagem.

Em outro aspecto, a unidade de dosagem com liberação imediata está na forma de comprimidos (por exemplo, minicomprimidos encapsulados dentro de cápsulas) e é preparada prensando uma mescla que contém o 15 fármaco, por exemplo, mescla de grânulos, preparada usando um processo de misturação direta, granulação a úmido ou granulação a seco, como é do conhecimento nessas técnicas, em uma máquina de prensar comprimidos.

Assim sendo, a unidade de dosagem com liberação imediata é uma dispersão sólida de tacrolimus em um carreador solúvel em água, revestido ou adsorvido sobre um material inerte selecionado entre contas, sementes incomparáveis, grânulos, péletes, partículas e comprimidos com núcleo.

O carreador ou polímero solúvel em água útil inclui, porém sem limitações, polietilenoglicóis, poli(óxidos de etileno), poloxâmeros, esteratos 25 de polioxietileno, poli-épsilon-caprolactona, glicerídeos poliglicolizados, poli(vinil-pirrolidonas), copolímeros de poli(acetato de vinila) e poli(vinilpirrolidona) (PVP-PVA), poli(álcool vinílico) (PVA), polímeros polimetacrílicos, derivados de celulose incluindo hidróxi-propil-metil-celulose (HPMC), hidroxipropil celulose (HPC), metil-celulose, carboximetil celulose sódica, 30 hidróxi-etil-celulose, pectinas, ciclodextrinas, galactomananas, alginatos, carragenatos, gomas xantana e misturas deles, de preferência o carreador solúvel em água é HPMC. HPMC ou Hypromellose (Methocel; Methocel E6 Premium LV) é um éter de metil-celulose com propilenoglicol. O valor típico da viscosidade para solução aquosa a 2% de Methocel E6 Premium LV é 6 mPas a 20 0C. Quando usado na forma de dosagem, a razão ponderai e tacrolimus para o carreador solúvel em água fica na faixa entre cerca de 2:1 e cerca de 1:10, de preferência entre cerca de 1:1 e cerca de 1:4.

Os solventes que podem ser usados para dissolver o fármaco, carreador e excipientes incluem acetona, etanol, isopropanol, acetato de etila, e misturas de dois ou mais.

(b) Unidade de dosagem com Liberação Retardada As unidades de dosagem com liberação retardada da presente

invenção podem ser preparadas revestindo adicionalmente um fármaco ou contas, grânulos, péletes, partículas ou comprimidos preparados como acima com um material de liberação retardada. O material de liberação retardada é selecionado no grupo de polímeros bioerodíveis, polímeros solúveis em 15 água ou insolúveis em água, polímeros degradáveis enzimaticamente ou dependentes do pH, incluindo materiais entéricos. O peso, tipo ou quantidade relativa de revestimento do material de revestimento podem ser facilmente determinados pelos versados nessas técnicas avaliando os perfis individuais de liberação para comprimidos, contas ou grânulos preparados com 20 diferentes quantidades de vários materiais de revestimento.

Assim sendo, a unidade de dosagem com liberação retardada é uma dispersão sólida de tacrolimus em um carreador solúvel em água revestido ou adsorvido sobre um material inerte selecionado entre contas, sementes incomparáveis, grânulos, péletes, partículas ou comprimidos com núcleo, revestidos adicionalmente com um material de revestimento entérico.

Assim sendo, uma forma de dosagem com liberação modificada de acordo com a invenção libera tacrolimus de uma maneira pulsátil e proporciona uma ação terapêutica estendida de tacrolimus. Em um aspecto, a forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada compreende pelo 30 menos duas unidades de dosagem, onde pelo menos uma unidade de dosagem é uma unidade de dosagem com liberação imediata, e a pelo menos uma segunda unidade de dosagem é uma unidade de dosagem com liberação retardada, onde a unidade de dosagem com liberação imediata compreende tacrolimus ou um seu análogo ou sal, e opcionalmente, um ou mais excipientes, e a pelo menos uma unidade de dosagem com liberação retardada compreende tacrolimus ou o seu análogo ou sal, e um revestimento, e 5 opcionalmente, um ou mais excipientes, onde o revestimento é um revestimento entérico ou revestimento dependente do pH.

O material de revestimento entérico apropriado é selecionado no grupo que consiste em polímeros celulósicos, polímeros e copolímeros de ácido acrílico, polímeros e copolímeros vinílicos, e polímeros enzimatica10 mente degradáveis, ou uma mistura deles, polímeros e copolímeros baseados em ácido maleico, derivados de polivinila, zeína, goma-laca, ésteres de celulose, ftalatos de acetato de celulose, e etil-celulose.

Mais exemplos do material de revestimento entérico que podem ser usados na presente invenção incluem poliacrilamidas, derivados de ftalatos, tais como ftalato ácido de carboidratos, incluindo ftalato de acetato de amilase, ftalato de acetato de celulose, tereftalato de acetato de celulose, isoftalato de acetato de celulose, outros ftalatos de ésteres de celulose, ftalatos de éteres de celulose, ftalato de acetato de hidroxipropil celulose, ftalato de hidróxi-propil-etil-celulose, ftalato de hidróxi-propil-metil-celulose (HPMCP), ftalato de metil-celulose, ftalato de acetato de metil-celulose, ftalato de poli(acetato de vinila), ftalato ácido de poli(acetato de vinila), ftalato de acetato de celulose sódico, ftalato ácido de amido; ftalato de outros compostos, incluindo ftalato de poli(acetato de vinila) (PVAP); outros derivados de celulose, incluindo succinato de acetato de hidróxi-propil-metil-celulose (HPMCAS), carboximetil celulose, trimeliato de acetato de celulose, alginatos; carbômeros; derivados do poli(ácido acrílico) tais como copolímeros de ácido acrílico e éster acrílico, poli(ácido metacrílico) e seus ésteres, copolímeros de ácido acrílico e ácido metacrílico, copolímeros de ácido metacrílico (por exemplo, Eudragit L e Eudragit S); copolímero de estireno, ácido maleico e ftalato de dibutila, copolímeros de estireno e ácido maleico; goma-laca, glicolato de amido; poliacrilina; copolímeros de acetato de vinila e ácido crotônico; e misturas deles; particularmente, poli(acrilato de metila, metacrilato de metila, ácido metacrílico).

Em um aspecto preferido, o material de revestimento é poli(acrilato de metila, metacrilato de metila, ácido metacrílico) &:3:1, conhecido como Eudragit FS 30D.

O revestimento pode ser também um revestimento independente

do pH, revestimento miscível em água e insolúvel em água ou hidrofóbico; o material apropriado é selecionado no grupo que consiste em acetato de etila, acetato de celulose, nitrato de celulose, nitrato de celulose, derivados de celulose selecionados no grupo de hidróxi-propil-metil-celulose, hidroxipropil 10 celulose, metil-celulose, carboximetil celulose sódica, hidróxi-etil-celulose, poloxâmeros, poli(estearatos de etileno), poli-s-caprolactona, poli(vinilpirrolidona), compolímero de poli(vinil-pirrolidona) e poli(acetato de vinila), polímeros polimetacrílicos e poli(álcool vinílico), poli(óxido de etileno), e misturas deles.

A unidade de dosagem com liberação retardada é revestida com

o material de revestimento que é o material de liberação retardada em até no máximo 40%, no máximo 20%, no máximo 10% do ganho de peso a partir do peso da unidade de revestimento antes do revestimento.

Em outro aspecto, a unidade de dosagem com liberação retar20 dada pode ser formulada misturando ou dispersando o tecrolimus com um material de liberação retardada apropriado na forma de uma matriz, o material de liberação retardada está na forma de uma matriz selecionada no grupo que consiste em polímeros miscíveis em água, polímeros insolúveis em água, polímeros e copolímeros baseados em ácido acrílico e ácido metacríli25 co, hidróxi-propil-metil-celulose, poli(vinil-pirrolidona), e etil-celulose, óleos e materiais oleosos, gomas, hidrocarbonetos substituídos ou não-substituídos, ácidos graxos, álcoois graxos, ésteres de ácidos graxos com glicerila, minerais, óleos e ceras vegetais.

O material de liberação retardada apropriado sendo selecionado em um grupo de polímeros ou copolímeros de celulose, éster de celulose, ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de metila, acrilato de etila, e polímeros ou copolímeros vinílicos ou enzimaticamente degradáveis, como aqui descrito. Estes materiais são particularmente úteis para produzir uma matriz de liberação retardada. Os compostos graxos para uso como um material de matriz incluem, porém sem limitações, lipídeos, ceras (por exemplo, cera de carnaúba) e triestearato de glicerina. Depois de misturar o ingrediente ativo 5 com o material da matriz, a mistura pode ser formulada como grânulos, péletes, contas, partículas ou prensados em comprimidos.

Os materiais de revestimento apropriados preferíveis ou materiais da matriz para efetuar a liberação retardada incluem, porém sem limitações, polímeros celulósicos tais como hidroxipropil celulose, hidróxi-etiΙΙΟ celulose, hidróxi-metil-celulose, hidróxi-propil-metil-celulose, succinato de acetato de hidróxi-propil-metil-celulose, ftalato de hidróxi-propil-metilcelulose, metil-celulose, etil-celulose, acetato de celulose, ftalato de acetato de celulose, trimelitato de acetato de celulose, e carboximetil celulose sódica; polímeros e copolímeros do ácido acrílico, de preferência formados a 15 partir de ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de metila, acrilato de etila, metacrilato de metila e/ou metacrilato de etila, ou outras resinas metacrílicas que estão disponíveis comercialmente sob o nome comercial Eudragit® (Rohm Pharma; Westerstadt, Alemanha), incluindo Eudragit® L30D-55 e L100-55 (solúvel em pH 5,5 e acima), Eudragit® L-100 (solúvel em pH 6,0 e 20 acima), Eudragit® S (solúvel em pH 7,0 e acima, como resultado de um grau mais alto de esterificação), e os Eudragit® NE, RL, FS 30D e RS (polímeros insolúveis em água que têm diferentes graus de permeabilidade e expansibilidade); polímeros e copolímeros vinílicos tais como poli(vinil-pirrolidona), acetato de vinila, ftalato de acetato de vinila, copolímero de acetato de vinila 25 e ácido crotônico, e copolímero de etileno e acetato de vinila, polímeros enzimaticamente degradáveis tais como azopolímeros, pectina, quitosano, arabinogalactose, amilase, sulfato de condroitina, dextrano, galactomanana, xilano e goma guar, goma de alfarroba, goma de tragacanto, e goma karaya; e goma-laca. Combinações de diferentes materiais de revestimento também 30 podem ser usadas. Os revestimentos multicamadas que usam diferentes polímeros também podem ser aplicados. A quantidade e o tipo de material de liberação retardada para impedir a liberação do agente terapêutico no pH gástrico podem ser determinados pelos versados nessas técnicas. Na presente invenção, o material de liberação retardada pode ser usado na quantidade entre cerca de 1% em peso e cerca de 50% em peso da unidade de dosagem.

Polímeros Formadoresde Película

As unidades de dosagem com liberação imediata e/ou liberação retardada são revestidas com um material formador de película selecionado no grupo que consiste em polímero ou polímeros solúveis em água ou insolúveis em água, e polissacarídeos naturais, semissintéticos ou sintéticos. 10 Estes materiais formadores de película usados nesta invenção incluem, porém sem limitações, polímeros solúveis em água ou insolúveis em água, tais como derivados de celulose, polímeros ou copolímeros acrílicos, polímero vinílico ou outros derivados de polímeros de alto peso molecular ou polímeros sintéticos tais como metil-celulose, hidroxipropil celulose, hidróxi-propil15 metil-celulose, etil-celulose, acetato de celulose, polí(vinil-pirrolidona), acetato de polividona, poli(acetato de vinila), polimetacrilatos, e copolímero de etileno e acetato de vinila ou uma combinação deles, outros polissacarídeos naturais, semissintéticos ou sintéticos, tais como ácido algínico, seus sais de metais alcalinos e amônio, carrageninas, galactomananas, tragacanto, ágar, 20 goma-arábica, goma guar, goma de xantano, amidos, pectinas, tais como carbóxi-metil-amilopectina, derivados de quitina, tais como quitosano, polifructans, inulina; ácidos poliacrílicos e seus sais. Os polímeros formadores de película preferidos poli(álcool vinílico), poli(vinil-pirrolidona), copolímero de vinil-pirrolidona e acetato de vinila e hidróxi-alquil-celuloses tais como 25 hidróxi-etil-celulose, hidroxipropil celulose. O tipo e a quantidade do material formador de película são determinados pelos versados nessas técnicas. O material formador de película podem ser aplicado como revestimento em uma quantidade entre cerca de 1% e cerca de 30% em peso da forma de dosagem.

Em certos aspectos, as unidades de dosagem com liberação

imediata e liberação retardada são revestidas com um polímero formador de película. As unidades de dosagem com liberação retardada são revestidas adicionalmente com um material de liberação retardada para produzir o efeito de liberação retardada.

O revestimento é conduzido por vários métodos tais como tacho de revestimento convencional, técnica de aspersão sem ar, revestimento por leito fluidizado e/ou revestimento com prensa. A camada de revestimento de solução que contém tacrolimus, material formador de película e material de liberação retardada pode compreender opcionalmente excipientes apropriados que melhoram a propriedade de camadas de revestimento e tais ingredientes incluem, porém sem limitações, preenchedores, plastificantes, antiaderentes, pigmentos, agentes colorantes, aglutinantes, agentes estabilizadores, auxiliares de solubilização, formadores de poros, ou quaisquer outros excipientes conhecidos farmaceuticamente aceitáveis conhecidos nessas técnicas, usados isoladamente ou em combinação deles. Deve-se avaliar que certos excipientes usados na presente composição podem servir para mais do que um propósito.

Os exemplos de plastificantes típicos usados incluem, porém sem limitações, ésteres do ácido ftálico, ftalato de dietila, ftalato de dibutila, ésteres do ácido cítrico, citrato de butila, citrato de trietil-acetila, monoglicerídeos, triacetina, sebacato de dibutila e polietilenoglicol.

Outros Excipientes

Os outros excipientes ou aditivos que podem ser incluídos na dosagem da presente invenção são preenchedores, diluentes, aglutinantes, desintegradores, estabilizadores, tensoativos, agentes umectantes, tampões, conservantes, intensificadores de absorção, agentes para arraste de água, deslizantes, lubrificantes, etc.

Os diluentes, conhecidos também como preenchedores, funcionam como carreadores e aumentam o volume da composição farmacêutica, de tal modo que um tamanho prático seja proporcionado para fabricação, tal como compressão de comprimidos e formação de contas ou grânulos. Os 30 diluentes apropriados incluem, por exemplo, latose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose microcristalina, celulose em pó, amido anidro, amidos hidrolisados, amido pré-gelatinizado, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio e dióxido de titânio.

Os aglutinantes são usados para conferir qualidades coesivas a um sistema, para assegurar sua integridade. Os exemplos apropriados incluem amido, amido pré-gelatinizado, poli(vinil-pirrolidona), etil-celulose, me5 til-celulose, celulose microcristalina, derivados de celulose, tais como carboximetil celulose, carboximetil celulose sódica, hidróxi-etil-celulose, hidróxipropil-metil-celulose, e hidroxipropil celulose, polietilenoglicol, e ceras, gomas naturais e sintéticas tais como acácia, tragacanto, alginato de sódio e silicato de alumínio e magnésio.

Os desintegradores são usados para facilitar a desintegração do

sistema depois da administração. Os exemplos apropriados incluem amido, glicolato de amido sódico, carbopol, várias celuloses, carboximetil celulose sódica, argilas, gomas tais como goma-arábica, goma guar, goma de alfarroba, e polímeros reticulados tais como PVP reticulada e carboximetil celulose reticulada.

Os lubrificantes impedem a aderência e facilitam a fabricação regular de um sistema. Os exemplos apropriados incluem estearato de magnésio, ácido esteárico e seus sais de metais alcalinos farmaceuticamente aceitáveis, estearato de cálcio, estearato de sódio, Cab-O-Sil, Syloid, polieti20 lenoglicol, lauril-sulfato de magnésio, estaril-fumarato de sódio, óleos vegetais e talco.

Os intensificadores de absorção ajudam a aumentar a absorção de moléculas do agente ativo através da mucosa gastrointestinal e melhorando sua biodisponibilidade. Os intensificadores de absorção que podem 25 ser usados pertencem às categorias tais como compostos desordenadores do envelope celular, solventes, detergentes esteroídes, sais biliares, quelantes, tensoativos, não-tensoativos, ácidos graxos, etc. Os exemplos incluem quelantes tais como EDTA, ácido cítrico, salicilato de sódio; tensoativos tais como lauril-sulfato de sódio, cloreto de benzalcônio, polioxietileno, 23-lauril30 éter; sais biliares tais como desoxicolato de sódio, glicocolato de sódio, taurocolato de sódio; ácidos graxos tais como ácido oleico, ácido cáprico, ácido láurico; não-tensoativos tais como uréias cíclicas, ciclodextrinas; e outros tais como polissorbatos, aprotinina, azona, alquil-glicosídeos, quitosano, mentol, sulfato de dextrano, etc.

Em certos aspectos, a forma de dosagem com liberação modificada da presente invenção compreende (a) entre cerca de 0,05% em peso e 5 cerca de 50,0% em peso de tacrolimus; (b) entre cerca de 1,0% em peso e cerca de 40,0% em peso de tensoativo hidrofílico; (c) entre cerca de 0,1% em peso e cerca de 30,0% em peso de aditivo lipofílico; e (d) entre cerca de 1,0% em peso e cerca de 30% em peso de material de liberação retardada do peso total da forma de dosagem.

Em certos outros aspectos, a forma de dosagem com liberação

modificada da presente invenção compreende (a) entre cerca de 0,05% em peso e cerca de 50,0% em peso de tacrolimus; (b) entre cerca de 1,0% em peso e cerca de 40,0% em pèso de tensoativo hidrofílico; (c) entre cerca de 0,1% em peso e cerca de 30,0% em peso de aditivo lipofílico; (d) opcional15 mente, entre cerca de 0,01% em peso e cerca de 10,0% em peso de polímero hidrofílico; (e) entre cerca de entre cerca de 1,0% em peso e cerca de 30% em peso de material de liberação retardada; e (f) entre cerca de 1,0% em peso e cerca de 90,0% em peso de outros excipientes.

Em certos aspectos, a forma de dosagem com liberação modifi20 cada da presente invenção compreende (a) entre cerca de 0,05% em peso e cerca de 50,0% em peso de tacrolimus; (b) entre cerca de 1,0% em peso e cerca de 40,0% em peso de vitamina E TPGS; (c) entre cerca de 0,1% em peso e cerca de 30,0% em peso de um aditivo lipofílico selecionado entre mono-oleato de glicerina ou monolaurato de propilenoglicol; (d) opcional25 mente, entre cerca de 0,01% em peso e cerca de 10,0% em peso de hidróxipropil-metil-celulose; (e) entre cerca de 1,0% em peso e cerca de 30,0% em peso de um material de liberação retardada selecionado entre copolímero de ácido metacrílico ou polímero de acrilato; e (f) entre cerca de 1,0% em peso e cerca de 90,0% em peso de outros excipientes.

Em certos aspectos, a forma de dosagem com liberação modifi

cada da presente invenção compreende (a) entre cerca de 0,05% em peso e cerca de 50,0% em peso de tacrolimus; (b) entre cerca de 0,01% em peso e cerca de 50,0% em peso de um carreador solúvel em água; e (c) entre cerca de 1,0% em peso e cerca de 30,0% em peso de um material de liberação retardada, do peso total da forma de dosagem.

Em certos aspectos, a forma de dosagem com liberação modifi5 cada da presente invenção compreende (a) entre cerca de 0,05% em peso e cerca de 50,0% em peso de tacrolimus; (b) entre cerca de 0,01% em peso e cerca de 50,0% em peso de um carreador solúvel em água; (c) entre cerca de 0,01% em peso de cerca de 20,0% em peso de tensoativo; (d) entre cerca de 1,0% em peso e cerca de 30,0% em peso de um material de liberação 10 retardada; e (e) entre cerca de 1,0% em peso e cerca de 30,0% em peso e outros excipientes do peso total da forma de dosagem.

Em certos aspectos, a forma de dosagem com liberação modificada da presente invenção compreende (a) entre cerca de 0,05% em peso e cerca de 50,0% em peso de tacrolimus; (b) entre cerca de 0,01% em peso e 15 cerca de 50,0% em peso de hidróxi-propil-metil-celulose; (c) entre cerca de 0,01% em peso e cerca de 20,0% em peso de um tensoativo selecionado entre lauril-sulfato de sódio ou dioctil-sulfossuccinato de sódio; (e) entre cerca de 1,0% em peso e cerca de 30,0% em peso de um material de liberação retardada selecionado entre copolímero de ácido metacrílico ou polímero de 20 acrilato; e (f) entre cerca de 1,0% em peso e cerca de 30,0% em peso de outros excipientes, do peso total da forma de dosagem.

Um método para a preparação da forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada compreende as etapas de: (a) formular uma primeira quantidade de tacrolimus opcionalmente com um ou mais excipientes, 25 para formar uma unidade de dosagem com liberação imediata; (b) formular uma segunda quantidade de tacrolimus com um material de liberação retardada, para formar uma unidade de dosagem com liberação retardada; (c) opcionalmente, formular uma terceira quantidade de tacrolimus com um material de liberação retardada, para formar uma segunda unidade de dosagem 30 com liberação retardada; e (d) juntar todas unidades de dosagem entre si para formar a forma de dosagem da presente invenção.

Exemplos: os exemplos não-limitantes a seguir ilustram um aspecto da invenção e não devem limitar o escopo da invenção estão dentro do espírito ou escopo da invenção.

Exemplo 1

Foram preparadas formas de dosagem que contêm um componente com liberação imediata e um componente com liberação modificada, de acordo com a invenção. As etapas envolveram dissolver o tensoativo hidrofílico (vitamina E TPGS), tacrolimus e tensoativo lipofílico (mono-oleato de glicerina) em um solvente apropriado (álcool isopropílico) e aplicar como revestimento sobre sementes incomparáveis. Estes péletes obtidos foram divididos em duas partes, uma parte, que formou a unidade de dosagem com liberação imediata, foi revestida adicionalmente com uma solução de polímero formador de película, e a segunda parte, que formou a unidade de dosagem com liberação retardada, foi revestida com um material entérico, usando a composição indicada na Tabela 1, usando um equipamento de revestimento apropriado. Os péletes de liberação imediata e os componentes de liberação retardada correspondendo às suas quantidades desejadas foram então encapsulados dentro de cápsulas. Em alguma formulação, a segunda parte da composição, que formou a unidade de dosagem com liberação retardada, pode ser revestida com uma composição de revestimento de película antes do revestimento entérico.

Tabela 1

Composição de Tacrolimus Baseada em Mistura de Tensoativo Hidrofílico e Tensoativo Lipofílico

Ingredientes Composição (Quantidade em mg) A B C D E F G Unidade Dosaç em com Liberação Imediata Tacrolimus 1,60 1,60 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 Álcool isopropí¬ 26,14 96,0 42,50 28,69 42,59 40,98 40,98 lico* Vitamina E 24,13 128,0 39,41 26,52 39,41 37,88 37,88 TPGS Ingredientes Composição (Quantidade em mg) A .. B C D E F G Unidade Dosac jem com Liberação Imediata Mono-oleato de 9,05 - - 10,04 - 14,33 14,33 glicerina Monolaurato de - - 14,78 - 14,77 - propilenoglicol Propilenoglicol - 160,00 - - - - Água purifica¬ - - - - - - da* Dióxido de silí¬ - - 23,14 10,34 23,148 14,76 14,76 cio coloidal Sementes in¬ q.s. q.s. 250,00 196,36 250,00 280,51 277,77 comparáveis Revestimento de Película Hidróxi-propil- - - - 5,00 6,59 7,81 6,94 metil-celulose Água purifica¬ - - - q.s. q.s. q.s. q.s. da* Tacrolimus 3,40 3,40 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 Álcool isopropí- 5,56 204,00 42,50 28,69 42,59 40,98 40,98 Ii co* Vitamina E 51,27 272,00 39,41 26,52 39,41 37,88 37,88 TPGS Mono-oleato de 19,24 - - 10,03 - 14,33 14,33 glicerina Monolaurato de - - 14,78 - 14,77 - propilenoglicol Propilenoglicol - 340,00 - - - - Água purifica¬ - - - - - - da* Dióxido de silí¬ - - 23,14 10,3347 23,148 14,76 14,76 cio coloidal Sementes in¬ q.s. q.s. 250,00 196,36 250,00 280,51 277,77 comparáveis Hidróxi-propil- - - - - - 7,81 metil-celulose Ingredientes Composição (Quantidade em mg) A B C D E F G Unidade Dosaç jem com Liberação Imediata Água purifica¬ - - - - - 64,28 da* Revestimento Entérico Copolímero de 11,69 58,42 - 60,92 - - 52,33 ácido metacríli¬ co Polímero de 98,7 105,54 76,41 acrilato (pó seco, peso) Citrato de trieti- 2,98 14,88 - 15,50 - 3,34 13,31 Ia Acetona* 60,78 303,88 - 316,81 - - 272,18 Álcool isopropí- 52,06 261,32 - 625,88 - - 537,71 Ii co* Água purifica¬ 10,63 53,13 - 55,38 - 151,70 47,57 da* Talco 6,44 32,22 - 33,56 - 28,33 Ausente na composição final

As formas de dosagem foram testadas quanto às propriedades de dissolução in vitro, usando o aparelho Il de dissolução da USP pelo método de mudança de pH, e as amostras foram analisadas por HPLC.

Tabela 2

Perfil de Dissolução In Vitro

Meio Tempo (horas) Composição / (% de Liberação de Fármaco) D E F G PH 1,2 0 0 0 0 0 PH 1,2 2 32,6 30,9 32,0 37,9 pH 4,5 3 32,8 38,4 35,0 46,4 pH 6,8 4 51,1 _ 53,0 PH 7,4 5 102,5 93,6 46,9 Tempo (horas) Composição / (% de Liberação de Fármaco) Meio D E F G pH 7,4 6 - 35,3 (em 96,2 74,0 pH 6,8) PH 7,4 7 _ 95,3 99,8 87,4 PH 7,4 8 _ 94,5 101,4 89,1 pH 7,4 9 _ _ _ 90,2 PH 7,4 10 _ _ _ 91,0 PH 7,4 11 _ _ _ 91,1 PH 7,4 12 _ _ . 91,2 Exemplo 2

Foram preparadas formas de dosagem que contêm o componente com liberação imediata e o componente com liberação modificada de acordo com a invenção. As etapas envolver dissolver um tensoativo hidrofíli5 co (lauril-sulfato de sódio, dioctil-sulfossuccinato de sódio), tacrolimus, carreador solúvel em água e outros excipientes em um solvente apropriado (etanol, dicloro-metano ou uma mistura deles) para obter uma solução límpida. A solução obtida acima é aplicada como revestimento sobre sementes incomparáveis. Estes péletes foram divididos em duas partes, uma parte, que 10 formou a unidade de dosagem com liberação imediata, foi revestida adicionalmente com uma solução de polímero formador de película, e a segunda parte, que formou a unidade de dosagem com liberação retardada, foi revestida com um material entérico, usando a composição indicada na Tabela 3, usando um equipamento de revestimento apropriado. Os péletes de Iibera15 ção imediata e os componentes de liberação retardada correspondendo às suas quantidades desejadas foram então encapsulados dentro de cápsulas. Em alguma formulação, a segunda parte da composição, que formou a unidade de dosagem com liberação retardada, pode ser revestida com um revestimento de película antes do revestimento entérico.

Tabela 3

Composições de Dispersões Sólidas de Tacrolimus Ingredientes Composição (Quantidade em mg) H- I J K L M N Unidade de Dosaç em com Liberação Imediata Tacrolimus 2,50 2,50 L 2,50 2,00 2,00 0,40 0,20 Hidróxi-propil- 2,50 2,50 2,50 2,00 2,00 0,40 0,20 metil-celulose Lauril-sulfato - 0,03 - - - - de sódio Dioctil- - - 0,25 - - - sulfossuccinato de sódio Etanol* 76,65 76,65 75,00 120,0 120,00 24,00 12,00 Dicloro- 38,33 38,33 37,50 - - - metano* Mono-hidrato - - - - 1,85 0,37 0,19 de Iactose Sementes in¬ 250,00 250,00 250,00 200,00 200,00 40,00 20,00 comparáveis Unidade de Dosagem com Liberação Retardada Tacrolimus 2,50 2,50 2,50 3,00 3,00 0,60 0,30 Hidróxi-propil- 2,50 2,50 2,50 3,00 2,00 0,60 0,30 metil-celulose Lauril-sulfato - 0,03 - - - - de sódio Dioctil- - - 0,25 - - - sulfossuccinato de sódio Etanol* 76,65 76,65 75,00 180,00 120,00 36,00 18,00 Dicloro- 38,33 38,33 37,50 - - - metano* Lactose moni- - - - - 1,85 0,56 0,28 d ratada Sementes in¬ 250,00 250,00 250,00 300,00 200,00 60,00 30,00 comparáveis Revestimento Entérico Copolímero de 75,00 75,00 76,57 91,00 61,75 12,35 6,18 ácido metacrí¬ lico (pó seco, peso) Talco - - - q.s. q.s. q.s. q.s. Ausente na composição final

As formas de dosagem foram testadas quanto às propriedades

de dissolução in vitro, usando o aparelho Il de dissolução da USP pelo método de mudança de pH, e as amostras foram analisadas por HPLC.

Tabela 4

Perfil de Dissolução In Vitro_

Meio Tempo Composição / (% de Liberação de Fármaco) H I J K L pH 1,2 0 0 0 0 0 0 PH 1,2 2 41,13 47,40 37,90 19,62 30,25 pH 4,5 3 43,15 59,02 43,20 22,32 30,53 pH 7,4 6 45,30 59,48 43,30 20,90 32,28 pH 7,4 7 92,30 99,13 83,40 106,54 102,73 PH 7,4 8 - . 90,60 _ _ PH 7,4 9 _ _ _ PH 7,4 12 - - - - Exemplo 3: Estudos Farmacocinéticos

(a) Foi desenhado um estudo em um pequeno grupo de voluntá

rios humanos sadios para avaliar os perfis farmacocinéticos de uma unida administração oral da dose das composições de tacrolimus E e J da presente invenção (dose de 5 mg uma vez ao dia); Produtos do Teste T1 e T2, respectivamente, e comparar com a farmacocinética de um produto com liberação imediata convencional comercialmente disponível, Prograf® (2,5 mg duas vezes ao dia); Produto Referencial (R).

Desenho do Estudo: Estudo farmacocinético de dose única, em jejum, aleatório, aberto (open-label). Os voluntários humanos sadios foram submetidos a jejum de um dia para o outro antes de receber a dosagem. As formulações foram dadas a um voluntário individual com 250 mL de água. Amostras de sangue foral coletadas antes da dose e depois de intervalos predeterminados (0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 4,0, 8,0, 9,0, 10,0, 11,0, 12,0, 12,5, 13,0, 13,5, 14,0, 16,0, 20,0, 22,0, 24,0, 36,0 horas depois da dose). Uma dietapadrão foi dada aos voluntários durante o estudo. A análise plasmática foi 5 feita usando um método analítico validado para determinar os parâmetros farmacocinéticos, como por exemplo, Cmax, Tmax, C4, C24, AUCo-τ e AUCo-inf, e os dados estão apresentados na Tabela 5.

Tabela 5

Dados Farmacocinéticos Comparativos de Administração de Dose Única de Composições de Tacrolimus

Amostra C4 C24 AUC0-, AUCo-inf Cmax T1 T2 (Ln) (Ln) (Ln) (h) (h) Referência (R) 7,14 3,17 141,78 177,22 14,14 1,5 14,0 Composição E* 13,81 4,04 200,37 257,48 18,75 1,0 4,0 (T1) Composição J* 10,31 3,44 198,12 271,51 17,85 1,0 8,0 (T2) Nota: as composições E & J são as formas de dosagem com liberação modificada para uma vez ao dia de tacrolimus da presente invenção descritas nos Exemplos 1 e 2, respectivamente.

Como observado, AUC0-inf o valor T1/R fica em 1,55 e 0 valor T2/R fica em 1,53, indicando alta biodisponibilidade para os compostos em teste. Os valores C2 foram comparáveis para os produtos em teste e de referência.

(b) Em um estudo separado cruzado em ser humano, 30 voluntários sadios sob jejum receberam dose uma vez ao dia de 5 mg da compo20 sição de tacrolimus K; Produto em Teste (T) da presente invenção e os perfis farmacocinéticos foram comparados com (i) um produto com liberação imediata comercialmente disponível em dose de 2,5 mg duas vezes ao dia; Prograf®, Referência (R-ι), e (ii) um produto com liberação prolongada comercialmente disponível em dose de 2,5 mg uma vez ao dia; Referência, 25 Advagraf®, Referência (R2). As avaliações farmacocinéticas foram feitas de maneira similar àquela descrita em (a) acima e os dados estão apresentados na Tabela 6 abaixo.

Tabela 6

Amostra C4 C24 AUC0-, AUCo-inf Cmax T max (Ln) (Ln) (Ln) (h) Composição K (T) 6,60 4,63 172,16 228,94 8,25 8,0 Referência (R1) 8,93 4,31 172,58 222,36 15,57 2,0 Referência (R2) 10,62 3,07 149,41 207,46 11,03 2,0 Como observado a partir dos dados acima, a composição com

liberação modificada da presente invenção, administrada uma vez ao dia é bioequivalente em termos de AUCo-T e AUCo-inf com um valor de TZR1 de cerca de 1,0 ao produto com liberação imediata comercialmente disponível administrado duas vezes ao dia e é melhor do que o produto com liberação 10 prolongada disponível comercialmente, administrado também uma vez ao dia por ter uma biodisponibilidade relativa baseada em AUCo-t-(T/R2) de 115%. O valor C24 da composição em teste foi comparável àquele do produto com liberação imediata comercialmente disponível e melhor do que o produto com liberação prolongada disponível comercialmente em um fato de 15 1,5. A oscilação em estado de equilíbrio estimada ou valores de Fluxo em % para R1 foi de 33,42 ± 9,21, aquela para R2 foi de 26,47 ± 7,32, e aquela para a composição T foi de 13,75 ± 5,43.

Os exemplos fornecidos acima não pretendem ser excludentes. Muitas outras variações da presente invenção ficariam óbvias para os versados nessas técnicas, e estão contempladas como estando dentro do âmbito das reivindicações apensadas.

Claims

1. Forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada, que libera duas ou mais quantidades de tacrolimus após administração oral, em que a primeira quantidade de tacrolimus é liberada de forma substancialmente imediata, seguida de um intervalo de tempo durante o qual substancialmente nenhuma quantidade de tacrolimus é liberada a partir da forma dosagem, após o que a segunda quantidade de tracrolimus é liberada, e em que ainda a forma de dosagem compreende adicionalmente uma quantidade adicional de tacrolimus.

2. Forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 1, em que a primeira quantidade de tracrolimus está presente em uma unidade de dosagem com liberação imediata e a segunda quantidade de tacrolimus está presente em uma segunda unidade de dosagem com liberação retardada.

3. Forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 2, em que a primeira quantidade de tracrolimus está presente em um valor de cerca de 10% em peso a cerca de 70% em peso da quantidade total de tacrolimus, e a segunda quantidade de tacrolimus está presente em um valor de cerca de 30% em peso a cerca de 90% em peso da quantidade total de tacrolimus.

4. Forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 1, em que a primeira quantidade de tacrolimus é liberada de forma substancialmente imediata dentro de 0-2 horas, seguida de um intervalo de tempo na faixa entre cerca de 1-10 horas durante o qual substancialmente nenhuma quantidade de tacrolimus é liberada a partir da forma de dosagem, após o que uma segunda quantidade de tacrolimus é liberada, em que a dita segunda quantidade é liberada imediatamente dentro de 0-2 horas ou durante um período de tampo na faixa entre cerca de 2-12 horas a partir da sua hora de liberação.

5. Forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada, compreendendo (i) uma unidade de dosagem com liberação imediata, e (ii) uma ou mais unidades de dosagem com liberação retardada, em que a dita forma de dosagem quando testada em um aparelho USP do Tipo II, usando um método de mudança do pH, apresenta um perfil de dissolução substancialmente correspondente a: mais do que 20% do tacrolimus são liberados em 0,5 hora; depois de 4 horas, 20-60% do tacrolimus são liberados; e depois de 8 horas, não menos do que 70% do tacrolimus são liberados.

6. Forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada, compreendendo pelo menos duas unidades de dosagem, em que pelo menos uma unidade de dosagem é uma unidade de dosagem com liberação imediata, e a pelo menos segunda unidade de dosagem é uma unidade de dosagem com liberação retardada, em que a unidade de dosagem com liberação imediata compreende tacrolimus e opcionalmente um ou mais excipientes, e a pelo menos uma unidade de dosagem com liberação retardada compreende tacrolimus, um material de liberação retardada e opcionalmente um ou mais excipientes.

7. Forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 6, em que o material de liberação retardada é selecionado no grupo que consiste em materiais entéricos, solúveis em água e insolúveis em água, aplicados como um revestimento sobre a unidade de dosagem com liberação retardada.

8. Forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 6, em que a unidade de dosagem com liberação retardada é uma dispersão sólida de tacrolimus em um carreador solúvel em água aplicado como revestimento ou adsorvido sobre um material inerte selecionado entre contas, sementes incomparáveis, grânulos, péletes, partícuias, e comprimidos de núcleo.

9. Forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 8, em que o carreador solúvel em água é selecionado no grupo que consiste em polietilenoglicóis, poli(óxidos de etileno), poloxâmeros, estearatos de polioxietileno, poli(épsilon-caprolactona), glicerídeos poliglicolizados, poli(vinil-pirrolidonas), copolímeros de poli(acetato de vinila) e poli(vinil-pirrolidona), poli(álcool vinílico) (PVA), polímeros polimetacrílicos, derivados de celulose incluindo hidróxi-propil-metil-celulose (HPMC), hidroxipropil celulose (HPC), metil-celulose, carboximetil celulose sódica, hidróxi-etil-celulose, pectinas, ciclodextrinas, galactomananas, alginatos, carragenatos, gomas xantana e misturas deles, de preferência HPMC.

10. Forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 8, em que a razão ponderai de tacrolimus para o carreador solúvel em água fica na faixa entre cerca de 2:1 e cerca de 1:10.

11. Forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 6, em que a unidade de dosagem com Iiberação imediata compreende pelo menos um tensoativo hidrofílico e pelo menos um aditivo lipofílico.

12. Forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 6, em que a unidade de dosagem com liberação retardada é uma dispersão sólida de tacrolimus em um carreador solúvel em água aplicado como um revestimento ou adsorvido sobre um material inerte selecionado entre contas, sementes incomparáveis, grânulos, péletes, partículas, e comprimidos de núcleo, que é revestido ainda com um material de revestimento entérico.

13. Forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 6, em que a unidade de dosagem com liberação imediata, a uma ou mais unidades de dosagem com liberação retardada, ou ambas, são revestidas com um material formador de película selecionado no grupo que consiste em polímeros solúveis em água ou insolúveis em água, e polissacarídeos naturais, semissintéticos ou sintéticos.

14. Forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 7, em que o material de revestimento entérico é selecionado no grupo que consiste em polímeros celulósicos, polímeros e copolímeros de ácido acrílico, polímeros e copolímeros vinílicos, e polímeros enzimaticamente degradáveis, ou uma mistura deles, polímeros e copolímeros baseados em ácido maleico, derivados de polivinila, zeína, goma-laca, ésteres de celulose, ftalatos de acetato de celulose, e etil-celulose.

15. Forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 7, em que o material de revestimento entérico é selecionado no grupo que consiste em poliacrilamidas, derivados de ftalatos, tais como ftalato ácido de carboidratos, incluindo ftalato de acetato de amilase, ftalato de acetato de celulose, tereftalato de acetato de celulose, isoftalato de acetato de celulose, outros ftalatos de ésteres de celulose, ftalatos de éteres de celulose, ftalato de acetato de hidroxipropil celulose, ftalato de hidróxi-propil-etil-celulose, ftalato de hidróxi-propil-metil-celulose (HPMCP), ftalato de metil-celulose, ftalato de acetato de metil-celulose, ftalato de poli(acetato de vinila), ftalato ácido de poli(acetato de vinila), ftalato de acetato de celulose sódico, ftalato ácido de amido; ftalato de outros compostos, incluindo ftalato de poli(acetato de vinila) (PVAP); outros derivados de celulose, incluindo succinato de acetato de hidróxi-propil-metil-celulose (HPMCAS), carboximetil celulose, trimelitato de acetato de celulose, alginatos; carbômeros; derivados do poli(ácido acrílico) tais como copolímeros de ácido acrílico e éster acrílico, poli(ácido metacrílico) e seus ésteres, copolímeros de ácido acrílico e ácido metacrílico, copolímeros de ácido metacrílico (por exemplo, Eudragit L e Eudragit S); copolímero de estireno, ácido maleico e ftalato de dibutila, copolímeros de estireno e ácido maleico; goma-laca, glicolato de amido; poliacrilina; copolímeros de acetato de vinila e ácido crotônico; poli(acrilato de metila metacrilato de metila, ácido metacrílico), e misturas deles.

16. Forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 7, em que o material solúvel em água e insolúvel em água é selecionado no grupo que consiste em etil-celulose, acetato de celulose, nitrato de celulose, derivados de celulose selecionados no grupo de hidróxi-propil-metil-celulose, hidroxipropil celulose, metil-celulose, carboximetil celulose sódica, hidróxi-etil-celulose, poloxâmeros, poli(estearatos de etileno), poli-s-caprolactona, poli(vinil-pirrolidona), compolímero de poli(vinil-pirrolidona) e poli(acetato de vinila), polímeros polimetacrílicos e poli(álcool vinílico), poli(óxido de etileno), e misturas deles.

17. Forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 6, em que o material de liberação retardada está na forma de uma matriz e é selecionado no grupo que consiste em polímeros miscíveis em água, polímeros insolúveis em água, polímeros e copolímeros baseados em ácido acrílico e ácido metacrílico, hidróxi-propil-metilcelulose, poli(vinil-pirrolidona), e etil-celulose, óleos e materiais oleosos, gomas, hidrocarbonetos substituídos ou não-substituídos, ácidos graxos, álcoois graxos, ésteres de ácidos graxos com glicerila, minerais, óleos e ceras vegetais.

18. Forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 6, em que os excipientes são selecionados no grupo que consiste em preenchedores, diluentes, aglutinantes, lubrificantes e solventes.

19. Forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 6, em que ela é uma forma de dosagem unitária sólida oral, compreendendo pelo menos uma unidade de dosagem com liberação imediata e pelo menos uma unidade de dosagem com liberação retardada na forma de grânulos, péletes, contas ou minicomprimidos.

20. Forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 19, em que a forma de dosagem sólida oral é um comprimido, cápsula ou sachê.

21. Método para a preparação da forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada, como definida na reivindicação 6, compreendendo as etapas de: (a) formular uma primeira quantidade de tacrolimus opcionalmente com um ou mais excipientes, para formar uma unidade de dosagem com liberação imediata; (b) formular uma segunda quantidade de tacrolimus com um material de liberação retardada, para formar uma unidade de dosagem com liberação retardada; (c) opcionalmente, formular uma terceira quantidade de tacrolimus com um material de liberação retardada, para formar uma segunda unidade de dosagem com liberação retardada; e (d) juntar todas unidades de dosagem entre si para formar a forma de dosagem como definida na reivindicação 1.

22. Forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 1, em que a forma de dosagem apresenta pelo menos um entre (a) um perfil de liberação in vitro no qual 0-50% do fármaco total são liberados em 2,0 h; depois de 4 h, 20-60% do fármaco são liberados e não menos do que 70% do fármaco são liberados depois de 8 h, quando testados pelo método de mudança de pH, e (b) um perfil de liberação in vivo no qual a razão de pico para vale depois de uma única administração oral fica na faixa entre cerca de 6,5 e 1,5.

23. Forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 1, quando administrada por via oral uma vez ao dia produz uma AUCo-inf/AUCo-inf de um produto com liberação imediata administrado duas vezes ao dia de cerca de 0,9 a cerca de 3,0 ou mais; de preferência, cerca de 1,0 a cerca de 2,0.

24. Forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 1, que produz uma concentração plasmática em 24 horas (C24) substancialmente similar à C24 de um produto com liberação imediata e pelo menos cerca de 1,3 vez; pelo menos cerca de 1,5 vez; pelo menos cerca de 1,8 vez aquela de um produto com liberação prolongada.

25. Forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 1, em que a forma de dosagem apresenta pelo menos um entre a) um perfil de liberação in vitro no qual 0-50% do fármaco total são liberados em 2,0 h; depois de 4 h, 20-60% do fármaco são liberados e não menos do que 70% do fármaco são liberados depois de 8 h, quando testados pelo método de mudança de pH, e (b) um perfil de liberação in vivo no qual a oscilação do estado de equilíbrio (Fluxo) é reduzida em cerca de 40% a 70% de uma produto com liberação imediata ou um produto com liberação prolongada.

26. Forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 6, em que o Tmax da primeira unidade de dosagem fica na faixa entre cerca de 0,1 e 5 horas, e 0 Tmax da segunda unidade de dosagem fica na faixa entre cerca de 3 e 10 horas.

27. Forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 6, compreendendo (a) entre cerca de 0,05% em peso e cerca de 50,0% em peso de tacrolimus; (b) entre cerca de 1,0% em peso e cerca de 40,0% em peso de um tensoativo hidrofílico; (c) entre cerca de 0,1% em peso e cerca de 30,0% em peso de um aditivo lipofílico; e (d) entre cerca de 1,0% em peso e cerca de 30% em peso de um material de liberação retardada, do peso total da forma de dosagem.

28. Forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 6, compreendendo (a) entre cerca de 0,05% em peso e cerca de 50,0% em peso de tacrolimus; (b) entre cerca de 0,01% em peso e cerca de 50,0% em peso de um carreador solúvel em água; e (c) entre cerca de 1,0% em peso e cerca de 30,0% em peso de um material de liberação retardada, do peso total da forma de dosagem.

29. Forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 6, compreendendo (a) entre cerca de 0,05% em peso e cerca de 50,0% em peso de tacrolimus; (b) entre cerca de 1,0% em peso e cerca de 40,0% em peso de vitamina E TPGS; (c) entre cerca de 0,1% em peso e cerca de 30,0% em peso de um aditivo lipofílico selecionado entre mono-oleato de glicerina ou monolaurato de propilenoglicol; (d) opcionalmente, entre cerca de 0,01% em peso e cerca de 10,0% em peso de hidróxi-propil-metil-celulose; (e) entre cerca de 1,0% em peso e cerca de 30,0% em peso de um material de liberação retardada selecionado entre copolímero de ácido metacrílico ou polímero de acrilato; e (f) entre cerca de 1,0% em peso e cerca de 90,0% em peso de outros excipientes.

30. Forma de dosagem de tacrolimus com liberação modificada, de acordo com a reivindicação 6, compreendendo (a) entre cerca de 0,05% em peso e cerca de 50,0% em peso de tacrolimus; (b) entre cerca de 0,01% em peso e cerca de 50,0% em peso de hidróxi-propil-metil-celulose; (c) entre cerca de 0,01% em peso e cerca de 20,0% em peso de um tensoativo selecionado entre lauril-sulfato de sódio ou dioctil-sulfossuccinato de sódio; (e) entre cerca de 1,0% em peso e cerca de 30,0% em peso de um material de liberação retardada selecionado entre copolímero de ácido metacrílico ou polímero de acrilato; e (f) entre cerca de 1,0% em peso e cerca de 30,0% em peso de outros excipientes, do peso total da forma de dosagem.