JP5424877B2 - 小腸における活性成分の放出を制御した経口投与用の医薬品製剤およびその製造方法 - Google Patents
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Description
1.活性成分、拡散層、胃液耐性の被覆層、および必要に応じて唾液耐性の外層を備える活性成分担体を充填したカプセル剤。
2.活性成分、拡散層、胃液耐性の被覆層、および、必要に応じて唾液耐性の外層を備える活性成分担体を、従来の賦形剤を使用して、圧縮することによって得られた錠剤。
(用量単位当たりの活性成分として、45mgの活性成分含有量で(1R,3r,5S)−3−[(ヒドロキシジフェニルアセチル)オキシ]スピロ[8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン−8,1’−ピロリジニウム]塩化物を有する、ペレットという形状の本願発明に係る医薬品製剤)
比較のために、同じ成分および同じ量比を使用するが、しかし本願発明の拡散層1および拡散層2の成分を別々の層ではなく単一の拡散層に含む、活性成分を備える活性成分担体を製造した。
さらなる比較例として、活性成分(1R,3r,5S)−3−[(ヒドロキシジフェニルアセチル)オキシ]スピロ[8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン−8,1’−ピロリジニウム]塩化物だけを備え、拡散層も胃液耐性層のどちらも含まない活性成分担体を、特に、実施例1の手順で、表1に示した成分を使用して調製し、以下の表7に示した組成の活性成分(1R,3r,5S)−3−[(ヒドロキシジフェニルアセチル)オキシ]スピロ[8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン−8,1’−ピロリジニウム]塩化物を備えた活性成分担体を得た。
この比較例は、活性成分(1R,3r,5S)−3−[(ヒドロキシジフェニルアセチル)オキシ]スピロ[8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン−8,1’−ピロリジニウム]塩化物を備え、1つの拡散層、特に本願発明の実施例1の拡散層1だけを備え、胃液耐性の被覆層を備える活性成分担体に関する。
この比較例は、活性成分(1R,3r,5S)−3−[(ヒドロキシジフェニルアセチル)オキシ]スピロ[8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン−8,1’−ピロリジニウム]塩化物を備え、実施例1による本願発明の医薬品製剤の拡散層2だけを備え、胃液耐性の被覆層を備える活性成分担体に関する。
(上述の実施例1から実施例5で得られた活性成分ペレットからの、活性成分(1R,3r,5S)−3−[(ヒドロキシジフェニルアセチル)オキシ]スピロ[8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン−8,1’−ピロリジニウム]塩化物の体外放出の検討)
装置:パドル撹拌器
回転の速度:毎分200回転
温度:37±0.5℃
溶媒:750mlの0.1Mの塩酸
37±0.5℃で平衡化した250mlの0.20Mのリン酸ナトリウム溶液を、酸性段階(750mlの0.1Mの塩酸)に添加した。pHが6.8±0.05の値となるように、必要に応じて2Nの塩酸または2Nの水酸化ナトリウム溶液で調整した。装置を2時間に渡って稼動させ、その後、試料を15分後、30分後、45分後、60分後、75分後、90分後、105分後、120分後に取り、その中の活性成分をHPLCで測定した。
0.1Nの塩酸中の0.045mg/mlの(1R,3r,5S)−3−[(ヒドロキシジフェニルアセチル)オキシ]スピロ[8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン−8,1’−ピロリジニウム]塩化物RS。
クロマトグラフィーは、以下を使用して実施する:
− クロマトグラフィー用のオクタデシルシリルゲル(5μm)、特にNucleosil100−5C18を充填した、長さ0.125m、内径4mmのステンレス鋼のカラム;
− 2.202g/lのヘプタンスルホン酸ナトリウムと、0.4ml/lのトリエチルアミンを含み、pHが2.5になるように濃リン酸で調整された、65体積%の浄水と、35体積%のアセトニトリルの混合物を、移動相として使用した。
− 分光光度計(DAD210.10,400.100nm);検出器として、210nmに設定されたものを使用した;
− カラムの温度は、40℃に保った。
− 25μlの試料液体を注入し、クロマトグラフィーを約4.5分間にわたって実施した。
Y=CR(W)・AT(W)・100/AR(W)・CT(W)
式中、
Y:溶解した活性成分(1R,3r,5S)−3−[(ヒドロキシジフェニルアセチル)オキシ]スピロ[8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン−8,1’−ピロリジニウム]塩化物(記載された含有量の%)
CT(W):試液中の活性成分の名目濃度(0.045mg/ml)
CR(W):基準液中の活性成分の濃度
AT(W):試液の活性成分ピークの面積
AR(W):基準液中の基準物質ピークの面積
(PU040014W45錠剤MOF)
(被覆する拡散層が異なる活性成分ペレットおよび胃液耐性ペレット)
Claims (26)
- 少なくとも1つの活性成分と、
活性成分の放出を制御する内層と、
その上に配された胃液耐性層と、を備える活性成分担体をベースとした小腸における活性成分の放出を制御した経口投与用の医薬品製剤であって、
前記内層が、2つの拡散層から形成され、
拡散する前記活性成分に対する前記拡散層の浸透性が内側から外側に向けて減少し、
前記拡散層は、小腸液に不溶のマトリックス物質から形成され、
前記マトリックス物質の中には、拡散する前記活性成分の浸透性を制御し、かつ小腸液に可溶性および/または膨潤性、および/または吸水性のポア形成剤が組み込まれ、
前記活性成分担体は、前記活性成分として、4−ジエチルアミノ−2−ブチニル α−フェニルシクロヘキサングリコネート塩酸塩、カラキーナンエチルジメチル(1−メチル−3,3−ジフェニルプロピル)アンモニウム、(+)−[R−2−[α−2−(ジイソプロピルアミノ)エチル]ベンジル]−p−クレゾール 酒石酸エステル、8−(シクロプロピルメチル)−6β,7β−エポキシ−3α−ヒドロキシ−1αH,5α)−(S)−トロパート臭化物、(1R,3r,5S)−3−[(ヒドロキシジフェニルアセチル)オキシ]スピロ[8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン−8,1’−ピロリジニウム]塩化物、(ビシクロヘキシル)−1−カルボン酸 2−ジエチルアミノエチル塩酸塩、ジフェニルプロポキシ酢酸 1−メチル−4−ピペリジル塩酸塩、(1S)−1−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)カルボン酸(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル コハク酸塩、(S)−1−[2−(2,3−ジヒドロ−5−ベンゾフラニル)エチル]−α,α−ジフェニル−3−ピロリジンアセトアミド臭化水素酸塩、(8R)−3α−ヒドロキシ−5−イソプロピル−1αH,5αH−トロパニウム臭化物(±トロパート)、8−ブチル−6β,7β−エポキシ−3α−[(S)−3−ヒドロキシ−2−フェニルプロパノイルオキシ]トロパニウム臭化物、(+)−(S)−N−メチル−γ−(1−ナフチルオキシ)−2−チオフェンプロピルアミン、イソ酪酸 2−[(1R)−3−(ジイソプロピルアミノ)−1−フェニルプロピル]−4−(ヒドロキシメチル)フェニル、(2S)−シクロヘキシル(ヒドロキシ)フェニル酢酸 4−(ジエチルアミノ)−ブタ−2−イン−1−イル、エチルジメチル(1−メチル−3,3−ジフェニルプロピル)アンモニウム臭化物、2−ピペリジノエチル 3−メチル−4−オキソ−2−フェニル−4H−クロメン−8−カルボキシレート塩酸塩、ベンジル(2−クロロエチル)(1−メチル−2−フェノキシエチル)アミン塩酸塩および/またはこれらの活性成分の塩もしくは他の塩を含み、
前記拡散層の前記マトリックス物質は、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアセテートフタレート、酢酸酪酸セルロース、メタクリル酸ブチル−メタクリル酸 2−ジメチルアミノエチル−メタクリル酸メチルコポリマー、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸トリメチルアンモニウムエチル塩化物コポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルプロピルセルロース、キトサン、キトサン酢酸、シリコーンエラストマーラテックス懸濁液からなる群から選択されることを特徴とする、経口投与用の医薬品製剤。 - 前記拡散層は、同質もしくは異なる種類の前記マトリックス物質を含むことを特徴とする、請求項1に記載の医薬品製剤。
- 前記拡散層は、同質もしくは異なる種類の1つ以上のポア形成剤を含むことを特徴とする、請求項1または請求項2に記載の医薬品製剤。
- 前記拡散する活性成分に対する前記拡散層の浸透性は、前記ポア形成剤の性質、量、および/または粒径、および/または溶解度、および/または膨潤性、および/または吸水性を介して制御されることを特徴とする、請求項1から請求項3のいずれか1項に記載の医薬品製剤。
- 前記活性成分の放出を制御する内層は、内側および外側の前記拡散層を含む、請求項4に記載の医薬品製剤。
- 前記同質のポア形成物質の場合、前記内側の拡散層における前記ポア形成剤の粒径および/または濃度は、前記外側の拡散層よりも大きいことを特徴とする、請求項5に記載の医薬品製剤。
- 前記小腸液において可溶性を示すポア形成剤の場合、前記内側の拡散層の前記ポア形成剤の濃度と前記外側の拡散層の前記ポア形成剤の濃度の比率は、20:1〜>1:1の範囲にあることを特徴とする、請求項6に記載の医薬品製剤。
- 前記拡散層の前記ポア形成剤は、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、セルロース粉末、ショ糖、乳糖、マンニトール、ソルビトールおよびポリソルベートからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1から請求項7のいずれか1項に記載の医薬品製剤。
- 前記拡散層のマトリックス物質は、付加的に、可塑剤および粘着防止剤を含む、請求項1から請求項8のいずれか1項に記載の医薬品製剤。
- 前記拡散層のマトリックス物質は、可塑剤として、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、クエン酸トリエチル、トリアセチン、アセチルクエン酸トリブチル、ポリソルベート、2−ピロリドン、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ヒマシ油、および/または中鎖脂肪酸トリグリセリドを、粘着防止剤として、タルク、ステアリン酸およびその塩、脂肪アルコール、直鎖状脂肪酸および/または分枝脂肪酸を有するモノグリセリド、ジグリセリド、もしくはトリグリセリド、コロイド状二酸化ケイ素、沈降二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、カオリン、トウモロコシでんぷん、小麦でんぷん、米でんぷん、ジャガイモでんぷん、二酸化チタン、シリコーンエマルジョンならびに/またはVeegum(ケイ酸アルミニウムマグネシウム分散物)を含むことを特徴とする、請求項9に記載の医薬品製剤。
- 前記活性成分は、単位用量ごとに、1〜250mgの量で前記活性成分担体の上に存在することを特徴とする、請求項10に記載の医薬品製剤。
- 前記活性成分は、前記活性成分担体を被覆する被覆物という形で存在することを特徴とする、請求項10または請求項11に記載の医薬品製剤。
- 前記活性成分担体は、中性のペレット、および/または結晶性物質、および/または粒状の担体物質もしくは押出担体物質という形状であることを特徴とする、請求項1から請求項12のいずれか1項に記載の医薬品製剤。
- 前記活性成分担体は、0.1〜3.0mmの粒径を有することを特徴とする、請求項13に記載の医薬品製剤。
- 前記活性成分担体は、前記担体物質として、糖類、でんぷん、微結晶性セルロース、第二リン酸カルシウム、塩化ナトリウム、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、ショ糖、乳糖、ソルビトール、マンニトール、セルロース、リン酸水素カルシウム、クエン酸ナトリウム、リン酸三カルシウム、トウモロコシでんぷん、小麦でんぷん、ジャガイモでんぷん、米でんぷん、および/またはその混合物を含むことを特徴とする、請求項13または請求項14に記載の医薬品製剤。
- 前記活性成分を備える前記活性成分担体は、前記活性成分の他に、表面に、結合剤を、付加的に有することを特徴とする、請求項1から請求項15のいずれか1項に記載の医薬品製剤。
- 前記活性成分を備える前記活性成分担体は、単位用量ごとに1〜250mgの活性成分、10〜500重量部の前記担体物質、1〜100重量部の前記結合剤、1〜100重量部の前記粘着防止剤、および1〜100重量部の前記緩衝物質を含むことを特徴とする、請求項16に記載の医薬品製剤。
- 前記活性成分を備える前記活性成分担体の前記結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸ブチル−メタクリル酸(2−ジメチルアミノエチル)−メタクリル酸メチルコポリマー、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸トリメチルアンモニウムエチル塩化物コポリマー、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレングリコール、ゼラチン、トウモロコシでんぷん、小麦でんぷん、米でんぷん、およびジャガイモでんぷん、ならびにその混合物、からなる群から選択されることを特徴とする、請求項16または請求項17に記載の医薬品製剤。
- 前記活性成分を備える前記活性成分担体の前記粘着防止剤は、タルク、ステアリン酸およびその塩、直鎖脂肪酸および/または分枝脂肪酸を有するモノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド、脂肪アルコール、コロイド状二酸化ケイ素、沈降二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、硬化ヒマシ油およびマクロゴール(ポリエチレングリコール)、ならびにその混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項16から請求項18のいずれか1項に記載の医薬品製剤。
- 前記活性成分を備える前記活性成分担体の前記緩衝物質は、水酸化ナトリウム、クエン酸、酒石酸、リン酸、アスコルビン酸、コハク酸、アジピン酸、フマル酸、およびそれらの薬理学的に許容できる塩、ならびにその混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項16から請求項19のいずれか1項に記載の医薬品製剤。
- 前記活性成分および前記拡散層を備える前記活性成分担体の上に配される前記胃液耐性の被覆層は、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、セラック、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、酢酸酪酸セルロース、メタクリル酸ブチル−メタクリル酸 2−ジメチルアミノエチル−メタクリル酸メチルコポリマー、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸 トリメチルアミノエチル塩化物コポリマー、および/またはその混合物、からなる群から形成されることを特徴とする、請求項1から請求項20のいずれか1項に記載の医薬品製剤。
- 前記活性成分と、前記拡散層とを備える前記活性成分担体が、唾液耐性の外層を備えることを特徴とする、請求項1から請求項21のいずれか1項に記載の医薬品製剤。
- 前記活性成分と、前記拡散層とを備える前記活性成分担体が、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、セラック、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマー、酢酸酪酸セルロース、メタクリル酸ブチル−メタクリル酸 2−ジメチルアミノエチル−メタクリル酸メチルコポリマー、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸トリメチルアミノエチル塩化物コポリマー、および/またはその混合物、からなる群からの唾液耐性の外層を備えることを特徴とする、請求項22に記載の医薬品製剤。
- 前記唾液耐性の外層は、着香物質、香味剤、および/または甘味料を含むことを特徴とする、請求項23に記載の医薬品製剤。
- 前記活性成分と、前記拡散層と、前記胃液耐性の被覆層とを備えている前記活性成分担体は、賦形剤を使用して錠剤に圧縮されるか、ゼラチン、セルロース、でんぷん、もしくはでんぷん誘導体でできているカプセル剤で包まれるか、あるいは、懸濁液もしくは懸濁ゲルを調製するための液体、もしくは半固体もしくは固体の製剤という形状にあることを特徴とする、請求項1から請求項24のいずれか1項に記載の医薬品製剤。
- 請求項1から請求項25のいずれか1項に記載の医薬品製剤の製造方法であって、それ自体が公知の方法を使用して、前記活性成分担体を前記活性成分と、前記結合剤と、前記粘着防止剤とを含む溶液または懸濁液で被覆し、次に、前記拡散する活性成分に対する浸透性が内側から外側に向けて減少する前記少なくとも2つの拡散層で続けて被覆し、前記胃液耐性の被覆層で被覆する、医薬品製剤の製造方法。
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