EA016683B1 - Фармацевтический препарат для перорального введения с контролируемым высвобождением активного ингредиента в тонком кишечнике и способ его получения - Google Patents

Фармацевтический препарат для перорального введения с контролируемым высвобождением активного ингредиента в тонком кишечнике и способ его получения Download PDF

Info

Publication number
EA016683B1
EA016683B1 EA200970100A EA200970100A EA016683B1 EA 016683 B1 EA016683 B1 EA 016683B1 EA 200970100 A EA200970100 A EA 200970100A EA 200970100 A EA200970100 A EA 200970100A EA 016683 B1 EA016683 B1 EA 016683B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
active ingredient
cellulose
pharmaceutical preparation
preparation according
methyl
Prior art date
Application number
EA200970100A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970100A1 (ru
Inventor
Герд Юнг
Альберт Шаупп
Original Assignee
Др. Р. Пфлегер Хемише Фабрик Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37496994&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA016683(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Др. Р. Пфлегер Хемише Фабрик Гмбх filed Critical Др. Р. Пфлегер Хемише Фабрик Гмбх
Publication of EA200970100A1 publication Critical patent/EA200970100A1/ru
Publication of EA016683B1 publication Critical patent/EA016683B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к любому фармацевтическому препарату для перорального введения с контролируемым высвобождением активного ингредиента в тонком кишечнике на основе носителей активного ингредиента, включающих по меньшей мере один активный ингредиент, который снабжен внутренним слоем для контроля высвобождения активного ингредиента и стойким к действию желудочного сока слоем покрытия, расположенным на нем, который характеризуется тем, что внутренний слой образован по меньшей мере двумя диффузионными слоями, чьи проницаемости для диффундирующего активного ингредиента уменьшаются от внутреннего к внешнему слою; и к способу его получения.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату для перорального введения с контролируемым высвобождением активного ингредиента в тонком кишечнике на основе носителей активного ингредиента, которые содержат по меньшей мере один активный ингредиент и которые снабжены внутренним слоем для контроля высвобождения активного ингредиента и стойким к действию желудочного сока слоем покрытия, расположенным на нем, и способу его получения.
Ранее были описаны фармацевтические препараты для перорального введения с контролируемым высвобождением активного ингредиента в тонком кишечнике.
Так, в патенте ΌΕ 19823940 А1 описаны энтеральные гранулы флуоксетина, которые включают нейтральное ядро, на которое нанесен слой флуоксетина и которое затем покрыто разделяющим слоем, на который наносился энтеральный слой, который необязательно покрывается конечным слоем. В этом случае энтеральный слой наносится с целью гарантирования того, что активный ингредиент пройдет через желудок пациента неизмененным и растворится, только когда активный ингредиент покинет желудок и поступит в тонкий кишечник.
ЕР 0941070 В1 относится к сосательной таблетке для модифицированного высвобождения активных компонентов в желудочно-кишечном тракте, которая включает препарат активного ингредиента в форме частиц по меньшей мере с двухслойным покрытием, где внешний слой покрытия является стойким к действию слюны, но растворимым в желудке, внутренний слой покрытия, по существу, устойчив к дезинтеграции в водных средах, но допускает длительное высвобождение активного ингредиента посредством диффузии. В следующем варианте осуществления частицы с двухслойным покрытием включают внешний слой покрытия, который является стойким к действию слюны, но растворимым в желудке, и внутренний слой покрытия, который является стойким к действию желудочного сока, но растворимым в тонком кишечнике.
В заявке на патент США 2004/0142035 А1 впервые описан фармацевтический препарат, который имеет ядро, которое включает один или несколько активных фармацевтических ингредиентов, и слой покрытия, покрывающий ядро, где слой покрытия включает сочетание двух или более энтеральных покрывающих материалов, из которых по меньшей мере два из энтеральных покрывающих материалов растворяются при различных величинах рН, для того, чтобы этим способом достигать профиля контролируемого высвобождения активного ингредиента в зависимости от рН. Эта схема позволяет избежать того, чтобы значительная часть активного ингредиента оставалась в продукте после прохождения через тонкий кишечник и, в результате, терялась.
Для обычных фармацевтических препаратов для перорального введения с контролируемым высвобождением активного ингредиента в тонком кишечнике, однако, не было доказано, что они являются полностью удовлетворительными, так как, если активный ингредиент высвобождается в тонком кишечнике, вначале имеет место большое возрастание высвобождения активного ингредиента с соответствующими высокими уровнями в крови, что ведет в многочисленных случаях к увеличению скорости и величины побочных эффектов. Для веществ, упомянутых в дальнейшем, это относится, например, в частности, к сухости во рту, нарушениям аккомодации, желудочно-кишечным проблемам или эффектам в отношении центральной нервной системы. Особенно неблагоприятно, если полная доза активного ингредиента вводится только один раз в день. Далее можно наблюдать, что пероральное введение, например, антихолинергических препаратов сопровождается большими вариациями в концентрациях в плазме среди пациентов.
С другой стороны, применение энтеральных материалов с различными растворимостями при различных величинах рН, как рассмотрено в описании патента США 2004/0142035 А1, приводит к ограничениям в выборе материалов, с одной стороны, и, с другой стороны, к неединообразному высвобождению активного ингредиента при наличии колебаний рН.
Следовательно, целью настоящего изобретения является разработка фармацевтического препарата указанного типа для перорального введения активных компонентов с контролируемым высвобождением активного ингредиента в начальной фазе в тонком кишечнике, в противоположность традиционными рецептурам, который имеет меньший начальный подъем высвобождения активного ингредиента, и, таким образом, меньший начальный пик активного ингредиента в плазме, но обеспечивающий позже меньшие, но единообразные концентрации активного ингредиента в плазме, и, таким образом, ведущего к меньшей величине побочных эффектов и интенсивности побочных эффектов и к меньшему варьированию концентраций в плазме среди пациентов, особенно если полная доза активного ингредиента вводится только один раз в день.
Это достигается путем получения препарата, у которого скорость высвобождения активного ингредиента составляет <75% за 60 мин при тестировании высвобождения ίη νίΐτο согласно Фармакопее США. Таким образом, возможно без проблем обеспечить необходимую дозу в течение целого дня путем однократного введения.
Неожиданно было обнаружено, что эта цель может быть достигнута путем предоставления носителя активного ингредиента, содержащего активный ингредиент, с внутренним слоем для контроля высвобождения активного ингредиента, который образован по меньшей мере двумя диффузионными слоями, чья проницаемость для диффундирующего активного ингредиента уменьшается от внутреннего к внеш
- 1 016683 нему слою и который дополнительно включает расположенный на нем стойкий к действию желудочного сока слой покрытия.
Следовательно, изобретение относится к фармацевтическому препарату согласно независимому пункту формулы изобретения и к его применению.
Таким образом, изобретение относится к фармацевтическому препарату для перорального введения с контролируемым высвобождением активного ингредиента в тонком кишечнике на основе носителей активного ингредиента, включающих по меньшей мере один активный ингредиент, который снабжен внутренним слоем для контроля высвобождения активного ингредиента и стойким к действию желудочного сока слоем покрытия, расположенного на нем, который характеризуется тем, что внутренний слой образуется по меньшей мере двумя диффузионными слоями, чья проницаемость для диффундирующего активного ингредиента уменьшается от внутреннего к внешнему слою.
Это образование внутреннего слоя, включающего по меньшей мере два диффузионных слоя, делает возможным перенос к предназначенному месту высвобождения активного ингредиента в тонком кишечнике, так что по сравнению с традиционным продуктами этого типа может быть достигнута меньшая начальная скорость высвобождения активного ингредиента, что ведет к введению полной дневной дозы активного ингредиента как одиночной дозы, с соответствующими низкими, но достаточными уровнями в крови, для уменьшения варьирования среди пациентов по концентрациям в плазме и, таким образом, к уменьшению скорости возникновения и интенсивности побочных эффектов.
В предпочтительном варианте осуществления по изобретению включены по меньшей мере два диффузионных слоя внутреннего слоя для контроля высвобождения активного ингредиента, образованных из материала матрицы, который не растворим в жидкости в тонком кишечнике и в котором порообразователи, которые контролируют проницаемость для диффундирующего активного ингредиента, являются растворимыми и/или способными к набуханию и/или адсорбции воды в жидкости в тонком кишечнике. Диффузионные слои в этой связи могут включать материалы матрицы, которые идентичны или имеют различные типы, и/или один или несколько порообразователей, которые являются идентичными или имеют различные типы.
Так, по изобретению проницаемость диффузионных слоев для диффундирующего активного ингредиента предпочтительно контролируется природой, количеством и/или размером частиц, и/или растворимостью, и/или способностью к набуханию, и/или емкостью по адсорбции воды порообразователей, присутствующих в материале матрицы.
По изобретению внутренний слой имеет внутренний и внешний диффузионные слои для контроля высвобождения активного ингредиента, и, в случае, когда вещества порообразователя являются идентичными, размер частицы и/или концентрация порообразователей во внутреннем диффузионном слое является большей, чем во внешнем диффузионном слое. В предпочтительном варианте осуществления, если порообразователи являются растворимыми в жидкости в тонком кишечнике, отношение концентрации порообразователя во внутреннем диффузионном слое к концентрации порообразователя во внешнем диффузионном слое находится в диапазоне от 20:1 до >1:1, предпочтительно в диапазоне от 10:1 до 1,1:1.
Материал матрицы диффузионных слоев предпочтительно выбирают из группы, включающей этилцеллюлозу, ацетат фталатцеллюлозы, ацетат сукцинатцеллюлозы, шеллак, ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат целлюлозы, ацетат пропионатцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетат, поливинилацетат-фталат, ацетат бутиратцеллюлозы, сополимеры бутилметакрилата-(2-диметиламиноэтил)метакрилата-метилметакрилата, сополимеры этилакрилатаметилметакрилата, сополимеры метакриловой кислоты-метилметакрилата, сополимеры метакриловой кислоты-этилакрилата, сополимеры этилакрилата-метилметакрилата-триметиламмоний-метилметакрилатхлорида, натрий карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, метилэтилцеллюлозу, метилгидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилметилпропилцеллюлозу, хитозан, ацетат хитозана, суспензии латекса кремнийорганического эластомера, гидрированное касторовое масло, стеариновую кислоту, моностеарат глицерина, дистеарат глицерина, дибегенат глицерина, стеариловый спирт, белый воск, желтый воск, гидрированное растительное масло и микрокристаллический воск.
Вещества, выбираемые в качестве порообразователей диффузионных слоев, включают вещества из группы, включающей сополимеры поливинилового спирта-полиэтиленгликоля, поливинилпирролидон, винилпирролидон-винилацетатные сополимеры, сшитый поливинилпирролидон, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, метилэтилцеллюлозу, метилгидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилметилпропилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, порошкообразную целлюлозу, сахарозу, лактозу, маннит, сорбит и полисорбат.
Материал матрицы диффузионных слоев может, если необходимо, дополнительно включать пластификаторы и противослеживающие средства для того, чтобы регулировать желательным образом свойства материала матрицы диффузионных слоев. Материал матрицы диффузионных слоев предпочтительно представляет собой полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, триэтилцитрат, триацетин, ацетилтрибутилцитрат, полисорбаты, 2-пирролидон, дибутилсебацинат, стеариновую кислоту, касторовое мас
- 2 016683 ло и/или триглицериды со средней длиной цепи в качестве пластификаторов; тальк, стеариновую кислоту и ее соли, жирные спирты, моно-, ди- или триглицериды жирных кислот с линейной и/или разветвленной цепью, коллоидный диоксид кремния, осажденный диоксид кремния, оксид алюминия, каолин, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, помидорный крахмал, диоксид титана, кремнийорганические эмульсии и/или Уеедиш® (дисперсия силиката магния-алюминия) в качестве противослеживающего средства.
Носители активного ингредиента, присутствующие в фармацевтическом препарате по изобретению, могут включать в качестве активного ингредиента любые активные фармацевтические компоненты, чье действие может обеспечиваться через тонкий кишечник, такие как, например, гидрохлорид 4диэтиламино-2-бутинил-а-фенилциклогексангликоната, каррагенат этилдиметил(1 -метил-3,3-дифенилпропил)аммония, тартрат (+)-[К-2-[а-2-(диизопропиламино)этил]бензил]паракрезола, бромид 8(циклопропилметил)-6в,7в-эпокси-3а-гидрокси-1аН,5а)-(8)-тропата, хлорид (1К,3т,58)-3-[(гидроксидифенилацетил)окси]спиро[8-азониабицикло[3.2.1]октан-8,1'-пирролидиния], гидрохлорид 2-диэтиламиноэтил(бициклогексил)-1-карбоксилата, гидрохлорид 1-метил-4-пиперидилдифенилпропоксиацетата, сукцинат (3К)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-(18)-1-фенил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата, гидробромид (8)-1 -[2-(2,3 -дигидро-5-бензофуранил)этил]-а,а-дифенил-3-пирролидинацетамида, бромид(8К)-3а-гидрокси-5-изопропил-1аН,5а-тропания (±тропат), бромид 8-бутил-6в,7в-эпокси-3а-[(8)-3гидрокси-2-фенилпропаноилокси]тропания, (+)-(8)-Ы-метил-у-(1 -нафтилокси)-2-тиофенпропиламин, 2[(1В)-3 -(диизопропиламино)-1-фенилпропил]-4-(гидроксиметил)фенилизобутират, 4-(диэтиламино)-бут2-ин-1 -ил-(28)-циклогексил(гидрокси)фенилацетат, бромид этилдиметил(1-метил-3,3-дифенилпропил) аммония, гидрохлорид 2-пиперидиноэтил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-хромен-8-карбоксилата, гидрохлорид бензил(2-хлорэтил)-(1-метил-2-феноксиэтил)амина и/или соль или другая соль этих активных ингредиентов.
Активный ингредиент предпочтительно присутствует в количестве от 1 до 250 мг на единицу дозы в носителях активного ингредиента, предпочтительно в количестве, которое соответствует дневной дозе. Для активного ингредиента дополнительно возможно присутствовать в форме покрытия на носителях активного ингредиента, где покрытие может кроме активного ингредиента дополнительно, необязательно, включать связующее и, необязательно, противослеживающее средство и/или буферные вещества для контроля высвобождения активного ингредиента желательным образом.
Носители активного ингредиента предпочтительно находятся в форме нейтральных гранул, и/или кристаллических веществ. и/или гранулированных или экструдированных веществ носителя и предпочтительно имеют размер частиц от 0,1 до 3,0 мм, предпочтительно от 0,2 до 2,0 мм.
Такие носители активного ингредиента коммерчески доступны и включают в качестве вещества носителя, например, сахар, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, фосфат дикальция, хлорид натрия, лимонную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, сахарозу, лактозу, сорбит, маннит, целлюлозу, гидрогенфосфат кальция, цитрат натрия, фосфат трикальция, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, помидорный крахмал, рисовый крахмал и/или их смеси.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения носители активного ингредиента, сочетаемые с активным компонентом, включают на единицу дозы от 1 до 250 мг, предпочтительно от 5 до 100 мг, более предпочтительно от 20 до 60 мг активного ингредиента, от 10 до 500 мас.ч. вещество носителя, от 1 до 100 мас.ч. связующего, от 1 до 100 мас.ч. вещества, препятствующего прилипанию, и от 1 до 100 мас.ч. буферных веществ.
Связующее носителя активного ингредиента, сочетаемое с активным компонентом, может быть выбрано из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу, сополимеры бутилметакрилата-(2диметиламиноэтил)метакрилата-метилметакрилата, сополимеры этилакрилата-метилметакрилата, сополимеры метакриловой кислоты-метилметакрилата, сополимеры метакриловой кислоты-этилакрилата, сополимеры метилакрилата-метилметакрилата-метакриловой кислоты, сополимеры этилакрилатаметилметакрилата-триметиламмонийметилметакрилатхлорида, этилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, метилэтилцеллюлозу, гидроксиэтилметилпропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, поливинилацетат, винилпирролидон-винилацетатные сополимеры, полиэтиленгликоль, желатин, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, помидорный крахмал и их смеси.
Носитель активного ингредиента, включающий активный ингредиент, может включать в качестве противослеживающего средства тальк, стеариновую кислоту и ее соли, моно-, ди-, триглицериды жирных кислот с линейной и/или разветвленной цепью, жирные спирты, коллоидный диоксид кремния, осажденный диоксид кремния, оксид алюминия, гидрированное касторовое масло и макроголь (полиэтиленгликоль) и их смеси.
Буферные вещества, которые могут быть использованы для предотвращения возможных сдвигов рН в области кишки, совместно с носителями активного ингредиента, включающими активный ингредиент, представляют собой гидроксид натрия, лимонную кислоту, винную кислоту, фосфорную кислоту, аскорбиновую кислоту, янтарную кислоту, адипиновую кислоту, фумаровую кислоту и их фармацевти
- 3 016683 чески приемлемые соли и их смеси.
Стойкий к действию желудочного сока слой покрытия, располагающийся на внутреннем слое для контроля высвобождения активного ингредиента, предпочтительно формируют из группы веществ, включающих этилцеллюлозу, ацетат фталатцеллюлозы, ацетат сукцинатцеллюлозы, шеллак, ацетат сукцинатгидроксипропил-метилцеллюлозы, ацетат целлюлозы, ацетат пропионатцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетат-фталат, ацетат бутиратцеллюлозы, сополимер бутилметакрилата-2-диметиламиноэтилметакрилата-метилметакрилата, сополимер этилакрилата-метилметакрилата, сополимер метакриловой кислоты-метилметакрилата, сополимер метакриловой кислотыэтилакрилата, сополимер метакриловой кислоты-метилметакрилата, сополимер метилакрилатаметилметакрилата-метакриловой кислоты, сополимер этилакрилата-метилметакрилата-триметиламиноэтилметакрилатхлорида и/или их смеси.
С одним типом введения внутрь носителей активного ингредиента, при котором последние приходят в контакт непосредственно со слюной во рту, возможно, что величины рН являются приемлемыми для растворения для стойкого к действию желудочного сока слоя, в этом случае активный ингредиент высвобождается во рту. Для того чтобы предотвратить это, предпочтительно согласно изобретению использовать носители активного ингредиента, включающие активный ингредиент, диффузионный слой и, если необходимо, стойкое к действию желудочного сока покрытие с внешним слоем, стойким к действию слюны, которое предпочтительно образуется из этилцеллюлозы, ацетата фталатацеллюлозы, ацетата сукцинатацеллюлозы, шеллака, ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетата целлюлозы, ацетата пропионата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетата, поливинилацетат-фталата, сополимера поливинилового спирта-полиэтиленгликоля, ацетата бутирата целлюлозы, сополимера бутилметакрилата-2-диметиламиноэтилметакрилата-метилметакрилата, сополимера этилакрилата-метилметакрилата, сополимера метакриловой кислоты метилметакрилата, сополимера метакриловой кислоты этилакрилата, сополимера метакриловой кислоты метилметакрилата, сополимера метилакрилата метилметакрилата метакриловой кислоты, сополимера этилакрилата-метилметакрилататриметиламиноэтил метилакрилатхлорида и/или их смеси.
Стойкий к действию слюны внешний слой может, если желательно, включать ароматизирующие вещества, отдушки и/или подсластители.
В следующем предпочтительном варианте осуществления по изобретению носители активного ингредиента, которые сочетаются с активным компонентом, диффузионными слоями, стойким к действию желудочного сока слоем покрытия, и, если необходимо, стойким к действию слюны внешним слоем, прессуются в таблетки с применением традиционных наполнителей или помещаются в капсулы, приготовленные из желатина, целлюлозы, крахмала или производных крахмала, или находятся в форме жидких, или полутвердых, или твердых препаратов для приготовления суспензии или гелевой суспензии.
Фармацевтический препарат по изобретению может быть приготовлен с применением методик, известных в уровне техники, например с носителями активного ингредиента, которые находятся, например, в форме коммерчески доступных гранул, покрытых раствором или суспензией, которые включают активный ингредиент, связующее, противослеживающее средство и, если необходимо, буферные вещества, затем на полупродукт, полученный этим способом, последовательно наносятся по меньшей мере два диффузионных слоя, чья проницаемость для диффундирующего активного ингредиента уменьшается от внутренней к внешней части, наносится стойкий к действию желудочного сока слой покрытия и, если необходимо, наносится стойкий к действию слюны внешний слой.
Было установлено, что контроль согласно изобретению высвобождения активного ингредиента через внутренний слой, образованный по меньшей мере из двух диффузионных слоев, чья проницаемость для диффундирующего активного ингредиента уменьшается от внутренней к внешней части, неожиданно имеет преимущество в том, что при сравнении с другими известными рецептурами существует меньший прирост высвобождения активного ингредиента и, таким образом, достигаются желательные меньшие уровни в крови активного ингредиента с характеристиками высвобождения активного ингредиента неожиданно даже более предпочтительными по сравнению с данными патента США 2004/0142035 А1 благодаря тому, что два слоя, отличающихся в диффузионной проницаемости, наносятся вместо одного слоя, который включает два материала с различными диффузионными характеристиками в виде смеси.
Эта ситуация иллюстрируется более детально в следующих примерах и сравнительных примерах.
Возможны и предпочтительны две дозированные формы для фармацевтического препарата по изобретению.
1. Капсула, которая заполнена носителями активного ингредиента, включающими активный ингредиент, с диффузионными слоями, стойким к действию желудочного сока слоем покрытия и необязательным стойким к действию слюны внешним слоем;
2. Таблетка, которая приготовляется прессованием носителей активного ингредиента, включающими активный ингредиент, диффузионными слоями, стойким к действию желудочного сока слоем покрытия и, где необходимо, стойким к действию слюны внешним слоем с применением традиционных наполнителей.
Таблетка может быть разделяемой, может проглатываться с жидкостью, или приниматься с прием
- 4 016683 лемой пищей небольшими кусками, или иначе приниматься внутрь, допуская дезинтеграцию во рту, таким образом, не достигая высвобождения активного ингредиента в тонком кишечнике, которое желательно, так как в случае таких типов приема внутрь таблетка дезинтегрируется на индивидуальные или агломерированные носители активного ингредиента, где каждый из носителей активного ингредиента включает активный ингредиент, диффузионные слои и стойкий к действию желудочного сока слой покрытия, таким образом, гарантируя желаемый режим высвобождения активного ингредиента.
Присутствие стойкого к действию слюны внешнего слоя с такими характеристиками приема внутрь фармацевтического препарата приводит к отсутствию повреждения стойкого к действию желудочного сока слоя при воздействии рН слюны во рту, и, таким образом, активный ингредиент не высвобождается во рту, но, как предназначено, высвобождается только в тонком кишечнике.
Пример 1. Серия: 050046/2.
Фармацевтический препарат по изобретению в форме гранул с содержанием активного ингредиента, составляющим 45 мг хлорида (1Я,3г,58)-3-[(гидроксидифенилацетил)окси]спиро[8-азониабицикло [3.2.1]октан-8,1'-пирролидиния] в качестве активного ингредиента на единицу дозы.
Компоненты для приготовления носителей активного ингредиента, включающих активный ингредиент, перечислены в табл. 1 ниже.
Таблица1
Состав и нанесение активного ингредиента
Я· Исходный материал на дозу, мг
1 Активный ингредиент* 45,000
2 Нейтральные гранулы 100,000
3 Гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза) 4,500
4 Тальк 4,500
5 Полиэтиленгликоль (макроголь 6000) 0, 450
Общее количество на дозу 154,450
* хлорид (1К,3г,58)-3-[(гидроксидифенилацетил)окси]спиро-[8-азониабицикло[3.2.1]октан8,1'-пирролидиния]
Нейтральные гранулы представляют собой сахар-крахмальные гранулы с размером частиц в диапазоне от 0,1 до 3,0 мм. Активный ингредиент, гидропропилметилцеллюлоза и макроголь 6000 растворяли в воде, тальк суспендировали в растворе. Суспензию непрерывно распрыскивали на носители активного ингредиента в грануляторе с псевдоожиженным слоем и одновременно высушивали при температуре подводимого воздуха от 30 до 80°С. Затем диффузионный слой 1 наносили на носители активного ингредиента, снабженные таким способом активным компонентом, с применением компонентов, указанных в табл. 2 ниже.
Таблица 2
Состав и нанесение диффузионного слоя для оптимизированного
высвобождения активного ингредиента
Состав диффузионного слоя 1
№ Исходный материал на дозу, мг
1 Гранулы активного ингредиента (как в таблице 1) 154,450
2 Поливинилацетат, стабилизированный поливинилпирролидоном и лаурилсульфатом натрия (КоШсоаС ЗР. 30 ϋ) 9, 000
3 Сополимер поливинилового спиртаполиэтиленгликоля (коШсоаь 1й) 1,3000
4 Пропиленгликоль 0, 900
5 Тальк 0, 360
Общее содержание в дозе 166,510
Диффузионный слой 1 получали путем распыления носителей активного ингредиента, которые
- 5 016683 включали в активный ингредиент, и результаты с применением компонентов указаны в табл. 1 для водной суспензии поливинилацетата в качестве материала матрицы и сополимера поливинилового спиртаполиэтиленгликоля в качестве порообразователя, пропиленгликоля в качестве пластификатора и талька в качестве противослеживающего средства.
Затем наносили диффузионный слой 2 с применением компонентов, указанных в табл. 3 ниже.
Таблица 3
Состав диффузионного слоя 2
№ Исходный материал на дозу, мг
1 Гранулы активного ингредиента с диффузионным слоем 1 (как в таблице 2) 166,510
2 Поливинилацетат, стабилизированный поливинилпирролидоном и лаурилсульфатом натрия (КоШсоаб ЗК 30 ϋ) 9, 000
3 Сополимер поливинилового спирта- полиэтиленгликоля (Ко111соа1 ΙΚ) 0,405
4 Пропиленгликоль 0, 900
5 Тальк 0,360
Общее содержание в дозе 177,175
Гранулы активного ингредиента, включающие активный ингредиент и диффузионный слой 1, полученные с применением компонентов, указанных в табл. 2, распылялись с водной суспензией поливинилацетата в качестве материала матрицы и сополимера поливинилового спирта-полиэтиленгликоля в качестве порообразователя, пропиленгликоля в качестве пластификатора и талька в качестве противослеживающего средства. Как очевидно, материал для образования диффузионного слоя 2 включает меньшие количества порообразователя, сополимера поливинилового спирта-полиэтиленгликоля и в соответствии с этим ведет к диффузионному слою с меньшей проницаемостью в отношении диффундирующего активного ингредиента, хлорида (1К,3г,58)-3-[(гидроксидифенилацетил)окси]спиро[8азониабицикло [3.2.1]октан-8,1'-пирролидиния].
Носители активного ингредиента, снабженные двумя диффузионными слоями таким способом, затем последовательно покрывали стойким к действию желудочного сока покрытием с применением рецептуры, указанной в табл. 4 ниже.
Таблица 4
Состав и нанесение стойкого к действию желудочного сока покрытия
№ Исходный материал на дозу, мг
1 Гранулы активного ингредиента с диффузионными слоями 1 и 2 (как в таблице 3), одна доза включает 45 мг активного ингредиента 177,175
2 Сополимер метакриловой кислоты-этил акрилата (КоШсоа1 МАЕ 30 ЦР) 28,000
3 Тальк 12,600
4 Пропиленгликоль 4,200
5 Натрий карбоксиметилцеллюлоза (Ту1ориг СЗО С1) 0,720
Общее содержание в дозе 222,695
Гранулы активного ингредиента, приготовленные с обоими диффузионными слоями 1 и 2, затем покрывались стойким к действию желудочного сока слоем покрытия с применением состава, указанного в табл. 4 выше, с водной суспензией сополимера метакриловой кислоты этилакрилата в качестве материала матрицы, пропиленгликоля в качестве пластификатора, натрийкарбоксиметилцеллюлозы в качестве связующего и талька в качестве противослеживающего средства, при постоянном распылении на гра
- 6 016683 нулы активного ингредиента, покрытые обоими диффузионными слоями 1 и 2, при одновременном высушивании при температуре подводимого воздуха от 35 до 80°С, что приводило к фармацевтическому препарату по изобретению в форме гранул активного ингредиента, включавших активный ингредиент.
Пример 2 (сравнительный). Серия: 050047.
Для сравнения приготовляли носители, включающие активный ингредиент, с применением тех же компонентов и тех же количественных соотношений, но включающих компоненты диффузионных слоев 1 и 2 по изобретению не в виде раздельных слоев, но в одном диффузионном слое.
Для этой цели приготовляли носители активного ингредиента, включающие активный ингредиент, хлорид (1К.,3т,58)-3-[(гидроксидифенилацетил)окси]спиро[8-азониабицикло[3.2.1]октан-8,1'-пирролидиния] с применением компонентов, указанных в табл. 1 примера 1, и снабжали диффузионным слоем с применением компонентов, перечисленных в табл. 5 ниже.
Таблица 5
Состав диффузионного слоя, наносимого в виде смеси 1+2
а* Исходный материал на дозу, мг
1 Гранулы активного ингредиента (как в таблице 1) 154,450
2 Поливинилацетат, стабилизированный поливинилпирролидоном и лаурилсульфатом натрия (КоШсоа1 ЗЕ 30 О; 18,000
3 Сополимер поливинилового спиртаполиэтиленгликоля (КоШсоаЪ ΙΚ) 2,205
4 Пропиленгликоль 1,800
5 Тальк 0,720
Общее содержание в дозе 177,175
Затем приготовленное стойкое к действию желудочного сока покрытие с применением методик примера 1 и с применением компонентов, указанных в табл. 4 по примеру 1, наносили на гранулы активного ингредиента, покрытые диффузионным слоем 1+2, наносимым в виде смеси, полученной указанным способом, и гранул активного ингредиента состава, указанного в табл. 6 ниже.
Таблица 6
№ Исходный материал на дозу, мг
1 Гранулы активного ингредиента с диффузионным слоем 1+2 (как в таблице 5), одна доза включает 45 мг активного ингредиента 177,175
2 Сополимер метакриловой кислоты этил акрилата (КоШсоа! МАЕ 30 ΌΡ) 28,000
3 Тальк 12,600
4 Пропиленгликоль 4,200
5 Натрий карбоксиметилцеллюлоза (Ту1ориг СЗО С1) 0,720
Общее содержание в дозе 222,695
Пример 3 (сравнительный). Серия: 050046/1.
В качестве дополнительного сравнительного примера приготовляли носители активного ингредиента, включающие только активный ингредиент, хлорид (1В,3т,58)-3-[(гидроксидифенилацетил)окси]спиро[8-азониабицикло[3.2.1]октан-8,1'-пирролидиния], и не содержащее любого диффузионного слоя или стойкого к действию желудочного сока покрытия, в частности, методиками примера 1 и с применением компонентов, указанных в табл. 1, что приводило к носителям активного ингредиента, включающим активный ингредиент, хлорид (1В,3т,58)-3-[(гидроксидифенилацетил)окси]спиро[8-азониабицикло[3.2.1] октан-8,1'-пирролидиния]), в композиции, описанной в табл. 7 ниже.
- 7 016683
Таблица 7
№ Исходный материал на дозу, мг
1 Активный ингредиент 45,000
2 Нейтральные гранулы 100,000
3 Гидроксипропилметилцеллюлоза (гипрсмеллоза) 4,5000
4 Тальк 4,5000
5 Полиэтиленгликоль 6000 (макроголь 6000) 0, 450
Общее содержание в дозе 154,450
Пример 4 (сравнительный). Серия: 050048.
Этот сравнительный пример относится к носителям активного ингредиента, включающим активный ингредиент, хлорид (1К, 3К, 5 8)-3 - [(гидроксидифенилацетил)окси] спиро [8-азониабицикло [3.2.1] октан8,1'-пирролидиния], и снабженным только одним диффузионным слоем, конкретно диффузионным слоем 1 примера 1 по настоящему изобретению, и стойким к действию желудочного сока слоем покрытия.
Исходный материал включает гранулы активного ингредиента, включающие активный ингредиент, который был получен методикой по примеру 1 с применением компонентов, указанных в табл. 1.
Эти носители активного ингредиента снабжались только диффузионным слоем 1 с применением компонентов и методики, описанной для получения диффузионного слоя 1 в примере 1 со ссылкой на табл. 2.
Нанесение стойкого к действию желудочного сока слоя покрытия по методике примера 1 с применением компонентов, указанных в табл. 4, приводило к гранулам активного ингредиента, содержащим активный ингредиент с составом, указанным в табл. 8 ниже.
Таблица 8
Ц! Исходный материал на дозу/ мг
1 Гранулы активного ингредиента с диффузионным слоем 1, одна доза включает 45 мг активного ингредиента 166,510
2 Сополимер метакриловой кислоты этилакрилата (Ко111соа1 МАЕ 30 РР) 28,000
3 Тальк 12,600
4 Пропиленгликоль 4,200
5 Натрий карбоксиметилцеллюлоза (Ту1ориг СЗО 31) 0, 720
Общее содержание в дозе 212,030
Пример 5 (сравнительный). Серия: 050049.
Этот сравнительный пример относится к носителям активного ингредиента, включающим активный ингредиент, хлорид (1К, 3К, 5 8)-3 - [(гидроксидифенилацетил)окси] спиро [8-азониабицикло [3.2.1] октан8,1'-пирролидиния], и снабженным только диффузионным слоем 2 фармацевтического препарата по изобретению согласно примеру 1, и стойким к действию желудочного сока слоем покрытия.
Исходный материал для этой цели включает носители активного ингредиента, включающие активный ингредиент, которые были получены с применением компонентов, указанных в табл. 1 по примеру 1 согласно описанной здесь методике.
Диффузионный слой 2 наносили на гранулы активного ингредиента, включающие активный ингредиент, с применением компонентов, указанных в табл. 9 ниже, и с применением методики, описанной в связи с табл. 3 в примере 1.
- 8 016683
Таблица 9
В* Исходный материал на дозу, мг
1 Гранулы активного ингредиента (как в таблице 1) 154,450
2 Поливинилацетат, стабилизированный поливинилпирролидоном и лаурилсульфат натрия (Ко1Исоа1 ЗЕ ЗОб) 9,000
3 Сополимер поливинилового спиртаполиэтилемгликоля [КоШсоа! ΙΚ) 0, 405
4 Пропиленгликоль 0, 900
5 Тальк 0, 360
Общее содержание в дозе 165,115
Нанесение стойкого к действию желудочного сока слоя покрытия согласно методике примера 1 с применением компонентов, указанных в табл. 4, приводит к гранулам активного ингредиента с диффузионным слоем 2 и составом, указанным в табл. 10 ниже.
Таблица 10
Состав и нанесение стойкого к действию желудочного сока покрытия
Ν· Исходный материал на дозу, мг
1 Гранулы активного ингредиента с диффузионным слоем 2, одна доза включает 45 мг активного ингредиента 165,115
2 Сополимер метакриловой кислоты этил акрилата (КоШсоа1 МАЕ 30 6Р) 28,000
3 Тальк 12,600
4 Пропиленгликоль 4,200
5 Натрий карбоксиметилцеллюлоза (Ту1ориг СЗО С1) 0, 720
Общее содержание в дозе 210,635
Пример 6. Исследование высвобождения ίη νίΐτο активного ингредиента хлорида (Ш,3т,58)-3[(гидроксидифенилацетил)окси]спиро[8-азониабицикло[3.2.1]октан-8,1'-пирролидиния] из гранул активного ингредиента, полученного в примерах 1-5 выше.
Для исследования высвобождения активного ингредиента в зависимости от времени использовали способ № 724, способ А, Фармакопеи США для определения высвобождения продуктов со стойким к действию желудочного сока покрытием, как описано ниже.
Кислотная стадия.
Аппарат: лопастная мешалка.
Скорость вращения: 200 мин-1.
Температура: 37+0,5°С.
Растворяющая среда: 750 мл 0,1М соляной кислоты.
Гранулы с дозой активного ингредиента, полученные согласно примерам, описанным выше, помещали в аппарат, емкость закрывали и лопастная мешалка работала с управлением в течение 2 ч. Затем отбирали образец для определения активного ингредиента, хлорида (1К,3т,58)-3-[(гидроксидифенилацетил)окси] спиро [8-азониабицикло [3.2.1] октан-8,1'-пирролидиния].
Буферная стадия.
250 мл 0,20М раствор тринатрий фосфата приводили в состояние равновесия при 37+0,5°С, добавляли к смеси после кислотной стадии (750 мл 0,1М соляной кислоты). рН приводили к значению 6,8±0,05, если необходимо, действием 2Ν соляной кислоты или 2Ν раствора гидроксида натрия. Аппарат работал в течение 2 ч, затем образцы отбирали через 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105 и 120 мин и определяли содержание в них активного ингредиента методом НРЬС.
Раствор сравнения:
0,045 мг/мл хлорид КБ (1К,3т,58)-3-[(гидроксидифенилацетил)окси]спиро[8-азониабицикло
- 9 016683 [3.2.1]октан-8,1'-пирролидиния] в 0,1Ν. соляной кислоте.
Условия НРЬС-хроматографии.
Хроматографию проводили с применением колонки нержавеющей стали длиной 0,125 м и внутренним диаметром 4 мм, заполненной октадецилсилильным гелем хроматографического назначения (5 мкм), конкретно Νιιοίοοδίΐ 100-5С18;
в качестве подвижной фазы применялась смесь 35 об. ацетонитрила и 65 об. очищенной воды, которая включает 2,202 г/л гептансульфоната натрия и 0,4 мл/д триэтиламина, приведеной к рН 2,5 действием концентрированной фосфорной кислоты;
в качестве детектора использовали спектрофотометр (ΌΆΌ 210,10, 400,100 нм), настроенный на 210 нм;
температура колонки удерживалась при 40°С;
инжектировалось 5 мкл жидкого образца, и хроматографирование проводили в течение приблизительно 4,5 мин.
Концентрацию растворенного хлорида (1К,3т,58)-3-[(гидроксидифенилацетил)окси]спиро[8азониабицикло[3.2.1]октан-8,1'-пирролидиния] вычисляли в процентах с применением следующей формулы:
Υ - СЕ<(и) ΑΤ(») 100/АК(и) СТ(И) в которой
Υ - процент растворенного активного ингредиента, хлорида (1К,3т,58)-3-[(гидроксидифенилацетил)окси]спиро[8-азониабицикло[3.2.1]октан-8,1'-пирролидиния] (% от исходного содержания);
СТ(„) - формальная концентрация активного ингредиента в тестовом растворе (0,045 мг/мл);
СК(„) - концентрация активного ингредиента в растворе сравнения;
АТ(„) - площадь пика активного ингредиента в тестируемом растворе;
АК(„) - площадь сравнительного пика вещества в растворе сравнения.
Результаты высвобождения активного ингредиента, полученные в этом исследовании гранул активного ингредиента по примерам 1-5, обобщены в табл. 11 ниже.
Серия РИ040014, таблетки \У45 МОЕ.
Гранулы активного ингредиента и стойкие к действию желудочного сока гранулы, отличающиеся в нанесении диффузионных слоев.
Таблица 11
Результаты высвобождения активного ингредиента*
Пример 3 (Сраен,} Пример 1 (по изобретению) Пример 2 (Сравн,) Пример 4 (Сравн.) Пример 5 (Сравн.)
Момент отбора пробы Гранулы активного ингредиента без диффузионного слоя Диффузионные слои 1+2 нанесены последовательно Диффузионный слой наносился в виде смеси 1 + 2 Диффузионный слой 1 наносился один Диффузионный слой 2 наносился один
Серия 050046/1 050046/2 050047 050048 050049
0 0, 00 0 0 0 0
15 98,02 0,76 73, 94 101,02 7,02
30 98,30 8, 14 91,12 101,24 34,27
45 98,39 29,89 97, 84 101,03 67,0Θ
60 98,47 51,13 98, 75 101,20 81, 80
75 98,65 65,47 99,59 101,25 86,84
90 98,56 74, 35 99,45 101,30 92,39
105 98,49 80,03 99, 99 101,35 94,53
120 98,68 84,09 99, 89 101,10 95,87
* хлорид (1К,3г,58)-3-[(гидроксидифенилацетил)окси]спиро[8-азониабицикло[3.2.1]октан-8,1'пирролидиния]
Результаты табл. 11 (выше) представлены в виде графика на чертеже (ниже), конкретно путем нанесения зависимости процента высвобождения активного ингредиента в зависимости от времени.
Как очевидно из чертежа, фармацевтический препарат (050046/2) по изобретению обеспечивает, как желательно по изобретению, наилучшее протекание высвобождения активного ингредиента ίη νίίτο с медленным подъемом и затем почти постоянным высвобождением активного ингредиента, в то время как сравнительные продукты, не имеющие диффузионного слоя (050046/1) или имеющие в каждом случае только один диффузионный слой 1 или 2 (050049 и 050048), или гранулы активного ингредиента примера 2, в которых компоненты двух диффузионных слоев 1 и 2 по изобретению присутствуют в едином диффузионном слое (050047), показывают быстрый подъем кривых и, таким образом, нежелательно быстрое высвобождение активного ингредиента.
Было расценено как неожиданное, что фармацевтический препарат по изобретению, в котором внутренний слой образуется по меньшей мере из двух диффузионных слоев, чья проницаемость для диффундирующего активного ингредиента уменьшается от внутреннего к внешней части, показывает значительно лучшее течение высвобождения активного ингредиента, чем гранулы активного ингредиен
- 10 016683 та примера 2, в котором те же компоненты для образования двух диффузионных слоев по изобретению присутствуют в едином диффузионном слое. Этот фармацевтический препарат также показывает нежелательно быстрое высвобождение активного ингредиента в начале, в результате чего приблизительно 95% продукта высвобождается после всего 40 мин, когда фармацевтический препарат по изобретению за то же время приводит к высвобождению только около 20% активного ингредиента.
Таким образом, с фармацевтическим препаратом по изобретению возможно достигать по сравнению с однократным введением фармацевтического продукта быстро высвобождающего активный ингредиент, хлорид (1К,3г,5§)-3-[(гидроксидифенилацетил)окси]спиро[8-азониабицикло-[3.2.1]октан-8,Гпирролидиния], более медленное возрастание уровня активного ингредиента в плазме с общим меньшим уровнем в крови и, таким образом, преодолевать недостатки традиционных продуктов этого типа.

Claims (28)

1. Фармацевтический препарат для перорального введения с контролируемым высвобождением активного ингредиента в тонком кишечнике на основе носителей активного ингредиента, включающих по меньшей мере один активный ингредиент, которые снабжены внутренним слоем для контроля высвобождения активного ингредиента и стойким к действию желудочного сока слоем покрытия, расположенным на нем, характеризующийся тем, что внутренний слой образован по меньшей мере двумя диффузионными слоями, чьи проницаемости для диффундирующего активного ингредиента уменьшаются от внутреннего к внешнему слою, причем диффузионные слои образованы из материала матрицы, который не растворим в жидкости тонкого кишечника и в который включены порообразователи, контролирующие проницаемость для диффундирующего активного ингредиента и являющиеся растворимыми и/или способными к набуханию и/или адсорбции воды в жидкости тонкого кишечника.
2. Фармацевтический препарат по п.1, отличающийся тем, что диффузионные слои включают идентичные или различные типы матричных материалов.
3. Фармацевтический препарат согласно по меньшей мере одному из пп.1-2, отличающийся тем, что диффузионные слои включают один или несколько порообразователей, которые имеют одинаковые или разные типы.
4. Фармацевтический препарат согласно по меньшей мере одному из пп.1-3, отличающийся тем, что проницаемость диффузионных слоев для диффундирующего активного ингредиента контролируют веществом носителя, количеством и/или размером частиц носителя, и/или растворимостью, и/или способностью к набуханию, и/или способностью к адсорбции воды порообразователей.
5. Фармацевтический препарат по п.4, отличающийся тем, что внутренний слой, контролирующий высвобождение активного ингредиента, включает внутренний и внешний диффузионные слои.
6. Фармацевтический препарат по п.5, отличающийся тем, что в случае идентичного материала порообразователя внутреннего и внешнего диффузионных слоев, размер частиц и/или концентрация порообразователей во внутреннем диффузионном слое больше, чем во внешнем диффузионном слое.
7. Фармацевтический препарат по п.6, отличающийся тем, что в случае порообразователей, которые являются растворимыми в жидкости тонкого кишечника, отношение концентрации порообразователя во внутреннем диффузионном слое к концентрации порообразователя во внешнем диффузионном слое находится в диапазоне от 20:1 до >1:1, предпочтительно от 10:1 до 1,1:1.
8. Фармацевтический препарат согласно по меньшей мере одному из пп.1-7, отличающийся тем, что материал матрицы диффузионных слоев выбирают из группы, включающей этилцеллюлозу, ацетат фталат целлюлозы, ацетат сукцинат целлюлозы, шеллак, ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат целлюлозы, ацетат пропионат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетат, поливинилацетат-фталат, ацетат бутират целлюлозы, сополимеры бутилметакрилата-(2диметиламиноэтил)метакрилата-метилметакрилата, сополимеры этилакрилата-метилметакрилата, сополимеры метакриловой кислоты метилметакрилата, сополимеры метакриловой кислоты этилакрилата, сополимеры этилакрилата метилметакрилата триметиламмонийметилметакрилатхлорида, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксилэтилцеллюлозу, метилэтилцеллюлозу, метилгидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксилэтилметилпропилцеллюлозу, хитозан, ацетат хитозана, суспензии латекса кремнийорганического эластомера, гидрированное касторовое масло, стеариновую кислоту, моностеарат глицерина, дистеарат глицерина, дибегенат глицерина, стеариловый спирт, белый воск, желтый воск, гидрированное растительное масло и микрокристаллический воск.
9. Фармацевтический препарат согласно по меньшей мере одному из пп.1-8, отличающийся тем, что порообразователь диффузионных слоев выбирают из группы, включающей сополимеры поливинилового спирта-полиэтиленгликоля, поливинилпирролидон, сополимеры винилпирролидона-винилацетата, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, метилэтилцеллюлозу, метилгидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилметилпропилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, порошкообразную целлюлозу, сахарозу, лактозу, маннит, сорбит и полисорбат.
10. Фармацевтический препарат согласно по меньшей мере одному из пп.1-9, отличающийся тем,
- 11 016683 что материал матрицы диффузионных слоев дополнительно включает пластификаторы и противослеживающие средства.
11. Фармацевтический препарат по п.10, отличающийся тем, что материал матрицы диффузионных слоев включает полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, триэтилцитрат, триацетин, ацетилтрибутилцитрат, полисорбаты, 2-пирролидон, дибутилсебацинат, стеариновую кислоту, касторовое масло и/или триглицериды со средней длиной цепи в качестве пластификатора, тальк, стеариновую кислоту и ее соли, жирные спирты, моно-, ди- или триглицериды жирных кислот с линейной и/или разветвленной цепью, коллоидный диоксид кремния, осажденный диоксид кремния, оксид алюминия, каолин, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, помидорный крахмал, диоксид титана, кремнийорганические эмульсии и/или Уеедит® (дисперсия силиката магния-алюминия) в качестве противослеживающего средства.
12. Фармацевтический препарат согласно по меньшей мере одному из пп.1-11, отличающийся тем, что носители активного ингредиента включают в качестве активного ингредиента гидрохлорид 4диэтиламино-2-бутинил α-фенилциклогексангликолята, каррагенат этилдиметил(1-метил-3,3-дифенилпропил)аммония, тартрат (+)-[В-2-[а-2-(диизопропиламино)этил]бензил]паракрезола, бромид 8-(циклопропилметил)-бв,7в-эпокси-3а-гидрокси-1аН,5а-(8)-тропата, хлорид (1 В,3г,58)-3-[(гидроксидифенилацетил)окси] спиро [8-азониабицикло [3.2.1] октан-8,1'-пирролидиния], гидрохлорид 2-диэтиламиноэтил (бициклогексил)-1-карбоксилата, гидрохлорид 1-метил-4-пиперидил дифенилпропоксиацетата, сукцинат (3В)-1 -азабицикло [2.2.2]окт-3 -ил-( 18)-1-фенил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата, гидробромид (8)-1-[2-(2,3-дигидро-5-бензофуранил)этил]-а,а-дифенил-3-пирролидинацетамида, бромид (8Β)-3αгидрокси-5-изопропил-1аН,5аН-тропания (±тропат), бромид 8-бутил-бв,7в-эпокси-3а-[(8)-3-гидрокси-2фенилпропаноилокси]тропания, (+)-(8)-Ы-метил-у-( 1-нафтилокси)-2-тиофенпропиламин, 2-[( 1В)-3 (диизопропиламино)-1-фенилпропил]-4-(гидроксиметил)фенилизобутират, 4-(диэтиламино)-бут-2-ин-1ил-(28)-циклогексил(гидрокси)фенилацетат, бромид этилдиметил(1 -метил-3,3-дифенилпропил)аммония, гидрохлорид 2-пиперидиноэтил 3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-хромен-8-карбоксилата, гидрохлорид бензил(2-хлорэтил) (1-метил-2-феноксиэтил)амина и/или соль или другую соль этих активных компонентов.
13. Фармацевтический препарат по п.12, отличающийся тем, что активный ингредиент присутствует в количестве от 1 до 250 мг на единицу дозы в носителях активного ингредиента.
14. Фармацевтический препарат по п.12 или 13, отличающийся тем, что активный ингредиент присутствует в форме покрытия на носителях активного ингредиента.
15. Фармацевтический препарат согласно по меньшей мере одному из пп.1-14, отличающийся тем, что носители активного ингредиента находятся в форме нейтральных гранул, и/или кристаллических веществ, и/или гранулированных или экструдированных носителей.
16. Фармацевтический препарат по п.15, отличающийся тем, что носители активного ингредиента имеют размер частиц от 0,1 до 3,0 мм.
17. Фармацевтический препарат по п.15 или 1б, отличающийся тем, что носители активного ингредиента включают в качестве вещества-носителя сахар, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, фосфат дикальция, хлорид натрия, лимонную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, сахарозу, лактозу, сорбит, маннит, целлюлозу, гидрогенфосфат кальция, цитрат натрия, трикальций фосфат, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, помидорный крахмал, рисовый крахмал и/или их смеси.
18. Фармацевтический препарат согласно по меньшей мере одному из пп.1-17, отличающийся тем, что носители активного ингредиента включают активный ингредиент в форме покрытия, которое дополнительно содержит связующее и, если необходимо, противослеживающее средство и/или буферирующие вещества.
19. Фармацевтический препарат по п.18, отличающийся тем, что носители активного ингредиента, включающие активный ингредиент, включают на единицу дозы от 1 до 250 мг активного ингредиента, от 10 до 500 мас.ч. вещества носителя, от 1 до 100 мас.ч. связующего, от 1 до 100 мас.ч. противослеживающего средства и от 1 до 100 мас.ч. буферирующего вещества.
20. Фармацевтический препарат по пп.18 и 19, отличающийся тем, что связующее носителей актив- ного ингредиента, включающих активный ингредиент, выбирают из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу, сополимеры бутилметакрилата-(2-диметилминоэтил)метакрилатаметилметакрилата, сополимеры этилакрилат метилметакрилата, сополимеры метакриловой кислоты метилметакрилата, сополимеры метакриловой кислоты этилакрилата, сополимеры метилакрилатаметилметакрилата метакриловой кислоты, сополимеры этилакрилата-метилметакрилата триметиламмонийметилметакрилатхлорида, этилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, метилэтилцеллюлозу, гидроксиэтилметилпропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, поливинилацетат, винилпирролидон-винилацетатные сополимеры, полиэтиленгликоль, желатин, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал и их смеси.
21. Фармацевтический препарат по пп.18-20, отличающийся тем, что противослеживающее средство носителей активного ингредиента, включающих активный ингредиент, выбирают из группы, включающей тальк, стеариновую кислоту и ее соли, моно-, ди-, триглицериды жирных кислот с линейной
- 12 016683 и/или разветвленной цепью, жирные спирты, коллоидный диоксид кремния, осажденный диоксид кремния, оксид алюминия, гидрированное касторовое масло, макроголь (полиэтиленгликоль) и их смеси.
22. Фармацевтический препарат по пп.18-21, отличающийся тем, что буферирующие вещества для носителей активного ингредиента, включающих активный ингредиент, выбирают из группы, включающей гидроксид натрия, лимонную кислоту, винную кислоту, фосфорную кислоту, аскорбиновую кислоту, янтарную кислоту, адипиновую кислоту, фумаровую кислоту, их фармацевтически приемлемые соли и их смеси.
23. Фармацевтический препарат согласно по меньшей мере одному из пп.1-22, отличающийся тем, что стойкий к действию желудочного сока слой покрытия располагается на носителе активного ингредиента, включающего активный ингредиент; диффузионные слои формируют из группы веществ, включающей этилцеллюлозу, ацетат фталатцеллюлозы, ацетат сукцинатцеллюлозы, шеллак, ацетат сукцинатгидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат целлюлозы, ацетат пропионатцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетат-фталат, ацетат бутиратцеллюлозы, сополимер бутилметакрилата2-диметиламиноэтилметакрилата-метилметакрилата, сополимер этилакрилата-метилметакрилата, сополимер метакриловой кислоты-метилметакрилата, сополимер метакриловой кислоты этилакрилата, сополимер метакриловой кислоты метилметакрилата, сополимер метилакрилата метилметакрилата метакриловой кислоты, сополимер этилакрилата метилметакрилата-триметиламиноэтилметакрилатхлорида и/или их смеси.
24. Фармацевтический препарат согласно по меньшей мере одному из пп.1-23, отличающийся тем, что носители активного ингредиента, включающие активный ингредиент, диффузионные слои и стойкое к действию желудочного сока покрытие, снабжены стойким к действию слюны внешним слоем.
25. Фармацевтический препарат по п.24, отличающийся тем, что стойкий к действию слюны внеш- ний слой выбран из группы веществ, включающей этилцеллюлозу, ацетат фталатцеллюлозы, ацетат сукцинатцеллюлозы, шеллак, ацетат сукцинатгидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат целлюлозы, ацетат пропионатцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетат, поливинилацетатфталат, сополимер поливинилового спирта-полиэтиленгликоля, ацетат бутиратцеллюлозы, сополимер бутилметакрилата-2-диметиламиноэтилметакрилата-метилметакрилата, сополимер этилакрилата метилметакрилата, сополимер метакриловой кислоты метилметакрилата, сополимер метакриловой кислоты этилакрилата, сополимер метакриловой кислоты метилметакрилата, сополимер метилакрилатаметилметакрилата метакриловой кислоты, сополимер этилакрилата-метилметакрилататриметиламиноэтилметакрилатхлорида и/или их смеси.
26. Фармацевтический препарат по п.25, отличающийся тем, что стойкий к действию слюны внешний слой дополнительно включает ароматизирующие вещества, отдушки и/или подсластители.
27. Фармацевтический препарат согласно по меньшей мере одному из пп.1-26, отличающийся тем, что носители активного ингредиента, которые включают активный ингредиент, диффузионные слои, стойкий к действию желудочного сока слой покрытия и, если необходимо, стойкий к действию слюны внешний слой, прессуют в таблетки с применением традиционных наполнителей, или помещают в капсулы, приготовленные из желатина, целлюлозы, крахмала или производных крахмала, или находятся в форме жидких, или полутвердых, или твердых препаратов для приготовления суспензии или гелевой суспензии.
28. Способ получения фармацевтического препарата по пп.1-27, отличающийся тем, что носители активного ингредиента покрывают раствором или суспензией, которые включают активный ингредиент, связующее, противослеживающее средство и, если необходимо, буферирующие вещества, затем последовательно наносят по меньшей мере два диффузионных слоя, чьи проницаемости для диффундирующего активного ингредиента уменьшаются от внутреннего к внешнему слою, наносят стойкий к действию желудочного сока слой покрытия и, если необходимо, наносят стойкий к действию слюны внешний слой.
EA200970100A 2006-07-10 2007-07-05 Фармацевтический препарат для перорального введения с контролируемым высвобождением активного ингредиента в тонком кишечнике и способ его получения EA016683B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06014244A EP1880718B1 (de) 2006-07-10 2006-07-10 Pharmazeutische Zubereitung für die orale Verabreichung mit gesteuerter Wirkstofffreisetzung im Dünndarm und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP2007/005970 WO2008006506A1 (de) 2006-07-10 2007-07-05 Pharmazeutische zubereitung für die orale verabreichung mit gesteuerter wirkstofffreisetzung im dünndarm und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970100A1 EA200970100A1 (ru) 2009-06-30
EA016683B1 true EA016683B1 (ru) 2012-06-29

Family

ID=37496994

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970100A EA016683B1 (ru) 2006-07-10 2007-07-05 Фармацевтический препарат для перорального введения с контролируемым высвобождением активного ингредиента в тонком кишечнике и способ его получения

Country Status (22)

Country Link
US (2) US8221787B2 (ru)
EP (1) EP1880718B1 (ru)
JP (1) JP5424877B2 (ru)
KR (1) KR101451233B1 (ru)
CN (1) CN101495103B (ru)
AR (1) AR061860A1 (ru)
AT (1) ATE525065T1 (ru)
CA (1) CA2655838C (ru)
CL (1) CL2007002000A1 (ru)
DK (1) DK1880718T3 (ru)
EA (1) EA016683B1 (ru)
ES (1) ES2374158T3 (ru)
HK (1) HK1109858A1 (ru)
HR (1) HRP20110739T1 (ru)
IL (1) IL195931A (ru)
JO (1) JO2801B1 (ru)
MX (1) MX2009000379A (ru)
PL (1) PL1880718T3 (ru)
SI (1) SI1880718T1 (ru)
TW (1) TWI375573B (ru)
UA (1) UA95805C2 (ru)
WO (1) WO2008006506A1 (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009130712A2 (en) * 2008-04-22 2009-10-29 Lupin Limited Controlled release pharmaceutical compositions of trospium
EP2133072A1 (en) 2008-06-13 2009-12-16 KRKA, D.D., Novo Mesto Gastro-resistant pharmaceutical oral compositions comprising duloxetine or its pharmaceutically acceptable derivatives
WO2010043408A2 (de) * 2008-10-17 2010-04-22 Ratiopharm Gmbh Mikroverkapseltes fesoterodin
DE102009001636A1 (de) * 2009-03-18 2010-09-23 Henkel Ag & Co. Kgaa Bleichmittel mit verzögertem Bleichbeginn
US20100303920A1 (en) * 2009-05-27 2010-12-02 Johan Hjartstam Aqueous Film Coating Composition / 841
BR112014003117A2 (pt) * 2011-08-12 2017-06-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh inibidores da corrente funny (if) para uso em um método de tratamento e prevenção de insuficiência cardíaca em felino
US20140328884A1 (en) * 2011-12-16 2014-11-06 Celanese Eva Performance Polymers, Inc. Controlled release vehicles having desired void volume architectures
JP2013145174A (ja) * 2012-01-13 2013-07-25 Panasonic Corp 近接センサ
CA2910336C (en) * 2013-05-02 2021-08-03 Cardionovum Gmbh Balloon surface coating comprising a water soluble shellac salt
JP6168673B2 (ja) * 2015-10-07 2017-07-26 協和発酵キリン株式会社 アリールアルキルアミン化合物含有医薬組成物
ITUA20161799A1 (it) * 2016-03-18 2017-09-18 Recordati Ind Chimica E Farmaceutica S P A Composizione farmaceutica a rilascio prolungato comprendente cisteamina o un suo sale
CN116887866A (zh) 2020-12-03 2023-10-13 巴特尔纪念研究院 聚合物纳米颗粒和dna纳米结构组合物及用于非病毒递送的方法
WO2022216977A1 (en) 2021-04-07 2022-10-13 Batelle Memorial Institute Rapid design, build, test, and learn technologies for identifying and using non-viral carriers

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0335560A2 (en) * 1988-03-31 1989-10-04 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Controlled release pharmaceutical preparation and method for producing the same
WO1998051287A1 (en) * 1997-05-15 1998-11-19 Bai Jane Pei Fan Pulsatile drug delivery system
EP1086694A2 (en) * 1999-09-13 2001-03-28 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Solid oral pharmaceutical formulation of modified release that contains an acid labile benzimidazole compound
WO2001068058A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige arzneiform für die colonfreigabe

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3888064B2 (ja) * 2000-01-27 2007-02-28 田辺製薬株式会社 徐放性製剤およびその製法
WO2001054728A1 (en) * 2000-01-28 2001-08-02 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha NOVEL REMEDIES WITH THE USE OF β3 AGONIST
IN192159B (ru) * 2000-05-15 2004-02-28 Ranbaxy Lab Ltd
US7229665B2 (en) * 2001-05-22 2007-06-12 Millipore Corporation Process of forming multilayered structures
TR200300510A2 (tr) * 2003-04-18 2004-11-22 Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret A.�. Dağılan alendronat mikropartikül formülasyonu
EP1680110B1 (en) * 2003-11-04 2011-01-05 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Once daily dosage forms of trospium
EP1680100A4 (en) * 2003-11-04 2012-08-08 Supernus Pharmaceuticals Inc QUATERNARY AMMONIUM COMPOUNDS CONTAINING BIOAVAILABILITY ACTIVATORS

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0335560A2 (en) * 1988-03-31 1989-10-04 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Controlled release pharmaceutical preparation and method for producing the same
WO1998051287A1 (en) * 1997-05-15 1998-11-19 Bai Jane Pei Fan Pulsatile drug delivery system
EP1086694A2 (en) * 1999-09-13 2001-03-28 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Solid oral pharmaceutical formulation of modified release that contains an acid labile benzimidazole compound
WO2001068058A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige arzneiform für die colonfreigabe

Also Published As

Publication number Publication date
HK1109858A1 (en) 2008-06-27
AR061860A1 (es) 2008-09-24
IL195931A (en) 2014-02-27
IL195931A0 (en) 2009-09-01
MX2009000379A (es) 2009-04-14
CN101495103B (zh) 2013-05-22
EP1880718B1 (de) 2011-09-21
SI1880718T1 (sl) 2011-11-30
CN101495103A (zh) 2009-07-29
JO2801B1 (en) 2014-03-15
CA2655838A1 (en) 2008-01-17
DK1880718T3 (da) 2011-11-21
WO2008006506A1 (de) 2008-01-17
JP2009542742A (ja) 2009-12-03
EA200970100A1 (ru) 2009-06-30
TWI375573B (en) 2012-11-01
EP1880718A1 (de) 2008-01-23
JP5424877B2 (ja) 2014-02-26
UA95805C2 (ru) 2011-09-12
US8221787B2 (en) 2012-07-17
TW200808381A (en) 2008-02-16
ATE525065T1 (de) 2011-10-15
US20090285891A1 (en) 2009-11-19
US20120294938A1 (en) 2012-11-22
CA2655838C (en) 2014-04-08
KR101451233B1 (ko) 2014-10-15
HRP20110739T1 (hr) 2011-11-30
KR20090029830A (ko) 2009-03-23
CL2007002000A1 (es) 2008-01-18
ES2374158T3 (es) 2012-02-14
PL1880718T3 (pl) 2012-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016683B1 (ru) Фармацевтический препарат для перорального введения с контролируемым высвобождением активного ингредиента в тонком кишечнике и способ его получения
US7550153B2 (en) Pantoprazole multiparticulate formulations
CA2348090C (en) Oral pulsed dose drug delivery system
RU2428176C2 (ru) Системы доставки лекарственного средства, содержащие слабоосновные лекарственные средства и органические кислоты
JP5845172B2 (ja) 高および低用量薬物の組み合わせを含む口腔内崩壊錠組成物
US6451345B1 (en) Functional coating of linezolid microcapsules for taste-masking and associated formulation for oral administration
ES2303314T3 (es) Formulaciones de liberacion prolongada de dipiridamol y procedimiento para su preparacion.
KR102551429B1 (ko) 보티옥세틴 피로글루타메이트
US11564888B2 (en) Extended release compositions comprising trihexyphenidyl
BRPI0615014A2 (pt) composição farmacêutica sólida compreendendo 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina e um modificador de ph e uso da mesma
CN107530294B (zh) 含有质子泵抑制剂的肠溶包衣丸剂
AU2006247357B2 (en) Morphine sulfate formulations
WO2019230937A1 (ja) 溶出性に優れた経口固形製剤
JP2000502066A (ja) 徐放性シサプリド
AU2010351281B2 (en) Ciprofloxacin dry syrup composition
TR201603387A1 (tr) Gastroi̇ntesti̇nal hastaliklarin tedavi̇si̇nde kullanilan farmasöti̇k formülasyonlar
AU2006236052A1 (en) Oral pulsed dose drug delivery system

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU