TWI375573B - Pharmaceutical preparation for oral administration with controlled release of active ingredient in the small bowel and method for its manufacture - Google Patents
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Description
1375573 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明關於可在小腸内控制釋放活性成份之口服藥物 配方,以含有至少一活性成份的活性成份載體為基礎,該 載體具有控制活性成份釋放的内層;以及包覆於該内層之 上的抗胃溶衣層(gastro-resistant coating layer)。本 發明亦有關於該口服藥物配方之製造方法。 【先前技術】 先前已揭露可在小腸内控制釋放活性成份的口服藥物 配方。 德國專利號1 9823940 A1敘述一氟西汀(fluoxetine) 腸溶微丸,該微丸包括塗覆氟西汀層的中性核,接著為腸 溶層塗覆於上的分隔層及選擇性塗覆最外層。於此案,該 腸溶層確使該活性成份在通過病患胃時不發生變化惟當 # 其離開胃進入小腸時,可迅速溶解並釋放活性成份。 歐洲專利號0941 070 B1有關於改良在腸胃道活性成份 釋放之可吸食藥錠,該藥錠包括具有至少雙層著衣之藥粒 劑型/舌性成份配方,外著衣層為抗涎溶但胃溶;而内著衣 層大體於液態媒介中可抗瓦解,且可允許經由滲透維持活 性成份釋放。又一實施例中,具有雙層著衣之藥粒包括抗 涎溶但胃溶之外著衣層以及抗胃溶但在小腸可溶之内著衣 層。 美國專利申請號2004/0142035 A1揭露一藥物配方, 3030-8938-PF;Kai 5 1375573 該配方有包括一或多種醫藥成份之核心及包覆核心之著衣 層’該著衣層包括二或多種腸溶著衣材料併用其中至少兩 種腸溶著衣材料溶解於不同pH值,利用pH值達到控制活 性成份釋藥模式(release pr〇f i le)〇此設計避免通過小腸 後仍有顯著活性成份存在,且損失。 然而,可在小腸内控制釋放活性成份的傳統口服藥物 配方並不能完全滿意,因為當該活性成份於小腸釋放,該 活性成份釋放起初大量上升,相對為高血藥濃度,導致在 很多案例中副作用比例及程度增加。以之後所提物質,如 在口腔乾燥、調節損傷、腸胃問題或中枢神經效果尤其如 此這®該活性成份全部劑量僅以每日給藥一次更為不 利。更一步發現口服如副交感神經拮抗劑 (antich〇linergics)隨後血液生化指標(plasma pr〇fUe) 個別間差異大。 另外一方面,具有在不同PH值不同溶解度之腸溶材料 之應用,β又想如美國公開專利號2〇〇4/〇142〇35 Al所教示, 一方面限制材料之選擇,另-方面,當PH波動時會導致活 性成份釋放不一致。 【發明内容】 本發明之目的係提供一種藥物劑型,其為可在小腸内 控制釋放活性成份的口月Β鑪& & 士 Α + ^ 服樂物配方’相較於傳統之配方, 該活性成份釋放最初上斗& m ^ 升車乂小’因此該活性成份之起始血 漿·波峰濃度較低,作可被位* μ u ι 了確保其後該活性成份有較低但恆定 3030-8938-PF;Kai 1375573 . 的血藥濃度,因此有較低比例及程度之副作用以及較小的 血液生化指標(Plasma profile)個別間差異,對於該活性 成份全部劑量以每曰給藥一次尤其如此。 依照美國藥典體外釋放度試驗,本發明所提供之配方 可達到在60分鐘活性成份釋放率$ 75%。因此,確保單一 給藥而整天維持需要劑量是沒有問題的。 出乎意外地發現,本發明可含有至少一活性成份的活 φ 性成份載體達到,該載體具有控制活性成份釋放的内層, 該内層由至少兩層擴散層所構成,該擴散層之通透性使該 擴散的活性成份由内而外遞減;及包覆於該内層之上的抗 胃溶衣層。 因此按主要專利申請範圍及其用途所載,本發明係有 關於該藥物配方。 以此,本發明係有關於一種可在小腸内控制釋放活性 成份的口服藥物配方,是以含有至少一活性成份的活性成 • 份载體作為基礎,該載體具有控制活性成份釋放的内層; 以及包覆於該内層之上的抗胃溶衣層,其特徵在於:該内 層由至少兩層擴散層所構成,該擴散層之通透性使該擴散 的活性成份由内而外遞減。 包含至少兩層擴散層之内層的結構帶來該活性成份在 小腸鞋•向釋放疋可能的《因此,與傳統產品比較,可達到 活性成份起始释放率較小,導致投予活性成份每日劑量於 單一劑量仍具有適度低量但足夠之血藥濃度,而有較小的 血液生化指標個別間差異,進而降低副作用之比例及程度。 3030-8938-PF;Kai 7 1375573 在本發明-較佳實施例中,該具有控制活性成份釋放 的内層中至少兩層擴散層由不溶於小腸液的基材㈣^ material)所構成’並加入控制該擴散活性成份滲透的致孔 劑(pore f〇rmer),此致孔劑於小腸液為可溶及/或可膨脹 及/或吸水的。該擴散層可接自F1 4琴+ 乂傾戕增4按。包栝同樣或不同類型基材及 /或同樣或不同類型一或多種致孔劑對於。 因此,根據本發明,較佳地,該擴散層對該擴散活性 成份之通透性是透過基材中致孔劑的本質、數量及/或粒徑 及/或溶解度及/或膨脹性及/或吸水性而控制。 根據本發明,該内層具有控制活性成份釋放之内部及 外部擴散層’在這樣的情形下,當該致孔劑及基材相同, 則該内擴散層_致孔劑粒徑及/或濃度大於該外擴散層致 孔劑。較佳實施例中’當該致孔劑於小腸液為可溶的,該 内擴散層中致孔劑對該外擴散層致孔劑濃度比例範圍為 20:1至>1:1,較佳範圍為1〇:1至 該擴散層之基材較佳選自包括下列之族群:乙基纖維 素(ethyl cel lulose)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(cei iu i〇se acetate phthalate)、醋酸琥珀酸纖維素(ceiiui〇se acetate succinate)、蟲膠(she 1 lac)、醋酸玻珀酸羥丙甲 基纖維素(hydroxypropylmethyl cellulose acetate succinate)、酸醋酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、鄰苯二甲 酸羥丙曱基纖維素(hydroxypropylmethylcellulose phthalate)、聚醋酸乙烯酯(polyvinyl acetate)、聚醋酸 乙稀跃酸 S旨(polyvinyl acetate phthalate)、醋酸丁酸纖 3030-8938-PF;Kai 8 1375573
維素、甲基丙烯酸丁酯-曱基丙烯酸(2-二曱基胺基乙醋)一 曱 基丙烯 酸甲酯 共聚物 (butyl iD6thacrylate_(2_dimethylainiiioethyl) methacrylate — methyl methacrylate copolymers)、丙烯酸乙酯-曱基丙 稀酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸_甲基丙烯酸曱酯共聚物 (raethacrylic acid-methyl methacrylate copolyemrs) ' 曱基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸乙酯_曱基丙烯酸 曱酯-曱基丙烯酸三曱銨乙酯氯化物 (trimethylammoniumethyl methacrylate chloride)共聚 物、缓甲基纖維素納(sodium carboxymethylcel lulose)、 甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲乙基纖維素、甲基羥丙基 纖維素、羥丙甲基纖維素、羥乙甲丙基纖維素、幾丁聚醣 (chitosan)、醋酸幾 丁聚醣(chitosan acetate)、聚石夕氧 彈性體乳膠懸浮液(silicone elastomer latex suspensions)、氫化蓖麻油(hydrogenated castor oil)、 硬脂酸(stearic acid)、單硬脂酸甘油酯(glycerol monostearate)、二硬脂酸甘油酯、甘油二山嵛酸酯 (glycerol dibehenate)、硬脂醇(stearyl alcohol)、白 臘(white wax)、黃臘、氫化蔬菜油及微晶臘。 選作該擴散層之致孔劑之材料包括選自包括下列之族 群:聚乙稀醇-聚乙二醇共聚物(polyvinyl alcohol-polyethylene glycol copolymers)、聚乙烯0比0各烧網 (polyvinylpyrrolidone)、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙共聚物、 交聯的聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、羥丙基纖維素、綾 3030-8938-PF;Kai 9 1375573 、 甲基纖維素鈉、曱基纖維素、羧乙基纖維素、甲乙基纖維 素、甲基羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、經乙f丙 維素、聚乙二醇、纖維素粉、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨 糖醇及聚山梨醇酯。 若有需要’該擴散層基材可另包括增塑齊 】 (plasticizer)及抗黏劑(antitack agent),以便調整談擴 散層基材之性質於所要之狀態。較佳地,該擴散層基材q φ 下列作為增塑劑:聚乙二醇、丙二醇、檸檬酸三乙酉旨 (triethyl citrate)、三乙酸甘油酯(triacetin)、乙酿棒 檬酸三丁酯(acety 1 tri butyl citrate)、聚山梨醇醋、2_ °比洛烧酮、癸二酸二丁酯(dibutyl sebacate)、硬脂酸、 蓖麻油及/或中鏈三酸甘油脂;及以下列作為抗黏劑:滑 石、硬脂酸及其鹽類、脂肪醇、具直鏈或支鏈脂肪酸的單 酸甘油脂、二酸甘油脂或三酸甘油脂、膠態二氧化石夕 (colloidal silicon dioxide)、沉降二氧化石夕、氧化铭、 ® 高嶺石(kaol in)、玉米澱粉、小麥殿粉、稻米殿粉、馬铃 薯殿粉、二氧化欽(titanium dioxide)、石夕乳液及/或
Veegum(石夕酸鎖紹(magnesium aluminium silicate)分散 . 液)。 本發明藥物配方中活性成份載體包括活性成份,該活 性成份為任何活性醫藥成份,且其效果可經由小腸確認, 作為活性成份如4-二乙胺基-2-丁炔基苯基環己烷甘 醇酸鹽酸鹽(4-diethylamino-2-butyny1 a -phenylcyclohexaneglycolate hydrochloride)、乙二甲基 3030-8938-PF;Kai 10 1375573 (I-甲基-3, 3-二苯丙基)録鹿角菜(ethyldiroethyl (1-methyl-3,3-dipheny1propy1)ammonium carra- geenate)、( + )-[R-2-[ a -2-(二異丙基胺基)乙基]苄基]-對曱 (苯) 酚酒 石酸鹽 (( + )-[R-2-[a - 2-(diisopropyl ami no)ethyl]benzyl]-p-cresol tartrate)、8-(環丙甲基)-6/3 ,7/3 -環氧-3a -經 基-1αΗ,5αΗ-笑菪驗(S)-托品酸溴化物 (8-(cyclopropylmethy1)-6 β ,1 β -epoxy-3 a - hydroxy-1 α H, 5 a H-tropanium(S)-tropate bromide) ' (1R, 3r, 5S) -3-[(經基二苯基乙醢基)氧]螺[8 -氮二環[3.2.1]辛烧 -8,1,-吡咯 烷]氯 化 物((lR,3r,5S)-3-[(hydroxydiphenylacety1)oxy]spiro[8-azoniabieye1〇 [3.2.1]octane-8, 11 -pyrrolidinium] chloride)、2-二 乙胺乙基(二環己基 )-1-甲酯鹽酸鹽 (2-diethylaminoethyl (bicyclohexyl )-1-carboxylate hydrochloride)、1-曱基-4-°底°定基二苯丙氧醋酸鹽酸鹽 (1-methy 1-4-pi per idyl diphenylpropoxyacetate hydrochloride)、(3R)-1-氮雜雙環[2. 2. 2]辛-3-基 (15)-;1-苯基-3,4-二氫異喹啉-2(11〇-曱酯琥珀酸鹽 ((3R)-1-azabicyclo[2. 2. 2]oct-3-yl (1S)-1- phenyl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxyl ate succinate)、(S)-l-[2-(2, 3-二氫-5-苯並0夫喃基)乙 基]-α,α-二笨基-3-吡咯烷乙醯胺氮溴酸鹽 ((S)-l-[2-(2, 3- dihydro-5-benzofurany 1)ethyl]-a , 3030-8938-PF;Kai 11 1375573 a -diphenyl-3-pyrrolidineacetamide hydrobromide) ' ((8R)-3a -(羥基-5-異丙基-Ια Η, 5α H-莨菪驗漠化物(土 托品酸))(8尺)-3〇:-匕7(11'〇义7-5-18〇?1*〇?71-1〇!11,5<2 11-tropanium bromide (±tropate)、8-b 丁基-6 沒,7 θ -環氧 _3α -[(S)-3-羥基-2-苯基丙醯基氧基]托品酸溴化物 (8-butyl-6yS,7y5 -epoxy-3 a - [(S)-3-hydroxy-2-phenyl propanoyloxy]tropanium bromide) 、 (+)-(S)-N-甲基 -(1-萘氧基)-2-售吩丙胺+ -(1 -naphthyloxy)-2-thiophenepropylamine)、2-[(1R)-3-(二異丙基胺基)-卜苯丙基]-4-(羥甲基)苯異異丁酸 (2-[(lR)-3-(di isopropyl ami no)-1-phenyl propyl]-4-(hydroxymethyl ) phenyl i sobutyrate)、4-(二乙胺基)- 丁 -2-炔-1-基(2S)-環己基(hydroxy) phenylacetate(4-( diethylamino)-but-2-yn-l-yl (2S)-cyclohexy1( hydroxy)pheny1 acetate)、乙二曱基 (1-曱基-3,3-二苯丙基)溴化敍(ethyldimethyl (l-methyl-3,3- diphenylpropy1)ammonium bromide) ' 2-派啶3-甲基-4-氧-2-苯基-4H-色稀-8-曱酯鹽酸鹽 (2-piperidinoethyl 3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H- chromene-8-carboxylate hydrochloride)、节基(2-氣乙 基)U_曱基-2-苯氧乙基)胺鹽酸鹽(benzyUZ-chloro- ethylXl-methyU -phenoxyethyl)amine hydrochloride) 及/或這些活性成份鹽類或其它鹽類。 在該活性成份載體中每單位劑量該活性成份較佳含量 3030-8938-PF;Kai 12 1375573 為1至25〇mg,更佳為相當於日劑量之含量。此外,該活 ,成份可在脑性成份載财—著衣,除活性成份外該 著衣可選擇型額外包括結合劑及選擇性抗黏劑 ㈣Hack agent)及/或緩衝物,俾使控制該活性成份於所 要的情形下釋放。 該活性成份載體較佳劑型為中性微丸及/或結晶物及/ 或粒狀或突出載體物,粒徑較佳為〇1至3 〇㈣,更佳為 I 0. 2 至 2. Omm。 該活性成份載體商業可取得,作為載體材料包括糖、 澱粉、微晶纖維素、磷酸二鈣、氯化鈉、檸檬酸、酒石酸、 蘋果酸、蔗糖、乳糖、山梨糖醇、甘露醇、纖維素、磷酸 虱飼、‘檬酸鈉、構酸三約、玉米搬粉、小麥澱粉、稻米 澱粉、馬鈴薯澱粉及/或其混合物。 本發明較佳實施列例中,具活成份之活性成份載體包 括每單位劑量從1至25Omg之該活性成份,較佳地5至 # 100mg ’更佳地20至60mg ;以重量計,載體材料為從1〇 至500份’結合劑為從1至1〇〇份’抗黏劑為從1至ι〇〇 份及緩衝物為從1至1 〇〇份。 具活性成份之活性成份載體的結合劑可選自下列之族 群:羥丙甲基纖維素、曱基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸(2-二 甲基胺基乙酯)-曱基丙烯酸曱酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基 丙烯酸甲酯共聚物、曱基丙烯酸--甲基丙烯酸曱酯共聚 物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙 烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲 3030-8938-PF;Kai 13 D73 丙婦酸^胺乙雖氯共聚物、乙基纖維素'缓甲基 ^維素鈉、甲基纖維素、以基纖維素、甲乙基纖維素、 乙甲丙基纖維素、聚乙烯吼咯烷_、聚醋酸乙烯龍、乙 缔…鋼-醋酸乙稀…物、聚乙二醇、明膠 gelatm)、玉米澱粉、小麥澱粉、稻米澱粉和馬鈴箸澱粉 及其混合物》 、具活性成份之活性成份載體可包括下列作為抗黏劑: : 硬月曰I及其鹽類、具直鏈或支鏈脂肪酸的單酸甘油 脂 '二酸甘油脂或三酸甘油脂、脂肪醇膠態二氧化石夕、沉 降氧化矽氡化鋁、氫化蓖麻油和maCr〇g〇 1 (聚乙二醇) 及其混合物。 緩衝物可避免於具活性成份之活性成份載體在小腸區 域中的pH值變化,緩衝物可為氫氧化鈉、擰檬酸、酒石酸、 磷酸、抗壞血酸、琥珀酸、己二酸(adipicacid)、延胡索 酸(fumaric acid)和它們醫藥可接受鹽類及其混合物。 覆於具有控制活性成份釋放的内層之上的抗胃溶衣層 較佳包括下列之族群:乙基纖維素、鄰苯二曱酸醋酸纖維 素、醋酸號珀陵纖維素、蟲膠、醋酸破珀酸經丙甲基纖維 素、醋酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、鄰苯二曱酸羥丙甲基 纖維素、聚醋酸乙烯酞酸酯、醋酸丁酸纖維素、甲基丙烯 酸丁酯-曱基丙烯酸(2-二甲基胺基乙酯)-甲基丙烯酸甲酯 共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸曱酯共聚物、曱基丙烯酸 -甲基丙烯酸曱酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚 物、曱基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸甲酯一甲 3030-8938-PF;Kai 14 1375573 基丙烯酸甲酯-曱基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙締 酸甲酯-甲基丙烯酸三曱胺乙酯氯化物共聚物及/或其混合 物。 活性成份載體的吸收形式包括直接於嘴中與唾液接 觸’但在這樣的情形下,可能會使pH條件變化造成抗胃溶 著衣溶解,活性成份於此釋放。為避免這種情況,較佳是 依照本發明提供該活性成份載體,該載體具有該活性成 份、擴散層及抗胃溶著衣,適度地該抗胃溶著衣具抗涎溶 外層,該抗延溶外層(saliva-resistant outer layer)較 佳為下列所構成:乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、 醋酸琥珀酸纖維素、蟲膠、醋酸琥珀酸羥丙曱基纖維素、 醋酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、鄰苯二曱酸羥丙甲基纖維 素、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯酞酸酯、聚乙烯醇 (polyvinyl alcohol)-聚乙二醇共聚物、醋酸丁酸纖維 素、甲基丙烯睃丁酯-甲基丙烯酸(2-二甲基胺基乙酯)-甲 基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸甲酯共聚 物、甲基丙烯睃-曱基丙烯酸曱酯共聚物、曱基丙烯酸-丙 烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-曱基丙烯酸甲酯共聚物、丙 烯酸甲酯-曱基丙烯酸甲酯-曱基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙 酯-曱基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酸三曱胺乙酯氣化物 (trimethylaminoethyl methylacrylate chloride)共聚物 及/或其混合物。 假如需要,該抗涎溶外層可更包括芳香劑 (aromatizing substance)、調味劑(flavour ing)及 / 或甘 3030-8938-PF;Kai 15 1375573 味劑(sweeteners)。 、本,月X較佳實施例,該活性成份載體具該活性成 份、抗胃溶衣層及適當地具抗涎溶外層,以傳統賦型劑壓 縮成藥錠;或塞進以明耀、纖維素、殿粉或㈣衍生㈣ 材料製成之谬囊;或製備成懸浮液或懸浮凝膝(咖的以⑽ gel )之液態或半固態或固態配方的劑型。 本發明藥物配方可以熟習該項技藝者所熟知之方法製 # 作,例如作市售藥丸劑型,如該活性成份載體以包括活性 成份、結合劑、抗黏劑及適當地包括緩衝物之溶液或懸浮 液包覆,然後以上述方法所得之中間產物相繼地包覆至少 兩層擴散層’該擴散層之通透性使該擴散的活性成份由内 而外遞減,塗抗胃溶衣層及適當地塗抗延溶外層。 發現按本發明活性成份釋放經由内層控制具有出乎意 料之好處’其中該内層由至少兩層擴散層所構成,該擴散 層之通透性使該擴散的活性成份由内而外遞減,相較其它 鲁 已知配方,該活性成份釋放增加較小,是以達到所要較低 的該活性成份之血藥濃度,該活性成份釋放特性出乎意料 更勝於美國公開專利號2004/0142035 A1,係透過應用不 同擴散通透性兩層擴散層取代一層擴散層,該擴散層包括 具不同擴散特性之兩種材料混合構成。 本發明藥物配方可能及較佳之兩種劑型: 1 ·膠囊,填充具活性成份、擴散層、抗胃溶衣層及選 擇性抗涎溶外層之活性成份載體; 2.藥錠,具該活性成份、抗胃溶衣層及適當地具抗涎 3030-8938-PF;Kai 16 .·'合外層之活性成份載體以傳統賦型劑壓縮而成。 該藥錠可為可分割的,且可以與液體吞嚥,與適當食 物小片服用,要不然吸吮或允許於嘴中瓦解,但不會因此 迈成於小腸活性成份想要的釋放減弱的,因為隨著服用該 藥旋這些類型瓦解成個別或結塊的活性成份載體,每一載 體包括活性成份、擴散層及抗胃溶衣層,以確保所要的活 性成份釋藥模式(release profile)。 g 伴隨藥物配方服用方式,抗涎溶外層存在並不會因為 嘴中PH條件而導致抗胃溶衣層損害,繼而該活性成份並不 在嘴中釋放,而只在小腸中釋放。 【實施方式】 實施例1 批號:050046/2 以(1R,3r,5S)-3-[(羥基二苯基乙醯基)氧]螺環[8一氮二環 [3· 2. 1]辛烷-8, 1’ -吡咯烷]氣化物((1R,3r,5S)-3
[(Hydroxydiphenyl acetyl)oxy]spiro[8-azoniabieye Ιο [3. 2. l]octane_8, i’ -pyrr〇iidinium] chloride)作為活 性成份之本發明藥物配方藥丸劑型,每單位劑量活性成份 含量45mg 製作具活性成份之活性成份載體之成份如下表1所 示。 表1 該活性成分配方、施用 編號 起始物 mg/每劑 __1 活性成份* 45. 000 303〇-8938-PF;Kai 17 C S > 1375573 2 中性微丸 100. 000 3 Μ丙甲纖維素(hypromel lose) 4.500 4 滑石 4.500 5 聚乙二醇(macrogol 6000) 0.450 每劑總量 154.450 *(1反31",55)-3-[(羥基二苯基乙醯基)氧]螺環[8-氮二環[3.2.1]辛烷 -8, Γ - 0比格·烧]氣化物((1艮31_,55)-3-[(取(11"〇乂7(11口11611713〇6七71)-oxy]spiro[8-azoniabicyclo[3. 2. l]octane-8, Γ -pyrrolidinium] chloride) 該中性微丸為具粒徑從0. 1至3. Omm之糖-澱粉微丸。 該活性成份、羥丙曱纖維素及macrogo 1 6 0 0 0溶於水,滑 .· 石懸浮於該溶液。於流化床製粒機,該懸浮液連續喷灑在 該活性成份載體上,同時於溫度30°C至80°C下進氣下乾 燥。 隨後,擴散層1以此方法塗於具活性成份之活性成份 載體,擴散層成份如表2所示: 表2 用於活性成份優化釋放之擴散層配方、施用 擴散層1之配方 編號 起始物 mg/每劑 1 活性成份微丸(如表1) 154.450 2 以聚乙烯。比洛烧酮及十二烧基硫酸納(Sodium lauryl sulfate, SLS)穩定之聚醋酸乙烯酯(Kollicoat SR 30 D) 9.000 3 聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物(Kollicoat IR) 1. 8000 4 聚乙二醇 0.900 5 滑石 0.360 每劑總量 166.510 擴散層1以喷灑具活性成份之活性成份載體製成,且 擴散層1以表1所指成份與作為基材之聚醋酸乙烯酯、作 為致孔劑之聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、作為增塑劑之聚乙 二醇及作為抗黏劑之滑石的液態懸浮液製成所成。 3030-8938-PF;Kai 18 1375573 隨後,塗覆擴散層2,成份如表3所示: 表3 擴散層2之配方 編號 起始物 rag/每劑 1 具擴散層1之活性成份微丸(如表2) 166.510 2 以聚乙稀他洛院酮及十二烧基硫酸納(Sodium lauryl sulfate,SLS)穩定之聚醋酸乙稀醋(Kollicoat SR 30 D) 9.000 3 聚乙埽醇-聚乙二醇共聚物(Kollicoat IR) 0.405 4 聚乙二醇 0.900 5 滑石 0.360 每劑總量 177.175 活性成份微丸具活性成份及擴散層1,並以表2所列 成份以基材之聚醋酸乙烯酯、致孔劑之聚乙烯醇-聚乙二醇 共聚物、增塑劑之聚乙二醇及抗黏劑之滑石的液態懸浮液 噴塗製成。顯然地,構成擴散層2之材料包括較少量致孔 劑聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物,據此造成擴散層對擴散的活 性成份(1R,3r,5S)-3-[(羥基二苯基乙醯基)氧]螺環[8-氮 二環[3. 2. 1]辛烷-8, 1’ -吡咯烷]氯化物有較低通透性。 具有兩層擴散層活性成份載體後續包覆抗胃溶著衣, 配方如表4所示: 表4 抗胃溶衣之配方及施用 編號 起始物 mg/每劑 1 具擴散層1及2之活性成份微丸(如表3) 每劑包括45mg活性成份 177.175 2 甲基丙稀酸-丙稀酸乙酯共聚物(Kollicoat MAE 30 DP) 28.000 3 滑石 12. 600 4 聚乙二醇 4.200 5 缓甲基纖維素納(Tylopur C30 G1) 0.720 每劑總量 222. 695 具擴散層1及2兩者之活性成份微丸隨後包覆抗胃溶 3030-8938-PF;Kai 19 1375573 著衣,配方如表4所示,以基材之曱基丙烯酸-丙烯酸乙酯 ' 共聚物、增塑劑之聚乙二醇、結合劑之羧甲基纖維素鈉及 抗黏劑之滑石的液態懸浮液連續喷塗至具擴散層1及2兩 者之活性成份微丸,同時於溫度35°C至80°C進氣下乾燥, 製成具活性成份之活性成份微丸劑型之本發明藥物配方。 實施例2(比較例) 批號:050047 為比較,具活性成份之活性成份載體以相同成份及相 同比例重量,但包括本發明擴散層1及2之成份並不分別 ® 於不同層中,而是在單一層。 為此目的,具活性成份(1R,3r, 5S)-3-[(羥基二苯基乙 醯基)氧]螺環[8 -氮二環[3. 2· 1]辛烧-8, 1’ -'•比洛院]氯化 物之活性成份載體以實施例1所指成份製成,提供如表5 所列成份之擴散層: 表5 擴散層1+2混*合配方 — 編號 起始物 mg/每劑 1 活性成份微丸(如表1) 154.450 0 以聚乙烯吡咯烷酮及十二烷基硫酸納穩定之 18.000 L 裝醋酸乙烯酯(Kollicoat SR 30 D) 3 聚乙稀醇-聚乙·一醉共聚物(Kol 1 icoat IR) 2.205 4 聚乙二醇. 1.800 5 滑石 0. 720 ~ 每劑總量 177.175 然後’抗胃溶者衣依照實施例1步驟塗覆,並以實施 例1表4所指之成份以此方法製成具擴散層1+ 2混合之活 性成份微丸,組合物的活性成份微丸如下表6 : 表6 --— 编號 起始物 mg/每劑 3030-8938-PF;Kai 20 1375573 1 2 具擴散層1+2之活性成份微丸(如表5) _ 每劑包括45mg活性成份 177.175 甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(Kollicoat MAE 30 DP) 28. 000 3 滑石 12.600 4 聚乙二醇 4. 200 羧甲基纖維素鈉(Tylopur C30 G1) 0.720 每劑總量 222. 695 實施例3(比較例) 批號:050046/1 又一比較例,特別以實施例1步驟及以表1所指之成 份製備只具活性成份(1R,3r, 5S)-3-[(羥基二苯基乙醯 • 基)氧]螺環[8-氮二環[3. 2. 1]辛烷-8, 1’ -吡咯烷]氯化物 之活性成份載體不包括擴散層或抗胃溶著衣,因而產生如 表7所指之具活性成份(lR,3r,5S)-3-[(羥基二苯基乙酿 基)氧]螺環[8-氮二環[3· 2. 1]辛烷-8, 1’ -吡咯烷]氯化物 之活性成份載體組合物: 表7 編號 起始物 mg/每劑 1 活性成份 45. 000 2 中性微丸 100.000 3 經丙甲纖維素(hypromel lose) 4. 5000 4 滑石 4. 5000 5 聚乙二醇 6000(macrog〇l 6000) 0.450 每劑總量 154.450 實施例4(比較例) 批號:050048 這比較例有關於具活性成份(1R,3 r,5 S ) - 3 -[(經美_ 苯基乙酿基)氧]螺環[8_氣一環[3.2. 1]辛烧~8,1’ __吼嚷 烧]氣化物之活性成份載體,且只有一層擴散層,尤其β本 發明之實施例擴散層1,以及抗胃溶衣層。 該起始物包括具以表1所指成份按實施例1步驟所^
< S 3030-8938-PF;Kai 21 1375573 之具活性成份之活性成份載體。 該活性成份載體只具有擴散層1,該擴散層1係參考 表2份按實施例1步驟製備。 抗胃溶衣層施用以表4所指成份按實施例1步驟製備 如表8所指之具活性成份之活性成份微丸組合物。 表8 編號 起始物 mg/每劑 1 具擴散層1之活性成份微丸 每劑包括45mg活性成份 166.510 2 甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(Kollicoat MAE 30 DP) 28. 000 3 滑石 12.600 4 聚乙二醇 4.200 5 叛曱基纖維素納(Tylopur C30 G1) 0.720 每劑總量 212.030 實施例5(比較例) 批號:050049 這比較例有關於具活性成份(1R,3r, 5S)-3-[(羥基二 苯基乙醯基)氧]螺環[8-氮二環[3.2.1]辛烷-8,Γ -吡咯 烷]氣化物之活性成份載體,且只有一層實施例1中本發明 藥物配方之擴散層2,以及抗胃溶衣層。 為此目的,該起始物包括具以表1所指成份按實施例 1步驟所得之具活性成份之活性成份載體。 擴散層2塗覆於具該活性成份之活性成份微丸,該擴 散層2係以表9份按實施例1表3步驟製備。 表9 編號 起始物 mg/每劑 1 活性成份微丸(如表1) 154.450 2 以聚乙烯吡咯烷酮及十二烷基硫酸鈉穩定之 聚醋酸乙烯醋(Kollicoat SR 30 D) 9.000 3 聚乙稀醇-聚乙二醇共聚物(Kollicoat IR) 0.405 3030-8938-PF;Kai 22 1375573 4 聚乙二酵 0.900 5 滑石 0.360 每劑總量 165.115 抗胃溶衣層施用以表4所指成份按實施例1步驟製備 如表 10所指之具擴散層2之活性成份微丸組合物 〇 表10 抗胃溶著衣配方、施用 編號 起始物 mg/每劑 1 具擴散層1之活性成份微丸 每劑包括45mg活性成份 165.115 2 甲基丙烯酸-丙稀酸乙醋共聚物(Kollicoat MAE 3(j DP、 28. 000 3 滑石 12. 600 4 聚乙二醇 '~ 4.200 5 __缓甲基纖維素納(Tylopur C30 G1)___ 每劑總量 ' 0.720 ~2Ϊ0. 635 實施例6 由上述實施例1至5所得之活性成份微丸進行活性成份 (lR’3r,5S)-3-[(羥基二苯基乙醯基)氧]螺環[8_氮二環 [3. 2. 1 ]辛烷-8, 1,_吡咯烷]氣化物體外釋放度試驗
以時間函數作測試活性成份釋放,對於判斷具抗胃溶 著衣之產品No. 724方法A之美國藥典方法如下: 酸性階段(Acid stage) 裝置:扇片式攪拌機 轉速:ZOGmin·1 溫度:37±〇. 5°C 溶解液:750ml 〇·ιμ鹽酸 按上述實施例所製得之活性成份微丸—劑量置入裝 置’試管覆上蓋’扇片式授拌機運作2小時。隨後判斷樣 3030-8938-PF;Kai 23 1375573 本活性成份(1R,3r,5S)-3-[(羥基二苯基乙醯基)氧]螺環- [8_氮二環[3.2.1]辛烷-8,1’-吡咯烷]氯化物。 緩衝階段(Buffer stage) 250ml 0.20M 填酸三納(tribasic sodium phosphate) 溶液於37±0· 5°C平衡,加至酸性階段(750ml 0. 1M鹽酸)。 假如需要以2 N鹽酸或2 N氫氧化鈉溶液調整pH至 6. 8±0. 05。裝置運作2小時,隨後樣本於15, 30,45,60, 75,90,105和120分鐘後取出,以HPLC判定該活性成份。 參考溶液· 0. 045mg/ml(lR, 3r, 5S)-3-[(羥基二苯基乙醯基)氧] 螺環[8-氮二環[3.2.1]辛烷-8,1’ -吡咯烷]氣化物RS於 0. 1 N鹽酸。 高效液相層析(HPLC chromatography)條件 高效液相層析使用如下: -長度0.125m内徑4mm之不鏽鋼管柱,為層析目的, 以十八烧基矽烧鍵合發膠(octadecylsilyl gel)包覆 (5 从 m),尤其是 Nucleosil 100-5 C18 ; -體積65之包括2.202g/l庚烧確酸納鹽(sodium heptane sulphonate)及0· 4min三乙胺的經純化水,並以 濃縮磷酸調整至ρΗ2·5,及體積35之乙腈(Acetonitrile) 的混合物作為流動相(m〇bi 1 e phase); -speectrophotometer (DAD 210. 10,400.l〇〇nm):設 定於210nm作為偵測器; -管柱溫度保持於4 0 °C ; 3030-8938-PF;Kai 24 1375573 一注入25/Ζΐ樣本液體,層析執行約4.5分鐘》 溶解之UR,3r,5S)-3-[(經基二笨基乙醯基)氧]螺環— 一環[3.2.1]辛烷-8,1’ 比咯烷]終化物濃度係以下 列平衡式計算百分比: 、 Y=CR(W) . ATu) · 100/AR(.) · CTc») 其中 Y:溶解之活性成份(1R,3r,5s)_3_[(經基二苯基乙醯 基)氧]螺環[8_氮二環[3. Γ 咯烷]氣化物 (描述含量之%) ct(〇 :活性成份在測試溶液之正常濃度(〇.〇45mg/mi) CR(〇 :活性成份在參考溶液之濃度 Aho _該測試溶液活性成份尖峰區域 AR(〇 :該測試溶液中參考物質尖峰區域 由上述實施例1至5所得之活性成份微丸所得活性成 份釋放結果如下表11所示:
^ PU040014 W 45 藥錠 M0F 擴散層施用不同之活性成份微丸及抗胃溶微丸 表 11 ---- 活性成份*釋放結果 實施例3 (參考例) 實施例1 (本發明) 實施例2 (比較例) 實施例4 (比較例) 實施例5 (比較例) 測試 時間/ 無擴散層活性 成份微丸 依次地塗覆 擴散層1+2 塗覆擴散層 1+2混合 單獨塗覆 擴散層1 單獨塗覆 擴散層2 批號 050046/1 050046/2 050047 050048 050049 0 0.00 卜0 0 Γ 0 卜0 15 98.02 0.76 73.94 101.02 7. 02 30 98. 30 8.14 91.12 101.24 34.27 45 98. 39 29,89 97.84 101.03 67.08 303〇-8938-PF;Kai 25
(S 1375573 60 98.47 51.13 98.75 101.20 81.80 75 98. 65 65.47 99.59 101.25 88.84 90 98. 56 74.35 99.45 101.30 92.39 105 98.49 ~~9^68~~~ 80.03 Γ 84. 09 Γ 99.99 ~99.89~ 101.35 —101.10~~ 94. 63 —95. 87 u、/«« -8, Γ _吡咯烷]氯化物 上述表11結果以圖描述於如圖1,尤其是描繪活性成 份釋放度與時間函數。
參照第1圖,本發明藥物配方(050046/2)顯示如本發 明活性成份體外釋放所要之最好進程,緩慢上升而後續大 部分維持恆定之活性成份釋放,然而無擴散層(050046/1 ) 或只有一層擴散層1或2(050049和050048)之比較產品或 該貫施例2之活性成份微丸,其本發明兩層擴散層丨和2 成份混成單一擴散層(050047)於曲線中顯示快速上升,因 而有討厭的快速活性成份釋放。 本發明藥物配方顯示相當好活性成份釋放進程被視為 疋出乎意料,該藥物配方之内層由至少兩層擴散層所構 成,該擴散層通透性使該擴散的活性成份由内而外遞減, 勝於實施例2之活性成份微丸,該微丸相同成份但兩層擴 散層1和2成份混成單一擴散層。這藥物配方亦顯示起初 討厭的快速活性成份釋放,只40分鐘後大約95%已釋放, 同時本發明藥物配方則只有大約2〇%活性成份釋放。 與快速釋放活性成份(1R,3r,5S)_3一[(羥基二苯基乙 醯基)氧]螺環[8-氮二環[3. 2. 1]辛烷—8,丨,-吡咯烷]氣化 物之醫藥產物單一投藥比較,以本發明藥物配方可達到血 3030〜8938-PF;Kai 26 1375573 :- 藥’農度較慢上升’整體有較低血藥濃度,因此克服這類型 傳統產品之缺點。 【圖式簡單說明】 第1圖顯示活性成份(lR,3r,5S)-3-[(羥基二笨基乙 酿基)氧]螺[8-氣二環[3·2.丨]辛烧-8,1’ 比嘻烧]氯化物 的釋放情形。 【主要元件符號說明】 fe 〇 #«»> 27 3030-8938-PF;Kai
Claims (1)
1375573 第0961232丨3號 101年5月3曰修正替換頁 十、申請專利範圍:
的口服藥物配方, 1 · 一種在小腸内控制釋放活性成份的口服 包括至少一活性成份之活性成份載體作為基礎 包括至少一 ,該載體具
_ 制該擴散活性成份滲透的致孔劑(pore f0rmer),該致孔劑 於小腸液為可溶及/或可膨脹及/或吸水的, 該擴散層之致孔劑之材料係擇自於下列所組成之族 群.聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物(p〇lyvinyl alcoho卜polyethylene glycol c〇p〇lymers)、聚乙烯吡咯 烷酮(polyvinylpyrr〇iidone)、乙烯吡咯烷酮_醋酸乙共聚 物、父聯的聚乙稀。比各烧酮、微晶纖維素、經丙基纖維素、 羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素 '羧乙基纖維素、甲乙基纖 • 維素、曱基羥丙基纖維素、羥丙曱基纖維素、羥乙曱丙基 纖維素、聚乙二醇、纖維素粉、蔗糖、乳糖、甘露醇、山 梨糖醇及聚山梨醇酯, 該活性成份載體包括作為活性成份之4 —二乙胺基_2_ 丁快基α -本基ί哀己院甘醇酸鹽酸鹽(4 — diethylamino 2-butynyl a ~phenylcyclohexaneglycolate hydrochloride)、乙二甲基(1-甲基-3, 3-二苯丙基)銨鹿角 菜 (ethyldimethyl(l-methy卜3, 3-diphenylpropyl) ammonium carrageenate)、(+ )- [R-2-[ α -2-(二異丙基胺 3030-8938-PF1 28 13755.73 第096123213號 年5月3日修正替換頁 基)乙基]苄基]-對曱(笨)酚酒石酸鹽 ψ ((+)-[R-2-[a -2-(diisopropylamino)ethyl]benzyl]-p-cresol tartrate)、8-(環丙甲基)-6/3,7/3 -環氧-3α -經 基 -Ια Η, 5α Η- 莨菪鹼 (S)-托品酸溴化物 (8-(cyclopropylraethyl )-6/3 , 7/3 -epoxy-3 a -hydroxy-1 α Η, 5 α: H-tropanium(S)-tropate bromide)、(lR,3r,5S) -3-[(羥基二苯基乙醯基)氧]螺[8-氮二環[3. 2. 1]辛烷 -8,1’ _ °比 °各 烧]氣 化 物((lR,3r,5S)_3_ • [(hydroxydiphenylacetyl)oxy]spiro[8-azoniabicyclo [3. 2. 1 ]octane-8, 1' -pyrrol idinium] chloride)、2-二 乙胺乙基(二環己基 )-1-甲酯鹽酸鹽 (2-diethyl aminoethyl (bicyclohexyl)-l-carboxylate hydrochloride)、1-曱基-4-0底咬基二苯丙氧醋酸鹽酸鹽 (l-methyl-4-piperidyl diphenylpropoxyacetate hydrochloride)、(31〇-卜氮雜雙環[2. 2. 2]辛-3-基(IS) φ -1-苯基-3,4-二氫異喹啉-2(11〇-曱酯琥珀酸鹽((31〇 -l-azabicyclo[2. 2. 2]oct-3-yl (lS)-l-phenyl-3, 4-dihydroi soquinoline-2(lH)-carboxylate succinate)、 (S)-l-[2-(2,3 -二氫-5-苯並0夫喃基)乙基]-a,a -二笨基 -3- 吡咯烷乙醯胺氫溴酸鹽 ((S)-l-[2-(2,3-dihydro-5-benzofurany1)ethy1]-a , a -diphenyl-3-pyrrolidine acetamide hydrobromide) ' (8R)-3a-(羥 基-5-異丙基-1 α Η, 5 α H-莨菪鹼溴化物(土托品 酸)((8R)-3a -hydroxy-5-isopropyl-lα Η,5 a H-tropani 3030-8938-PF1 29 1375573 第090123213號 101年5月3日修正替換頁 um bromide (±tropate))、8-b 丁基-60,7y9 -環氧 -3 a -[(S)-3-羥基-2-苯基丙醯基氧基]托品酸溴化物 (8-butyl-6;S , Ί β -epoxy-3 α - [(S)-3-hydroxy-2-phenyl propanoyloxy]tropanium bromide) 、 ( + )-(S)-N-曱基
_r_(l-萘氧基)-2-噻吩丙胺((+)-(S)-N-methyl-r -(l-naphthyloxy)-2-thiophenepropylainine)' 2-[(lR) -3-(二異丙基胺基)-卜苯丙基]-4-(羥甲基)苯異異丁酸 (2-[(lR)-3-(di isopropyl ami no)-1-phenylpropyl]-4-(hy dr oxy m e t hy 1 ) phenyl isobutyrate)、4-(二乙胺基)-丁 -2-炔-1-基(2S)-環己基(hydroxy)phenylacetate (4-(diethyl ami no)-but-2-yn-l-yl (2S)-cyclohexyl (1^(1]^〇又7)?1161^13〇6士&士6)、乙二甲基(1-甲基-3,3-二苯丙 基 ) 溴 化 敍 (ethyldimethy1(1-methy1-3, 3-diphenylpropyl )ammon i um bromide)、2-0底咬 3-曱基-4-氧-2 -苯基-4H-色稀-8-曱醋鹽酸鹽(2-piperidinoethyl 3-methyl-4-〇xo-2_phenyl_4H-chroroene-8_carboxy late hydrochloride)、节基(2-氯乙基)(1-甲基-2-苯氧乙基) 胺 鹽酸鹽(benzyl(2-chloroethyl)(l-methyl-2-phenoxyethyl)amine hydrochloride)及 /或其鹽類或其它 鹽類。 2.如申請專利範圍第1項所述之藥物配方,其特徵在 於:該擴散層包括相同或不同類型之基材。 3 ·如申請專利範圍第1項所述之藥物配方,其特徵在 於:該擴散層包括相同或不同型一或多種致孔劑。 3030-8938-PF1 30 1375573 101年5月3曰修正替換頁 第096丨23213號 4 ·如申印專利乾圍第丨項所述之藥物配方,其特徵在 於:該擴散層對該擴散活性成份之通透性係透過該基材中 之致孔劑的本質、數量及/或粒徑及/或溶解度及/或膨脹性 及/或吸水性而控制。 5·如申請專利範圍g 4項所述之藥物配方,其特徵在 於·該控制活性成份釋放之内層包括一内部及一外部擴散 層。 6. 如申明專利範圍第5項所述之藥物配方,其特徵在 於.使用相同致孔劑材料時,該内部擴散層中的致孔劑粒 徑及/或濃度大於該外部擴散層者。 7. 如申叫專利範圍第β項所述之藥物配方,其特徵在 於:該致孔劑可溶於小腸液時,該内部擴散層中的致孔劑 濃度對該外部擴散層中的致孔劑濃度比例為2〇 :丨至Η :丄。 8. 如申請專利範圍第6項所述之藥物配方,其特徵在 於:該致孔劑可溶於小腸液時,該内部擴散層中的致孔劑 • 濃度對該外部擴散層中的致孔劑濃度比例為1 0 : 1至 9.如申請專利範圍第1項所述之藥物配方,其特徵在 於·該擴散層之基材係擇自於下列所組成之族群:乙基纖 維素(ethylcellulose)、鄰笨二曱酸醋酸纖維素 (cellulose acetate phthalate)、醋酸琥珀酸纖維素 (cellulose acetate succinate)、蟲膠(shellac)、醋酸 琥珀酸羥丙甲基纖維素(hydroxypropyimethylcellui〇se acetate succinate)、酸醋酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、 3030-8938-PF1 101年5月3日修正替換頁 1375573第_213號
鄰苯二甲酸經丙甲基纖維素(hydroxypropylmethyl-cellulose phthalate)、聚醋酸乙稀醋(polyvinyl acetate)、聚醋酸乙烯酜酸酯(polyvinyl acetate pht ha 1 ate)、醋酸丁酸纖維素、甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯 酸(2-二曱基胺基乙酯)-曱基丙烯酸甲酯共聚物(butyl methacrylate-(2-dimethylaminoethyl) methacry1 ate-methyl methacrylate copolymers)、丙稀酸乙酯-甲基丙 烯酸甲酯共聚物、曱基丙浠酸(methacrylic acid)-曱基丙 烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸 乙酯-甲基丙烯酸甲酯-曱基丙烯酸三甲銨乙酯氯化物 (trimethylammoniumethyl methacry late chloride)共聚 物、幾丁聚醣(chi tosan)、聚矽氧彈性體乳膠懸浮液 (silicone elastomer latex suspensions)、氫化莲麻油 (hydrogenated castor oil)、硬脂酸(stearic acid)、單 硬脂酸甘油酯(glycerol monostearate)、二硬脂酸甘油 醋、甘油二山备酸g旨(glyCer〇l dibehenate)、硬脂醇 (stearyl alcohol)、白臘(white wax)、黃臘、氫化蔬菜 油及微晶臘。 I 0.如申請專利範圍第1項所述之藥物配方,其特徵在 於.該擴散層基材可更包括增塑劑(plasticizer)及抗黏劑 (antitack agent) ° II ·如申請專利範圍第1 0項所述之藥物配方,其特徵 在於:該擴散層基材以下列作為增塑劑:聚乙二醇、丙二 醇、4宁檬酸三乙酿(triethyl citrate)、三乙酸甘油醋 3030-8938-PF1 32 101年5月3曰修正替換頁 1375573調_號 (triacetin)、乙醯檸檬酸三丁酯(acetyi tributyl ci trate)、聚山梨醇酯、2吡咯烷酮、癸二酸二丁酯(dibutyl sebacate)、硬脂酸 '菌麻油及/或中鏈三酸甘油脂;及以 下列作為抗黏劑:滑石、硬脂酸及其鹽類、脂肪醇、具直 鍵或支鏈脂肪酸的單酸甘油脂、二酸甘油脂或三酸甘油 仏、膠態一氧化石夕(c〇H〇idai si 1 iC0I1 dioxide)、沉降二 氧化石夕、氧化鋁、高嶺石(kao 1 i η )、玉米澱粉、小麥澱粉、 稻来歲粉、馬鈴薯澱粉、二氧化鈦(ti tan ium dioxide)、 石夕乳液及/或Veegum(石夕酸鎂IS (magnesium aluminium si 1 icate)分散液)。 12. 如申請專利範圍第1項所述之藥物配方,其特徵在 於:在該活性成份載體中該活性成份之每單位劑量為1至 250mg 。 13. 如申請專利範圍第1項所述之藥物配方,其特徵在 於:該活性成份在該活性成份載體中具有一著衣。 14. 如申請專利範圍第1項所述之藥物配方,其特徵在 於:該活性成份載體劑型為中性微丸及/或結晶物及/或粒 狀或突出載體物。 15 ·如申請專利範圍第14項所述之藥物配方’其特徵 在於:該活性成份載體之粒徑為〇. 1至3. Omm。 16.如申請專利範圍第14項所述之藥物配方’其特徵 在於:該活性成份載體包括糖、澱粉、微晶纖維素、磷酸 二1弓、氯化鋼、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、荒糖、乳糖、 山梨糖醇、甘露醇' 纖維素、鱗酸氫妈、檸檬酸鈉、填酸 3030-8938-PF1 33 1375573第—號 101年5月3日修正替換頁 三約、玉米殿粉、,丨、 参殿粉、稻米澱粉' 馬鈴薯澱粉及/ 或其混合物以作為栽體材料。 1 7 ·如申專利範圍第1項所述之藥物配方,其特徵在 於:具活性成份之活性成份載體,除該活性成份外,更包 括一結合劑於命主π 、μ表面且適度地含有抗黏劑(antitack agent)及/或緩衝物。 申呀專利範圍第1 7項所述之藥物配方,其特徵
在;/、成彳々之,舌性成份載體包括每單位劑量】至25〇mg 之活)·生成f/? 1〇至5〇〇重量份之載體材料,上至1〇〇重量 f刀之、’·σ 〇 &丨1至1 0 0重量份之抗黏劑及1至1 〇 0重量份 之緩衝物。 1 9.如申明專利範圍苐17項所述之藥物配方,其特徵 在於.具活性成份之活性成份載體之結合劑係擇自於下列 所組成之族群:羥丙曱基纖維素、曱基丙烯酸丁酯-甲基丙 烯酸(2-二甲基胺基乙酯)一甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸 • 乙酯_甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲 S旨共聚物、曱基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸曱酯_ 甲基丙烯酸曱酿-曱基丙烯酸共聚物、丙稀酸乙酯—甲基丙 烯酸甲酯-甲基丙烯酸三曱胺乙酯氯共聚物、乙基纖維素、 羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲乙基纖 維素、羥乙曱丙基纖維素、聚乙烯此咯烷酮、聚醋酸乙烯 酯、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、明膠 (ge 1 a t i η )、玉米澱粉、小麥澱粉、稻米澱粉和馬鈐薯澱粉 及其混合物。 3030-8938-PF1 34 1375573 1〇1年5月3日修正替換頁 第 096123213號 20·如申請專利範圍第17項所述之藥物配方’其特徵 在於.該活性成份載體之抗黏劑係擇自下列所組成之族 群.滑石、硬脂酸及其鹽類、具直鏈或支鏈脂肪酸的單酸 甘油脂、二酸甘油脂或三酸甘油脂、脂肪醇、膠態二氧化 矽、沉降二氧化矽、氧化鋁、氫化笔麻油和macr〇g〇1(聚 乙二醇)及其混合物。 21 _如申請專利範圍第1 7項所述之藥物配方,其特徵 I 在於:該活性成份載體之緩衝物係擇自於下列所組成之族 群:氫氧化鈉、檸檬酸、酒石酸、碟酸、抗壞血酸、琥珀 酸、己一酸(adipic acid)、延胡索酸(f umar i c ac i d)及其 藥學上可接受之鹽類及其混合物。 22.如申請專利範圍第1項所述之藥物配方,其特徵在 於:覆於具有該活性成份及該擴散層之活性成份載體之上 的抗胃溶衣層由下列之族群所構成:乙基纖維素、鄰苯二 甲酸醋酸纖潍素、醋酸琥珀酸纖維素 '蟲膠 '醋酸琥珀酸 φ 羥丙甲基纖維素、醋酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、鄰苯二 曱酸羥丙甲基纖維素、聚醋酸乙烯酞酸酯、醋酸丁酸纖維 素、曱基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸(2-二曱基胺基乙酯)-曱 基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚 物、曱基丙烯酸-曱基丙烯酸曱酯共聚物、甲基丙烯酸-丙 烯酸乙酯共聚物、曱基丙烯酸-甲基丙烯酸曱酯共聚物、丙 烯酸曱酯-甲基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙 酯-甲基丙烯睃曱酯-曱基丙烯酸三甲胺乙酯氣化物共聚物 及/或其混合物。 3030-8 938-PF1 35 13755.73 H 096123213 Μ 1⑴年5月3日修正替換頁 螫 • 2 3.如申請專利範圍第1項所述之藥物配方,其特徵在 於:具有該活性成份、該擴散層及適當地有抗胃溶衣層之 活性成份載體具有一抗涎溶外層。 24.如申請專利範圍第23項所述之藥物配方,其特徵 在於:具該活性成份、該擴散層及適當地有抗胃溶衣層之 活性成份載體具有一抗涎溶外層,該抗涎溶外層由下列之 族群所構成:乙基纖維素、鄰笨二甲酸醋酸纖維素、醋酸 琥珀酸纖維素、蟲膠、醋酸琥珀酸羥丙曱基纖維素、醋酸 鲁 纖維素、醋酸丙酸纖維素、鄰苯二曱酸羥丙甲基纖維素、 聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯酞酸酯、聚乙烯醇—聚乙二醇共 ^ 物(polyvinyl alcohol-polyethylene glycol copolymer)、醋酸丁酸纖維素、甲基丙烯酸丁酯_甲基丙烯 酸(2 - 一甲基胺基乙醋)-曱基丙烯酸甲醋共聚物、丙烯酸乙 酯-曱基丙烯酸曱酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸曱酯 共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲 φ 基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸曱酯-曱基 丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸 三甲胺乙酯氣化物 (trimethylaminoethy1 methylacrylate chloride)共聚物及/或其混合物。 2 5 ·如申請專利範圍第2 4項所述之藥物配方,其特徵 ' 在於:該抗涎溶外層更包括芳香劑(aromatizing • substance)、調味劑(fiavouring)及 / 或甘味劑 (sweeteners) ° 26.如申請專利範圍第H5項任一項所述之藥物配 3030-8938-PF1 36 101年5月3日修正替換頁 1375573第_細號 方’其特徵在於:1¾活性成份載體具該活性成份、抗胃溶 衣層及適當地具抗涎溶外層,以傳統賦型劑壓縮成藥錠, 或塞進以明膠、纖維素、澱粉或澱粉衍生物為材料製成之 膠囊,或製備成懸浮液或懸浮凝膠(suspensi〇n gel)之液 態或半固態或固態配方的劑型。 27. —種製備申請專利範圍第1-26項任一項所述之藥 物配方的方法,其特徵在於:該活性成份载體以包括活性 成份、結合劑、抗黏劑及適當地包括緩衝物之溶液或懸浮 液包覆,然後相繼地包覆至少兩層擴散層,該擴散層之通 透性使該擴散的活性成份由内而外遞減,塗抗胃溶衣層及 適當地塗抗誕溶外層。
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