CZ304671B6 - Farmaceutický prostředek obsahující tolterodin a jeho použití - Google Patents
Farmaceutický prostředek obsahující tolterodin a jeho použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ304671B6 CZ304671B6 CZ2002-1617A CZ20021617A CZ304671B6 CZ 304671 B6 CZ304671 B6 CZ 304671B6 CZ 20021617 A CZ20021617 A CZ 20021617A CZ 304671 B6 CZ304671 B6 CZ 304671B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tolterodine
- derivative
- pharmaceutical composition
- percent
- hours
- Prior art date
Links
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 102
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 title claims abstract description 81
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 81
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 47
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 31
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims abstract description 25
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 22
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 claims description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 abstract description 13
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 abstract description 9
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 55
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 30
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 15
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 15
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 15
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 13
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 12
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 11
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 10
- TWHNMSJGYKMTRB-KXYUELECSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;2-[(1r)-3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-methylphenol Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 TWHNMSJGYKMTRB-KXYUELECSA-N 0.000 description 7
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DUXZAXCGJSBGDW-HXUWFJFHSA-N Desfesoterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(CO)C=2)O)=CC=CC=C1 DUXZAXCGJSBGDW-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 5
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 5
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 4
- 208000000921 Urge Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 206010046494 urge incontinence Diseases 0.000 description 4
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- -1 2-hydroxy-5-methylphenyl Chemical group 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 2
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUXZAXCGJSBGDW-FQEVSTJZSA-N 2-[(1s)-3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-(hydroxymethyl)phenol Chemical compound C1([C@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(CO)C=2)O)=CC=CC=C1 DUXZAXCGJSBGDW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- OOGJQPCLVADCPB-FQEVSTJZSA-N 2-[(1s)-3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-methylphenol Chemical compound C1([C@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- YYSCJLLOWOUSHH-UHFFFAOYSA-N 4,4'-disulfanyldibutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCSSCCCC(O)=O YYSCJLLOWOUSHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003157 Eudragit® RL 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032912 Local swelling Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- 229940075534 amino methacrylate copolymer Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229920003064 carboxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003090 carboxymethyl hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000012728 immediate-release (IR) tablet Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000002536 noncholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000013047 polymeric layer Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 201000007608 radiation cystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- 229960003553 tolterodine tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002327 urinary tract obstruction Diseases 0.000 description 1
- 230000003202 urodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Je popsán farmaceutický prostředek obsahující jako aktivní složku tolterodin nebo derivát tolterodinu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl tolterodinu nebo jeho derivátu, který vykazuje řízené uvolňování uvedené aktivní složky, kdy po 18 hodinách se ve fosfátovém pufru při pH 6,8 uvolňuje in vitro alespoň přibližně 80 procent aktivní sloučeniny, přičemž po orálním podání pacientovi je tento farmaceutický prostředek schopen udržet v podstatě konstantní koncentraci aktivní složky nebo aktivních složek v séru po dobu 24 hodin. Dále je popsáno použití tohoto farmaceutického prostředku pro léčení nadměrné aktivity močového měchýře a poruch gastrointestinálního traktu.
Description
Oblast techniky
Předmětný vynález se týká farmaceutického prostředku pro podávání tolterodinu nebo jeho derivátů a použití tohoto prostředku v medicíně.
Dosavadní stav techniky
Výrazný podíl (5 až 10 procent) dospělé populace trpí problémy s nadměrnou aktivitou, neboli nestabilitou močového měchýře, které se často označují také jako močová inkontinence. Mezi symptomy nestabilního, neboli nadměrně aktivního močového měchýře je možné zahrnout naléhavou inkontinenci, naléhavou a častou potřebu močit. Četnost problémů s nadměrně aktivním močovým měchýřem, zejména s tzv. naléhavou inkontinenci, se zvyšuje s věkem. Předpokládá se, že problémy s nestabilitou neboli nadměrnou aktivitou močového měchýře jsou způsobeny nekontrolovanými stahy svazků vláken hladkého svalstva, které tvoří svalový obal močového měchýře (tzv. detruzor, neboli vypuzovací sval), během fáze naplňování močového měchýře. Tyto stahy jsou řízeny hlavně cholinergickými muskarinovými receptory a farmakologická léčba nestabilního, neboli nadměrně aktivního močového měchýře je založená na použití antagonistů muskarinového receptoru. Již dlouho se při této léčbě používá oxybutinin.
Avšak poměrně nedávno byl pro léčení naléhavé inkontinence a dalších symptomů nestabilního nebo nadměrně aktivního močového měchýře uveden na trh lepší antagonista muskarinového receptoru, kterým je tolterodin, neboli (R)-N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3fenylpropanamin. Jak tolterodin, tak jeho hlavní aktivní metabolit, kterým je 5-hydroxymethylový derivát tolterodinu, jenž výrazně přispívá k terapeutickému účinku, mají výrazně menší vedlejší účinky než oxybutynin, a to zejména co se týče sklonu k vyvolávání pocitu sucha v ústech. Ačkoli účinnost tolterodinu v močovém měchýři je stejná jako účinnost oxybutyninu, je jeho afinita k muskarinovým receptorům ve slinných žlázách osmkrát nižší než obdobná afinita oxybutyninu; viz. například publikace Nilvebrant, L. a spolupracovníci, European Journal of Pharmacology, 1997, 327, 195-207. Selektivní účinek tolterodinu u lidí byl popsán v publikaci Stáhl, Μ. M. S. a spolupracovníci, Neurology and Urodynamics, 1995,14, 647-655 a v publikaci Bryne, N., International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 1995, 35, 287-295.
V současné době se tolterodin podává ve formě potažených tablet, které obsahují 1 miligram nebo 2 miligramy L-vínanu tolterodinu, který se z tablet okamžitě uvolňuje v gastrointestinálním traktu, přičemž doporučená dávka činí obvykle 2 miligramy dvakrát denně. Ačkoli, jak již bylo uvedeno, jsou vedlejší účinky tolterodinu, jako je pocit sucha v ústech, mnohem nižší než vedlejší účinky oxybutyninu, stále se tyto vedlejší účinky projevují, a to zejména při podání vyšších dávek.
Souběžně projednávaná mezinárodní přihláška PCT/SE99/01463 se týká podávání tolterodinu a jeho derivátů pomocí farmaceutického prostředku s řízeným uvolňováním a je založena na zjištění, že, na rozdíl od oxybutyninu, výrazné snížení nejvyšších hodnot koncentrace tolterodinu a jeho aktivního metabolitu v séru prostřednictvím řízeného uvolňování tolterodinu během delší doby, jako například prostřednictvím formy pro podávání jednou denně, kdy je současně zachován požadovaný účinek na močový měchýř, způsobuje výrazné snížení (již tak nízkých) vedlejších účinků, zejména pocitu sucha v ústech, v porovnání s dávkou tablet pro okamžité uvolnění, která se podává pro dosažení stejné celkové dávky během stejného časového úseku. Jinými slovy bylo zjištěno, že snížení nejvyšších hodnot koncentrace aktivní složky v séru má vyšší vliv na nežádoucí vedlejší účinky, a zejména pak na vznik pocitu sucha v ústech, než na požadovaný účinek na aktivitu detruzoru, přičemž současně snížení koncentrace v séru nevede ke ztrátě aktivity nebo ke zvýšenému výskytu zadržování moči nebo jiných bezpečnostních rizik. Tak je, kro- 1 CZ 304671 B6 mě výhod spojených s podáváním prostředků pro řízené uvolňování, v případě potřeby možné (i) pro danou celkovou dávku tolterodinu snížit výskyt vedlejších účinků, jako je vznik pocitu sucha v ústech, nebo (ii) pro danou přijatelnou míru vedlejších účinků zvýšit dávku tolterodinu za účelem zvýšení účinku na močový měchýř.
Výše citovaná mezinárodní přihláška PCT/SE99/01463 popisuje léčení nadměrné aktivity močového měchýře podáváním farmaceutického prostředku s řízeným uvolňováním, který dodává do organismu tolterodin, derivát tolterodin nebo farmaceuticky přijatelnou sůl tolterodinu nebo jeho derivátu tak, že je udržována v podstatě konstantní koncentrace aktivní složky nebo aktivních složek v séru po dobu alespoň 24 hodin.
Podstata vynálezu
Předmětný vynález je založena zcela neoěekávatelném zjištění, žeje možné dosáhnout v podstatě konstantní koncentrace aktivní složky nebo aktivních složek v séru po dobu 24 hodin pomocí orálního podávání farmaceutického prostředku s řízeným uvolňováním, který uvolňuje hlavní podíl aktivní sloučeniny během méně než 18 hodin, konkrétně pak pomocí farmaceutického prostředku, ze kterého se za níže uvedených podmínek uvolní in vitro po 18 hodinách alespoň přibližně 80 procent aktivní sloučeniny.
Prvním aspektem předmětného vynálezu tedy je farmaceutický prostředek obsahující jako aktivní složku tolterodin nebo derivát tolterodinu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl tolterodinu nebo jeho derivátu, který vykazuje řízené in vitro uvolňování uvedené aktivní složky ve fosfátovém pufru při pH 6,8, kdy se po 3 hodinách uvolní od 30 do 95 % a alespoň 80 procent aktivní sloučeniny, přičemž in vitro uvolňování se měří testem uvolňování léčiva, jak je popsáno níže, a po perorální aplikaci pacientovi je tento farmaceutický prostředek schopen udržet v podstatě konstantní koncentraci aktivní složky nebo aktivních složek v séru po dobu 24 hodin, přičemž uvedený prostředek poskytuje střední fluktuační index koncentrace aktivní sloučeniny v séru, jak je definován níže, kteiý není větší než 2,0.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je použití uvedeného farmaceutického prostředku pro výrobu léčiva pro léčení poruchy nebo onemocnění vybraného ze skupiny zahrnující nadměrnou aktivitu močového měchýře (včetně mj. močové inkontinence a nokturie) a poruchy gastrointestinálního traktu.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je použití tolterodinu nebo derivátu tolterodinu nebo farmaceuticky přijatelné soli tolterodinu nebo jeho derivátu pro výrobu farmaceutického prostředku podle výše uvedeného prvního aspektu tohoto vynálezu.
Ve výhodném provedení činí podíl tolterodinu nebo derivátu tolterodinu nebo farmaceuticky přijatelné soli tolterodinu nebo jeho derivátu, který je uvolněn po 15 hodinách, alespoň přibližně 80 procent, výhodněji činí tento podíl alespoň přibližně 80 procent již po 12 hodinách.
Na druhé straně činí podíl tolterodinu nebo derivátu tolterodinu nebo farmaceuticky přijatelné soli tolterodinu nebo jeho derivátu, který je in vitro uvolněn po 1 hodině, výhodně méně než přibližně 50 procent, výhodněji méně než přibližně 30 procent.
Podíl tolterodinu nebo derivátu tolterodinu nebo farmaceuticky přijatelné soli tolterodinu nebo jeho derivátu, který je in vitro uvolněn po třech hodinách, činí výhodně od přibližně 40 procent do přibližně 85 procent.
V některých případech může být výhodné, pokud podíl tolterodinu nebo derivátu tolterodinu nebo farmaceuticky přijatelné soli tolterodinu nebo jeho derivátu, který je in vitro uvolněn po 7 hodinách, činí alespoň přibližně 50 procent, výhodněji alespoň přibližně 80 procent.
-2CZ 304671 B6
Tak například může být in vitro uvolňovací profil farmaceutického prostředku podle předmětného vynálezu takový, že podíl in vitro uvolněného tolterodinu nebo derivátu tolterodinu nebo farmaceuticky přijatelné soli tolterodinu nebo jeho derivátu může po 1 hodině činit méně než přibližně 50 procent, po 3 hodinách může tento podíl činit od přibližně 30 do přibližně 95 procent a po 7 hodinách může činit více než přibližně 50 procent.
Výše uvedené podmínky pro měření in vitro uvolňování účinné látky odpovídají podmínkám, které se používají při testech uvolňování léčiva podle standardu USP (United States Pharmacopea), kdy se používá Aparatura 1 (rotující koš) rotující rychlostí 100 otáček za minutu spolu s 900 mililitry odvzdušněného fosfátového pufru o pH 6,8 a teplotě 37 °C, přičemž tento roztok fosfátového pufru se připravuje postupem popsaným na stranách 2049-2050 USP 23. Uvedený fosfátový pufr nominálně obsahuje 0,05 M fosfátu.
Výrazem „aktivní sloučenina nebo aktivní sloučeniny“ se v tomto textu rozumí, v případě tolterodinu a jeho derivátů, suma koncentrací volného neboli nevázaného (tj. nevázaného k proteinu) (i) tolterodinu a jeho aktivního metabolitu, v případě, že se podává tolterodin (nebo jeho derivát, který je prekurzorem léčiva); nebo (ii) tolterodinu a jeho aktivního metabolitu a/nebo odpovídajícího (S)-enantiomeru tolterodinu a jeho aktivního metabolitu, v případě, že se podává odpovídající racemát (nebo racemát odpovídajících derivátů, které jsou prekurzory léčiva); nebo (iii) aktivního metabolitu, v případě, že se podává (R)-5-hydroxymethylový metabolit tolterodinu (nebo jeho derivátu, který je prekurzorem léčiva); nebo (iv) odpovídajícího (S)-enantiomeru tolterodinu a jeho aktivního metabolitu, v případě, že se podává S-enantiomer (nebo jeho derivát, který je prekurzorem léčiva); nebo (v) aktivního (S)-metabolitu, v případě, že se podává (S)—5— hydroxymethylový metabolit.
Výrazem „v podstatě konstantní“ v souvislosti s koncentrací aktivní sloučeniny nebo aktivních sloučenin v séru se v tomto textu rozumí, že koncentrační křivka (tj. závislost koncentrace na čase) v séru po podání farmaceutického prostředku s řízeným uvolňováním podle předmětného vynálezu nevykazuje v podstatě žádné vrcholové hodnoty. Tuto skutečnost lze rovněž vyjádřit matematicky pomocí „indexu fluktuace“ (FI) koncentrace (nevázané) aktivní sloučeniny (respektive všech aktivních sloučenin) v séru, přičemž index fluktuace (FI) je možné vypočítat podle vzorce
FI_ (Cmax-Cmin)/AUCx/T ve kterém
Cmaxa Cmin je hodnota maximální, respektive minimální koncentrace aktivní sloučeniny;
AUCT je velikost plochy pod koncentrační křivkou (tj. pod křivkou závislosti koncentrace na čase); a τ je délka dávkovacího intervalu během doby τ.
Farmaceutické prostředky pro řízené uvolňování podle předmětného vynálezu umožňují snadné dosažení takové střední hodnoty fluktuačního indexu (pro n alespoň 30) nepřevyšující hodnotu přibližně 2,0, výhodněji nepřevyšující hodnotu přibližně 1,5, ještě výhodněji nepřevyšující hodnotu přibližně 1,5, ještě výhodněji nepřevyšující hodnotu přibližně 1,0, jako je například hodnota nepřevyšující přibližně 0,8.
V případě tolterodinu a jeho 5-hydroxymethylového metabolitu činí 24hodinová dávka, vyjádřená jako AUC nevázané aktivní sloučeniny (tj. tolterodinu a metabolitu), obvykle od přibližně 5 nM.h do přibližně 150 nM.h, výhodně od přibližně 10 nM.h do přibližně 120 nM.h, a to v závislosti na dávce, kterou je třeba podat konkrétnímu pacientovi. Uvedené meze jsou stanoveny na základě výpočtu koncentrací nevázané aktivní sloučeniny za předpokladu, že podíl neváza-3 CZ 304671 B6 ného tolterodinu činí 3,7 procenta a podíl nevázaného 5-hydroxymethylového metabolitů činí 36 procent (viz. publikace Nilvebrant, L. a spolupracovníci, Life Sciences, 1997, 60, 1129-1136).
V souladu s tím činí v případě tolterodinu a jeho 5-hydroxymethylového metabolitů průměrné hodnoty koncentrace nevázané aktivní sloučeniny (tj. tolterodinu a metabolitů) v (krevním) séru obvykle od přibližně 0,2 nM do přibližně 6,3 nM, výhodně od přibližně 0,4 nM do přibližně 5,0 nM.
Forma farmaceutického prostředku podle předmětného vynálezu není nijak konkrétně omezena. Při provedení tohoto vynálezu tak mohou být použity různé typy farmaceutických prostředků pro řízené nebo trvalé uvolňování, jako jsou například osmotické tablety, tablety tvořené gelovou matricí, potažené kuličky atd.
Běžný typ farmaceutického prostředku, který je možné použít pro účely předmětného vynálezu, zahrnuje inertní jádro, jako je cukrová kulička, které je potaženo vnitřní vrstvou obsahující léčivo a vnější membránovou vrstvou, která řídí uvolňování léčiva z uvedené vnitřní vrstvy. Mezi uvedeným inertním jádrem a uvedenou složkou může být vytvořen „těsnicí povlak“. Pokud je uvedené jádro vyrobeno z materiálu rozpustného ve vodě nebo z materiálu bobtnajícího ve vodě, má uvedený těsnicí povlak výhodně podobu relativně silné vrstvy vytvořené z polymeru nerozpustného ve vodě. Takováto kulička s řízeným uvolňováním účinné látky tak může zahrnovat:
(i) jádro vytvořené z inertního materiálu, který je v podstatě nerozpustný ve vodě, nebo který ve vodě bobtná;
(ii) první vrstvu nanesenou na uvedeném jádru, která je vytvořená z polymeru, jenž je v podstatě nerozpustný ve vodě;
(iii) druhou vrstvu, která překrývá první vrstvu a obsahuje aktivní složku; a (iv) třetí vrstvu, která je nanesena na druhé vrstvě a která je vytvořená z polymeru, který může účinně řídit uvolňování uvedené aktivní složky, přičemž uvedená první vrstva je přizpůsobena pro regulaci pronikání vody do jádra.
Shora použitým výrazem „regulace pronikání vody do jádra“ se rozumí, že vtékání vody do uvedeného jádra je třeba řízené zpomalovat do té míry, aby ke změnám profilu uvolňování daného léčiva docházelo předvídatelným způsobem. Ačkoli tedy v mnoha případech může být výhodné, pokud je pronikání vody do jádra v podstatě nebo úplně vyloučeno, může být v jiných případech přijatelné, pokud určité množství vody řízené vtéká do jádra.
Výše uvedená první vrstva ve vodě nerozpustného materiálu může rovněž sloužit pro zajištění soudržnosti uvedeného jádra.
V některých případech může být výše popsaná třetí vrstva, neboli vrstva pro řízené uvolňování aktivní složky, potažena jednou nebo více dalšími vrstvami, které jsou vytvořeny z ve vodě rozpustného nebo nerozpustného polymeru, jako je například vrstva netermoplastického rozpustného polymeru, která se používá pro snížení přilnavosti kuliček za účelem jejich dalšího zpracování, jako je vytvrzování a plnění do kapslí, nebo sekundární funkční povlak, jako je střevní povlak, který oddaluje začátek uvolňování léčiva. Uvedená další vrstva může případně obsahovat léčivo pro okamžité uvolnění.
V obvyklém případě tvoří výše popsaná první vrstva (ii) více než přibližně 2 hmotnostní procenta, výhodně více než přibližně 3 hmotnostní procenta, například od přibližně 3 hmotnostních procent do přibližně 80 hmotnostních procent z celkové hmotnosti dokončeného farmaceutického prostředku ve formě kuličky.
Množství výše popsané druhé vrstvy (iii) obvykle tvoří od přibližně 0,05 hmotnostního procenta do přibližně 60 hmotnostních procent, výhodně od přibližně 0,1 hmotnostního procenta do při-4CZ 304671 B6 bližně 30 hmotnostních procent z celkové hmotnosti dokončeného farmaceutického prostředku ve formě kuličky.
Množství výše popsané třetí vrstvy (iv) obvykle tvoří od přibližně 1 hmotnostního procenta do přibližně 50 hmotnostních procent, výhodně od přibližně 2 hmotnostních procent do přibližně 25 hmotnostních procent z celkové hmotnosti dokončeného farmaceutického prostředku ve formě kuličky.
Velikost jádra se obvykle pohybuje v rozmezí od přibližně 0,05 milimetru do přibližně 2 milimetrů.
Kuličky s řízeným uvolňováním účinné látky podle tohoto vynálezu mohou být obsaženy v multijednotkovém farmaceutickém prostředku, jako je kapsle nebo tableta.
Uvedená jádra jsou obvykle vytvořena z ve vodě nerozpustného materiálu nebo z materiálu, který ve vodě bobtná, přičemž tímto materiálem může být jakýkoli materiál, který se běžně používá jako jádro farmaceutického prostředku, nebo jakýkoli jiný farmaceuticky přijatelný, ve vodě nerozpustný nebo ve vodě bobtnající materiál, který je zformován do tvaru kuličky nebo pelety. Jádry podle tohoto vynálezu tak mohou být kuličky z takových materiálů, jako je směs sacharózy a škrobu (Sugar Spheres NF), krystaly sacharózy, nebo extrudované a usušené kuličky z materiálů, které jsou ve farmaceutických prostředcích obvykle obsažené jako pomocné látky, jako je mikrokrystalická celulóza a laktóza.
V podstatě ve vodě nerozpustným materiálem, který je obsažený v první, neboli těsnicí vrstvě, je obecně film vytvářející polymer (dispergovaný nebo rozpuštěný v rozpouštědle), který je „nerozpustný v gastrointestinálním traktu“ nebo „částečně nerozpustný v gastrointestinálním traktu“. Jako příklad takovéhoto materiálu je možné uvést ethylcelulózu, acetát celulózy, butyrát acetátu celulózy, polymethakryláty, jako je ethylakrylát/methylmethakrylátový kopolymer (Eudragit NE-30-D) a aminomethakiylátové kopolymery typu A a B (Eudragit RL30D a RS30D), a silikonové elastomery. Spolu s uvedeným polymerem se obvykle používá změkčovadlo. Jako příklad změkčovadla je možné uvést dibutylsebakát, propylenglykol, triethylcitrát, tributylcitrát, ricinový olej, acetylované monoglyceridy, acetyltriethylcitrát, acetylbutylcitrát, diethylftalát, dibutylftalát, triacetin, frakcionovaný kokosový olej (triglyceridy se středně dlouhými řetězci).
Uvedená druhá vrstva, jež obsahuje aktivní složku, může být tvořena aktivní složkou (léčivem) spolu s nebo bez polymeru jakožto pojivá. V případě použití pojívaje toto pojivo obvykle hydrofilní, avšak může být jak rozpustné, tak nerozpustné ve vodě. Jako příklad polymeru, kteiý může být použit ve druhé vrstvě, jež obsahuje aktivní složku, je možné uvést hydrofilní polymery, jako je polyvinylpyrrolidon (PVP), polyalkylenglykol, jako je polyethylenglykol, želatinu, polyvinylalkohol, škrob a jeho deriváty, deriváty celulózy, jako je hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), hydroxypropylcelulóza, karboxymethylcelulóza, methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, karboxyethylcelulóza, karboxymethylhydroxyethylcelulóza, polymery na bázi kyseliny akrylové, polymethakryláty nebo jakýkoli další, farmaceuticky přijatelný polymer.
Poměr léčiva ku hydrofílnímu polymeru v uvedené druhé vrstvě je obvykle v rozmezí od 1:100 do 100:1, vyjádřeno v hmotnostních dílech.
Vhodné polymery pro použití ve třetí, neboli membránové vrstvě, která řídí uvolňování léčiva, mohou být vybrány ze skupiny ve vodě nerozpustných polymerů nebo ze skupiny polymerů, jejichž rozpustnost závisí na hodnotě pH, jako je například ethylcelulóza, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, ftalát acetátu celulózy, trimellitát, acetátu celulózy, polymethakryláty nebo směsi uvedených polymerů, které mohou být případně použity ve směsi se změkčovadly, jejichž příklady byly uvedeny výše. Uvedená vrstva pro řízení uvolňování léčiva může případně zahrnovat, kromě výše uvedených polymerů další alespoň jednu látku, která má odlišnou rozpustnost a která slouží pro úpravu permeability (a tím pro úpravu rychlosti uvolňování léčiva) uvedené vrstvy.
- 5 CZ 304671 B6
Jako příklad takovéhoto polymeru (který se rovněž označuje jako modifikační činidlo), jenž se může použít například spolu s ethylcelulózou, je možné uvést hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC), hydroxyethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu, polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon (PVP), polyvinylalkohol, polymery, jejichž rozpustnost je závislá na hodnotě pH, jako je ftalát acetátu celulózy nebo aminomethakrylátový kopolymer a kopolymer kyseliny methakrylové, nebo směsi těchto látek. V případě potřeby může uvedená vrstva pro řízení uvolňování léčiva rovněž obsahovat další přísady, jako je sacharóza, laktóza a farmaceuticky přijatelné povrchově aktivní látky.
Výše popsané kuličky, respektive farmaceutický prostředek s řízeným uvolňováním je možné vyrobit způsobem, který zahrnuje následující stupně:
a) vytvoření jádrové jednotky z materiálu, který je v podstatě nerozpustný ve vodě nebo který ve vodě bobtná;
b) nanesení první vrstvy, kterou tvoří v podstatě ve vodě nerozpustný polymer, na uvedené jádro;
c) nanesení druhé vrstvy, která zahrnuje aktivní složku a případně polymemí nosič, na uvedenou první vrstvu; a
d) nanesení třetí polymemí vrstvy, která je účinná pro řízené uvolňování uvedené aktivní složky, na uvedenou dmhou vrstvu;
přičemž množství materiálu použitého v uvedené první vrstvě je zvoleno tak, aby vznikla vrstva o takové tloušťce, která umožňuje regulovat pronikání vody do uvedeného jádra.
Jak již bylo uvedeno výše, může být na uvedené jádro případně nanesena jedna nebo více dalších polymemích vrstev.
Příprava multijednotkového farmaceutického prostředku zahrnuje další stupeň, ve kterém se vyrobené kuličky transformují do farmaceutického prostředku, jako například plněním předem stanoveného množství uvedených kuliček do kapsle nebo lisováním uvedených kuliček do tablet.
Operace, při kterých se vytvářejí jednotlivé vrstvy neboli potahování, se výhodně provádějí sprejováním roztoku nebo disperze materiálu tvořícího danou vrstvu na uvedené jádro, přičemž toto sprejování se výhodně provádí v zařízení pro potahování ve fluidním loži.
Po skončení posledního potahovacího stupně se kuličky podle tohoto vynálezu mohou případně „vytvrdit“, což se obvykle provádí v sušicím systému s fluidním ložem nebo v platovém sušicím systému tak, že se kuličky zahřívají například na teplotu v rozmezí od přibližně 30 °C do 80 °C po dobu 30 až 180 minut. Po uplynutí této doby se kuličky před skončením celého procesu vhodně ochlazují na teplotu nižší než přibližně 35 °C.
Jak již bylo uvedeno výše, je možné farmaceutický prostředek podle předmětného vynálezu použít pro léčení, mimo jiné, močových poruch, včetně nadměrné aktivity močového měchýře. Při nadměrné aktivitě močového měchýře dochází k časté a naléhavé potřebě močit a/nebo k naléhavé inkontinenci. Do skupiny onemocnění souvisejících s nadměrnou aktivitou močového měchýře patří i nokturie, tj. buzení v noci kvůli potřebě močit. Ačkoli nadměrná aktivita močového měchýře často souvisí s nestabilitou detruzorového svalu, mohou být poruchy funkce močového měchýře rovněž způsobeny neuropatií centrálního nervového systému (zvýšenými reflexy detruzoru) včetně míšních a mozkových lézí, jako je roztroušená skleróza a mrtvice. Symptomy nadměrné aktivity močového měchýře mohou být rovněž důsledkem například neprůchodnosti močové trubice u mužů (obvykle vlivem hypertrofie prostaty), intersticiální cystitidou, lokálním otokem a podrážděním vlivem ohniskového rakovinového onemocnění močového měchýře, radiační cystitidou, která je následkem radioterapie ledvinové pánvičky a cystitidou. Farmaceutický prostředek podle předmětného vynálezu může být rovněž užitečný pro léčení poruch gastrointestinálního traktu, včetně nadměrné aktivity gastrointestinálního traktu.
-6CZ 304671 B6
Bylo prokázáno, že farmaceutický prostředek podle předmětného vynálezu je velmi vhodný pro podávání tolterodinu, jehož chemický název je (R)-N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropanamin, přičemž je tento prostředek rovněž vhodný pro podávání derivátů tolterodinu, mezi které patří hlavně aktivní metabolit tolterodinu, tj. (R)-N,N-diisopropyl-3-(2hydroxy-5-hydroxymethylfenyl)-3-fenylpropanamin; odpovídající (S)-enantiomer tolterodinu, tj. (S)-N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropanamin; 5-hydroxymethylový metabolit uvedeného (S)-enantiomeru, tj. (S)-N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-hydroxymethylfenyl)-3-fenylpropanamin; odpovídající racemát tolterodinu, tj. (R,S)-N,N-diisopropyl3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropanamin; deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurzory léčiv, a farmaceuticky přijatelné soli všech těchto sloučenin.
Tolterodin se v současné době prodává pro léčení nestabilního nebo nadměrně aktivního močového měchýře, jehož symptomy zahrnují močovou inkontinenci (naléhavou inkontinenci) a naléhavou a častou potřebu močit. Výše uvedený 5-hydroxymethylový metabolit tolterodinu výrazně přispívá k terapeutickému účinku samotného tolterodinu.
Tolterodin, jemu odpovídající (S)-enantiomer a racemát a způsob jeho přípravy byly popsány například v již uvedeném patentu Spojených států amerických US 5,382,600. Co se týče popisu aktivního (Rý-5-hydroxymethylového metabolitu tolterodinu (stejně jako (S)-5-hydroxymethylového metabolitu) je možné odkázat na patent Spojených států amerických US 5,559,269. Uvedený (S)-enantiomer, jeho necholinergická spasmolytická aktivita a jeho použití při léčbě močových a gastrointestinálních poruch byl popsán ve zveřejněné mezinárodní přihlášce WO 98/03067.
Popis obrázků na výkresech
Na obrázku 1 je graf znázorňující závislost velikosti in vitro uvolněného podílu L-vínanu tolterodinu na čase pro kapsle s řízeným uvolňováním účinné složky, jejíž obsah činil 2 miligramy, respektive 4 miligramy, jejichž příprava je popsána v níže uvedených příkladech.
Na obrázku 2 je graf znázorňující změny koncentrace (v nanomolech/litr) (nevázané) aktivní sloučeniny během 24 hodin při podání předem stanovené dávky (4 miligramů) tolterodinu pomocí kapsle s prodlouženým uvolňováním (PR) účinné složky, přičemž tato kapsle byla podávána jednou denně a její příprava je popsána v níže uvedených příkladech. Pro srovnání jsou na uvedeném grafu rovněž zobrazeny odpovídající změny při podání tablety s okamžitým uvolněním (IR) účinné složky podle dosavadního stavu techniky, přičemž tato tableta obsahovala 2 miligramy účinné složky a byla podávána dvakrát denně.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude nyní blíže popsán pomocí následujících příkladů, které slouží jen pro ilustraci a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Příklad 1
Příprava kuliček a kapslí s řízeným uvolňováním
Jako příklad kuličkového farmaceutického prostředku, který obsahoval jako aktivní složku L-vínan tolterodinu, byl připraven farmaceutický prostředek, jenž měl následující strukturu:
-7CZ 304671 B6
Jádro Cukrová kulička obsahující škrob o průměru přibližně 0,8 milimetru (která je komerčně dostupná), která tvořila 73 hmotnostních procent z celkové hmotnosti dokončené kuličky. Toto jádro sloužilo jako podklad pro nanášení dalších vrstev;
První vrstva Těsnicí vrstva vytvořená z materiálu Surelease® (Surelease® je vodná, film vytvářející disperze, která obsahuje přibližně 25 procent pevných látek a která se skládá primárně z ethylcelulózy změkčené frakcionovaným kokosovým olejem, jejímž výrobcem je společnost Colorcon, lne., USA). Tato vrstva tvořila přibližně 12 hmotnostních procent z celkové hmotnosti dokončené kuličky. Tato vrstva sloužila pro zpevnění povrchu jádra, během fáze uvolňování léčiva maximalizovala dobu, po kterou bylo léčivo nasycené uvnitř kuličky a minimalizovala osmotický účinek, spolu s třetí vrstvou řídila uvolňování léčiva;
Druhá vrstva Tato vrstva byla tvořena směsi L-vínanu tolterodinu a hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC) a tvořila přibližně 3 hmotnostní procenta z celkové hmotnosti dokončené kuličky. Poměr tolterodinu:HPMC byl 5:1 a účelem této vrstvy bylo dodávat vlastní léčivo;
Třetí vrstva Tato vrstva byla tvořena směsí Surelaese®/HPMC a tvořila přibližně 12 hmotnostních procent z celkové hmotnosti dokončené kuličky. Poměr Surelease®:HPMC byl 6:1 a účelem této vrstvy bylo řídit rychlost uvolňování léčiva.
Kuličky s třívrstvým povlakem, které měly shora uvedené vlastnosti, byly připraveny následujícím postupem:
1200 gamů cukrových kuliček o velikosti 20 až 25 mesh bylo naplněno do zařízení Wurster s fluidním ložem a postupně potaženo při nominální teplotě 30 až 40 °C následujícími třemi potahovacímu kapalinami:
(1) Kapalinou pro vytvoření těsnicího povlaku, která obsahovala produkt Surelease® a která byla připravena smícháním 788 gramů produktu Surelease® s 563 gramy přečištěné vody;
(2) Roztokem obsahujícím léčivo, který byl připraven rozpuštěným 35,0 gramů L-vínanu tolterodinu v 2190 gramech přečištěné vody a následným smícháním vzniklého roztoku s 6,6 gramu hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC) 5 mPa.s (5 cP); a (3) Kapalinou pro vytvoření povlaku pro trvalé uvolňování účinné složky, která byla připravena smícháním 29 gramů HPMC 5 mPa.s (5 cP) s 375 gramy přečištěné vody a následným smícháním vzniklé směsi s 695 gramy produktu Surelease®.
Po tříhodinovém sušení v platové sušárně při teplotě 70 °C byly potažené kuličky naplněny do želatinových kapslí o velikosti číslo 4 nebo 3, čímž byly připraveny kapsle obsahujícímu 2 miligramy, respektive 4 miligramy L-vínanu tolterodinu. Složení těchto kapslí bylo následující:
L-vínan tolterodinu cukrové kuličky, až 25 mesh Surelease®
HPMC mPa.s (5 cP)
Kapsle obsahující 2 miligramy účinné složky
2,0 miligramy
68,6 miligramu 21,2 miligramu 2,0 miligramy
Kapsle obsahující 4 miligramy účinné složky
4,0 miligramy
137,2 miligramu 42,4 miligramu 4,0 miligramy
-8CZ 304671 B6
Před sušením kuliček mohla být na kuličky v potahovacím zařízení Wurster případně nanesena čtvrtá vrstva.
Čtvrtá vrstva Tato vrstva byla tvořena HPMC a tvořila přibližně 1 hmotnostní procento z celkové hmotnosti dokončené kuličky. Účelem této vrstvy bylo snížit přilnavost kuliček pro účely jejich dalšího zpracování (tvrzení a plnění do kapslí).
V případě shora uvedených kuliček bylo možné uvedenou čtvrtou vrstvu nanést pomocí potahovacího roztoku, jenž byl připraven rozpuštěním 16,4 gramu HPMC ve 234 gramech vody.
Studie in vitro uvolňování léčiva
Byl použit test uvolňování léčiva podle standardu USP (United States Pharmacopea), při kterém byla použita Aparatura 1 (rotující koš) rotující rychlostí 100 otáček za minutu spolu s 1000 mililitry odvzdušněného fosfátového pufru o pH 6,8, přičemž tento test sloužil pro studii in vitro uvolňování léčiva z kapslí obsahujících třívrstvé kuličky, které obsahovaly 2 miligramy, respektive 4 miligramy aktivní složky a jejichž příprava byla popsána výše, při teplotě 37 °C. Uvedený pufr se shodoval s pufrem, který se používá v pufrovém stupni testování dávkových forem se zpožděným uvolňováním, jež je popsáno v dokumentu USP 23 General Chapter 724, přičemž tento pufr nominálně obsahoval 0,05 M fosfátu a 0,075 M chloridu. Získané výsledky jsou graficky znázorněny na přiloženém obrázku 1. Jak vyplývá z obrázku 1, bylo 90 procent vínanu tolterodinu uvolněno z obou kapslí po 12 hodinách.
Farmakokinetická studie - stanovení koncentrací tolterodinu ajeho hlavního metabolitů v séru
U pacientů trpících nadměrnou aktivitou močového měchýře byl proveden klinický test, jehož cílem bylo stanovit farmakokinetické účinky (i) jednou denně podávané dávky kapsle pro řízené uvolňování účinné složky, která obsahovala 4 miligramy tolterodinu a jejíž příprava byla popsána výše (v dalším textu je tato kapsle označována zkratkou TOD) a (ii) dvakrát denně podávané tablety pro okamžité uvolnění účinné složky, která obsahovala tolterodin a jejíž příprava je popsána dále (v dalším textuje tato tableta označována zkratkou TIR). Každé léčbě bylo podrobeno 30 pacientů. Měření probíhala sedmého dne od začátku každého léčebného cyklu a zahrnovala měření koncentrací tolterodinu ajeho hlavního, 5-hydroxymethylového metabolitů (dále označovaného jako 5-HM) v séru v závislosti na čase.
Krevní vzorky byly odebrány bezprostředně před podáním dávky a 0,5, 1, 2, 3, 6, 9, 12, 24 a 25 hodin po podání dávky, přičemž (nevázané) koncentrace tolterodinu a jeho 5-HM metabolitu v séru byly stanovovány pomocí plynové chromatografie spřažené s hmotnostní spektroskopií. Uvedené nevázané koncentrace byly vypočteny s předpokladem, že nevázané frakce tolterodinu tvoří 3,7 procenta a nevázaná frakce 5-HM metabolitů tvoří 36 procent, přičemž tyto hodnoty byly zjištěny při studiích vaznosti proteinu prováděné v lidském séru (viz. publikace Nilvebrant, L. a spolupracovníci, Life Science, 1997, 60, 1129-1136). Na obrázku 2 jsou graficky znázorněné zjištěné změny sumy nevázaných koncentrací tolterodinu a 5-HM (tato šumaje na grafu označena jako „aktivní sloučenina“) v závislosti na čase. Uvedené změny byly měřeny jednak pro TOD kapsle obsahující 4 miligramy tolterodinu, které byly podávány jednou denně (označené na obrázku 2 jako kapsle PR), a na druhé straně pro TIR tablety obsahující 2 miligramy tolterodinu, které byly podávány dvakrát denně (tj. 24hodinové dávky účinné látky, ať už podávané kapslemi nebo tabletami, byly shodné). Jakje vyplývá z obrázku 2, byly hodnoty špičkové koncentrace, jež byly zjištěny v případě podání TIR tablet, eliminovány při podání TOD kapsle. Při podání TOD kapsle tak bylo dosaženo v podstatě konstantní koncentrace aktivní sloučeniny v séru v průběhu 24 hodin.
Rozdíl ve fluktuaci koncentrací v séru pro tabletu TIR a kapsli TOD je rovněž možné ilustrovat na výpočtu „fluktuačního indexu“, FI, který se vypočte podle vzorce FI=(Cmax-Cmjn)/AUCT/T, ve
-9CZ 304671 B6 kterém τ je délka dávkovacího intervalu a AUCT je velikost plochy pod koncentrační křivkou (tj. pod křivkou závislosti koncentrace v séru na čase) pro daný dávkovači interval. Střední hodnota fluktuačního indexu aktivní sloučeniny tak činila 2,29 (95% Cl 1,95-2,63) pro TIR tablety (pro n = 28), respektive 0,68 (95% Cl 0,59-0,78) pro TOD kapsle.
Ačkoli byl předmětný vynález shora popsán s odkazem na jeho konkrétní provedení, není rozsah tohoto vynálezu jakkoli omezen na výše popsané konkrétní příklady. Právě naopak je odborníkovi v dané oblasti zřejmé, že ve výše uvedeném popisu je možné provést celou řadu změn, modifikací, náhrad, respektive vynechání určitých kroků, aniž by došlo k vybočení z rozsahu tohoto vynálezu, jenž je definován následujícími patentovými nároky. Tak je podle předmětného vynálezu možné použít i jiné, než konkrétně popsané farmaceutické prostředky s trvalým uvolňováním.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek obsahující jako aktivní složku tolterodin nebo derivát tolterodinu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl tolterodinu nebo jeho derivátu, vyznačující se tím, že vykazuje řízené in vitro uvolňování uvedené aktivní složky ve fosfátovém pufru při pH 6,8, kdy se po 3 hodinách uvolní od 30 do 95 % a alespoň 80 procent aktivní sloučeniny, přičemž in vitro uvolňování se měří testem uvolňování léčiva, při kterém se používá Aparatura 1 podle US lékopisu, rotující koš, rotující rychlostí 100 otáček za minutu spolu s 900 ml odvzdušněného fosfátového pufru o pH 6,8 a teplotě 37 °C, přičemž tento roztok fosfátového pufru se připravuje postupem popsaným na stranách 2049-2050 USP 23 a nominálně obsahuje 0,05 M fosfátu, a po perorální aplikaci pacientovi je tento farmaceutický prostředek schopen udržet v podstatě konstantní koncentraci aktivní složky nebo aktivních složek v séru po dobu 24 hodin, přičemž uvedený prostředek poskytuje střední fluktuační index koncentrace aktivní sloučeniny v séru, který není větší než 2,0, přičemž uvedený prostředek poskytuje střední fluktuační index koncentrace aktivní sloučeniny v séru, který není větší než 2,0, přičemž uvedený fluktuační index, FI, je definován vzorcem FI = (Cmax-Cmjn)/AUCT/T, ve kterém Cmax a Cmin jsou hodnoty maximální, respektive minimální koncentrace aktivní sloučeniny nebo aktivních sloučenin, AUCX je velikost plochy pod křivkou závislosti koncentrace v séru na čase a ije délka dávkovacího intervalu.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že podíl tolterodinu nebo derivátu tolterodinu nebo farmaceuticky přijatelné soli tolterodinu nebo jeho derivátu, který je in vitro uvolněn po 15 hodinách, činí alespoň 80 procent.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že podíl tolterodinu nebo derivátu tolterodinu nebo farmaceuticky přijatelné soli tolterodinu nebo jeho derivátu, který je in vitro uvolněn po 12 hodinách, činí alespoň 80 procent.
- 4. Farmaceutický prostředek podle nároků 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že podíl tolterodinu nebo derivátu tolterodinu nebo jeho derivátu, který je in vitro uvolněn po 1 hodině, činí méně než 50 procent.
- 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že podíl tolterodinu nebo derivátu tolterodinu nebo farmaceuticky přijatelné soli tolterodinu nebo jeho derivátu, který je in vitro uvolněn po 1 hodině, činí méně než 30 procent.
- 6. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se t í m , že podíl tolterodinu nebo derivátu tolterodinu nebo farmaceuticky přijatelné soli tolte- 10CZ 304671 B6 rodinu nebo jeho derivátu, který je in vitro uvolněn po 3 hodinách, činí od 40 procent do 85 procent.
- 7. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se t í m , že podíl tolterodinu nebo derivátu tolterodinu nebo farmaceuticky přijatelné soli tolterodinu nebo jeho derivátu, který je in vitro uvolněn po 7 hodinách, činí alespoň 50 procent.
- 8. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že podíl tolterodinu nebo derivátu tolterodinu nebo farmaceuticky přijatelné soli tolterodinu nebo jeho derivátu, který je in vitro uvolněn po 7 hodinách, činí více než 80 procent.
- 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vy z n ač uj í c í se t í m , že podíl tolterodinu nebo derivátu tolterodinu nebo farmaceuticky přijatelné soli tolterodinu nebo jeho derivátu, který je in vitro uvolněn po 1 hodině, činí méně než přibližně 50 procent, po 3 hodinách činí tento podíl od 30 do 95 procent a po 7 hodinách činí tento podíl alespoň 50 procent.
- 10. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že uvedený prostředek s řízeným uvolňováním poskytuje střední fluktuační index koncentrace uvedené aktivní sloučeniny v séru, který je větší než 1,0.
- 11. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tí m, že zahrnuje tolterodin, jeho 5-hydroxymethylový metabolit nebo odpovídající racemát tolterodinu nebo sůl uvedených sloučenin.
- 12. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se t í m, že zahrnuje tolterodin nebo jeho sůl.
- 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 11 nebo 12, vyznačující se tím, že 24hodinový koncentrační profil v séru, vyjádřený jako AUC nevázaného tolterodinu a jeho 5-hydroxymethylového metabolitu, činí od 5 nM.h do 150 nM.h, výhodně od 10 nM.h do 120 nM.h.
- 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 11 nebo 12, vyznačující se tím, že hodnota koncentrace nevázaného tolterodinu a jeho 5-hydroxymethylového metabolitu v séru činí od 0,2 nM do 6,3 nM, výhodně od 0,4 nM do 5,0 nM.
- 15. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 14 pro výrobu léčiva pro léčení poruchy vybrané z nadměrné aktivity močového měchýře, močové inkontinence, nokturie a gastrointestinální poruchy.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/SE1999/002052 WO2000027364A1 (en) | 1998-11-11 | 1999-11-11 | New controlled release bead, a method of producing the same and multiple unit formulation comprising it |
SE0000782A SE0000782D0 (sv) | 1999-11-11 | 2000-03-09 | Pharmaceutical formulation and its use |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20021617A3 CZ20021617A3 (cs) | 2002-11-13 |
CZ304671B6 true CZ304671B6 (cs) | 2014-08-27 |
Family
ID=56290073
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2002-1617A CZ304671B6 (cs) | 1999-11-11 | 2000-10-24 | Farmaceutický prostředek obsahující tolterodin a jeho použití |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6630162B1 (cs) |
EP (1) | EP1227806B1 (cs) |
JP (1) | JP2003513918A (cs) |
KR (2) | KR20070091374A (cs) |
CN (1) | CN100353935C (cs) |
AT (1) | ATE300941T1 (cs) |
AU (1) | AU784104B2 (cs) |
BR (1) | BR0015346A (cs) |
CA (1) | CA2387973C (cs) |
CZ (1) | CZ304671B6 (cs) |
DE (1) | DE60021749T2 (cs) |
DK (1) | DK1227806T3 (cs) |
EE (1) | EE05191B1 (cs) |
ES (1) | ES2245320T3 (cs) |
HK (1) | HK1054196B (cs) |
HU (1) | HUP0203028A3 (cs) |
MX (1) | MXPA02004574A (cs) |
NO (1) | NO20022264L (cs) |
NZ (1) | NZ518309A (cs) |
PL (1) | PL356166A1 (cs) |
PT (1) | PT1227806E (cs) |
SI (1) | SI1227806T1 (cs) |
SK (1) | SK6412002A3 (cs) |
WO (1) | WO2001034139A1 (cs) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0957073A1 (en) | 1998-05-12 | 1999-11-17 | Schwarz Pharma Ag | Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines |
CZ304671B6 (cs) * | 1999-11-11 | 2014-08-27 | Pharmacia Ab | Farmaceutický prostředek obsahující tolterodin a jeho použití |
US20030152624A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-08-14 | Aldrich Dale S. | Controlled release dosage form having improved drug release properties |
DE10224556A1 (de) * | 2002-05-31 | 2004-01-08 | Grünenthal GmbH | 1-Dimethylamino- 3-(3-methoxy-phenyl)2-methyl-pentan-3-ol entaltendes Arzneimittel in verschiedenen Formulierungen |
EP1424079A1 (en) * | 2002-11-27 | 2004-06-02 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine |
ES2341240T3 (es) * | 2002-12-13 | 2010-06-17 | Warner-Lambert Company Llc | Ligando alfa-2-delta para tratar los sintomas del tracto urinario inferior. |
ES2324712T5 (es) † | 2003-01-22 | 2012-06-08 | Pfizer Health Ab | Dosis reducida de tolterodina para tratar trastornos urinarios |
SE0300830D0 (sv) * | 2003-03-26 | 2003-03-26 | Pharmacia Ab | New formulations and use thereof |
DE10315917A1 (de) * | 2003-04-08 | 2004-11-18 | Schwarz Pharma Ag | Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern |
EP1635795A1 (en) * | 2003-05-30 | 2006-03-22 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Controlled release pharmaceutical compositions of tolterodine and processes for their preparation |
WO2005105036A1 (en) * | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Natco Pharma Limited | Controlled release mucoadhesive matrix formulation containing tolterodine and a process for its preparation |
EP1629834A1 (en) † | 2004-08-27 | 2006-03-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Sustained release pharmaceutical composition of tolterodine |
CN100382794C (zh) * | 2004-08-30 | 2008-04-23 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 酒石酸托特罗定的分散片剂型 |
CN1795845B (zh) * | 2004-12-23 | 2010-10-13 | 李又欣 | 作为毒蕈碱受体拮抗剂的3,3-二苯基丙胺衍生物注射用缓释微球制剂 |
CN1330297C (zh) * | 2005-07-04 | 2007-08-08 | 宛六一 | 酒石酸托特罗定软胶囊及其制备方法 |
EP2015735A1 (en) * | 2006-04-21 | 2009-01-21 | Synthon B.V. | Tolterodine beads |
CZ2006506A3 (cs) * | 2006-08-09 | 2007-10-03 | Zentiva, A. S. | Farmaceutická kompozice s obsahem tolterodinu |
KR100851033B1 (ko) * | 2007-02-12 | 2008-08-12 | 명문제약주식회사 | 엘-주석산 톨터로딘 함유 서방성 제제의 제조방법 |
KR20080094473A (ko) * | 2007-04-20 | 2008-10-23 | 한국화학연구원 | 음이온성 지질나노입자 및 이의 제조방법 |
EP2173329A1 (en) * | 2007-07-03 | 2010-04-14 | Synthon B.V. | Tolterodine bead |
US8110226B2 (en) * | 2007-07-20 | 2012-02-07 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Drug formulations having inert sealed cores |
US8486452B2 (en) * | 2007-07-20 | 2013-07-16 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Stabilized tolterodine tartrate formulations |
WO2009019599A2 (en) | 2007-08-08 | 2009-02-12 | Themis Laboratories Private Limited | Extended release compositions comprising tolterodine |
EP2231124A1 (en) * | 2007-12-20 | 2010-09-29 | Pharmathen S.A. | Sustained-release pharmaceutical formulation containing an antimuscarinic agent and a wetting agent as well as a process for the preparation thereof |
US20090192228A1 (en) * | 2008-01-28 | 2009-07-30 | Actavis Group Ptc Ehf | Controlled-Release Tolterodine Compositions and Methods |
US20090214665A1 (en) * | 2008-02-26 | 2009-08-27 | Lai Felix S | Controlled Release Muscarinic Receptor Antagonist Formulation |
WO2010096820A1 (en) * | 2009-02-23 | 2010-08-26 | Eurand, Inc. | Controlled release compositions comprising anti-cholinergic drugs |
CA2769760A1 (en) * | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Multi-layered, multiple unit pharmaceutical compositions |
MX2012007365A (es) | 2009-12-23 | 2012-08-15 | Lupin Ltd | Composiciones farmaceuticas de liberacion lenta de iloperidona. |
WO2011095388A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-11 | Synthon Bv | Tolterodine bead |
GB2479213B (en) * | 2010-04-01 | 2013-07-10 | Theravida Inc | Pharmaceutical formulations for the treatment of overactive bladder |
EP2563123B1 (en) | 2010-04-30 | 2018-04-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel beta 3 adrenergic receptor agonists |
US8392016B2 (en) | 2010-06-25 | 2013-03-05 | LNT PM Inc. | Adaptive method for manufacturing of complicated shape parts by hot isostatic pressing of powder materials with using irreversibly deformable capsules and inserts |
EP2706997B1 (en) | 2011-05-10 | 2019-03-27 | TheraVida, Inc. | Combinations of solifenacin and pilocarpine for the treatment of overactive bladder |
US10098845B2 (en) | 2013-10-07 | 2018-10-16 | Impax Laboratories, Llc | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
US10987313B2 (en) | 2013-10-07 | 2021-04-27 | Impax Laboratories, Llc | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
CN107072980A (zh) * | 2014-08-22 | 2017-08-18 | 麦迪帕斯有限公司 | 在药物递送中使用的用于大麻素包衣的组合物和方法 |
CN108697688A (zh) | 2016-01-20 | 2018-10-23 | 塞拉维达公司 | 用于治疗多汗症的方法和组合物 |
US11986449B2 (en) | 2020-12-22 | 2024-05-21 | Amneal Pharmaceuticals Llc | Levodopa dosing regimen |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000012069A1 (en) * | 1998-08-27 | 2000-03-09 | Pharmacia & Upjohn Ab | Therapeutic formulation for administering tolterodine with controlled release |
WO2000027364A1 (en) * | 1998-11-11 | 2000-05-18 | Pharmacia Ab | New controlled release bead, a method of producing the same and multiple unit formulation comprising it |
EP1227806A1 (en) * | 1999-11-11 | 2002-08-07 | Pharmacia AB | Pharmaceutical formulation containing tolterodine and its use |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1144911B (it) | 1981-03-19 | 1986-10-29 | Pharmatec Spa | Composizione farmaceutica a rilascio controllato contenente ibuprofen |
US5382600A (en) | 1988-01-22 | 1995-01-17 | Pharmacia Aktiebolag | 3,3-diphenylpropylamines and pharmaceutical compositions thereof |
MX9302812A (es) | 1992-05-13 | 1993-11-01 | Alza Corp | Administracion transdermica de oxibutinina. |
SE9203318D0 (sv) | 1992-11-06 | 1992-11-06 | Kabi Pharmacia Ab | Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation |
JPH0710745A (ja) * | 1993-06-22 | 1995-01-13 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 放出開始時間制御型腸デリバリー経口製剤 |
JP3453186B2 (ja) * | 1994-04-14 | 2003-10-06 | 共和薬品工業株式会社 | 徐放性マイクロカプセルおよびその製造方法 |
SE9402422D0 (sv) | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same |
AU7994694A (en) | 1994-10-21 | 1996-05-15 | Leiras Oy | Controlled release oral delivery system containing oxybutynin |
US5567441A (en) | 1995-03-24 | 1996-10-22 | Andrx Pharmaceuticals Inc. | Diltiazem controlled release formulation |
AU728395B2 (en) * | 1996-07-19 | 2001-01-11 | Gunnar Aberg | S(-)-tolterodine in the treatment of urinary and gastrointestinal disorders |
KR20010029519A (ko) | 1996-09-19 | 2001-04-06 | 이곤 이 버그 | 요실금 치료 방법 |
JPH11193271A (ja) * | 1997-10-31 | 1999-07-21 | Ss Pharmaceut Co Ltd | アリール酢酸アミド誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬 |
UA72189C2 (uk) * | 1997-11-17 | 2005-02-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот |
-
2000
- 2000-10-24 CZ CZ2002-1617A patent/CZ304671B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-10-24 CN CNB008154740A patent/CN100353935C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-24 SK SK641-2002A patent/SK6412002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2000-10-24 AT AT00975092T patent/ATE300941T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-24 KR KR1020077019051A patent/KR20070091374A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-10-24 CA CA002387973A patent/CA2387973C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-24 ES ES00975092T patent/ES2245320T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-24 SI SI200030727T patent/SI1227806T1/sl unknown
- 2000-10-24 EE EEP200200245A patent/EE05191B1/xx unknown
- 2000-10-24 WO PCT/SE2000/002061 patent/WO2001034139A1/en active IP Right Grant
- 2000-10-24 AU AU13192/01A patent/AU784104B2/en not_active Expired
- 2000-10-24 DE DE60021749T patent/DE60021749T2/de not_active Revoked
- 2000-10-24 JP JP2001536139A patent/JP2003513918A/ja active Pending
- 2000-10-24 NZ NZ518309A patent/NZ518309A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-24 DK DK00975092T patent/DK1227806T3/da active
- 2000-10-24 EP EP00975092A patent/EP1227806B1/en not_active Revoked
- 2000-10-24 MX MXPA02004574A patent/MXPA02004574A/es active IP Right Grant
- 2000-10-24 KR KR1020027005973A patent/KR100838930B1/ko active IP Right Grant
- 2000-10-24 PL PL00356166A patent/PL356166A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-10-24 BR BR0015346-0A patent/BR0015346A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-10-24 HU HU0203028A patent/HUP0203028A3/hu not_active Application Discontinuation
- 2000-10-24 PT PT00975092T patent/PT1227806E/pt unknown
- 2000-11-09 US US09/708,428 patent/US6630162B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-05-13 NO NO20022264A patent/NO20022264L/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-09-11 HK HK03106497.2A patent/HK1054196B/zh unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000012069A1 (en) * | 1998-08-27 | 2000-03-09 | Pharmacia & Upjohn Ab | Therapeutic formulation for administering tolterodine with controlled release |
WO2000027364A1 (en) * | 1998-11-11 | 2000-05-18 | Pharmacia Ab | New controlled release bead, a method of producing the same and multiple unit formulation comprising it |
EP1227806A1 (en) * | 1999-11-11 | 2002-08-07 | Pharmacia AB | Pharmaceutical formulation containing tolterodine and its use |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU784104B2 (en) | Pharmaceutical formulation containing tolterodine and its use | |
JP3616011B2 (ja) | 新規制御放出ビーズ、その製造方法、およびそれを含む多重ユニット製剤 | |
US7544372B2 (en) | Modified release dosage forms of skeletal muscle relaxants | |
BG65168B1 (bg) | Фармацевтична форма на толтеродин с контролирано освобождаване | |
MXPA01004789A (en) | New controlled release bead, a method of producing the same and multiple unit formulation comprising it | |
CA2758657A1 (en) | Controlled release formulations of tolterodine and process of manufacturing |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20201024 |