UA72189C2 - Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот - Google Patents

Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот Download PDF

Info

Publication number
UA72189C2
UA72189C2 UA2000031644A UA2000031644A UA72189C2 UA 72189 C2 UA72189 C2 UA 72189C2 UA 2000031644 A UA2000031644 A UA 2000031644A UA 2000031644 A UA2000031644 A UA 2000031644A UA 72189 C2 UA72189 C2 UA 72189C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
composition according
differs
hydroxyrisperidone
disorders
weight
Prior art date
Application number
UA2000031644A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Марк Карел Жозеф Франсуа
Віллі Марія Альбер Карло Дріє
Естер Діна Гвідо Басстані
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8228929&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA72189(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of UA72189C2 publication Critical patent/UA72189C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A61K31/515—Barbituric acids; Derivatives thereof, e.g. sodium pentobarbital
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/773—Nanoparticle, i.e. structure having three dimensions of 100 nm or less
    • Y10S977/775—Nanosized powder or flake, e.g. nanosized catalyst
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/926—Topical chemical, e.g. cosmetic or sunscreen

Abstract

Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що придатна як депо-препарат для введення шляхом внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції, котра містить: (1) як активний інгредієнт, терапевтично ефективну кількість ефіру 9-гідрокси-рисперидон жирної кислоти або солі, або стереоізомера чи суміші стереоізомерів даної сполуки у субмікронній формі та (2) фармацевтично прийнятний носій; де фармацевтично прийнятним носієм виступає вода, в якій суспендований даний активний інгредієнт. Даний винахід додатково включає зазначену фармацевтичну композицію для застосування як медикаменту при лікуванні психозу, шизофренії, шизоафективних розладів, нешизофреничних психозів, поведінкових порушень, що пов'язані з невродегенеративними розладами, наприклад, при деменції, поведінкових порушеннях при олігофренії та аутизмі, синдромі Туретта, біполярній манії, депресії, стані тривоги.

Description

Даний винахід стосується фармацевтичної композиції що придатна як депо-препарат для введення шляхом внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції, котра містить: (1) як активний інгредієнт, терапевтично ефективну кількість ефіру 9-гідрокси-рисперидон жирної кислоти або солі, або стереоізомера чи суміші стереоізомерів даної сполуки у субмікронній формі та (2) фармацевтично прийнятний носій; де фармацевтично прийнятним носієм слугує вода, у якій суспендований даний активний інгредієнт, та способу приготування такої композиції.
Даний винахід додатково включає зазначену фармацевтичну композицію для застосування як медикаменту при лікуванні психозу, шизофренії, шизоафективних розладів, нешизофреничних психозів, поведінкових порушень, що пов'язані з невродегенеративними розладами, наприклад, при деменції, поведінкових порушень при олігофренії та аутизмі, синдрому Туретта, біполярної манії, депресії, стану тривоги.
Рисперидон є женеріком 3-(2-І4-(6-фторо-1,2-бензізоксазол-3-іл)-1-піперидиніл|етил)|-67,8,9-тетрагідро-2- метил-4Н-піридої1,2-а|Іпіримідин-4-ону. Його одержання та фармакологічна активність описані у європейському патенті ЕР-0О 196 132 (що відповідає патенту США 05-4 804 663). У цьому ж патенті подані приклади різних загальновідомих фармацевтичних форм дозування, включаючи таблетки, капсули, краплі, супозиторії, розчини для перорального введення та розчини для ін'єкцій. На практиці рисперидон звичайно застосовують як основу у таблетках або у буферному розчині розчині для перорального або внутрішньом'язового введення. Окремі розчини для перорального або внутрішньом'язового призначення описані у ММО-96/01652.
Рисперидон є сильнодіючим лікарським засобом з відносно вузьким терапевтичним індексом. Він може спричиняти побічні ефекти при передозуванні, найбільш помітним із яких є екстрапірамідний синдром (ЕПС) та у меншій мірі гіпотензія (зумовлена периферичною альфа-адренергічною активністю). Для забезпечення антипсихотичного ефекту у пацієнта загальна добова доза рисперидону варіює від приблизно 2 до приблизно
Змг; для зм'якшення поведінкових порушень, пов'язаних із невродегенеративними розладами, загальна добова доза звичайно менша і як правило складає від приблизно 0,5 до приблизно 2мг. З урахуванням індивідуальних відмінностей пацієнтів та при застосуванні комбінованої лікарської терапії може виникнути потреба в індивідуальному дозуванні.
Відомо, що рисперидон біотрансформується у 9-гідроксирисперидон, фармацевтичний профіль та активність якого порівнянні з такими для материнського рисперидону, але півперіод елімінації менший.
Рисперидон розподіляється та виводиться із мозкових тканин більш швидко, ніж його метаболіт 9- гідроксирисперидон. 9-гідроксирисперидон, його енантіомерні форми та ефіри С2-го алканових кислот описані у європейському патенті ЕР-0 368 388 (що відповідає патентам США 5-5 158 952 та 5-5 254 556). Зазначені ефіри вважаються потенційно цінними промедикаментами даного активного метаболіту рисперидону для застосування у депо-препаратах.
З ряду причин рисперидон бажано застосовувати у вигляді препарату тривалого або уповільненого виділення (депо-препарату), котрий зберігає ефективність протягом тривалого проміжку часу, краще, приблизно З тижні або більше, зокрема, приблизно 1 місяць.
У МО-94/25460 розглянуто перший такий депо-препарат, на основі солі рисперидон памової кислоти з низькою розчинністю у воді, котра може бути суспендована у фармацевтично прийнятному носії, такому як вода або олія, і може вводитись підшкірно або внутрішньом'язово. Проте, фармакокінетичні властивості даної солі не є оптимальними. Виділення активного інгредієнта із таких препаратів відбувається занадто швидко, що зумовлює відносно високі первинні рівні препарату у плазмі і неадекватну середню тривалість його дії, і щоб даний депо-препарат був дійсно ефективним, обидві зазначені характеристики мають бути поліпшені.
МО-95/13814 стосується препаратів тривалого виділення для парентерального введення, в яких рисперидон мікрокапсульований у матеріал, що є біологічно сумісним, піддається біологічному розкладу та утворює стінки капсули (наприклад, дІ-сополімер поліактиду та гліколіду)). Мікрокапсульовані препарати мають прийнятні фармакокінетичні характеристики, але потребують складної технології виготовлення на спеціальних підприємствах.
РСТ/ЕРО7/02504 розкриває водні суспензії ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот у воді, де промедикамент даного активного інгредієнта знаходиться у мікронізованій формі. Проте, ці препарати, як виявилось, мають занадто тривалу дію у людському організмі щоб бути терапевтично корисними.
Таким чином, потреба в ефективному і доступному депо-препараті рисперидону або подібної до рисперидону сполуки лишається актуальною.
Наночастинки добре відомі в попередніх роботах у цій галузі і описані, наприклад, у європейському патенті
ЕР-А-0499299. Дані частинки складаються, головним чином, із кристалічної лікарської речовини і мають модифікатор поверхні, абсорбований на поверхні зазначених частинок, так що середній ефективний розмір частинок складає менше приблизно 400нм. Також відомо, що зазначені частинки особливо корисні при складанні композицій активних інгредієнтів з низькою розчинністю у воді.
Даний винахід є результатом досліджень, котрі були спрямовані на розробку ефективного, такого, що характеризується доброю толерантністю, препарату тривалого або уповільненого виділення (депо-препарату) на основі ефіру 9-гідроксирисперидон алканової кислоти, який є терапевтично ефективним на протязі, принаймні, трьох тижнів або більше, зокрема, приблизно 1 місяця. Під виразом "ефективний на протязі, принаймні, трьох тижнів або більше" мається на думці, що рівень у плазмі даного активного інгредієнта, 9- гідроксирисперидону (вільного спирту, що виділився в результаті гідролізу із ефіру алканової кислоти), має перевищувати приблизно 1Онг/мл. З іншого боку, щоб даний препарат можна було називати "ефективним", зазначений рівень у плазмі має весь час залишатись нижче порогового значення, що дорівнює приблизно 10Онг/мл. Вказане порогове значення відповідає середньому рівню у плазмі на протязі значного проміжку часу, наприклад, протягом більше 15 хвилин; при більшому значенні пацієнти можуть піддаватись дії небажаних побічних ефектів, або, інакше кажучи, даному пороговому значенню відповідає таке значення рівня активного інгредієнта у плазмі, при якому систематична толерантність даного препарату є все ще прийнятною.
Зазначене порогове значення не стосується тимчасових високих рівнів препарату у плазмі протягом невеликого проміжку часу, наприклад, менше 15 хвилин, котрі зумовлені, наприклад, непередбаченим вибуховим виділенням даного активного інгредієнта.
Обидві із вищерозглянутих характеристик - рівні у плазмі, що перевищують мінімальну терапевтичну концентрацію, але знаходяться нижче порогового значення, що спричиняє побічні ефекти, - вважаються основними вимогами до сучасного депо-препарату, щоб він був придатним для передбачуваних пацієнтів.
Безперечно, що обмеження кількості введень даного препарату та побічних небажаних ефектів після кожного його введення поліпшить ставлення пацієнтів до даної терапії. Проте, окрім зазначених основних вимог можна ідентифікувати ряд додаткових, котрі ще більше посприяють позитивному ставленню пацієнтів; серед двох найбільш значних із них можна відмітити добру місцеву толерантність та легкість уведення.
Під доброю місцевою толерантністю мається на думці мінімальне подразнення та запалення у місці ін'єкції; легкість уведення стосується розміру голки та часу, потрібного для введення дози даного лікарського препарату. Крім того, депо-препарати мають бути стабільними, і їх термін зберігання має складати принаймні два роки за нормальних умов.
В результаті досліджень щодо розробки ефективного, такого, що характеризується доброю толерантністю, препарату тривалого або уповільненого виділення (депо-препарату) на основі ефіру 9-гідроксирисперидон алканової кислоти, котрий задовольняє вищезазначеним вимогам, було встановлено, що фармацевтична композиція, придатна як депо-препарат для введення шляхом внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції, має включати: дисперсію частинок, що складаються суттєво із терапевтично ефективної кількості кристалічного ефіру 9- гідроксирисперидон жирних кислот, що має формулу о ох, дя СН» ох І ї ох
КЕ або солі, або стереоізомеру чи суміші стереоізомерів даної сполуки, де А репрезентує нерозгалужений Со- ізалкіл радикал, котрі мають абсорбовану на їх поверхні поверхнево-активну речовину у кількості, достатній для встановлення величини питомої поверхні на рівні »4м2/г (що відповідає середньому ефективному розміру частинок менше 2000нм), у фармацевтично прийнятному носії, що включає воду.
Як це не дивно, виявилось, що водні суспензії мікронізованих ефірів 9-гідроксирисперидон Стіо-оалканових кислот (де А репрезентує нерозгалужений Се-іосалкіл радикал) мають виключно довготривалу дію у людському організмі, але не у організмі піддослідних тварин, зокрема собак. Це є вельми несподіваним, оскільки фармакокінетика лікарських препаратів в організмі людини та собак у багатьох випадках подібна.
Фармакокінетичні характеристики водних суспензій ефірів 9-гідроксирисперидон алканових кислот у людському організмі залежать від розміру частинок у значно більшій мірі, ніж раніше вважалось можливим.
Сіогоалканові кислоти вибираються із групи, що включає деканову (капринову) кислоту, ундеканову, додеканову (лауринову), тридеканову, тетрадеканову (міристинову), пентадеканову, гексадеканову (пальмітинову), гептадеканову, октадеканову (стеаринову), нонадеканову та ейкозанову кислоту. Було встановлено, що найкращим ефіром - як у фармакокінетичному плані, так і у плані толерантності, є ефір з С15 (пентадецильним) ланцюгом, якому відповідає активний інгредієнт, що є ефіром 9-гідроксирисперидон пальмітинової кислоти.
Наночастинки даного винаходу мають поверхнево-активну речовину або модифікатор поверхні, адсорбований на їх поверхні у кількості, що достатня для встановлення величини питомої поверхні на рівні »4мг/г (тобто що відповідає середньому розміру частинок менше 2000нм), краще, більше бм3/г, і, зокрема, у межах від 10 до 16м2/г. Придатними модифікаторами вважають такі, що фізично прилипають до поверхні активного агента, але хімічно не зв'язуються з нею.
Прийнятні модифікатори поверхні вибираються, переважно, із відомих органічних та неорганічних фармацевтичних наповнювачів. Такі наповнювачі включають різні полімери, олігомери з низькою молекулярною вагою, природні продукти та поверхнево-активні речовини. Модифікатори поверхні, яким віддається перевага, включають неіоногенні та аніонні поверхнево-активні речовини. Репрезентативні приклади наповнювачів включають желатин, казеїн, лецитин (фосфатиди), аравійську камедь, холестерол, трагакант, стеаринову кислоту, бензальконій хлорид, стеарат кальцію, гліцерил моностеарат, цетостеариловий спирт, цетомакрогол емульсувальний віск, сорбітан ефіри, поліоксиетилен алкіл ефіри, наприклад, макрогол ефіри, такі як цетомакрогол 1000, похідні поліоксиетилен рицинової олії, ефіри поліоксиетилен сорбітан жирних кислот, наприклад, комерційний препарат Твінстм (Тмеєпв"М), поліетиленгліколі, поліоксиетилен стеарати, колоїдний діоксид кремнію, фосфати, натрій додецилсульфат, кальцій карбоксиметилцелюлозу, натрій карбоксиметилцелюлозу, метилцелюлозу, гідроксиетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, фталат гідроксипропілметилцелюлози, некристалічну целюлозу, магній алюмінат силікат, триетаноламін, полівініловий спирт (РМА), полоксамери, тилоксапол та полівінілпіролідон (РМР).
Більшість зазначених наповнювачів детально розглянута у роботі Напароок ої Рпаптасеціїса! Ехсірієпів, що видана сумісно Американською фармацевтичною асоціацією та Фармацевтичним товариством
Великобританії, Рпаптасеціїса! Ргев5, 1986. Розглянуті модифікатори поверхні є у продажу і/або можуть бути виготовлені за відомими у даній галузі способами. Можна застосовувати також комбінацію із двох або більшої кількості модифікаторів.
Модифікатори поверхні, яким віддається особлива перевага, включають полівінілпіролідон; тилоксапол; полоксамери, такі як Плуронік"м (Рішгопістм) Еб8, Е108 та Е127, котрі являють собою блоксополімери етиленоксиду та пропіленоксиду і є в наявності на фірмі ВАБ5Е; полоксаміни, такі як Тетронік "М (Теїгопіс М) 908 (Т908), котрий являє собою тетрафункціональний блоксополімер, одержаний шляхом послідовного приєднання етиленоксиду та пропіленоксиду до етилендіаміну, і є в наявності на фірмі ВАБЕ; декстран; лецитин; Аерозоль (Аегозої) ОТ "М (АОТ), котрий являє собою діоктиловий ефір натрій бурштинової кислоти і є в наявності на фірмі Цитек Індастріз (Суїес Іпдивілевз); Дюпонол"м (ЮОиропої! ) Р, котрий являє собою натрій лаурил сульфат і є в наявності на фірмі дю Пон (ЮиРопіу); Тритон "М (Ти/йоп М) Х-200, котрий являє собою алкіл арил лоліефір сульфонат і є в наявності на фірмі Ром та Хаас (Нопт апа Наав); Твінс"м (Тжеепв "м) 20, 40, 60 та 80, котрий відповідає ефірам поліоксиетилен сорбітан жирних кислот і є в наявності на фірмі ІСІ Спешіеліті
Кемікле (ІСІ бресіаіу Спетіса!в); Спен"м (Зрап'"м) 20, 40, 60 та 80, котрий відповідає сорбітановим ефірам жирних кислот; Арлацел"" (АпПасе! М) 20, 40, 60 та 80, котрий відповідає сорбітановим ефірам жирних кислот і є в наявності на об'єднанні Геркулес (Негсшіез, Іпс.); Карбовакс "м (Сагромжмах "М) 3550 та 934, котрий відповідає поліетиленгліколям і є в наявності на фірмі Юніон Карбайд (Опіоп Сагпбіає); Кродеста "м (Стодевзіа М) Е110, що являє собою суміш сахарозостеарату та сахарозодистеарату і є в наявності на об'єднанні Крода (Сгода, Іпс.);
Кродеста "м (Стодезіа"М) 51-40, що є в наявності на об'єднанні Крода (Сгода, Іпс.); гексилдецил триметил амоній хлорид (СТАС); бичачий сироватковий альбумін та 5АЗОНСО, котрий являє собою
Сівні?7?СНа(СОМ(СНІІСНа«СНОН)СНгОН)». Модифікатори поверхні, котрі виявились найбільш корисними, включають тилоксапол та полоксамер, краще, Плуронік "м (Рішгопіс м) Е108 та Плуронік"м (РіІйгопіс м) Е68.
Плуронік"м (Рішгопіс "м) Е108 відповідає полоксамеру 338 і являє собою блоксополімер поліоксиетилену та поліоксипропілену, що відповідає, загалом, формулі НОІСНанНгОкКСнН(СНзЗСнгОоМсСНнСнгоО);Н, у якій середні значення х, у та 7 дорівнюють, відповідно, 128, 54 та 128. Інші комерційні назви полоксамеру 338 є Ходаг
Ноніонік"м (Нодад Мопіопістм) 1108-Р, котрий є в наявності на фірмі Ходаг (Нодад), та Синперонік тм (Зупрегопіс М) РЕ/Е108, котрий є в наявності на фірмі ІСІ Америкас (ІСІ Атегісав).
Оптимальна відносна кількість антипсихотичного агента та модифікатора поверхні залежить від різних параметрів. Оптимальна кількість модифікатора поверхні може залежати, наприклад, " від вибраних специфічного антипсихотичного агента та модифікатора, критичної концентрації міцел на поверхні даного модифікатора, якщо він утворює міцели, площі поверхні антипсихотичного агента і таке інше. Краще, коли специфічний модифікатор поверхні присутній у кількості від 0,1 до їмг на квадратний метр площі поверхні антипсихотичного агента. У випадку, коли як антипсихотичний агент використовується 9-гідроксирисперидон пальмітат і як модифікатор поверхні Плуронік"м (Рійгопістм) 108, перевага віддається відносній кількості (вага/вага) вказаних інгредієнтів, що дорівнює приблизно 6:1.
У даному тексті ефективний середній розмір частинок менше 2000нм означає, що принаймні 9095 даних частинок мають діаметр менше 2000нм, коли його визначають за допомогою відомих у даній галузі методів, таких як осаджувальне проточне фракціонування, фотонно-кореляційна спектроскопія або дискове центрифугування. Що стосується ефективного середнього розміру частинок, краще, коли принаймні. 9595, і ще краще, принаймні 9995 даних частинок мають розмір, менший ефективної середньої величини, наприклад, 2000нм. Найбільша перевага віддається варіанту, коли суттєво всі частинки мають розмір менше 2000нм.
Одержання частинок даного винаходу може проводитись за методом, що включає стадії диспергування антипсихотичного агента у рідкому дисперсійному середовищі та прикладання механічних засобів у присутності молольного середовища для зменшення розміру частинок даного антипсихотичного агента до ефективного середнього розміру частинок менше 2000нм. Зменшування розмірів даних частинок може проводитись у присутності модифікатора поверхні. Як альтернатива, дані частинки можуть контактувати з модифікатором поверхні після стирання.
Загальний спосіб для одержання частинок даного винаходу включає стадії (а) отримання антипсихотичного агента у мікронізованій формі; (б) додавання даного мікронізованого антипсихотичного агента до рідкого середовища для утворення премікса; та (с) піддання даного премікса дії механічних засобів у присутності молольного середовища для зменшення ефективного середнього розміру частинок.
Вибраний антипсихотичний агент у мікронізованій формі одержують із комерційних джерел або готують з використанням методів, що відомі у даній галузі. Краще, коли розмір частинок даного мікронізованого антипсихотичного агента складає менше приблизно 100мкм, що визначається за допомогою ситового аналізу.
Якщо розмір частинок даного мікронізованого антипсихотичного агента перевищує приблизно 100мкм, краще, коли розмір даних частинок буде зменшений до величини менше 100мкм.
Потім даний мікронізований антипсихотичний агент додають до рідкого середовища, в якому він суттєво нерозчинний і утворює премікс. Концентрація даного антипсихотичного агента у зазначеному рідкому середовищі (ваговий відсоток) може варіювати у широких межах і залежить від вибраного айтипсихотичного агента, вибраного модифікатора поверхні та інших чинників. Прийнятні концентрацій антипсихотичного агента у композиціях знаходяться у межах від 0,1 до 6095, краще, від 0,5 до 3095, і ще краще, коли вони складають приблизно 795 (вага/об'єм).
Спосіб, якому віддається більша перевага, включає додавання модифікатора поверхні до премікса перед тим як останній буде підданий дії механічних засобів для зменшення ефективного середнього розміру частинок. Концентрація модифікатора поверхні (ваговий відсоток) може варіювати від 0,195 до 9095, краще, від 0,595 до 8095, і ще краще, коли вона складає приблизно 795 (вага/об'єм).
Даний премікс може використовуватись безпосередньо, шляхом впливу на нього механічних засобів для зменшення ефективного середнього розміру частинок у дисперсії до величин менше 2000Онм. Коли для стирання використовується кульовий млин, краще пряме використання даного премікса. Як альтернатива, даний антипсихотичний агент і, при потребі, даний модифікатор поверхні можуть диспергуватись у даному рідкому середовищі з використанням придатних засобів змішування, наприклад таких як вальцьовий млин або змішувач типу Коулса (Сомевз), до одержання гомогенної дисперсії.
Механічні засоби, що застосовуються для зменшення ефективного середнього розміру частинок даного антипсихотичного агента, можуть мати форму диспергуючого млина. Придатними диспергуючими млинами є кульовий млин, колоїдний млин, вібраційний млин, планетарний млин, млини із застосуванням розмелювальних матеріалів, наприклад, піску або скляного дробу. Перевага віддається млинам останнього типу, оскільки вони потребують меншого часу розмелу, необхідного для досягнення бажаного зменшення розміру частинок. Для розмелу з використанням молольного середовища позірна в'язкість даного премікса варіює у межах 0,1-1Пас. Для розмелу з використанням кульового млина краще, коли позірна в'язкість премікса знаходиться у межах 1-100мПа.с.
Молольне середовище для стадії зменшення розміру частинок можна вибирати із твердих матеріалів, краще сферичної або макрочасткової форми з середнім розміром частинок менше Змм, і ще краще, менше 1Тмм. Бажано, щоб таке середовище забезпечувало одержання частинок даного винаходу з меншим часом обробки та меншим спрацюванням розмелювального устаткування. Вибір матеріалу для молольного середовища, як вважають, не є критичним. Проте, рівень забруднення частинок, котрий, як вважається, є прийнятним для складання фармацевтичних композицій, забезпечують такі матеріали як 9595 270, стабілізований магнезією, силікат цирконію та скло. Крім того, корисними є й інші середовища, такі як на основі полімерного дробу, нержавіючої сталі, диоксиду титану, оксиду алюмінію та 9595 270, стабілізованого оксидом ітрію. Молольні середовища, яким віддається перевага, мають густину більше 2,5г/см3 і включають 9595 2770, стабілізований магнезією, та полімерний дріб.
Час, що йде на стирання, може змінюватись у широких межах і залежить, головним чином, від вибраних конкретних механічних засобів та умов обробки. Для вальцьових млинів він може складати до двох днів або більше.
Зменшування розміру частинок має проводитись при температурі, яка суттєво не погіршує властивостей даного антипсихотичного агента. Звичайно перевага віддається температурам обробки менше 30-407С. При потребі устаткування для обробки може охолоджуватись за допомогою відомих засобів. Даний спосіб звичайно реалізують при температурі оточуючого середовища та при робочому тиску, котрий є безпечним та ефективним для процесу розмелу.
Модифікатор поверхні, якщо він не містився у даному преміксі, має бути доданий до даної дисперсії після стирання у кількості, що була зазначена вище. Після цього дана дисперсія може бути перемішана, наприклад, шляхом енергійного струшування. При потребі дана дисперсія може бути піддана обробці ультразвуком з використанням, наприклад, потужної ультразвукової установки.
Водна композиція, згідно з даним винаходом, додатково включає суспендуючий агент та буфер, і, при потребі, один або більше консервант та ізотонізуючий агент. Специфічні інгредієнти можуть діяти одночасно як два або більше із зазначених агентів, наприклад, як консервант та буфер, або як буфер та ізотонізуючий агент.
Прийнятними суспендуючими агентами для використання у водних суспензіях згідно з даним винаходом є похідні целюлози, наприклад, метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза та гідроксипропілметилцелюлоза, полівінілпіролідон, альгінати, хітозан, декстрани, желатин, поліетиленгліколі, поліоксиетилен- та поліоксипропілен ефіри. Краще, коли натрій карбоксиметилцелюлоза застосовується у концентрації від 0,5 до 295, найкраще, 195 (вага/об'єм) Прийнятними змочувальними агентами для використання у водних суспензіях згідно з даним винаходом є поліоксиетилен похідні сорбітан ефірів, наприклад, полісорбат 20 та полісорбат 80, лецитин, поліоксиетилен- та поліоксипропілен ефіри, натрій дезоксихолат. Краще, коли полісорбат 20 використовується у концентрації від 0,5 до 395, ще краще, від 0,5 до 295, найкраще, 1,195 (вага/об'єм).
Прийнятними буферами є солі слабких кислот, і вони мають застосовуватись у кількості, достатній, щоб встановити величину рН даної дисперсії у межах від нейтрального до вельми слабкоосновиого значення (до рнае,5), краще, у межах рН від 7 до 7,5. Особлива перевага віддається суміші динатрій фосфату (безводному) (звичайно приблизно 0,995 (вага/об'єм) та мононатрій фосфату моногідрату (звичайно приблизно 0,695 (вага/об'єм)). Даний буфер також робить даму дисперсію ізотонічною і, крім того, менш схильною до флокуляції ефіру, що суспендований в ній.
Консерванти являють собою антимікробні речовини та антиоксиданти і можуть вибиратись із групи, що включає бензойну кислоту, бензиловий спирт, бутильований гідроксианізол, бутильований гідрокситолуол, хлоробутол, галат, гідроксибензоат, ЕДТА, фенол, хлорокрезол, метакрезол, бензотоній хлорид, міри стил-у- піколіній хлорид, ртутьацетатфеніл та тимерозал. Зокрема, бензиловий спирт може застосовуватись у концентрації до 295 (вага/об'єм), краще, до 1,595 (вага/об'єм).
Ізотонізуючими агентами є, наприклад, хлорид натрію, декстроза, манітол, сорбітол, лактоза, сульфат натрію. Зазначені суспензії звичайно містять від 0 до 1095 (вага/об'єм) ізотонізуючого агента. Манітол може застосовуватись у концентрації від О до 795. Проте, краще, коли ізотонічність даної суспензії забезпечується одним або більшою кількістю електролітів у концентрації від приблизно 1 до приблизно 395 (вага/об'єм), особливо, від приблизно 1,5 до приблизно 295 (вага/об'єм), оскільки іони допомагають запобігти флокуляції суспендованого ефіру. Зокрема, електроліти буфера слугують ізотонізуючими агентами.
Особливо необхідною характеристикою депо-препарату для ін'єкцій є легкість його введення. Зокрема, бажано, щоб така ін'єкція могла робитись максимально швидко і за допомогою максимально тонкої голки. Це може бути реалізовано на водних суспензіях даного винаходу за умови, що їх в'язкість має бути нижче приблизно 75мПа.с, краще, нижче бомпПа-:с. Водні суспензії з такою або нижчою в'язкістю легко набираються у шприць (наприклад, з ампули) і легко вводяться через тонку голку (наприклад, голку 21 2.5 22232 або22 а 174).
В ідеальному випадку водні суспензії, згідно з даним винаходом, мають містити максимально можливу кількість промедикаменту, щоб звести до мінімуму об'єм, котрий вводиться, та мінімально можливу кількість інших інгредієнтів. Зокрема, така композиція буде містити (за вагою, відносно загального об'єму даної композиції): (а) від З до 2095 (вага/об'єм) промедикаменту; (Б) від 0,5 до 295 (вага/об'єм) змочувального агента; (с) один або більше буферів у кількості, достатній для встановлення величини рН даної композиції у межах від нейтрального значення до вельми слабкоосновного (рН8г,5); (а) від 0,5 до 295 (вага/об'єм) суспендуючого агента; (е) до 295 (вага/об'єм) консервантів; та (І) воду, скільки потрібно до 100905.
Зважаючи на корисні властивості 9-гідроксирисперидону для лікування ряду розладів, даний винахід стосується також фармацевтичної композиції, як розглянуто вище, для застосування як медикаменту у лікуванні психозів, шизофренії, шизоафективних розладів, нешизофренічних психозів, поведінкових порушень, що пов'язані з невродегенеративними розладами, наприклад, при деменції, поведінкових порушень при олігофренії та аутизмі, синдрому Туретта, біполярної манії, депресії, стану тривоги.
Крім того, даний винахід стосується використання даної композиції, як описано вище, для приготування медикаменту для лікування психозів, шизофренії, шизоафективних розладів, нешизофренічних психозів, поведінкових порушень, що пов'язані з невродегенеративними розладами, наприклад, при деменції, поведінкових порушень при олігофренії та аутизмі, синдрому Туретта, біполярної манії, депресії, стану тривоги.
На додаток, даний винахід стосується способу лікування теплокровних тварин, зокрема, людей, що потерпають від психозів, шизофренії, шизоафективних розладів, нешизофренічних психозів, поведінкових порушень, що пов'язані з невродегенеративними розладами, наприклад, при деменції, поведінкових порушень при олігофренії та аутизмі, синдрому Туретта, біполярної манії, депресії, стану тривоги, зазначений спосіб включає призначення терапевтично ефективної кількості водної суспензії як описано вище. Як правило, зазначений препарат вводять приблизно через кожні три тижні або, при можливості, навіть через більші проміжки часу. Дозування препарату має варіювати у межах від приблизно 2 до 4мг/кг ваги тіла.
Наступні приклади мають на меті проілюструвати даний винахід.
Експериментальна частина
А. Одержання 9-гідроксирисперидон пальмітат ефіру М,М'-дициклогексилкарбодіїмід (1,39г; б, ммоль) додавали до розчину гексадеканової кислоти (1,54г; бммоль) у дихлорометані (140мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. 9-гідроксирисперидон (2,13г; 5ммоль) додавали до реакційної суміші з наступним додаванням 4-піролідинпіридину (9Змг; 0,6Зммоль). Дану суміш перемішували протягом З днів при кімнатній температурі. До реакційної суміші додавали воду (200мл), і суміш екстрагували три рази хлороформом (100мл). Об'єднані органічні шари осушували (Мо5О54), фільтрували та випарювали. Дану суміш розтирали у діїзопропіловому ефірі (100мл), фільтрували та піддавали перекристалізації у ізопропанолі (бомл). Дані кристали відфільтровували та висушували і одержували 9-гідроксирисперидон пальмітат ефір (2,67г; 80,495).
В. Приклади композицій
Препарати, що наведені нижче, готували згідно з наступним загальним рецептом: Поверхнево-активну речовину, суспендуючий агент та буфер розчиняли шляхом перемішування у воді при кімнатній температурі, і даний розчин стерилізували шляхом нагрівання протягом 30 хвилин при 121"С. Активний інгредієнт (у мікронізованій формі) піддавали стерилізації шляхом гамма опромінення при 25кКГй і суспендували у попередньо одержаному розчині за стерильних умов. Відповідні скляні ампули наповнювали до приблизно 3090 від їх загальної місткості даною суспензією та молольним середовищем, і потім проводили вальцювання при приблизно 50 обертах/хвилину протягом кількох годин. Одержані субмікронні композиції потім перепускали через сито для вилучення молольного матеріалу та зберігали за стерильних умов. Препарат А (у мікронізованій формі) вальцювали протягом 0 годин, В протягом 4 годин, С 7 годин та О 38 годин.
Препарат (вага/об'єм) 9-гідроксирисперидон пальмітат /7,0295 (4,595 9-гідрокси- рисперидону) полісорбат 20 119 натрій карбоксиметилцелюлоза
ЗомПа.с 196 бензиловий спирт парентеральний 1,595 динатрій фосфат безводний 0,99 мононатрій фосфат моногідрат 0,6 вода, скільки потрібно до 10096
В'язкість та величини рН для кожної із одержаних у такий спосіб дисперсій А-О наступні: в | 79 | явмпасє 9 | 798 | жомпає
Розподіл частинок за розміром визначали за допомогою приладу Мастерсайзер Х (Мавіегві2ег Х) а питому поверхню за допомогою приладу Мастерсайзер 5. Для препаратів А-О були одержані наступні значення:
Питома в 10621158) 683| 65 іо |0431052|065| 5
Препарати С та О були піддані випробуванню на стабільність протягом З місяців, і для них були отримані наступні результати: поверхня (мг/г) іо |0521 0,75 | 1,18 |не визначалась)
С. Фармакологічні приклади
С.1. Фармакологічне випробування Е1 та аналогічних олійних препаратів
Кожен із чотирьох препаратів А-О вводився чотирьом коротконогим гончим собакам внутрішньом'язово у т.Брісер5 Тетигіз лівої задньої лапи при дозуванні 2,5мг/кг ваги тіла з використанням голки 21 с 15 ВО
Місгоіапсе (Мікроланс); проблем при введенні ін'єкції через шприць не виникало. Для визначення рівнів 9- гідроксирисперидону у плазмі протягом 2 місяців брали проби крові. На основі експериментальних даних були обчислені наступні фармакокінетичні параметри (середнє значення х стандартне відхилення):
Стах . АШМсоч, в (|86,4(ж30,53| 7(ж3) )/25769(ж9782) іо | 1320-60) | 6,3 (41,5) | 34852 (414055)

Claims (9)

1. Фармацевтична композиція, придатна як депо-препарат для введення шляхом внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції, котра включає дисперсію частинок, що складаються, по суті, із терапевтично ефективної кількості кристалічного ефіру 9- гідроксирисперидон жирних кислот, що має формулу Ї й отв Фе На СС ів) ло Е або солі, або стереоізомеру чи суміші стереоізомерів даної сполуки, де К репрезентує нерозгалужений Со19о алкіл радикал, яка відрізняється тим, що має абсорбовану на її поверхні поверхнево-активну речовину у кількості, достатній для встановлення величини питомої поверхні на рівні більше 4 м"/г, що відповідає середньому ефективному розміру частинок менше 2000 нм, у фармацевтично прийнятному носії, що включає воду.
2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що К репрезентує нерозгалужений Сі5 ланцюг, 1 ефіром 9-гідроксирисперидон жирних кислот є 9-гідроксирисперидон пальмітат ефір.
3. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що композиція додатково включає суспендуючий агент і буфер та, за необхідністю, один або більше консервантів, та ізотонізуючий агент.
4. Композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що даний суспендуючий агент являє собою натрій карбоксиметилцелюлозу, і дана поверхнево-активна речовина є полісорбатом 20.
5. Композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що даний консервант являє собою бензиловий спирт, і даний ізотонізуючий агент являє собою манітол або фосфатний буфер.
6. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що має в'язкість менше 75 мПа'с.
7. Композиція за п. І, яка відрізняється тим, що містить за вагою, відносно загального об'єму даної композиції: (а) від З до 20 95 вага/об'єм ефіру 9-гідроксирисперидон жирних кислот; (Б) від 0,5 до 2 905 вага/об'єм змочувального агента; (с) один або більше буферів у кількості, достатній для встановлення величини рН даної композиції у межах від нейтрального значення до дуже слабкоосновного -- до рН 8,5; (4) від 0,5 до 2 95 вага/об'єм суспендуючого агента; (е) до 2 9о вага/об'єм консервантів та (Ю воду, скільки потрібно до 100 90.
8. Фармацевтична композиція згідно з будь-яким із пп. 1-7, для застосування як медикаменту у лікуванні психозів, шизофренії, шизоафективних розладів, нешизофреничних психозів, поведінкових порушень, що пов'язані з невродегенеративними розладами, наприклад, при деменції, поведінкових порушень при олігофренії та аутизмі, синдрому Туретта, біполярної манії, депресії, стану тривоги.
9. Фармацевтична композиція згідно з будь-яким із пп. 1-7, для приготування медикаменту для лікування психозів, шизофренії, шизоафективних розладів, нешизофреничних психозів, поведінкових порушень, що пов'язані з невродегенеративними розладами, наприклад, при деменції, поведінкових порушеннях при олігофренії та аутизмі, синдромі Туретта, біполярній манії, депресії, стані тривоги.
UA2000031644A 1997-11-17 1998-10-11 Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот UA72189C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97203568 1997-11-17
PCT/EP1998/007321 WO1999025354A2 (en) 1997-11-17 1998-11-10 Aqueous suspensions of submicron 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA72189C2 true UA72189C2 (uk) 2005-02-15

Family

ID=8228929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2000031644A UA72189C2 (uk) 1997-11-17 1998-10-11 Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот

Country Status (35)

Country Link
US (3) US6555544B2 (uk)
EP (1) EP1033987B1 (uk)
JP (1) JP4211965B2 (uk)
KR (1) KR100365077B1 (uk)
CN (1) CN1160074C (uk)
AP (1) AP1228A (uk)
AR (1) AR016686A1 (uk)
AT (1) ATE239480T1 (uk)
AU (1) AU745540B2 (uk)
BG (1) BG64747B1 (uk)
BR (1) BR9814202A (uk)
CA (1) CA2309629C (uk)
CZ (1) CZ299107B6 (uk)
DE (1) DE69814451T2 (uk)
DK (1) DK1033987T3 (uk)
EA (1) EA002926B1 (uk)
EE (1) EE04144B1 (uk)
ES (1) ES2199481T3 (uk)
HK (1) HK1029045A1 (uk)
HR (1) HRP20000289B1 (uk)
HU (1) HU226070B1 (uk)
ID (1) ID24981A (uk)
IL (1) IL136135A (uk)
MY (1) MY117810A (uk)
NO (1) NO320384B1 (uk)
NZ (1) NZ503295A (uk)
OA (1) OA11383A (uk)
PL (1) PL192203B1 (uk)
PT (1) PT1033987E (uk)
SI (1) SI1033987T1 (uk)
SK (1) SK285126B6 (uk)
TR (1) TR200001282T2 (uk)
UA (1) UA72189C2 (uk)
WO (1) WO1999025354A2 (uk)
ZA (1) ZA9810467B (uk)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA72189C2 (uk) * 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
JP2003513918A (ja) * 1999-11-11 2003-04-15 フアーマシア・アー・ベー トルテロジン含有医薬組成物及びその使用
GB0003048D0 (en) * 2000-02-11 2000-03-29 Dealler Stephen F The therapeutic use of polysulphonated polyglycosides or other polyanionic compounds in autism
JP4848575B2 (ja) * 2000-03-30 2011-12-28 ゼリア新薬工業株式会社 アラントインを配合した安定な液剤
US6495164B1 (en) * 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
ATE297740T1 (de) * 2001-01-23 2005-07-15 Gador Sa Bisphosphonate-enthaltenden zusammensetzungen zur vorbeugung und/oder heilung von metabolischen knochenkrankheiten, verfahren zu ihren herstellung und benutzung dieser zusammensetzungen
US7097868B2 (en) * 2001-08-23 2006-08-29 Bio-Dar Ltd. Stable coated microcapsules
WO2003037337A1 (en) * 2001-10-30 2003-05-08 Novartis Ag Depot formulations of iloperidone and a star polymer
GB0216416D0 (en) * 2002-07-15 2002-08-21 Novartis Ag Organic compounds
JP4776229B2 (ja) * 2002-07-16 2011-09-21 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 安定なナノ粒子活性物質の液体投与組成物
PL375603A1 (en) * 2002-10-25 2005-12-12 Pfizer Products Inc. Depot formulations of arylheterocyclic active agents in the form of a suspension
CA2537413A1 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 Imran Ahmed Sustained release dosage forms of ziprasidone
US7906125B2 (en) 2003-09-18 2011-03-15 Boston Scientific Scimed, Inc. Solid or semi-solid therapeutic formulations
US20050064045A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-24 Sheng-Ping Zhong Injectable therapeutic formulations
GB0322994D0 (en) * 2003-10-01 2003-11-05 Novartis Ag Organic compounds
MXPA06004489A (es) 2003-10-23 2006-06-20 Otsuka Pharma Co Ltd Formulacion y metodo de aripiprazol inyectable esteril de liberacion controlada.
US20080305161A1 (en) * 2005-04-13 2008-12-11 Pfizer Inc Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of nanoparticle compositions
CA2603189A1 (en) * 2005-04-13 2006-10-19 Pfizer Products Inc. Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of poorly soluble drugs comprising nanoparticles
US20080214808A1 (en) * 2005-04-25 2008-09-04 Thomas Frederik Ernestine Spittaels Preparation of Aseptic 3-[2-[4-((6-Fluoro-1,2-Benzisoxazol-3-Yl)-1-Piperidinyl]-6,7,8,9-Tetrahydro-9-Hydroxy-2-Methyl-4H-Pyrido[1,2-a]Pyrimidin-4-One Palmitate Ester
US20060251581A1 (en) * 2005-05-09 2006-11-09 Mcintyre Jon T Method for treatment of uterine fibroid tumors
US7862552B2 (en) * 2005-05-09 2011-01-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for treating urological and uterine conditions
US8263109B2 (en) 2005-05-09 2012-09-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Injectable bulking compositions
AR055099A1 (es) * 2005-07-28 2007-08-08 Alza Corp Formulaciones liquidas para la administracion controlada de derivados de bencisoxazol
US20080166411A1 (en) * 2006-04-10 2008-07-10 Pfizer Inc Injectable Depot Formulations And Methods For Providing Sustained Release Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles
AU2007262941B2 (en) * 2006-06-23 2013-11-21 Janssen Sciences Ireland Uc Aqueous suspensions of TMC278
US8314110B2 (en) * 2007-04-19 2012-11-20 Youxin Li Compounds for treating mental disorders, and preparation and uses thereof
WO2009026621A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Alphapharm Pty Ltd Pharmaceutical compound & composition
LT2234617T (lt) * 2007-12-19 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv Dozės režimai, susiję su ilgo veikimo injekuojamais paliperidono esteriais
MX343925B (es) 2009-07-31 2016-11-29 Ascendis Pharma As Hidrogeles biodegradables insolubles en agua a base de polietilenglicol.
KR101759499B1 (ko) 2009-07-31 2017-07-19 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 지속형 인슐린 조성물
SG178193A1 (en) 2009-07-31 2012-03-29 Sanofi Aventis Deutschland Prodrugs comprising an insulin linker conjugate
EP2485767A1 (en) * 2009-10-06 2012-08-15 Ascendis Pharma A/S Carrier linked paliperidone prodrugs
EP2485712A1 (en) 2009-10-06 2012-08-15 Ascendis Pharma A/S Subcutaneous paliperidone composition
CN102802631A (zh) 2009-10-30 2012-11-28 詹森药业有限公司 与长效注射用帕潘立酮酯相关的给药方案
US9271939B2 (en) 2010-03-15 2016-03-01 Inventia Healthcare Private Limited Stabilized prolonged release pharmaceutical composition comprising atypical antipsychotic
EP2438930A1 (en) 2010-09-17 2012-04-11 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Prodrugs comprising an exendin linker conjugate
WO2012053654A1 (en) 2010-10-18 2012-04-26 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Sustained-release formulation for injection
WO2012129156A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 Alkermes, Inc. Pharmaceutical compositions comprising sorbitan esters
WO2013046225A2 (en) * 2011-08-10 2013-04-04 Glenmark Generics Limited Process for the preparation of paliperidone palmitate
CN102993200B (zh) * 2011-09-10 2016-02-03 鲁翠涛 帕潘立酮氨基酸酯及其制备方法
ES2950418T3 (es) 2012-03-19 2023-10-09 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que comprenden alcohol bencílico
US10004807B2 (en) 2012-03-19 2018-06-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising fatty acid esters
JP6219918B2 (ja) 2012-03-19 2017-10-25 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド グリセロールエステルを含む医薬組成物
NZ730571A (en) 2012-09-19 2018-12-21 Alkermes Pharma Ireland Ltd Pharmaceutical compositions having improved storage stability
EP3610890A1 (en) 2012-11-14 2020-02-19 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
CN105392494A (zh) 2013-03-13 2016-03-09 十一生物治疗股份有限公司 用于眼部递送的嵌合细胞因子制剂
US10806717B2 (en) 2013-03-15 2020-10-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
AU2014228512A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Agenebio, Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
GB2513172A (en) * 2013-04-18 2014-10-22 Nupharm Lab Ltd Liquid dosage form and delivery system
US10525057B2 (en) 2013-09-24 2020-01-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function
BR112016021535A8 (pt) 2014-03-20 2021-07-20 Alkermes Pharma Ireland Ltd kit compreendendo formulações de aripiprazol tendo velocidades de injeção aumentadas útil para o tratamento de uma desordem do sistema nervoso central e uso
WO2016157061A1 (en) 2015-03-31 2016-10-06 Wockhardt Limited Aseptic wet milling process for paliperidone palmitate
KR20230162162A (ko) 2015-04-07 2023-11-28 잔센파마슈티카엔.브이. 장기간 작용형 주사용 팔리페리돈 에스테르에 대한 누락된 용량에 대한 투여 계획
JP6899043B2 (ja) 2015-05-22 2021-07-07 エージンバイオ， インコーポレイテッド レベチラセタムの持続放出性医薬組成物
JP7337080B2 (ja) 2017-10-27 2023-09-01 嘉奥制薬（石家庄）有限公司 パリペリドンパルミチン酸エステル徐放性懸濁注射液の投薬レジメン
BR112020011614A2 (pt) * 2017-12-14 2020-12-08 SpecGx LLC Processo de moagem de uma etapa para preparar ésteres de paliperidona micronizada
EP3761983A1 (en) 2018-03-05 2021-01-13 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
CN113024546B (zh) * 2019-12-25 2022-06-10 江苏晶立信医药科技有限公司 一种小粒径棕榈酸帕利哌酮的制备方法
EP4025189A1 (en) 2020-11-30 2022-07-13 Janssen Pharmaceutica NV Dosing regimens associated with extended release paliperidone injectable formulations
EP4005555A1 (en) 2020-11-30 2022-06-01 Janssen Pharmaceutica NV Methods for ensuring resuspension of paliperidone palmitate formulations
WO2022111859A1 (en) 2020-11-30 2022-06-02 Janssen Pharmaceutica Nv Dosing regimens associated with extended release paliperidone injectable formulations
PT4025187T (pt) 2020-11-30 2024-02-28 Janssen Pharmaceutica Nv Regimes de administração associados a formulações injetáveis de paliperidona de libertação prolongada
HUP2100259A1 (hu) 2021-07-07 2023-01-28 Richter Gedeon Nyrt Cariprazine tartalmú szabályozott hatóanyag-leadású injekciós készítmények
EP4137136A1 (en) 2021-08-20 2023-02-22 Janssen Pharmaceutica NV Dosing regimens associated with extended release paliperidone injectable formulations

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU179443B (en) 1979-05-11 1982-10-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing substituted geminal dihalogeno-derivatives of pyrido-square bracket-1,2-a-square closed-pyrimidines,pyrrolo-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidines and pyrimido-square bracket-1,2,-a-square bracket closed-asepines
US4485107A (en) 1982-11-01 1984-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
DE3412080A1 (de) 1984-03-31 1985-10-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-(1h-pyrazol-1-yl)-4-(3h)-chinazolinone enthaltende mikrobizide mittel
US4665075A (en) 1984-12-05 1987-05-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
FR2634397B2 (fr) 1986-12-31 1991-04-19 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une proteine sous forme de nanoparticules
US5174930A (en) 1986-12-31 1992-12-29 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Process for the preparation of dispersible colloidal systems of amphiphilic lipids in the form of oligolamellar liposomes of submicron dimensions
FR2608942B1 (fr) 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanocapsules
US5151424A (en) 1987-07-01 1992-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmacologically active (Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
CA2000786C (en) * 1988-11-07 1999-01-26 Cornelus G. M. Janssen 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
US5254556A (en) * 1988-11-07 1993-10-19 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
US5158952A (en) * 1988-11-07 1992-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
JP2935117B2 (ja) 1989-01-31 1999-08-16 百合子 加藤 ナノスフェア製剤
JP2787364B2 (ja) * 1990-03-29 1998-08-13 大塚製薬株式会社 脂溶性ビタミン注射液
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5399363A (en) 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
US5552160A (en) 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
AU642066B2 (en) 1991-01-25 1993-10-07 Nanosystems L.L.C. X-ray contrast compositions useful in medical imaging
NZ248813A (en) 1992-11-25 1995-06-27 Eastman Kodak Co Polymeric grinding media used in grinding pharmaceutical substances
US5298262A (en) 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5346702A (en) 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5330739A (en) 1992-12-04 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. Iodinated benzoyl acetals and ketals for x-ray imaging
US5260478A (en) 1992-12-08 1993-11-09 Sterling Winthrop Inc. Iodinated aroyloxy carboxamides
US5302401A (en) 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
TW287160B (uk) * 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche
US5336507A (en) 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
NZ250063A (en) 1992-12-14 1996-03-26 Eastman Kodak Co Iodinated aromatic acid ester derivatives; x-ray contrast compositions
US5429824A (en) 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5352459A (en) * 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5322679A (en) 1992-12-16 1994-06-21 Sterling Winthrop Inc. Iodinated aroyloxy esters
US5326552A (en) 1992-12-17 1994-07-05 Sterling Winthrop Inc. Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
US5401492A (en) 1992-12-17 1995-03-28 Sterling Winthrop, Inc. Water insoluble non-magnetic manganese particles as magnetic resonance contract enhancement agents
US5264610A (en) 1993-03-29 1993-11-23 Sterling Winthrop Inc. Iodinated aromatic propanedioates
TW376319B (en) * 1993-04-28 1999-12-11 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical composition containing risperidone pamoate and having a long acting activity for treating psychoses induced by the release of dopamine
DK0729353T4 (da) 1993-11-19 2012-10-01 Alkermes Inc Fremstilling af bionedbrydelige mikropartikler som indeholder et biologisk aktivt middel
US5650173A (en) 1993-11-19 1997-07-22 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
ATE288270T1 (de) 1993-11-19 2005-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Mikroverkapselte 1,2-benzazole
DE4406139A1 (de) 1994-02-25 1995-08-31 Matthias Werner Magnetische Depotarzneimittel für die perorale Applikation mit verbesserter Resorption der Wirkstoffe
US5488133A (en) 1994-03-10 1996-01-30 Eastman Kodak Company Iodinated aroyloxy ketones
HRP950149A2 (en) * 1994-04-13 1997-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Intranasal antimigrene composition
US5718388A (en) 1994-05-25 1998-02-17 Eastman Kodak Continuous method of grinding pharmaceutical substances
TW384224B (en) 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
CA2191983A1 (en) 1994-06-24 1996-01-04 Edward R. Bacon 2,4,6-triiodo-5-substituted-amino-isophthalate esters useful as x-ray contrast agents for medical diagnostic imaging
US5525328A (en) 1994-06-24 1996-06-11 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic diatrizoxy ester X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5587143A (en) 1994-06-28 1996-12-24 Nanosystems L.L.C. Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5453425A (en) 1994-07-11 1995-09-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Risperidone oral formulation
AU1317295A (en) 1994-12-21 1996-07-10 Nanosystems L.L.C. Polyether copolymers and a process for preparing them
US5628981A (en) 1994-12-30 1997-05-13 Nano Systems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal diagnostic x-ray contrast agents and oral gastrointestinal therapeutic agents
US5466440A (en) 1994-12-30 1995-11-14 Eastman Kodak Company Formulations of oral gastrointestinal diagnostic X-ray contrast agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5716642A (en) 1995-01-10 1998-02-10 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents using surface active material derived from similar pharmaceutical agents
US5662883A (en) 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5665331A (en) 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5560932A (en) 1995-01-10 1996-10-01 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents
US5569448A (en) 1995-01-24 1996-10-29 Nano Systems L.L.C. Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5560931A (en) 1995-02-14 1996-10-01 Nawosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5571536A (en) 1995-02-06 1996-11-05 Nano Systems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5503723A (en) 1995-02-08 1996-04-02 Eastman Kodak Company Isolation of ultra small particles
US5665330A (en) 1995-02-08 1997-09-09 Nano Systems Llc Dual purposed diagnostic/therapeutic agent having a tri-iodinated benzoyl group linked to a coumarin
US5622938A (en) 1995-02-09 1997-04-22 Nano Systems L.L.C. Sugar base surfactant for nanocrystals
US5518738A (en) 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5534270A (en) 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5593657A (en) 1995-02-09 1997-01-14 Nanosystems L.L.C. Barium salt formulations stabilized by non-ionic and anionic stabilizers
US5591456A (en) 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5500204A (en) 1995-02-10 1996-03-19 Eastman Kodak Company Nanoparticulate diagnostic dimers as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5573783A (en) 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5543133A (en) 1995-02-14 1996-08-06 Nanosystems L.L.C. Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles
US5580579A (en) 1995-02-15 1996-12-03 Nano Systems L.L.C. Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers
CA2213638C (en) 1995-02-24 2004-05-04 Nanosystems L.L.C. Aerosols containing nanoparticle dispersions
US5565188A (en) 1995-02-24 1996-10-15 Nanosystems L.L.C. Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles
US5747001A (en) 1995-02-24 1998-05-05 Nanosystems, L.L.C. Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions
US5718919A (en) 1995-02-24 1998-02-17 Nanosystems L.L.C. Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen
US5643552A (en) 1995-03-09 1997-07-01 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic mixed carbonic anhydrides as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5472683A (en) 1995-03-09 1995-12-05 Eastman Kodak Company Nanoparticulate diagnostic mixed carbamic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5573749A (en) 1995-03-09 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic mixed carboxylic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5521218A (en) 1995-05-15 1996-05-28 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate iodipamide derivatives for use as x-ray contrast agents
US5573750A (en) 1995-05-22 1996-11-12 Nanosystems L.L.C. Diagnostic imaging x-ray contrast agents
US5603916A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Nano Systems L.L.C. 3 5-bis alkanoyl amino-2 4 6-triiodobenzyl esters
DE69611783T2 (de) 1995-06-06 2001-09-20 Aventis Pharma Inc Benzisoxazol- und indazol- derivate als antipsychotika
US5668196A (en) 1995-08-10 1997-09-16 Nanosystems Llc 3-amido-triiodophenyl esters as x-ray contrast agents
US5834025A (en) 1995-09-29 1998-11-10 Nanosystems L.L.C. Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions
US5792477A (en) 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent
TW487572B (en) * 1996-05-20 2002-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
WO1998035666A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
US6045829A (en) 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
WO1998044039A1 (fr) * 1997-03-31 1998-10-08 Nippon Zeon Co., Ltd. Composition comportant un melange de resine synthetique et de caoutchouc copolymere de nitrile, carboxyle et hautement sature
US5988165A (en) 1997-10-01 1999-11-23 Invacare Corporation Apparatus and method for forming oxygen-enriched gas and compression thereof for high-pressure mobile storage utilization
UA72189C2 (uk) * 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
US6500833B1 (en) 1998-05-18 2002-12-31 Sepracor Inc. (+)-Hydroxyrisperidone compositions and methods
WO2000010572A1 (en) 1998-08-18 2000-03-02 Sepracor Inc. Use of hydroxyrisperidone for the manufacture of a medicament for the treatment and prevention of psychoses, emesis and symptoms of withdrawal from alcohol and nicotine
US6165506A (en) 1998-09-04 2000-12-26 Elan Pharma International Ltd. Solid dose form of nanoparticulate naproxen
US8293277B2 (en) 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US7521068B2 (en) 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
DE19909338A1 (de) 1999-03-03 2000-09-07 Wacker Chemie Gmbh Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung hochviskoser füllstoffhaltiger Siliconmassen
US6495164B1 (en) 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
KR100338776B1 (ko) 2000-07-11 2002-05-31 윤종용 멀티 로우 어드레스 테스트 가능한 반도체 메모리 장치 및그 테스트 방법
US20080214808A1 (en) 2005-04-25 2008-09-04 Thomas Frederik Ernestine Spittaels Preparation of Aseptic 3-[2-[4-((6-Fluoro-1,2-Benzisoxazol-3-Yl)-1-Piperidinyl]-6,7,8,9-Tetrahydro-9-Hydroxy-2-Methyl-4H-Pyrido[1,2-a]Pyrimidin-4-One Palmitate Ester
US20070197591A1 (en) 2005-12-12 2007-08-23 Sandra Boom Use of paliperidone for the treatment of a mental disorder in a psychiatric patient with reduced hepatic function
LT2234617T (lt) 2007-12-19 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv Dozės režimai, susiję su ilgo veikimo injekuojamais paliperidono esteriais
CN102802631A (zh) 2009-10-30 2012-11-28 詹森药业有限公司 与长效注射用帕潘立酮酯相关的给药方案

Also Published As

Publication number Publication date
TR200001282T2 (tr) 2000-09-21
NO20002278D0 (no) 2000-04-28
AU745540B2 (en) 2002-03-21
WO1999025354A3 (en) 1999-08-19
MY117810A (en) 2004-08-30
US20120263795A1 (en) 2012-10-18
DE69814451T2 (de) 2004-03-18
IL136135A0 (en) 2001-05-20
SK6882000A3 (en) 2000-12-11
JP2001522890A (ja) 2001-11-20
HUP0100155A3 (en) 2006-07-28
HRP20000289B1 (en) 2009-06-30
AP1228A (en) 2003-11-12
BR9814202A (pt) 2000-09-26
DE69814451D1 (de) 2003-06-12
NZ503295A (en) 2001-02-23
KR20010023906A (ko) 2001-03-26
PT1033987E (pt) 2003-09-30
CN1160074C (zh) 2004-08-04
OA11383A (en) 2004-01-27
PL192203B1 (pl) 2006-09-29
BG104422A (en) 2001-04-30
KR100365077B1 (ko) 2002-12-18
EA002926B1 (ru) 2002-10-31
NO320384B1 (no) 2005-11-28
SK285126B6 (sk) 2006-06-01
IL136135A (en) 2005-09-25
AP2000001809A0 (en) 2000-06-30
US20030157180A1 (en) 2003-08-21
EA200000541A1 (ru) 2000-10-30
CZ299107B6 (cs) 2008-04-23
JP4211965B2 (ja) 2009-01-21
ZA9810467B (en) 2000-05-16
ATE239480T1 (de) 2003-05-15
AU2049199A (en) 1999-06-07
US9320707B2 (en) 2016-04-26
ES2199481T3 (es) 2004-02-16
SI1033987T1 (en) 2003-10-31
HK1029045A1 (en) 2001-03-23
WO1999025354A2 (en) 1999-05-27
AR016686A1 (es) 2001-07-25
US6555544B2 (en) 2003-04-29
HUP0100155A2 (hu) 2001-08-28
EP1033987A2 (en) 2000-09-13
CA2309629A1 (en) 1999-05-27
EP1033987B1 (en) 2003-05-07
ID24981A (id) 2000-08-31
US20030064998A1 (en) 2003-04-03
CN1278730A (zh) 2001-01-03
BG64747B1 (bg) 2006-02-28
HU226070B1 (en) 2008-04-28
EE04144B1 (et) 2003-10-15
HRP20000289A2 (en) 2000-12-31
CZ20001645A3 (cs) 2000-08-16
NO20002278L (no) 2000-06-28
DK1033987T3 (da) 2003-08-25
EE200000232A (et) 2001-06-15
PL341092A1 (en) 2001-03-26
CA2309629C (en) 2008-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA72189C2 (uk) Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
AU715572B2 (en) Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
JP7102500B2 (ja) 長時間作用型配合物
KR20230038521A (ko) 장기 작용 제형
EP4178541A1 (en) Long-acting formulations
MXPA00004793A (en) Aqueous suspensions of submicron 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
KR102525204B1 (ko) 엔테카비어 지방산 에스테르 유도체의 장기지속성 유성현탁 주사용 조성물 및 이의 제조방법
GR1009869B (el) Ενεσιμο παρατεταμενης αποδεσμευσης φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει παλμιτικη παλιπεριδονη και μεθοδος παρασκευης αυτου
OA19392A (en) Long-acting formulations.