ES2199481T3 - Suspensiones acuosas de esteres de acidos grasos de 9-hidroxi-risperidona submicrometricas. - Google Patents
Suspensiones acuosas de esteres de acidos grasos de 9-hidroxi-risperidona submicrometricas.Info
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Abstract
Una composición farmacéutica adecuada como formulación de acción retardada para una administración mediante inyección intramuscular o subcutánea, que comprende una dispersión de partículas que consiste esencialmente en una cantidad terapéuticamente eficaz de un éster de ácido graso de 9-hidroxi-risperidona cristalino que presenta la fórmula o una sal, o un estereoisómero o una mezcla estereoisomérica de los mismos, en la que R representa un radical alquilo C9-19 lineal; que presenta un agente tensioactivo absorbido en la superficie del mismo en una cantidad eficaz para mantener una superficie específica > 4 m2/g (que corresponde a un tamaño medio de partículas
Description
Suspensiones acuosas de ésteres de ácidos grasos
de 9-hidroxi-risperidona
submicrométricas.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica adecuada como formulación de acción
retardada para su administración por medio de una inyección
intramuscular o subcutánea, que comprende:
- (1)
- como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un éster o una sal de ácido graso de 9-hidroxi-risperidona, o un estereoisómero o una mezcla estereoisomérica del mismo en forma submicrométrica, y
- (2)
- un excipiente farmacéuticamente aceptable; en la que el excipiente farmacéuticamente aceptable es agua y el ingrediente activo está suspendido en la misma;
y a un procedimiento para la preparación de dicha
composición.
La invención se refiere adicionalmente a dicha
composición farmacéutica para su utilización como medicamento en el
tratamiento de la psicosis, esquizofrenia, trastornos
esquizoafectivos, psicosis no esquizofrénicas, perturbaciones del
comportamiento asociadas con trastornos neurodegenerativos, p.ej.
en la demencia, perturbaciones del comportamiento en el retraso
mental y el autismo, síndrome de Tourette, manía bipolar, depresión
y ansiedad.
El término risperidona es genérico para
3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona.
La preparación y la actividad farmacológica de la misma se
describen en el documento EP-0.196.132 (que
corresponde al documento US-4.804.663). En la
presente memoria se ejemplifican diversas formas de dosificación
farmacéuticas convencionales, que incluyen tabletas, cápsulas,
gotas, supositorios, soluciones orales y soluciones inyectables. En
la práctica, la risperidona se administra en forma de la base en
una tableta o en una solución tamponada, oral o intramuscular. En
el documento WO-96/01.652 se describen soluciones
particulares para una administración oral o intramuscular.
La risperidona es un fármaco muy potente que
presenta un índice terapéutico relativamente estrecho. Puede
producir efectos secundarios indeseables en una sobredosis, muy
especialmente el síndrome extrapiramidal (EPS) y en un menor grado
hipotensión (debido a una actividad alfa-adrenérgica
periférica). Para el propósito de producir un efecto antipsicótico
en un paciente, la dosis diaria total de risperidona varía de
aproximadamente 2 a aproximadamente 8 mg; para el alivio de
perturbaciones del comportamiento asociadas con trastornos
neurodegenerativos, la dosis diaria total es usualmente inferior y
varía típicamente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2 mg.
Diferencias entre individuos y una medicación concurrente pueden
necesitar una valoración de la dosis en pacientes.
Es conocido que la risperidona se metaboliza para
formar 9-hidroxi-risperidona que
presenta un perfil y una potencia farmacológicos comparables con el
del fármaco risperidona originario, pero que presenta una semivida
de eliminación más prolongada. La risperidona se distribuye a los
tejidos del cerebro y se elimina de los mismos más rápidamente que
su metabolito
9-hidroxi-risperidona. La
9-hidroxi-risperidona, sus formas
enantioméricas y los éteres de ácidos alcanoicos
C_{2-20} de la misma se describen en el documento
EP-0.368.388 (que corresponde a los documentos
US-5.158.952 y US-5.254.556). Se
considera que dichos ésteres son profármacos potencialmente
valiosos del metabolito activo de risperidona para su utilización
en formulaciones de acción retardada.
Por cierto número de razones, es deseable
administrar la risperidona en una formulación de liberación
sostenida o retardada (de acción retardada) que es eficaz durante
un periodo de tiempo prolongado, con preferencia de
aproximadamente 3 semanas o más, en particular aproximadamente de 1
mes.
El documento WO-94/25.460 (que
corresponde al documento EP-0.697.019) se refiere a
una primera de dicha formulación de acción retardada y se refiere a
la sal pamoato de risperidona, una forma salina de risperidona
escasamente soluble en agua, que se puede suspender en un
excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como agua o un aceite,
y se puede administrar por vía subcutánea o intramuscular. Dicha
sal, sin embargo, presenta propiedades farmacocinéticas que son
inferiores a la óptima. La liberación del ingrediente activo a
partir de las formulaciones resulta ser demasiado rápida, lo cual
da como resultado niveles en plasma iniciales relativamente
elevados y una duración media insuficiente de la acción, ambas
características que deberían mejorarse en una formulación de acción
retardada verdaderamente eficaz.
El documento WO-95/13.814 se
refiere a formulaciones de liberación sostenida para una
administración parenteral en las que la risperidona está
microencapsulada en un material formador de pared biocompatible y
biodegradable (p.ej. un polímero tal como
dl(poliláctido-co-glicólido)).
Las formulaciones microencapsuladas presentan propiedades
farmacocinéticas adecuadas, pero requieren procedimientos de
preparación sofisticados en una instalación construida a
propósito.
El documento PCT/EP97/02.504 da a conocer
suspensiones acuosas de ésteres de ácidos grasos de
9-hidroxi-risperidona en agua, en
las que el profármaco del ingrediente activo se encuentra en forma
micronizada. Inesperadamente, se ha comprobado que dichas
formulaciones son demasiado duraderas en seres humanos para ser
terapéuticamente útiles.
Por consiguiente, existe todavía la necesidad de
un formulación de acción retardada eficaz y fácilmente disponible
de risperidona o de un compuesto similar a la risperidona.
Son bien conocidas las nanopartículas en la
técnica anterior, habiéndose descrito, por ejemplo, en el documento
EP-A-0.499.299. Dichas partículas
consisten esencialmente en una sustancia farmacéutica cristalina
que presenta un modificador de superficie absorbido sobre la
superficie de las partículas, de tal manera que el tamaño medio
eficaz de las partículas es inferior a 400 nm. Es conocido asimismo
que dichas partículas son particularmente útiles para formular
ingredientes activos escasamente solubles en agua.
La presente invención es el resultado de las
investigaciones sobre el desarrollo de una formulación de
liberación sostenida o retardada (acción retardada) eficaz, bien
tolerada, de un éster de ácido alcanoico de
9-hidroxi-risperidona que es
terapéuticamente eficaz durante por lo menos tres semanas o más, en
particular aproximadamente 1 mes. Por la expresión ``eficaz durante
por lo menos tres semanas o más'', se entiende que el nivel en
plasma del ingrediente activo,
9-hidroxi-risperidona (alcohol libre
liberado mediante hidrólisis del éster de ácido alcanoico), deberá
ser superior a aproximadamente 10 ng/ml. Por una parte, dicho nivel
en plasma deberá permanecer en todo momento por debajo de un valor
umbral de aproximadamente 100 ng/ml con el fin de que se pueda
denominar a la formulación ``eficaz''. El valor umbral es el nivel
medio en plasma durante un periodo de tiempo considerable, p.ej.
durante más de 15 minutos, por encima del cual los pacientes pueden
experimentar efectos secundarios indeseables, o a la inversa, el
valor del nivel en plasma en el cual la tolerancia sistémica de la
formulación en cuestión es todavía aceptable. El valor umbral no se
aplica a niveles en plasma elevados transitorios durante un corto
periodo de tiempo, p.ej., inferior a 15 minutos, que son debidos,
por ejemplo, a una liberación brusca inesperada del ingrediente
activo.
Los dos rasgos distintivos anteriormente
mencionados -niveles en plasma por encima de una concentración
terapéutica mínima, pero por debajo de un valor umbral que produce
efectos secundarios- se consideran que son requisitos básicos que
una formulación de acción retardada contemporánea deberá satisfacer
con el fin de que sea aceptable para los pacientes a los que se
destina. Una limitación del número de administraciones del fármaco
y de la incidencia de efectos secundarios indeseables después de
cada administración mejorará indudablemente la conformidad de los
pacientes con la terapia. Sin embargo, más allá de dichos
requisitos básicos, se puede identificar cierto número de aspectos
deseables que mejorarían adicionalmente la conformidad de los
pacientes; siendo los más notables una buena tolerancia local y una
facilidad de administración.
Buena tolerancia local significa una irritación e
inflamación mínimas en el sitio de la inyección; facilidad de
administración se refiere al tamaño de la aguja y al periodo de
tiempo requerido para administrar una dosis de una formulación de
fármaco particular. Además, las formulaciones de acción retardada
deberán ser estables y presentar una vida útil de por lo menos dos
años en condiciones normales.
Las investigaciones sobre el desarrollo de una
formulación de liberación sostenida o retardada (de acción
retardada) eficaz, bien tolerada de un éster de ácido alcanoico de
9-hidroxi-risperidona que satisfaga
los requisitos anteriormente mencionados, condujeron al
descubrimiento de que una composición farmacéutica adecuada como
formulación de acción retardada para su administración mediante una
inyección intramuscular o subcutánea deberá comprender:
una dispersión de partículas que consiste
esencialmente en una cantidad terapéuticamente eficaz de un éster
de ácido graso de
9-hidroxi-risperidona cristalino que
presenta la fórmula
o una sal, o un estereoisómero o una mezcla
estereoisomérica de los mismos, en la que R representa un radical
alquilo C_{9-19} lineal; que presenta un agente
tensioactivo absorbido en la superficie del mismo en una cantidad
eficaz para mantener una superficie específica > 4 m^{2}/g
(que corresponde a un tamaño medio de partículas eficaz inferior a
2.000 nm), en un excipiente farmacéuticamente aceptable que
comprende
agua.
Sorprendentemente, resulta que las suspensiones
acuosas de ésteres de ácidos alcanoicos C_{10-20}
de 9-hidroxi-risperidona
micronizados (en la que R representa un radical alquilo
C_{9-19} lineal) presentan un efecto
excepcionalmente duradero en seres humanos, pero no en animales de
ensayo, en particular en perros. Esto es completamente inesperado,
puesto que la farmacocinética de fármacos en seres humanos y en
perros son con frecuencia compatibles. Las propiedades
farmacocinéticas en seres humanos de las suspensiones acuosas de
ésteres de ácidos alcanoicos de
9-hidroxi-risperidona dependen del
tamaño de partículas en un grado mucho mayor que previamente se
había considerado posible.
Los ácidos alcanoicos C_{10-20}
se seleccionan entre el grupo que consiste en ácidos decanoico
(cáprico), undecanoico, dodecanoico (láurico), tridecanoico,
tetradecanoico (mirístico), pentadecanoico, hexadecanoico
(palmítico), heptadecanoico, octadecanoico (esteárico),
nonadecanoico y eicosanoico. Se encontró que el éster que presenta
una cadena C_{15} (pentadecilo), y siendo el ingrediente activo
que corresponde al mismo el éster de palmitato de
9-hidroxi-risperidona, es el éster
mejor desde el punto de vista farmacocinético, así como de
tolerancia.
Las nanopartículas de la presente invención
presentan un agente tensioactivo o un modificador de superficie
absorbido sobre la superficie de las mismas en una cantidad
suficiente para mantener una superficie específica > 4 m^{2}/g
(es decir, correspondiente a un tamaño medio de partículas inferior
a 2.000 nm), con preferencia la superficie específica es > 6
m^{2}/g, y en particular se encuentra en el margen de 10 a 16
m^{2}/g. Se cree que los modificadores de superficie útiles
incluyen los que se adhieren físicamente a la superficie del agente
activo pero que no se unen químicamente al mismo.
Los modificadores de superficie adecuados se
pueden seleccionar con preferencia entre excipientes orgánicos e
inorgánicos conocidos. Dichos excipientes incluyen diversos
polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y
agentes tensioactivos. Los modificadores de superficie preferidos
incluyen agentes tensioactivos no iónicos y aniónicos. Ejemplos
representativos de excipientes incluyen gelatina, caseína, lecitina
(fosfátidos), goma arábiga, colesterol, tragacanto, ácido
esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio,
monoestearato de glicerilo, alcohol cetoestearílico, cera
emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitán,
polioxietilen-alcil-éteres, p.ej., éteres de
macrogol tales como cetomacrogol 1000, derivados de
polioxietilen-aceite de ricino, ésteres de ácidos
grasos de polioxietilen-sorbitán, p.ej., los
Tweens™ comercialmente disponibles, polietilenglicoles, estearatos
de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos,
dodecilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa cálcica,
carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa,
celulosa no cristalina, aluminato-silicato de
magnesio, trietanolamina, poli(alcohol vinílico) (PVA),
poloxámeros, tiloxapol y polivinilpirrolidona (PVP). La mayoría de
dichos excipientes se describen con detalle en el manual
Hand-book of Pharmaceutical Excipients,
publicado conjuntamente por la American Pharmaceutical Association
y por The Pharmaceutical Society of Great Britain, la
Pharmaceutical Press, 1986. Los modificadores de superficie están
comercialmente disponibles y/o se pueden preparar mediante
procedimientos conocidos en la técnica. Se pueden utilizar en
combinación dos o más modificadores de superficie.
Los modificadores de superficie particularmente
preferidos incluyen polivinilpirrolidona; tiloxapol; poloxámeros,
tales como Pluronic™ F68, F108 y F127 que son copolímeros de
bloques de óxido de etileno y óxido de propileno disponibles de la
entidad BASF; poloxaminas, tales como Tetronic™ 908 (T908) que es
un copolímero de bloques tetrafuncional derivado de la adición
secuencial de óxido de etileno y óxido de propileno a etilendiamina
disponible de la entidad BASF; dextrano; lecitina; Aerosol OT™
(AOT) que es un éster de dioctilo de ácido
sodio-sulfosuccínico disponible de la entidad Cytec
Industries; Duponol™ P que es un lauril-sulfato de
sodio disponible de la entidad DuPont; Triton™
X-200, que es un sulfonato de
alquil-aril-poliéter disponible de
la entidad Rohm and Haas; Tweens™ 20, 40, 60 y 80 que son ésteres
de ácidos grasos de polioxietilen-sorbitán
disponibles de la entidad ICI Speciality Chemicals; Span™ 20, 40,
60 y 80 que son ésteres de sorbitán de ácidos grasos; Arlacel™ 20,
40, 60 y 80 que son ésteres de sorbitán de ácidos grasos
disponibles de la entidad Hercules, Inc; Carbowax™ 3550 y 934 que
son polietilenglicoles disponibles de la entidad Union Carbide;
Crodesta™ F110 que es una mezcla de estearato de sacarosa y
diestearato de sacarosa, disponible de la entidad Croda Inc.;
Crodesta™ SL-40 que está disponible de la entidad
Croda, Inc.; cloruro de
hexildecil-trimetil-amonio (CTAC);
albúmina de suero bovino y SA90HCO que es C_{18}H_{17}CH_{2}
(CON(CH_{3})CH_{2}(CHOH)_{4}CH_{2}OH)_{2}.
Los modificadores de superficie que se ha encontrado que son
particularmente útiles incluyen tiloxapol y un poloxámero, con
preferencia, Pluronic™ F108 y Pluronic™ F68.
El Pluronic™ F108 corresponde al poloxámero 338 y
es el copolímero de bloques de polioxietileno y polioxipropileno
que se ajusta en general a la fórmula
HO[CH_{2}CH_{2}O]_{x}[CH(CH_{3})CH_{2}O]_{y}[CH_{2}CH_{2}O]
_{z}H en la que los valores medios de ``x'', ``y'' y ``z'' son
respectivamente 128, 54 y 128. Otros nombres comerciales de
poloxámero 338 son Hodag Nonionic™ 1108-F
disponibles de la entidad Hodag y Synperonic™ PE/F108 disponible de
la entidad ICI Americas.
La cantidad relativa óptima del agente
antipsicótico y del modificador de superficie depende de diversos
parámetros. La cantidad óptima del modificador de superficie puede
depender, por ejemplo, del agente antipsicótico particular y del
modificador de superficie seleccionado, de la concentración de
micelas crítica del modificador de superficie si éste forma
micelas, de la superficie específica del agente antipsicótico, etc.
El modificador de superficie específico está presenta con
preferencia en una cantidad de 0,1 a 1 mg por metro cuadrado de
superficie específica del agente antipsicótico. En el caso de que
se utilice palmitato de
9-hidroxi-risperidona como agente
antipsicótico y Pluronic™ F108 como modificador de superficie, se
prefiere una cantidad relativa (p/p) de ambos ingredientes de
aproximadamente 6:1.
Tal como se utiliza en la presente memoria, un
tamaño medio de partículas eficaz inferior a 2.000 nm significa que
por lo menos el 90% de las partículas presentan un diámetro
inferior a 2.000 cuando se mide mediante procedimientos
convencionales conocidos en la técnica, tales como fraccionamiento
del flujo en el campo de sedimentación, espectroscopia de
correlación fotónica o centrifugación de disco. Con referencia al
tamaño medio de partículas eficaz, se prefiere que por lo menos el
95% y con mayor preferencia, por lo menos el 99% de las partículas
presenten un tamaño de partículas inferior al tamaño medio de
partículas eficaz, p.ej. 2.000 nm. Con la mayor preferencia,
esencialmente todas las partículas presentan un tamaño inferior a
2.000 nm.
Las partículas de la presente invención se pueden
preparar mediante un procedimiento que comprende la etapa de
dispersar un agente antipsicótico en un medio de dispersión líquido
y aplicar medios mecánicos en presencia de medios de trituración
para reducir el tamaño de partículas del agente antipsicótico a un
tamaño medio de partículas eficaz inferior a 2.000. Las partículas
se pueden reducir de tamaño en presencia de un modificador de
superficie. Alternativamente, las partículas se pueden poner en
contacto con un modificador de superficie después de la
atrición.
Un procedimiento general para la preparación de
las partículas de la presente invención incluye
- (a)
- obtener un agente antipsicótico en forma micronizada;
- (b)
- añadir el agente antipsicótico micronizado a un medio líquido para formar una premezcla; y
- (c)
- someter la premezcla a medios mecánicos en presencia de un medio de trituración para reducir el tamaño medio de partículas eficaz.
El agente antipsicótico seleccionado en forma
micronizada se obtiene comercialmente o se preparara utilizando
procedimientos conocidos en la técnica. Se prefiere que el tamaño
de partículas del agente antipsicótico micronizado sea inferior a
aproximadamente 100 \mum tal como se determina por análisis de
tamices. Si el tamaño de partículas del agente antipsicótico
micronizado es mayor que aproximadamente 100 \mum, entonces se
prefiere que las partículas del agente antipsicótico se reduzcan de
tamaño a menos de 100 \mum.
El agente antipsicótico micronizado se puede
añadir a continuación a un medio líquido en el que es esencialmente
insoluble para formar una premezcla. La concentración del agente
antipsicótico en el medio líquido (porcentaje en peso por peso)
puede variar ampliamente y depende del agente antipsicótico
seleccionado, del modificador de superficie seleccionado y de otros
factores. Las concentraciones adecuadas de agente antipsicótico en
las composiciones varían entre el 0,1 y el 60%, con preferencia son
del 0,5 al 30%, y con mayor preferencia, son de aproximadamente el
7% (p/v).
Un procedimiento más preferido consiste en la
adición de un modificador de superficie a la premezcla antes de
someterla a medios mecánicos para reducir el tamaño medio de
partículas eficaz. La composición del modificador de superficie
(porcentaje en peso por peso) puede variar del 0,1% al 90%, con
preferencia del 0,5% al 80%, y con mayor preferencia es de
aproximadamente el 7% (p/v).
La premezcla se puede utilizar directamente
sometiéndola a medios mecánicos para reducir el tamaño medio de
partículas eficaz en la dispersión a menos de 2.000 nm. Se prefiere
que la premezcla se utilice directamente cuando se utiliza un
molino de bolas para la atrición. Alternativamente, el agente
antipsicótico y, opcionalmente, el modificador de superficie, se
pueden dispersar en el medio líquido utilizando una agitación
adecuada tal como, por ejemplo, un molino de rodillos o un
mezclador de tipo Cowles, hasta que se consigue una dispersión
homogénea.
Los medios mecánico aplicados para reducir el
tamaño medio de partículas eficaz del agente antipsicótico
convenientemente puede tomar la forma de un molino de dispersión.
Los molinos de dispersión adecuados incluyen un molino de bolas, un
molino de atrición, un molino vibratorio, un molino planetario,
molinos con medios tales como un molino de arena y un molino de
perlas. Se prefiere un molino con medios debido al tiempo de
trituración relativamente más corto que se requiere para
proporcionar la reducción deseada del tamaño de partículas. Para
una trituración con medios, la viscosidad aparente de la premezcla
se encuentra con preferencia en cualquier valor comprendido entre
0,1 y 1 Pa\cdots. Para una trituración con bolas, la viscosidad
aparente de la premezcla se encuentra con preferencia en cualquier
valor comprendido entre 1 y 100 mPa\cdots.
Los medios de trituración para la etapa de
reducción de tamaño de las partículas se pueden seleccionar entre
medios rígidos, con preferencia esféricos o en forma de partículas
que presentan un tamaño medio inferior a 3 mm y, con mayor
preferencia inferiores a 1 mm. Dichos medios pueden proporcionar
deseablemente las partículas de la invención con tiempos de
tratamiento más cortos y confieren menos desgaste al equipo de
trituración. Se cree que la selección del material para los medios
de trituración no es crítica. Sin embargo, los medios de
trituración de ZrO al 95% estabilizado con magnesia, de silicato de
zirconio y de vidrio proporcionan partículas que presentan niveles
de contaminación que se cree que son aceptables para la
preparación de composiciones farmacéuticas. Adicionalmente, son
útiles otros medios, tales como perlas poliméricas, acero
inoxidable, titania, alúmina y ZrO al 95% estabilizado con itrio.
Los medios de trituración preferidos presentan una densidad mayor
que 2,5 g/cm^{3} e incluyen ZrO al 95% estabilizado con magnesia
y perlas poliméricas.
El tiempo de atrición puede variar ampliamente y
depende principalmente de los medios mecánicos particulares y de
las condiciones de tratamiento seleccionadas. Para molinos de
rodillos, se pueden necesitar tiempos de tratamiento de hasta dos
días o mayores.
Las partículas deben reducirse de tamaño a una
temperatura que no degrade significativamente el agente
antipsicótico. Se prefieren normalmente temperaturas de tratamiento
de menos de 30 a 40ºC. Si se desea, el equipo de tratamiento se
puede enfriar con un equipo de enfriamiento convencional. El
procedimiento se lleva a cabo convenientemente en condiciones de
temperatura ambiente y presiones de tratamiento que son seguras y
eficaces para el tratamiento de trituración.
El modificador de superficie, si no estaba
presente en la premezcla, se debe añadir a la dispersión después de
la atrición en una cantidad tal como se ha descrito anteriormente
para la premezcla. Posteriormente, la dispersión se puede mezclar,
por ejemplo, agitando enérgicamente. Opcionalmente, la dispersión
se puede someter a una etapa de tratamiento por ultrasonidos, por
ejemplo, utilizando un suministro de energía ultrasónica.
Las composiciones acuosas de acuerdo con la
presente invención comprenden además convenientemente un agente de
suspensión y un regulador de pH, y opcionalmente uno o más de un
agente de conservación y un agente isotonizante. Ingredientes
particulares pueden funcionar como uno o más de dichos agentes
simultáneamente, p.ej. pueden comportarse como un agente de
conservación y un regulador de pH, o comportarse como un regulador
de pH y un agente isotonizante.
Los agentes de suspensión adecuados para su
utilización en las suspensiones acuosas de acuerdo con la presente
invención son derivados de celulosa, p.ej.
metil-celulosa,
carboximetil-celulosa sódica e
hidroxipropil-metil-celulosa,
polivinilpirrolidona, alginatos, quitosano, dextranos, gelatina,
polietilenglicoles, polioxietilen- y
polioxi-propilen-éteres. Con preferencia se utiliza
carboximetil-celulosa sódica en una concentración
del 0,5 al 2%, con la mayor preferencia el 1% (p/v). Los agentes
humectantes adecuados para su utilización en las suspensiones
acuosas de acuerdo con la presente invención son derivados de
polioxietileno de ésteres de sorbitán, p.ej. polisorbato 20 y
polisorbato 80, lecitina, polioxietilen- y polioxipropilen-éteres y
desoxicolato de sodio. Con preferencia se utiliza polisorbato 20 en
una concentración del 0,5 al 3%, con mayor preferencia del 0,5 al
2%, y con la mayor preferencia el 1,1% (p/v).
Los agentes reguladores de pH adecuados son sales
de ácidos débiles y deberán utilizarse en una cantidad suficiente
para hacer que la dispersión sea de neutra a muy ligeramente básica
(hasta pH 8,5), con preferencia en el margen de pH de 7 a 7,5. Se
prefiere particularmente la utilización de una mezcla de
hidrógeno-fosfato de disodio (anhidro) (típicamente
de aproximadamente el 0,9% (p/v)) y
dihidrógeno-fosfato de sodio monohidratado
(típicamente de aproximadamente el 0,6% (p/v)). Dicho regulador de
pH hace asimismo que la después sea isotónica y, además, menos
propensa a la floculación del éster suspendido en la misma.
Los agentes de conservación son agentes
antimicrobianos y antioxidantes que se pueden seleccionar entre el
grupo que consiste en ácido benzoico, alcohol bencílico,
hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, clorobutol, un
galato, un hidroxibenzoato, EDTA, fenol, clorocresol, metacresol,
cloruro de bencetonio, cloruro de
miristil-\gamma-picolinio,
acetato fenilmercúrico y timerosal. En particular, es alcohol
bencílico que se puede utilizar en una concentración de hasta el 2%
(p/v), con preferencia hasta el 1,5% (p/v).
Los agentes isotonizantes son, por ejemplo,
cloruro de sodio, dextrosa, manitol, sorbitol, lactosa y sulfato de
sodio. Las suspensiones comprenden convenientemente del 0 al 10%
(p/v) de agente isotonizante. Se puede utilizar manitol en una
concentración del 0 al 7%. Con mayor preferencia, sin embargo, se
utiliza de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 3% (p/v),
especialmente de aproximadamente el 1,5 a aproximadamente el 2%
(p/v) de uno o más electrólitos para hacer que la suspensión sea
isotónica, debido aparentemente a que los iones ayudan a evitar la
floculación del éster suspendido. En particular, los electrólitos
del regulador de pH sirven como agentes isotonizantes.
Un rasgo distintivo particularmente deseable para
una formulación inyectable de acción retardada se refiere a la
facilidad con la que ésta puede administrarse. En particular, dicha
inyección deberá ser factible utilizando una aguja tan fina como ea
posible en un periodo de tiempo que sea tan corto como sea posible.
Esto se puede conseguir con las suspensiones acuosas de la presente
invención al mantener la viscosidad por debajo de aproximadamente
75 mPa\cdots, con preferencia por debajo de 60 mPa\cdots. Las
suspensiones acuosas con dicha viscosidad o inferior se pueden
tomar fácilmente en una jeringa (p.ej. a partir de un vial), e
inyectar a través de una aguja fina (p.ej. una aguja de 21 G 1 ½,
22 G 2 ó 22 G ¼).
Idealmente, las suspensiones acuosas de acuerdo
con la presente invención comprenderán tanta cantidad de profármaco
como se pueda tolerar con el fin de mantener el volumen de la
inyección en un mínimo, y tan poca cantidad de los otros
ingredientes como sea posible. En particular, dicha composición
comprenderá en una base en peso sobre el volumen total de la
composición:
- (a)
- del 3 al 20% (p/v) del profármaco:
- (b)
- del 0,5 al 2% (p/v) de un agente humectante;
- (c)
- uno o más agentes reguladores de pH en una cantidad suficiente para hacer que la composición sea de neutra a muy ligeramente básica (pH 8,5);
- (d)
- del 0,5 al 2% (p/v) de un agente de suspensión;
- (e)
- hasta el 2% (p/v) de agentes de conservación; y
- (f)
- agua q.s. ad 100%.
En vista de la utilidad de la
9-hidroxi-risperidona en el
tratamiento de cierto número de trastornos, la presente invención
se refiere asimismo a una composición farmacéutica tal como se ha
descrito anteriormente en la presente memoria para su utilización
como medicamento en el tratamiento de la psicosis, esquizofrenia,
trastornos esquizoafectivos, psicosis no esquizofrénicas,
perturbaciones del comportamiento asociadas con trastornos
neurodegenerativos, p.ej. en la demencia, perturbaciones del
comportamiento en el retraso mental y el autismo, síndrome de
Tourette, manía bipolar, depresión y ansiedad.
Además, la presente invención se refiere a la
utilización de una composición tal como se ha descrito
anteriormente para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de la psicosis, esquizofrenia, trastornos
esquizoafectivos, psicosis no esquizofrénicas, perturbaciones del
comportamiento asociadas con trastornos neurodegenerativos, p.ej.
en la demencia, perturbaciones del comportamiento en el retraso
mental y el autismo, síndrome de Tourette, manía bipolar, depresión
y ansiedad.
La presente invención se refiere adicionalmente a
un procedimiento para el tratamiento de animales de sangre
caliente, en particular seres humanos que padecen de psicosis,
esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, psicosis no
esquizofrénicas, perturbaciones del comportamiento asociadas con
trastornos neurodegenerativos, p.ej. en la demencia, perturbaciones
del comportamiento en el retraso mental y el autismo, síndrome de
Tourette, manía bipolar, depresión y ansiedad, comprendiendo dicho
procedimiento la administración de una cantidad terapéuticamente
eficaz de una suspensión acuosa tal como se ha descrito
anteriormente. Típicamente, dicha formulación se administrará
aproximadamente cada tres semanas o incluso en intervalos más
prolongados cuando es posible. La dosis deberá variar de
aproximadamente 2 a 4 mg/kg de peso corporal.
Con los siguientes ejemplos se pretende ilustrar
la presente invención.
Se añadió N,N'-diciclohexilcarbodiimida
(1,39 g; 6,8 mmol) a una solución de ácido hexadecanoico (1,54 g; 6
mmol) en diclorometano (140 ml) y se agitó a temperatura ambiente
durante 10 min. Se añadió
9-hidroxi-risperidona (2,13 g; 5
mmol) a la mezcla de reacción, seguido de
4-pirrolidinopiridina (93 mg; 0,63 mmol). La mezcla
se agitó durante tres días a temperatura ambiente. Se añadió agua
(200 ml) a la mezcla de reacción y ésta se extrajo tres veces con
cloroformo (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La mezcla se trituró en
éter diisopropílico (100 ml), se filtró y se recristalizó en
isopropanol (60 ml). Los cristales se separaron por filtración y se
secaron, para proporcionar el éster palmitato de
9-hidroxi-risperidona. (2,67 g;
80,4%).
Las siguientes formulaciones se prepararon de
acuerdo con el siguiente procedimiento general: El agente
tensioactivo, el agente de suspensión y el regulador de pH se
disolvieron agitando en agua a temperatura ambiente y la solución
se esterilizó calentando durante 30 minutos a una temperatura de
121ºC. El agente activo (micronizado) se esterilizó por radiación
gamma a 25 kGY y se suspendió en la solución previamente preparada
en condiciones estériles. Se llenaron viales de vidrio apropiados a
aproximadamente el 30% de su volumen total con la suspensión y con
el medio de trituración, y a continuación se hicieron girar a
aproximadamente 50 rpm durante varias horas. Las formulaciones
submicrométricas se tamizaron a continuación para eliminar el medio
de trituración y se almacenaron en condiciones estériles. La
formulación A (micronizada) se hizo girar durante 0 horas, la B
durante 4 horas, la C durante 7 horas y la D durante 38 horas.
| Formulación (p/v) | ||
| palmitato de 9-hidroxi-risperidona | 7,02% | \hskip-3mm (4,5% de 9-hidroxi-risperidona) |
| polisorbato 20 | 1,1% | |
| carboximetil celulosa sódica 30 mPa\cdots | 1% | |
| alcohol bencílico parenteral | 1,5% | |
| hidrógeno-fosfato de disodio anhidro | 0,9% | |
| dihidrógeno-fosfato de sodio monohidratado | 0,6% | |
| agua q.s. ad | 100% |
Los valores de viscosidad y de pH para cada una
de las dispersiones A-D así obtenidas fueron como
sigue:
| Formulación | pH | viscosidad |
| A | 8,19 | \pm 7 mPa\cdots |
| B | 7,9 | \pm 8 mPa\cdots |
| C | 8,02 | \pm 9 mPa\cdots |
| D | 7,98 | \pm 10 mPa\cdots |
La distribución de tamaños de partículas se midió
utilizando un Mastersizer X y la superficie específica utilizando
un Mastersizer S. Se obtuvieron los siguientes valores para las
formulaciones A-D:
| Formulación | Tamaño de partículas (\mum) | Superficie específica (m^{2}/g) | ||
| 10% | 50% | 90% | ||
| A | 2,51 | 6,03 | 7,64 | 1,3 |
| B | 0,62 | 1,38 | 6,83 | 6,5 |
| C | 0,52 | 0,74 | 1,15 | 13,5 |
| D | 0,43 | 0,52 | 0,65 | > 15 |
Las formulaciones C y D se expusieron a un ensayo
de estabilidad de tres meses y se obtuvieron los siguiente valores
para las formulaciones almacenadas C y D:
| Formulación | Tamaño de partículas (\mum) | Superficie específica (m^{2}/g) | ||
| 10% | 50% | 90% | ||
| C | 0,27 | 0,40 | 0,62 | 13,5 |
| D | 0,52 | 0,75 | 1,18 | no determinado |
Cada una de las cuatro formulaciones
A-D se administraron a cuatro perros sabuesos por
vía intramuscular en el m. biceps femuris de la pata trasera
izquierda en una dosis de 2,5 mg/kg de peso corporal utilizando una
aguja Microlance de 21 G 1 ½ BD; la utilización de la jeringa no
planteó ningún problema. Se extrajeron muestras de sangre durante 2
meses con el fin de determinar los niveles en plasma de
9-hidroxi-risperidona. Los
siguientes parámetros farmacocinéticos se calcularon a partir de
los datos experimentales (media \pm D.E.):
| Formulación | C_{max} (ng/ml) | T_{max} (días) | AUC_{0-t} (ng\cdoth/ml) |
| A | 41,1 (\pm 22,1) | 12 (\pm 5) | 19487 (\pm 7697) |
| B | 86,4 (\pm 30,5) | 7 (\pm 3) | 25769 (\pm 9782) |
| C | 139 (\pm 33) | 1,8 (\pm 1,5) | 28603 (\pm 4305) |
| D | 132 (\pm 60) | 6,3 (\pm 1,5) | 34852 (\pm 14055) |
Claims (9)
1. Una composición farmacéutica adecuada como
formulación de acción retardada para una administración mediante
inyección intramuscular o subcutánea, que comprende una dispersión
de partículas que consiste esencialmente en una cantidad
terapéuticamente eficaz de un éster de ácido graso de
9-hidroxi-risperidona cristalino que
presenta la fórmula
o una sal, o un estereoisómero o una mezcla
estereoisomérica de los mismos, en la que R representa un radical
alquilo C_{9-19} lineal; que presenta un agente
tensioactivo absorbido en la superficie del mismo en una cantidad
eficaz para mantener una superficie específica > 4 m^{2}/g
(que corresponde a un tamaño medio de partículas eficaz inferior a
2.000 nm), en un excipiente farmacéuticamente aceptable que
comprende
agua.
2. Una composición según la reivindicación 1, en
la que R representa una cadena C_{15} (pentadecilo) lineal y el
éster de ácido graso de
9-hidroxi-risperidona es el éster
palmitato de
9-hidroxi-risperidona.
3. Una composición según la reivindicación 1, en
la que la composición comprende además un agente de suspensión, y
opcionalmente uno o más de un agente de conservación, un regulador
de pH y un agente isotonizante.
4. Una composición según la reivindicación 3, en
la que el agente de suspensión es
carboxilmetil-celulosa sódica y el agente
tensioactivo es polisorbato 20.
5. Una composición según la reivindicación 4, en
la que el agente de conservación es alcohol bencílico y el agente
isotonizante es manitol o un regulador de pH de fosfato.
6. Una composición según la reivindicación 1, que
presenta una viscosidad inferior a 75 mPa\cdots.
7. Una composición según la reivindicación 1, que
comprende en una base en peso sobre el volumen total de la
composición:
- (a)
- del 3 al 20% (p/v) del éster de ácido graso de 9-hidroxi-risperidona:
- (b)
- del 0,5 al 2% (p/v) de un agente humectante;
- (c)
- uno o más agentes reguladores de pH en una cantidad suficiente para hacer que la composición sea de neutra a muy ligeramente básica (pH 8,5);
- (d)
- del 0,5 al 2% (p/v) de un agente de suspensión;
- (e)
- hasta el 2% (p/v) de agentes de conservación; y
- (f)
- agua q.s ad 100%.
8. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su utilización como
medicamento en el tratamiento de la psicosis, esquizofrenia,
trastornos esquizoafectivos, psicosis no esquizofrénicas,
perturbaciones del comportamiento asociadas con trastornos
neurodegenerativos, p.ej. en la demencia, perturbaciones del
comportamiento en el retraso mental y el autismo, síndrome de
Tourette, manía bipolar, depresión y ansiedad.
9. La utilización de una composición según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de la psicosis, esquizofrenia,
trastornos esquizoafectivos, psicosis no esquizofrénicas,
perturbaciones del comportamiento asociadas con trastornos
neurodegenerativos, p.ej. en la demencia, perturbaciones del
comportamiento en el retraso mental y el autismo, síndrome de
Tourette, manía bipolar, depresión y ansiedad.
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