ES2199481T3 - Suspensiones acuosas de esteres de acidos grasos de 9-hidroxi-risperidona submicrometricas. - Google Patents

Suspensiones acuosas de esteres de acidos grasos de 9-hidroxi-risperidona submicrometricas.

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ES2199481T3 ES98965159T ES98965159T ES2199481T3 ES 2199481 T3 ES2199481 T3 ES 2199481T3 ES 98965159 T ES98965159 T ES 98965159T ES 98965159 T ES98965159 T ES 98965159T ES 2199481 T3 ES2199481 T3 ES 2199481T3
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Abstract

Una composición farmacéutica adecuada como formulación de acción retardada para una administración mediante inyección intramuscular o subcutánea, que comprende una dispersión de partículas que consiste esencialmente en una cantidad terapéuticamente eficaz de un éster de ácido graso de 9-hidroxi-risperidona cristalino que presenta la fórmula o una sal, o un estereoisómero o una mezcla estereoisomérica de los mismos, en la que R representa un radical alquilo C9-19 lineal; que presenta un agente tensioactivo absorbido en la superficie del mismo en una cantidad eficaz para mantener una superficie específica > 4 m2/g (que corresponde a un tamaño medio de partículas

Description

Suspensiones acuosas de ésteres de ácidos grasos de 9-hidroxi-risperidona submicrométricas.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica adecuada como formulación de acción retardada para su administración por medio de una inyección intramuscular o subcutánea, que comprende:
(1)
como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un éster o una sal de ácido graso de 9-hidroxi-risperidona, o un estereoisómero o una mezcla estereoisomérica del mismo en forma submicrométrica, y
(2)
un excipiente farmacéuticamente aceptable; en la que el excipiente farmacéuticamente aceptable es agua y el ingrediente activo está suspendido en la misma;
y a un procedimiento para la preparación de dicha composición.
La invención se refiere adicionalmente a dicha composición farmacéutica para su utilización como medicamento en el tratamiento de la psicosis, esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, psicosis no esquizofrénicas, perturbaciones del comportamiento asociadas con trastornos neurodegenerativos, p.ej. en la demencia, perturbaciones del comportamiento en el retraso mental y el autismo, síndrome de Tourette, manía bipolar, depresión y ansiedad.
El término risperidona es genérico para 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona. La preparación y la actividad farmacológica de la misma se describen en el documento EP-0.196.132 (que corresponde al documento US-4.804.663). En la presente memoria se ejemplifican diversas formas de dosificación farmacéuticas convencionales, que incluyen tabletas, cápsulas, gotas, supositorios, soluciones orales y soluciones inyectables. En la práctica, la risperidona se administra en forma de la base en una tableta o en una solución tamponada, oral o intramuscular. En el documento WO-96/01.652 se describen soluciones particulares para una administración oral o intramuscular.
La risperidona es un fármaco muy potente que presenta un índice terapéutico relativamente estrecho. Puede producir efectos secundarios indeseables en una sobredosis, muy especialmente el síndrome extrapiramidal (EPS) y en un menor grado hipotensión (debido a una actividad alfa-adrenérgica periférica). Para el propósito de producir un efecto antipsicótico en un paciente, la dosis diaria total de risperidona varía de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 mg; para el alivio de perturbaciones del comportamiento asociadas con trastornos neurodegenerativos, la dosis diaria total es usualmente inferior y varía típicamente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2 mg. Diferencias entre individuos y una medicación concurrente pueden necesitar una valoración de la dosis en pacientes.
Es conocido que la risperidona se metaboliza para formar 9-hidroxi-risperidona que presenta un perfil y una potencia farmacológicos comparables con el del fármaco risperidona originario, pero que presenta una semivida de eliminación más prolongada. La risperidona se distribuye a los tejidos del cerebro y se elimina de los mismos más rápidamente que su metabolito 9-hidroxi-risperidona. La 9-hidroxi-risperidona, sus formas enantioméricas y los éteres de ácidos alcanoicos C_{2-20} de la misma se describen en el documento EP-0.368.388 (que corresponde a los documentos US-5.158.952 y US-5.254.556). Se considera que dichos ésteres son profármacos potencialmente valiosos del metabolito activo de risperidona para su utilización en formulaciones de acción retardada.
Por cierto número de razones, es deseable administrar la risperidona en una formulación de liberación sostenida o retardada (de acción retardada) que es eficaz durante un periodo de tiempo prolongado, con preferencia de aproximadamente 3 semanas o más, en particular aproximadamente de 1 mes.
El documento WO-94/25.460 (que corresponde al documento EP-0.697.019) se refiere a una primera de dicha formulación de acción retardada y se refiere a la sal pamoato de risperidona, una forma salina de risperidona escasamente soluble en agua, que se puede suspender en un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como agua o un aceite, y se puede administrar por vía subcutánea o intramuscular. Dicha sal, sin embargo, presenta propiedades farmacocinéticas que son inferiores a la óptima. La liberación del ingrediente activo a partir de las formulaciones resulta ser demasiado rápida, lo cual da como resultado niveles en plasma iniciales relativamente elevados y una duración media insuficiente de la acción, ambas características que deberían mejorarse en una formulación de acción retardada verdaderamente eficaz.
El documento WO-95/13.814 se refiere a formulaciones de liberación sostenida para una administración parenteral en las que la risperidona está microencapsulada en un material formador de pared biocompatible y biodegradable (p.ej. un polímero tal como dl(poliláctido-co-glicólido)). Las formulaciones microencapsuladas presentan propiedades farmacocinéticas adecuadas, pero requieren procedimientos de preparación sofisticados en una instalación construida a propósito.
El documento PCT/EP97/02.504 da a conocer suspensiones acuosas de ésteres de ácidos grasos de 9-hidroxi-risperidona en agua, en las que el profármaco del ingrediente activo se encuentra en forma micronizada. Inesperadamente, se ha comprobado que dichas formulaciones son demasiado duraderas en seres humanos para ser terapéuticamente útiles.
Por consiguiente, existe todavía la necesidad de un formulación de acción retardada eficaz y fácilmente disponible de risperidona o de un compuesto similar a la risperidona.
Son bien conocidas las nanopartículas en la técnica anterior, habiéndose descrito, por ejemplo, en el documento EP-A-0.499.299. Dichas partículas consisten esencialmente en una sustancia farmacéutica cristalina que presenta un modificador de superficie absorbido sobre la superficie de las partículas, de tal manera que el tamaño medio eficaz de las partículas es inferior a 400 nm. Es conocido asimismo que dichas partículas son particularmente útiles para formular ingredientes activos escasamente solubles en agua.
La presente invención es el resultado de las investigaciones sobre el desarrollo de una formulación de liberación sostenida o retardada (acción retardada) eficaz, bien tolerada, de un éster de ácido alcanoico de 9-hidroxi-risperidona que es terapéuticamente eficaz durante por lo menos tres semanas o más, en particular aproximadamente 1 mes. Por la expresión ``eficaz durante por lo menos tres semanas o más'', se entiende que el nivel en plasma del ingrediente activo, 9-hidroxi-risperidona (alcohol libre liberado mediante hidrólisis del éster de ácido alcanoico), deberá ser superior a aproximadamente 10 ng/ml. Por una parte, dicho nivel en plasma deberá permanecer en todo momento por debajo de un valor umbral de aproximadamente 100 ng/ml con el fin de que se pueda denominar a la formulación ``eficaz''. El valor umbral es el nivel medio en plasma durante un periodo de tiempo considerable, p.ej. durante más de 15 minutos, por encima del cual los pacientes pueden experimentar efectos secundarios indeseables, o a la inversa, el valor del nivel en plasma en el cual la tolerancia sistémica de la formulación en cuestión es todavía aceptable. El valor umbral no se aplica a niveles en plasma elevados transitorios durante un corto periodo de tiempo, p.ej., inferior a 15 minutos, que son debidos, por ejemplo, a una liberación brusca inesperada del ingrediente activo.
Los dos rasgos distintivos anteriormente mencionados -niveles en plasma por encima de una concentración terapéutica mínima, pero por debajo de un valor umbral que produce efectos secundarios- se consideran que son requisitos básicos que una formulación de acción retardada contemporánea deberá satisfacer con el fin de que sea aceptable para los pacientes a los que se destina. Una limitación del número de administraciones del fármaco y de la incidencia de efectos secundarios indeseables después de cada administración mejorará indudablemente la conformidad de los pacientes con la terapia. Sin embargo, más allá de dichos requisitos básicos, se puede identificar cierto número de aspectos deseables que mejorarían adicionalmente la conformidad de los pacientes; siendo los más notables una buena tolerancia local y una facilidad de administración.
Buena tolerancia local significa una irritación e inflamación mínimas en el sitio de la inyección; facilidad de administración se refiere al tamaño de la aguja y al periodo de tiempo requerido para administrar una dosis de una formulación de fármaco particular. Además, las formulaciones de acción retardada deberán ser estables y presentar una vida útil de por lo menos dos años en condiciones normales.
Las investigaciones sobre el desarrollo de una formulación de liberación sostenida o retardada (de acción retardada) eficaz, bien tolerada de un éster de ácido alcanoico de 9-hidroxi-risperidona que satisfaga los requisitos anteriormente mencionados, condujeron al descubrimiento de que una composición farmacéutica adecuada como formulación de acción retardada para su administración mediante una inyección intramuscular o subcutánea deberá comprender:
una dispersión de partículas que consiste esencialmente en una cantidad terapéuticamente eficaz de un éster de ácido graso de 9-hidroxi-risperidona cristalino que presenta la fórmula
1
o una sal, o un estereoisómero o una mezcla estereoisomérica de los mismos, en la que R representa un radical alquilo C_{9-19} lineal; que presenta un agente tensioactivo absorbido en la superficie del mismo en una cantidad eficaz para mantener una superficie específica > 4 m^{2}/g (que corresponde a un tamaño medio de partículas eficaz inferior a 2.000 nm), en un excipiente farmacéuticamente aceptable que comprende agua.
Sorprendentemente, resulta que las suspensiones acuosas de ésteres de ácidos alcanoicos C_{10-20} de 9-hidroxi-risperidona micronizados (en la que R representa un radical alquilo C_{9-19} lineal) presentan un efecto excepcionalmente duradero en seres humanos, pero no en animales de ensayo, en particular en perros. Esto es completamente inesperado, puesto que la farmacocinética de fármacos en seres humanos y en perros son con frecuencia compatibles. Las propiedades farmacocinéticas en seres humanos de las suspensiones acuosas de ésteres de ácidos alcanoicos de 9-hidroxi-risperidona dependen del tamaño de partículas en un grado mucho mayor que previamente se había considerado posible.
Los ácidos alcanoicos C_{10-20} se seleccionan entre el grupo que consiste en ácidos decanoico (cáprico), undecanoico, dodecanoico (láurico), tridecanoico, tetradecanoico (mirístico), pentadecanoico, hexadecanoico (palmítico), heptadecanoico, octadecanoico (esteárico), nonadecanoico y eicosanoico. Se encontró que el éster que presenta una cadena C_{15} (pentadecilo), y siendo el ingrediente activo que corresponde al mismo el éster de palmitato de 9-hidroxi-risperidona, es el éster mejor desde el punto de vista farmacocinético, así como de tolerancia.
Las nanopartículas de la presente invención presentan un agente tensioactivo o un modificador de superficie absorbido sobre la superficie de las mismas en una cantidad suficiente para mantener una superficie específica > 4 m^{2}/g (es decir, correspondiente a un tamaño medio de partículas inferior a 2.000 nm), con preferencia la superficie específica es > 6 m^{2}/g, y en particular se encuentra en el margen de 10 a 16 m^{2}/g. Se cree que los modificadores de superficie útiles incluyen los que se adhieren físicamente a la superficie del agente activo pero que no se unen químicamente al mismo.
Los modificadores de superficie adecuados se pueden seleccionar con preferencia entre excipientes orgánicos e inorgánicos conocidos. Dichos excipientes incluyen diversos polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y agentes tensioactivos. Los modificadores de superficie preferidos incluyen agentes tensioactivos no iónicos y aniónicos. Ejemplos representativos de excipientes incluyen gelatina, caseína, lecitina (fosfátidos), goma arábiga, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitán, polioxietilen-alcil-éteres, p.ej., éteres de macrogol tales como cetomacrogol 1000, derivados de polioxietilen-aceite de ricino, ésteres de ácidos grasos de polioxietilen-sorbitán, p.ej., los Tweens™ comercialmente disponibles, polietilenglicoles, estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, aluminato-silicato de magnesio, trietanolamina, poli(alcohol vinílico) (PVA), poloxámeros, tiloxapol y polivinilpirrolidona (PVP). La mayoría de dichos excipientes se describen con detalle en el manual Hand-book of Pharmaceutical Excipients, publicado conjuntamente por la American Pharmaceutical Association y por The Pharmaceutical Society of Great Britain, la Pharmaceutical Press, 1986. Los modificadores de superficie están comercialmente disponibles y/o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica. Se pueden utilizar en combinación dos o más modificadores de superficie.
Los modificadores de superficie particularmente preferidos incluyen polivinilpirrolidona; tiloxapol; poloxámeros, tales como Pluronic™ F68, F108 y F127 que son copolímeros de bloques de óxido de etileno y óxido de propileno disponibles de la entidad BASF; poloxaminas, tales como Tetronic™ 908 (T908) que es un copolímero de bloques tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de etileno y óxido de propileno a etilendiamina disponible de la entidad BASF; dextrano; lecitina; Aerosol OT™ (AOT) que es un éster de dioctilo de ácido sodio-sulfosuccínico disponible de la entidad Cytec Industries; Duponol™ P que es un lauril-sulfato de sodio disponible de la entidad DuPont; Triton™ X-200, que es un sulfonato de alquil-aril-poliéter disponible de la entidad Rohm and Haas; Tweens™ 20, 40, 60 y 80 que son ésteres de ácidos grasos de polioxietilen-sorbitán disponibles de la entidad ICI Speciality Chemicals; Span™ 20, 40, 60 y 80 que son ésteres de sorbitán de ácidos grasos; Arlacel™ 20, 40, 60 y 80 que son ésteres de sorbitán de ácidos grasos disponibles de la entidad Hercules, Inc; Carbowax™ 3550 y 934 que son polietilenglicoles disponibles de la entidad Union Carbide; Crodesta™ F110 que es una mezcla de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa, disponible de la entidad Croda Inc.; Crodesta™ SL-40 que está disponible de la entidad Croda, Inc.; cloruro de hexildecil-trimetil-amonio (CTAC); albúmina de suero bovino y SA90HCO que es C_{18}H_{17}CH_{2} (CON(CH_{3})CH_{2}(CHOH)_{4}CH_{2}OH)_{2}. Los modificadores de superficie que se ha encontrado que son particularmente útiles incluyen tiloxapol y un poloxámero, con preferencia, Pluronic™ F108 y Pluronic™ F68.
El Pluronic™ F108 corresponde al poloxámero 338 y es el copolímero de bloques de polioxietileno y polioxipropileno que se ajusta en general a la fórmula HO[CH_{2}CH_{2}O]_{x}[CH(CH_{3})CH_{2}O]_{y}[CH_{2}CH_{2}O] _{z}H en la que los valores medios de ``x'', ``y'' y ``z'' son respectivamente 128, 54 y 128. Otros nombres comerciales de poloxámero 338 son Hodag Nonionic™ 1108-F disponibles de la entidad Hodag y Synperonic™ PE/F108 disponible de la entidad ICI Americas.
La cantidad relativa óptima del agente antipsicótico y del modificador de superficie depende de diversos parámetros. La cantidad óptima del modificador de superficie puede depender, por ejemplo, del agente antipsicótico particular y del modificador de superficie seleccionado, de la concentración de micelas crítica del modificador de superficie si éste forma micelas, de la superficie específica del agente antipsicótico, etc. El modificador de superficie específico está presenta con preferencia en una cantidad de 0,1 a 1 mg por metro cuadrado de superficie específica del agente antipsicótico. En el caso de que se utilice palmitato de 9-hidroxi-risperidona como agente antipsicótico y Pluronic™ F108 como modificador de superficie, se prefiere una cantidad relativa (p/p) de ambos ingredientes de aproximadamente 6:1.
Tal como se utiliza en la presente memoria, un tamaño medio de partículas eficaz inferior a 2.000 nm significa que por lo menos el 90% de las partículas presentan un diámetro inferior a 2.000 cuando se mide mediante procedimientos convencionales conocidos en la técnica, tales como fraccionamiento del flujo en el campo de sedimentación, espectroscopia de correlación fotónica o centrifugación de disco. Con referencia al tamaño medio de partículas eficaz, se prefiere que por lo menos el 95% y con mayor preferencia, por lo menos el 99% de las partículas presenten un tamaño de partículas inferior al tamaño medio de partículas eficaz, p.ej. 2.000 nm. Con la mayor preferencia, esencialmente todas las partículas presentan un tamaño inferior a 2.000 nm.
Las partículas de la presente invención se pueden preparar mediante un procedimiento que comprende la etapa de dispersar un agente antipsicótico en un medio de dispersión líquido y aplicar medios mecánicos en presencia de medios de trituración para reducir el tamaño de partículas del agente antipsicótico a un tamaño medio de partículas eficaz inferior a 2.000. Las partículas se pueden reducir de tamaño en presencia de un modificador de superficie. Alternativamente, las partículas se pueden poner en contacto con un modificador de superficie después de la atrición.
Un procedimiento general para la preparación de las partículas de la presente invención incluye
(a)
obtener un agente antipsicótico en forma micronizada;
(b)
añadir el agente antipsicótico micronizado a un medio líquido para formar una premezcla; y
(c)
someter la premezcla a medios mecánicos en presencia de un medio de trituración para reducir el tamaño medio de partículas eficaz.
El agente antipsicótico seleccionado en forma micronizada se obtiene comercialmente o se preparara utilizando procedimientos conocidos en la técnica. Se prefiere que el tamaño de partículas del agente antipsicótico micronizado sea inferior a aproximadamente 100 \mum tal como se determina por análisis de tamices. Si el tamaño de partículas del agente antipsicótico micronizado es mayor que aproximadamente 100 \mum, entonces se prefiere que las partículas del agente antipsicótico se reduzcan de tamaño a menos de 100 \mum.
El agente antipsicótico micronizado se puede añadir a continuación a un medio líquido en el que es esencialmente insoluble para formar una premezcla. La concentración del agente antipsicótico en el medio líquido (porcentaje en peso por peso) puede variar ampliamente y depende del agente antipsicótico seleccionado, del modificador de superficie seleccionado y de otros factores. Las concentraciones adecuadas de agente antipsicótico en las composiciones varían entre el 0,1 y el 60%, con preferencia son del 0,5 al 30%, y con mayor preferencia, son de aproximadamente el 7% (p/v).
Un procedimiento más preferido consiste en la adición de un modificador de superficie a la premezcla antes de someterla a medios mecánicos para reducir el tamaño medio de partículas eficaz. La composición del modificador de superficie (porcentaje en peso por peso) puede variar del 0,1% al 90%, con preferencia del 0,5% al 80%, y con mayor preferencia es de aproximadamente el 7% (p/v).
La premezcla se puede utilizar directamente sometiéndola a medios mecánicos para reducir el tamaño medio de partículas eficaz en la dispersión a menos de 2.000 nm. Se prefiere que la premezcla se utilice directamente cuando se utiliza un molino de bolas para la atrición. Alternativamente, el agente antipsicótico y, opcionalmente, el modificador de superficie, se pueden dispersar en el medio líquido utilizando una agitación adecuada tal como, por ejemplo, un molino de rodillos o un mezclador de tipo Cowles, hasta que se consigue una dispersión homogénea.
Los medios mecánico aplicados para reducir el tamaño medio de partículas eficaz del agente antipsicótico convenientemente puede tomar la forma de un molino de dispersión. Los molinos de dispersión adecuados incluyen un molino de bolas, un molino de atrición, un molino vibratorio, un molino planetario, molinos con medios tales como un molino de arena y un molino de perlas. Se prefiere un molino con medios debido al tiempo de trituración relativamente más corto que se requiere para proporcionar la reducción deseada del tamaño de partículas. Para una trituración con medios, la viscosidad aparente de la premezcla se encuentra con preferencia en cualquier valor comprendido entre 0,1 y 1 Pa\cdots. Para una trituración con bolas, la viscosidad aparente de la premezcla se encuentra con preferencia en cualquier valor comprendido entre 1 y 100 mPa\cdots.
Los medios de trituración para la etapa de reducción de tamaño de las partículas se pueden seleccionar entre medios rígidos, con preferencia esféricos o en forma de partículas que presentan un tamaño medio inferior a 3 mm y, con mayor preferencia inferiores a 1 mm. Dichos medios pueden proporcionar deseablemente las partículas de la invención con tiempos de tratamiento más cortos y confieren menos desgaste al equipo de trituración. Se cree que la selección del material para los medios de trituración no es crítica. Sin embargo, los medios de trituración de ZrO al 95% estabilizado con magnesia, de silicato de zirconio y de vidrio proporcionan partículas que presentan niveles de contaminación que se cree que son aceptables para la preparación de composiciones farmacéuticas. Adicionalmente, son útiles otros medios, tales como perlas poliméricas, acero inoxidable, titania, alúmina y ZrO al 95% estabilizado con itrio. Los medios de trituración preferidos presentan una densidad mayor que 2,5 g/cm^{3} e incluyen ZrO al 95% estabilizado con magnesia y perlas poliméricas.
El tiempo de atrición puede variar ampliamente y depende principalmente de los medios mecánicos particulares y de las condiciones de tratamiento seleccionadas. Para molinos de rodillos, se pueden necesitar tiempos de tratamiento de hasta dos días o mayores.
Las partículas deben reducirse de tamaño a una temperatura que no degrade significativamente el agente antipsicótico. Se prefieren normalmente temperaturas de tratamiento de menos de 30 a 40ºC. Si se desea, el equipo de tratamiento se puede enfriar con un equipo de enfriamiento convencional. El procedimiento se lleva a cabo convenientemente en condiciones de temperatura ambiente y presiones de tratamiento que son seguras y eficaces para el tratamiento de trituración.
El modificador de superficie, si no estaba presente en la premezcla, se debe añadir a la dispersión después de la atrición en una cantidad tal como se ha descrito anteriormente para la premezcla. Posteriormente, la dispersión se puede mezclar, por ejemplo, agitando enérgicamente. Opcionalmente, la dispersión se puede someter a una etapa de tratamiento por ultrasonidos, por ejemplo, utilizando un suministro de energía ultrasónica.
Las composiciones acuosas de acuerdo con la presente invención comprenden además convenientemente un agente de suspensión y un regulador de pH, y opcionalmente uno o más de un agente de conservación y un agente isotonizante. Ingredientes particulares pueden funcionar como uno o más de dichos agentes simultáneamente, p.ej. pueden comportarse como un agente de conservación y un regulador de pH, o comportarse como un regulador de pH y un agente isotonizante.
Los agentes de suspensión adecuados para su utilización en las suspensiones acuosas de acuerdo con la presente invención son derivados de celulosa, p.ej. metil-celulosa, carboximetil-celulosa sódica e hidroxipropil-metil-celulosa, polivinilpirrolidona, alginatos, quitosano, dextranos, gelatina, polietilenglicoles, polioxietilen- y polioxi-propilen-éteres. Con preferencia se utiliza carboximetil-celulosa sódica en una concentración del 0,5 al 2%, con la mayor preferencia el 1% (p/v). Los agentes humectantes adecuados para su utilización en las suspensiones acuosas de acuerdo con la presente invención son derivados de polioxietileno de ésteres de sorbitán, p.ej. polisorbato 20 y polisorbato 80, lecitina, polioxietilen- y polioxipropilen-éteres y desoxicolato de sodio. Con preferencia se utiliza polisorbato 20 en una concentración del 0,5 al 3%, con mayor preferencia del 0,5 al 2%, y con la mayor preferencia el 1,1% (p/v).
Los agentes reguladores de pH adecuados son sales de ácidos débiles y deberán utilizarse en una cantidad suficiente para hacer que la dispersión sea de neutra a muy ligeramente básica (hasta pH 8,5), con preferencia en el margen de pH de 7 a 7,5. Se prefiere particularmente la utilización de una mezcla de hidrógeno-fosfato de disodio (anhidro) (típicamente de aproximadamente el 0,9% (p/v)) y dihidrógeno-fosfato de sodio monohidratado (típicamente de aproximadamente el 0,6% (p/v)). Dicho regulador de pH hace asimismo que la después sea isotónica y, además, menos propensa a la floculación del éster suspendido en la misma.
Los agentes de conservación son agentes antimicrobianos y antioxidantes que se pueden seleccionar entre el grupo que consiste en ácido benzoico, alcohol bencílico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, clorobutol, un galato, un hidroxibenzoato, EDTA, fenol, clorocresol, metacresol, cloruro de bencetonio, cloruro de miristil-\gamma-picolinio, acetato fenilmercúrico y timerosal. En particular, es alcohol bencílico que se puede utilizar en una concentración de hasta el 2% (p/v), con preferencia hasta el 1,5% (p/v).
Los agentes isotonizantes son, por ejemplo, cloruro de sodio, dextrosa, manitol, sorbitol, lactosa y sulfato de sodio. Las suspensiones comprenden convenientemente del 0 al 10% (p/v) de agente isotonizante. Se puede utilizar manitol en una concentración del 0 al 7%. Con mayor preferencia, sin embargo, se utiliza de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 3% (p/v), especialmente de aproximadamente el 1,5 a aproximadamente el 2% (p/v) de uno o más electrólitos para hacer que la suspensión sea isotónica, debido aparentemente a que los iones ayudan a evitar la floculación del éster suspendido. En particular, los electrólitos del regulador de pH sirven como agentes isotonizantes.
Un rasgo distintivo particularmente deseable para una formulación inyectable de acción retardada se refiere a la facilidad con la que ésta puede administrarse. En particular, dicha inyección deberá ser factible utilizando una aguja tan fina como ea posible en un periodo de tiempo que sea tan corto como sea posible. Esto se puede conseguir con las suspensiones acuosas de la presente invención al mantener la viscosidad por debajo de aproximadamente 75 mPa\cdots, con preferencia por debajo de 60 mPa\cdots. Las suspensiones acuosas con dicha viscosidad o inferior se pueden tomar fácilmente en una jeringa (p.ej. a partir de un vial), e inyectar a través de una aguja fina (p.ej. una aguja de 21 G 1 ½, 22 G 2 ó 22 G ¼).
Idealmente, las suspensiones acuosas de acuerdo con la presente invención comprenderán tanta cantidad de profármaco como se pueda tolerar con el fin de mantener el volumen de la inyección en un mínimo, y tan poca cantidad de los otros ingredientes como sea posible. En particular, dicha composición comprenderá en una base en peso sobre el volumen total de la composición:
(a)
del 3 al 20% (p/v) del profármaco:
(b)
del 0,5 al 2% (p/v) de un agente humectante;
(c)
uno o más agentes reguladores de pH en una cantidad suficiente para hacer que la composición sea de neutra a muy ligeramente básica (pH 8,5);
(d)
del 0,5 al 2% (p/v) de un agente de suspensión;
(e)
hasta el 2% (p/v) de agentes de conservación; y
(f)
agua q.s. ad 100%.
En vista de la utilidad de la 9-hidroxi-risperidona en el tratamiento de cierto número de trastornos, la presente invención se refiere asimismo a una composición farmacéutica tal como se ha descrito anteriormente en la presente memoria para su utilización como medicamento en el tratamiento de la psicosis, esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, psicosis no esquizofrénicas, perturbaciones del comportamiento asociadas con trastornos neurodegenerativos, p.ej. en la demencia, perturbaciones del comportamiento en el retraso mental y el autismo, síndrome de Tourette, manía bipolar, depresión y ansiedad.
Además, la presente invención se refiere a la utilización de una composición tal como se ha descrito anteriormente para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la psicosis, esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, psicosis no esquizofrénicas, perturbaciones del comportamiento asociadas con trastornos neurodegenerativos, p.ej. en la demencia, perturbaciones del comportamiento en el retraso mental y el autismo, síndrome de Tourette, manía bipolar, depresión y ansiedad.
La presente invención se refiere adicionalmente a un procedimiento para el tratamiento de animales de sangre caliente, en particular seres humanos que padecen de psicosis, esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, psicosis no esquizofrénicas, perturbaciones del comportamiento asociadas con trastornos neurodegenerativos, p.ej. en la demencia, perturbaciones del comportamiento en el retraso mental y el autismo, síndrome de Tourette, manía bipolar, depresión y ansiedad, comprendiendo dicho procedimiento la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una suspensión acuosa tal como se ha descrito anteriormente. Típicamente, dicha formulación se administrará aproximadamente cada tres semanas o incluso en intervalos más prolongados cuando es posible. La dosis deberá variar de aproximadamente 2 a 4 mg/kg de peso corporal.
Con los siguientes ejemplos se pretende ilustrar la presente invención.
Parte experimental A. Preparación del éster palmitato de 9-hidroxi-risperidona
Se añadió N,N'-diciclohexilcarbodiimida (1,39 g; 6,8 mmol) a una solución de ácido hexadecanoico (1,54 g; 6 mmol) en diclorometano (140 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió 9-hidroxi-risperidona (2,13 g; 5 mmol) a la mezcla de reacción, seguido de 4-pirrolidinopiridina (93 mg; 0,63 mmol). La mezcla se agitó durante tres días a temperatura ambiente. Se añadió agua (200 ml) a la mezcla de reacción y ésta se extrajo tres veces con cloroformo (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La mezcla se trituró en éter diisopropílico (100 ml), se filtró y se recristalizó en isopropanol (60 ml). Los cristales se separaron por filtración y se secaron, para proporcionar el éster palmitato de 9-hidroxi-risperidona. (2,67 g; 80,4%).
B. Ejemplos de composiciones
Las siguientes formulaciones se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento general: El agente tensioactivo, el agente de suspensión y el regulador de pH se disolvieron agitando en agua a temperatura ambiente y la solución se esterilizó calentando durante 30 minutos a una temperatura de 121ºC. El agente activo (micronizado) se esterilizó por radiación gamma a 25 kGY y se suspendió en la solución previamente preparada en condiciones estériles. Se llenaron viales de vidrio apropiados a aproximadamente el 30% de su volumen total con la suspensión y con el medio de trituración, y a continuación se hicieron girar a aproximadamente 50 rpm durante varias horas. Las formulaciones submicrométricas se tamizaron a continuación para eliminar el medio de trituración y se almacenaron en condiciones estériles. La formulación A (micronizada) se hizo girar durante 0 horas, la B durante 4 horas, la C durante 7 horas y la D durante 38 horas.
Formulación (p/v)
palmitato de 9-hidroxi-risperidona 7,02% \hskip-3mm (4,5% de 9-hidroxi-risperidona)
polisorbato 20 1,1%
carboximetil celulosa sódica 30 mPa\cdots 1%
alcohol bencílico parenteral 1,5%
hidrógeno-fosfato de disodio anhidro 0,9%
dihidrógeno-fosfato de sodio monohidratado 0,6%
agua q.s. ad 100%
Los valores de viscosidad y de pH para cada una de las dispersiones A-D así obtenidas fueron como sigue:
Formulación pH viscosidad
A 8,19 \pm 7 mPa\cdots
B 7,9 \pm 8 mPa\cdots
C 8,02 \pm 9 mPa\cdots
D 7,98 \pm 10 mPa\cdots
La distribución de tamaños de partículas se midió utilizando un Mastersizer X y la superficie específica utilizando un Mastersizer S. Se obtuvieron los siguientes valores para las formulaciones A-D:
Formulación Tamaño de partículas (\mum) Superficie específica (m^{2}/g)
10% 50% 90%
A 2,51 6,03 7,64 1,3
B 0,62 1,38 6,83 6,5
C 0,52 0,74 1,15 13,5
D 0,43 0,52 0,65 > 15
Las formulaciones C y D se expusieron a un ensayo de estabilidad de tres meses y se obtuvieron los siguiente valores para las formulaciones almacenadas C y D:
Formulación Tamaño de partículas (\mum) Superficie específica (m^{2}/g)
10% 50% 90%
C 0,27 0,40 0,62 13,5
D 0,52 0,75 1,18 no determinado
C. Ejemplos farmacológicos C.1. Ensayo farmacológico de F1 y formulaciones en aceite análogas
Cada una de las cuatro formulaciones A-D se administraron a cuatro perros sabuesos por vía intramuscular en el m. biceps femuris de la pata trasera izquierda en una dosis de 2,5 mg/kg de peso corporal utilizando una aguja Microlance de 21 G 1 ½ BD; la utilización de la jeringa no planteó ningún problema. Se extrajeron muestras de sangre durante 2 meses con el fin de determinar los niveles en plasma de 9-hidroxi-risperidona. Los siguientes parámetros farmacocinéticos se calcularon a partir de los datos experimentales (media \pm D.E.):
Formulación C_{max} (ng/ml) T_{max} (días) AUC_{0-t} (ng\cdoth/ml)
A 41,1 (\pm 22,1) 12 (\pm 5) 19487 (\pm 7697)
B 86,4 (\pm 30,5) 7 (\pm 3) 25769 (\pm 9782)
C 139 (\pm 33) 1,8 (\pm 1,5) 28603 (\pm 4305)
D 132 (\pm 60) 6,3 (\pm 1,5) 34852 (\pm 14055)

Claims (9)

1. Una composición farmacéutica adecuada como formulación de acción retardada para una administración mediante inyección intramuscular o subcutánea, que comprende una dispersión de partículas que consiste esencialmente en una cantidad terapéuticamente eficaz de un éster de ácido graso de 9-hidroxi-risperidona cristalino que presenta la fórmula
2
o una sal, o un estereoisómero o una mezcla estereoisomérica de los mismos, en la que R representa un radical alquilo C_{9-19} lineal; que presenta un agente tensioactivo absorbido en la superficie del mismo en una cantidad eficaz para mantener una superficie específica > 4 m^{2}/g (que corresponde a un tamaño medio de partículas eficaz inferior a 2.000 nm), en un excipiente farmacéuticamente aceptable que comprende agua.
2. Una composición según la reivindicación 1, en la que R representa una cadena C_{15} (pentadecilo) lineal y el éster de ácido graso de 9-hidroxi-risperidona es el éster palmitato de 9-hidroxi-risperidona.
3. Una composición según la reivindicación 1, en la que la composición comprende además un agente de suspensión, y opcionalmente uno o más de un agente de conservación, un regulador de pH y un agente isotonizante.
4. Una composición según la reivindicación 3, en la que el agente de suspensión es carboxilmetil-celulosa sódica y el agente tensioactivo es polisorbato 20.
5. Una composición según la reivindicación 4, en la que el agente de conservación es alcohol bencílico y el agente isotonizante es manitol o un regulador de pH de fosfato.
6. Una composición según la reivindicación 1, que presenta una viscosidad inferior a 75 mPa\cdots.
7. Una composición según la reivindicación 1, que comprende en una base en peso sobre el volumen total de la composición:
(a)
del 3 al 20% (p/v) del éster de ácido graso de 9-hidroxi-risperidona:
(b)
del 0,5 al 2% (p/v) de un agente humectante;
(c)
uno o más agentes reguladores de pH en una cantidad suficiente para hacer que la composición sea de neutra a muy ligeramente básica (pH 8,5);
(d)
del 0,5 al 2% (p/v) de un agente de suspensión;
(e)
hasta el 2% (p/v) de agentes de conservación; y
(f)
agua q.s ad 100%.
8. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su utilización como medicamento en el tratamiento de la psicosis, esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, psicosis no esquizofrénicas, perturbaciones del comportamiento asociadas con trastornos neurodegenerativos, p.ej. en la demencia, perturbaciones del comportamiento en el retraso mental y el autismo, síndrome de Tourette, manía bipolar, depresión y ansiedad.
9. La utilización de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la psicosis, esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, psicosis no esquizofrénicas, perturbaciones del comportamiento asociadas con trastornos neurodegenerativos, p.ej. en la demencia, perturbaciones del comportamiento en el retraso mental y el autismo, síndrome de Tourette, manía bipolar, depresión y ansiedad.
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Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA72189C2 (uk) * 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
AU784104B2 (en) * 1999-11-11 2006-02-02 Pfizer Health Ab Pharmaceutical formulation containing tolterodine and its use
GB0003048D0 (en) * 2000-02-11 2000-03-29 Dealler Stephen F The therapeutic use of polysulphonated polyglycosides or other polyanionic compounds in autism
JP4848575B2 (ja) * 2000-03-30 2011-12-28 ゼリア新薬工業株式会社 アラントインを配合した安定な液剤
US6495164B1 (en) * 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
DE60111574T2 (de) * 2001-01-23 2006-05-11 Gador S.A. Bisphosphonate enthaltende Zusammensetzungen zur Vorbeugung und/oder Heilung von metabolischen Knochenkrankheiten, Verfahren zu ihrer Herstellung und Benutzung dieser Zusammensetzungen
US7097868B2 (en) * 2001-08-23 2006-08-29 Bio-Dar Ltd. Stable coated microcapsules
EP1441727B1 (en) * 2001-10-30 2010-12-29 Novartis AG Depot formulations of iloperidone and a star polymer
GB0216416D0 (en) * 2002-07-15 2002-08-21 Novartis Ag Organic compounds
EP1551457A1 (en) * 2002-07-16 2005-07-13 Elan Pharma International Limited Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents
AU2003267763A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-13 Pfizer Products Inc. Depot formulations of arylheterocyclic active agents in the form of a suspension
MXPA06002455A (es) * 2003-09-02 2006-08-31 Pfizer Prod Inc Formas de dosificacion de liberacion sostenida de ziprasidona.
US20050064045A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-24 Sheng-Ping Zhong Injectable therapeutic formulations
US7906125B2 (en) 2003-09-18 2011-03-15 Boston Scientific Scimed, Inc. Solid or semi-solid therapeutic formulations
GB0322994D0 (en) * 2003-10-01 2003-11-05 Novartis Ag Organic compounds
AU2004285448C1 (en) 2003-10-23 2021-08-19 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Controlled release sterile injectable aripiprazole formulation and method
US20080305161A1 (en) * 2005-04-13 2008-12-11 Pfizer Inc Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of nanoparticle compositions
WO2006109177A1 (en) * 2005-04-13 2006-10-19 Pfizer Products Inc. Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of poorly soluble drugs comprising nanoparticles
CN101163702B (zh) * 2005-04-25 2011-09-07 詹森药业有限公司 制备无菌的3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮棕榈酸酯的方法
US20060251581A1 (en) * 2005-05-09 2006-11-09 Mcintyre Jon T Method for treatment of uterine fibroid tumors
US7862552B2 (en) * 2005-05-09 2011-01-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for treating urological and uterine conditions
US8263109B2 (en) 2005-05-09 2012-09-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Injectable bulking compositions
AR055099A1 (es) * 2005-07-28 2007-08-08 Alza Corp Formulaciones liquidas para la administracion controlada de derivados de bencisoxazol
USRE50189E1 (en) 2006-01-20 2024-10-29 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Long term treatment of HIV-infection with TMC278
US20080166411A1 (en) * 2006-04-10 2008-07-10 Pfizer Inc Injectable Depot Formulations And Methods For Providing Sustained Release Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles
LT3366278T (lt) * 2006-06-23 2024-11-11 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Tmc278 vandeninės suspensijos
RU2459824C2 (ru) * 2007-04-19 2012-08-27 Юсинь ЛИ Новые соединения для лечения психических расстройств, их получение и применение
WO2009026621A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Alphapharm Pty Ltd Pharmaceutical compound & composition
PL2234617T3 (pl) * 2007-12-19 2021-11-08 Janssen Pharmaceutica Nv Schemat dawkowania związany z długodziałającymi estrami paliperydonu do wstrzykiwań
US11559482B2 (en) * 2009-07-31 2023-01-24 Ascendis Pharma A/S Biodegradable polyethylene glycol based water-insoluble hydrogels
PE20120918A1 (es) 2009-07-31 2012-08-14 Sanofi Aventis Deutschland Profarmacos que comprenden un conjugado de insulina-conector
MA33466B1 (fr) 2009-07-31 2012-07-03 Sanofi Aventis Deutschland Composition d'insuline à longue duree d'action
EP2485712A1 (en) * 2009-10-06 2012-08-15 Ascendis Pharma A/S Subcutaneous paliperidone composition
WO2011042450A1 (en) * 2009-10-06 2011-04-14 Ascendis Pharma As Carrier linked paliperidone prodrugs
BR112012010195A2 (pt) 2009-10-30 2016-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv regime de dosagem associado a ésteres de paliperidona injetável de longa ação
US9271939B2 (en) 2010-03-15 2016-03-01 Inventia Healthcare Private Limited Stabilized prolonged release pharmaceutical composition comprising atypical antipsychotic
EP2438930A1 (en) 2010-09-17 2012-04-11 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Prodrugs comprising an exendin linker conjugate
KR101936968B1 (ko) 2010-10-18 2019-01-09 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 주사용 서방형 제제
ES2604558T3 (es) 2011-03-18 2017-03-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Composiciones farmacéuticas inyectables que comprenden un antipsicótico insoluble en agua, laurato de sorbitán y polisorbato 20
WO2013046225A2 (en) * 2011-08-10 2013-04-04 Glenmark Generics Limited Process for the preparation of paliperidone palmitate
CN102993200B (zh) * 2011-09-10 2016-02-03 鲁翠涛 帕潘立酮氨基酸酯及其制备方法
WO2013142202A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising glycerol esters
EP2827866B1 (en) 2012-03-19 2023-05-03 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol
NZ630643A (en) 2012-03-19 2017-08-25 Alkermes Pharma Ireland Ltd Pharmaceutical compositions comprising fatty acid esters
EP2897592B1 (en) 2012-09-19 2020-02-19 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions having improved storage stability
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
SG11201507447PA (en) 2013-03-13 2015-10-29 Eleven Biotherapeutics Inc Chimeric cytokine formulations for ocular delivery
WO2014144663A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
ES2881081T3 (es) 2013-03-15 2021-11-26 Agenebio Inc Procedimientos y composiciones para mejorar la función cognitiva
GB2513172A (en) * 2013-04-18 2014-10-22 Nupharm Lab Ltd Liquid dosage form and delivery system
US10525057B2 (en) 2013-09-24 2020-01-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function
JP6524110B2 (ja) 2014-03-20 2019-06-05 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド 注射速度が増大したアリピプラゾール調合物
WO2016157061A1 (en) * 2015-03-31 2016-10-06 Wockhardt Limited Aseptic wet milling process for paliperidone palmitate
ES2967585T3 (es) 2015-04-07 2024-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Régimen de dosificación para dosis olvidadas para ésteres de paliperidona inyectables de acción prolongada
AU2016268096B2 (en) 2015-05-22 2021-04-01 Agenebio, Inc. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
AU2018354431B2 (en) 2017-10-27 2024-01-18 Geneora Pharma (Shijiazhuang) Co., Ltd. Dosage regimen of paliperidone palmitate extended-release injectable suspension
PL3723760T3 (pl) * 2017-12-14 2025-10-20 SpecGx LLC Jednoetapowy sposób mielenia w celu wytworzenia zmikronizowanych estrów paliperydonu
AU2019230014B2 (en) 2018-03-05 2024-11-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
CN113024546B (zh) * 2019-12-25 2022-06-10 江苏晶立信医药科技有限公司 一种小粒径棕榈酸帕利哌酮的制备方法
CN114099512B (zh) * 2020-08-26 2023-03-31 上海博志研新药物技术有限公司 卡利拉嗪药物组合物、制备方法及应用
SI4025188T1 (sl) 2020-11-30 2024-03-29 Janssen Pharmaceutica Nv Režimi odmerjanja, povezani s formulacijami paliperidona za injiciranje s podaljšanim sproščanjem
ES2983033T3 (es) 2020-11-30 2024-10-21 Janssen Pharmaceutica Nv Métodos para garantizar la resuspensión de formulaciones de palmitato de paliperidona
FI4025187T3 (fi) 2020-11-30 2024-02-13 Janssen Pharmaceutica Nv Pitkävaikutteisiin injektoitaviin paliperidoniformulaatioihin liittyviä annosteluohjelmia
HUE067072T2 (hu) 2020-11-30 2024-09-28 Janssen Pharmaceutica Nv Nyújtott hatóanyag-leadású paliperidon injektálható készítmények adagolási rendjei
HUP2100259A1 (hu) 2021-07-07 2023-01-28 Richter Gedeon Nyrt Cariprazine tartalmú szabályozott hatóanyag-leadású injekciós készítmények
KR20240049580A (ko) 2021-08-20 2024-04-16 얀센 파마슈티카 엔브이 서방형 팔리페리돈 주사용 제형과 관련된 투약 요법

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU179443B (en) 1979-05-11 1982-10-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing substituted geminal dihalogeno-derivatives of pyrido-square bracket-1,2-a-square closed-pyrimidines,pyrrolo-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidines and pyrimido-square bracket-1,2,-a-square bracket closed-asepines
US4485107A (en) 1982-11-01 1984-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
DE3412080A1 (de) 1984-03-31 1985-10-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-(1h-pyrazol-1-yl)-4-(3h)-chinazolinone enthaltende mikrobizide mittel
US4665075A (en) 1984-12-05 1987-05-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
FR2634397B2 (fr) 1986-12-31 1991-04-19 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une proteine sous forme de nanoparticules
US5174930A (en) 1986-12-31 1992-12-29 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Process for the preparation of dispersible colloidal systems of amphiphilic lipids in the form of oligolamellar liposomes of submicron dimensions
FR2608942B1 (fr) 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanocapsules
US5151424A (en) 1987-07-01 1992-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmacologically active (Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
CA2000786C (en) * 1988-11-07 1999-01-26 Janssen Pharmaceutica, Naamloze Vennootschap 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
US5158952A (en) * 1988-11-07 1992-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
US5254556A (en) * 1988-11-07 1993-10-19 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
JP2935117B2 (ja) 1989-01-31 1999-08-16 百合子 加藤 ナノスフェア製剤
JP2787364B2 (ja) * 1990-03-29 1998-08-13 大塚製薬株式会社 脂溶性ビタミン注射液
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
AU642066B2 (en) 1991-01-25 1993-10-07 Nanosystems L.L.C. X-ray contrast compositions useful in medical imaging
US5399363A (en) 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
US5552160A (en) 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
NZ248813A (en) 1992-11-25 1995-06-27 Eastman Kodak Co Polymeric grinding media used in grinding pharmaceutical substances
US5330739A (en) 1992-12-04 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. Iodinated benzoyl acetals and ketals for x-ray imaging
US5346702A (en) 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5298262A (en) 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5260478A (en) 1992-12-08 1993-11-09 Sterling Winthrop Inc. Iodinated aroyloxy carboxamides
US5302401A (en) 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
TW287160B (es) * 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche
US5336507A (en) 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
NZ250063A (en) 1992-12-14 1996-03-26 Eastman Kodak Co Iodinated aromatic acid ester derivatives; x-ray contrast compositions
US5429824A (en) 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5322679A (en) 1992-12-16 1994-06-21 Sterling Winthrop Inc. Iodinated aroyloxy esters
US5352459A (en) * 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5326552A (en) 1992-12-17 1994-07-05 Sterling Winthrop Inc. Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
US5401492A (en) 1992-12-17 1995-03-28 Sterling Winthrop, Inc. Water insoluble non-magnetic manganese particles as magnetic resonance contract enhancement agents
US5264610A (en) 1993-03-29 1993-11-23 Sterling Winthrop Inc. Iodinated aromatic propanedioates
TW376319B (en) 1993-04-28 1999-12-11 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical composition containing risperidone pamoate and having a long acting activity for treating psychoses induced by the release of dopamine
SK282231B6 (sk) 1993-11-19 2001-12-03 Janssen Pharmaceutica N. V. Farmaceutický prostriedok na liečenie psychotických porúch
EP1649850A1 (en) 1993-11-19 2006-04-26 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. II Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
US5650173A (en) 1993-11-19 1997-07-22 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
DE4406139A1 (de) 1994-02-25 1995-08-31 Matthias Werner Magnetische Depotarzneimittel für die perorale Applikation mit verbesserter Resorption der Wirkstoffe
US5488133A (en) 1994-03-10 1996-01-30 Eastman Kodak Company Iodinated aroyloxy ketones
HRP950149A2 (en) * 1994-04-13 1997-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Intranasal antimigrene composition
US5718388A (en) 1994-05-25 1998-02-17 Eastman Kodak Continuous method of grinding pharmaceutical substances
TW384224B (en) 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
EP0766663A1 (en) 1994-06-24 1997-04-09 NanoSystems L.L.C. 2,4,6-triiodo-5-substituted-amino-isophthalate esters useful as x-ray contrast agents for medical diagnostic imaging
US5525328A (en) 1994-06-24 1996-06-11 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic diatrizoxy ester X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5587143A (en) 1994-06-28 1996-12-24 Nanosystems L.L.C. Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5453425A (en) 1994-07-11 1995-09-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Risperidone oral formulation
US5936030A (en) 1994-12-21 1999-08-10 Nanosystems Polyether copolymers and a process for preparing them
US5628981A (en) 1994-12-30 1997-05-13 Nano Systems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal diagnostic x-ray contrast agents and oral gastrointestinal therapeutic agents
US5466440A (en) 1994-12-30 1995-11-14 Eastman Kodak Company Formulations of oral gastrointestinal diagnostic X-ray contrast agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5716642A (en) 1995-01-10 1998-02-10 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents using surface active material derived from similar pharmaceutical agents
US5560932A (en) 1995-01-10 1996-10-01 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents
US5662883A (en) 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5665331A (en) 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5569448A (en) 1995-01-24 1996-10-29 Nano Systems L.L.C. Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5560931A (en) 1995-02-14 1996-10-01 Nawosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5571536A (en) 1995-02-06 1996-11-05 Nano Systems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5503723A (en) 1995-02-08 1996-04-02 Eastman Kodak Company Isolation of ultra small particles
US5665330A (en) 1995-02-08 1997-09-09 Nano Systems Llc Dual purposed diagnostic/therapeutic agent having a tri-iodinated benzoyl group linked to a coumarin
US5518738A (en) 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5593657A (en) 1995-02-09 1997-01-14 Nanosystems L.L.C. Barium salt formulations stabilized by non-ionic and anionic stabilizers
US5622938A (en) 1995-02-09 1997-04-22 Nano Systems L.L.C. Sugar base surfactant for nanocrystals
US5534270A (en) 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5591456A (en) 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5500204A (en) 1995-02-10 1996-03-19 Eastman Kodak Company Nanoparticulate diagnostic dimers as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5573783A (en) 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
US5543133A (en) 1995-02-14 1996-08-06 Nanosystems L.L.C. Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5580579A (en) 1995-02-15 1996-12-03 Nano Systems L.L.C. Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers
US5747001A (en) 1995-02-24 1998-05-05 Nanosystems, L.L.C. Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions
US5565188A (en) 1995-02-24 1996-10-15 Nanosystems L.L.C. Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles
US5718919A (en) 1995-02-24 1998-02-17 Nanosystems L.L.C. Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen
CA2213638C (en) 1995-02-24 2004-05-04 Nanosystems L.L.C. Aerosols containing nanoparticle dispersions
US5643552A (en) 1995-03-09 1997-07-01 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic mixed carbonic anhydrides as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5573749A (en) 1995-03-09 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic mixed carboxylic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5472683A (en) 1995-03-09 1995-12-05 Eastman Kodak Company Nanoparticulate diagnostic mixed carbamic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5521218A (en) 1995-05-15 1996-05-28 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate iodipamide derivatives for use as x-ray contrast agents
US5573750A (en) 1995-05-22 1996-11-12 Nanosystems L.L.C. Diagnostic imaging x-ray contrast agents
US5603916A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Nano Systems L.L.C. 3 5-bis alkanoyl amino-2 4 6-triiodobenzyl esters
DE69611783T2 (de) 1995-06-06 2001-09-20 Aventis Pharmaceuticals Inc., Bridgewater Benzisoxazol- und indazol- derivate als antipsychotika
US5668196A (en) 1995-08-10 1997-09-16 Nanosystems Llc 3-amido-triiodophenyl esters as x-ray contrast agents
US5834025A (en) 1995-09-29 1998-11-10 Nanosystems L.L.C. Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions
US5792477A (en) 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent
TW487572B (en) * 1996-05-20 2002-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
US6045829A (en) 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
WO1998035666A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
WO1998044039A1 (fr) * 1997-03-31 1998-10-08 Nippon Zeon Co., Ltd. Composition comportant un melange de resine synthetique et de caoutchouc copolymere de nitrile, carboxyle et hautement sature
US5988165A (en) 1997-10-01 1999-11-23 Invacare Corporation Apparatus and method for forming oxygen-enriched gas and compression thereof for high-pressure mobile storage utilization
UA72189C2 (uk) * 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
AU3900499A (en) 1998-05-18 1999-12-06 Sepracor, Inc. (+)-hydroxyrisperidone compositions and methods
AU5489299A (en) 1998-08-18 2000-03-14 Sepracor, Inc. Use of hydroxyrisperidone for the manufacture of a medicament for the treatment and prevention of psychoses, emesis and symptoms of withdrawal from alcohol and nicotine
US6165506A (en) 1998-09-04 2000-12-26 Elan Pharma International Ltd. Solid dose form of nanoparticulate naproxen
US8293277B2 (en) 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US7521068B2 (en) 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
DE19909338A1 (de) 1999-03-03 2000-09-07 Wacker Chemie Gmbh Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung hochviskoser füllstoffhaltiger Siliconmassen
US6495164B1 (en) 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
KR100338776B1 (ko) 2000-07-11 2002-05-31 윤종용 멀티 로우 어드레스 테스트 가능한 반도체 메모리 장치 및그 테스트 방법
CN101163702B (zh) 2005-04-25 2011-09-07 詹森药业有限公司 制备无菌的3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮棕榈酸酯的方法
US20070197591A1 (en) 2005-12-12 2007-08-23 Sandra Boom Use of paliperidone for the treatment of a mental disorder in a psychiatric patient with reduced hepatic function
PL2234617T3 (pl) 2007-12-19 2021-11-08 Janssen Pharmaceutica Nv Schemat dawkowania związany z długodziałającymi estrami paliperydonu do wstrzykiwań
BR112012010195A2 (pt) 2009-10-30 2016-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv regime de dosagem associado a ésteres de paliperidona injetável de longa ação

Also Published As

Publication number Publication date
US6555544B2 (en) 2003-04-29
NO20002278D0 (no) 2000-04-28
DE69814451D1 (de) 2003-06-12
CN1160074C (zh) 2004-08-04
JP2001522890A (ja) 2001-11-20
CN1278730A (zh) 2001-01-03
EA200000541A1 (ru) 2000-10-30
JP4211965B2 (ja) 2009-01-21
AP2000001809A0 (en) 2000-06-30
PL192203B1 (pl) 2006-09-29
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