CN110368360A - 具有增加的注射速度的阿立哌唑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有增加的注射速度的阿立哌唑制剂,包含式(I)化合物的药物组合物,其可用于使用快速注射速率肌内递送抗精神病药。
Description
本申请是申请日为2015年3月19日、申请号为201580014594.4、名称为“具有增加的注射速度的阿立哌唑制剂”的专利申请的分案申请。
相关申请
本申请要求2014年3月20日提交的美国临时申请序列No.61/955,976的优先权,其内容在此通过引用以其整体并入。
背景
美国专利No.4,734,416和5,006,528公开了阿立哌唑,7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3,4-二氢-2(1H)-喹喏酮或7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3,4-二氢卡泊利,为可用于治疗精神分裂症、躁郁症、抑郁及其它CNS病症的非典型抗精神病药。阿立哌唑具有以下化学结构:
阿立哌唑以商品名销售。其用作多巴胺D2部分激动剂、血清素5-HT1A受体激动剂,并且为血清素5-HT2A受体的拮抗剂。当前以每日一次的给药方案作为(阿立哌唑)片剂、ABILIFY(阿立哌唑)口服崩解片剂及(阿立哌唑)口服溶液经口施用。已经报道了每日一次的精神科药物给药方案的不良和可变的患者依从性。已经努力提供药物剂型,其可增加患者的依从性并因此降低精神分裂症治疗的复发率。
美国专利No.7,807,680、8,338,427和8,338,428描述了长效阿立哌唑无菌可注射制剂。对不含阿立哌唑的基质注射剂的研究显示延长的药代动力学性质,但也有在肌内(IM)注射和皮下(SC)注射后的中度至重度组织刺激的报道。因此,需要改良的递送抗精神病药诸如阿立哌唑方法,从而改善了患者的依从性并将活性剂的药理学性质最大化。
发明概述
本文提供的本发明部分涉及使用快速注射速率向有需要的受试者肌内施用包含式(I)化合物的药物组合物。已发现快速注射速率导致更少的注射位点失败,诸如针堵塞。令人惊讶地,快速注射速率在有需要的受试者中不引起高于正常阈值的疼痛强度或者任何注射位点反应。因此,本文提供了改良的施用包含式(I)化合物的药物组合物的方法,其中所述方法包括使用快速或瞬时注射速度肌内施用。
在一方面,本文提供了使用包含式(I)化合物的药物组合物治疗中枢神经系统病症诸如精神分裂症的方法。在另一方面,本文提供了向有需要的受试者肌内施用药物组合物的方法,其包括向所述受试者以大于或等于0.3mL/s的注射速率施用治疗有效量的组合物,其中所述药物组合物包含:
(a)24–30重量%的式(I)化合物:
其中n是4与14之间的整数;
(b)0.3–0.4重量%失水山梨醇月桂酸酯;
(c)0.1–0.3重量%聚山梨醇酯20;及
(d)水性媒介物
其中(a)、(b)和(c)的百分比是相对于组合物的总重量。
在另一个实施方案中,所述药物组合物包含:
(a)约26.6重量%的式(I)化合物;
(b)约0.37重量%失水山梨醇月桂酸酯;
(c)约0.15重量%聚山梨醇酯20;和
(d)水性媒介物
其中(a)、(b)和(c)的百分比是相对于组合物的总重量。
在另一个实施方案中,所述药物组合物的组分(a)包括式(I)化合物:
其中n是9与11之间的整数。
在又一个实施方案中,所述药物组合物包含:
(a)24–30重量%化合物1:
(b)0.3–0.4重量%失水山梨醇月桂酸酯;
(c)0.1–0.3重量%聚山梨醇酯20;和
(d)水性媒介物
其中(a)、(b)和(c)的百分比是相对于组合物的总重量。
在又一个实施方案中,所述药物组合物包含:
(a)约26.6重量%化合物1;
(b)约0.37重量%失水山梨醇月桂酸酯;
(c)约0.15重量%聚山梨醇酯20;和
(d)水性媒介物
其中(a)、(b)和(c)的百分比是相对于组合物的总重量。
在所述方法的一些实施方案中,所述注射剂被施用给受试者的背臀肌中。在所述方法的其它实施方案中,所述注射剂被施用给受试者的三角肌中。
在所述方法的一些实施方案中,所述针不经历由于针堵塞所致的注射失败。
在其它实施方案中,所述方法不在受试者中引发高于正常阈值的疼痛强度。在其它实施方案中,所述方法不在受试者中引发任何注射位点反应。
在另一方面,本文提供了治疗有需要的受试者的中枢神经系统病症的方法,其包括向所述受试者以大于或等于0.3mL/s的静脉内注射速率施用治疗有效量的组合物。在所述的方法的一个实施方案中,所述病症是精神分裂症。
在上文所述的方法的某些实施方案中,肌内注射速率大于0.3mL/s。
在另一方面,本文提供了可用于治疗中枢神经系统病症的试剂盒,其包含治疗有效量的药物组合物且另外包含用于肌内注射的说明书,其中所述肌内注射速率大于或等于0.3mL/s。在一个实施方案中,所述试剂盒经经适配与治疗方案相关。在所述试剂盒的另一个实施方案中,肌内注射速率大于0.3mL/s。
附图简述
图1显示了注射包含化合物1的药物组合物至开孔聚氨酯泡沫基质中后为针规格和使用者经历的函数的针堵塞发生。
图2A和2B显示了注射包含化合物1的药物组合物至开孔聚氨酯泡沫基质中后为针规格函数的针堵塞发生率和注射失败的概述。
图3显示了以可变的注射速度使用进行包含化合物1的药物组合物的不完全和完全注射至开孔聚氨酯泡沫基质中的百分比。
图4A和4B显示注射包含化合物1的药物组合物至开孔聚氨酯泡沫基质后为注射速度函数的针堵塞发生。
详述
本文提供的本发明部分涉及向有需要的受试者使用快速注射速率肌内施用包含式(I)化合物的药物组合物。已发现快速注射速率导致更少的注射位点失败,诸如针堵塞。令人惊讶地,快速注射速率不在有需要的受试者中引起高于正常阈值的疼痛强度或任何注射位点反应。因此,本文提供了改良的施用包含式(I)化合物的药物组合物的方法,其中所述方法包括使用快速或瞬时注射速度肌内施用。
药物组合物和施用方法
本文提供了改良的施用包含式(I)化合物的药物组合物的方法:
其中n是4与14之间的整数;
其中所述方法包括使用快速或瞬时注射速度肌内施用。
在另一个实施方案中,所述药物组合物包含式(I)化合物:
其中n是9与11之间的整数。
在一方面,本文提供了向有需要的受试者肌内施用药物组合物的方法,其包括向所述受试者以大于或等于0.3mL/s的注射速率施用治疗有效量的组合物,其中所述药物组合物包含:
(a)式(I)化合物:
其中n是4与14之间的整数;
(b)失水山梨醇月桂酸酯;
(c)聚山梨醇酯20;和
(d)水性媒介物。
在一个实施方案中,所述药物组合物包含:
(a)式(I)化合物:
其中n是9与11之间的整数;
(b)失水山梨醇月桂酸酯;
(c)聚山梨醇酯20;和
(d)水性媒介物。
本文还提供了施用药物组合物的方法,其中所述药物组合物包含大约15–35重量%的式(I)化合物。在所述方法的一个实施方案中,所述组合物包含大约20–30重量%的式(I)化合物。在所述方法的另一个实施方案中,所述组合物包含大约24–30重量%的式(I)化合物。在所述方法的一个特定实施方案中,所述组合物包含大约26.6重量%的式(I)化合物。
在所述方法的一个实施方案中,所述药物组合物包含:
(a)15–35重量%的式(I)化合物:
其中n是4与14之间的整数;
(b)0.25–0.45重量%失水山梨醇月桂酸酯;
(c)0.2–1重量%聚山梨醇酯20;和
(d)水性媒介物
其中(a)、(b)和(c)的百分比是相对于组合物的总重量。
在所述方法的另一个实施方案中,所述药物组合物包含:
(a)15–35重量%的式(I)化合物:
其中n是9与11之间的整数;
(b)0.25–0.45重量%失水山梨醇月桂酸酯;
(c)0.2–1重量%聚山梨醇酯20;和
(d)水性媒介物
其中(a)、(b)和(c)的百分比是相对于组合物的总重量。
在所述方法的又一个实施方案中,所述药物组合物包含:
(a)24–30重量%的式(I)化合物:
其中n是4与14之间的整数;
(b)0.3–0.4重量%失水山梨醇月桂酸酯;
(c)0.1–0.3重量%聚山梨醇酯20;和
(d)水性媒介物
其中(a)、(b)和(c)的百分比是相对于组合物的总重量。
在所述方法的又一个实施方案中,所述药物组合物包含:
(a)24–30重量%的式(I)化合物:
其中n是9与11之间的整数;
(b)0.3–0.4重量%失水山梨醇月桂酸酯;
(c)0.1–0.3重量%聚山梨醇酯20;和
(d)水性媒介物
其中(a)、(b)和(c)的百分比是相对于组合物的总重量。
在所述方法的一个实施方案中,所述药物组合物包含:
(a)约26.6重量%的式(I)化合物:
其中n是4与14之间的整数;
(b)约0.37重量%失水山梨醇月桂酸酯;
(c)约0.15重量%聚山梨醇酯20;和
(d)水性媒介物
其中(a)、(b)和(c)的百分比是相对于组合物的总重量。
在所述方法的另一个实施方案中,所述药物组合物包含:
(a)约26.6重量%的式(I)化合物:
其中n是9与11之间的整数;
(b)约0.37重量%失水山梨醇月桂酸酯;
(c)约0.15重量%聚山梨醇酯20;和
(d)水性媒介物
其中(a)、(b)和(c)的百分比是相对于组合物的总重量。
在所述方法的又一个实施方案中,所述药物组合物包含:
(a)15–35重量%化合物1:
(b)0.25–0.45重量%失水山梨醇月桂酸酯;
(c)0.2–1重量%聚山梨醇酯20;和
(d)水性媒介物
其中(a)、(b)和(c)的百分比是相对于组合物的总重量。
在所述方法的又一个实施方案中,所述药物组合物包含:
(a)24–30重量%化合物1:
(b)0.3–0.4重量%失水山梨醇月桂酸酯;
(c)0.1–0.3重量%聚山梨醇酯20;和
(d)水性媒介物
其中(a)、(b)和(c)的百分比是相对于组合物的总重量。
在所述方法的一个实施方案中,所述药物组合物包含:
(a)约26.6重量%化合物1:
(b)约0.37重量%失水山梨醇月桂酸酯;
(c)约0.15重量%聚山梨醇酯20;和
(d)水性媒介物
其中(a)、(b)和(c)的百分比是相对于组合物的总重量。
在所述方法的另一个实施方案中,以大于或等于0.3mL/s的注射速率注射所述药物组合物。
组分(c)即聚山梨醇酯20以商品名销售。聚山梨醇酯可以降低药物产品表面张力或有助于药物产品混悬稳定性的量添加。
组分(b)与(c)的比率可变化。在一个实施方案中,组分(b)与(c)的比率按重量计为大约10至0.5,如10至1、如8至1、如5至2。在另一个实施方案中,组分(b)与(c)的比率按重量计为大约5至2。在又一个实施方案中,所述组合物包含失水山梨醇单月桂酸酯(SML)或失水山梨醇月桂酸酯与聚山梨醇酯20,其中失水山梨醇月桂酸酯与聚山梨醇酯20的比率按重量计为大约5至2。在又一个实施方案中,所述组合物包含失水山梨醇月桂酸酯和聚山梨醇酯20,其中失水山梨醇月桂酸酯与聚山梨醇酯20的比率按重量计为大约3至1。在另一个实施方案中,所述组合物包含失水山梨醇月桂酸酯和聚山梨醇酯20,其中失水山梨醇月桂酸酯与聚山梨醇酯20的比率按重量计为大约2至1。在又一个实施方案中,所述组合物包含失水山梨醇月桂酸酯和聚山梨醇酯20,其中失水山梨醇月桂酸酯与聚山梨醇酯20的比率按重量计在大约3至1–2至1的范围内。在一个特定实施方案中,所述组合物包含失水山梨醇月桂酸酯和聚山梨醇酯20,其中失水山梨醇月桂酸酯与聚山梨醇酯20的比率按重量计大约为3至1–2范围内的比率。在一个实施方案中,所述组合物包含失水山梨醇月桂酸酯和聚山梨醇酯20,其中失水山梨醇月桂酸酯与聚山梨醇酯20的比率按重量计为大约3至1.2。
如下表1中所述,失水山梨醇月桂酸酯/聚山梨醇酯20比率可为大约0.625、1、1.25、2、2.5或5,代表0.625–5的范围。
表1.本发明的示例性组合物中失水山梨醇单月桂酸酯(SML)与聚山梨醇酯20的示例性比率.
SML% | 聚山梨醇酯20% | SML/聚山梨醇酯20比率 |
1 | 0.8 | 1.25 |
0.5 | 0.5 | 1 |
0.5 | 0.2 | 2.5 |
1 | 0.5 | 2 |
0.5 | 0.8 | 0.625 |
1 | 0.2 | 5 |
0.5 | 0.1 | 5 |
组分(b)和(c)的重量%可在本文提供的药物组合物中变化。在一个实施方案中,所述组合物包含约0.2–1重量%失水山梨醇月桂酸酯。在另一个实施方案中,所述组合物包含约0.4–0.7重量%失水山梨醇月桂酸酯。在又一个实施方案中,所述组合物包含约0.5重量%失水山梨醇月桂酸酯。
在另一个实施方案中,所述组合物包含约0.25–0.45重量%失水山梨醇月桂酸酯。在另一个实施方案中,所述组合物包含约0.3–0.4重量%失水山梨醇月桂酸酯。在又一个实施方案中,所述组合物包含约0.37重量%失水山梨醇月桂酸酯。
在另一个实施方案中,所述组合物包含约0.05–0.8重量%聚山梨醇酯20。在又一个实施方案中,所述组合物包含约0.1–0.3重量%聚山梨醇酯20。在又一个实施方案中,所述组合物包含约0.2重量%聚山梨醇酯20。在又一个实施方案中,所述组合物包含约0.15重量%聚山梨醇酯20。
本文提供的组合物还可具有各种量的式(I)化合物。在一个实施方案中,所述组合物包含大约15–35重量%的式(I)化合物。在另一个实施方案中,所述组合物包含大约24–30重量%的式(I)化合物。在又一个实施方案中,所述组合物包含大约20–26重量%的式(I)化合物。在一个特定实施方案中,所述组合物包含大约26.6重量%的式(I)化合物。
组分(a)与(b)的比率可变化。在一个实施方案中,组分(a)与(b)的比率按重量计在30至0.1–0.5的范围内。在另一个实施方案中,所述组合物包含式(I)化合物和失水山梨醇月桂酸酯,其中式(I)化合物与失水山梨醇月桂酸酯的比率按重量计在30至0.1–0.5的范围内。在又一个实施方案中,所述组合物包含化合物1和失水山梨醇月桂酸酯,其中化合物1与失水山梨醇月桂酸酯的比率按重量计在30至0.1–0.5的范围内。
在一个实施方案中,组分(a)与(b)的比率按重量计在30至0.3–0.5的范围内。在另一个实施方案中,所述组合物包含式(I)化合物和失水山梨醇月桂酸酯,其中式(I)化合物与失水山梨醇月桂酸酯的比率按重量计在30至0.3–0.5的范围内。在又一个实施方案中,所述组合物包含化合物1和失水山梨醇月桂酸酯,其中化合物1与失水山梨醇月桂酸酯的比率按重量计在30至0.3–0.5的范围内。
在一个实施方案中,组分(a)与(b)的比率按重量计为大约30至0.5。在另一个实施方案中,所述组合物包含式(I)化合物和失水山梨醇月桂酸酯,其中式(I)化合物与失水山梨醇月桂酸酯的比率按重量计为大约30至0.5。在又一个实施方案中,所述组合物包含化合物1和失水山梨醇月桂酸酯,其中化合物1与失水山梨醇月桂酸酯的比率按重量计为大约30至0.5。
组分(a)与(c)的比率还可变化。在一个实施方案中,组分(a)与(c)的比率按重量计在30至0.1–2的范围内。在另一个实施方案中,所述组合物包含式(I)化合物和聚山梨醇酯20,其中式(I)化合物与聚山梨醇酯20的比率按重量计在30至0.1–2的范围内。在又一个实施方案中,所述组合物包含化合物1和聚山梨醇酯20,其中化合物1与失水山梨醇月桂酸酯的比率按重量计在30至0.1–2的范围内。
在一个实施方案中,组分(a)与(c)的比率按重量计在30至0.1–0.4的范围内。在另一个实施方案中,所述组合物包含式(I)化合物和聚山梨醇酯20,其中式(I)化合物与聚山梨醇酯20的比率按重量计在30至0.1–0.4的范围内。在又一个实施方案中,所述组合物包含化合物1和聚山梨醇酯20,其中化合物1与失水山梨醇月桂酸酯的比率按重量计在30至0.1–0.4的范围内。
在一个实施方案中,组分(a)与(c)的比率按重量计为大约30至0.2。在另一个实施方案中,所述组合物包含式(I)化合物和失水山梨醇月桂酸酯,其中式(I)化合物与失水山梨醇月桂酸酯的比率按重量计为大约30至0.2。在又一个实施方案中,所述组合物包含化合物1和失水山梨醇月桂酸酯,其中化合物1与失水山梨醇月桂酸酯的比率按重量计大约30至0.2。
本文提供的药物组合物的水性媒介物可为缓冲液。所述缓冲液可选自磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐或乙酸盐缓冲液。在一个特定实施方案中,所述缓冲液是磷酸盐缓冲液。
本文提供的药物组合物还可包含另外的组分。例如,所述药物组合物还可含有水性媒介物,其是稀释和混悬药物的媒介物。本文目标媒介物是药学上可接受的(对于施用至人是安全且无毒的)和可用于制备复溶的制剂的媒介物。示例性媒介物包括无菌水、注射用无菌水(WFI)、注射用抑菌水(BWFI、pH缓冲溶液(如磷酸盐-缓冲盐水)、无菌生理盐水、林格氏溶液(Ringer's solution)或右旋糖溶液。缓冲液可为磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐或乙酸盐。在一个特定实施方案中,媒介物是磷酸盐-缓冲盐水,其为含有氯化钠或氯化钾与磷酸钠或磷酸钾的基于水的盐溶液。在一个实施方案中,磷酸盐缓冲液包含在pH 4.0–9.0、如5.0–8.0、如5.0–7.5下具有5–50mM磷酸盐缓冲液的等渗盐水。
任选地,所述药物组合物还可包含分散剂,诸如例如羧甲基纤维素(CMC)、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙和低取代羟丙基纤维素硅酸镁铝或其混合物。在一个特定实施方案中,所述药物组合物包含羧甲基纤维素(CMC)。
在一个实施方案中,所述药物组合物包含:
(a)式(I)化合物:
其中n是4与14之间的整数;
(b)失水山梨醇月桂酸酯;
(c)聚山梨醇酯20;
(d)CMC;
(e)无水磷酸氢二钠;
(f)磷酸二氢钠二水合物;和
(g)注射用水。
在另一个实施方案中,所述药物组合物包含:
(a)式(I)化合物:
其中n是9与11之间的整数;
(b)失水山梨醇月桂酸酯;
(c)聚山梨醇酯20;
(d)CMC;
(e)无水磷酸氢二钠;
(f)磷酸二氢钠二水合物;和
(g)注射用水。
在又一个实施方案中,所述药物组合物包含:
(a)化合物1:
(b)失水山梨醇月桂酸酯;
(c)聚山梨醇酯20;
(d)CMC;
(e)无水磷酸氢二钠;
(f)磷酸二氢钠二水合物;和
(g)注射用水。
这些方法的药物组合物还通常将赋形剂水平最小化,同时共优化复悬浮性和可接受的注射性,及维持抗精神病药的良好的物理化学特性。所述组合物需要例如使用手摇的减少的复悬浮时间。在一个实施方案中,所述药物组合物可在1–60秒手摇内重新悬浮以用于注射。因此,本文所述的药物组合物还可称为“待用”。
当药物组合物用作可注射的组合物(包括但不限于通过针的注射或无针注射)时,其可被配制为常规的可注射媒介物。适合的媒介物包括生物相容和药学上可接受的溶液和/或乳液。
当所述药物组合物用作可注射的组合物(包括但不限于通过针的注射或无针注射)时,其可被配制到常规的可注射媒介物中。适合的媒介物包括生物相容性和药学上可接受的溶液和/或乳液。
本文提供的组合物不引发通常与抗精神病药(诸如阿立哌唑)、其衍生物、其前药及其盐相关的任何注射位点反应。
如本文所用,术语“注射位点反应”是指在个体体内的注射位点处组织和/或皮肤的炎症或异常发红。
肌内(IM)施用后的组织响应的调节由药物的铺展性和所得的储库形态描述;沿着肌肉的筋膜平面铺展药物是所需的,而不是在小区域内形成药物浓块。
已经描述了由阿立哌唑和式(I)化合物的IM注射产生的储库形态。注射药物的缓慢释放制剂(包括阿立哌唑)通常导致特征在于大致球形的血管化胶囊且包含各种细胞类型的“囊样结构”(具有或不具有中央浆液腔室)形成。对缓慢释放制剂的组织响应由于身体进行免疫响应以从注射位点清除材料;该反应通常被称为异物反应(FBR)。这些反应的球形性质可产生局部不适和疼痛,因为FBR尺寸增加,从而压迫神经纤维支配肌肉组织和促炎性细胞因子从所述位点释放。
令人惊讶地,本文提供的药物组合物不引发IM施用后的注射位点反应。因此,在一个实施方案中,IM施用本文提供的药物组合物与减少注射位点处的组织和皮肤反应相关。在一个实施方案中,注射位点反应减少特定量,如约90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、5%等。在另一个实施方案中,在IM施用后没有注射位点反应。在特定的实施方案中,在IM施用后在注射位点处没有组织或皮肤反应。在特定的实施方案中,IM施用与注射位点反应症状不相关,所述症状包括但不限于:发红、压痛、发热、搔痒、注射位点处疼痛、发疱、结节形成和严重皮肤损伤。在一个实施方案中,药物组合物的组分(a)、(b)和(c)在容器中,且水性媒介物在单独的容器中,其中所述容器是适用于贮藏、运输、分散和/或处理药品的任何容器和其封闭物。此类容器的实例至少包括例如塑料和玻璃小瓶、安瓿、预填充的注射器和柱等。
在某些实施方案中,所述药物组合物被贮藏在密封(如隔板塞子)、无色玻璃小瓶中。
在其它实施方案中,使用具有本文提供的药物组合物的预填充的双室注射器和/或柱。预填充双室注射器使得能够用单次注射器推送顺序施用两种单独的组合物,从而用一个注射器替代两个注射器。单次递送能力的益处包括提高药物施用的速度和便利;通过减少连接的数目降低感染风险;降低药物施用或顺序错误的风险,及更快递送施用之前需要组合的组合物。双室注射器可在与水性媒介物组合的前室容纳冻干粉末或液体制剂。
预填充注射器可含有精确可递送剂量的本文提供的所需药物组合物。预填充注射器可含有约0.1mL、0.2mL、0.3mL、0.4mL、0.5mL、0.6mL、0.7mL、0.8mL、0.9mL、1.0mL、1.5mL、2mL、2.5mL、3mL、3.5mL、4mL、4.5mL、5mL、5.5mL、6mL、6.5mL、7mL、7.5mL、8mL、8.5mL、9mL、9.5mL、10mL或更多的体积或者其任何其他体积增量。
双注射器和/或柱可为具有单独注射器柱塞的并排室,其与一个柱塞混合至单室内或线型室。双室注射器和/或柱还可在中部具有塞子或接头以用作两个室制剂的屏障。塞子或接头可被移除以使得混合或组合单独的组分至两个室内。例如,前室可容纳本文提供的药物组合物的组分(a)、(b)和(c),且后室可容纳水性媒介物。因此,在一个实施方案中,预填充双室注射器在前室含有本文提供的药物组合物的组分(a)、(b)和(c)和在后室含有水性媒介物。
可配制药物组合物。术语“药物组合物”、“制剂”、“可注射的组合物”等在整个申请中可同义地使用。
本文所述的药物组合物还可呈乳液形式。术语“乳液”如在本说明书中所用表示双相系统,其中一相精细地分散于另一相中。乳化剂可用于药物组合物中以形成乳液。如本发明所用的术语乳化剂表示可降低和/或消除两相系统中的表面和界面张力的试剂。此类试剂具有于乳化剂中的亲水性和亲脂性基团。
本文所述的药物组合物还可呈分散液形式。如本文所用,术语“分散液”被理解混合物,其中一种物质(如药物)的细颗粒分散在整个另一种物质(如液体)中。分散液包括混悬液和胶体。
本发明的方法包括施用本文所述的组合物,从而获得在患者中的延长释放或持续释放曲线。“延长释放”或“持续释放”包括其时程和/或位置的药物释放特征经选择以实现不能由常见的剂型诸如溶液或立即释放剂型提供的治疗或便利目的的剂型。延长释放曲线包括实现治疗有效量的式(I)化合物存在于个体的血浆中持续至少约7天、优选至少约14天或更优选至少约21天的递送;可替代地,持续至少2、3、4、6或8周,或多达三个月。
在一个实施方案中,所述药物组合物可作为单一或单独(未分隔的)剂量施用。然而,所述组合物还可用于需要持续或慢性疗法的那些个体,诸如在数小时、数天、数周、数个月或更久接受重复剂量的那些个体。在此类给药方案,所述方法可包括第一施用第一延长释放组合物和第二施用第二延长释放组合物。所述第二组合物可与第一组合物相同、基本上相同或不同,且可包括相同的活性剂或不同的活性剂。例如,所述第二组合物可在第一施用之后约7天或更久、诸如至少约14天或至少约17天施用,其中第一施用导致1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14天或更久时间的药剂释放。
本文所述的可注射的药物组合物可以任何数目的方式注射至患者内。如本文所用的术语“可注射的”是指适于以注射剂方式(诸如用注射装置)递送至个体的组合物,所述注射装置包括一种采用注射器或柱的装置,所述注射器或柱可被例如固定在手动注射装置或自动-注射装置内。具体来说,可注射的组合物适用于胃肠外施用。如本文所用,术语“胃肠外施用”是指通过注射或输注施用。胃肠外施用包括但不限于静脉内施用、真皮内施用、皮下施用或肌内施用。术语“静脉内施用”意指施用至血管内。“真皮内施用”是注射到皮肤的上层(即真皮)内,仅在表皮下。“皮下施用”是指仅在皮下施用。“肌内施用”是直接至肌肉内的注射。在优选的实施方案中,所述注射在臀肌或三角肌中。
抗精神病药
在一个实施方案中,所述化合物是式(I)化合物:
其中n是4与14之间的整数。
在一个实施方案中,所述化合物是式(I)化合物:
其中n是9与11之间的整数。
在式(I)的一个特定实施方案中,n是4(化合物A)。在式(I)的另一个特定实施方案中,n是10(化合物1)。化合物A和1描述见下:
快速注射速度
IM施用抗精神病药的标准实践是以不超过1mL/10秒或0.1mL/s的速率注射医药[Cocoman&Murray,Journal of Psychiatric and Mental Health Nursing,2008,第15卷,第424–434页]。健康护理专家表明该缓慢稳定注射率促进患者舒适和帮助以避免肌肉组织损伤[Workman,Nuring Standard,1999,第13卷,第47-53页]。
为了预防针堵塞,手动施用本文提供的药物组合物使用更快注射率进行。该研究令人惊讶地揭示使用者越快注射本文提供的药物组合物,使用者越不可能经历针堵塞。这些观察在数量上由结果支持,所述结果由使用以控制的注射速度注射本文提供的药物组合物产生。的确,如图3所示,更快的注射速度与注射阻塞数量减少相关,而较慢的注射速度与针堵塞发生率增加相关。此外,表6(实施例3)揭示增加的注射速度与测量的重量分析剂量递送相关,并因此与更好的流动性质相关。事实上,手工施用本文提供的药物组合物揭示更慢的注射率与由于针堵塞导致的注射位点失败发生率增加相关(参见如图3、4A和4B)。
如图1、2A和2B中所示,针堵塞发生率增加用增加的针规格(即减小的针内径)观察到。此外,针堵塞在首次或无经验的使用者中更明显。还注意到主要在使用21至23的针规格的首次使用者中有注射失败。注意到无论针规格有经验的使用者没有注射失败。考虑到使用各种针规格施用的药物组合物的体外可注射性评估的结果,20规格针是优选的以规避针堵塞风险。
快速注射率通常不与由注射位点反应发生潜力增加导致的药物注射相关。事实上,许多非典型抗精神病药的开处方信息指定“缓慢注射”(参见表2)。令人惊讶地,然而,已经发现本文提供的药物组合物的快速注射率不引发注射位点反应或升高的疼痛强度(高于正常阈值)。
表2概述了注射位点反应相关的各种非典型抗精神病药,包括化合物1。注射位点反应的症状包括但不限于:发红、压痛、发热、搔痒、在注射位点处的疼痛、发疱、结节形成和严重皮肤损伤。与安慰剂相比,注射位点反应和/或升高的疼痛水平在缓慢注射ABILIFY(阿立哌唑一水合物)、(利培酮)和(棕榈酸帕利哌酮)之后在患者中报道。相反,注射位点反应和/或升高的疼痛水平在快速注射化合物1后在<1%患者中报道。
表2.与非典型抗精神病药相关的注射位点反应(ISR)的概述*
*由ABILIFY和 的开处方信息获得的信息
因此,本文提供了用于向有需要的受试者肌内施用药物组合物的方法,其包括向所述受试者以大于或等于0.3mL/s的注射速率施用治疗有效量的组合物,其中所述药物组合物如上文所定义。在一些实施方案中,注射速率大于0.3mL/s。在特定的实施方案中,注射速率大于约0.35mL/s、或大于约0.4mL/s、大于约0.5mL/s、或大于约0.6mL/s、或大于约0.7mL/s、或大于约0.8mL/s、或大于0.9mL/s。在一些实施方案中,注射速率在约0.3mL/s至约1mL/s的范围内。
在所述方法的一些实施方案中,所述药物组合物使用20至23规格针注射。在所述方法的其它实施方案中,所述针是20规格针。在所述方法的其它实施方案中,所述针是21规格针。在特定的实施方案中,所述针不经历由于针堵塞导致的注射失败。
在所述方法的特定实施方案中,20至23规格针用于以大于或等于0.3mL/s的注射速率肌内施用治疗有效量的组合物,其中所述药物组合物如上所定义。
在一些实施方案中,所述方法不在受试者中引发任何注射位点反应。
在所述方法的一些实施方案中,注射剂被施用至受试者的背臀肌中。在所述方法的其它实施方案中,注射剂被施用至受试者的三角肌中。
通过注射包含药物组合物的制剂来施用通常需要以相对短的时间且用相对高局部浓度的药剂进行。这种实践通常在本领域中被称为“团剂”注射。术语“团剂注射”因此鉴定了不同于逐渐施用药剂(如通过肌内(IM)输注的方式)的立即施用(通常在小于数秒内)高浓度药剂。
因此,在一个实施方案中,所述方法包括肌内施用药物组合物的团剂注射剂。在特定的实施方案中,所述团剂注射以非常快速注射率剂施用。在一些实施方案中,所述团剂注射以大于0.3mL/s的注射速率注射。在其它实施方案中,所述团剂注射瞬时注射。在特定的实施方案中,针不经历由于针堵塞所致的注射失败。
冻干
本文所述的药物组合物可以如下方式配制:活性成分和活性成分保持物质可溶解于适合的溶剂中并经受冻干(或冷冻-干燥)以获得活性成分和的活性成分保持物质无菌饼。
在一方面,本文所述的药物组合物在施用前冻干。冻干使用本领域常见的技术进行[Tang等,Pharm Res.2004,21,191–200和Chang等,Pharm Res.1996,13,243-249],且可针对本文所述的药物组合物被优化。
在一方面,冻干循环由三个步骤组成:冷冻、初次干燥和二次干燥[A.P.Mackenzie,Phil Trans R Soc London,Ser B,Biol 1977,278,167]。在冷冻步骤中,将溶液冷却以起始冰形成。此外,此步骤诱导填充剂结晶。冰在初次干燥阶段升华,其通过将室压降低至冰蒸汽压之下、使用真空及引入热以促进升华来进行。最后,吸附水或结合水在二次干燥阶段在降低的室压下和在升高的货架温度下去除。该过程产生已知为冻干饼的物质。此后所述饼可用无菌水或适合的注射用稀释剂复溶。
在一方面,本文提供了包含药物组合物的冻干饼,其中所述药物组合物包含:
(a)15–35重量%的式(I)化合物;
(b)0.25–0.45重量%失水山梨醇月桂酸酯;和
(c)0.2–1重量%聚山梨醇酯20
其中(a)、(b)和(c)的百分比是相对于组合物的总重量。
在冻干饼的另一个实施方案中,所述药物组合物包含:
(a)24–30重量%的式(I)化合物;
(b)0.3–0.4重量%失水山梨醇月桂酸酯;和
(c)0.1–0.3重量%聚山梨醇酯20
其中(a)、(b)和(c)的百分比是相对于组合物的总重量。
在冻干饼的又一个实施方案中,所述药物组合物包含:
(a)约26.6重量%的式(I)化合物;
(b)约0.37重量%失水山梨醇月桂酸酯;和
(c)约0.15重量%聚山梨醇酯20
其中(a)、(b)和(c)的百分比是相对于组合物的总重量。
在冻干饼的一个实施方案中,所述药物组合物包含:
(a)15–35重量%化合物1:
(b)0.25–0.45重量%失水山梨醇月桂酸酯;和
(c)0.2–1重量%聚山梨醇酯20
其中(a)、(b)和(c)的百分比是相对于组合物的总重量。
在冻干饼的另一个实施方案中,所述药物组合物包含:
(a)24–30重量%化合物1:
(b)0.3–0.4重量%失水山梨醇月桂酸酯;和
(c)0.1–0.3重量%聚山梨醇酯20
其中(a)、(b)和(c)的百分比是相对于组合物的总重量。
在冻干饼的又一个实施方案中,所述药物组合物包含:
(a)约26.6重量%化合物1:
(b)约0.37重量%失水山梨醇月桂酸酯;和
(c)约0.15重量%聚山梨醇酯20
其中(a)、(b)和(c)的百分比是相对于组合物的总重量。
在一些实施方案中,所述冻干饼包含大约1400mg的药物组合物。在优选的实施方案中,式(I)化合物是化合物1。
在一些实施方案中,所述冻干饼在水性媒介物(如无菌注射用水、水性缓冲液或盐水溶液)中复溶。在特定的实施方案中,所述冻干饼在3.0mL水性媒介物(如无菌注射用水、水性缓冲液或盐水溶液)中复溶。在特定的实施方案中,所述冻干饼在2.5mL水性媒介物(如无菌注射用水、水性缓冲液或盐水溶液)中复溶。在特定的实施方案中,所述冻干饼在2.0mL水性媒介物(如无菌注射用水、水性缓冲液或盐水溶液)中复溶。在一些实施方案中,所述冻干饼可在1–60秒手摇内复溶以用于注射。在优选的实施方案中,所述冻干饼可在10–20秒手摇内复溶以用于注射。
在一个实施方案中,药物组合物的冻干饼作为团剂注射剂的一部分施用。
在一方面,本文提供了用于制备本文提供的药物组合物的冻干饼的方法。
在一个实施方案中,在冻干过程中,所用的溶剂系统,诸如仅举例来说,无菌注射用水基本上通过升华去除。在另一个实施方案中,少于约5%的残余溶剂在冻干后保留;在其它实施方案中,少于约3%保留;在又其它实施方案中,少于约2%保留;在另外的实施方案中,少于约1%或约0.1%保留。
在一个实施方案中,所述冻干过程包括以下步骤:(1)将样品置于适合的小瓶中冻干(即包含式(I)化合物、失水山梨醇月桂酸酯和聚山梨醇酯20的药物组合物)并将小瓶放置到在浴中冷冻的冻干室内直至混悬液固化;(2)冷却冻干室和降低系统压力;和保持直至基本上完全升华溶剂系统;和(3)缓慢升高冻干室的温度以使得样品达到升高的货架温度。
在另一个实施方案中,所述冻干过程包括以下步骤:(1)将样品置于适合的小瓶中冻干(即包含式(I)化合物、失水山梨醇月桂酸酯和聚山梨醇酯20的药物组合物)并将小瓶放置到在甲醇-干冰浴中冷冻的冻干室内直至混悬液固化;(2)冷却冻干室至-75℃且将系统压力降低至低于100mTorr;并维持直至基本上完全升华溶剂系统(约72小时);和(3)缓慢升高冻干室的温度以使得样品达到约20℃至约30℃的温度。
在一个实施方案中,冻干饼在容器中和水性媒介物在单独的容器中,其中所述容器是是适用于贮藏、运输、分散和/或处理药品的任何容器和其封闭物。此类容器的实例至少包括例如塑料和玻璃小瓶、安瓿、预填充的注射器和柱等。
在一些实施方案中,使用具有本文提供的冻干饼的预填充双室注射器和/或柱。双室注射器可容纳与后室内的水性媒介物组合的在前室中内的冻干粉。
预填充注射器可含有精确可递送剂量的本文提供的所需药物组合物。预填充注射器可含有约0.1mL、0.2mL、0.3mL、0.4mL、0.5mL、0.6mL、0.7mL、0.8mL、0.9mL、1.0mL、1.5mL、2mL、2.5mL、3mL、3.5mL、4mL、4.5mL、5mL、5.5mL、6mL、6.5mL、7mL、7.5mL、8mL、8.5mL、9mL、9.5mL、10mL或更多或其任何其他体积增量。
双注射器和/或柱可为具有单独注射器柱塞的并排室,其与一个柱塞混合至单室内或线型室。双室注射器和/或柱还可在中部具有塞子或接头以用作两个室制剂的屏障。塞子或接头可被移除以使得混合或组合所述组合物至两个室内。例如,前室可容纳本文提供的冻干饼,且后室可容纳水性媒介物。因此,在一个实施方案中,预填充双室注射器在前室中含有本文提供的冻干饼和在后室中含有水性媒介物。
治疗方法
本文提供的方法的药物组合物可用于在有需要的受试者中治疗多种病症。例如,本文所述的药物组合物可用于在受试者中治疗焦虑、抑郁、双相障碍、自闭症相关的易怒和精神病疾患,包括急性躁狂、精神分裂症和精神分裂症样障碍。在另一个实施方案中,本文提供的方法的药物组合物可用于治疗双相障碍-相关躁动和精神分裂症-相关躁动。
在一方面,本文提供了在有需要的受试者中治疗中枢神经系统病症的方法,其包括向所述受试者以大于或等于0.3mL/s的肌内注射速率施用治疗量的组合物,其中所述药物组合物包含:
(a)15–35重量%的式(I)化合物:
(b)0.25–0.45重量%失水山梨醇月桂酸酯;
(c)0.2–1重量%聚山梨醇酯20;和
(d)水性媒介物
其中(a)、(b)和(c)的百分比是相对于组合物的总重量。
在治疗方法的一个实施方案中,所述药物组合物包含:
(a)24–30重量%的式(I)化合物;
(b)0.3–0.4重量%失水山梨醇月桂酸酯;
(c)0.1–0.3重量%聚山梨醇酯20;和
(d)水性媒介物
其中(a)、(b)和(c)的百分比是相对于组合物的总重量。
在治疗方法的另一个实施方案中,所述药物组合物包含:
(a)约26.6重量%的式(I)化合物;
(b)约0.37重量%失水山梨醇月桂酸酯;
(c)约0.15重量%聚山梨醇酯20;和
(d)水性媒介物
其中(a)、(b)和(c)的百分比是相对于组合物的总重量。
在治疗方法的又一个实施方案中,所述药物组合物包含:
(a)15–35重量%的化合物1:
(b)0.25–0.45重量%失水山梨醇月桂酸酯;
(c)0.2–1重量%聚山梨醇酯20;和
(d)水性媒介物
其中的百分比(a)、(b)和(c)是相对于组合物的总重量。
在治疗方法的又一个实施方案中,所述药物组合物包含:
(a)24–30重量%的化合物1:
(b)0.3–0.4重量%失水山梨醇月桂酸酯;
(c)0.1–0.3重量%聚山梨醇酯20;和
(d)水性媒介物
其中(a)、(b)和(c)的百分比是相对于组合物的总重量。
在治疗方法的一个实施方案中,所述药物组合物包含:
(a)约26.6重量%的化合物1:
(b)约0.37重量%失水山梨醇月桂酸酯;
(c)约0.15重量%聚山梨醇酯20;和
(d)水性媒介物
其中(a)、(b)和(c)的百分比是相对于组合物的总重量。
在所有这些方法的一个实施方案中,所述方法包括向有需要的受试者以大于或等于0.3mL/s的注射速率施用治疗有效量的组合物。在特定的实施方案中,注射速率大于约0.35mL/s、或大于约0.4mL/s、大于约0.5mL/s、或大于约0.6mL/s、或大于约0.7mL/s、或大于约0.8mL/s、或大于0.9mL/s。在一些实施方案中,施用方法是肌内的。
在另一个实施方案中,所述药物组合物包含:
(e)24–30重量%的式(I)化合物:
其中n是4与14之间的整数;
(f)0.3–0.4重量%失水山梨醇月桂酸酯;
(g)0.1–0.3重量%聚山梨醇酯20;和
(h)水性媒介物
其中(a)、(b)和(c)的百分比是相对于组合物的总重量,以用于通过以大于或等于0.3mL/s的注射速率肌内施用进行的疗法中。
在又一个实施方案中,所述药物组合物包含:
(a)24–30重量%的化合物1:
(b)0.3–0.4重量%失水山梨醇月桂酸酯;
(c)0.1–0.3重量%聚山梨醇酯20;和
(d)水性媒介物
其中(a)、(b)和(c)的百分比是相对于组合物的总重量,以用于通过以大于或等于0.3mL/s的注射速率肌内施用进行的疗法中。
在又一个实施方案中,所述药物组合物包含:
(i)24–30重量%的式(I)化合物:
其中n是4与14之间的整数;
(j)0.3–0.4重量%失水山梨醇月桂酸酯;
(k)0.1–0.3重量%聚山梨醇酯20;和
(l)水性媒介物
其中(a)、(b)和(c)的百分比是相对于组合物的总重量,以用于治疗中枢神经系统病症的方法中,其中以大于或等于0.3mL/s的肌内注射速率肌内施用所述组合物。
在另一个实施方案中,所述药物组合物包含:
(a)24–30重量%的化合物1:
(b)0.3–0.4重量%失水山梨醇月桂酸酯;
(c)0.1–0.3重量%聚山梨醇酯20;和
(d)水性媒介物
其中(a)、(b)和(c)的百分比是相对于组合物的总重量,以用于治疗中枢神经系统病症的方法中,其中以大于或等于0.3mL/s的肌内注射速率肌内施用所述组合物。
在治疗中枢神经系统病症的方法中的某些实施方案中,所述方法用于维持治疗。在所述方法的其它实施方案中,所述方法用于急性治疗。
在所述方法的一些实施方案中,中枢神经系统病症是精神分裂症、I型双极病症或自闭症。在所述方法的一个实施方案中,所述病症是精神分裂症。在所述方法的另一个实施方案中,所述病症是精神分裂症样障碍。
在所述方法的特定实施方案中,肌内注射速率大于或等于0.3mL/s。在所述方法的其它实施方案中,肌内注射速率大于0.3mL/s。
在一个实施方案中,使用本文提供的药物组合物向受试者给予治疗有效量的试剂。术语“治疗有效量”另外意在定义产生任何参数或临床症状改善的量。实际剂量可根据每个患者而变化,且不必然指代所有疾病症状的完全消除。在抗精神病药的情况下,管理精神症状恶化和维持精神症状缓解是治疗主要目的,且在特定的疾病中选择适当的药物和剂量平衡了这些目的,其中将归咎于药物的不利事件最小化。
用于本文所述的治疗中的治疗有效量的化合物可由主治诊断医师作为本领域技术人员、通过使用常规技术及通过观察在类似情形下获得的结果确定。在确定治疗有效剂量中,主治诊断医生考虑了多种因素,包括但不限于:哺乳动物物种;其尺寸、年龄和一般健康状况;涉及的特定疾病;疾病的牵连程度或严重程度;单独患者的响应;施用的特定化合物;施用模式;施用的制剂的生物利用度特征;选择的给药方案;合并医药的使用;及其它相关情形。
适用于本文所述的治疗中的化合物的优选剂量是在约1mg至约600mg、优选约3、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、400、420、440、460、480、500、520、540、560、580至约600mg总的活性剂。给药方案可经调整以提供最佳治疗响应。例如,施用可为每天一至三次,持续一天至数天、数周、数月和甚至数年的时程,且可甚至持续患者一生。实际上来说,可用于本文所述的治疗中的单位剂量的任何给定的组合物可以多种给药方案施用,这取决于临床医师的判断、患者需求等。特定的给药方案将由本领域的普通技术人员所知或可使用常规方法经实验确定。示例性给药方案包括但不限于一天施用五次、一天施用四次、一天施用三次、一天施用两次、一天施用一次、每隔一天施用、每周施用三次、每周施用两次、每周施用一次、每月施用两次、每月施用一次等。本文提供的单位剂量制剂可含有在约20至约900、如约60至约800mg范围内的式(I)化合物(阿立哌唑基等效物)。
根据选择的施用模式的优选量能够由本领域的技术人员确定。药物组合物可使用本领域已知的技术制备。通常地,治疗有效量的化合物将与药学上可接受的载体掺混。
试剂盒
有利地,本发明涉及包含本文公开的方法的药物组合物的单位剂量的试剂盒。
在一方面,本文提供了用于治疗中枢神经系统病症的试剂盒,所述试剂盒包含治疗有效量的药物组合物且还包含用于肌内注射的说明书,其中肌内注射速率大于或等于0.3mL/s,其中所述药物组合物包含:
(a)式(I)化合物:
其中n是4与14之间的整数;
(b)失水山梨醇月桂酸酯;
(c)聚山梨醇酯20;和
(d)水性媒介物
其中(a)、(b)和(c)的百分比是相对于组合物的总重量。
在一个实施方案中,所述药物组合物包含:
(b)式(I)化合物:
其中n是9与11之间的整数。;
(b)失水山梨醇月桂酸酯;
(c)聚山梨醇酯20;和
(d)水性媒介物
其中(a)、(b)和(c)的百分比是相对于组合物的总重量。
在试剂盒的另一个实施方案中,所述药物组合物包含:
(a)24–30重量%的式(I)化合物:
其中n是4与14之间的整数;
(b)0.3–0.4重量%失水山梨醇月桂酸酯;
(c)0.1–0.3重量%聚山梨醇酯20;和
(d)水性媒介物
其中(a)、(b)和(c)的百分比是相对于组合物的总重量。
在试剂盒的另一个实施方案中,所述药物组合物包含:
(a)24–30重量%的式(I)化合物:
其中n是9与11之间的整数;
(b)0.3–0.4重量%失水山梨醇月桂酸酯;
(c)0.1–0.3重量%聚山梨醇酯20;和
(d)水性媒介物
其中(a)、(b)和(c)的百分比是相对于组合物的总重量。
在试剂盒的又一个实施方案中,所述药物组合物包含:
(a)约26.6重量%式(I)化合物:
其中n是4与14之间的整数;
(b)约0.37重量%失水山梨醇月桂酸酯;
(c)约0.15重量%聚山梨醇酯20;和
(d)水性媒介物
其中(a)、(b)和(c)的百分比是相对于组合物的总重量。
在试剂盒的又一个实施方案中,所述药物组合物包含:
(a)约26.6重量%式(I)化合物:
其中n是9与11之间的整数;
(b)约0.37重量%失水山梨醇月桂酸酯;
(c)约0.15重量%聚山梨醇酯20;和
(d)水性媒介物
其中(a)、(b)和(c)的百分比是相对于组合物的总重量。
在另一方面,本文提供了可用于治疗中枢神经系统病症的试剂盒,所述试剂盒包含治疗有效量的药物组合物且还包含用于肌内注射的说明书,其中肌内注射速率大于或等于0.3mL/s,其中所述药物组合物包含:
(m)15–35重量%的化合物1:
(n)0.25–0.45重量%失水山梨醇月桂酸酯;
(o)0.2–1重量%聚山梨醇酯20;和
(p)水性媒介物
其中(a)、(b)和(c)的百分比是相对于组合物的总重量。
在所述方法的另一个实施方案中,所述药物组合物包含:
(a)24–30重量%化合物1:
(b)0.3–0.4重量%失水山梨醇月桂酸酯;
(c)0.1–0.3重量%聚山梨醇酯20;和
(d)水性媒介物
其中(a)、(b)和(c)的百分比是相对于组合物的总重量。
在所述方法的又一个实施方案中,所述药物组合物包含:
(a)约26.6重量%的化合物1:
(b)约0.37重量%失水山梨醇月桂酸酯;
(c)约0.15重量%聚山梨醇酯20;和
(d)水性媒介物
其中(a)、(b)和(c)的百分比是相对于组合物的总重量。
在一些实施方案中,所述试剂盒经适配与治疗方案相关。在优选的实施方案中,静脉内注射速率大于0.3mL/s。
在所述试剂盒的一些实施方案中,说明书是针对肌内注射的,其中肌内注射速率是快速或瞬时的。在试剂盒的其它优选实施方案中,说明书是针对肌内注射的,其中肌内注射速率大于0.3mL/s。在某些实施方案中,注射速率大于约0.35mL/s、或大于约0.4mL/s、大于约0.5mL/s、或大于约0.6mL/s、或大于约0.7mL/s、或大于约0.8mL/s、或大于0.7mL/s、或大于0.8mL/s、或大于0.9mL/s。在一个实施方案中,说明书是针对在10秒内施用大约3.4mL药物组合物的。在另一个实施方案中,说明书是针对在5秒内施用大约1.6mL药物组合物的。
在所述试剂盒的又一个实施方案中,说明书是针对施用注射剂至受试者的背臀肌中的。在试剂盒的一个实施方案中,说明书是针对施用注射剂至受试者的三角肌中的。
如本申请中所用的“试剂盒”包括用于含有单独单位剂型的容器,诸如玻璃小瓶或预填充注射器(PFS)。容器可呈由药学上可接受的材料制备的如本领域已知的任何常见的形状或形式,例如纸张或纸板盒、玻璃或塑料瓶或罐、可重复密封袋(例如,以容纳“再装满”片剂以放置至不同容器内)。所采用的容器可取决于涉及的精确剂型,例如常见的纸板盒通常将不用于容纳液体混悬液。可行的是一个以上的容器可一起用于单独包装内以出售单一剂型。例如,片剂可包含在瓶内,所述瓶继而被包含在盒子内。
在一些实施方案中,所述试剂盒包括20至23规格针。在所述试剂盒的其它实施方案中,所述针是20规格针。在所述试剂盒的其它实施方案中,所述针是21规格针。
定义
术语“治疗(treat)”、“治疗(treated)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括减少或缓解至少一种与正治疗的状态、病症或疾病相关的症状或由其导致的症状。例如,治疗可为病症的一个或多个症状减少或者病症的完全根除。
术语“重量百分比”意在指代量(按组合物中的化合物和/或组分的重量计)或量(按组合物的组成组分的重量计)占总组合物重量的百分比。重量百分比还可通过质量分数乘以100计算。“质量分数”是一种物质质量m1与总组合物质量mt的比率。
重量百分比=(m1/mt)*100
如本文所用,术语“调节(modulating)”或“调节(modulate)”是指改变生物活性、特别是与注射位点反应相关的生物活性的作用。
术语“用途”分别包括本发明的以下实施方案的任一个或多个:治疗疼痛的用途、制备治疗这些疾病所用的药物组合物的用途,如在医药的制备中;使用本发明的化合物治疗这些疾病的方法;用于治疗这些疾病的具有本发明的化合物的药物制剂;及用于治疗这些疾病的本发明的化合物;如果不另外说明,则视情况和权宜之计。
术语“受试者”意在包括能够遭受或罹患与细胞激酶活性相关的疾病、病症或疾患的生物体,如原核生物或真核生物。受试者的实例包括哺乳动物,如人、狗、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠和转基因非人动物。在某些实施方案中,受试者是人,如罹患以下疾病、处于罹患以下疾病风险或潜在能够罹患以下疾病的人:癌症、炎症、心脏肥大和HIV感染及本文所述的其它疾病或疾患(如蛋白质激酶相关的病症)。在另一个实施方案中,受试者是细胞。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指代那些化合物、材料、组合物和/或剂型,其在可靠的医学判断的范围内、适用于与人和动物的组织接触使用而物过量毒性、刺激、过敏反应或者其它问题或并发症、与合理的效益/风险比相当。
如本文所用,“治疗有效量”表示针对所述疾患产生所需药理学和/或生理作用的量。所述作用可就完全或部分预防疾患或其症状而言是预防性的和/或可就部分或完全治愈疾患和/或可归咎于所述疾患的不利作用而言是治疗性的。
如本文所用,术语“药学上可接受的载体”及其同源物是指适用于施用给个体(如哺乳动物或非哺乳动物)的本领域已知的佐剂、粘合剂、稀释剂等。本发明还考虑了两种或多种载体的组合。如本文所述,药学上可接受的载体和任何另外的组分应与在特定剂型的预期施用途径(如经口、胃肠外)中的用途相容。此类适用性将由本领域技术人员容易地认识到,特别是考虑到本领域提供的教导内容。本文所述的药物组合物包含至少一种药学上可接受的载体或赋形剂;优选地,此类组合物包含不同于水或者除了水之外的至少一种载体或赋形剂。
当就治疗/预防的方法和本文所述的化合物及其药物组合物的用途而言时,“有需要的”个体可为已诊断或之前治疗待处理的疾患的个体。就预防而言,有需要的个体还可为处于疾患风险(如表明疾患风险的疾患的家族史、生活方式因素等)的个体。通常,当施用本发明的化合物的步骤在本文中公开后,本发明还考虑了鉴定需要待施用的特定治疗的个体或受试者的步骤或者治疗特定疾患的步骤。
在一些实施方案中,所述个体是哺乳动物,包括但不限于牛科动物、马、猫科动物、兔、犬科动物、啮齿类动物或灵长类动物。在一些实施方案中,所述哺乳动物是灵长类动物。在一些实施方案中,所述灵长类动物是人。在一些实施方案中,所述个体是人,包括成人、儿童和早产儿。在一些实施方案中,所述个体是非哺乳动物。在各种变型中,所述灵长类动物是非人灵长类动物,诸如黑猩猩和其它猿及猴物种。在一些实施方案中,所述哺乳动物是农场动物,诸如牛、马、绵羊、山羊和猪;宠物诸如兔、狗和猫;实验室动物,包括啮齿类动物,诸如大鼠、小鼠和豚鼠;等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟等。术语“个体”不表示特定年龄或性别。
如本文和随附权利要求中所用,除非上下文中另外清楚地规定,否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数形式。
除非上下文中另外定义或清楚指明,否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属的领域内普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。
所有相关的优选特征和实施方案适用于以上提及的本发明的权利要求和声明的每一个。
范例
实施例I–合成程序
化合物1合成
化合物A-1:7-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1-(羟甲基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮的制备
将阿立哌唑(20g,45mmol)、三乙胺(1mL,7.1mmol)、甲醛(37%水溶液,70mL)和二甲基甲酰胺(200mL)的混合物加热至80℃持续20小时。将反应混合物冷却、用乙酸乙酯(400mL)稀释且用水/盐水(1:1,3x 500mL)洗涤。将有机相经MgSO4干燥、过滤且真空蒸发至干以得到呈白色固体的半-动物A-1(18.6g,含有25%阿立哌唑,65%产率,基于A-1)。
化合物1a:乙酸(7-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲酯
将化合物A-1(50.63g,0.105mol)于无水四氢呋喃(THF,80mL)中的溶液用乙酸酐(15.3mL,0.16mol)处理,并在60℃(油浴)下加热2.0小时。向上述溶液添加三乙胺(2.0mL,0.014mol)并在60℃下搅拌16小时。使用旋转蒸发仪去除溶剂。向所得的粗混合物添加乙酸乙酯(150mL)和庚烷(50mL)。将溶液用NaHCO3(5%水溶液,250mL,)洗涤。在两层分离后,将水层的pH调节至高于7。将水层使用有机混合物进一步萃取。将有机层分离并用5%NaHCO3溶液洗涤,然后用去离子水和盐水洗涤。将溶液使用无水MgSO4干燥、过滤且真空蒸发。将所得的产物使用硅胶柱色谱(使用乙醇:乙酸乙酯(5:95)作为洗脱剂)纯化。将含有所需产物的级分合并并添加d-酒石酸(12.5g溶解于60:5乙醇:水中),从而导致所需产物沉淀(48.78g,89%产率)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.73(m,2H),1.84(m,2H),2.12(s,3H),2.50(t,2H),2.68(m,6H),2.87(dd,2H),3.08(m,4H),3.98(t,2H),5.91(s,2H),6.59(m,2H),6.96(dd,1H),7.08(dd,1H),7.15(m,2H)。
化合物1:十二烷酸(7-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲酯
化合物1以与化合物1a类似方式制备。将所需产物分离为晶体固体(0.3g,21%产率)。分子量通过质谱分析确认。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.87(t,3H),1.24(m,16H),1.62(m,2H),1.83(m,2H),1.86(m,2H),2.36(t,2H),2.49(t,2H),2.68(m,6H),2.86(dd,2H),3.08(m,4H),3.97(t,2H),5.91(s,2H),6.59(m,2H),6.96(dd,1H),7.07(dd,1H),7.14(m,2H)。
化合物A-28:苄基氨基甲酸(7-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲酯
向半-动物A-1(4g,8.4mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.15g,1.3mmol)和三乙胺(1.1mL,7.5mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液添加苄基异氰酸酯(1.03mL,8.3mmol),并将反应混合物搅拌24小时。然后将反应混合物在35℃下加热20小时、冷却且用水/盐水(1:1,50mL)洗涤。将有机相经MgSO4干燥、过滤且真空蒸发。将残余物通过用乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇(1:1:0.1)洗脱的硅胶色谱进一步纯化以得到呈灰白色泡沫的所需产物(530mg,14%产率)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.58-1.88(m,4H),2.48(t,2H),2.60-2.72(m,6H),2.85(m,2H),3.00-3.12(m,4H),3.96(t,2H),4.40(d,2H),5.13(NH),5.96(s,2H),6.58(dd,1H),6.79(d,1H),6.92-6.98(m,1H),7.04(d,1H),7.12-7.16(m,1H),7.23-7.35(m,6H);m/z(M+H)611.12和613.10。
化合物A:己酸(7-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲酯
化合物A以与A-28类似的方式制备。所需的产物被分离为黄色固体(3.69g,87%产率)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.78(t,3H),1.11-1.28(m,4H),1.40-1.78(m,6H),2.20-2.40(m,4H),2.40-2.60(m,6H),2.73-2.81(m,2H),2.85-3.00(m,4H),3.88-4.00(m,2H),5.75-5.83(m,2H),6.55-6.62(m,2H),7.03-7.12(m,2H),7.20-7.26(m,2H)。m/z(M+H)576.4和578.4。
实施例II–示例性配方
表3.本发明的示例性配方.
pH范围:5.0–7.4
实施例III:当使用各种针规格和以各种注射速度施用时化合物1PFS产物性能的体外评估
体外评估用含有实施例II的制剂的预填充注射器(PFS)进行。产物性能通过测量在重新悬浮至抗泡性模型内后注射的药品的量来评估(具有施加的抗性的重量分析剂量递送)。将药品注射至开口(250至300μm孔径)聚氨酯泡沫内,并测量重量分析递送的剂量。注射由归类为有经验或无经验的使用者手工进行或由通用测试机器以注射速度(Norwood,MA)进行。有经验的使用者被定义为已进行化合物1药品注射的那些使用者,诸如医生或实验室分析员。无经验的使用者被定义为并非实验室分析员或尚未进行化合物1药品注射的人员。用于该实验中的针规格的平均内径列于表4中。
表4.Terumo针规格和平均内针直径针
针规格 | 内针直径(μm) |
23 | 405 |
22 | 485 |
21 | 575 |
20 | 660 |
手工体外评估PFS可注射性:
由44名使用者进行的总计1460种注射剂根据以下初始步骤完成:
1.通过剧烈振荡~30秒重新悬浮注射器内含物
2.连接针至注射器
3.通过将其引入至直立位置内引发注射器,轻敲注射器以将空气带至顶部,然后小心按压柱塞杆直至释放~1-2滴混悬液。
4.以快速且持续的方式注射全部内含物至泡沫内(<10秒)。
5.如果阻塞发生,则更换针并试图完成注射。如果第二次阻塞发生,则继续下一步
6.完成注射后记录混悬液重量以测定重量分析剂量递送。
如果发生针堵塞,则向每个使用者给予多余的针。每次针堵塞被记录为注射失败(由以下定义:不能递送注射器的全部内含物,然后使用多余(第2)针)。
使用
通用材料检测器以压缩模式在各种注射速度下体外评估PFS可
注射性:
十次注射根据以下初始步骤以每种注射速度进行:
1.在Burrel手动振动器上重新悬浮注射器内含物30秒。
2.通过将其引入至直立位置内引发注射器,轻敲注射器以将空气带至顶部,然后小心按压柱塞杆直至释放~1-2滴混悬液。
3.将注射器发放置在注射器测试夹具中。
4.以恒定注射速度至40N的最大力注射注射器的内含物至泡沫内。
5.完成注射后记录重量以测定重量分析剂量递送。
每个测试的注射器允许一针替代。每次针堵塞记录为注射失败(由以下定义:不能递送注射器的全部内含物,然后使用多余(第2)针)。
手工体外评估化合物1PFS可注射性
作为针规格和使用者经历函数的针堵塞的概述显示于图1中。作为针规格和使用者经历函数的针堵塞发生率和注射失败的概述显示于图2A和2B中。将测量的重量分析剂量递送与高剂量的预期剂量递送比较。重量分析剂量递送结果和递送少于75%预期注射数目(对于所有使用者作为针规格函数)概述于表5中。
表5.通过重量分析剂量递送体外评估可注射性
使用
体外评估PFS可注射性
使用以各种注射速度进行的不完全和完全注射的概述显示于图3中。所得的重量分析剂量递送结果的概述显示于表6中。
表6.使用以各种注射速度进行的注射的重量分析剂量递送结果
注射速度 | 重量分析剂量递送(g),平均值±SD |
180 | 0.99±0.37 |
225 | 2.26±0.86 |
260 | 2.81±0.51 |
300 | 3.23±0.12 |
360 | 3.27±0.05 |
450 | 3.30±0.03 |
实施例IV–用于增加剂量的示例性混悬液冻干
混悬液
冻干:
1.将重新悬浮的化合物1可注射混悬液(即实施例II制剂)汇集至BD 50mL聚丙烯圆锥管内。将总共二十个PFS汇集至四个圆锥管内。
2.将圆锥管冷冻于甲醇-干冰浴中直至混悬液固化。使管再冷冻15分钟以确保混悬液完全冷冻。
3.冷却冻干机冷凝器至-75℃且将真空维持在低于100mTorr。
4.将冷冻管转移至冻干机真空瓶内。将真空瓶连接至大量冻干机端口且立即施加真空。
5.冻干持续约72小时。
6.72小时后释放真空且从冻干机去除真空瓶。
7.将含有冻干产物的圆锥管在环境条件下加盖且在硬表面上敲打以破坏饼。
可注射性评价:
1.将冻干产物填充至环烯烃共聚物(COC)PFS筒或玻璃小瓶内。
2.添加所需体积的注射用水。
3.根据化合物1可注射的混悬物使用说明(DFU),将冻干产物复溶并注射至泡沫内(模型:具有抗性的可注射性)。
4.测试参数和观察结果记录在表7中。
表7.可注射性评价
实施例V:在疼痛和注射位点反应(IRS)上快速肌内(IM)注射化合物1
在IM注射化合物1后注射位点反应和疼痛是潜在的安全问题。3期多中心延伸研究在81个位点中进行以评估快速IM注射化合物1对经诊断患有稳定精神分裂症的人患者的作用。简而言之,指定研究中招募的332名受试者PFS。化合物1被配制为治疗有效量的化合物1的延长释放水性混悬液的预填充注射器(PFS)。3.4mL或1.6mL的注射体积的水性混悬液根据方案I以少于10秒的速率通过插入20规格针至臀肌施用。在每次随访时评估IM注射化合物1后的ISR。超过5000次注射的化合物1已经肌内施用,其ISR率小于1%。
方案I
1.轻敲预填充注射器至少10次以去除可沉积的任何物质。
2.剧烈振荡预填充注射器最少30秒以确保匀质混悬。
·如果在15分钟内不使用注射器,则通过剧烈振荡30秒重新混悬。
3.选择注射针。对于大量皮下组织叠加在臀肌上的患者,使用更长的提供的针以确保可注射物到达肌内块。提供11/2和2英寸施用针以容纳各种患者身体习性。
4.连接注射针。用容易的逆时针方向扭绞动作去除注射器尖盖。用容易的顺时针扭绞动作连接适当的针。直接用力拉去除针鞘。
5.引发注射器以去除空气。将注射器带入直立位置并轻敲注射器以将空气带至顶部。通过按压柱塞杆去除空气。将释放数滴混悬液。
6.肌内施用全部内含物。以快速且连续的方式注射(少于10秒)。不静脉内或皮下注射。
·在注射之前吸入血液。[如果血液吸入,不注射。用新针替代。
(步骤3和4)和施用至相同臀肌中的相邻位点中(步骤5和6)。]
·如果你不能完成注射,则用新针(步骤3和4)替代并重新施用至相同臀肌内的相邻位点中(步骤5和6)。
7.处置针。通过按压安全装置覆盖针。处置已用和未用的物品于适当废弃容器中。
通过引用并入
本说明书提及的所有出版物、专利和专利申请通过引用并入本文,其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请特定且单独地表明通过引用并入一样。
Claims (31)
1.一种用于治疗中枢神经系统病症的试剂盒,其中所述试剂盒包括治疗有效量的药物组合物和另外包括用于肌内注射的说明书,其中所述说明书指定大于或等于0.3mL/s的肌内注射速率,其中所述药物组合物包含:
(a)24–30重量%化合物1:
(b)0.3–0.4重量%失水山梨醇月桂酸酯;
(c)0.1–0.3重量%聚山梨醇酯20;和
(d)水性媒介物
其中(a)、(b)和(c)的百分比是相对于所述组合物的总重量。
2.根据权利要求1所述的试剂盒,其中所述试剂盒经适配与治疗方案相关。
3.根据权利要求1或2所述的试剂盒,其中所述肌内注射速率大于0.3mL/s。
4.根据权利要求1–3中任一项所述的试剂盒,其中所述说明书指定瞬时施用。
5.根据权利要求1–4中任一项所述的试剂盒,其中所述试剂盒另外包含20至23规格针。
6.根据权利要求5所述的试剂盒,其中所述针是20规格针。
7.根据权利要求5所述的试剂盒,其中所述针是21规格针。
8.根据权利要求1–7中任一项所述的试剂盒,其中所述说明书指定向所述受试者的背臀肌中施用所述注射剂。
9.根据权利要求1–7中任一项所述的试剂盒,其中所述说明书指定向所述受试者的三角肌中施用所述注射剂。
10.根据权利要求1–9中任一项所述的试剂盒,其中所述说明书指定在10秒内施用大约3.4mL的所述药物组合物。
11.根据权利要求1–9中任一项所述的试剂盒,其中所述说明书指定在5秒内施用大约1.6mL的所述药物组合物。
12.根据权利要求1–9中任一项所述的试剂盒,其中所述说明书指定注射速率选自由以下组成的组:0.3mL/s、0.35mL/s、0.4mL/s、0.5mL/s、0.6mL/s、0.7mL/s、0.8mL/s和0.9mL/s。
13.一种向有需要的受试者肌内施用药物组合物的方法,其包括向所述受试者以大于或等于0.3mL/s的注射速率施用治疗有效量的所述组合物,其中所述药物组合物包含:
(a)24–30重量%的式(I)化合物:
其中n是4与14之间的整数;
(b)0.3–0.4重量%失水山梨醇月桂酸酯;
(c)0.1–0.3重量%聚山梨醇酯20;和
(d)水性媒介物
其中(a)、(b)和(c)的百分比是相对于所述组合物的总重量。
14.根据权利要求13所述的方法,其中所述药物组合物包含:
(a)约26.6重量%化合物1:
(b)约0.37重量%失水山梨醇月桂酸酯;
(c)约0.15重量%聚山梨醇酯20;和
(d)水性媒介物
其中(a)、(b)和(c)的百分比是相对于所述组合物的总重量。
15.根据权利要求13或14所述的方法,其中所述肌内注射速率大于0.3mL/s。
16.根据权利要求13–15中任一项所述的方法,其中所述施用是瞬时的。
17.根据权利要求13–16中任一项所述的方法,其中使用20至23规格针注射所述药物组合物。
18.根据权利要求17所述的方法,其中所述针是20规格针。
19.根据权利要求17所述的方法,其中所述针是21规格针。
20.根据权利要求13–19中任一项所述的方法,其中所述注射剂被施用给所述受试者的背臀肌中。
21.根据权利要求13–19中任一项所述的方法,其中所述注射剂被施用给所述受试者的三角肌中。
22.根据权利要求13–19中任一项所述的方法,其中所述针不经历由于针堵塞导致的注射失败。
23.根据权利要求13–19中任一项所述的方法,其中所述方法不在所述受试者中引发高于正常阈值的疼痛强度。
24.根据权利要求13–19中任一项所述的方法,其中所述方法不在所述受试者中引发高于正常阈值的任何注射位点反应。
25.根据权利要求24所述的方法,其中所述注射位点反应的症状包括但不限于发红、压痛、发热、搔痒、在注射位点处的疼痛、发疱、结节形成和严重皮肤损伤。
26.根据权利要求13–25中任一项所述的方法,其中在10秒内注射大约3.4mL的所述药物组合物。
27.根据权利要求13–25中任一项所述的方法,其中在5秒内注射大约1.6mL的所述药物组合物。
28.根据权利要求13–25中任一项所述的方法,其中所述肌内注射速率选自由以下组成的组:0.3mL/s、0.35mL/s、0.4mL/s、0.5mL/s、0.6mL/s、0.7mL/s、0.8mL/s和0.9mL/s。
29.一种在有需要的受试者中治疗中枢神经系统病症的方法,其包括向所述受试者以大于或等于0.3mL/s的肌内注射速率肌内施用治疗量的组合物,其中所述药物组合物包含:
(a)24–30重量%的式(I)化合物:
其中n是4与14之间的整数;
(b)0.3–0.4重量%失水山梨醇月桂酸酯;
(c)0.1–0.3重量%聚山梨醇酯20;和
(d)水性媒介物
其中(a)、(b)和(c)的百分比是相对于所述组合物的总重量。
30.根据权利要求29所述的方法,其中所述病症是精神分裂症。
31.根据权利要求29或30所述的方法,其中所述肌内注射速率选自由以下组成的组:0.3mL/s、0.35mL/s、0.4mL/s、0.5mL/s、0.6mL/s、0.7mL/s、0.8mL/s和0.9mL/s。
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Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2766088C (en) | 2009-06-25 | 2017-06-13 | Alkermes, Inc. | Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders |
EP4327872A2 (en) | 2011-03-18 | 2024-02-28 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising sorbitan esters |
ES2765036T3 (es) | 2012-03-19 | 2020-06-05 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Composiciones farmacéuticas que comprenden esteres de ácidos grasos |
ES2764383T3 (es) | 2012-03-19 | 2020-06-03 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Composiciones farmacéuticas que comprenden ésteres de glicerol |
ES2950418T3 (es) | 2012-03-19 | 2023-10-09 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Composiciones farmacéuticas que comprenden alcohol bencílico |
WO2014080285A2 (en) | 2012-09-19 | 2014-05-30 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions having improved storage stability |
US9452131B2 (en) | 2014-03-20 | 2016-09-27 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole formulations having increased injection speeds |
US10016415B2 (en) | 2014-08-18 | 2018-07-10 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole prodrug compositions |
JP7246364B2 (ja) * | 2017-07-28 | 2023-03-27 | インテルキム、ソシエダッド アノニマ | アリピプラゾールラウロキシルの調製方法 |
US11273158B2 (en) | 2018-03-05 | 2022-03-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole dosing strategy |
CN113164382A (zh) * | 2018-12-04 | 2021-07-23 | 万达制药公司 | 伊潘立酮的贮库施用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102525915A (zh) * | 2010-12-14 | 2012-07-04 | 江苏豪森医药集团有限公司 | 一种持续释放的注射制剂及其制备方法和用途 |
US20120238552A1 (en) * | 2011-03-18 | 2012-09-20 | Alkermes, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising sorbitan esters |
CA2885196A1 (en) * | 2012-09-19 | 2013-09-19 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions having improved storage stability |
WO2013142205A1 (en) * | 2012-03-19 | 2013-09-26 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol |
US20130267503A1 (en) * | 2012-03-19 | 2013-10-10 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising fatty acid esters |
Family Cites Families (130)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2418499A (en) | 1944-06-20 | 1947-04-08 | Du Pont | 2-alkoxymethylmercapto-thiazoles and thiazolines and a process for preparing the same |
GB849541A (en) | 1956-02-23 | 1960-09-28 | Rohm & Haas | Preparation of unsaturated cyclic urea derivatives |
DE1273533B (de) | 1962-09-08 | 1968-07-25 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von N-(ª‡-Alkoxy-alkyl)-carbonsaeureamiden |
NL128370C (zh) | 1964-08-28 | |||
US3523121A (en) | 1967-03-09 | 1970-08-04 | Rohm & Haas | Certain 2-carbamoyl-3-isothiazolenes |
US3573308A (en) | 1969-04-03 | 1971-03-30 | Hoffmann La Roche | 3-lower alkoxy methyl-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-aryl quinazolin-2(1h) ones and related compounds |
US3957808A (en) | 1969-09-03 | 1976-05-18 | Rohm And Haas Company | 3-alkoxyisothiazoles |
US3998815A (en) | 1974-06-24 | 1976-12-21 | Interx Research Corporation | 1-hydrocarbonoyloxymethyl-3-carbamoyl or 3-carboethoxy-pyridinium salts |
US4727151A (en) | 1974-06-24 | 1988-02-23 | Interx Research Corporation | Labile quaternary ammonium salts as prodrugs |
US4204065A (en) | 1975-09-22 | 1980-05-20 | Interx Research Corporation | Soft quaternary surface active agents and method of using same |
JPS5331676A (en) | 1976-09-06 | 1978-03-25 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Uracil derivatives and their preparation |
US4260769A (en) | 1977-04-22 | 1981-04-07 | Interx Research Corporation | 5,5-Diphenylhydantoins |
JPS54130587A (en) | 1978-03-30 | 1979-10-09 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyryl derivative |
JPS568318A (en) | 1979-06-28 | 1981-01-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Non oral long acting composition of haloperidol and bromperidol derivative |
DE3149010A1 (de) | 1981-12-10 | 1983-07-07 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | (+)-2-(1-(2,6-dichlorphenoxy)-ethyl)-1,3- diazacyclopent-2-en, dessen herstellung und seine verwendung in pharamazeutischen praeparaten |
US4428935A (en) | 1982-05-24 | 1984-01-31 | Pfizer Inc. | Penicillanic acid dioxide prodrug |
IT1212743B (it) | 1983-05-17 | 1989-11-30 | Dompe Farmaceutici Spa | Sali quaternari di derivati di benzo[ 1,4 ]diazepinonici,pirido [1,4]benzodiazepinonici,prido [1,5]benzodiazepinonici e loro atti vita' farmacologica |
JPS602331A (ja) | 1983-06-20 | 1985-01-08 | Yoshino Kogyosho Co Ltd | 飽和ポリエステル樹脂製壜の成形方法 |
US4760057A (en) | 1983-06-23 | 1988-07-26 | Merck & Co., Inc. | (Acyloxyalkoxy)carbonyl derivatives as bioreversible prodrug moieties for primary and secondary amine functions in drugs |
DK302883D0 (da) | 1983-06-30 | 1983-06-30 | Hans Bundgaard | Allopurinol prodrugs |
DE3544134A1 (de) | 1984-12-15 | 1986-06-19 | Mitsubishi Chemical Industries Ltd., Tokio/Tokyo | Verfahren zur herstellung von n-((alpha)-alkoxyethyl) pyrrolidon |
GB8513754D0 (en) | 1985-05-31 | 1985-07-03 | Jones T R | Anti-cancer quinazoline derivatives |
DK588486A (da) | 1985-12-09 | 1987-06-10 | Otsuka Pharma Co Ltd | Anvendelse af en forbindelse til behandling af hypoxi |
GB8607683D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Ici Plc | Anti-tumor agents |
US4925860A (en) | 1987-08-05 | 1990-05-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Stable pharmaceutical composition of 3-(hydroxymethyl)-5,5-diphenylhydantoin disodium phosphate ester |
US5006528A (en) | 1988-10-31 | 1991-04-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
US5350747A (en) | 1989-07-07 | 1994-09-27 | Pfizer Inc | Heteroaryl piperazine antipsychotic agents |
WO1991000863A1 (en) | 1989-07-07 | 1991-01-24 | Pfizer Inc. | Heteroaryl piperazine antipsychotic agents |
US5229382A (en) | 1990-04-25 | 1993-07-20 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
JP2800953B2 (ja) | 1990-07-06 | 1998-09-21 | 住友製薬株式会社 | 新規なイミド誘導体 |
US5206386A (en) | 1991-03-20 | 1993-04-27 | Isp Investments Inc. | Controlled release N-substituted pyrrolidone esters and process for the use thereof |
MX9201991A (es) | 1991-05-02 | 1992-11-01 | Jonh Wyeth & Brother Limited | Derivados de piperazina y procedimiento para su preparacion. |
TW226016B (zh) | 1991-12-30 | 1994-07-01 | Sterling Winthrop Inc | |
US5462934A (en) | 1992-03-09 | 1995-10-31 | Takeda Chemical Industries | Condensed heterocyclic ketone derivatives and their use |
AU4534593A (en) | 1992-06-12 | 1994-01-04 | Affymax Technologies N.V. | Compositions and methods for enhanced drug delivery |
JP3526575B2 (ja) | 1993-03-08 | 2004-05-17 | エーザイ株式会社 | ホスホン酸誘導体 |
TW376319B (en) | 1993-04-28 | 1999-12-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pharmaceutical composition containing risperidone pamoate and having a long acting activity for treating psychoses induced by the release of dopamine |
DE4439493A1 (de) | 1994-10-25 | 1996-05-02 | Schering Ag | Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln |
JP3571795B2 (ja) | 1995-04-18 | 2004-09-29 | 株式会社日本触媒 | N−(1−アルキルオキシアルキル)カルバメート類の気相分子内脱アルコール反応用触媒およびn−ビニルカルバメート類の製造方法 |
US7833543B2 (en) | 1995-06-07 | 2010-11-16 | Durect Corporation | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device |
CN1494907A (zh) | 1996-03-25 | 2004-05-12 | 治疗疼痛的药物组合物 | |
DE19619819A1 (de) | 1996-05-16 | 1997-11-20 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Thiazolidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltenden Arzneimittel |
KR100542816B1 (ko) | 1996-08-22 | 2006-01-11 | 알티피 파마 코포레이션 | 수불용성 물질의 미립자를 포함하는 조성물 및 이것의 제조 방법 |
AU750207B2 (en) | 1997-06-13 | 2002-07-11 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Polar drug or prodrug compositions with extended shelf-life storage and a method of making thereof |
JP4503826B2 (ja) | 1997-09-30 | 2010-07-14 | イーライ リリー アンド カンパニー | 2−メチル−チエノ−ベンゾジアゼピン製剤 |
UA72189C2 (uk) | 1997-11-17 | 2005-02-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот |
US6180095B1 (en) | 1997-12-17 | 2001-01-30 | Enzon, Inc. | Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents |
ATE261730T1 (de) | 1997-12-31 | 2004-04-15 | Univ Kansas | Wasserlösliche medikamentenvorstufen tertiärer amine enthaltender medikamente und verfahren zu ihrer herstellung |
DK1114028T3 (da) | 1998-08-26 | 2007-04-30 | Aventis Pharma Ltd | Azabicykliske forbindelser, der modulerer inhibering af celleadhæsion |
FR2783519B1 (fr) | 1998-09-23 | 2003-01-24 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
US7374779B2 (en) | 1999-02-26 | 2008-05-20 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents |
US20060034937A1 (en) | 1999-11-23 | 2006-02-16 | Mahesh Patel | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
CA2311734C (en) | 2000-04-12 | 2011-03-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Flash-melt oral dosage formulation |
MY128449A (en) | 2000-05-24 | 2007-02-28 | Sugen Inc | Prodrugs of 3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives |
US6656505B2 (en) | 2000-07-21 | 2003-12-02 | Alpharma Uspd Inc. | Method for forming an aqueous flocculated suspension |
US20030049320A1 (en) | 2000-12-18 | 2003-03-13 | Wockhardt Limited | Novel in-situ forming controlled release microcarrier delivery system |
US7053092B2 (en) | 2001-01-29 | 2006-05-30 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-HT1a receptor subtype agonist |
CA2433075A1 (en) | 2001-02-14 | 2002-08-22 | Michael William Wilson | Benzo thiadiazine matrix metalloproteinase inhibitors |
WO2002074247A2 (en) | 2001-03-19 | 2002-09-26 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical formulations for sustained release |
US20060293217A1 (en) | 2001-03-19 | 2006-12-28 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained release |
CA2443350A1 (en) | 2001-04-03 | 2002-12-05 | Aryx Therapeutics | Ultrashort-acting opioids for transdermal application |
MY129350A (en) | 2001-04-25 | 2007-03-30 | Bristol Myers Squibb Co | Aripiprazole oral solution |
AR033485A1 (es) | 2001-09-25 | 2003-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma |
AU2003245773A1 (en) | 2002-02-15 | 2003-09-04 | Glaxo Group Limited | Vanilloid receptor modulators |
DE60316829T2 (de) | 2002-08-02 | 2008-07-10 | Merck & Co., Inc. | Substituierte furo[2,3-b]pyridin-derivate |
WO2004017897A2 (en) | 2002-08-20 | 2004-03-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Aripiprazole complex formulation and method |
OA12923A (en) | 2002-09-17 | 2006-10-13 | Warner Lambert Co | Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia. |
US7148211B2 (en) | 2002-09-18 | 2006-12-12 | Genzyme Corporation | Formulation for lipophilic agents |
AU2003299691B2 (en) | 2002-12-18 | 2008-06-05 | Algorx Pharmaceuticals, Inc. | Administration of capsaicinoids |
DK1587506T3 (da) | 2002-12-18 | 2008-11-24 | Algorx | Administration af capsaicinoider |
DE10303669A1 (de) | 2003-01-28 | 2004-07-29 | Hans-Knöll-Institut für Naturstoff-Forschung e.V. | Tetraalkylammoniumsalze vom Kohlensäureestertyp, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
EA012240B1 (ru) | 2003-04-03 | 2009-08-28 | Семафор Фармасьютикалз, Инк. | Пролекарства ингибиторов киназы pi-3 |
CN102166359A (zh) | 2003-05-23 | 2011-08-31 | 大塚制药株式会社 | 用于治疗情感障碍的喹诺酮衍生物和情绪稳定剂 |
EP1651265B1 (en) | 2003-07-24 | 2008-04-23 | Merial Limited | Vaccine formulations comprising an oil-in-water emulsion |
US6987111B2 (en) | 2003-08-06 | 2006-01-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Ii | Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts |
US20050032811A1 (en) | 2003-08-06 | 2005-02-10 | Josiah Brown | Methods for administering aripiprazole |
US7160888B2 (en) | 2003-08-22 | 2007-01-09 | Warner Lambert Company Llc | [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia |
WO2005022155A1 (ja) | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Kabushiki Kaisha Toshiba | 発色試薬、濃度測定用キット、濃度測定方法及びそれに用いるセンサチップ |
JP4836797B2 (ja) | 2003-10-23 | 2011-12-14 | 大塚製薬株式会社 | 放出制御性無菌注射アリピプラゾール製剤および方法 |
EP1701954A1 (en) | 2003-12-31 | 2006-09-20 | Warner-Lambert Company LLC | N-substituted piperidine and piperazine derivatives |
JP2007522200A (ja) | 2004-02-13 | 2007-08-09 | ファイザー・プロダクツ・インク | 非定型抗精神病薬とコルチコトロピン放出因子拮抗薬の治療的組合せ |
US7169803B2 (en) | 2004-03-15 | 2007-01-30 | Bristol-Myers Squibb Company | N-substituted prodrugs of fluorooxindoles |
US7119214B2 (en) | 2004-04-13 | 2006-10-10 | Cephalon France | Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives |
GB2413795A (en) | 2004-05-05 | 2005-11-09 | Cipla Ltd | Process for the preparation of rosiglitazone |
WO2006037090A2 (en) | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Purdue Research Foundation | Drug-phosphate conjugates as prodrugs |
US7910577B2 (en) | 2004-11-16 | 2011-03-22 | Elan Pharma International Limited | Injectable nanoparticulate olanzapine formulations |
EP1848541A4 (en) | 2005-02-07 | 2013-01-16 | Pharmalight Inc | METHOD AND DEVICE FOR OPHTHALMIC DELIVERY OF PHARMACEUTICALLY ACTIVE INGREDIENTS |
WO2006090273A2 (en) | 2005-02-22 | 2006-08-31 | Warner-Lambert Company Llc | [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds with keto or hydroxyl linkers for the treatment of schizophrenia |
WO2006134864A1 (ja) | 2005-06-13 | 2006-12-21 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 可溶化型製剤 |
EP1933814A2 (en) | 2005-09-15 | 2008-06-25 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate aripiprazole formulations |
EP1777222A1 (en) | 2005-09-22 | 2007-04-25 | Galantos Pharma GmbH | Cholinergic enhancers with improved blood-brain barrier permeability for the treatment of diseases accompanied by cognitive impairment |
EP1945638A2 (en) | 2005-10-31 | 2008-07-23 | Pfizer Products Inc. | Crystalline salts of 7-[4-(4-naphthalen-1-yl-piperazin-1-yl)-but oxy]-3,4-dihydro-1h-[1,8]naphthyridin-2-one |
WO2007059111A2 (en) | 2005-11-14 | 2007-05-24 | Entremed, Inc. | Anti-angiogenic activity of 2-methoxyestradiol in combination with anti-cancer agents |
US20090068290A1 (en) | 2006-08-31 | 2009-03-12 | Michel Bourin | Bifeprunox doses for treating schizophrenia |
CA2661120A1 (en) | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Titration schedule for bifeprunox for treating schizophrenia and kits for use therein |
PE20081374A1 (es) | 2006-09-15 | 2008-10-30 | Astrazeneca Ab | Combinacion que comprende un agente antipsicotico y (2s)-(4e)-n-metil-5-[3-(5-isopropoxipiridin)il]-4-penten-2-amina |
US20090291134A1 (en) | 2006-11-21 | 2009-11-26 | Jina Pharmaceuticals, Inc. | Endoxifen methods and compositions in the treatment of psychiatric and neurodegenerative diseases |
JP2010511717A (ja) | 2006-12-05 | 2010-04-15 | ニューロジェシックス, インコーポレイテッド | プロドラッグおよびその作成ならびに使用方法 |
CA2672270A1 (en) | 2006-12-15 | 2008-06-26 | Gennadi V. Glinksy | Treatments of therapy resistant diseases and drug combinations for treating the same |
EP1961412A1 (en) | 2006-12-27 | 2008-08-27 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Self-microemulsifying drug delivery systems |
US20080186971A1 (en) | 2007-02-02 | 2008-08-07 | Tarari, Inc. | Systems and methods for processing access control lists (acls) in network switches using regular expression matching logic |
CA2681506C (en) | 2007-03-19 | 2016-05-24 | Perry Peters | Combinations of 5-ht2a inverse agonists and antagonists with antipsychotics |
PT2144905E (pt) | 2007-04-04 | 2013-02-26 | Merck Sharp & Dohme | Agentes terapêuticos |
WO2009012096A2 (en) | 2007-07-18 | 2009-01-22 | Research Development Foundation | Improved therapeutic methods and compositions comprising chroman ring compounds |
SA08290475B1 (ar) | 2007-08-02 | 2013-06-22 | Targacept Inc | (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه |
MX2010002348A (es) * | 2007-08-27 | 2010-07-30 | Biogenerix Ag | Formulacion liquida de g-csf. |
WO2009052467A1 (en) | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods of identifying pi-3-kinase inhibitor resistance |
AR070033A1 (es) | 2007-11-06 | 2010-03-10 | Panacea Biotec Ltd | Composiciones inyectables, sus procesos y usos |
SI2234617T1 (sl) | 2007-12-19 | 2021-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Režim odmerjanja v zvezi z dolgodelujočimi paliperidonijevimi estri za injiciranje |
AU2008345225A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-09 | University Of Rochester | Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms |
US9161943B2 (en) | 2007-12-31 | 2015-10-20 | Industrial Technology Research Institute | Sustained release composition and manufacturing method thereof |
WO2009126931A2 (en) | 2008-04-11 | 2009-10-15 | Xvasive, Inc. | Combination therapy for bipolar disorder |
KR20110050549A (ko) | 2008-09-03 | 2011-05-13 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 공-결정 및 이를 포함하는 제약 제제 |
US8017515B2 (en) | 2008-12-10 | 2011-09-13 | Stats Chippac, Ltd. | Semiconductor device and method of forming compliant polymer layer between UBM and conformal dielectric layer/RDL for stress relief |
AU2010206376B2 (en) | 2009-01-26 | 2012-10-18 | Egalet Ltd. | Controlled release formulations with continuous efficacy |
WO2010129843A1 (en) | 2009-05-08 | 2010-11-11 | Cytopathfinder, Inc. | Dihydronaphthyridinyl and related compounds for use in treating ophthalmological disorders |
CA2766033C (en) | 2009-06-25 | 2016-09-20 | Alkermes, Inc. | Prodrugs of nh-acidic compounds |
CA2766088C (en) | 2009-06-25 | 2017-06-13 | Alkermes, Inc. | Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders |
EP2448987B1 (de) | 2009-07-01 | 2016-03-23 | Covestro Deutschland AG | Verfahren zur herstellung eines polyurethan-polymers mit sekundären hydroxyl-endgruppen umfassenden polyesterpolyolen |
KR20120116401A (ko) | 2009-10-30 | 2012-10-22 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 장기-작용성의 주사가능한 팔리페리돈 에스테르와 관련된 투약 요법 |
US20110166156A1 (en) | 2010-01-07 | 2011-07-07 | Alkermes, Inc. | Prodrugs for the Treatment of Schizophrenia and Bipolar Disease |
AU2010339691B2 (en) | 2010-01-07 | 2015-04-02 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of heteraromatic compounds |
AU2010339689B2 (en) | 2010-01-07 | 2015-02-19 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Quaternary ammonium salt prodrugs |
US20110166194A1 (en) | 2010-01-07 | 2011-07-07 | Alkermes, Inc. | Asenapine Prodrugs |
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KR101792891B1 (ko) | 2010-02-16 | 2017-11-20 | 하마마츠 포토닉스 가부시키가이샤 | 가스 농도 산출 장치 및 가스 농도 계측 모듈 |
ES2834973T3 (es) | 2010-05-04 | 2021-06-21 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Procedimiento de síntesis de compuestos de lactama oxidada |
EP2585066B1 (en) | 2010-06-24 | 2018-09-26 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of nh-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives |
ES2764383T3 (es) | 2012-03-19 | 2020-06-03 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Composiciones farmacéuticas que comprenden ésteres de glicerol |
US9452131B2 (en) * | 2014-03-20 | 2016-09-27 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole formulations having increased injection speeds |
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2021
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2022
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102525915A (zh) * | 2010-12-14 | 2012-07-04 | 江苏豪森医药集团有限公司 | 一种持续释放的注射制剂及其制备方法和用途 |
US20120238552A1 (en) * | 2011-03-18 | 2012-09-20 | Alkermes, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising sorbitan esters |
WO2013142205A1 (en) * | 2012-03-19 | 2013-09-26 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol |
US20130267503A1 (en) * | 2012-03-19 | 2013-10-10 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising fatty acid esters |
CA2885196A1 (en) * | 2012-09-19 | 2013-09-19 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions having improved storage stability |
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