JP7246364B2 - アリピプラゾールラウロキシルの調製方法 - Google Patents
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Description
の調製方法に関し、この方法は式(II)の化合物
を適切な溶媒の存在下で、任意に、適切な塩基の存在下で、ラウリン酸及びカルボキシル活性化剤と反応させてアリピプラゾールラウロキシルを得ることを含む。
この方法は
a)アリピプラゾールである式(III)
の化合物又はその水和物を、適切な有機溶媒と適切な塩基の存在下でパラホルムアルデヒドと反応させることにより、式(II)の化合物
を調製するステップであって、この反応が、水の不存在下で、又は非無水有機溶媒、非無水反応体の使用、若しくはアリピプラゾールの水和形態の使用に由来するある量の水の存在下で、さらなる水を添加することなく行われる上記ステップ;及び
b)ひき続いて、式(II)の化合物をアリピプラゾールラウロキシルに変換するステップを含む。
は、式(III)の化合物
(これはアリピプラゾール、又はその水和物である)を、反応混合物への溶媒としての水の添加なしに、適切な有機溶媒及び適切な塩基の存在下でパラホルムアルデヒドと反応させることにより得ることができる。
a)式(II)の化合物
をギ酸と反応させて式(IV)の化合物を得る、及び
b)反応媒体から式(IV)の化合物を分離する;及び
c)式(IV)の化合物を精製する。
a)4‐ジメチルアミノピリジンなどの適切な塩基、及びジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在下で、上で定義した式(II)の化合物を、ギ酸、及びジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボキシル活性化剤と反応させる;
b)反応混合物を濾過して、式(IV)の化合物を含む溶液を得る;及び
c)溶媒を除去する;
c)イソプロパノール中で式(IV)の化合物を結晶化して沈殿物を得る;及び
d)沈殿物を回収及び乾燥して、式(IV)の単離化合物を得る。
所定の濃度の式(IV)の化合物の参照溶液を調製する;アリピプラゾールラウロキシルを含む試験溶液を調製する;高速液体クロマトグラフィー分析により、参照溶液と試験溶液のHPLCクロマトグラムをそれぞれ取得する;参照溶液と試験溶液のHPLCクロマトグラムのそれぞれの保持時間を比較して、試験溶液に式(IV)の化合物が含まれていることを確認する;及び外部標準法によりアリピプラゾールラウロキシル中の式(IV)の化合物の含有量を重量パーセントで決定する。
ステップ1:7‐(4‐(4‐(2,3‐ジクロロフェニル)ピペラジン‐1‐イル)ブトキシ)‐1‐(ヒドロキシメチル)‐3,4‐ジヒドロキノリン‐2(1H)‐オン(式(II)の化合物)のトルエン及び1,8‐ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ‐7‐エン(DBU)中での調製
‐クロマトグラフィーカラム:XBridge RP Shield C18(150x3mm、3.5μm);
‐カラム温度:40℃;
‐移動相:A:2.3gK2HPO4x3H2O/1LH2OpH=6.6H3PO410%、B:アセトニトリル
‐勾配溶出条件:
896mLの脱イオン水(10V)、89.6gの粗(7‐(4‐(4‐(2,3‐ジクロロフェニル)ピペラジン‐1‐イル)ブトキシ)‐1‐(ヒドロキシメチル)‐3,4‐ジヒドロキノリン‐2(1H)‐オンを2Lの反応器に入れ、18~28℃に加熱し、少なくとも30分間撹拌及び窒素雰囲気下に保つ。
固形物を反応混合物から濾過し、270mLの脱イオン水で2回洗浄する。固形物を真空オーブン内で30℃で16時間乾燥させる。88.38gの純粋な7‐(4‐(4‐(2,3‐ジクロロフェニル)ピペラジン‐1‐イル)ブトキシ)‐1‐(ヒドロキシメチル)‐3,4‐ジヒドロキノリン‐2(1H)‐オンが得られる(粗製物からの収率98.6%)。
‐クロマトグラフィーカラム:GeminiC6‐phenylC18(150x4.6mm、3.0μm);
‐カラム温度:40℃;
‐移動相:A:アセトニトリル B:酢酸アンモニウムpH=7.5
‐勾配溶出条件:
50mLの酢酸エチル(10V)、5gのアリピプラゾール(一水和物として)(10.72mmol)、0.48gのパラホルムアルデヒド(15.97mmol)、及び0.034g(0.247mmol)の炭酸カリウムを100mLの反応器に投入し、38~42℃に加熱し、撹拌及び窒素雰囲気下で15時間の間(反応混合物中アリピプラゾール≦16.0%となるまで維持した)。
10mLのアセトン(10V)、1.03gのアリピプラゾール(一水和物として)(2.14mmol)、0.099gのパラホルムアルデヒド(3.29mmol)、及び0.008g(0.057mmol)の炭酸カリウムを、50mLの反応器に投入し、20~25℃に加熱し、攪拌及び窒素雰囲気下で18時間維持した(反応混合物中のアリピプラゾールが≦16.0%となるまで)。
9mLのアセトン(9V)、1mLの水(1V)、1.03gのアリピプラゾール(一水和物として)(2.14mmol)、0.099gのパラホルムアルデヒド(3.29mmol)、及び0.008gの炭酸カリウム(0.057mmol)を50mLの反応器に投入し、20~25℃に加熱し、撹拌及び窒素雰囲気下で18時間維持した。
溶液A:アセトニトリル
溶液B:バッファー
バッファー:950mLの水に0.77gの酢酸アンモニウムを含む溶液を調製した。1%アンモニア溶液でpHを7.5に調整し、水で1.0Lに希釈した。0.22μmのフィルターを通過させ、脱気した。
1.EP367141
2.WO2010151689
3.WO2016032950
4.March,J.Advanced Organic Chemistry、6th ed.、Wiley‐VCH、NY、2007、pp.1411‐1421;
5.Larock、RC Comprenhensive Organic Trasformations、1st ed.、Wiley‐VCH、NY、1989、pp.966‐972
Claims (10)
- ステップa)における有機溶媒が、トルエン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、アセトニトリル、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- ステップa)における塩基が、1,8‐ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ‐7‐エン、1,4‐ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムtert‐ブトキシド、及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される、請求項1又は2に記載の方法。
- アリピプラゾール及びパラホルムアルデヒドを含む反応混合物中の水の量は、存在する場合、1重量%以下である、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- アリピプラゾール、又はその水和物、及びパラホルムアルデヒドが1:1~1:3のモル比である、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- ステップb)が、式(II)の化合物を、溶媒の存在下で、任意に、塩基の存在下で、ラウリン酸及びカルボキシル活性化剤と反応させることにより実施される、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- ステップb)における溶媒が、トルエン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、アセトニトリル、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項6に記載の方法。
- カルボキシル活性化剤が、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、N‐(3‐ジメチルアミノ‐プロピル)‐N’‐エチルカルボジイミド、及び上記の1つと、N‐ヒドロキシスクシンイミド又はN‐ヒドロキシフタルイミド;1’‐カルボニルジイミダゾール、1,1’‐カルボニル‐ジ‐(1,2,4‐トリアゾール)、ベンゾトリアゾール‐1‐イルオキシ‐トリス(ジメチルアミノ)‐ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ‐トリピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロ-ホスフェート、ベンゾトリアゾール-1‐イルオキシ-トリピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロ‐ホスフェート、2‐(1H‐ベンゾトリアゾール‐1‐イル)‐N、N、N’、N’‐テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート、2‐(1H‐ベンゾトリアゾール‐1‐イル)‐N、N、N’、N’‐テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート、2‐(7‐アザ‐1H‐ベンゾトリアゾール‐1‐イル)‐N、N、N’、N’‐テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート、及び2‐(7‐アザ‐1H‐ベンゾトリアゾール‐1‐イル)‐N、N、N’、N’‐テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレートからなる群から選択される化合物との組み合わせからなる群から選択される、請求項6又は7に記載の方法。
- ステップb)における前記塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N‐メチルモルホリン、及びジメチルアミノピリジンからなる群から選択される、請求項6~8のいずれか一項に記載の方法。
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