JP2018501265A - Ask1阻害剤を調製するプロセス - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2014年12月23日に出願された米国仮出願第62/096,391号および2015年12月17日に出願された米国仮出願第62/269,064号の利益を米国特許法§119(e)の下、主張する。これら米国仮出願は両方とも、参照により本明細書に援用される。
本開示は、一般に、アポトーシスシグナル調節キナーゼ1(「ASK1」)媒介疾患を処置するための化合物を調製する有機合成法、およびそれによって調製される合成中間体の分野に関する。
ASK1シグナル伝達の阻害剤として機能する治療剤は、疾患または状態、例えば神経変性、心血管、炎症性、自己免疫性、および代謝の障害の処置を必要とする患者を回復させるまたはその生活を改善する可能性を有する。特に、ASK1阻害剤は、腎疾患、糖尿病性腎疾患、慢性腎疾患、線維性疾患(肺および腎線維症を含む)、呼吸器疾患(肺動脈性肺高血圧症(PAH)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および急性肺傷害を含む)、急性および慢性肝疾患を含む心腎疾患を処置する可能性を有する。ASK1活性化に関係する疾患の処置のための、強力で、改善された薬物動態学的および/または薬力学的プロファイルを呈する化合物を調製する、改善されたまたは代替的なプロセスが必要である。
5−((4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−フルオロ−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルベンズアミドとしても公知である5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−4−メチルベンズアミド(式(A)の化合物)は、式
(a)式(E)の化合物またはその塩
(b)式(D)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩を、式(B)の化合物またはその塩
(c)式(B)の化合物またはその塩を、式(C)の化合物またはその塩
を含む、プロセスが提供される。
別の実施形態では、式(A)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物
(a)式(F)の化合物
(b)式(E)の化合物またはその塩を、式(D)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩
(c)式(D)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩を、式(B)の化合物またはその塩
(d)式(B)の化合物またはその塩を、式(C)の化合物またはその塩
を含む、プロセスが提供される。
(a)式(G)の化合物
(b)式(F)の化合物を、式(E)の化合物またはその塩
(c)式(E)の化合物またはその塩を、式(D)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩
(d)式(D)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩を、式(B)の化合物またはその塩
(e)式(B)の化合物またはその塩を、式(C)の化合物またはその塩
を含む、プロセスが提供される。
(a)式(H)の化合物
(b)式(G)の化合物を、式(F)の化合物
(c)式(F)の化合物を、式(E)の化合物またはその塩
(d)式(E)の化合物またはその塩を、式(D)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩
(e)式(D)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩を、式(B)の化合物またはその塩
(f)式(B)の化合物またはその塩を、式(C)の化合物またはその塩
(a)式(J)の化合物
(b)式(H)の化合物を、式(I)の化合物
(c)式(G)の化合物を、式(F)の化合物
(d)式(F)の化合物を、式(E)の化合物またはその塩
(e)式(E)の化合物またはその塩を、式(D)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩
(f)式(D)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩を、式(B)の化合物またはその塩
(g)式(B)の化合物またはその塩を、式(C)の化合物またはその塩
(a)式(K)の化合物またはその塩
(b)式(D)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩を、式(B)の化合物またはその塩
(c)式(B)の化合物またはその塩を、式(C)の化合物またはその塩
(a)式(E)の化合物またはその塩
(b)式(Q)の化合物を、式(D)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩を形成するのに十分な反応条件下で、加水分解するステップと
を含む、プロセスが提供される。
(a)式(E)の化合物またはその塩
を含む、プロセスが提供される。
(a)式(E)の化合物またはその塩
(b)式(D)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩を、プロピルホスホン酸無水物と、式(R)の化合物
(c)式(R)の化合物またはその塩を、式(C)の化合物またはその塩
を含む、プロセスが提供される。
定義および一般パラメータ
本明細書で使用される場合、以下の用語および句は、それらが使用されている文脈によって別段示されている場合を除き、一般に下記の意味を有するものとする。
1)アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−S(O)−アルキル、−S(O)−シクロアルキル、−S(O)−ヘテロシクリル、−S(O)−アリール、−S(O)−ヘテロアリール、−S(O)2−アルキル、−S(O)2−シクロアルキル、−S(O)2−ヘテロシクリル、−S(O)2−アリールおよび−S(O)2−ヘテロアリールからなる群から選択される、1、2、3、4または5個の置換基(一部の実施形態では、1、2または3個の置換基)を有する、先に定義のアルキル基。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−S(O)nRa(式中、Raは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは、0、1または2である)から選択される1、2または3個の置換基によって、任意選択でさらに置換されていてもよい;あるいは
2)酸素、硫黄およびNRa(式中、Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される)から独立に選択される1〜10個の原子(例えば、1、2、3、4または5個の原子)によって分断されている、先に定義のアルキル基。すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−S(O)nRa(式中、Raは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは、0、1または2である)によって任意選択でさらに置換されていてもよい;あるいは
3)先に定義の1、2、3、4または5個の置換基を有しており、また先に定義されるとおり1〜10個の原子(例えば、1、2、3、4または5個の原子)によって分断されている、先に定義のアルキル基。
本発明のプロセスは、本明細書に開示の方法、ならびに本明細書の開示および当技術分野で周知の方法を考慮すると明らかになるその日常的な改変を使用して実施することができる。本明細書の教示に加えて、従来の周知の合成法を使用することができる。本明細書に記載の典型的な化合物、例えば式A、B、C、D、D−a、E、F、G、H、I、J、K、L、L−a、L−b、M、N、N−a、O、P、P−a、P−b、Q、R、もしくは他の式の1つもしくは複数によって記載されている構造を有する化合物、または本明細書に開示の化合物(例えば、番号が付された化合物2−1、2−2など)の合成は、以下の実施例に記載のとおり達成することができる。利用可能な場合、試薬は、例えばSigma Aldrichまたは他の化学物質供給者から商業的に購入することができる。
(a)式(E)の化合物またはその塩
(b)式(D)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩を、式(B)の化合物またはその塩
(c)式(B)の化合物またはその塩を、式(C)の化合物またはその塩
を含む、プロセスを提供する。
(a)式(F)の化合物
(b)式(E)の化合物またはその塩を、式(D)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩
(c)式(D)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩を、式(B)の化合物またはその塩
(d)式(B)の化合物またはその塩を、式(C)の化合物またはその塩
を含む、プロセスを提供する。
(a)式(G)の化合物
(b)式(F)の化合物を、式(E)の化合物またはその塩
(c)式(E)の化合物またはその塩を、式(D)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩
(d)式(D)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩を、式(B)の化合物またはその塩
(e)式(B)の化合物またはその塩を、式(C)の化合物またはその塩
を含む、プロセスを提供する。
(a)式(H)の化合物
(b)式(G)の化合物を、式(F)の化合物
(c)式(F)の化合物を、式(E)の化合物またはその塩
(d)式(E)の化合物またはその塩を、式(D)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩
(e)式(D)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩を、式(B)の化合物またはその塩
(f)式(B)の化合物またはその塩を、式(C)の化合物またはその塩
を含む、プロセスを提供する。
(a)式(J)の化合物
(b)式(H)の化合物を、式(I)の化合物
(c)式(G)の化合物を、式(F)の化合物
(d)式(F)の化合物を、式(E)の化合物またはその塩
(e)式(E)の化合物またはその塩を、式(D)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩
(f)式(D)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩を、式(B)の化合物またはその塩
(g)式(B)の化合物またはその塩を、式(C)の化合物またはその塩
を含む、プロセスを提供する。
(a)式(E)の化合物またはその塩
(b)式(D)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩を、プロピルホスホン酸無水物と、式(R)の化合物
(c)式(R)の化合物またはその塩を、式(C)の化合物またはその塩
を含む、プロセスが提供される。
(a)式(K)の化合物またはその塩
(b)式(D)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩を、式(B)の化合物またはその塩
(c)式(B)の化合物またはその塩を、式(C)の化合物またはその塩
を含む、プロセスを提供する。
(d)式(M)の化合物
(e)式(O)の化合物
(d)式(O)の化合物
をさらに含む。一部の実施形態では、Yは、クロロまたはブロモであり得る。
(a)式(E)の化合物またはその塩
(b)式(Q)の化合物を、式(D)の化合物、その水和物、溶媒和物または塩を形成するのに十分な反応条件下で、加水分解するステップと
を含む、プロセスを提供する。
(a)式(E)の化合物またはその塩
を含む、プロセスを提供する。
化合物(D)の形態
式(D−a)の化合物の形態Iは、実施例1に記載のとおり調製され、MeOH/MTBE(1:4)溶媒系から得られた無水結晶形態である。式(D−a)の化合物の形態Iを、XRPD、DSCおよびTGAによって特徴付けた。XRPDパターンを図1に提示する。TGAは、約150℃未満ではいかなる重量損失も示さず、約150〜約200℃において約6%の重量損失が認められ、約200〜約240℃において約6.4%の重量損失が認められ、その後、分解が認められた(図3)。この重量損失は、HClの損失に対応し得る(1当量のHCl=12.3%)。DSCサーモグラムは、約210℃で出現する可能な吸熱を示した(図2)。式(D−a)の化合物の形態Iは、動力学的形態であり、これは、スラリー平衡後、最終的に、式(D−a)の化合物の形態IIの熱力学的により安定な化合物に変換する。
式(D−a)の化合物の形態IIは、実施例1に記載のとおり調製され、MeOH/MTBE(1:4)溶媒混合物から約15時間の平衡後に得られた無水結晶形態である。式(D−a)の化合物の形態IIを、XRPD、DSCおよびTGAによって特徴付けた。XRPDパターンを図4に提示する。TGAは、約150℃未満ではいかなる重量損失も示さず、約150〜約190℃において約7.5%の重量損失が認められ、約190〜約220℃においてHClの損失に最も対応している可能性がある約8.2%の重量損失(1当量よりわずかに多い)が認められ、その後、分解が認められた(図6)。DSCサーモグラムは、約217℃で出現する可能な吸熱を示した(図5)。式(D−a)の化合物の形態IIは、式(D−a)の化合物の形態Iよりも熱力学的に安定な形態であり、これは、MeOH中およびMeOH/MTBE(1:4)中、室温での競合的スラリー実験によって確認された。
式(D)の化合物の水和物形態Iは、現行プロセスの式(D)の化合物の両性イオンから単離され、水中pH約5へのpH調節によって得られた。式(D)の化合物の水和物形態Iの初期特徴付けは、XRPD、DSC、TGAおよびKFを使用して実施した。XRPDパターンは、ある好ましい配向を有する結晶性であった(図7)。TGAは、約50〜約110℃において約4.0%ステップ重量損失を示した(図9)。DSCは、溶媒損失に対応する、約89℃で出現する広域吸熱、その後、約252℃で出現する鋭い吸熱を示した(図8)。KF分析は、約0.5当量の水に対応する約3.3%の水を示した。この材料を、式(D)の化合物の水和物形態Iと指定した。
式(D)の化合物の水和物スクリーニングを、式(D)の化合物の形態IIおよび式(D)の化合物の形態Iの無水形態の混合物ならびに異なる水分活性を有するEtOH/水溶媒混合物を使用して実施した(表1)。式(D)の化合物の形態IIおよび式(D)の化合物の形態I(約20〜約40mg)を、約1mLのEtOH/水または水中でスラリー化した。試料を、室温で約1日および約2週間の平衡後、分析した。約0.2〜約0.4の水分活性を有する混合物中で1日後、純粋な無水の式(D)の化合物の形態Iを得た。しかしながら、2週間の平衡後、0.4の水分活性を有するEtOH/水中で新たな形態を得た。この形態を、式(D)の化合物の形態IIIと指定した。約0.5〜約1.0の水分活性を有する溶媒中で1日後および約2週間後、式(D)の化合物の水和物形態Iを得た。
式(D)の化合物の水和物形態Iの安定形態スクリーニングを、異なる有機溶媒中の式(D)の化合物の水和物形態Iの安定性を決定するための試みにおいて実施した。表2は、実験詳細および結果をまとめたものである。式(D)の化合物の水和物形態I(約50〜約60mg)を、1mLの選択された溶媒中でスラリー化した。固体を、室温で1日および2週間の平衡後、XRPDによって分析した。1日撹拌した後、すべての水混和性溶媒(MeCN、MeOH、EtOH、IPA、アセトン、およびTHF)により、式(D)の化合物の形態Iを得た。DCM中の固体は、式(D)の化合物の水和物形態Iと一致した。2−MeTHF、EtOAc、およびIPAcからの固体のXRPDパターンは、式(D)の化合物の形態Iおよび式(D)の化合物の水和物形態Iの混合物を示した。約2週間の平衡後、式(D)の化合物の形態Iを、先に言及した溶媒に加えて、EtOAcおよびIPAc中でも得た。DCM中で形態変化は認められなかった。式(D)の化合物の形態Iおよび式(D)の化合物の水和物形態Iの混合物は、2−MeTHF中で依然として認められた。これらのデータは、水和形態(式(D)の化合物の水和物形態I)が、水混和性溶媒中で簡単に無水形態(式(D)の化合物の形態I)に変換され得ることを示唆している。
式(D)の化合物の3つの無水形態が現在までに認められた:式(D)の化合物の形態I、式(D)の化合物の形態II、および式(D)の化合物の形態III。式(D)の化合物の形態IIは、式(D)の化合物の形態Iよりも安定性の低い形態であることが分かった。式(D)の化合物の形態IIは、上記で論じたとおり、約0.2〜約0.4の水分活性を有するEtOH/水中で、式(D)の化合物の形態Iに変わった。
式(D)の化合物の形態Iは、約150℃における式(D)の化合物の水和物形態Iの等温保持後に得られた。XRPDパターンを図10に提示する。式(D)の化合物の形態Iを、約180℃における式(D)の化合物の形態IIおよび式(D)の化合物の形態IのKF分析後にも得た。水混和性有機溶媒中の式(D)の化合物の水和物形態Iのスラリーにより、式(D)の化合物の形態I(MeCN、MeOH、EtOH、IPA、アセトン、およびTHF)も得た。TGAは、約150℃未満で約0.2%連続重量損失を示した(図10)。DSCサーモグラムにより、約252℃で出現する単一の吸熱が得られた(図11)。DVS分析は、形態Iが、わずかに吸湿性であり、90%RHにおいてたった約0.5%しか吸湿しなかったことを示した。DVS後に形態変化は認められなかった。
式(D)の化合物の形態IIを、式(D)の化合物の形態Iとの混合物中、式(D)の化合物の水和物形態Iの約70℃における真空乾燥後に得た。XRPDパターンを図18に提示する。式(D)の化合物の形態IIの下記特徴的ピークは、式(D)の化合物の形態Iのピークを混合物から減算することによって検出された:5.2、8.4、9.8、10.4、13.2、13.6、14.4、15.5、19.5、25.0、25.4、および27.5°2θ±0.2°2θ。TGAは、約150℃未満で約0.2%連続重量損失を示した(図16)。DSCサーモグラムにより、形態変換に対応している可能性が最も高い、約131℃で出現する小さい吸熱、および約252℃で出現する鋭い吸熱が得られた(図17)。約110℃における式(D)の化合物の形態IIおよび式(D)の化合物のIのKF分析は、0%水を示した。110℃におけるKF後に形態変換は認められなかった。約180℃におけるKF分析は、0.08%水を示した。180℃におけるKF後の固体のXRPDパターンは、式(D)の化合物の形態Iと一致した。
式(D)の化合物の形態IIIを、EtOH/水(0.4の水分活性)混合物から、式(D)の化合物の形態IIおよび式(D)の化合物の形態Iの2週間のスラリー後に得た。形態IIIのXRPDパターンを図13に提示する。TGAは、約150℃未満で約0.3%連続重量損失を示す(図15)。DSCサーモグラムにより、形態変換に対応している可能性が最も高い、約164℃で出現する吸熱、および約253℃で出現する鋭い吸熱が得られた(図14)。約110℃におけるKFは、0%水を示し、形態変換を示さなかった。約200℃におけるKFは、0.27%水を示し、そして、このKFにより、式(D)の化合物の形態Iと一致するXRPDパターンを有する固体を得た。
XRPDデータに基づいて、110℃におけるKF分析後に、式(D)の化合物の水和物形態Iについて形態変換が認められた。TGA乾燥研究は、表3にまとめるとおりに実施した。式(D)の化合物の水和物形態Iの試料を、10℃/分で最大150℃に加熱し、この温度で10分間保持し、その後、室温に冷却し、XRPD分析した。この材料のXRPDパターンは、いくつかの欠落しているピークがあるが、水和物形態IのKF後に得られた固体のXRPDパターンとほぼ一致し(110℃において)、これを式(D)の化合物の形態Iと指定した。
Claims (152)
- ステップ(a)の前記反応条件が、塩基を含む、請求項1に記載の方法。
- ステップ(a)の前記反応条件が、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、メチル−tert−ブチルエーテル、およびジエチルエーテルからなる群から選択される溶媒を含む、請求項1に記載の方法。
- ステップ(a)の前記反応条件が、約−20℃〜約40℃の第1の温度および約−10℃〜約50℃の第2の温度を含む、請求項1に記載の方法。
- ステップ(b)の前記反応条件が、塩素化試薬を含む、請求項1に記載の方法。
- ステップ(b)の前記反応条件が、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチル−tert−ブチルエーテル、およびクロロホルムからなる群から選択される溶媒を含む、請求項1に記載の方法。
- ステップ(b)の前記反応条件が、約−20℃〜約40℃の温度を含む、請求項1に記載の方法。
- ステップ(c)の前記反応条件が、有機塩基を含む、請求項1に記載の方法。
- ステップ(c)の前記反応条件が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、メチル−tert−ブチルエーテル、およびクロロホルムからなる群から選択される溶媒を含む、請求項1に記載の方法。
- ステップ(c)の前記反応条件が、約0℃〜約40℃の温度を含む、請求項1に記載の方法。
- 式(A)の化合物
(a)式(F)の化合物
(b)式(E)の化合物またはその塩を、式(D)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩
(c)式(D)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩を、式(B)の化合物またはその塩
(d)式(B)の化合物またはその塩を、式(C)の化合物またはその塩
を含む、方法。 - ステップ(a)の前記反応条件が、アンモニウム試薬を含む、請求項11に記載の方法。
- ステップ(a)の前記反応条件が、酢酸、トルエン、ベンゼン、およびイソプロパノールからなる群から選択される溶媒を含む、請求項11に記載の方法。
- ステップ(a)の前記反応条件が、約80℃〜約120℃の温度を含む、請求項11に記載の方法。
- ステップ(b)の前記反応条件が、塩基を含む、請求項11に記載の方法。
- ステップ(b)の前記反応条件が、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、メチル−tert−ブチルエーテル、およびジエチルエーテルからなる群から選択される溶媒を含む、請求項11に記載の方法。
- ステップ(b)の前記反応条件が、約−20℃〜約40℃の第1の温度および約−10℃〜約50℃の第2の温度を含む、請求項11に記載の方法。
- ステップ(c)の前記反応条件が、塩素化試薬を含む、請求項11に記載の方法。
- ステップ(c)の前記反応条件が、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチル−tert−ブチルエーテル、およびクロロホルムからなる群から選択される溶媒を含む、請求項11に記載の方法。
- ステップ(c)の前記反応条件が、約−20℃〜約40℃の温度を含む、請求項11に記載の方法。
- ステップ(d)の前記反応条件が、有機塩基を含む、請求項11に記載の方法。
- ステップ(d)の前記反応条件が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラントルエン、メチル−tert−ブチルエーテル、およびクロロホルムからなる群から選択される溶媒を含む、請求項11に記載の方法。
- ステップ(d)の前記反応条件が、約0℃〜約40℃の温度を含む、請求項11に記載の方法。
- 式(A)の化合物
(a)式(G)の化合物
(b)式(F)の化合物を、式(E)の化合物またはその塩
(c)式(E)の化合物またはその塩を、式(D)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩
(d)式(D)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩を、式(B)の化合物またはその塩
(e)式(B)の化合物またはその塩を、式(C)の化合物またはその塩
を含む、方法。 - ステップ(a)の前記反応条件が、無水酢酸およびギ酸、酢酸一無水物および炭酸、ならびにトリフルオロ酢酸無水物およびギ酸からなる群から選択される試薬を含む、請求項24に記載の方法。
- ステップ(a)の前記反応条件が、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、およびテトラヒドロフランからなる群から選択される溶媒を含む、請求項24に記載の方法。
- ステップ(a)の前記反応条件が、約−10℃〜約40℃の温度を含む、請求項24に記載の方法。
- ステップ(b)の前記反応条件が、アンモニウム試薬を含む、請求項24に記載の方法。
- ステップ(b)の前記反応条件が、酢酸、トルエン、ベンゼン、およびイソプロパノールからなる群から選択される溶媒を含む、請求項24に記載の方法。
- ステップ(b)の前記反応条件が、約80℃〜約120℃の温度を含む、請求項24に記載の方法。
- ステップ(c)の前記反応条件が、塩基を含む、請求項24に記載の方法。
- ステップ(c)の前記反応条件が、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、メチル−tert−ブチルエーテル、およびジエチルエーテルからなる群から選択される溶媒を含む、請求項24に記載の方法。
- ステップ(c)の前記反応条件が、約−20℃〜約40℃の第1の温度および約−10℃〜約50℃の第2の温度を含む、請求項24に記載の方法。
- ステップ(d)の前記反応条件が、塩素化試薬を含む、請求項24に記載の方法。
- ステップ(d)の前記反応条件が、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチル−tert−ブチルエーテル、およびクロロホルムからなる群から選択される溶媒を含む、請求項24に記載の方法。
- ステップ(d)の前記反応条件が、約−20℃〜約40℃の温度を含む、請求項24に記載の方法。
- ステップ(e)の前記反応条件が、有機塩基を含む、請求項24に記載の方法。
- ステップ(e)の前記反応条件が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラントルエン、メチル−tert−ブチルエーテル、およびクロロホルムからなる群から選択される溶媒を含む、請求項24に記載の方法。
- ステップ(e)の前記反応条件が、約0℃〜約40℃の温度を含む、請求項24に記載の方法。
- 式(A)の化合物
(a)式(H)の化合物
(b)式(G)の化合物を、式(F)の化合物
(c)式(F)の化合物を、式(E)の化合物またはその塩
(d)式(E)の化合物またはその塩を、式(D)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩
(e)式(D)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩を、式(B)の化合物またはその塩
(f)式(B)の化合物またはその塩を、式(C)の化合物またはその塩
を含む、方法。 - ステップ(a)の前記反応条件が、塩基を含む、請求項40に記載の方法。
- ステップ(a)の前記反応条件が、トルエン、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、メチル−tert−ブチルエーテル、アセトニトリル、ジオキサン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびN−メチル−2−ピロリドンからなる群から選択される溶媒を含む、請求項40に記載の方法。
- ステップ(a)の前記反応条件が、約−78℃〜約100℃の温度を含む、請求項40に記載の方法。
- ステップ(b)の前記反応条件が、無水酢酸およびギ酸、酢酸一無水物および炭酸、ならびにトリフルオロ酢酸無水物およびギ酸からなる群から選択される試薬を含む、請求項40に記載の方法。
- ステップ(b)の前記反応条件が、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸イソプロピル、およびテトラヒドロフランからなる群から選択される溶媒を含む、請求項40に記載の方法。
- ステップ(b)の前記反応条件が、約−10℃〜約40℃の温度を含む、請求項40に記載の方法。
- ステップ(c)の前記反応条件が、アンモニウム試薬を含む、請求項40に記載の方法。
- ステップ(c)の前記反応条件が、酢酸、トルエン、ベンゼン、およびイソプロパノールからなる群から選択される溶媒を含む、請求項40に記載の方法。
- ステップ(c)の前記反応条件が、約80℃〜約120℃の温度を含む、請求項40に記載の方法。
- ステップ(d)の前記反応条件が、塩基を含む、請求項40に記載の方法。
- ステップ(d)の前記反応条件が、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、メチル−tert−ブチルエーテル、およびジエチルエーテルからなる群から選択される溶媒を含む、請求項40に記載の方法。
- ステップ(d)の前記反応条件が、約−20℃〜約40℃の第1の温度および約−10℃〜約50℃の第2の温度を含む、請求項40に記載の方法。
- ステップ(e)の前記反応条件が、塩素化試薬を含む、請求項40に記載の方法。
- ステップ(e)の前記反応条件が、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチル−tert−ブチルエーテル、およびクロロホルムからなる群から選択される溶媒を含む、請求項40に記載の方法。
- ステップ(e)の前記反応条件が、約−20℃〜約40℃の温度を含む、請求項40に記載の方法。
- ステップ(f)の前記反応条件が、有機塩基を含む、請求項40に記載の方法。
- ステップ(f)の前記反応条件が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、メチル−tert−ブチルエーテル、およびクロロホルムからなる群から選択される溶媒を含む、請求項40に記載の方法。
- ステップ(f)の前記反応条件が、約0℃〜約40℃の温度を含む、請求項40に記載の方法。
- 式(A)の化合物
(a)式(J)の化合物
(b)式(H)の化合物を、式(I)の化合物
(c)式(G)の化合物を、式(F)の化合物
(d)式(F)の化合物を、式(E)の化合物またはその塩
(e)式(E)の化合物またはその塩を、式(D)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩
(f)式(D)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩を、式(B)の化合物またはその塩
(g)式(B)の化合物またはその塩を、式(C)の化合物またはその塩
を含む、方法。 - ステップ(a)の前記反応条件が、Koser試薬を添加することを含む、請求項59に記載の方法。
- ステップ(a)の前記反応条件が、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、およびクロロホルムからなる群から選択される溶媒を含む、請求項59に記載の方法。
- ステップ(a)の前記反応条件が、約20℃〜約100℃の温度を含む、請求項59に記載の方法。
- ステップ(b)の前記反応条件が、塩基を含む、請求項59に記載の方法。
- ステップ(b)の前記反応条件が、トルエン、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、メチル−tert−ブチルエーテル、アセトニトリル、ジオキサン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびN−メチル−2−ピロリドンからなる群から選択される溶媒を含む、請求項59に記載の方法。
- ステップ(b)の前記反応条件が、約−78℃〜約100℃の温度を含む、請求項59に記載の方法。
- ステップ(c)の前記反応条件が、無水酢酸およびギ酸、酢酸一無水物および炭酸、ならびにトリフルオロ酢酸無水物およびギ酸からなる群から選択される試薬を含む、請求項59に記載の方法。
- ステップ(c)の前記反応条件が、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸イソプロピル、およびテトラヒドロフランからなる群から選択される溶媒を含む、請求項59に記載の方法。
- ステップ(c)の前記反応条件が、約−10℃〜約40℃の温度を含む、請求項59に記載の方法。
- ステップ(d)の前記反応条件が、アンモニウム試薬を含む、請求項59に記載の方法。
- ステップ(d)の前記反応条件が、酢酸、トルエン、ベンゼン、およびイソプロパノールからなる群から選択される溶媒を含む、請求項59に記載の方法。
- ステップ(d)の前記反応条件が、約80℃〜約120℃の温度を含む、請求項59に記載の方法。
- ステップ(e)の前記反応条件が、塩基を含む、請求項59に記載の方法。
- ステップ(e)の前記反応条件が、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、メチル−tert−ブチルエーテル、およびジエチルエーテルからなる群から選択される溶媒を含む、請求項59に記載の方法。
- ステップ(e)の前記反応条件が、約−20℃〜約40℃の第1の温度および約−10℃〜約50℃の第2の温度を含む、請求項59に記載の方法。
- ステップ(f)の前記反応条件が、塩素化試薬を含む、請求項59に記載の方法。
- ステップ(f)の前記反応条件が、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチル−tert−ブチルエーテル、およびクロロホルムからなる群から選択される溶媒を含む、請求項59に記載の方法。
- ステップ(f)の前記反応条件が、約−20℃〜約40℃の温度を含む、請求項59に記載の方法。
- ステップ(g)の前記反応条件が、有機塩基を含む、請求項59に記載の方法。
- ステップ(g)の前記反応条件が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、メチル−tert−ブチルエーテル、およびクロロホルムからなる群から選択される溶媒を含む、請求項59に記載の方法。
- ステップ(g)の前記反応条件が、約0℃〜約40℃の温度を含む、請求項59に記載の方法。
- Zが、ハロゲン、トリフレート、トシレート、ボロン酸エステル、またはボロン酸である、請求項81に記載の方法。
- ステップ(a)の前記反応条件が、塩基を含む、請求項82に記載の方法。
- ステップ(a)の前記反応条件が、触媒を含む、請求項82に記載の方法。
- ステップ(a)の前記反応条件が、N−メチル−2−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ブチロニトリル、キシレン、プロピオニトリル、ジオキサン、およびトルエンからなる群から選択される溶媒を含む、請求項82に記載の方法。
- ステップ(a)の前記反応条件が、約80℃〜約150℃の温度を含む、請求項82に記載の方法。
- Zが、ボロン酸エステルまたはボロン酸を含む、請求項82に記載の方法。
- ステップ(a)の前記反応条件が、銅試薬および塩基を含む、請求項87に記載の方法。
- ステップ(a)の前記反応条件が、メタノール、ジクロロメタン、およびジメチルホルムアミドからなる群から選択される溶媒を含む、請求項87に記載の方法。
- ステップ(a)の前記反応条件が、約23℃〜約100℃の温度を含む、請求項87に記載の方法。
- ステップ(b)の前記反応条件が、塩素化試薬を含む、請求項81に記載の方法。
- ステップ(b)の前記反応条件が、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチル−tert−ブチルエーテル、およびクロロホルムからなる群から選択される溶媒を含む、請求項81に記載の方法。
- ステップ(b)の前記反応条件が、約−20℃〜約40℃の温度を含む、請求項81に記載の方法。
- ステップ(c)の前記反応条件が、有機塩基を含む、請求項81に記載の方法。
- ステップ(c)の前記反応条件が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、メチル−tert−ブチルエーテル、およびクロロホルムからなる群から選択される溶媒を含む、請求項81に記載の方法。
- ステップ(c)の前記反応条件が、約0℃〜約40℃の温度を含む、請求項81に記載の方法。
- ステップ(e)の前記反応条件が、触媒を含む、請求項98に記載の方法。
- ステップ(e)の前記反応条件が、塩基を含む、請求項98に記載の方法。
- ステップ(e)の前記反応条件が、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ブチロニトリル、およびN−メチル−2−ピロリドンからなる群から選択される溶媒を含む、請求項98に記載の方法。
- ステップ(e)の前記反応条件が、約80℃〜約150℃の温度を含む、請求項98に記載の方法。
- ステップ(d)の前記反応条件が、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ブチロニトリル、N−メチル−2−ピロリドン、テトラヒドロフラン、ブチロニトリル、2−メチルテトラヒドロフラン、メチル−tert−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、およびトルエンからなる群から選択される溶媒を含む、請求項103に記載の方法。
- ステップ(d)の前記反応条件が、約80℃〜約150℃の約温度の温度または約−78℃〜約40℃の第1の温度および約80℃〜約140℃の第2の温度を含む、請求項103に記載の方法。
- ステップ(a)の前記反応条件が、触媒および塩基を含む、請求項106に記載の方法。
- ステップ(a)の前記反応条件が、ブタノール、ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む、請求項106に記載の方法。
- ステップ(a)の前記反応条件が、約70℃〜約115℃の温度を含む、請求項106に記載の方法。
- ステップ(a)の前記反応条件が、約5psig〜約50psigの一酸化炭素圧を含む、請求項106に記載の方法。
- ステップ(b)の前記反応条件が、塩基を含む、請求項106に記載の方法。
- ステップ(b)の前記反応条件が、メタノール、テトラヒドロフラン、エタノール、プロパノール、およびブタノールからなる群から選択される溶媒を含む、請求項106に記載の方法。
- ステップ(b)の前記反応条件が、約10℃〜約60℃の温度を含む、請求項106に記載の方法。
- 前記反応条件が、触媒を含む、請求項114に記載の方法。
- 前記反応条件が、塩基を含む、請求項114に記載の方法。
- 前記反応条件が、ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドン、ジオキサン、およびトルエンからなる群から選択される溶媒を含む、請求項114に記載の方法。
- 前記反応条件が、約90℃〜約120℃の温度を含む、請求項114に記載の方法。
- 前記反応条件が、約20psig〜約60psigの一酸化炭素圧を含む、請求項114に記載の方法。
- ステップ(a)の前記反応条件が、塩基を含む、請求項120に記載の方法。
- ステップ(a)の前記反応条件が、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、メチル−tert−ブチルエーテル、およびジエチルエーテルからなる群から選択される溶媒を含む、請求項120に記載の方法。
- ステップ(a)の前記反応条件が、約−20℃〜約40℃の第1の温度および約−10℃〜約50℃の第2の温度を含む、請求項120に記載の方法。
- ステップ(b)の前記反応条件が、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、メチル−tert−ブチルエーテル、トルエン、N−メチル−2−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジクロロエタン、2−メチルテトラヒドロフラン、およびシクロペンチルメチルエーテルからなる群から選択される溶媒を含む、請求項120に記載の方法。
- ステップ(b)の前記反応条件が、約−10℃〜約60℃の温度を含む、請求項120に記載の方法。
- ステップ(b)の前記反応条件が、少なくとも1つの有機塩基を含む、請求項120に記載の方法。
- 1.5406Åの波長のCu−Kα放射線を使用する回折計で決定される場合、以下のピーク:7.3、22.3、23.4、23.9、および26.8°2θ±0.2°2θを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−1−2−フルオロ−4−メチル安息香酸塩酸塩(式(D−a)の化合物の形態I)。
- 前記ディフラクトグラムが、11.5、13.4、20.9、および22.0°2θ±0.2°2θにおいてピークをさらに含む、請求項127に記載の式(D−a)の化合物の形態I。
- 前記ディフラクトグラムが、実質的に図1に示されているとおりである、請求項127に記載の式(D−a)の化合物の形態I。
- 約210℃において吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる、請求項127に記載の式(D−a)の化合物の形態I。
- 前記DSC曲線が、実質的に図2に示されているとおりである、請求項127に記載の式(D−a)の化合物の形態I。
- 1.5406Åの波長のCu−Kα放射線を使用する回折計で決定される場合、以下のピーク:8.7、12.1、25.7、および26.3°2θ±0.2°2θを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−1−2−フルオロ−4−メチル安息香酸塩酸塩(式(D−a)の化合物の形態II)。
- 前記ディフラクトグラムが、17.3、19.0、22.4、28.6、および29.7°2θ±0.2°2θにおいて追加のピークを含む、請求項132に記載の式(D−a)の化合物の形態II。
- 前記ディフラクトグラムが、実質的に図4に示されているとおりである、請求項132に記載の式(D−a)の化合物の形態II。
- 約217℃において吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる、請求項132に記載の式(D−a)の化合物の形態II。
- 前記DSC曲線が、実質的に図5に示されているとおりである、請求項132に記載の式(D−a)の化合物の形態II。
- 1.5406Åの波長のCu−Kα放射線を使用する回折計で決定される場合、以下のピーク:9.5、20.4、24.3、26.5、および28.7°2θ±0.2°2θを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−1−2−フルオロ−4−メチル安息香酸水和物(式(D)の化合物の水和物形態I)。
- 前記ディフラクトグラムが、11.5、12.8、13.2、15.9、18.5、および19.0°2θ±0.2°2θにおいて追加のピークを含む、請求項137に記載の式(D)の化合物の水和物形態I。
- 前記ディフラクトグラムが、実質的に図7に示されているとおりである、請求項137に記載の式(D)の化合物の水和物形態I。
- 約252℃において吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる、請求項137に記載の式(D)の化合物の水和物形態I。
- 前記DSC曲線が、実質的に図8に示されているとおりである、請求項137に記載の式(D)の化合物の水和物形態I。
- 1.5406Åの波長のCu−Kα放射線を使用する回折計で決定される場合、以下のピーク:8.7、15.2、21.5、および23.8°2θ±0.2°2θを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−1−2−フルオロ−4−メチル安息香酸(式(D)の化合物の形態I)。
- 前記ディフラクトグラムが、12.4、14.0、14.1、17.4、および26.2°2θ±0.2°2θにおいて追加のピークを含む、請求項142に記載の式(D)の化合物の形態I。
- 前記ディフラクトグラムが、実質的に図10に示されているとおりである、請求項142に記載の式(D)の化合物の形態I。
- 約252℃において吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる、請求項142に記載の式(D)の化合物の形態I。
- 前記DSC曲線が、実質的に図11に示されているとおりである、請求項142に記載の式(D)の化合物の形態I。
- 1.5406Åの波長のCu−Kα放射線を使用する回折計で決定される場合、以下のピーク:8.4、13.6、および15.5°2θ±0.2°2θを含む算出されたX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−1−2−フルオロ−4−メチル安息香酸(式(D)の化合物の形態II)。
- 1.5406Åの波長のCu−Kα放射線を使用する回折計で決定される場合、以下のピーク:10.3、17.1、18.0、および25.7°2θ±0.2°2θを含むX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−1−2−フルオロ−4−メチル安息香酸(式(D)の化合物の形態III)。
- 前記ディフラクトグラムが、20.6、24.2、24.6、および25.2°2θ±0.2°2θにおいて追加のピークを含む、請求項148に記載の式(D)の化合物の形態III。
- 前記ディフラクトグラムが、実質的に図13に示されているとおりである、請求項148に記載の式(D)の化合物の形態III。
- 約253℃において吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる、請求項148に記載の式(D)の化合物の形態III。
- 前記DSC曲線が、実質的に図14に示されているとおりである、請求項148に記載の式(D)の化合物の形態III。
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JP2023520650A (ja) | 2020-03-30 | 2023-05-18 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | (S)-6-(((1-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)メチル)))アミノ)8-クロロ-(ネオペンチルアミノ)キノリン-3-カルボニトリルCot阻害剤化合物の固体形態 |
AU2021245924B2 (en) | 2020-04-02 | 2024-02-29 | Gilead Sciences, Inc. | Process for preparing a Cot inhibitor compound |
WO2022192428A1 (en) | 2021-03-11 | 2022-09-15 | Gilead Sciences, Inc. | Glp-1r modulating compounds |
US20230079863A1 (en) | 2021-03-29 | 2023-03-16 | Gilead Sciences, Inc. | Khk inhibitors |
TW202304435A (zh) | 2021-06-04 | 2023-02-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 治療nash之方法 |
TW202311256A (zh) | 2021-06-18 | 2023-03-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療fxr誘發之搔癢之il-31調節劑 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040110785A1 (en) * | 2001-02-02 | 2004-06-10 | Tao Wang | Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives |
WO2012054510A1 (en) * | 2010-10-19 | 2012-04-26 | Comentis, Inc. | Oxadiazole compounds which inhibit beta-secretase activity and methods of use thereof |
JP2012512831A (ja) * | 2008-12-18 | 2012-06-07 | ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | ガンマシークレターゼモジュレーターとしての置換二環式イミダゾール誘導体 |
JP2012520706A (ja) * | 2009-03-17 | 2012-09-10 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 薬物送達デバイスのためのトリガー機構 |
WO2013112741A1 (en) * | 2012-01-27 | 2013-08-01 | Gilead Sciences, Inc. | Apoptosis signal-regulating kinase inhibitor |
CN103896990A (zh) * | 2014-03-12 | 2014-07-02 | 石家庄诚志永华显示材料有限公司 | 有机电致发光材料及其应用 |
Family Cites Families (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5543523A (en) | 1994-11-15 | 1996-08-06 | Regents Of The University Of Minnesota | Method and intermediates for the synthesis of korupensamines |
US6159731A (en) | 1997-02-12 | 2000-12-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Daxx, a Fas-binding protein that activates JNK and apoptosis |
US6881555B2 (en) | 1999-03-19 | 2005-04-19 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | AKT nucleic acids, polypeptides, and uses thereof |
BR0009170A (pt) | 1999-03-19 | 2002-04-30 | Aventis Pharm Prod Inc | ácidos nucléicos akt, polipeptìdeos e uso dos mesmos |
WO2001068585A1 (fr) | 2000-03-14 | 2001-09-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux composes amides |
JPWO2002038179A1 (ja) | 2000-11-10 | 2004-03-11 | キッセイ薬品工業株式会社 | 小胞体ストレス関連疾患の予防又は治療剤 |
US20070237770A1 (en) | 2001-11-30 | 2007-10-11 | Albert Lai | Novel compositions and methods in cancer |
TW200400963A (en) | 2002-05-21 | 2004-01-16 | Wyeth Corp | R-enantiomers of pyranoindole derivatives and the use thereof for the treatment of hepatitis C virus infection or disease |
TW200400818A (en) | 2002-05-21 | 2004-01-16 | Wyeth Corp | Method for the use of pyranoindole derivatives to treat infection with hepatitis C virus |
WO2005009470A1 (ja) | 2003-07-28 | 2005-02-03 | Osaka Industrial Promotion Organization | Ask1阻害剤を有効成分とする心不全治療薬およびそのスクリーニング方法 |
TW200526626A (en) | 2003-09-13 | 2005-08-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0324551D0 (en) | 2003-10-21 | 2003-11-26 | Karobio Ab | Novel compounds |
EP1794137A4 (en) | 2004-09-27 | 2009-12-02 | Kosan Biosciences Inc | SPECIFIC KINASE INHIBITORS |
US7696202B2 (en) | 2004-11-10 | 2010-04-13 | Synta Pharmaceuticals Corp. | IL-12 modulatory compounds |
MX2007007330A (es) | 2004-12-16 | 2007-10-04 | Vertex Pharma | Piridonas de utilidad como inhibidores de quinasas . |
EP1677113A1 (en) | 2004-12-29 | 2006-07-05 | Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) | Method for the identification of protein-protein interactions in disease related protein networks |
US20070276050A1 (en) | 2006-02-27 | 2007-11-29 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for identifying ASK1 inhibitors useful for preventing and/or treating cardiovascular diseases |
US20100029619A1 (en) | 2006-08-04 | 2010-02-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limted | Fused heterocyclic compound |
WO2008042867A2 (en) | 2006-09-29 | 2008-04-10 | Emiliem Inc. | Modulators of multiple kinases |
AU2007333106A1 (en) | 2006-12-08 | 2008-06-19 | Asuragen, Inc. | miR-20 regulated genes and pathways as targets for therapeutic intervention |
US20090069288A1 (en) | 2007-07-16 | 2009-03-12 | Breinlinger Eric C | Novel therapeutic compounds |
CA2691448A1 (en) | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Dominique Swinnen | Triazolopyridine compounds and their use as ask inhibitors |
WO2009076352A1 (en) | 2007-12-11 | 2009-06-18 | Schering Corporation | Gamma secretase modulators |
JP5432982B2 (ja) | 2008-03-31 | 2014-03-05 | 武田薬品工業株式会社 | アポトーシスシグナル調節キナーゼ1阻害剤 |
US8178555B2 (en) | 2008-06-24 | 2012-05-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors |
WO2010045470A2 (en) | 2008-10-15 | 2010-04-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of hepatic disorders |
WO2010056982A2 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | The George Washington University | Compositions and methods for identifying autism spectrum disorders |
WO2010111464A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
TWI598347B (zh) | 2009-07-13 | 2017-09-11 | 基利科學股份有限公司 | 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑 |
WO2011041293A1 (en) | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors |
WO2011097079A1 (en) | 2010-02-03 | 2011-08-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors |
JP2013518909A (ja) | 2010-02-08 | 2013-05-23 | キナゲン,インク. | アロステリックキナーゼ阻害が関係する治療方法および組成物 |
WO2011119894A2 (en) | 2010-03-24 | 2011-09-29 | Kinagen, Inc | Heterocyclic compounds useful for kinase inhibition |
EP2588475B1 (en) | 2010-07-02 | 2015-05-20 | Gilead Sciences, Inc. | Apoptosis signal-regulating kinase inhibitors |
WO2012068464A2 (en) | 2010-11-18 | 2012-05-24 | University Of Delaware | Methods of treating and preventing thrombotic diseases using ask1 inhibitors |
EP2651417B1 (en) | 2010-12-16 | 2016-11-30 | Calchan Limited | Ask1 inhibiting pyrrolopyrimidine derivatives |
WO2012115885A1 (en) | 2011-02-22 | 2012-08-30 | Caris Life Sciences Luxembourg Holdings, S.A.R.L. | Circulating biomarkers |
JP2014526032A (ja) | 2011-06-07 | 2014-10-02 | カリス ライフ サイエンシズ ルクセンブルク ホールディングス エス.アー.エール.エル. | 癌に対する循環バイオマーカー |
TW201837023A (zh) | 2011-07-01 | 2018-10-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物 |
EP2545964A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-16 | Phenex Pharmaceuticals AG | Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds |
UY35212A (es) | 2012-12-21 | 2014-06-30 | Gilead Sciences Inc | Inhibidores de la quinasa que regula la señal de la apoptosis |
WO2015187499A1 (en) | 2014-06-03 | 2015-12-10 | Gilead Sciences, Inc. | Use of an ask1 inhibitor for the treatment of liver disease, optionally in combination with a loxl2 inhibitor |
NZ729678A (en) | 2014-09-24 | 2018-07-27 | Gilead Sciences Inc | Methods of treating non-alcoholic steatohepatitis using ask1 inhibitor in combination with a fxr agonist |
MA41252A (fr) | 2014-12-23 | 2017-10-31 | Gilead Sciences Inc | Formes solides d'un inhibiteur d'ask 1 |
CA3202893A1 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Gilead Science, Inc. | Processes for preparing ask1 inhibitors |
-
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-
2017
- 2017-01-23 US US15/413,154 patent/US9771328B2/en active Active
- 2017-06-07 IL IL252748A patent/IL252748A0/en unknown
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-
2018
- 2018-04-25 HK HK18105379.0A patent/HK1246275A1/zh unknown
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-
2020
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-
2022
- 2022-01-19 US US17/579,497 patent/US20220135527A1/en active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040110785A1 (en) * | 2001-02-02 | 2004-06-10 | Tao Wang | Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives |
JP2012512831A (ja) * | 2008-12-18 | 2012-06-07 | ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | ガンマシークレターゼモジュレーターとしての置換二環式イミダゾール誘導体 |
JP2012520706A (ja) * | 2009-03-17 | 2012-09-10 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 薬物送達デバイスのためのトリガー機構 |
WO2012054510A1 (en) * | 2010-10-19 | 2012-04-26 | Comentis, Inc. | Oxadiazole compounds which inhibit beta-secretase activity and methods of use thereof |
WO2013112741A1 (en) * | 2012-01-27 | 2013-08-01 | Gilead Sciences, Inc. | Apoptosis signal-regulating kinase inhibitor |
CN103896990A (zh) * | 2014-03-12 | 2014-07-02 | 石家庄诚志永华显示材料有限公司 | 有机电致发光材料及其应用 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
GARCIA, ARIEL L. LLANES: "T3P: a convenient and useful reagent in organic synthesis", SYNLETT, vol. 8, JPN7018002103, 2007, pages 1328 - 1329, ISSN: 0003821412 * |
KOSER, GERALD F. ET AL.: "One-step α-tosyloxylation of ketones with [hydroxy(tosyloxy)iodo]benzene", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY , vol. 47, JPN6018023156, 1982, pages 2487 - 2489, ISSN: 0003821413 * |
山野光久: "医薬品のプロセス研究における結晶多形現象への取り組み", 有機合成化学協会誌, vol. 65, no. 9, JPN6010003277, 1 September 2007 (2007-09-01), pages 907 - 69, ISSN: 0003821411 * |
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