KR102040382B1 - Ask1 억제제의 제조 방법 - Google Patents

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KR102040382B1
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브랜든 히스 브라운
브렌다 제이. 버크 찬
안나 치우
놀란 그리그스
라즈 브이. 휴만
스티븐 피. 라스로프
트로이 에반 레이놀즈
케사브 사르마
데이비드 알렌 실러
앤드류 에스. 톰슨
타오 왕
그레고리 노테
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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 개시내용은 아폽토시스 신호-조절 키나제 ("ASK1") 억제 활성을 나타내며, 따라서 질환 예컨대 신장 질환, 당뇨병성 신병증 및 신장 섬유증의 치료에 유용한 화학식 A의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 개시내용은 또한 합성 중간체인 화합물을 제공한다.
<화학식 A>

Description

ASK1 억제제의 제조 방법 {PROCESSES FOR PREPARING ASK1 INHIBITORS}
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2014년 12월 23일에 출원된 미국 가출원 62/096,391 및 2015년 12월 17일에 출원된 미국 가출원 62/269,064의 이익을 35 U.S.C. §119(e) 하에 주장하며, 이들 둘 다는 본원에 참조로 포함된다.
분야
본 개시내용은 일반적으로 아폽토시스 신호-조절 키나제 1 ("ASK1") 매개 질환의 치료를 위한 화합물의 제조를 위한 유기 합성 방법론 및 그에 의해 제조되는 합성 중간체의 분야에 관한 것이다.
ASK1 신호전달의 억제제로서 기능하는 치료제는 질환 또는 상태 예컨대 신경변성, 심혈관, 염증성, 자가면역 및 대사 장애의 치료를 필요로 하는 환자의 삶을 치유 또는 개선시키기 위한 잠재력을 갖는다. 특히, ASK1 억제제는 심신성 질환, 예컨대 신장 질환, 당뇨병성 신장 질환, 만성 신장 질환, 섬유화 질환 (폐 및 신장 섬유증 포함), 호흡기 질환 (폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 급성 폐 손상 포함), 급성 및 만성 간 질환을 치료하기 위한 잠재력을 갖는다. ASK1 활성화와 관련된 질환의 치료를 위해 잠재적이며 개선된 약동학적 및/또는 약역학적 프로파일을 나타내는 화합물을 제조하기 위한 개선된 또는 대안적 방법에 대한 필요가 존재한다.
5-((4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-메틸벤즈아미드로서 또한 공지된 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (화학식 A의 화합물)는 하기 화학식을 갖는다.
<화학식 A>
Figure 112017069071612-pct00001
이 화합물은 ASK-1 억제 활성을 나타내는 것으로 제시된 바 있다 (미국 특허 번호 8,742,126, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨). 본 개시내용은 화학식 A의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 제조 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 화학식 A의 화합물, 그의 염 또는 용매화물의 제조 방법이며,
<화학식 A>
Figure 112017069071612-pct00002
(a) 화학식 E의 화합물 또는 그의 염을 화학식 D의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 염을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 카르복실화시키는 단계;
<화학식 E>
Figure 112017069071612-pct00003
<화학식 D>
Figure 112017069071612-pct00004
(b) 화학식 D의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 염을 화학식 B의 화합물 또는 그의 염을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 염소화시키는 단계; 및
<화학식 B>
Figure 112017069071612-pct00005
(c) 화학식 B의 화합물 또는 그의 염을 화학식 A의 화합물을 수득하기에 충분한 반응 조건 하에 화학식 C의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 단계
<화학식 C>
Figure 112017069071612-pct00006
를 포함하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 A의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 제조 방법이며,
<화학식 A>
Figure 112017069071612-pct00007
(a) 화학식 F의 화합물을 화학식 E의 화합물 또는 그의 염을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 고리화하는 단계;
<화학식 F>
Figure 112017069071612-pct00008
<화학식 E>
Figure 112017069071612-pct00009
(b) 화학식 E의 화합물 또는 그의 염을 화학식 D의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 염을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 카르복실화시키는 단계;
<화학식 D>
Figure 112017069071612-pct00010
(c) 화학식 D의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 염을 화학식 B의 화합물 또는 그의 염을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 염소화시키는 단계; 및
<화학식 B>
Figure 112017069071612-pct00011
(d) 화학식 B의 화합물 또는 그의 염을 화학식 A의 화합물을 수득하기에 충분한 반응 조건 하에 화학식 C의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 단계
<화학식 C>
Figure 112017069071612-pct00012
를 포함하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 A의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 제조 방법이며,
<화학식 A>
Figure 112017069071612-pct00013
(a) 화학식 G의 화합물을 화학식 F의 화합물을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 포르밀화시키는 단계;
<화학식 G>
Figure 112017069071612-pct00014
<화학식 F>
Figure 112017069071612-pct00015
(b) 화학식 F의 화합물을 화학식 E의 화합물 또는 그의 염을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 고리화하는 단계;
<화학식 E>
Figure 112017069071612-pct00016
(c) 화학식 E의 화합물 또는 그의 염을 화학식 D의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 염을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 카르복실화시키는 단계;
<화학식 D>
Figure 112017069071612-pct00017
(d) 화학식 D의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 염을 화학식 B의 화합물 또는 그의 염을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 염소화시키는 단계; 및
<화학식 B>
Figure 112017069071612-pct00018
(e) 화학식 B의 화합물 또는 그의 염을 화학식 A의 화합물을 수득하기에 충분한 반응 조건 하에 화학식 C의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 단계
<화학식 C>
Figure 112017069071612-pct00019
를 포함하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 A의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 제조 방법이며,
<화학식 A>
Figure 112017069071612-pct00020
(a) 화학식 H의 화합물을 화학식 G의 화합물을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 단계;
<화학식 H>
Figure 112017069071612-pct00021
<화학식 I>
Figure 112017069071612-pct00022
<화학식 G>
Figure 112017069071612-pct00023
(b) 화학식 G의 화합물을 화학식 F의 화합물을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 포르밀화하는 단계;
<화학식 F>
Figure 112017069071612-pct00024
(c) 화학식 F의 화합물을 화학식 E의 화합물 또는 그의 염을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 고리화하는 단계;
<화학식 E>
Figure 112017069071612-pct00025
(d) 화학식 E의 화합물 또는 그의 염을 화학식 D의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 염을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 카르복실화시키는 단계;
<화학식 D>
Figure 112017069071612-pct00026
(e) 화학식 D의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 염을 화학식 B의 화합물 또는 그의 염을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 염소화시키는 단계; 및
<화학식 B>
Figure 112017069071612-pct00027
(f) 화학식 B의 화합물 또는 그의 염을 화학식 A의 화합물을 수득하기에 충분한 반응 조건 하에 화학식 C의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 단계
<화학식 C>
Figure 112017069071612-pct00028
를 포함하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 A의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 제조 방법이며,
<화학식 A>
Figure 112017069071612-pct00029
(a) 화학식 J의 화합물을 화학식 H의 화합물을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 토실옥실화시키는 단계;
<화학식 J>
Figure 112017069071612-pct00030
<화학식 H>
Figure 112017069071612-pct00031
(b) 화학식 H의 화합물을 화학식 G의 화합물을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 단계;
<화학식 I>
Figure 112017069071612-pct00032
<화학식 G>
Figure 112017069071612-pct00033
(c) 화학식 G의 화합물을 화학식 F의 화합물을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 포르밀화하는 단계;
<화학식 F>
Figure 112017069071612-pct00034
(d) 화학식 F의 화합물을 화학식 E의 화합물 또는 그의 염을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 고리화하는 단계;
<화학식 E>
Figure 112017069071612-pct00035
(e) 화학식 E의 화합물 또는 그의 염을 화학식 D의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 염을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 카르복실화시키는 단계;
<화학식 D>
Figure 112017069071612-pct00036
(f) 화학식 D의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 염을 화학식 B의 화합물 또는 그의 염을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 염소화시키는 단계; 및
<화학식 B>
Figure 112017069071612-pct00037
(g) 화학식 B의 화합물 또는 그의 염을 화학식 A의 화합물을 수득하기에 충분한 반응 조건 하에 화학식 C의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 단계
<화학식 C>
Figure 112017069071612-pct00038
를 포함하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 A의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 제조 방법이며,
<화학식 A>
Figure 112017069071612-pct00039
(a) 화학식 K의 화합물 또는 그의 염을 화학식 D의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 염을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 화학식 L의 화합물과 접촉시키는 단계;
<화학식 K>
Figure 112017069071612-pct00040
<화학식 L>
Figure 112017069071612-pct00041
<화학식 D>
Figure 112017069071612-pct00042
(b) 화학식 D의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 염을 화학식 B의 화합물 또는 그의 염을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 염소화시키는 단계; 및
<화학식 B>
Figure 112017069071612-pct00043
(c) 화학식 B의 화합물 또는 그의 염을 화학식 A의 화합물을 수득하기에 충분한 반응 조건 하에 화학식 C의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 단계
<화학식 C>
Figure 112017069071612-pct00044
를 포함하며, 여기서 Z는 이탈기인 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 D의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 염의 제조 방법이며,
<화학식 D>
Figure 112017069071612-pct00045
(a) 화학식 E의 화합물 또는 그의 염을 화학식 Q의 화합물을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 카르보알콕실화시키는 단계; 및
<화학식 E>
Figure 112017069071612-pct00046
<화학식 Q>
Figure 112017069071612-pct00047
(b) 화학식 Q의 화합물을 화학식 D의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 염을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 가수분해하는 단계
를 포함하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 A의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 제조 방법이며,
<화학식 A>
Figure 112017069071612-pct00048
(a) 화학식 E의 화합물 또는 그의 염을 화학식 A의 화합물을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 화학식 C의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 단계
<화학식 E>
Figure 112017069071612-pct00049
<화학식 C>
Figure 112017069071612-pct00050
를 포함하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 화학식 A의 화합물, 그의 염 또는 용매화물의 제조 방법이며,
<화학식 A>
Figure 112017069071612-pct00051
(a) 화학식 E의 화합물 또는 그의 염을 화학식 D의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 염을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 카르복실화시키는 단계;
<화학식 E>
Figure 112017069071612-pct00052
<화학식 D>
Figure 112017069071612-pct00053
(b) 화학식 D의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 염을 화학식 R의 화합물을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 프로필포스폰산 무수물과 접촉시키는 단계; 및
<화학식 R>
Figure 112017069071612-pct00054
(c) 화학식 R의 화합물 또는 그의 염을 화학식 A의 화합물을 수득하기에 충분한 반응 조건 하에 화학식 C의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 단계
<화학식 C>
Figure 112017069071612-pct00055
를 포함하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 7.3, 22.3, 23.4, 23.9, 및 26.8 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-1-2-플루오로-4-메틸벤조산 히드로클로라이드 (화학식 D-a의 화합물 형태 I)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 8.7, 12.1, 25.7, 및 26.3 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-1-2-플루오로-4-메틸벤조산 히드로클로라이드 (화학식 D-a의 화합물 형태 II)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 9.5, 20.4, 24.3, 26.5, 및 28.7 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-1-2-플루오로-4-메틸벤조산 수화물 (화학식 D의 화합물 수화물 형태 I)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 8.7, 15.2, 21.5, 및 23.8 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-1-2-플루오로-4-메틸벤조산 (화학식 D의 화합물 형태 I)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 8.4, 13.6, 및 15.5 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 계산된 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-1-2-플루오로-4-메틸벤조산 (화학식 D의 화합물 형태 II)이다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 10.3, 17.1, 18.0, 및 25.7 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-1-2-플루오로-4-메틸벤조산 (화학식 D의 화합물 형태 III)이다.
본 개시내용의 발명은 전반에 걸쳐 기재된다. 또한, 본 발명의 구체적 실시양태는 본원에 개시된 바와 같다.
도 1은 화학식 D-a의 화합물 형태 I의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 2는 화학식 D-a의 화합물 형태 I의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 3은 화학식 D-a의 화합물 형태 I의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 4는 화학식 D-a의 화합물 형태 II의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 5는 화학식 D-a의 화합물 형태 II의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 6은 화학식 D-a의 화합물 형태 II의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 7은 화학식 D의 화합물 수화물 형태 I의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 8은 화학식 D의 화합물 수화물 형태 I의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 9는 화학식 D의 화합물 수화물 형태 I의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 10은 화학식 D의 화합물 형태 I의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 11은 화학식 D의 화합물 형태 I의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 12는 화학식 D의 화합물 형태 I의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 13은 화학식 D의 화합물 형태 III의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
도 14는 화학식 D의 화합물 형태 III의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 15는 화학식 D의 화합물 형태 III의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 16은 화학식 D의 화합물 형태 II 및 화학식 D의 화합물 형태 I의 열중량측정 분석 (TGA)을 제시한다.
도 17은 화학식 D의 화합물 형태 II 및 화학식 D의 화합물 형태 I의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 제시한다.
도 18은 화학식 D의 화합물 형태 II 및 화학식 D의 화합물 형태 I의 X선 분말 회절 (XRPD)을 제시한다.
정의 및 일반적 파라미터
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 하기 용어 및 어구는 일반적으로 이들이 사용되는 문맥에서 달리 나타낸 정도를 제외하고는, 하기 제시된 바와 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.
용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자, 또는 1 내지 15개의 탄소 원자, 또는 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 모노라디칼 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 이러한 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실, n-데실, 테트라데실 등과 같은 기에 의해 예시된다.
용어 "치환된 알킬"은 하기를 지칭한다:
1) 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -S(O)-알킬, -S(O)-시클로알킬, -S(O)-헤테로시클릴, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)2-알킬, -S(O)2-시클로알킬, -S(O)2-헤테로시클릴, -S(O)2-아릴 및 -S(O)2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 (일부 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있음; 또는
2) 산소, 황 및 NRa (여기서 Ra는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택됨)로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 원자 (예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5개의 원자)가 개재된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기. 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있음; 또는
3) 상기 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기를 갖고 또한 상기 정의된 바와 같은 1-10개의 원자 (예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5개의 원자)가 개재된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기.
용어 "저급 알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 모노라디칼 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 이러한 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실 등과 같은 기에 의해 예시된다.
용어 "치환된 저급 알킬"은 치환된 알킬에 대해 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 치환기 (일부 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)를 갖는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬, 또는 치환된 알킬에 대해 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 원자가 개재된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기, 또는 상기 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기를 가지면서 또한 상기 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 원자가 개재된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다.
용어 "알킬렌"은, 일부 실시양태에서, 1 내지 20개의 탄소 원자 (예를 들어 1-10개의 탄소 원자 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자)를 갖는 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 쇄의 디라디칼을 지칭한다. 이러한 용어는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 이성질체 (예를 들어, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-) 등과 같은 기에 의해 예시된다.
용어 "치환된 알킬렌"은 치환된 알킬에 대해 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 치환기 (일부 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 기를 지칭한다.
용어 "알케닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자 (일부 실시양태에서, 2 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 6개의 탄소 원자)를 갖고 1 내지 6개의 탄소-탄소 이중 결합, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 분지형 또는 비분지형 불포화 탄화수소 기의 모노라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 에테닐 (또는 비닐, 즉 -CH=CH2), 1-프로필렌 (또는 알릴, 즉 -CH2CH=CH2), 이소프로필렌 (-C(CH3)=CH2) 등을 포함한다.
용어 "치환된 알케닐"은 치환된 알킬에 대해 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 치환기 (일부 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알케닐 기를 지칭한다.
용어 "알콕시"는 R이 알킬 또는 -Y-Z이고, 여기서 Y가 알킬렌이고, Z가 알케닐 또는 알키닐이고, 여기서 알킬, 알케닐 및 알키닐이 본원에 정의된 바와 같은 것인 기 R-O-를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알콕시 기는 알킬-O-이고, 예로서, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥실옥시, 1,2-디메틸부톡시 등을 포함한다.
용어 "알키닐"은, 일부 실시양태에서, 2 내지 20개의 탄소 원자 (일부 실시양태에서, 2 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 6개의 탄소 원자)를 갖고 1 내지 6개의 탄소-탄소 삼중 결합 예를 들어 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 탄화수소의 모노라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 에티닐 (-C≡CH), 프로파르길 (또는 프로피닐, 즉 -C≡CCH3) 등을 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 단일 시클릭 고리 또는 다중 축합된 고리를 갖는 3 내지 20개의 탄소 원자, 또는 3 내지 10개의 탄소 원자의 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 이러한 시클로알킬 기는, 예로서, 단일 고리 구조 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등 또는 다중 고리 구조 예컨대 아다만타닐 및 비시클로[2.2.1]헵타닐 또는 아릴 기가 융합된 시클릭 알킬 기, 예를 들어 인다닐 등을 포함하며, 단 부착 지점은 시클릭 알킬 기를 통한 것이다.
용어 "시클로알케닐"은 단일 시클릭 고리 또는 다중 축합된 고리를 가지며 적어도 1개의 이중 결합, 및 일부 실시양태에서 1 내지 2개의 이중 결합을 갖는 3 내지 20개의 탄소 원자의 시클릭 알킬 기를 지칭한다.
용어 "치환된 시클로알킬" 및 "치환된 시클로알케닐"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -S(O)-알킬, -S(O)-시클로알킬, -S(O)-헤테로시클릴, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)2-알킬, -S(O)2-시클로알킬, -S(O)2-헤테로시클릴, -S(O)2-아릴 및 -S(O)2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 (일부 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)를 갖는 시클로알킬 또는 시클로알케닐 기를 지칭한다. 용어 "치환된 시클로알킬"은 또한 시클로알킬 기의 환상 탄소 원자 중 1개 이상이 그에 결합된 옥소 기를 갖는 것인 시클로알킬 기를 포함한다. 또한, 시클로알킬 또는 시클로알케닐 상의 치환기는 6,7-고리계에 대한 치환된 시클로알킬 또는 시클로알케닐의 부착과 동일한 탄소 원자에 부착될 수 있거나, 또는 같은자리이다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "시클로알콕시"는 기 시클로알킬-O-를 지칭한다.
용어 "시클로알케닐옥시"는 기 시클로알케닐-O-를 지칭한다.
용어 "아릴"은 단일 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 다중 고리 (예를 들어, 비페닐) 또는 다중 축합된 (융합된) 고리 (예를 들어, 나프틸, 플루오레닐 및 안트릴)를 갖는 6 내지 20개의 탄소 원자의 방향족 카르보시클릭 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 아릴은 페닐, 플루오레닐, 나프틸, 안트릴 등을 포함한다.
아릴 치환기에 대한 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 이러한 아릴 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -S(O)-알킬, -S(O)-시클로알킬, -S(O)-헤테로시클릴, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)2-알킬, -S(O)2-시클로알킬, -S(O)2-헤테로시클릴, -S(O)2-아릴 및 -S(O)2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 (일부 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)로 임의로 치환될 수 있다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아릴옥시"는 아릴 기가 상기 정의된 바와 같고 또한 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴 기를 포함하는 것인 기 아릴-O-를 지칭한다.
용어 "헤테로시클릴", "헤테로사이클", 또는 "헤테로시클릭"은 1 내지 40개의 탄소 원자 및 질소, 황, 인 및/또는 산소로부터 선택된 1 내지 10개의 헤테로 원자, 및 1 내지 4개의 헤테로원자를 고리 내에 갖는 단일 고리 또는 다중 축합된 고리를 갖는 모노라디칼 포화 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, "헤테로시클릴", "헤테로사이클", 또는 "헤테로시클릭" 기는 고리 내 헤테로원자 중 1개를 통해 분자의 나머지에 연결된다.
헤테로시클릭 치환기에 대한 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 이러한 헤테로시클릭 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -S(O)-알킬, -S(O)-시클로알킬, -S(O)-헤테로시클릴, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)2-알킬, -S(O)2-시클로알킬, -S(O)2-헤테로시클릴, -S(O)2-아릴 및 -S(O)2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기 (일부 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)로 임의로 치환될 수 있다. 또한, 헤테로시클릭 기 상의 치환기는 6,7-고리계에 대한 치환된 헤테로시클릭 기의 부착과 동일한 탄소 원자에 부착될 수 있거나, 또는 같은자리이다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다. 헤테로시클릭의 예는 테트라히드로푸라닐, 모르폴리노, 피페리디닐 등을 포함한다.
용어 "헤테로시클로옥시"는 기 -O-헤테로시클릴을 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 1 내지 15개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 적어도 1개의 고리 내에 포함하는 단일 또는 다중 고리를 포함하는 기를 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "방향족 헤테로아릴" 및 "부분 포화 헤테로아릴"에 대한 총칭이다. 용어 "방향족 헤테로아릴"은 부착 지점에 관계없이 적어도 1개의 고리가 방향족인 헤테로아릴을 지칭한다. 방향족 헤테로아릴의 예는 피롤, 티오펜, 피리딘, 퀴놀린, 프테리딘을 포함한다.
용어 "부분 포화 헤테로아릴"은 기저 방향족 헤테로아릴 방향족 고리 내 1개 이상의 이중 결합이 포화되어 있는, 기저 방향족 헤테로아릴과 등가인 구조를 갖는 헤테로아릴을 지칭한다. 부분 포화 헤테로아릴의 예는 디히드로피롤, 디히드로피리딘, 크로만, 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 등을 포함한다.
헤테로아릴 치환기에 대한 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 이러한 헤테로아릴 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -S(O)-알킬, -S(O)-시클로알킬, -S(O)-헤테로시클릴, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)2-알킬, -S(O)2-시클로알킬, -S(O)2-헤테로시클릴, -S(O)2-아릴 및 -S(O)2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기 (일부 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)로 임의로 치환될 수 있다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다. 이러한 헤테로아릴 기는 단일 고리 (예를 들어, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합된 고리 (예를 들어, 인돌리지닐, 벤조티아졸 또는 벤조티에닐)를 가질 수 있다. 질소 헤테로시클릴 및 헤테로아릴의 예는 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린 등 뿐만 아니라 N-알콕시-질소 함유 헤테로아릴 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로아릴옥시"는 기 헤테로아릴-O-를 지칭한다.
용어 "벤질"은 기 -CH2-C6H5를 지칭한다.
용어 "아미노"는 기 -NH2를 지칭한다.
용어 "아민"은 치환된 아미노, 알킬 아민, 디알킬아민 또는 트리알킬 아민 기를 지칭한다.
용어 "치환된 아미노"는 각각의 R이 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 R 기가 둘 다 수소 또는 기 -Y-Z (여기서 Y는 임의로 치환된 알킬렌이고, Z는 알케닐, 시클로알케닐 또는 알키닐임)인 것은 아닌 기 -NRR을 지칭한다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "알킬 아민"은 R이 임의로 치환된 알킬인 R-NH2를 지칭한다.
용어 "디알킬 아민"은 각각의 R이 독립적으로 임의로 치환된 알킬인 R-NHR을 지칭한다.
용어 "트리알킬 아민"은 각각의 R이 독립적으로 임의로 치환된 알킬인 NR3을 지칭한다.
용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
용어 "아지도"는 기
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를 지칭한다.
용어 "니트로"는 기 -NO2를 지칭한다.
용어 "케토" 또는 "옥소"는 기 =O를 지칭한다.
용어 "카르복시"는 기 -C(O)-OH를 지칭한다.
용어 "에스테르"는 R이 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 이는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 또는 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있는 것인 기 -C(O)OR을 지칭한다.
용어 "아실"은 R이 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴인 기 -C(O)R을 나타낸다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "카르복시알킬"은 알킬 및 시클로알킬이 본원에 정의된 바와 같고 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있는 것인 기 -C(O)O-알킬 또는 -C(O)O-시클로알킬을 지칭한다.
용어 "아미노카르보닐"은 각각의 R이 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이거나, 또는 R 기가 둘 다 연결되어 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리노)를 형성하는 것인 기 -C(O)NRR을 지칭한다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아실옥시"는 R이 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴인 기 -OC(O)-R을 지칭한다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아실아미노"는 각각의 R이 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴인 기 -NRC(O)R을 지칭한다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "알콕시카르보닐아미노"는 R이 알킬이고, Rd가 수소 또는 알킬인 기 -N(Rd)C(O)OR을 지칭한다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 각각의 알킬은 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아미노카르보닐아미노"는 Rc가 수소 또는 알킬이고 각각의 R이 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴인 기 -NRcC(O)NRR을 지칭한다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "티올"은 기 -SH를 지칭한다.
용어 "티오카르보닐"은 기 =S를 지칭한다.
용어 "알킬티오"는 기 -S-알킬을 지칭한다.
용어 "헤테로시클릴티오"는 기 -S-헤테로시클릴을 지칭한다.
용어 "아릴티오"는 기 -S-아릴을 지칭한다.
용어 "헤테로아릴티오"는 기 -S-헤테로아릴을 지칭하며, 여기서 또한 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 헤테로아릴 기를 포함한 헤테로아릴 기는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "아미노술포닐"은 각각의 R이 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴인 기 -S(O)2NRR을 지칭한다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 기 -OH를 지칭한다.
용어 "히드록시아미노"는 기 -NHOH를 지칭한다.
용어 "알콕시아미노"는 R이 임의로 치환된 알킬인 기 -NHOR을 지칭한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 브로모, 클로로 및 아이오도를 지칭한다.
"이탈기"는 화학 반응 중에 반응하는 탄소 원자로의 공유 결합으로부터 한쌍의 전자와 함께 벗어날 수 있는 분자 단편을 포함한다.
"임의적인" 또는 "임의로"는, 이어서 기재되는 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 또는 일어나지 않을 수 있으며, 상기 기재가 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다.
"치환된" 기는 모노라디칼 치환기가 치환된 기의 단일 원자에 결합된 (예를 들어 분지를 형성함) 실시양태를 포함하고, 또한 치환기가 치환된 기의 2개의 인접한 원자에 결합된 디라디칼 가교 기일 수 있으며, 그에 인해 치환된 기 상에 융합된 고리를 형성할 수 있는 실시양태를 포함한다.
주어진 기 (모이어티)가 제2 기에 부착된 것으로 본원에 기재되고 부착 부위가 명확하지 않은 경우에, 주어진 기는 제2 기의 임의의 이용가능한 부위에 대해 주어진 기의 임의의 이용가능한 부위에서 부착될 수 있다. 예를 들어, "알킬-치환된 페닐"은 부착 부위가 명확하지 않은 경우에, 페닐 기의 임의의 이용가능한 부위에 부착된 저급 알킬 기의 임의의 이용가능한 부위를 가질 수 있다. 이와 관련하여, "이용가능한 부위"는 기의 수소가 치환기로 대체될 수 있는 기의 부위이다.
상기 정의된 모든 치환된 기에서, 추가의 치환기를 갖는 치환기를 그 자체로 정의함으로써 생성되는 중합체 (예를 들어, 그 자체가 치환된 아릴 기로 치환된, 치환기로서 치환된 아릴 기를 갖는 치환된 아릴 등)는 본원에 포함되는 것으로 의도되지는 않는 것으로 이해된다. 또한, 치환기가 동일하든 상이하든 관계없이 무한수의 치환기는 포함되지 않는다. 이러한 경우에, 이러한 치환기의 최대 수는 3개이다. 따라서, 상기 정의 각각은 상기 제한에 의해 제약되며, 예를 들어 치환된 아릴 기는 -치환된 아릴-(치환된 아릴)-치환된 아릴로 제한된다.
주어진 화학식의 화합물은 본 개시내용의 화합물 및 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 에스테르, 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소, 수화물, 다형체 및 전구약물을 포괄하는 것으로 의도된다. 추가적으로, 본 개시내용의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 보유할 수 있고, 라세미 혼합물로서 또는 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 제조될 수 있다. 주어진 화학식의 임의의 주어진 화합물에 존재하는 입체이성질체의 수는 존재하는 비대칭 중심의 수에 좌우된다 (n이 비대칭 중심의 수인 경우에 2n개의 입체이성질체가 존재함). 개별 입체이성질체는 합성의 일부 적절한 스테이지에서 중간체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물을 분해함으로써 또는 통상적인 수단에 의한 화합물의 분해에 의해 수득될 수 있다. 개별 입체이성질체 (개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 포함) 뿐만 아니라 입체이성질체의 라세미 및 비-라세미 혼합물은 본 개시내용의 범주 내에 포괄되며, 그의 전부는 달리 구체적으로 나타내지 않는 한 본 명세서의 구조에 의해 도시되는 것으로 의도된다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다. 이성질체는 입체이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다.
"입체이성질체"는 원자가 공간에 배열되는 방식만이 상이한 이성질체이다.
"거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 용어 "(±)"는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 지정하는데 사용된다.
"부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다.
절대 입체화학은 칸 인골드 프렐로그 R S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 명시될 수 있다. 절대 배위가 공지되지 않은 분해된 화합물은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 편광면을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정된다.
화합물의 일부는 "호변 이성질체" 또는 "호변이성질체"로서 존재한다. 호변이성질체는 서로 평형이다. 예를 들어, 아미드 함유 화합물은 이미드산 호변이성질체와 평형으로 존재할 수 있다. 어느 호변이성질체가 제시되든 상관없이, 및 호변이성질체 중에서의 평형의 성질에 상관없이, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 화합물은 아미드 및 이미드산 호변이성질체를 둘 다 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, 아미드 함유 화합물은 그의 이미드산 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 이미드산 함유 화합물은 그의 아미드 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 아미드-포함 및 이미드산-포함 호변이성질체의 비제한적 예는 하기 제시된다.
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용어 "다형체"는 결정질 화합물의 상이한 결정 구조를 지칭한다. 상이한 다형체는 결정 패킹의 차이 (패킹 다형성) 또는 동일한 분자의 상이한 이형태체 사이의 패킹의 차이 (입체형태적 다형성)로부터 유발될 수 있다.
용어 "용매화물"은 화합물 및 용매의 결합에 의해 형성된 복합체를 지칭한다.
용어 "수화물"은 화합물 및 물의 결합에 의해 형성된 복합체를 지칭한다.
용어 "전구약물"은 생체내 전환될 수 있고/거나 분자의 나머지로부터 분할되어 활성 약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 생물학적 활성 대사물을 제공할 수 있는 화학적 기를 포함하는 화합물을 지칭한다.
본원에서 주어진 임의의 화학식 또는 구조는 또한 비표지 형태 뿐만 아니라 화합물의 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대, 비제한적으로 2H (중수소, D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I를 포함한다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소 예컨대 3H, 13C 및 14C가 혼입된 것들. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT) 또는 환자의 방사성 치료에 유용할 수 있다.
본 개시내용은 또한 탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소가 중수소에 의해 대체되며, 여기서 n은 분자 내 수소의 개수인 화합물을 포함한다. 이러한 화합물은 대사에 대한 증가된 내성을 나타내며, 따라서 포유동물에게 투여되는 경우에 화학식 I의 임의의 화합물의 반감기를 증가시키는데 유용하다. 예를 들어 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
본 개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료 화합물은 분포, 대사 및 배출 (ADME)과 관련하여 개선된 DMPK (약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 유래하는 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 요건 및/또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로, 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환하여 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 이와 관련하여 중수소는 화합물에서 치환기로 간주되는 것으로 이해된다.
이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서, 특정한 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 상기 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정된 경우에, 상기 위치는 그의 천연 존재비 동위원소 조성물에 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물에서 중수소 (D)로 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것으로 의도된다.
많은 경우에, 본 개시내용의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 "염"을 형성할 수 있다. 일부 경우에, 주어진 화합물의 "염"은 제약상 허용되는 염이다. 용어 주어진 화합물의 "제약상 허용되는 염"은 주어진 화합물의 생물학적 효능 및 특성을 보유하고 생물학적이 아니거나 또는 달리 바람직하지 않은 염을 지칭한다.
염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 단지 예로서 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 예컨대 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 이(치환된 알킬) 아민, 삼(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 이(치환된 알케닐) 아민, 삼(치환된 알케닐) 아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬) 아민, 트리(시클로알킬) 아민, 치환된 시클로알킬 아민, 이치환된 시클로알킬 아민, 삼치환된 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐) 아민, 트리(시클로알케닐) 아민, 치환된 시클로알케닐 아민, 이치환된 시클로알케닐 아민, 삼치환된 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로시클릭 아민, 디헤테로시클릭 아민, 트리헤테로시클릭 아민, 혼합된 디- 및 트리아민 (여기서 아민 상의 치환기 중 적어도 2개는 상이하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 등으로 이루어진 군으로부터 선택됨)의 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 2 또는 3개의 치환기가 아미노 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 기를 형성하는 아민이 포함된다. 아민은 일반 구조 N(R30)(R31)(R32)를 가지며, 여기서 일치환된 아민은 질소 상의 3개의 치환기 (R30, R31 및 R32) 중 2개를 수소로서 갖고, 이치환된 아민은 질소 상의 3개의 치환기 (R30, R31 및 R32) 중 1개를 수소로서 갖고, 반면에 삼치환된 아민은 질소 상의 3개의 치환기 (R30, R31 및 R32) 중 어느 것도 수소로서 갖지 않는다. R30, R31 및 R32는 다양한 치환기 예컨대 수소, 임의로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 등으로부터 선택된다. 상기 언급된 아민은 질소 상의 1, 2 또는 3개의 치환기가 명칭에 열거된 바와 같은 것인 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 용어 "시클로알케닐 아민"은 "시클로알케닐"이 본원에 정의된 바와 같은 것인 시클로알케닐-NH2를 지칭한다. 용어 "디헤테로아릴아민"은 "헤테로아릴"이 본원에 정의된 바와 같은 것 등인 NH(헤테로아릴)2를 지칭한다. 적합한 아민의 구체적 예는, 단지 예로서 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등을 포함한다.
산 부가염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산으로부터 유도된 염은 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기 산으로부터 유도된 염은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등을 포함한다.
용어 "반응 조건"은 화학 반응이 진행되는 물리적 및/또는 환경 조건을 지칭하는 것으로 의도된다. 용어 "충분한 조건 하에" 또는 "충분한 반응 조건 하에"는 목적하는 화학 반응이 진행될 수 있는 반응 조건 하를 지칭하는 것으로 의도된다. 반응 조건의 예는 하기 중 1종 이상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 반응 온도, 용매, pH, 압력, 반응 시간, 반응물의 몰비, 염기 또는 산의 존재, 또는 촉매, 방사선 등. 반응 조건은 조건이 사용되는 특정한 화학 반응 후에 명명되며, 예컨대 커플링 조건, 수소화 조건, 아실화 조건, 환원 조건 등이다. 대부분의 반응에 대한 반응 조건은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있거나 또는 문헌으로부터 용이하게 얻어질 수 있다. 본원에 제공된 화학적 변환을 수행하기에 충분한 예시적인 반응 조건은 전반에 걸쳐, 및 특히, 하기 실시예에서 찾아볼 수 있다. 또한, 반응 조건은 구체적인 반응에 열거된 것들에 더하여 시약을 포함할 수 있는 것으로 고려한다.
용어 (시약)은 첨가되어 화학 반응을 일으킬 수 있는 물질 또는 화합물을 지칭한다.
용어 "염소화 시약"은 염소화 반응을 수행하기 위해 첨가될 수 있는 화합물을 지칭한다.
용어 "암모늄 시약"은 아세트산암모늄, 포름산암모늄 또는 수산화암모늄을 포함하나 이에 제한되지는 않는 암모늄 화합물을 지칭한다.
용어 "구리 시약"은 Cu(OAc)2, Cu(OTf)2, Cu2O, 및 CuBr을 포함하나 이에 제한되지는 않는 구리 화합물을 지칭한다.
용어 "첨가제"는 화학 반응에 첨가될 수 있는 화합물을 지칭할 수 있다.
용어 "커플링 시약" 또는 "커플링제"는 1종의 화합물을 또 다른 화합물에 커플링시키는 반응을 일으키는 것을 보조하는 화합물을 지칭한다.
용어 "유기리튬 시약" 또는 "유기리튬 염기"는 탄소-리튬 결합을 함유하는 유기금속 화합물을 지칭한다.
용어 "그리냐르 시약"은 마그네슘과 유기 라디칼 및 할로겐을 갖는 화합물을 지칭한다.
용어 "리간드"는 배위 복합체를 형성하기 위해 중심 금속 원자에 결합하는 이온 또는 분자를 지칭한다.
용어 "유기 염기"는 염기로서 작용하는 유기 화합물이다.
용어 "유기 산"은 산으로서 작용하는 유기 화합물이다.
용어 "촉매"는 달리 가능하지 않는 한 화학 반응이 통상적으로 보다 빠른 속도로 또는 상이한 조건 (예컨대 보다 낮은 온도에서) 하에 가능하도록 하는 화학적 물질을 지칭한다.
용어 "조촉매"는 촉매 활성을 개선시키는 화학 물질을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 정량적 측정의 문맥에 사용된 용어 "약"은 제시된 양 ± 10%, 또는 대안적으로 제시된 양 ± 5%, 또는 ± 1%를 의미한다.
또한, 본원에 사용된 약어는 하기와 같은 각각의 의미를 갖는다:
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Figure 112017069071612-pct00059
Figure 112017069071612-pct00060
Figure 112017069071612-pct00061
Figure 112017069071612-pct00062
방법
본 발명의 방법은 본원의 개시내용을 고려하여 자명할 본원에 개시된 방법 및 그의 통상의 변형 및 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 본원의 교시에 더하여 통상적인 및 널리 공지된 합성 방법이 사용될 수 있다. 본원에 기재된 전형적인 화합물, 예를 들어 화학식 A, B, C, D, D-a, E, F, G, H, I, J, K, L, L-a, L-b, M, N, N-a, O, P, P-a, P-b, Q, R, 또는 본원에 개시된 다른 화학식 또는 화합물 (예를 들어 넘버링된 화합물 2-1, 2-2 등) 중 1종 이상에 의해 기재된 구조를 갖는 화합물의 합성은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다. 가능한 경우에, 시약은 예를 들어 시그마 알드리치 또는 다른 화학 공급업체로부터 상업적으로 구입할 수 있다.
본 개시내용에 따른 화합물의 전형적인 실시양태는 하기 기재된 일반적 반응식을 사용하여 합성될 수 있다. 본원의 기재를 고려하면, 일반적 반응식은 출발 물질이 유사한 구조를 갖는 다른 물질로 치환됨으로써 변경되어 상응하게 상이한 생성물을 생성할 수 있다는 것이 자명할 것이다. 하기 합성의 기재는 출발 물질을 어떻게 변경하여 상응하는 생성물을 제공할 것인지의 수많은 예를 제공한다. 치환기가 정의된 목적 생성물을 고려하면, 필요한 출발 물질은 일반적으로 검사에 의해 결정될 수 있다. 출발 물질은 전형적으로 상업적 공급원으로부터 수득되거나 또는 공개된 방법을 사용하여 합성된다. 본 개시내용의 실시양태인 화합물을 합성하기 위해, 합성될 화합물의 구조의 검사는 각각의 치환기의 정체를 제공할 것이다. 최종 생성물의 정체는 일반적으로, 본원의 실시예를 고려하여, 간단한 검사 공정에 의해 필요한 출발 물질의 정체를 자명하게 할 것이다.
본 개시내용의 화합물은, 예를 들어 하기 일반적 방법 및 절차를 사용하여 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어진 경우에, 달리 언급되지 않는 한, 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있음이 인지될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 통상의 최적화 절차에 의해 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
추가적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 바와 같이, 통상적인 보호기는 특정한 관능기가 목적하지 않은 반응을 겪는 것을 방지하는데 필요할 수 있다. 다양한 관능기에 대한 적합한 보호기 뿐만 아니라 특정한 관능기를 보호 및 탈보호하기 위한 적합한 조건은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 수많은 보호기가 문헌 [T. W. Greene and G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley, New York] 및 그 안에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
게다가, 본 개시내용의 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 원하는 경우에, 이러한 화합물은 순수한 입체이성질체로, 즉 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로, 또는 입체이성질체-풍부 혼합물로 제조 또는 단리될 수 있다. 모든 이러한 입체이성질체 (및 풍부화된 혼합물)는 달리 나타내지 않는 한 본 개시내용의 범주 내에 포함된다. 순수한 입체이성질체 (또는 풍부화된 혼합물)는, 예를 들어 관련 기술분야에 널리 공지된 광학 활성 출발 물질 또는 입체선택적 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 이러한 화합물의 라세미 혼합물은, 예를 들어 키랄 칼럼 크로마토그래피, 키랄 분해제 등을 사용하여 분리될 수 있다.
하기 반응을 위한 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 절차 또는 그의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 출발 물질 중 많은 것이 알드리치 케미칼 캄파니 (미국 위스콘신주 밀워키), 바켐 (미국 캘리포니아주 토런스), 엠카-켐스 또는 시그마 (미국 미주리주 세인트 루이스)와 같은 상업적 공급업체로부터 입수가능하다. 다른 것은 표준 참고 문헌 예컨대 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989) organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001), 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]에 기재된 절차 또는 그의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다.
용어 "용매", "불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 이와 관련하여 기재된 반응의 조건하에서 불활성인 용매 (예를 들어 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 ("THF"), 디메틸포름아미드 ("DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 (또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올, 피리딘 등 포함)를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 개시내용의 반응에 사용된 용매는 불활성 유기 용매이고, 반응은 불활성 기체, 바람직하게는 질소 하에 수행된다.
각각의 예시적인 반응식에서, 반응 생성물을 서로 및/또는 출발 물질로부터 분리하는 것이 유리할 수 있다. 각각의 단계 또는 일련의 단계의 목적 생성물은 관련 기술분야의 통상의 기술에 의해 목적하는 정도의 균질성을 갖도록 분리 및/또는 정제 (이하 분리)된다. 전형적으로, 이러한 분리는 다중상 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피를 포함한다. 크로마토그래피는 예를 들어 역상 및 정상; 크기 배제; 이온 교환; 고압, 중압 및 저압 액체 크로마토그래피 방법 및 기기; 소규모 분석; 모의 이동층 (SMB) 및 정제용 박층 또는 후층 크로마토그래피, 뿐만 아니라 소규모 박층 및 플래쉬 크로마토그래피 기술을 포함한 임의의 다수의 방법을 수반할 수 있다.
또 다른 부류의 분리 방법은 혼합물을, 목적 생성물, 미반응 출발 물질, 반응 부산물 등에 결합시키거나 이들이 달리 분리가능하게 하는 선택된 시약으로 처리하는 것을 수반한다. 이러한 시약은 흡착제 또는 흡수제 예컨대 활성 탄소, 분자체, 이온 교환 매질 등을 포함한다. 대안적으로, 염기성 물질의 경우에 시약은 산일 수 있고, 산성 물질의 경우에 염기일 수 있으며, 결합 시약, 예컨대 항체, 결합 단백질, 선택적 킬레이터 예컨대 크라운 에테르, 액체/액체 이온 추출 시약 (LIX) 등일 수 있다.
적절한 분리 방법의 선택은 수반되는 물질의 성질에 따라 달라진다. 예를 들어, 증류 및 승화의 경우에는 비점 및 분자량, 크로마토그래피의 경우에는 극성 관능기의 존재 또는 부재, 다단계 추출의 경우에는 산성 및 염기성 매질 중 물질의 안정성 등이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 목적하는 분리를 달성할 가능성이 가장 높은 기술을 적용할 것이다.
단일 입체이성질체, 예를 들어 그의 입체이성질체가 실질적으로 없는 거울상이성질체는 광학 활성 분해제를 사용한 부분입체이성질체의 형성과 같은 방법을 사용하여 라세미 혼합물의 분해에 의해 얻을 수 있다 (Stereochemistry of Carbon Compounds, (1962) by E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113, 3) 283-302). 본 개시내용의 키랄 화합물의 라세미체 혼합물은 하기를 포함한 임의의 적합한 방법에 의해 분리 및 단리될 수 있다: (1) 키랄 화합물을 이용하여 이온성 부분입체이성질체 염을 형성하고, 분별 결정화 또는 다른 방법으로 분리하는 방법, (2) 키랄 유도체화 시약을 이용하여 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 상기 부분입체이성질체를 분리하고, 이를 순수한 입체이성질체로 전환시키는 방법, 및 (3) 실질적으로 순수한 또는 풍부한 입체이성질체를 키랄 조건하에 직접 분리하는 것.
방법 (1) 하에, 부분입체이성질체 염은 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 염기 예컨대 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리크닌, α-메틸-β-페닐에틸아민 (암페타민) 등을 산성 작용기를 보유하는 비대칭 화합물, 예컨대 카르복실산 및 술폰산과 반응시켜 형성될 수 있다. 부분입체이성질체 염은 분별 결정화 또는 이온성 크로마토그래피에 의해 분리되도록 유도될 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체의 분리를 위해, 키랄 카르복실산 또는 술폰산, 예컨대 캄포르술폰산, 타르타르산, 만델산 또는 락트산의 첨가는 부분입체이성질체 염의 형성을 일으킬 수 있다.
대안적으로, 방법 (2)에 의해, 분해하고자 하는 기질을 키랄 화합물의 1종의 거울상이성질체와 반응시켜 부분입체이성질체 쌍을 형성한다 (Eliel, E. and Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., p. 322). 부분입체이성질체 화합물은 비대칭 화합물을 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 유도체화 시약, 예컨대 멘틸 유도체와 반응시킨 후, 부분입체이성질체의 분리 및 가수분해에 의해 유리 거울상이성질체적으로 풍부한 기질을 분리하여 형성될 수 있다. 광학 순도를 결정하는 방법은 염기, 또는 모셔 에스테르, α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐 아세테이트 (Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47:4165)의 존재 하에 라세미 혼합물의 키랄 에스테르, 예컨대 멘틸 에스테르, 예를 들어 (-)멘틸 클로로포르메이트를 제조하고, 2종의 회전장애이성질체성 부분입체이성질체의 존재에 대해 NMR 스펙트럼을 분석하는 것을 수반한다. 회전장애이성질체 화합물의 안정한 부분입체이성질체는 회전장애이성질체 나프틸-이소퀴놀린의 분리 방법에 이어서 정상 및 역상 크로마토그래피에 의해 분리 및 단리시킬 수 있다 (Hoye, T., WO96/15111). 방법 (3)에 의해, 2종의 거울상이성질체의 라세미 혼합물은 키랄 정지상을 사용한 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다 (Chiral Liquid Chromatography (1989) W. J. Lough, Ed. Chapman and Hall, New York; Okamoto, (1990) J. of Chromatogr. 513:375-378). 풍부한 또는 정제된 거울상이성질체는 비대칭 탄소 원자를 갖는 다른 키랄 분자를 구별하는데 사용되는 방법, 예컨대 광학 회전 및 원형 이색성에 의해 구별할 수 있다.
일반적으로 상기 기재된 바와 같이, 본 개시내용은 일부 실시양태에서 화학식 A의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
반응식 1은 화학식 A의 화합물의 예시적인 합성을 나타내며, 본원에 기재된 실시양태에 따라 수행될 수 있다. 반응식 1에 제시된 예시적인 합성은 특히 이로울 수 있는 것으로 고려된다. 예를 들어, 합성의 최종 단계를 포함한 합성은 보다 덜 독성 출발 물질 (즉, 화합물 (H)를 토실레이트 위치에 브로마이드를 갖는 그의 상응하는 유사체 대신 사용함)을 이용하고, 독성 시약 (즉, CuCN)을 회피하고, 보다 덜 독성 용매 (즉, 디클로로에탄 대신 디클로로메탄을 사용함)를 이용한다. 합성은 또한 보다 온화한 반응 조건 (즉, 시안화 등에 대해 요구되는 고온을 회피함)을 이용할 수 있고, 중금속의 사용을 회피할 수 있고, 보다 적게 정제 단계 (예를 들어 칼럼 크로마토그래피를 회피함)를 요구할 수 있다. 반응식 1에 이용된 특정한 반응 조건 및 시약은 하기 논의된다.
반응식 1
Figure 112017069071612-pct00063
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 A의 화합물, 그의 염 또는 그의 용매화물의 제조 방법이며,
<화학식 A>
Figure 112017069071612-pct00064
(a) 화학식 E의 화합물 또는 그의 염을 화학식 D의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 염을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 카르복실화시키는 단계;
<화학식 E>
Figure 112017069071612-pct00065
<화학식 D>
Figure 112017069071612-pct00066
(b) 화학식 D의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 염을 화학식 B의 화합물 또는 그의 염을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 염소화시키는 단계; 및
<화학식 B>
Figure 112017069071612-pct00067
(c) 화학식 B의 화합물 또는 그의 염을 화학식 A의 화합물을 수득하기에 충분한 반응 조건 하에 화학식 C의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 단계
<화학식 C>
Figure 112017069071612-pct00068
를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 화학식 E의 화합물은 히드로클로라이드 염이다. 일부 실시양태에서, 화학식 B의 화합물은 히드로클로라이드 염이다. 일부 실시양태에서, 화학식 D의 화합물은 히드로클로라이드 염이다. 일부 실시양태에서, 화학식 D의 화합물은 수화물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 C의 화합물은 트리플루오로아세테이트 염일 수 있다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 염기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 염기는 유기리튬 염기, 예컨대 MeLi, n-BuLi, t-BuLi 및 sec-BuLi일 수 있다. 일부 실시양태에서, 염기는 그리냐르 염기 (예를 들어, MeMgCl, i-PrMgCl, n-BuMgCl, 및 PhMgCl)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 염기는 이소프로필 염화마그네슘일 수 있다.
일부 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 메틸-tert-부틸 에테르 및 디에틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 제1 온도에서 발생하는 금속화 및 제2 온도에서 CO2와의 반응을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 온도는 약 -20℃ 내지 약 40℃이고, 제2 온도는 약 -10℃ 내지 약 50℃이다. 일부 실시양태에서, 제1 온도는 약 -5℃ 내지 약 5℃이고, 제2 온도는 약 10℃ 내지 약 20℃이다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 염소화 시약을 포함한다. 일부 실시양태에서, 염소화 시약은 DMF 존재 또는 부재 하의 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, PCl5 또는 PCl3일 수 있다.
일부 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 트리메틸실릴 클로라이드, 물, HCl 및 테트라부틸 염화암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택된 첨가제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 디클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 메틸-tert-부틸 에테르 및 클로로포름으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 약 -20℃ 내지 약 40℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도를 포함한다.
특정 실시양태에서, 단계 (c)의 반응 조건은 유기 염기를 포함한다. 유기 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘일 수 있다.
일부 실시양태에서, 단계 (c)의 반응 조건은 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 톨루엔, 메틸-tert-부틸 에테르 및 클로로포름으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (c)의 반응 조건은 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (c)의 반응 조건은 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 A의 화합물, 그의 염 또는 그의 용매화물의 제조 방법이며,
<화학식 A>
Figure 112017069071612-pct00069
(a) 화학식 F의 화합물을 화학식 E의 화합물 또는 그의 염을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 고리화하는 단계;
<화학식 F>
Figure 112017069071612-pct00070
<화학식 E>
Figure 112017069071612-pct00071
(b) 화학식 E의 화합물 또는 그의 염을 화학식 D의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 염을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 카르복실화시키는 단계;
<화학식 D>
Figure 112017069071612-pct00072
(c) 화학식 D의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 염을 화학식 B의 화합물 또는 그의 염을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 염소화시키는 단계; 및
<화학식 B>
Figure 112017069071612-pct00073
(d) 화학식 B의 화합물 또는 그의 염을 화학식 A의 화합물을 수득하기에 충분한 반응 조건 하에 화학식 C의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 단계
<화학식 C>
Figure 112017069071612-pct00074
를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 화학식 E의 화합물은 히드로클로라이드 염이다. 일부 실시양태에서, 화학식 B의 화합물은 히드로클로라이드 염이다. 일부 실시양태에서, 화학식 D의 화합물은 히드로클로라이드 염이다. 일부 실시양태에서, 화학식 D의 화합물은 수화물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 C의 화합물은 트리플루오로아세테이트 염일 수 있다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 암모늄 시약을 포함한다. 암모늄 시약은 아세트산암모늄, 포름산암모늄 또는 수산화암모늄일 수 있다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 아세트산, 톨루엔, 벤젠 및 이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 약 80℃ 내지 약 120℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 약 110℃ 내지 약 115℃의 온도를 포함한다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 염기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 염기는 유기리튬 염기, 예컨대 MeLi, n-BuLi, t-BuLi 및 sec-BuLi일 수 있다. 일부 실시양태에서, 염기는 그리냐르 염기 (예를 들어, MeMgCl, iPrMgCl, n-BuMgCl, 및 PhMgCl)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 염기는 이소프로필 염화마그네슘일 수 있다.
일부 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 메틸-tert-부틸 에테르 및 디에틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 제1 온도에서 발생하는 금속화 및 제2 온도에서 CO2와의 반응을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 온도는 약 -20℃ 내지 약 40℃이고, 제2 온도는 약 -10℃ 내지 약 50℃이다. 일부 실시양태에서, 제1 온도는 약 -5℃ 내지 약 5℃이고, 제2 온도는 약 10℃ 내지 약 20℃이다.
특정 실시양태에서, 단계 (c)의 반응 조건은 염소화 시약을 포함한다. 일부 실시양태에서, 염소화 시약은 DMF 존재 또는 부재 하의 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, PCl5 또는 PCl3일 수 있다.
일부 실시양태에서, 단계 (c)의 반응 조건은 트리메틸실릴 클로라이드, 물, HCl 및 테트라부틸 염화암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택된 첨가제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 (c)의 반응 조건은 디클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 메틸-tert-부틸 에테르 및 클로로포름으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 (c)의 반응 조건은 약 -20℃ 내지 약 40℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (c)의 반응 조건은 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도를 포함한다.
특정 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 유기 염기를 포함한다. 유기 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘일 수 있다.
일부 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 톨루엔, 메틸-tert-부틸 에테르 및 클로로포름으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 A의 화합물, 그의 염 또는 그의 용매화물의 제조 방법이며,
<화학식 A>
Figure 112017069071612-pct00075
(a) 화학식 G의 화합물을 화학식 F의 화합물을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 포르밀화시키는 단계;
<화학식 G>
Figure 112017069071612-pct00076
<화학식 F>
Figure 112017069071612-pct00077
(b) 화학식 F의 화합물을 화학식 E의 화합물 또는 그의 염을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 고리화하는 단계;
<화학식 E>
Figure 112017069071612-pct00078
(c) 화학식 E의 화합물 또는 그의 염을 화학식 D의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 염을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 카르복실화시키는 단계;
<화학식 D>
Figure 112017069071612-pct00079
(d) 화학식 D의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 염을 화학식 B의 화합물 또는 그의 염을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 염소화시키는 단계; 및
<화학식 B>
Figure 112017069071612-pct00080
(e) 화학식 B의 화합물 또는 그의 염을 화학식 A의 화합물을 수득하기에 충분한 반응 조건 하에 화학식 C의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 단계
<화학식 C>
Figure 112017069071612-pct00081
를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 화학식 E의 화합물은 히드로클로라이드 염이다. 일부 실시양태에서, 화학식 B의 화합물은 히드로클로라이드 염이다. 일부 실시양태에서, 화학식 D의 화합물은 히드로클로라이드 염이다. 일부 실시양태에서, 화학식 D의 화합물은 수화물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 C의 화합물은 트리플루오로아세테이트 염일 수 있다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 아세트산 무수물 및 포름산, 아세트산 일무수물 및 탄산, 및 트리플루오로아세트산 무수물 및 포름산으로 이루어진 군으로부터 선택된 시약을 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 이소프로필 아세테이트 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 약 -10℃ 내지 약 40℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 약 0℃ 내지 약 5℃의 온도를 포함한다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 암모늄 시약을 포함한다. 암모늄 시약은 아세트산암모늄, 포름산암모늄 또는 수산화암모늄일 수 있다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 아세트산, 톨루엔, 벤젠 및 이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 약 80℃ 내지 약 120℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 약 110℃ 내지 약 115℃의 온도를 포함한다.
특정 실시양태에서, 단계 (c)의 반응 조건은 염기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 염기는 유기리튬 염기, 예컨대 MeLi, n-BuLi, t-BuLi 및 sec-BuLi일 수 있다. 일부 실시양태에서, 염기는 그리냐르 염기 (예를 들어, MeMgCl, iPrMgCl, n-BuMgCl, 및 PhMgCl)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 염기는 이소프로필 염화마그네슘일 수 있다.
일부 실시양태에서, 단계 (c)의 반응 조건은 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 메틸-tert-부틸 에테르 및 디에틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 (c)의 반응 조건은 제1 온도에서 발생하는 금속화 및 제2 온도에서 CO2와의 반응을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 온도는 약 -20℃ 내지 약 40℃이고, 제2 온도는 약 -10℃ 내지 약 50℃이다. 일부 실시양태에서, 제1 온도는 약 -5℃ 내지 약 5℃이고, 제2 온도는 약 10℃ 내지 약 20℃이다.
특정 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 염소화 시약을 포함한다. 일부 실시양태에서, 염소화 시약은 DMF 존재 또는 부재 하의 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, PCl5 또는 PCl3일 수 있다.
일부 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 트리메틸실릴 클로라이드, 물, HCl 및 테트라부틸 염화암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택된 첨가제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 디클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 메틸-tert-부틸 에테르 및 클로로포름으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 약 -20℃ 내지 약 40℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도를 포함한다.
특정 실시양태에서, 단계 (e)의 반응 조건은 유기 염기를 포함한다. 유기 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘일 수 있다.
일부 실시양태에서, 단계 (e)의 반응 조건은 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 톨루엔, 메틸-tert-부틸 에테르 및 클로로포름으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (e)의 반응 조건은 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (e)의 반응 조건은 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 A의 화합물, 그의 염 또는 그의 용매화물의 제조 방법이며,
<화학식 A>
Figure 112017069071612-pct00082
(a) 화학식 H의 화합물을 화학식 G의 화합물을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 단계;
<화학식 H>
Figure 112017069071612-pct00083
<화학식 I>
Figure 112017069071612-pct00084
<화학식 G>
Figure 112017069071612-pct00085
(b) 화학식 G의 화합물을 화학식 F의 화합물을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 포르밀화하는 단계;
<화학식 F>
Figure 112017069071612-pct00086
(c) 화학식 F의 화합물을 화학식 E의 화합물 또는 그의 염을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 고리화하는 단계;
<화학식 E>
Figure 112017069071612-pct00087
(d) 화학식 E의 화합물 또는 그의 염을 화학식 D의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 염을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 카르복실화시키는 단계;
<화학식 D>
Figure 112017069071612-pct00088
(e) 화학식 D의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 염을 화학식 B의 화합물 또는 그의 염을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 염소화시키는 단계; 및
<화학식 B>
Figure 112017069071612-pct00089
(f) 화학식 B의 화합물 또는 그의 염을 화학식 A의 화합물을 수득하기에 충분한 반응 조건 하에 화학식 C의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 단계
<화학식 C>
Figure 112017069071612-pct00090
를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 화학식 E의 화합물은 히드로클로라이드 염이다. 일부 실시양태에서, 화학식 B의 화합물은 히드로클로라이드 염이다. 일부 실시양태에서, 화학식 D의 화합물은 히드로클로라이드 염이다. 일부 실시양태에서, 화학식 D의 화합물은 수화물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 C의 화합물은 트리플루오로아세테이트 염일 수 있다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 염기를 포함한다. 염기는 유기 염기 (예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민, DBU 및 DMAP), 알칼리 금속 염기 (예를 들어, NaH), 헥사메틸디실라잔 염기 (예를 들어, 소듐, 포타슘 및 리튬 헥사메틸디실라지드), 탄산염 염기 (예를 들어, Cs2CO3, Na2CO3) 또는 tert-부톡시드 (예를 들어, 리튬 tert-부톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 또는 마그네슘 디-tert-부톡시드)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민일 수 있다.
일부 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 톨루엔, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 메틸-tert-부틸 에테르, 아세토니트릴, 디옥산, 벤젠, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸-2-피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 약 -78℃ 내지 약 100℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 약 90℃ 내지 약 100℃의 온도를 포함한다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 아세트산 무수물 및 포름산, 아세트산 무수물 및 탄산, 및 트리플루오로아세트산 무수물 및 포름산으로 이루어진 군으로부터 선택된 시약을 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 이소프로필 아세테이트 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 약 -10℃ 내지 약 40℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 약 0℃ 내지 약 5℃의 온도를 포함한다.
특정 실시양태에서, 단계 (c)의 반응 조건은 암모늄 시약을 포함한다. 암모늄 시약은 아세트산암모늄, 포름산암모늄 또는 수산화암모늄일 수 있다. 일부 실시양태에서, 단계 (c)의 반응 조건은 아세트산, 톨루엔, 벤젠 및 이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (c)의 반응 조건은 약 80℃ 내지 약 120℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (c)의 반응 조건은 약 110℃ 내지 약 115℃의 온도를 포함한다.
특정 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 염기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 염기는 유기리튬 염기, 예컨대 MeLi, n-BuLi, t-BuLi 및 sec-BuLi일 수 있다. 일부 실시양태에서, 염기는 그리냐르 염기 (예를 들어, MeMgCl, i-PrMgCl, n-BuMgCl, 및 PhMgCl)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 염기는 이소프로필 염화마그네슘일 수 있다.
일부 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 메틸-tert-부틸 에테르 및 디에틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 제1 온도에서 발생하는 금속화 및 제2 온도에서 CO2와의 반응을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 온도는 약 -20℃ 내지 약 40℃이고, 제2 온도는 약 -10℃ 내지 약 50℃이다. 일부 실시양태에서, 제1 온도 약 -5℃ 내지 약 5℃이고, 제2 온도는 약 10℃ 내지 약 20℃이다.
특정 실시양태에서, 단계 (e)의 반응 조건은 염소화 시약을 포함한다. 일부 실시양태에서, 염소화 시약은 DMF 존재 또는 부재 하의 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, PCl5 또는 PCl3일 수 있다.
일부 실시양태에서, 단계 (e)의 반응 조건은 트리메틸실릴 클로라이드, 물, HCl 및 테트라부틸 염화암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택된 첨가제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 (e)의 반응 조건은 디클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 메틸-tert-부틸 에테르 및 클로로포름으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 (e)의 반응 조건은 약 -20℃ 내지 약 40℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (e)의 반응 조건은 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도를 포함한다.
특정 실시양태에서, 단계 (f)의 반응 조건은 유기 염기를 포함한다. 유기 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘일 수 있다.
일부 실시양태에서, 단계 (f)의 반응 조건은 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 톨루엔, 메틸-tert-부틸 에테르 및 클로로포름으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (f)의 반응 조건은 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (f)의 반응 조건은 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 A의 화합물, 그의 염 또는 그의 용매화물의 제조 방법이며,
<화학식 A>
Figure 112017069071612-pct00091
(a) 화학식 J의 화합물을 화학식 H의 화합물을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 토실옥실화시키는 단계;
<화학식 J>
Figure 112017069071612-pct00092
<화학식 H>
Figure 112017069071612-pct00093
(b) 화학식 H의 화합물을 화학식 G의 화합물을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 단계;
<화학식 I>
Figure 112017069071612-pct00094
<화학식 G>
Figure 112017069071612-pct00095
(c) 화학식 G의 화합물을 화학식 F의 화합물을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 포르밀화하는 단계;
<화학식 F>
Figure 112017069071612-pct00096
(d) 화학식 F의 화합물을 화학식 E의 화합물 또는 그의 염을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 고리화하는 단계;
<화학식 E>
Figure 112017069071612-pct00097
(e) 화학식 E의 화합물 또는 그의 염을 화학식 D의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 염을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 카르복실화시키는 단계;
<화학식 D>
Figure 112017069071612-pct00098
(f) 화학식 D의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 염을 화학식 B의 화합물 또는 그의 염을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 염소화시키는 단계; 및
<화학식 B>
Figure 112017069071612-pct00099
(g) 화학식 B의 화합물 또는 그의 염을 화학식 A의 화합물을 수득하기에 충분한 반응 조건 하에 화학식 C의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 단계
<화학식 C>
Figure 112017069071612-pct00100
를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 화학식 E의 화합물은 히드로클로라이드 염이다. 일부 실시양태에서, 화학식 B의 화합물은 히드로클로라이드 염이다. 일부 실시양태에서, 화학식 D의 화합물은 히드로클로라이드 염이다. 일부 실시양태에서, 화학식 D의 화합물은 수화물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 C의 화합물은 트리플루오로아세테이트 염일 수 있다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 코서 시약을 첨가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 (디아세톡시아이오도)벤젠 오르가노술폰산, (디아세톡시아이오도)벤젠 및 p-톨루엔술폰산, 아이오도실벤젠/p-톨루엔술폰산, m-클로로퍼벤조산/p-톨루엔술폰산, 폴리(4-히드록시 토실옥시아이오도)스티렌, N-메틸-O-토실히드록실아민, 데스-마르틴 퍼아이오디난/p-톨루엔술폰산, HIO3/p-톨루엔술폰산 및 o-아이오독시벤조산/p-톨루엔술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된 시약을 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디클로로메탄 및 클로로포름으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 약 75℃ 내지 약 80℃의 온도를 포함한다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 염기를 포함한다. 염기는 유기 염기 (예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민, DBU 및 DMAP), 알칼리 금속 염기 (예를 들어, NaH), 헥사메틸디실라잔 염기 (예를 들어, 소듐, 포타슘 및 리튬 헥사메틸디실라지드), 탄산염 염기 (예를 들어, Cs2CO3, Na2CO3) 및 포타슘 tert-부톡시드일 수 있다. 일부 실시양태에서, 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민일 수 있다.
일부 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 톨루엔, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 메틸-tert-부틸 에테르, 아세토니트릴, 디옥산, 벤젠, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸-2-피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 약 -78℃ 내지 약 100℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 약 90℃ 내지 약 100℃의 온도를 포함한다.
특정 실시양태에서, 단계 (c)의 반응 조건은 아세트산 무수물 및 포름산, 아세트산 일무수물 및 탄산, 및 트리플루오로아세트산 무수물 및 포름산으로 이루어진 군으로부터 선택된 시약을 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 (c)의 반응 조건은 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 이소프로필 아세테이트 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (c)의 반응 조건은 약 -10℃ 내지 약 40℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (c)의 반응 조건은 약 0℃ 내지 약 5℃의 온도를 포함한다.
특정 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 암모늄 시약을 포함한다. 암모늄 시약은 아세트산암모늄, 포름산암모늄 또는 수산화암모늄일 수 있다. 일부 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 아세트산, 톨루엔, 벤젠 및 이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 약 80℃ 내지 약 120℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 약 110℃ 내지 약 115℃의 온도를 포함한다.
특정 실시양태에서, 단계 (e)의 반응 조건은 염기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 염기는 유기리튬 염기, 예컨대 MeLi, n-BuLi, t-BuLi 및 sec-BuLi일 수 있다. 일부 실시양태에서, 염기는 그리냐르 염기 (예를 들어, MeMgCl, i-PrMgCl, n-BuMgCl, 및 PhMgCl)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 염기는 이소프로필 염화마그네슘일 수 있다.
일부 실시양태에서, 단계 (e)의 반응 조건은 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 메틸-tert-부틸 에테르 및 디에틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 (e)의 반응 조건은 제1 온도에서 발생하는 금속화 및 제2 온도에서 CO2와의 반응을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 온도는 약 -20℃ 내지 약 40℃이고, 제2 온도는 약 -10℃ 내지 약 50℃이다. 일부 실시양태에서, 제1 온도는 약 -5℃ 내지 약 5℃이고, 제2 온도는 약 10℃ 내지 약 20℃이다.
특정 실시양태에서, 단계 (f)의 반응 조건은 염소화 시약을 포함한다. 일부 실시양태에서, 염소화 시약은 DMF 존재 또는 부재 하의 옥살릴 클로라이드, PCl5 또는 PCl3일 수 있다.
일부 실시양태에서, 단계 (f)의 반응 조건은 트리메틸실릴 클로라이드, 물, HCl 및 테트라부틸 염화암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택된 첨가제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 (f)의 반응 조건은 디클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 메틸-tert-부틸 에테르 및 클로로포름으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 (f)의 반응 조건은 약 -20℃ 내지 약 40℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (f)의 반응 조건은 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도를 포함한다.
특정 실시양태에서, 단계 (g)의 반응 조건은 유기 염기를 포함한다. 유기 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘일 수 있다.
일부 실시양태에서, 단계 (g)의 반응 조건은 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 톨루엔, 메틸-tert-부틸 에테르 및 클로로포름으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (g)의 반응 조건은 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (g)의 반응 조건은 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도를 포함한다.
한 실시양태에서, 화학식 A의 화합물, 그의 염 또는 그의 용매화물의 제조 방법이며,
<화학식 A>
Figure 112017069071612-pct00101
(a) 화학식 E의 화합물 또는 그의 염을 화학식 D의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 염을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 카르복실화시키는 단계;
<화학식 E>
Figure 112017069071612-pct00102
<화학식 D>
Figure 112017069071612-pct00103
(b) 화학식 D의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 염을 화학식 R의 화합물을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 프로필포스폰산 무수물과 접촉시키는 단계; 및
<화학식 R>
Figure 112017069071612-pct00104
(c) 화학식 R의 화합물 또는 그의 염을 화학식 A의 화합물을 수득하기에 충분한 반응 조건 하에 화학식 C의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 단계
<화학식 C>
Figure 112017069071612-pct00105
를 포함하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 화학식 E의 화합물은 히드로클로라이드 염이다. 일부 실시양태에서, 화학식 D의 화합물은 히드로클로라이드 염이다. 일부 실시양태에서, 화학식 D의 화합물은 수화물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 E의 화합물은 본원에 기재된 임의의 관련 방법에 따라 합성된다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 염기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 염기는 유기리튬 염기, 예컨대 MeLi, n-BuLi, t-BuLi 및 sec-BuLi일 수 있다. 일부 실시양태에서, 염기는 그리냐르 염기 (예를 들어, MeMgCl, i-PrMgCl, n-BuMgCl, 및 PhMgCl)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 염기는 이소프로필 염화마그네슘일 수 있다.
일부 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 메틸-tert-부틸 에테르 및 디에틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 제1 온도에서 발생하는 금속화 및 제2 온도에서 CO2와의 반응을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 온도는 약 -20℃ 내지 약 40℃이고, 제2 온도는 약 -10℃ 내지 약 50℃이다. 일부 실시양태에서, 제1 온도는 약 -5℃ 내지 약 5℃이고, 제2 온도는 약 10℃ 내지 약 20℃이다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 에틸 아세테이트, 메틸-tert-부틸 에테르, 톨루엔, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸 아세트아미드, 아세토니트릴, 디클로로에탄, 2-메틸테트라히드로푸란 및 시클로펜틸 메틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 약 -10℃ 내지 약 60℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 약 0℃ 내지 약 30℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 약 20℃의 온도를 포함한다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 적어도 1종의 유기 염기를 포함한다. 유기 염기는 유기 아민, 예컨대 비제한적으로 디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 및 N-메틸 모르폴린, 및 그의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 염기는 탄산염, 예컨대 비제한적으로 탄산리튬, 탄산나트륨 및 탄산세슘일 수 있다.
반응식 2는 화학식 A의 화합물의 예시적인 합성을 나타내고, 본원에 기재된 실시양태에 따라 수행될 수 있다. 이 예시적인 합성은 화합물 D를 제조하기 위한 보다 시간-효율적이며 수렴적인 방법을 제공할 수 있는 것으로 고려된다. 이 합성은 합성 경로 중 초기에 히드라지드를 이용하며, 보다 적은 독성 출발 물질 (즉, 화합물 (H)를 토실레이트 위치에서 브로마이드를 갖는 그의 상응하는 유사체 대신 사용함)을 이용하는 추가의 이점을 나타내는 것으로 또한 고려된다. 반응식 2에 이용된 특정한 반응 조건 및 시약은 하기 논의된다.
반응식 2
Figure 112017069071612-pct00106
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 A의 화합물, 그의 염 또는 그의 용매화물의 제조 방법이며,
<화학식 A>
Figure 112017069071612-pct00107
(a) 화학식 K의 화합물 또는 그의 염을 화학식 D의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 염을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 화학식 L의 화합물과 접촉시키는 단계;
<화학식 K>
Figure 112017069071612-pct00108
<화학식 L>
Figure 112017069071612-pct00109
<화학식 D>
Figure 112017069071612-pct00110
(b) 화학식 D의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 염을 화학식 B의 화합물 또는 그의 염을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 염소화시키는 단계; 및
<화학식 B>
Figure 112017069071612-pct00111
(c) 화학식 B의 화합물 또는 그의 염을 화학식 A의 화합물을 수득하기에 충분한 반응 조건 하에 화학식 C의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 단계
<화학식 C>
Figure 112017069071612-pct00112
를 포함하며, 여기서 Z는 이탈기인 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 화합물 K의 염은 베실레이트 염일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 B의 염은 히드로클로라이드 염일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 D의 염은 히드로클로라이드 염일 수 있다.
일부 실시양태에서, Z는 할로겐, 트리플레이트, 토실레이트, 보로네이트 에스테르 또는 보론산일 수 있다. 일부 실시양태에서, 보로네이트 에스테르는 알릴보론산 피나콜 에스테르일 수 있다. 일부 실시양태에서, Z는 -Cl, -Br, 또는 -I일 수 있다. 일부 실시양태에서, Z는 보론산일 수 있다.
일부 실시양태에서, 예컨대 Z가 할로겐, 트리플레이트 또는 토실레이트일 수 있는 경우에, 단계 (a)의 반응 조건은 염기를 포함한다. 염기는 탄산염 염기 (예컨대 Cs2CO3, K2CO3 및 Na2CO3) 또는 인산염 염기 (예컨대 K3PO4 또는 Na3PO4)일 수 있다. 이러한 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 촉매를 포함한다. 촉매는 Cu2O, CuOAc, CuI, CuBr 및 [(CuOTf)2-벤젠 복합체]일 수 있다. 이러한 실시양태에서, 리간드는 예컨대 8-히드록시퀴놀린, 페난트롤린 리간드 (예컨대 4,7-디메톡시-1,10-페난트롤린 및 1,10-페난트롤린), 아미노아렌에티올 (예컨대 2-((디메틸아미노)메틸)벤젠티올), 옥심-포스핀 옥시드, 포스포르아미다이트, 2-아미노피리미딘 디올 (예컨대 2-아미노피리미딘-4,6-디올) 및 옥심-포스핀 옥시드 (예컨대 2-히드록시벤즈알데히드 옥심)를 포함할 수 있다. 첨가제, 예컨대 폴리에틸렌글리콜 및/또는 물, Et4NHCO3 및 세트릴트리메틸암모늄 브로마이드가 포함될 수 있다.
일부 실시양태에서, 예컨대 Z가 할로겐, 트리플레이트 또는 토실레이트일 수 있는 경우에, 단계 (a)의 반응 조건은 N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸포르아마이드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 부티로니트릴, 크실렌, 프로피오니트릴, 디옥산 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 이러한 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 약 80℃ 내지 약 150℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 약 90℃ 내지 약 100℃의 온도를 포함한다.
일부 실시양태에서, 예컨대 Z가 보로네이트 에스테르 또는 보론산일 수 있는 경우에, 단계 (a)의 반응 조건은 구리 시약 및 염기를 포함한다. 구리 시약은 Cu(OAc)2, Cu(OTf)2, Cu2O, 및 CuBr일 수 있다. 염기는 트리에틸아민, 피리딘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민일 수 있다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 메탄올, 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 약 23℃ 내지 약 100℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 약 23℃의 온도를 포함한다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 염소화 시약을 포함한다. 일부 실시양태에서, 염소화 시약은 DMF 존재 또는 부재 하의 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, PCl5 또는 PCl3일 수 있다.
일부 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 트리메틸실릴 클로라이드, 물, HCl 및 테트라부틸 염화암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택된 첨가제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 디클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 메틸-tert-부틸 에테르 및 클로로포름으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 약 -20℃ 내지 약 40℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도를 포함한다.
특정 실시양태에서, 단계 (c)의 반응 조건은 유기 염기를 포함한다. 유기 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘일 수 있다.
일부 실시양태에서, 단계 (c)의 반응 조건은 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 톨루엔, 메틸-tert-부틸 에테르 및 클로로포름으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (c)의 반응 조건은 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (c)의 반응 조건은 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도를 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 제조 방법은
(d) 화학식 M의 화합물을 화학식 C의 화합물을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 변형시킴으로써
<화학식 M>
Figure 112017069071612-pct00113
<화학식 C>
Figure 112017069071612-pct00114
화학식 C의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계를 추가로 포함한다.
이러한 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 염기를 포함한다. 염기는 탄산세슘일 수 있다. 일부 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 촉매 Pd(0) (예를 들어 Pd(dba)2) 또는 Pd(II) (예를 들어 Pd(OAc)2) 및 촉매 리간드 (예를 들어, P(t-Bu)3 및 rac-BINAP)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 약 20℃ 내지 약 90℃의 온도를 포함한다. 용매는 톨루엔 또는 디옥산일 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 제조 방법은
(e) 화학식 O의 화합물을 화학식 M의 화합물을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 화학식 N의 화합물과 접촉시킴으로써
<화학식 O>
Figure 112017069071612-pct00115
<화학식 N>
Figure 112017069071612-pct00116
화학식 M의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 X는 할로겐, 트리플레이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트이다. 일부 실시양태에서, X는 아이오도 또는 브로모일 수 있다.
이러한 실시양태에서, 단계 (e)의 반응 조건은 촉매를 포함한다. 촉매는 PdCl2(PPh3) 또는 트리알킬 또는 트리아릴포스핀 리간드와의 다른 Pd (II) 복합체 또는 Pd(0) 복합체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 단계 (e)의 반응 조건은 조촉매를 포함한다. 조촉매는 CuI일 수 있다. 일부 실시양태에서, 단계 (e)의 반응 조건은 염기를 포함한다. 염기는 탄산염 염기, 예컨대 Cs2CO3, K2CO3, 및 Na2CO3일 수 있다. 일부 실시양태에서, 단계 (e)의 반응 조건은 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 부티로니트릴 및 N-메틸-2-피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 약 80℃ 내지 약 150℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 약 95℃ 내지 약 105℃의 온도를 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 제조 방법은
(d) 화학식 O의 화합물을 화학식 C의 화합물을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 화학식 P의 화합물과 접촉시킴으로써
<화학식 O>
Figure 112017069071612-pct00117
<화학식 P>
Figure 112017069071612-pct00118
화학식 C의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 Y는 할로겐, 트리플레이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트이다. 일부 실시양태에서, Y는 클로로 또는 브로모일 수 있다.
일부 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 촉매, 예컨대 PdCl2(PPh3) 또는 트리알킬 또는 트리아릴포스핀 리간드와의 다른 Pd (II) 복합체 또는 Pd(0) 복합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 조촉매를 포함한다. 조촉매는 CuI일 수 있다. 일부 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 염기를 포함한다. 염기는 탄산염 염기, 예컨대 Cs2CO3, K2CO3, 및 Na2CO3일 수 있다. 일부 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 부티로니트릴 및 N-메틸-2-피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 약 80℃ 내지 약 150℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 약 95℃ 내지 약 105℃의 온도를 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 금속화 단계에 이어서 커플링 단계를 포함한다. 이러한 실시양태에서, 금속화 동안, 단계 (d)의 반응 조건은 유기리튬 시약 (예컨대 n-BuLi, t-BuLi, MeLi 및 s-BuLi) 및 그리냐르 시약 (예컨대 iPrMgCl 및 PhMgCl)으로 이루어진 군으로부터 선택된 시약을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 ZnCl2, LiCl 하의 ZnCl2, ZnBr2 또는 ZnI2를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 메틸-tert-부틸 에테르 및 디에틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 커플링 단계 동안, 단계 (d)의 반응 조건은 촉매를 포함한다. 촉매는 Pd (PPh3)4 또는 트리알킬 또는 트리아릴포스핀 리간드와의 다른 Pd (II) 복합체 또는 Pd(0) 복합체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 디옥산, N-메틸-2-피롤리돈, 테트라히드로푸란, 부티로니트릴 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 약 -78℃ 내지 약 -40℃의 제1 온도 및 약 80℃ 내지 약 140℃의 제2 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 약 -55℃ 내지 약 -60℃의 제1 온도 및 약 115℃ 내지 약 125℃의 제2 온도를 포함한다. 이러한 실시양태에서, 금속화는 제1 온도에서 발생하며, 커플링 반응은 제2 온도에서 발생한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 D의 화합물, 그의 염 또는 그의 용매화물의 제조 방법이며,
<화학식 D>
Figure 112017069071612-pct00119
(a) 화학식 E의 화합물 또는 그의 염을 화학식 Q의 화합물을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 카르보알콕실화시키는 단계; 및
<화학식 E>
Figure 112017069071612-pct00120
<화학식 Q>
Figure 112017069071612-pct00121
(b) 화학식 Q의 화합물을 화학식 D의 화합물, 그의 수화물, 용매화물 또는 염을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 가수분해하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 촉매 및 염기를 포함한다. 촉매는 PdCl2(PPh)3 또는 다른 Pd (II) 복합체 또는 Pd(0) 복합체일 수 있다. 염기는 탄산염 염기 (예컨대 K2CO3, Cs2CO3, 및 Na2CO3), 아세테이트 (예컨대 아세트산나트륨 또는 아세트산칼륨) 또는 유기 염기, 예컨대 (테트라메틸에틸렌디아민, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸 아민)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 부탄올, 디메틸포름아미드 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 단계 (a)의 반응 조건은 약 5 psig 내지 약 50 psig 또는 약 5 psig의 일산화탄소 압력을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 약 70℃ 내지 약 115℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 약 85℃ 내지 약 95℃의 온도를 포함한다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 염기를 포함한다. 염기는 수성 수산화나트륨일 수 있다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 메탄올, 테트라히드로푸란, 에탄올, 프로판올 및 부탄올로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 약 10℃ 내지 약 60℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도를 포함한다.
반응식 3은 화학식 A의 화합물의 예시적인 합성을 나타내고, 본원에 기재된 실시양태에 따라 수행될 수 있다. 반응식 3에 사용된 특정한 반응 조건 및 시약은 하기 논의된다.
반응식 3
Figure 112017069071612-pct00122
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 A의 화합물의 제조 방법이며,
<화학식 A>
Figure 112017069071612-pct00123
(a) 화학식 E의 화합물 또는 그의 염을 화학식 A의 화합물을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 화학식 C의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 단계
<화학식 E>
Figure 112017069071612-pct00124
<화학식 C>
Figure 112017069071612-pct00125
를 포함하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 촉매를 포함한다. 촉매는 Ad2Pd(n-Bu)와의 Pd(OAc)2 또는 트리알킬 또는 트리아릴포스핀 리간드와의 다른 Pd (II) 복합체 또는 Pd(0) 복합체, 예컨대 비제한적으로 Pd(dppf)Cl2, PdCl2 (PPh3)2, PdCl2(PhCN)2, PdCl2(A-Phos)2, Pd(OAc)2/PPh3, Pd(OAc)2/PPh3, Pd(OAc)2/dppp, Pd(OAc)2/xantphos, Pd(OAc)2/t-Bu3P일 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 조건은 염기를 포함한다. 염기는 유기 염기 (예컨대 트리에틸아민, 테트라메틸에틸렌디아민 및 디이소프로필에틸 아민), 탄산염 염기 (예컨대 Cs2CO3, K2CO3 및 Na2CO3) 또는 아세테이트 염기 (예컨대 아세트산나트륨 또는 아세트산칼륨)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 조건은 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 디옥산 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 반응 조건은 약 90℃ 내지 약 120℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 반응 조건은 약 100℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 반응 조건은 약 20 psig 내지 약 60 psig 또는 약 20 psig의 일산화탄소 압력을 포함한다.
화합물
다른 실시양태에서, 개시내용은 본원에 기재된 방법에 유용한 중간체 화합물을 제공한다. 따라서, 예를 들어, 한 실시양태는 화학식 B의 화합물 또는 그의 염이다.
Figure 112017069071612-pct00126
일부 실시양태에서, 화학식 B의 화합물은 히드로클로라이드 염일 수 있다.
또 다른 실시양태는 화학식 M의 화합물이다.
Figure 112017069071612-pct00127
화학식 Q의 화합물이 또한 본원에 제공된다.
Figure 112017069071612-pct00128
화학식 G의 화합물이 또한 본원에 제공된다.
Figure 112017069071612-pct00129
화학식 F의 화합물이 또한 본원에 제공된다.
Figure 112017069071612-pct00130
화학식 E의 화합물이 또한 본원에 제공된다.
Figure 112017069071612-pct00131
화학식 D의 화합물이 또한 본원에 제공된다.
Figure 112017069071612-pct00132
일부 실시양태에서, 화학식 D의 화합물은 히드로클로라이드 염일 수 있다. 또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 7.3, 22.3, 23.4, 23.9, 및 26.8 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-1-2-플루오로-4-메틸벤조산 히드로클로라이드 (화학식 D-a의 화합물 형태 I)이다. 회절도는 11.5, 13.4, 20.9, 및 22.0 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화학식 D-a의 화합물 형태 I은 또한 도 1에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화학식 D-a의 화합물 형태 I의 회절도는 하기 피크: 7.3, 8.9, 11.5, 13.4, 17.1, 17.8, 18.6, 20.9, 22.0, 22.3, 23.4, 23.9, 26.8, 27.5, 29.6, 31.1, 32.0, 및 35.4 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 D-a의 화합물 형태 I은 약 210℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화학식 D-a의 화합물 형태 I은 도 2에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 8.7, 12.1, 25.7, 및 26.3 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-1-2-플루오로-4-메틸벤조산 히드로클로라이드 (화학식 D-a의 화합물 형태 II)이다. 회절도는 17.3, 19.0, 22.4, 28.6, 및 29.7 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화학식 D-a의 화합물 형태 II는 또한 도 4에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화학식 D-a의 화합물 형태 II의 회절도는 하기 피크: 8.7, 9.2, 12.1, 17.3, 18.3, 18.6, 19.0, 20.9, 21.1, 21.5, 22.4, 24.2, 25.7, 26.3, 26.7, 28.6, 및 29.7 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 D-a의 화합물 형태 II는 약 217℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화학식 D-a의 화합물 형태 II는 도 5에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화학식 D의 화합물은 수화물일 수 있다. 또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 9.5, 20.4, 24.3, 26.5, 및 28.7 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-1-2-플루오로-4-메틸벤조산 수화물 (화학식 D의 화합물 수화물 형태 I)이다. 회절도는 11.5, 12.8, 13.2, 15.9, 18.5, 및 19.0 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화학식 D의 화합물 수화물 형태 I은 또한 도 7에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화학식 D의 화합물 수화물 형태 I의 회절도는 하기 피크: 9.5, 11.5, 12.8, 13.2, 14.1, 15.9, 17.1, 17.2, 18.5, 19.0, 19.8, 20.4, 22.8, 23.0, 24.3, 24.6, 25.0, 25.6, 26.5, 26.8, 28.7, 29.1, 및 30.6 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 D의 화합물 수화물 형태 I은 약 252℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, DSC 곡선은 약 89℃에서의 흡열을 추가로 포함한다. 화학식 D의 화합물 수화물 형태 I은 도 8에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화학식 D의 화합물은 무수일 수 있다. 또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 8.7, 15.2, 21.5, 및 23.8 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-1-2-플루오로-4-메틸벤조산 (화학식 D의 화합물 형태 I)이다. 회절도는 12.4, 14.0, 14.1, 17.4, 및 26.2 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화학식 D의 화합물 형태 I은 또한 도 10에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화학식 D의 화합물 형태 I의 회절도는 하기 피크: 8.7, 12.4, 14.0, 14.1, 15.2, 17.4, 17.9, 18.2, 20.5, 21.5, 22.3, 22.7, 23.3, 23.8, 24.4, 26.2, 28.1, 28.4, 및 29.2 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 D의 화합물 형태 I은 약 252℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화학식 D의 화합물 형태 I은 도 11에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 8.4, 13.6, 및 15.5 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 계산된 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-1-2-플루오로-4-메틸벤조산 (화학식 D의 화합물 형태 II)이다. 계산된 회절도는 9.8, 13.6, 및 25.4 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화학식 D의 화합물 형태 II 및 화학식 D의 화합물 형태 I의 혼합물은 또한 도 18에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화학식 D의 화합물 형태 I의 계산된 회절도는 하기 피크: 5.2, 8.4, 9.8, 10.4, 13.2, 13.6, 14.4, 15.5, 19.5, 25.0, 25.4, 및 27.5 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 D의 화합물 형태 I 및 화학식 D의 화합물 형태 II의 혼합물은 약 252℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, DSC 곡선은 약 131℃에서의 흡열을 추가로 포함한다. 화학식 D의 화합물 형태 I 및 화학식 D의 화합물 형태 II의 혼합물은 도 17에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
또 다른 실시양태는 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크: 10.3, 17.1, 18.0, 및 25.7 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-1-2-플루오로-4-메틸벤조산 (화학식 D의 화합물 형태 III)이다. 회절도는 20.6, 24.2, 24.6, 및 25.2 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화학식 D의 화합물 형태 III은 또한 도 13에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화학식 D의 화합물 형태 III의 회절도는 하기 피크: 8.6, 10.3, 13.8, 14.0, 17.1, 18.0, 20.6, 21.3, 24.2, 24.6, 25.2, 25.7, 26.3, 26.7, 28.2, 및 29.6 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 D의 화합물 형태 III은 약 253℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, DSC 곡선은 약 164℃에서의 흡열을 추가로 포함한다. 화학식 D의 화합물 형태 III은 도 14에 실질적으로 제시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
실시예
개시내용의 화합물은 본원의 개시내용을 고려하여 자명할 본원에 개시된 방법 및 그의 통상의 변형 및 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 본원의 교시에 더하여 통상적인 및 널리 공지된 합성 방법이 사용될 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 합성은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다. 이용가능한 경우에, 시약은 상업적으로, 예를 들어 시그마 알드리치 또는 다른 화학물질 공급업체로부터 구입할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 하기 반응에 대한 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 얻을 수 있다.
실시예 1: 화합물 (A)의 합성
Figure 112017069071612-pct00133
화합물 (H)를 형성하기 위한 화합물 (J)의 히드록시토실화
Figure 112017069071612-pct00134
코서 시약, PhI(OH)OTs (1.0 당량) 및 아세토니트릴 (5 vol)을 플라스크에 채웠다. 시클로프로필메틸 케톤 (화합물 (J), 1.2 당량)을 채우고, 혼합물을 약 70℃ 내지 약 75℃로 가열하였다. 반응이 완결된 후, 내용물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (약 2.5 vol)으로 희석하고, 물 (2 x 약 1 내지 2 부피)로 세척하였다. 유기 상을 대략 1.5 vol로 농축시키고, 생성물을 헥산 (약 1.5 내지 2 vol)으로 연화처리하고, 농축시켜 디클로로메탄을 제거하고, 증류된 부피를 헥산으로 대체하였다. 슬러리를 약 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 헥산으로 세척하였다. 고체를 진공 하에 약 40℃에서 건조시켜 화합물 (H)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 4.98 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.02-2.08 (m, 1H), 0.95-0.91 (m, 2H), 0.89-0.82 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): 202.39, 145.60, 132.76, 130.57, 128.12, 72.98, 21.52, 17.41, 11.39.
대안적 시약 및 상기 개시된 것에 대한 반응 조건이 또한 이용될 수 있다. 예를 들어, 코서 시약 대신, 대안적 시약은 (디아세톡시아이오도)벤젠 오르가노술폰산, (디아세톡시아이오도)벤젠 및 p-톨루엔술폰산, 아이오도실벤젠/p-톨루엔술폰산, m-클로로퍼벤조산/p-톨루엔술폰산, 폴리(4-히드록시 토실옥시아이오도)스티렌, N-메틸-O-토실히드록실아민, 데스-마르틴 퍼아이오디난/p-톨루엔술폰산, HIO3/p-톨루엔술폰산 및 o-아이오독시벤조산/p-톨루엔술폰산을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 다양한 용매, 예컨대 톨루엔, 벤젠, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 및 클로로포름이 이용될 수 있다. 반응은 약 20℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 일어날 수 있다.
화합물 (G)를 형성하기 위한 화합물 (H)와 화합물 (I)의 알킬화
Figure 112017069071612-pct00135
톨루엔 (5 vol) 중 화합물 (I) (1.0 당량) 및 화합물 (H) (1.1 당량)의 혼합물에 iPr2NEt (2.1 당량)를 채웠다. 혼합물을 약 90 내지 약 100℃로 가열하고, 약 10시간 미만 동안 노화시켰다. 완결된 후, 혼합물을 냉각시키고, 물 (약 5 내지 약 6 vol)로 희석하였다. 2상 혼합물을 분리하고, 유기 용액을 수성 NH4Cl (약 27 wt%, 약 2 내지 약 3 vol), 수성 NaHCO3 (약 9 wt%, 약 2 내지 약 3 vol), 및 수성 NaCl (약 15 wt%, 약 1 vol)로 순차적으로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 톨루엔 (약 2 내지 약 3 vol)으로 세척하였다. 용액을 진공 하에 약 45℃에서 농축시키고, 잔류물을 헥산의 첨가에 의해 약 20℃ 내지 약 25℃에서 및 약 10℃ 내지 약 15℃에서 결정화하였다. 슬러리를 여과하고, 냉각된 이소프로판올 (약 1 vol)로 세척하고, 진공 하에 약 37℃ 내지 약 43℃에서 건조시켜 화합물 (G)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.05 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.27 (t, 1H, J = 4.0 Hz), 4.17 (d, 2H, J = 4.0 Hz), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 0.96-0.86 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): 208.17, 151.63, 149.32, 143.99, 143.97, 123.81, 123.74, 118.13, 117.90, 112.87, 105.09, 104.88, 53.72, 18.33, 17.43, 17.42, 10.85.
상기 개시된 것들에 대한 대안적 시약 및 반응 조건이 또한 이용될 수 있다. 예를 들어, 대안적 염기는, 예컨대 비제한적으로 유기 염기 (예를 들어, DBU 및 DMAP), 알칼리 금속 염기 (예를 들어, NaH), 헥사메틸디실라잔 염기 (예를 들어, 소듐, 포타슘 및 리튬 헥사메틸디실라지드), 탄산염 염기 (예를 들어, Cs2CO3, Na2CO3), 및 포타슘 tert-부톡시드이다. 다양한 용매, 예컨대 THF, MTBE, 2-MeTHF, 아세토니트릴, 디옥산, 벤젠, DMF, DMAc, NMP가 이용될 수 있다. 반응은 약 -78℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 일어날 수 있다.
화합물 (F)를 형성하기 위한 화합물 (G)의 포르밀화
Figure 112017069071612-pct00136
아세트산 무수물 (4 당량)을 수성 포름산 (약 3 내지 약 4 vol)에 약 0℃ 내지 약 5℃에서 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. DCM (약 3 vol) 중 화합물 (G) (1.0 당량)를 채웠다. 반응을 약 0 내지 약 5℃에서 이것이 완결된 것으로 간주될 때까지 노화시켰다. 반응 완결 시, 물 (약 4 vol)을 채우고, 혼합물을 내용물 온도를 약 0℃ 내지 약 15℃로 유지하면서 40-50% 수성 NaOH의 첨가에 의해 약 pH 8-9로 조정하였다. 2상 혼합물을 분리하고, 수용액을 디클로로메탄 (약 6 vol)으로 추출하였다. 유기 용액을 포화 수성 NaCl (약 4 vol)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 화합물 (F)를 디클로로메탄 중 용액으로서 추가 정제 없이 후속 단계로 이월하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (아미드 회전이성질체의 혼합물) 8.17 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.87 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.12-2.03 (m, 1H), 0.98-0.85 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): 206.68 (204.85), 163.71 (163.22), 158.95 (158.69), 156.51 (156.35), 139.09 (139.02), 138.61 (138.53), 137.58 (137.55), 133.35 (133.34), 132.45, 119.02 (118.79), 118.58 (118.36), 105.35 (105.03), 104.77 (104.55), 58.68, 55.40, 17.84 (17.77).
상기 개시된 것들에 대한 대안적 시약 및 반응 조건이 또한 이용될 수 있다. 예를 들어, 아세트산 무수물 및 포름산 대신, 아세트산 일무수물과 탄산 또는 트리플루오로아세트산 무수물과 포름산이 사용될 수 있다. 다양한 용매, 예컨대 클로로포름, 아세토니트릴, 이소프로필 아세테이트, 또는 THF가 이용될 수 있다. 반응은 약 -10℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도에서 일어날 수 있다.
화합물 (E)를 형성하기 위한 이미다졸 고리화
Figure 112017069071612-pct00137
DCM 중 화합물 (F) (1.0 당량)의 용액에 아세트산 (약 5 vol)을 채웠다. 용액을 진공 하에 약 35℃에서 농축시켜 대부분의 DCM을 제거하고, 아세트산암모늄 (3.9 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 약 110℃ 내지 약 115℃로 가열하고, 반응이 완결된 것으로 간주될 때까지 교반하였다. 반응을 냉각시키고, 물 (약 10 vol) 및 iPrOAc (약 6 vol)로 희석하였다. 혼합물을 40-50% 수성 NaOH의 첨가에 의해 약 pH 8-9로 조정하였다. 2상 혼합물을 분리하였다. 염화나트륨 (화합물 (F)에 대해 약 0.3 wt 당량)을 수성 층에 채우고, 수성 층을 iPrOAc (약 2 vol)로 추출하였다. 유기 용액을 물 (약 5 vol) 및 수성 NaCl (약 10 wt%, 약 4 내지 약 5 vol)로 세척하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 약 2-3 vol N,N-디메틸아세트아미드 (DMAc)로 용매 교환하였다. 물 (약 5 내지 약 6 vol)을 채워 화합물 (E)를 슬러리로서 수득하였다. 슬러리를 여과하고, DMAc/물, 물, 및 헥산으로 순차적으로 세척하였다. 생성된 고체를 진공 하에 약 55℃에서 건조시켜 화합물 (E)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.68 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 2.12 (s, 3H), 1.85-1.79 (m, 1H), 0.81-0.76 (m, 2H), 0.70-0.66 (2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): 159.11, 156.67, 156.67, 143.94, 137.36, 136.19, 136.11, 134.44, 134.41, 131.21, 131.20, 119.05, 118.82, 116.21, 105.56, 105.34, 17.72, 17.71, 9.26, 7.44.
상기 개시된 것들에 대한 대안적 시약 및 반응 조건이 또한 이용될 수 있다. 예를 들어, 아세트산암모늄 대신, 암모니아의 대안적 공급원, 예컨대 비제한적으로 포름산암모늄 및 수산화암모늄이 사용될 수 있다. 다양한 용매, 톨루엔, 벤젠, 및 이소프로판올이 이용될 수 있다. 반응은 약 80℃ 내지 약 120℃ 범위의 온도에서 일어날 수 있다.
화합물 (D)를 형성하기 위한 화합물 (E)의 카르복실화
Figure 112017069071612-pct00138
THF (약 15 vol) 중 화합물 (E) (1.0 당량)의 혼합물을 약 -10 내지 약 0℃로 냉각시키고, iPrMgCl의 용액 (THF 중 2.0 M, 1.2 당량)을 내부 온도를 약 5℃ 미만으로 유지하면서 천천히 채웠다. 혼합물을 약 -5 내지 약 5℃에서 약 1시간 동안 교반한 후, 이때 CO2를 혼합물 내로 천천히 버블링하였다 (발열). 첨가는 발열이 진정되며, 첨가 후의 내부 온도가 전형적으로 약 15 내지 약 25℃로 증가할 때까지 계속하였다. 반응 완결 시, 혼합물을 진공 하에 대략 3 vol로 농축시키고, 물 (약 6 내지 약 7 vol)을 첨가하고, 이어서 약 1 vol 6M HCl을 첨가하였다. MTBE (약 10 vol)를 첨가하고, 2상 혼합물을 분리하였다. 6 M HCl의 용액을 수성 층에 천천히 첨가하여 pH (처음에 > 10)를 대략 4.8로 조정하였다. 혼합물을 상기 개략된 절차에 따라 형성된 화합물 (D) (필요한 경우에)로 시딩하고, 생성된 슬러리를 약 0℃ 내지 약 5℃로 천천히 냉각시키고, 노화시켰다. 슬러리를 여과하고, 물 (약 4 vol), 이소프로판올 (약 4 vol)에 이어서 n-헵탄 (약 6 vol)으로 세척하였다. 고체를 진공 하에 약 40℃에서 건조시켜 화합물 (D)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.69 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 2.20 (s, 3H), 1.87-1.80 (m, 1H), 0.81-0.77 (m, 2H), 0.71-0.67 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): 164.52, 164.48, 161.68, 159.12, 143.95, 141.63, 141.53, 137.34, 133.21, 133.18, 129.70, 119.85, 119.61, 118.08, 117.97, 116.25, 18.02, 9.21, 7.48.
상기 개시된 것들에 대한 대안적 시약 및 반응 조건이 또한 이용될 수 있다. 예를 들어, 대안적 염기는, 예컨대 비제한적으로 유기리튬 염기 (예를 들어, MeLi, n-BuLi, t-BuLi, 및 sec-BuLi) 및 그리냐르 염기 (예를 들어, MeMgCl, n-BuMgCl, 및 PhMgCl)이다. 다양한 용매, 예컨대 2-MeTHF, 디옥산, MTBE, 및 Et2O가 이용될 수 있다. 반응은 먼저 약 -20℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도에서 일어나고, 이어서 약 -10℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 계속될 수 있다.
화합물 (D-a)를 형성하기 위한 화합물 (D)의 전환
Figure 112017069071612-pct00139
약 15℃ 내지 약 25℃에서의 메탄올 (약 4 vol) 중 화합물 (D) (1.0 당량)의 혼합물에 진한 HCl (화합물 (D)에 대해 1.1 당량)을 채웠다. 혼합물을 대부분의 화합물 (D)가 용해될 때까지 교반하고, 상기 개략된 절차에 따라 형성된 화합물 (D-a) (0.005 당량)로 시딩하고, MTBE (시드의 양에 대해 약 3 vol)를 천천히 채웠다. 슬러리를 교반하고, 여과하고, MTBE (5 vol)로 헹구고, 고체를 진공 하에 약 40℃에서 건조시켜 화합물 (D-a)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.34 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 2.25 (s, 3H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.05-1.00 (m, 2H), 0.92-0.88 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): 164.08, 164.05, 162.73, 160.14, 142.11, 142.01, 137.11, 135.91, 131.14, 131.11, 130.73, 120.19, 119.96, 118.78, 118.39, 118.27, 17.71, 8.24, 6.13.
화합물 (D) 수화물을 형성하기 위한 화합물 (E)의 카르복실화
Figure 112017069071612-pct00140
THF (약 15 vol) 중 화합물 (E) (1.0 당량)의 혼합물을 약 -10 내지 약 0℃로 냉각시키고, iPrMgCl의 용액 (THF 중 2.0 M, 1.2 당량)을 천천히 채워 내부 온도를 약 5℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 약 -5 내지 약 5℃에서 약 1시간 동안 교반한 후, 이때 CO2를 혼합물 내로 천천히 버블링하였다 (발열). 첨가는 발열이 진정되고, 첨가 후의 내부 온도가 전형적으로 약 15 내지 약 25℃로 증가할 때까지 계속하였다. 반응 완결 시, 혼합물을 진공 하에 대략 3 vol로 농축시키고, 물 (약 6 내지 약 7 vol)을 첨가하고, 이어서 약 1 vol 6 M HCl을 첨가하였다. MTBE (약 10 vol)를 첨가하고, 2상 혼합물을 분리하였다. 6 M HCl의 용액을 수성 층에 천천히 첨가하여 pH (처음에 > 10)를 대략 4.8로 조정하였다. 혼합물을 상기 개략된 절차에 따라 형성된 화합물 (D) (필요한 경우에)로 시딩하고, 생성된 슬러리를 약 0℃ 내지 약 5℃로 천천히 냉각시키고, 노화시켰다. 슬러리를 여과하고, 물 (약 4 vol)로 세척하였다. 고체를 진공 하에 약 40℃에서 건조시켜 화합물 (D) 수화물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.69 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 2.20 (s, 3H), 1.87-1.80 (m, 1H), 0.81-0.77 (m, 2H), 0.71-0.67 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): 164.52, 164.48, 161.68, 159.12, 143.95, 141.63, 141.53, 137.34, 133.21, 133.18, 129.70, 119.85, 119.61, 118.08, 117.97, 116.25, 18.02, 9.21, 7.48.
상기 개시된 것들에 대한 대안적 시약 및 반응 조건이 또한 이용될 수 있다. 예를 들어, 대안적 염기는, 예컨대 비제한적으로 유기리튬 염기 (예를 들어, MeLi, n-BuLi, t-BuLi, 및 sec-BuLi) 및 그리냐르 염기 (예를 들어, MeMgCl, n-BuMgCl, 및 PhMgCl)이다. 다양한 용매, 예컨대 2-MeTHF, 디옥산, MTBE, 및 Et2O가 이용될 수 있다. 반응은 먼저 약 -20℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도에서 일어나고, 이어서 약 -10℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 계속될 수 있다.
화합물 (B)를 형성하기 위한 화합물 (D-a)를 사용한 산 클로라이드 형성
Figure 112017069071612-pct00141
화합물 (D-a) (1.0 당량), DCM (약 10 vol) 및 DMF (0.1 당량)의 혼합물에, 옥살릴 클로라이드의 용액 (약 1.7 당량)을 천천히 채워 내부 온도를 약 30℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 약 20℃에서 약 1시간 동안 교반한 후, 이때 혼합물을 약 4 vol 총 부피로 증류하였다. DCM (약 5 vol)을 반복해서 채우고, 혼합물을 약 4 vol 총 부피로 증류하였다. 이어서, DCM을 약 12 vol의 화합물 (B)로의 총 부피가 되게 하였다. 용액을 추가 정제 없이 후속 단계로 이월하였다.
상기 개시된 것들에 대한 대안적 시약 및 반응 조건이 또한 이용될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (D-a) 대신, 화합물 (D)가 사용될 수 있다. 추가적으로, 옥살릴 클로라이드 및 DMF 대신, 티오닐 클로라이드, PCl5, 및 PCl3이 사용될 수 있다. 다양한 용매, 예컨대 MeCN, THF, 및 MTBE가 이용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 첨가제, 예컨대 비제한적으로 트리메틸실릴 클로라이드, 물, HCl, 또는 테트라부틸 염화암모늄이 사용될 수 있다. 반응은 약 -20℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도에서 일어날 수 있다.
화합물 (B)를 형성하기 위한 화합물 (D) 수화물을 사용한 산 클로라이드 형성
Figure 112017069071612-pct00142
화합물 (D) 수화물 (1.0 당량), DCM (약 10 vol) 및 DMF (0.1 당량)의 혼합물에, 옥살릴 클로라이드의 용액 (1.2 당량)을 천천히 채워 내부 온도를 약 30℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 약 20℃에서 약 1시간 동안 교반한 후, 이때 혼합물을 약 4 vol 총 부피로 증류하였다. DCM (약 5 vol)을 반복해서 채우고, 혼합물을 약 4 vol 총 부피로 증류하였다. 이어서, DCM을 약 12 vol의 화합물 (B)로의 총 부피가 되게 하였다. 용액을 후속 단계에 추가 정제 없이 이월하였다.
상기 개시된 것들에 대한 대안적 시약 및 반응 조건이 또한 이용될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (D) 수화물 대신, 화합물 (D)가 사용될 수 있다. 추가적으로, 옥살릴 클로라이드 및 DMF 대신, 티오닐 클로라이드, PCl5, 및 PCl3이 사용될 수 있다. 다양한 용매, 예컨대 MeCN, THF, 및 MTBE가 이용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 첨가제, 예컨대 비제한적으로 트리메틸실릴 클로라이드, 물, HCl, 또는 테트라부틸 염화암모늄이 사용될 수 있다. 반응은 약 -20℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도에서 일어날 수 있다.
화합물 (A)를 형성하기 위한 아미드 결합 형성
Figure 112017069071612-pct00143
화합물 (C)를 미국 특허 번호 8,742,126에 기재된 바와 같이 합성하였으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
화합물 (B)의 용액 (약 12 vol DCM 중 약 1 당량)에 디이소프로필에틸 아민 (1.0 당량)에 이어서 화합물 (C) (1.05 당량)를 채웠다. 반응 완결 시, 5% 수성 수산화나트륨 (약 5 vol)을 첨가하고, 2상 혼합물의 층을 분리하였다. 10% 수성 시트르산의 용액 (약 2 vol)을 유기 층에 채우고, 2상 혼합물의 층을 분리하였다. 물 (약 5 vol)을 유기 층에 채우고, 2상 혼합물의 층을 분리하였다. 유기 용액을 여과하고, 용액을 약 45℃에서 진공 하에 EtOH 중 약 15% DCM으로 용매 교환하였다. 혼합물을 미국 특허 번호 8,742,126에 기재된 바와 같이 합성된 약 0.001 당량의 화합물 (A)로 시딩하고, 생성된 슬러리를 약 45℃에서 노화시켰다. 추가의 2-3 vol 용매를 진공 하에 증류한 다음, 헵탄 (약 10 vol)을 천천히 채우고, 슬러리를 노화시키고, 약 20℃로 냉각시키고, 여과하고, 1:2 EtOH:헵탄 (약 3 vol)으로 세척하였다. 고체를 진공 하에 약 40℃에서 건조시켜 화합물 (A)를 수득하였다. 화합물 (A)에 대한 특징화 데이터는 미국 특허 번호 8,742,126에 개시된 것과 매치된다.
상기 개시된 것들에 대한 대안적 시약 및 반응 조건이 또한 이용될 수 있다. 예를 들어, 대안적 염기, 예컨대 비제한적으로 Et3N, 피리딘, 및 DMAP가 사용될 수 있다. 다양한 용매, 예컨대 2-MeTHF, 톨루엔, MTBE, 및 클로로포름이 이용될 수 있다. 반응은 약 0℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도에서 일어날 수 있다.
화합물 (B) 대신, 화합물 (D) 또는 그의 활성화 에스테르가 이용될 수 있다. 커플링 시약이 또한 이용될 수 있고; 이러한 시약의 비제한적 예는 프로판 포스폰산 무수물 (T3P®), 1,1'-카르보닐디이미다졸, EDC/HOBt 또는 다른 이미드 커플링 시약, 이소부틸클로로포르메이트 (이소부틸 에스테르 생성), 및 피보일 클로라이드 (피발레이트 에스테르 생성)를 포함한다.
실시예 2: 화합물 (D)의 대안적 합성
Figure 112017069071612-pct00144
화합물 (D)를 제공하기 위한 화합물 (K) 및 화합물 (L-a)의 커플링
Figure 112017069071612-pct00145
화합물 (L-a) (1.0 당량), 화합물 (K) (1.5 당량), 인산칼륨 (5.0 당량), 산화구리 (I) (0.05 당량), 및 8-히드록시퀴놀린, 화합물 2-2 (0.2 당량)를 탈기된 DMSO (약 6 vol)와 합하였다. 반응 혼합물을 약 95℃ 내지 약 105℃로 가열하고, 약 22시간 동안 교반하였다. 반응 완결 시, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (약 6 vol) 및 이소프로필 아세테이트 (약 5 vol)로 희석하였다. 수성 층을 이소프로필 아세테이트 (약 5 vol)로 세척하고, pH를 8 M HCl을 첨가하여 약 6으로 조정하였다. 용액을 미국 특허 번호 8,742,126에 기재된 바와 같이 합성된 약 0.003 당량의 화합물 (D) 시드로 시딩하고, pH를 약 4.8의 pH로 추가로 조정하였다. 생성된 슬러리를 약 2시간 동안 약 0℃로 냉각시키고, 여과하고, 차가운 묽은 HCl (pH 약 4.8, 약 2 vol) 및 차가운 이소프로필 알콜 (약 2 vol)로 세척하여 화합물 (D)를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.69 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 2.20 (s, 3H), 1.87-1.80 (m, 1H), 0.81-0.77 (m, 2H), 0.71-0.67 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): 164.52, 164.48, 161.68, 159.12, 143.95, 141.63, 141.53, 137.34, 133.21, 133.18, 129.70, 119.85, 119.61, 118.08, 117.97, 116.25, 18.02, 9.21, 7.48.
상기 개시된 것들에 대한 대안적 시약 및 반응 조건이 또한 이용될 수 있다. 예를 들어, 대안적 염기, 예컨대 비제한적으로 탄산염 염기 (예컨대 Cs2CO3, K2CO3, 및 Na2CO3)가 사용될 수 있다. Cu2O 대신, 대안적 촉매, 예컨대 CuOAc, CuI, CuBr 및 [(CuOTf)2-벤젠 복합체]이 사용될 수 있다. 대안적 리간드의 비제한적 예는 페난트롤린 리간드 (예컨대 4,7-디메톡시-1,10-페난트롤린 (화합물 2-1) 및 1,10-페난트롤린), 아미노아렌에티올 (예컨대 2-((디메틸아미노)메틸)벤젠티올), 옥심-포스핀 옥시드, 포스포르아미다이트, 2-아미노피리미딘 디올 (예컨대 2-아미노피리미딘-4,6-디올), 및 옥심-포스핀 옥시드 (예컨대 2-히드록시벤즈알데히드 옥심)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 첨가제, 예컨대 비제한적으로 폴리에틸렌글리콜 및/또는 물, Et4NHCO3, 및 세트릴트리메틸암모늄 브로마이드가 사용될 수 있다.
화합물 (L-a) 대신, 대안적 출발 물질, 예컨대 비제한적으로 5-브로모-2-플루오로-4-메틸벤조산, 2-플루오로-4-메틸-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조산 및 2-플루오로-4-메틸-5-(토실옥시)벤조산이 사용될 수 있다. 추가적으로, 화합물 (K)의 유리 염기 대신, 화합물 (K)의 다양한 염, 예컨대 베실레이트 염이 사용될 수 있다.
다양한 용매, 예컨대 비제한적으로, DMF, DMAc, DMSO, 부티로니트릴, 크실렌, EtCN, 디옥산 및 톨루엔이 사용될 수 있다. 반응은 약 80℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도에서 일어날 수 있다.
화합물 (D)를 제공하기 위한 화합물 (L-b)와 화합물 (K)의 커플링
Figure 112017069071612-pct00146
화합물 (L-b) (1 당량), 화합물 (K) (1.2 당량), 및 Cu(OAc)2 (1 당량)에 메탄올 (약 20 vol)에 이어서 피리딘 (2.2 당량)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 약 23℃에서 약 16시간 동안 교반한 다음, 약 45℃에서 약 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (약 60 vol)로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 (D)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.69 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 2.20 (s, 3H), 1.87-1.80 (m, 1H), 0.81-0.77 (m, 2H), 0.71-0.67 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): 164.52, 164.48, 161.68, 159.12, 143.95, 141.63, 141.53, 137.34, 133.21, 133.18, 129.70, 119.85, 119.61, 118.08, 117.97, 116.25, 18.02, 9.21, 7.48.
상기 개시된 것들에 대한 대안적 시약 및 반응 조건이 또한 이용될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (L-b) 대신, 2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산이 사용될 수 있다. 화합물 (K) 대신, 화합물 (K)의 베실레이트 염이 사용될 수 있다.
다양한 구리 시약, 예컨대 Cu(OTf)2, Cu2O, 및 CuBr이 이용될 수 있다. 대안적 염기는 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 다양한 용매, 예컨대 DCM 및 DMF가 이용될 수 있다. 반응은 약 23℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 및 산소 또는 질소의 분위기 하에 일어날 수 있다.
실시예 3: 화합물 (C)의 대안적 합성
Figure 112017069071612-pct00147
화합물 (M)을 형성하기 위한 화합물 (O)와 화합물 (N-a)의 커플링
Figure 112017069071612-pct00148
화합물 (O) (1.0 당량), 화합물 (N-a) (1.6 당량), PdCl2(PPh3)2 (65 mol%), Cs2CO3 (2.0 당량), 및 CuI (4.7 mol%)의 혼합물에 디옥산 (10 mL)을 채웠다. 혼합물을 탈기한 다음, 약 95℃ 내지 약 105℃로 가열하였다. 약 20시간의 기간 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (약 10 vol)로 희석하고, 물 (약 10 vol)로 세척하고, 2상 혼합물의 층을 분리하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (M)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.95 (s, 1H), 8.16-8.04 (m, 2H), 7.67 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.34 (sep, 1H, J = 6.6 Hz), 1.50 (d, 6H, 6.6 Hz). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): 149.90, 149.58, 148.36, 144.11, 141.62, 125.27, 122.92, 48.91, 23.42.
상기 개시된 것들에 대한 대안적 시약 및 반응 조건이 또한 이용될 수 있다. 예를 들어, 대안적 촉매는 트리알킬 또는 트리아릴포스핀 리간드와의 다른 Pd (II) 복합체 또는 Pd(0) 복합체, 예컨대 비제한적으로 Pd(PPh3)4, Pd2dba3/PPh3, Pd(OAc)2/dppf, Pd2dba3/dppp, Pd(OAc)2/PPh3, Pd(OAc)2/dppe, Pd2dba3/dppf일 수 있다. 다양한 염기, 예컨대 탄산염 염기 (예를 들어 K2CO3 또는 Na2CO3)가 사용될 수 있다. 다양한 용매, 예컨대 DMF, DMAc, DMSO, 부티로니트릴, 및 NMP가 이용될 수 있다. 반응은 약 80℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도에서 일어날 수 있다.
화합물 (C)를 형성하기 위한 화합물 (M)의 전환
Figure 112017069071612-pct00149
화합물 (M) (1.0 당량), Pd(OAc)2 (2.0 mol%), rac-BINAP (3.0 mol%), 및 Cs2CO3 (1.4 당량)의 혼합물에 디옥산 (약 9 vol)에 이어서 벤조페논 이민 (2.0 당량)을 채웠다. 혼합물을 탈기하고, 밀봉한 다음, 질소 하에 약 75℃ 내지 약 85℃로 가열하였다. 약 20시간의 기간 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 반응 혼합물의 pH가 약 1 내지 약 2일 때까지 HCl (6 M, 약 8 vol)을 채웠다. 용액을 주위 온도에서 약 15분 동안 유지한 다음, 반응 혼합물의 pH가 약 8-9일 때까지 NaOH (30 wt%, 약 1 내지 약 2 vol)를 채웠다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, MeOH (약 22 vol) 중에 슬러리화하고, 여과하여 큰 고체를 제거하였으며, 이를 MeOH (2 x 약 3 vol)로 세척하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시키고, 셀라이트 상에 흡착시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (C)를 수득하였다. LRMS [M+H]+: 204.08.
상기 개시된 것들에 대한 대안적 시약 및 반응 조건이 또한 이용될 수 있다. 예를 들어, 대안적 촉매는 트리알킬 또는 트리아릴포스핀 리간드와의 다른 Pd (II) 복합체 또는 Pd(0) 복합체, 예컨대 비제한적으로 Pd(PPh3)4, Pd2dba3/PPh3, Pd(OAc)2/dppf, Pd2dba3/dppp, Pd(OAc)2/PPh3, Pd(OAc)2/dppe, Pd2dba3/dppf, Pd2dba3/CyJohnPhos, Pd2dba3/P(t-Bu)3일 수 있다. 다양한 암모니아 공급원 예컨대 LiHMDS 또는 수산화암모늄이 사용될 수 있다. 다양한 탄산염 염기 (예를 들어 K2CO3 또는 Na2CO3) 또는 인산염 염기 예컨대 K3PO4가 사용될 수 있다. 다양한 용매, 예컨대 THF, DMAc, DMSO, 및 NMP가 이용될 수 있다. 반응은 약 75℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도에서 및 약 15 내지 약 50 psig 범위의 압력에서 일어날 수 있다.
실시예 4: 화합물 (C)의 대안적 합성
Figure 112017069071612-pct00150
화합물 (C)를 형성하기 위한 화합물 (O)와 화합물 (P-a)의 커플링
Figure 112017069071612-pct00151
화합물 (O) (1.0 당량), 화합물 (P-a) (1.0 당량), PdCl2(PPh3)2 (10 mol%), Cs2CO3 (2.0 당량), 및 CuI (4.7 mol%)의 혼합물에 디옥산 (약 20 vol)을 채웠다. 혼합물을 탈기한 다음, 약 95℃ 내지 약 105℃로 가열하였다. 약 20 내지 약 40시간의 기간 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (약 40 vol)로 희석하고, 유기 층을 물 (약 40 vol)로 세척하였다. 2상 혼합물의 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (약 40 vol)로 추출하였다. 합한 유기 상을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 IPA (약 20 vol)를 채우고, 생성된 현탁액을 약 40℃ 내지 약 50℃에서 약 1시간 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 약 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 약 5℃로 냉각시키고, 여과하고, 차가운 IPA (약 4 vol)로 세척하였다. 생성된 고체를 약 40℃에서 건조시켜 화합물 (C)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.77 (s, 1H), 7.51 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.17 (s, 1H), 5.53 (sep, 1H, J = 8.0 Hz), 1.42 (d, 6H, J = 8.0 Hz). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): 159.59, 151.18, 146.25, 142.97, 138.41, 111.90, 108.88, 48.12, 23.55.
상기 개시된 것들에 대한 대안적 시약 및 반응 조건이 또한 이용될 수 있다. 예를 들어, 대안적 촉매는 트리알킬 또는 트리아릴포스핀 리간드와의 다른 Pd (II) 복합체 또는 Pd(0) 복합체, 예컨대 비제한적으로 Pd(PPh3)4, Pd2dba3/PPh3, Pd(OAc)2/dppf, Pd2dba3/dppp; Pd(OAc)2/PPh3; Pd(OAc)2/dppe; Pd2dba3/dppf, Pd(OAc)2/(m-톨릴)3P, Pd(OAc)2/JohnPhos; PdCl2dppf, Pd(OAc)2/(o-톨릴)3P; PdCl2(AmPhos)2; Pd(OAc)2/(시클로헥사닐)3P일 수 있다. 다양한 염기, 예컨대 탄산염 염기 (예를 들어 K2CO3 또는 Na2CO3)가 사용될 수 있다. 다양한 용매, 예컨대 DMF, DMAc, DMSO, 부티로니트릴, 및 NMP가 이용될 수 있다. 반응은 약 80℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도에서 일어날 수 있다.
화합물 (C)를 형성하기 위한 화합물 (O)와 화합물 (P-b)의 커플링
Figure 112017069071612-pct00152
THF (약 20 vol) 중 화합물 (O) (1.0 당량)의 용액을 질소로 탈기하였다. 용액을 약 -55℃ 내지 약 -70℃로 냉각시키고, n-BuLi의 용액 (헥산 중 1.6 M 용액, 1.0 당량)을 약 15 내지 약 20분에 걸쳐 첨가하였다. 현탁액을 약 15 내지 약 25분 동안 약 -55℃ 내지 약 -60℃에서 교반하고, 이어서 ZnCl2 (THF 중 0.5 M 용액, 1 당량)를 느리게 첨가하였다. 현탁액을 약 30분 동안 교반하고, 주위 온도로 가온하였다. 플라스크를 분리하기 위해, 디옥산 (약 20 vol) 중 화합물 (P-b) (1.0 당량) 및 Pd(PPh3)4 (231 mg, 4.4 mol%)를 채웠다. 혼합물을 탈기하고, 유기아연 중간체가 들은 플라스크로 옮겼다. 혼합물을 밀봉하고, 약 115℃ 내지 약 125℃로 약 15시간 동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 주위 온도에서 농축시키고, MTBE (약 10 mL)로 연화처리하여 화합물 (C)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.77 (s, 1H), 7.51 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.17 (s, 1H), 5.53 (sep, 1H, J = 8.0 Hz), 1.42 (d, 6H, J = 8.0 Hz). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): 159.59, 151.18, 146.25, 142.97, 138.41, 111.90, 108.88, 48.12, 23.55.
상기 개시된 것들에 대한 대안적 시약 및 반응 조건이 또한 이용될 수 있다. 예를 들어, 금속화의 경우, n-BuLi 대신, 다른 유기리튬 시약 (예컨대 t-BuLi, MeLi, 및 s-BuLi) 또는 그리냐르 시약 (예컨대 iPrMgCl 및 PhMgCl)이 사용될 수 있다. 1 당량의 ZnCl2 대신, 0.5 당량의 ZnCl2 또는 LiCl 하의 ZnCl2, ZnBr2, 또는 ZnI2가 사용될 수 있다. THF에 대한 대안적 용매는 2-MeTHF, MTBE, 또는 Et2O를 포함할 수 있고, 이 반응은 약 -78℃ 내지 약 -40℃ 범위의 온도에서 일어날 수 있다.
추가적으로, 커플링 반응 동안, 대안적 촉매는 트리알킬 또는 트리아릴포스핀 리간드와의 다른 Pd (II) 복합체 또는 Pd(0) 복합체 예컨대 Pd(PPh3)4일 수 있다. 다양한 용매, 예컨대 NMP, THF, 부티로니트릴, 및 톨루엔이 이용될 수 있다. 반응 조건은 약 80℃ 내지 약 140℃ 범위의 온도에서 일어날 수 있다.
실시예 5: 화합물 (D)에 대한 대안적 합성
Figure 112017069071612-pct00153
화합물 (Q)를 형성하기 위한 카르보알콕실화
Figure 112017069071612-pct00154
반응 플라스크에 1-부탄올 (7 부피)을 첨가하였다. 화합물 (E) (1 당량)를 첨가하고, 이어서 K2CO3 (1.5 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.02 당량)를 첨가하고, 반응물을 CO 분위기 하에 두었다. 반응 혼합물을 반응 완결일 때까지 약 90℃로 가열하였다. 반응 내용물을 주위 온도로 냉각시키고, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하여 고체를 제거한 다음, EtOAc로 헹구었다. 모액을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 (Q)를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (Q)를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.08 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.31 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.73 (tt, J = 6.7, 6.6 Hz, 3H), 1.43 (tq, J = 7.3, 7.4 Hz), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.88 (m, 2H), 0.79 (m, 2H); C18H22N2O2F에 대한 정확한 질량 [M+H], 317.2. 실측치 [M+H], 317.
상기 개시된 것들에 대한 대안적 시약 및 반응 조건이 또한 이용될 수 있다. 예를 들어, 대안적 촉매가 사용될 수 있다. 비제한적 예는 트리알킬 또는 트리아릴포스핀 리간드와의 다른 Pd (II) 복합체 또는 Pd(0) 복합체, 예컨대 PPh3과의 PdCl2(dppf) 또는 Pd(OAc)2, xantphos, tBu3P-HBF4, dppe, dppb, dpcb, tBu-dppf 및 (Ad)2P(nBu)를 포함한다. 대안적 염기, 예컨대 다른 탄산염 염기 (예컨대 Cs2CO3, 및 Na2CO3), NaOAc, KOAc, 또는 유기 염기 예컨대 TMEDA, Et3N 및 iPr2NEt가 사용될 수 있다. 다양한 용매, 예컨대 1-부탄올과 다른 공용매 (예를 들어 DMF)가 이용될 수 있다. 반응은 약 70℃ 내지 약 115℃ 범위의 온도에서 및 약 5 내지 약 50 psig의 CO 압력에서 일어날 수 있다.
화합물 (D)로의 화합물 (Q)의 가수분해
Figure 112017069071612-pct00155
반응 플라스크에 화합물 (Q) (1.0 당량) 및 MeOH (7 부피)를 첨가하였다. 이어서, 25% NaOH 용액 (5 당량)을 적가하였다. 화합물 (D)의 소모를 약 1.5시간 후에 관찰하였으며, 이때 용액의 pH를 6 N HCl의 첨가에 의해 약 1로 조심스럽게 조정하였다. 메탄올을 진공 하에 제거하여 고체를 수득하였으며, 이를 여과에 의해 단리시켰다. 조 생성물을 먼저 THF 중에 연화처리한 다음, 여과하였다. 이어서, 고체를 CH2Cl2/MeOH (9:1) 중에 연화처리하고, 여과하였다. 모액의 농축으로 화합물 (D)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 7.94 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.04 (m, 2H), 0.81 (m, 2H); LRMS: C14H14N2O2F에 대한 계산치 질량 [M+H], 261.1. 실측치 [M+H], 261.
상기 개시된 것들에 대한 대안적 시약 및 반응 조건이 또한 이용될 수 있다. 예를 들어, 대안적 수산화물 염기, 예컨대 비제한적으로 KOH, LiOH, 및 CsOH가 NaOH 대신 사용될 수 있다. 다양한 용매, 예컨대 THF, EtOH, 및 2-프로판올이 이용될 수 있다. 반응은 약 0℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 일어날 수 있다.
실시예 6: 화합물 (A)의 대안적 합성
Figure 112017069071612-pct00156
화합물 (E) (1 당량), 화합물 (C) (1 당량), DMF (약 16 vol), Et3N (1.5 당량), Pd(OAc)2 (0.02 당량), 및 Ad2P(n-Bu) (0.04 당량)를 합하고, 내용물을 N2에 이어서 CO로 퍼징한 다음 CO (20 psi)로 가압하였다. 반응 혼합물을 약 95℃ 내지 약 105℃로 가열하였다. 약 24시간 후, 반응물을 약 20℃ 내지 약 30℃로 냉각되도록 하여 화합물 (A)를 수득하였다.
상기 개시된 것들에 대한 대안적 시약 및 반응 조건이 또한 이용될 수 있다. 예를 들어, 대안적 촉매가 사용될 수 있다. 비제한적 예는 트리알킬 또는 트리아릴포스핀 리간드와의 다른 Pd (II) 복합체 또는 Pd(0) 복합체, 예컨대 PPh3과의 PdCl2(PPh3)2, PdCl2(A-Phos)2 또는 Pd(OAc)2를 포함한다. 대안적 염기, 예컨대 비제한적으로 다른 유기 염기 (예컨대 iPr2NEt 및 TMEDA) 및 무기 염기 (예컨대 NaOAc, KOAc, Na2CO3, 및 Cs2CO3)가 사용될 수 있다. 다양한 용매, NMP, 디옥산 및 톨루엔이 이용될 수 있다. 반응은 약 90℃ 내지 약 120℃ 범위의 온도에서 및 약 20 psig 내지 약 60 psig의 CO 압력에서 일어날 수 있다.
실시예 7: 화합물 (A)의 대안적 합성
Figure 112017069071612-pct00157
화합물 (D) (1.0 당량), 화합물 (C) (1.05 당량), 4-(디메틸아미노)피리딘 (1.0 당량), 에틸 아세테이트 (약 4 V) 및 디이소프로필에틸아민 (1.2 당량)을 합하고, 생성된 슬러리를 에틸 아세테이트 중 50 wt% 용액 (2.0 당량)으로서의 T3P®로 약 3분에 걸쳐 약 20℃에서 채웠다. 첨가 동안, 약간의 발열이 관찰되었다. 혼합물을 약 20℃에서 약 24시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 0.5 M 수성 염산 (약 5 vol)을 첨가하고, 혼합물을 약 15분 동안 교반하였다. 이어서, 교반을 중단하고, 상이 분리되도록 하였다. 이어서, 수성 상을 반응기에 재도입하였다. 이어서, 수용액의 pH를 수성 수산화나트륨의 5 wt% 용액 (약 12 vol)을 사용하여 약 7로 조정하였다. 생성된 슬러리를 약 20℃에서 약 12시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 반응기를 물 (약 3 vol)로 헹구었다. 필터 케이크를 이소프로판올 (2 vol)로 세척하고, 생성된 고체를 진공 하에 약 45℃에서 건조시켜 화합물 (A)를 수득하였다.
상기 개시된 것들에 대한 대안적 시약 및 반응 조건이 또한 이용될 수 있다. 예를 들어, T3P® 대신, 다른 커플링 시약, 예컨대 비제한적으로 1,1'-카르보닐디이미다졸, 이소부틸 클로로포르메이트, 피보일 클로라이드, EDC-HCl/HOBt, 티오닐 클로라이드, 및 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드가 사용될 수 있다. 대안적 염기, 예컨대 비제한적으로 유기 아민 (예컨대 트리알킬 아민 염기 (예를 들어, 트리에틸아민), N-메틸 모르폴린 등) 및 탄산염 (예컨대 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산세슘 등)가 사용될 수 있다. 다양한 용매, 예컨대 DCM, THF, DMF, 에틸 아세테이트, MTBE, 톨루엔, NMP, DMAc, 아세토니트릴, 디클로로에탄, 2-MeTHF, 및 시클로펜틸 메틸 에테르가 이용될 수 있다. 반응은 약 -10℃ 내지 약 60℃ 또는 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 일어날 수 있다.
실시예 8: 화합물 (C)의 대안적 합성
Figure 112017069071612-pct00158
화합물 (8-a) 및 화합물 (8-b)의 혼합물을 약 10 부피의 프로세스 물 중에 용해시켰다. 용액을 약 80℃로 가열하고, 용액을 약 6시간 동안 노화되도록 하였다. 반응 완결 시, 용액을 약 60℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 적합한 수단에 의해 수득된 0.001 당량의 화합물 (C)로 시딩하고, 약 0℃로 냉각시켰다. 화합물 (C)를 차가운 수용액으로부터 여과하여 생성물을 수득하였다.
상기 개시된 것들에 대한 대안적 시약 및 반응 조건이 또한 이용될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (8-a) 및 (8-b)의 혼합물 대신, 반응을 화합물 (8-a) 또는 화합물 (8-b)를 사용하여 수행할 수 있다. 추가적으로, 다른 유기 산, 예컨대 비제한적으로 아세트산 및 트리플루오로아세트산이 사용될 수 있다. 다양한 용매, 예컨대 톨루엔, 디메틸아세트아미드, NMP, 및 2-MeTHF가 이용될 수 있다. 반응은 약 80℃ 내지 약 110℃ 또는 약 100℃ 범위의 온도에서 일어날 수 있다.
실시예 9: 화합물 (C)의 대안적 합성
Figure 112017069071612-pct00159
화합물 (C)는 미국 특허 번호 8,742,126에 기재된 바와 같이 합성될 수 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 추가적으로, 화합물 (9-a)로 출발하는 경우에, 이는 화합물 (C)가 2종의 추가의 중간체, 화합물 (9-b) 및 화합물 (9-c)를 통해 형성될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 화합물 (9-b)에 대한 LRMS: 계산치, C14H14N2O2F [M+H], 235.1; 실측치 [M+H], 235.9. 화합물 (9-c)에 대한 LRMS: C14H14N2O2F [M+H], 207.1; 실측치 [M+H], 208.
상기 개시된 것들에 대한 대안적 시약 및 반응 조건이 또한 이용될 수 있다. 예를 들어, 아세트산 대신, 다른 유기 산, 예컨대 비제한적으로 트리플루오로아세트산이 사용될 수 있다. 다양한 용매, 예컨대 톨루엔, 디메틸아세트아미드, NMP, 2-MeTHF, 아세트산 및 물이 이용될 수 있다. 반응은 약 80℃ 내지 약 110℃ 또는 약 100℃ 범위의 온도에서 일어날 수 있다.
실시예 10: 화합물 (C)의 대안적 합성
Figure 112017069071612-pct00160
화합물 (10-a) (1 당량), 톨루엔 (약 20 vol), N-이소프로필포름아미드 (3.00 당량), 이소프로필아민 (3.00 당량) 및 트리플루오로아세트산 (2.50 당량)을 순차적으로 합하였다. 바이알을 밀봉하고, 약 100℃로 가열하였다. 약 22시간 후, 바이알을 실온으로 냉각시키고, 내용물을 HPLC에 의해 분석하였다. 화합물 (C)를 HPLC에 의해 관찰하였다.
상기 개시된 것들에 대한 대안적 시약 및 반응 조건이 또한 이용될 수 있다. 예를 들어, 다른 유기 산, 예컨대 비제한적으로 아세트산이 사용될 수 있다. 다양한 용매, 예컨대 디메틸아세트아미드, NMP, 및 아세트산이 이용될 수 있다. 반응은 약 80℃ 내지 약 110℃ 또는 약 100℃ 범위의 온도에서 일어날 수 있다.
실시예 11: 화합물 (C)의 대안적 합성
Figure 112017069071612-pct00161
화합물 (10-a) (1.0 당량), 톨루엔 (약 12 부피), 79 wt% (E)-N'-이소프로필-N,N-디메틸포름이미드아미드 (3.0 당량), 이소프로필아민 (3.0 당량) 및 트리플루오로아세트산 (2.5 당량)을 합하고, 약 100℃로 가열하였다. 약 22시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 적합한 수단에 의해 수득된 화합물 (C)로 시딩하고, 약 0℃로 냉각시켰다. 약 30분 후, 불균질 혼합물을 여과하고, 바이알을 톨루엔 (약 25 vol)으로 헹구었다. 고체를 수집하고, 진공 하에 약 40℃에서 건조시켜 화합물 (C)를 수득하였다.
상기 개시된 것들에 대한 대안적 시약 및 반응 조건이 또한 이용될 수 있다. 예를 들어, 유기 산, 예컨대 비제한적으로 아세트산이 사용될 수 있다. 다양한 용매, 예컨대 아세트산, 디메틸아세트아미드, 및 NMP가 이용될 수 있다. 대안적 유기 아민을 또한 첨가할 수 있다. 반응은 약 80℃ 내지 약 110℃ 또는 약 90℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 일어날 수 있다.
실시예 12: 화합물 (C)의 대안적 합성
Figure 112017069071612-pct00162
환류 응축기가 구비된 적합한 반응기를 아실 히드라지드 (1 당량), 톨루엔 (6 부피), 이소프로필아민 (7.20 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드 디프로필 아세탈 (2.70 당량)로 채웠다. 생성된 슬러리에 아세트산 (1.50 당량)을 약 2분에 걸쳐 약 20℃에서 채웠다. 첨가 동안, 발열이 관찰되었다. 혼합물을 약 95℃로 약 20시간 동안 가열하였다. 반응 완결 후, 혼합물을 진공 하에 약 80℃에서 농축시켰다. 혼합물을 물 (10 부피)로 희석하고, 생성된 2상 용액을 진공 하에 약 80℃에서 농축시켰다. 물을 첨가 (3 부피)하고, 용액을 약 85℃로 가열하였다. 생성된 용액을 약 60℃로 냉각시키고, 적합한 수단에 의해 수득된 화합물 (C)로 시딩하였다. 생성된 슬러리를 약 30분 동안 노화시킨 다음, 약 20℃로 약 1시간에 걸쳐 냉각시키고, 약 15시간 동안 노화시켰다. 생성된 슬러리를 약 5℃로 냉각시키고, 약 3시간 동안 노화시켰다. 차가운 슬러리를 여과하고, 반응기를 냉수 (15 mL)로 헹구었다. 생성된 고체를 진공 하에 약 40℃에서 건조시켜 화합물 (C)를 수득하였다.
상기 개시된 것들에 대한 대안적 시약 및 반응 조건이 또한 이용될 수 있다. 예를 들어, 대안적 포름아미드 시약, 예컨대 디메틸 포름아미드 디에틸 아세탈, 디메틸 포름아미드 디이소프로필 아세탈, 디메틸 포름아미드 디sec-부틸 아세탈, 디메틸 포름아미드 디이소부틸 아세탈 등이 사용될 수 있다. 다른 유기 산, 예컨대 비제한적으로 트리플루오로아세트산, 클로로아세트산 및 메탄술폰산이 사용될 수 있다. 다양한 용매, 예컨대 아세트산, 디메틸아세트아미드, 2-MeTHF, NMP, 이소부틸 아세테이트, 이소부탄올, 물, 및 이소프로필 아세테이트가 이용될 수 있다. 반응은 약 75℃ 내지 약 110℃ 또는 약 100℃ 범위의 온도에서 일어날 수 있다.
실시예 13: 화합물 (D)의 형태
화합물 (D) 및 그의 염 및 수화물의 결정질 형태를 XRPD, DSC 및 TGA에 의해 분석하였다. XRPD 패턴을 대부분 하기 실험 세팅: 45 kV, 40 mA, Kα1=1.5406 Å, 스캔 범위 2 - 40° 2θ, 스텝 크기 0.0167° 2θ를 사용하여 회절계 상에서 패널리티컬 엑스퍼트 프로 MPD 회절계로 수집하였다. DSC 분석을 TA 인스트루먼츠 Q2000 시차 주사 열량계 상에서 약 2 내지 약 3 mg의 물질, (-30℃)-300℃ 범위에 걸친 10℃/분 가열 속도를 사용하여 수행하였다. TGA 데이터를 TA 인스트루먼츠 2950 및 Q5000 열중량측정 분석기 상에서 약 2 내지 약 5 mg의 물질, 25-350℃ 범위에 걸친 10℃/분 가열 속도를 사용하여 얻었다.
1.1 화학식 D-a의 화합물 형태 I
화학식 D-a의 화합물 형태 I은 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하며, MeOH/MTBE (1:4) 용매계로부터 수득된 무수 결정질 형태이다. 화학식 D-a의 화합물 형태 I은 XRPD, DSC 및 TGA를 특징으로 하였다. XRPD 패턴은 도 1에 제시된다. TGA는 약 150℃ 미만의 어떠한 중량 손실도 제시하지 않았고, 약 6% 중량 손실이 약 150 내지 약 200℃에서 및 약 6.4% 중량 손실이 약 200 내지 약 240℃에서, 이어서 분해가 관찰되었다 (도 3). 이 중량 손실은 HCl (1 당량 HCl = 12.3%)의 손실에 상응할 수 있다. DSC 온도기록도는 약 210℃에서 개시된 가능한 흡열을 제시하였다 (도 2). 화학식 D-a의 화합물 형태 I은 동역학적 형태이며, 이는 궁극적으로 슬러리 평형 후에 열역학적으로 더 안정한 화학식 D-a의 화합물 형태 II로 전환된다.
1.2 화학식 D-a의 화합물 형태 II
화학식 D-a의 화합물 형태 II는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하며, 약 15시간 평형 후 MeOH/MTBE (1:4) 용매 혼합물로부터 수득된 무수 결정질 형태이다. 화학식 D-a의 화합물 형태 II는 XRPD, DSC 및 TGA를 특징으로 하였다. XRPD 패턴은 도 4에 제시된다. TGA는 약 150℃ 미만의 어떠한 중량 손실도 제시하지 않았고, 약 7.5% 중량 손실이 약 150 내지 약 190℃에서 및 약 8.2% 중량 손실이 약 190 내지 약 220℃ (HCl (다소 1 당량 초과)의 손실에 상응하는 것일 가능성이 가장 큼)에서, 이어서 분해가 관찰되었다 (도 6). DSC 온도기록도는 약 217℃에서 개시된 가능한 흡열을 제시하였다 (도 5). 화학식 D-a의 화합물 형태 II는 화학식 D-a의 화합물 형태 I에 비해 열역학적으로 더 안정한 형태이며, 이는 실온에서 MeOH 및 MeOH/MTBE(1:4)에서의 경쟁적 슬러리 시험에 의해 확인되었다.
2.1 화학식 D의 화합물 수화물 형태 I
화학식 D의 화합물 수화물 형태 I을 현재 프로세스의 화학식 D의 화합물 쯔비터이온으로부터 단리시키고, 물 중 pH 약 5로의 pH 조정에 의해 수득하였다. 화학식 D의 화합물 수화물 형태 I의 초기 특징화는 XRPD, DSC, TGA 및 KF를 사용하여 수행하였다. XRPD 패턴은 일부 바람직한 배향을 갖는 결정질이었다 (도 7). TGA는 약 50 내지 약 110℃에서의 약 4.0% 스텝 중량 손실을 제시하였다 (도 9). DSC는 용매 상실에 상응하는 약 89℃에서 개시된 넓은 흡열, 이어서 약 252℃에서 개시된 예리한 흡열을 나타내었다 (도 8). KF 분석은 약 3.3% 수분을 제시하였으며, 이는 약 0.5 당량의 물에 상응한다. 이 물질을 화학식 D의 화합물 수화물 형태 I로서 지정하였다.
화학식 D의 화합물 수화물 형태 I의 안정한 형태 스크린을 상이한 유기 용매 중에서 화학식 D의 화합물 수화물 형태 I의 안정성을 결정하기 위한 시도에서 수행하였다. 표 1은 실험 세부사항 및 결과를 요약한다. 화학식 D의 화합물 수화물 형태 I (약 50 내지 약 60 mg)을 선택된 용매 약 1 mL 중에 슬러리화하였다. 고체를 실온에서 평형의 약 1일 및 약 2주 후에 XRPD에 의해 분석하였다. 교반의 약 1일 후에, 모든 수혼화성 용매 (MeCN, MeOH, EtOH, IPA, 아세톤, 및 THF)로 형태 I을 제공하였다. DCM 중 고체는 화학식 D의 화합물 수화물 형태 I과 일치하였다. 2-MeTHF, EtOAc, 및 IPAc로부터의 고체의 XRPD 패턴은 화학식 D의 화합물 형태 I 및 화학식 D의 화합물 수화물 형태 I의 혼합물을 제시하였다. 평형의 약 2주 후, 화학식 D의 화합물 형태 I을 또한 이전에 언급된 용매에 더하여 EtOAc 및 IPAc 중에서 수득하였다. DCM 중에서 어떠한 형태 변화도 관찰되지 않았다. 화학식 D의 화합물 형태 I 및 화학식 D의 화합물 수화물 형태 I의 혼합물은 2-MeTHF 중에서 여전히 관찰되었다. 이들 데이터는 수화된 형태 (화학식 D의 화합물 수화물 형태 I)가 수혼화성 용매 중에서 무수 형태 (화학식 D의 화합물 형태 I)로 용이하게 전환될 수 있음을 시사한다.
2.2 화학식 D의 화합물 형태 I 및 화학식 D의 화합물 형태 II의 수화물 스크린
화학식 D의 화합물의 수화물 스크린은 화학식 D의 화합물 형태 II 및 화학식 D의 화합물 형태 I의 혼합물 및 상이한 수분 활성을 갖는 EtOH/물 용매 혼합물을 사용하여 수행하였다 (표 1). 화학식 D의 화합물 형태 II 및 화학식 D의 화합물 형태 I (약 20 내지 약 40 mg)을 EtOH/물 또는 물 약 1 mL 중에 슬러리화하였다. 샘플을 실온에서 평형의 약 1일 후 및 약 2주 후에 분석하였다. 순수한 무수 화학식 D의 화합물 형태 I을 약 0.2 내지 약 0.4 수분 활성을 갖는 혼합물 중에서 1일 후에 수득하였다. 그러나, 평형의 2주 후, 신규 형태를 0.4 수분 활성을 갖는 EtOH/물 중에서 수득하였다. 이러한 형태를 화학식 D의 화합물 형태 III으로서 지정하였다. 화학식 D의 화합물 수화물 형태 I을 1일 후 및 약 2주 후 약 0.5 내지 약 1.0 수분 활성을 갖는 용매 중에서 수득하였다.
표 1. 화학식 D의 화합물 형태 II 및 화학식 D의 화합물 형태 I의 수화물 스크린.
Figure 112017069071612-pct00163
2.3 화학식 D의 화합물 수화물 형태 I의 안정한 형태 스크린
화학식 D의 화합물 수화물 형태 I의 안정한 형태 스크린을 상이한 유기 용매 중에서 화학식 D의 화합물 수화물 형태 I의 안정성을 결정하기 위한 시도에서 수행하였다. 표 2는 실험 세부사항 및 결과를 요약한다. 화학식 D의 화합물 수화물 형태 I (약 50 내지 약 60 mg)을 선택된 용매 1 mL 중에 슬러리화하였다. 고체를 실온에서 평형의 1일 및 2주 후에 XRPD에 의해 분석하였다. 교반의 1일 후, 모든 수혼화성 용매 (MeCN, MeOH, EtOH, IPA, 아세톤, 및 THF)로 화학식 D의 화합물 형태 I을 제공하였다. DCM 중 고체는 화학식 D의 화합물 수화물 형태 I과 일치하였다. 2-MeTHF, EtOAc, 및 IPAc로부터의 고체의 XRPD 패턴은 화학식 D의 화합물 형태 I 및 화학식 D의 화합물 수화물 형태 I의 혼합물을 제시하였다. 평형의 약 2주 후, 화학식 D의 화합물 형태 I을 또한 이전에 언급된 용매에 더하여 EtOAc 및 IPAc 중에서 수득하였다. DCM 중에서 어떠한 형태 변화도 관찰되지 않았다. 화학식 D의 화합물 형태 I 및 화학식 D의 화합물 수화물 형태 I의 혼합물은 2-MeTHF 중에서 여전히 관찰되었다. 이들 데이터는 수화된 형태 (화학식 D의 화합물 수화물 형태 I)가 수혼화성 용매 중에서 무수 형태 (화학식 D의 화합물 형태 I)로 용이하게 전환될 수 있음을 시사한다.
표 2. 화학식 D의 화합물 수화물 형태 I의 안정한 형태 스크린.
Figure 112017069071612-pct00164
2.4 화학식 D의 화합물 형태 III 및 형태 I의 경쟁적 슬러리
화학식 D의 화합물의 3종의 무수 형태가 지금까지 관찰되었다: 화학식 D의 화합물 형태 I, 화학식 D의 화합물 형태 II, 및 화학식 D의 화합물 형태 III. 화학식 D의 화합물 형태 II는 화학식 D의 화합물 형태 I에 비해 덜 안정한 형태인 것으로 밝혀졌다. 화학식 D의 화합물 형태 II는 상기 논의된 바와 같이 약 0.2 내지 약 0.4 수분 활성을 갖는 EtOH/물 중에서 화학식 D의 화합물 형태 I로 전환되었다.
화학식 D의 화합물 형태 I은, 그러나, 평형의 2주 후에 0.4 수분 활성을 갖는 EtOH/물 중에서 또 다른 무수 형태 - 화학식 D의 화합물 형태 III -로 전환되었다. 화학식 D의 화합물 형태 I 및 화학식 D의 화합물 형태 III의 안정성을 확인하기 위한 시도에서, 경쟁적 슬러리 실험은 아세톤을 용매로서 사용하여 수행하였다. 고체를 실온에서 교반의 1일 및 8일 후에 XRPD에 의해 분석하였다. 형태 화학식 D의 화합물 형태 I 및 화학식 D의 화합물 형태 III의 혼합물을 1일 후에 관찰하였다. 그러나, 화학식 D의 화합물 형태 III으로의 화학식 D의 화합물 형태 I의 완전한 전환은 8일 후에 관찰되었으며, 이는 화학식 D의 화합물 형태 III이 화학식 D의 화합물 형태 I에 비해 열역학적으로 더 안정한 형태임을 시사한다.
2.5 화학식 D의 화합물 형태 I
화학식 D의 화합물 형태 I을 약 150℃에서의 화학식 D의 화합물 수화물 형태 I의 등온 유지 후에 수득하였다. XRPD 패턴은 도 10에 제시된다. 화학식 D의 화합물 형태 I을 또한 약 180℃에서 화학식 D의 화합물 형태 II 및 화학식 D의 화합물 형태 I의 KF 분석 후에 수득하였다. 수혼화성 유기 용매 중 화학식 D의 화합물 수화물 형태 I의 슬러리는 또한 화학식 D의 화합물 형태 I (MeCN, MeOH, EtOH, IPA, 아세톤, 및 THF)을 제공하였다. TGA는 약 150℃ 미만의 약 0.2% 연속 중량 손실을 제시하였다 (도 10). DSC 온도기록도는 약 252℃에서 개시된 단일 흡열을 제공하였다 (도 11). DVS는 형태 I이 90% RH에서 단지 약 0.5% 수분 흡수를 갖는 다소 흡습성임을 제시하였다. DVS 후에 어떠한 형태 변화도 관찰되지 않았다.
화학식 D의 화합물 형태 I은 안정한 무수 형태이며, 화학식 D의 화합물 형태 II에 비해 더 안정하다. 그러나, 화학식 D의 화합물 형태 III과의 경쟁적 슬러리는 화학식 D의 화합물 형태 I이 화학식 D의 화합물 형태 III에 비해 덜 안정함을 제시하였다. 형태 I은 0.5-1.0 수분 활성에서의 EtOH/물 중에서 화학식 D의 화합물 수화물 형태 I로 전환된다.
2.6 화학식 D의 화합물 형태 I 및 화학식 D의 화합물 형태 II
화학식 D의 화합물 형태 II를 화학식 D의 화합물 수화물 형태 I의 약 70℃에서 진공 건조 후 화학식 D의 화합물 형태 I과의 혼합물 중에서 수득하였다. XRPD 패턴은 도 18에 제시된다. 화학식 D의 화합물 형태 II의 하기 특직정인 피크는 혼합물로부터 화학식 D의 화합물 형태 I의 피크를 제외함으로써 검출되었다: 5.2, 8.4, 9.8, 10.4, 13.2, 13.6, 14.4, 15.5, 19.5, 25.0, 25.4, 및 27.5 °2θ ± 0.2 °2θ. TGA는 약 150℃ 미만의 약 0.2% 연속 중량 손실을 제시하였다 (도 16). DSC 온도기록도는 형태 전환에 상응하는 가능성이 가장 큰 약 131℃에서 개시된 작은 흡열, 및 약 252℃에서 개시된 예리한 흡열을 제공하였다 (도 17). 약 110℃에서의 화학식 D의 화합물 형태 II 및 화학식 D의 화합물 I의 KF 분석은 0% 수분을 제시하였다. 110℃에서의 KF 후 어떠한 형태 전환도 관찰되지 않았고, 약 180℃에서의 KF 분석은 0.08% 수분을 제시하였다. 180℃에서의 KF 후 고체의 XRPD 패턴은 화학식 D의 화합물 형태 I과 일치하였다.
화학식 D의 화합물 형태 II는 화학식 D의 화합물 형태 I에 비해 덜 안정한 무수 형태이다. >150℃로 가열한 후, 및 0.2-0.4 수분 활성에서의 EtOH/물 중 슬러리 후에 화학식 D의 화합물 형태 II는 화학식 D의 화합물 형태 I로 완전히 전환된다. 화학식 D의 화합물 형태 II는 0.5-1.0 수분 활성에서의 EtOH/물 중에서 화학식 D의 화합물 수화물 형태 I로 전환된다.
2.7 화학식 D의 화합물 형태 III
화학식 D의 화합물 형태 III은 화학식 D의 화합물 형태 II 및 화학식 D의 화합물 형태 I의 슬러리 2주 후에 EtOH/물 (0.4 수분 활성) 혼합물로부터 수득하였다. 형태 III의 XRPD 패턴은 도 13에 제시된다. TGA는 약 150℃ 미만의 약 0.3% 연속 중량 손실을 제시한다 (도 15). DSC 온도기록도는 형태 전환에 상응하는 가능성이 가장 큰 약 164℃에서 개시된 흡열, 및 약 253℃에서 개시된 예리한 흡열을 제공하였다 (도 14). 약 110℃에서의 KF는 0% 수분을 제시하며, 어떠한 형태 전환도 나타내지 않았다. 약 200℃에서의 KF는 0.27% 수분을 제시하며, 화학식 D의 화합물 형태 I과 일치하는 XRPD 패턴을 갖는 고체를 제공하였다.
그러나, 화학식 D의 화합물 형태 III은 아세톤 중에서의 화학식 D의 화합물 형태 I 및 화학식 D의 화합물 형태 III의 경쟁적 슬러리를 기반으로 하여 화학식 D의 화합물 형태 I에 비해 더 안정한 것으로 밝혀졌다. 화학식 D의 화합물 형태 III으로의 화학식 D의 화합물 형태 I의 완전한 전환은 실온에서 슬러리의 8일 후에 관찰되었다. 슬러리 실험은 화학식 D의 화합물 형태 III이 EtOH/물 (0.9 수분 활성) 중에서 밤새 화학식 D의 화합물 수화물 형태 I로 전환되었음을 제시하였다.
2.8 화학식 D의 화합물 수화물 형태 I의 건조 연구
XRPD 데이터를 기반으로 하여, 110℃에서의 KF 분석 후 화학식 D의 화합물 수화물 형태 I에 대해 형태 전환이 관찰되었다. TGA 건조 연구를 표 3에 개략된 바와 같이 수행하였다. 화학식 D의 화합물 수화물 형태 I의 샘플을 최대 150℃로 10℃/분으로 가열하고, 이 온도에서 10분 동안 유지하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, XRPD 분석하였다. 이 물질의 XRPD 패턴은 수화물 형태 I의 KF (110℃ 에서) 후에 수득된, 일부 피크가 실종된 고체의 XRPD 패턴과 거의 일치하였으며, 이를 화학식 D의 화합물 형태 I로서 지정하였다.
화학식 D의 화합물 형태 I을 스케일 업하기 위한 시도에서, 화학식 D의 화합물 수화물 형태 I을 진공 하에 70℃에서 3일 (주말에 걸침) 동안 건조시켰다. XRPD 패턴은 화학식 D의 화합물 형태 I 및 화학식 D의 화합물 형태 II의 혼합물을 제공하였다.
표 3. 화학식 D의 화합물 수화물 형태 I의 TGA 건조 연구.
Figure 112017069071612-pct00165
본 개시내용은 본 개시내용의 일부 실시양태의 예시이도록 의도된 예에 개시된 구체적 실시양태에 의한 범주에 제한되지도 않으며, 본 개시내용은 본 개시내용의 범주 내에서 기능적으로 등가인 임의의 실시양태에 의해 제한되지도 않는다. 사실상, 본원에 제시 및 기재된 것에 더하여 본 개시내용의 다양한 변형은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명해질 것이며, 첨부된 청구범위의 범주 내에 해당하도록 의도된다. 이를 위해, 1개 이상의 수소 원자 또는 메틸 기는 이러한 유기 화합물의 허용되는 약칭 표기법과 일치하는 그려진 구조로부터 생략될 수 있으며, 유기 화학의 기술분야의 통상의 기술자는 그의 존재를 용이하게 인지할 것이라는 것이 유의되어야 한다.

Claims (152)

  1. 화학식 A의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 제조 방법이며,
    <화학식 A>
    Figure 112017069250004-pct00244

    (a) 화학식 E의 화합물 또는 그의 염을 화학식 D의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 염을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 카르복실화시키는 단계;
    <화학식 E>
    Figure 112017069250004-pct00245

    <화학식 D>
    Figure 112017069250004-pct00246

    (b) 화학식 D의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 염을 화학식 B의 화합물 또는 그의 염을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 염소화시키는 단계; 및
    <화학식 B>
    Figure 112017069250004-pct00247

    (c) 화학식 B의 화합물 또는 그의 염을 화학식 A의 화합물을 수득하기에 충분한 반응 조건 하에 화학식 C의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 단계
    <화학식 C>
    Figure 112017069250004-pct00248

    를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 단계 (a)의 반응 조건이 염기를 포함하는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계 (a)의 반응 조건이 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 메틸-tert-부틸 에테르 및 디에틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함하는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 단계 (a)의 반응 조건이 -20℃ 내지 40℃의 제1 온도에서의 금속화 및 -10℃ 내지 50℃의 제2 온도에서의 CO2와의 반응을 포함하는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 단계 (b)의 반응 조건이 디클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 메틸-tert-부틸 에테르 및 클로로포름으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함하는 것인 방법.
  6. 화학식 A의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 제조 방법이며,
    <화학식 A>
    Figure 112017069250004-pct00249

    (a) 화학식 F의 화합물을 화학식 E의 화합물 또는 그의 염을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 고리화하는 단계; 및
    <화학식 F>
    Figure 112017069250004-pct00250

    <화학식 E>
    Figure 112017069250004-pct00251

    (b) 제1항에 따른 방법을 수행하여 화학식 A의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는 방법.
  7. 화학식 A의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 제조 방법이며,
    <화학식 A>
    Figure 112017069250004-pct00252

    (a) 화학식 G의 화합물을 화학식 F의 화합물을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 포르밀화시키는 단계; 및
    <화학식 G>
    Figure 112017069250004-pct00253

    <화학식 F>
    Figure 112017069250004-pct00254

    (b) 제6항에 따른 방법을 수행하여 화학식 A의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는 방법.
  8. 화학식 A의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 제조 방법이며,
    <화학식 A>
    Figure 112017069250004-pct00255

    (a) 화학식 H의 화합물을 화학식 G의 화합물을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 단계; 및
    <화학식 H>
    Figure 112017069250004-pct00256

    <화학식 I>
    Figure 112017069250004-pct00257

    <화학식 G>
    Figure 112017069250004-pct00258

    (b) 제7항에 따른 방법을 수행하여 화학식 A의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는 방법.
  9. 화학식 A의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 제조 방법이며,
    <화학식 A>
    Figure 112017069250004-pct00259

    (a) 화학식 J의 화합물을 화학식 H의 화합물을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 토실옥실화시키는 단계; 및
    <화학식 J>
    Figure 112017069250004-pct00260

    <화학식 H>
    Figure 112017069250004-pct00261

    (b) 제8항에 따른 방법을 수행하여 화학식 A의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는 방법.
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