KR20160068799A - 신규 화합물 - Google Patents

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ethylphenyl
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베로니크 비롤트
아만다 제니퍼 캠벨
스티븐 안토니 해리슨
조엘리 레
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글락소스미스클라인 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 레티노이드-관련 고아 수용체 감마 (RORγ) 조정제 활성을 갖는 화합물의 결정질 형태, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 요법에서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

신규 화합물 {NOVEL COMPOUNDS}
본 발명은 레티노이드-관련 고아 수용체 감마 (retinoid-related orphan receptor gamma) (RORγ) 조정제 활성을 갖는 화합물의 결정질 형태에 관한 것이다. 보다 특히 본 발명은 화합물 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 결정질 형태, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 요법에서의 그의 용도에 관한 것이다.
레티노이드-관련 고아 수용체 (ROR)는 핵 수용체 슈퍼패밀리의 아군을 형성하는 전사 인자이다 (Adv . Dev . Biol. 2006, 16, 313-355). 이러한 아군은 3개의 구성원: ROR 알파 (RORα), ROR 베타 (RORβ) 및 ROR 감마 (RORγ)로 이루어진다. RORα 및 RORβ는 RORγ에 대한 리간드 결합 도메인에서 대략 55% 상동성을 갖는다. ROR은 대다수의 핵 수용체에 의해 공유되는 4개의 주요 도메인: N-말단 A/B 도메인, DNA-결합 도메인, 힌지 도메인 및 리간드 결합 도메인을 함유한다.
RORα, RORβ 및 RORγ 유전자는 각각 인간 염색체 15q22.2, 9q21.13 및 1q21.3에 맵핑되어 있다. 각각의 ROR 유전자는 그의 N-말단 A/B 도메인에서만 차이가 나는, 수개의 이소형을 발생시킨다. 지금까지, 5개의 스플라이스 변이체가 RORγ에 대해 기록된 바 있고 ROR 패밀리의 이러한 구성원의 2개의 이소형: RORγ1 및 RORγ2 (RORγt로도 공지)가 확인된 바 있다. RORγ는 RORγ1 및/또는 RORγt를 기술하기 위해 사용되는 용어이다.
RORγ1은 흉선, 근육, 신장 및 간을 포함한 여러 가지의 조직에서 발현되지만, RORγt는 오로지 면역계의 세포에서 발현되며 흉선세포증식(thymopoiesis), 수개의 2차 림프계 조직의 발생 및 Th17 계통 특정화에서 중대한 역할을 맡는다.
RORγt는 Th17 세포 분화의 주요 조절제로서 확인된 바 있다 (A. Jetten, Nuclear Receptor Signalling 2009, 7, 1-32). Th17 세포는 시토카인 IL-17A, IL-17F, IL-21 및 IL-22를 우선적으로 생성하는 T 헬퍼 세포의 최근 발견된 서브세트이다. RORγt는 또한 나이브 CD4+ T 헬퍼 세포, iNKT 및 NKT (Mucosal Immunol. 2009, 2(5), 383-392; J. Immunol. 2008, 180, 5167-5171), γδΤ 세포 (Am. J. Respir. Crit . Care Med. 2010, 182, 464-476), CD8+ T 세포 (J. Leukocyte Biol. 2007, 82, 354-360), 군 3 선천적 림프계 세포 (Nature Rev. Immunol. 2013, 13, 145-149) 및 마지막으로 CD4-CD8-TCRαβ+ T 세포 (J. Immunol. 2008, 181, 8761-8766)에서 IL-17A 및 IL-17F를 코딩하는 유전자의 전사를 유도한다. 추가적 면역 세포, 예컨대 호산구, 호중구 및 대식세포는 또한 천식과 관련된 알레르기성 염증에서 IL-17A의 공급원이 될 수 있다 (J. Allergy Clin . Immunol. 2001, 108, 430-438; J. Immunol. 2008, 181, 6117-6124; Immunity 2004, 21, 467-476).
Th17 세포 및 그의 생성물은 다수의 인간 염증성 및 자가면역 장애의 병리상태와 연관된 것으로 나타났다. IL-17A 및 IL-17F는 시토카인, 케모카인, 부착 분자, 뮤신 유전자 및 성장 인자의 발현을 유도하는 주로 염증유발 조절제로서 수많은 면역 및 염증성 반응에 연루되어 있다. Th17 시토카인에서의 증가가 다양한 만성 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염 (Curr . Opin . Investig . Drugs 2009, 10, 452-462), 다발성 경화증 (Allergol . Int. 2008, 57(2), 115-120), 염증성 장 질환 (J. Inflamm. Res. 2010, 3, 33-44), 사구체 신염 (J Am Soc Nephrol. Dec 2009; 20(12): 2518-2524), 포도막염 (Nat Med. 2007 Jun;13(6):711-8), 건선 (Sci . Transl. Med. 2010, 2(52)), 건선성 관절염 (Clin Rev Allergy Immunol. 2013 Apr; 44(2):183-93), 베체트병 (Clin Exp Rheumatol. 2011 Jul-Aug;29(4 Suppl 67):S71-6), 쇼그렌 증후군(Sjorgen's syndrome) (Ann Rheum Dis. 2014 Feb 26.), 건성안 질환 (Mucosal Immunol. Jul 2009; 2(4): 375-376), 아토피 피부염 (J. Investigative Dermatol. 2008, 128, 2625-2630), 여드름 (PLoS ONE 2014, 9(8), e105238-e105238) 및 폐질환 (Prog . Respir . Res. Base/2010, 39, 141-149; Resp . Research 2010, 11 (78), 1-11)과 밀접하게 연관된다는 새로운 증거가 있다.
PCT 특허 출원 PCT/EP2013/058666은 RORγ 조정제로서 일련의 술폰아미드 유도체를 개시한다. 특히 화합물 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드, 즉 화학식
Figure pct00001
을 갖는 화합물이 실시예 124로서 상기 출원에 개시되어 있다. PCT 공보는 공개 WO2013/160418로서 2013년 10월 31일에 공개되었으며, 본원에 참조로 포함된다. 상기 특허 출원에 기재된 제법의 생성물은 백색 발포체이다. 따라서 제약 제품의 개발에 적합한 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 형태에 대한 필요성이 존재한다.
발명의 개요
본 발명의 제1 측면에서 화합물 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 결정질 형태가 제공된다.
본 발명의 제2 측면에서 화합물 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 결정질 형태 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 제3 측면에서 요법에서 사용하기 위한, 특히 RORγ에 의해 매개된 염증성, 대사성 및 자가면역 질환의 치료에서 사용하기 위한 화합물 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 결정질 형태가 제공된다.
본 발명의 제4 측면에서 RORγ에 의해 매개된 염증성, 대사성 및 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화합물 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는, RORγ에 의해 매개된 염증성, 대사성 및 자가면역 질환의 치료 방법이 제공된다.
도면의 설명
도 1: 실시예 1에서 제조된 바와 같은 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 결정질 형태 (이하에 "무수 형태 1"로 지칭됨)의 XRPD 데이터를 나타냄.
도 2: 실시예 1에서 제조된 바와 같은 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 결정질 형태 (이하에 "무수 형태 1"로 지칭됨)의 DSC 온도기록도를 나타냄.
도 3: 실시예 2에서 제조된 바와 같은 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 결정질 형태 (이하에 "수화물 1"로 지칭됨)의 XRPD 데이터를 나타냄.
도 4: 실시예 2에서 제조된 바와 같은 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 결정질 형태 (이하에 "수화물 1"로 지칭됨)의 DSC 온도기록도를 나타냄.
도 5: 실시예 3에서 제조된 바와 같은 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 결정질 형태 (이하에 "수화물 2"로 지칭됨)의 XRPD 데이터를 나타냄.
도 6: 실시예 3에서 제조된 바와 같은 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 결정질 형태 (이하에 "수화물 2"로 지칭됨)의 DSC 온도기록도를 나타냄.
발명의 상세한 설명
제1 측면에서, 본 발명은 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 결정질 형태를 제공한다.
화합물 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드는 다수의 상이한 결정질 형태로 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 상기 결정질 형태는 용매화물 (예를 들어 수화물) 및 무수물 형태를 포함한다. 그러한 형태는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴, 적외선 (IR) 스펙트럼, 라만 스펙트럼, 시차 주사 열량측정법 (DSC), 열중량 분석 (TGA) 및 고체 상태 핵 자기 공명 (SSNMR)을 포함하나 그에 제한되지 않는, 다수의 통상적인 분석 기법을 사용하여 특성화되고 식별될 수 있다.
한 실시양태에서 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 무수 결정질 형태가 제공된다.
특정의 실시양태에서 도 1에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴 (여기서 XRPD 패턴은 2 세타 각도의 면에서 표시되며 본원에 기재된 절차를 사용하여 구리 Kα-방사선을 사용하는 회절계로 수득된다) 및/또는 도 2에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 시차 주사 열량측정법 (DSC) 온도기록도 (여기서 DSC는 본원에 기재된 절차를 사용하여 분당 15°의 스캔 속도로 수행되었다)에 의해 특성화된 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 무수 결정질 형태 ("무수 형태 1")가 제공된다. 무수 형태 1의 XRPD는 4.3 ±0.1, 8.6 ±0.1 및 10.2 ±0.1에서 특징적 2 세타 각도 피크를 갖는 표 1에서의 목록에서 제공된 바와 같은 2 세타 각도 피크를 나타낸다. 무수 형태 1의 DSC는 대략 90.8℃의 개시 온도로 급격한 용융 흡열을 나타낸다.
추가 실시양태에서 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 수화 결정질 형태가 제공된다.
화합물 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 수화 결정질 형태는 반수화물, 수화물 (1:1 화학량론) 및 이수화물을 포함한다.
특정의 실시양태에서 도 3에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴 (여기서 XRPD 패턴은 2 세타 각도의 면에서 표시되며 본원에 기재된 절차를 사용하여 구리 Kα-방사선을 사용하는 회절계로 수득된다) 및/또는 도 4에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 시차 주사 열량측정법 (DSC) 온도기록도 (여기서 DSC는 본원에 기재된 절차를 사용하여 분당 15°의 스캔 속도로 수행되었다)에 의해 특성화된 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 수화 결정질 형태 ("수화물 1")가 제공된다. 수화물 1의 XRPD는 7.8 ±0.1 및 20.1 ±0.1에서 특징적 2 세타 각도 피크를 갖는 표 1에서의 목록에서 제공된 바와 같은 2 세타 각도 피크를 나타낸다. 수화물 1의 DSC는 대략 50℃의 개시 온도로 용융 흡열을 나타낸다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 도 5에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴 (여기서 XRPD 패턴은 2 세타 각도의 면에서 표시되며 본원에 기재된 절차를 사용하여 구리 Kα-방사선을 사용하는 회절계로 수득된다) 및/또는 도 6에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 시차 주사 열량측정법 (DSC) 온도기록도 (여기서 DSC는 본원에 기재된 절차를 사용하여 분당 15°의 스캔 속도로 수행되었다)에 의해 특성화된 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 결정질 형태 ("수화물 2")를 제공한다. 수화물 2의 XRPD는 7.8 ±0.1 및 20.1 ±0.1에서 특징적 2 세타 각도 피크를 나타낸다. 수화물 2의 DSC는 대략 53.4℃의 개시 온도로 용융 흡열을 나타낸다.
수화물 1 및 2는 구조적으로 유사한 용매화물 (이하에 "부류 A 용매화물"로 지칭됨)의 군의 일부를 형성한다. 부류 A 용매화물의 XRPD는 7.8 ±0.2 및 20.1 ±0.2에서 특징적 2 세타 각도 피크를 나타낸다.
화합물 N-(2,2-디메틸프로필)-6-{3-플루오로-5-[(3-이속사졸릴아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-3-피리딘카르복스아미드는 반응식 1에 개략적으로 설명된 방법에 의해 나타낸 바와 같이 본원에 기재된 절차에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00002
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "RORγ"는 RORγ1 및 RORγt를 포함한, ROR 패밀리의 이러한 구성원의 모든 이소형을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "RORγ 조정제"는, 직접 간접을 불문하고, RORγ의 활성을 억제하는 화학식 I의 화학적 화합물을 지칭한다. RORγ 조정제는 RORγ의 길항제 및 역 효능제를 포함한다.
유용성
화합물 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드는 RORγ의 조정제이고 RORγ에 의해 매개된 염증성, 대사성 및 자가면역 질환, 예컨대 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 기관지염, 알레르기성 질환, 예컨대 알레르기성 비염 및 아토피 피부염, 낭포성 섬유증, 폐 동종이식의 거부반응, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 소아 류마티스성 관절염, 골관절염, 강직성 척추염, 전신성 홍반성 루푸스, 여드름, 건선, 하시모토병(Hashimoto's disease), 췌장염, 자가면역성 당뇨병, 자가면역성 안 질환, 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease), 염증성 장 질환 (IBS), 염증성 장 증후군 (IBD), 쇼그렌 증후군, 시신경염, I형 당뇨병, 시신경 척수염, 중증 근무력증, 포도막염, 길랑 바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 건선성 관절염, 그레이브즈병(Graves' disease) 및 공막염의 치료에서 유용할 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 또한 요법에서 사용하기 위한 화합물 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 결정질 형태를 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 또한 RORγ에 의해 매개된 염증성, 대사성 및 자가면역 질환의 치료에서 사용하기 위한 화합물 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 결정질 형태를 제공한다.
한 실시양태에서 건선의 치료에서 사용하기 위한 화합물 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 결정질 형태가 제공된다.
또 다른 실시양태에서 아토피 피부염의 치료에서 사용하기 위한 화합물 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 결정질 형태가 제공된다.
또 다른 실시양태에서 여드름의 치료에서 사용하기 위한 화합물 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 결정질 형태가 제공된다.
추가 측면에서, 본 발명은 RORγ에 의해 매개된 염증성, 대사성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 안전하고 치료 유효한 양의 화합물 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는, RORγ에 의해 매개된 염증성, 대사성 또는 자가면역 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 건선의 치료를 필요로 하는 대상체에게 안전하고 치료 유효한 양의 화합물 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는, 건선의 치료 방법에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 여드름의 치료를 필요로 하는 대상체에게 안전하고 치료 유효한 양의 화합물 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는, 여드름의 치료 방법에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 아토피 피부염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 안전하고 치료 유효한 양의 화합물 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는, 아토피 피부염의 치료 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료"는 병태의 예방, 명시된 병태를 개선시키거나 안정화시키고, 병태의 증상을 감소시키거나 제거하고, 병태의 진행을 둔화시키거나 제거하고, 이전에 앓았던 환자 또는 대상체에서 병태의 재발을 방지하거나 지연시키는 것을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료 유효한 양"은 동물 또는 인간 신체에서 목적하는 생물학적 반응을 일으킬 화합물 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 결정질 형태의 양을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 동물 또는 인간 신체를 지칭한다.
제약 개발
화합물 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 결정질 형태는 일반적으로, 반드시 그런 것은 아니지만, 환자에게 투여되기 전에 제약 조성물로 제제화될 것이다. 따라서, 또 다른 측면에서 본 발명은 화합물 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 결정질 형태 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
적합한 제약 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기법 및 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 관련 기술분야에서 통상 사용되는 방법 중 일부는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)]에 기재되어 있다.
화합물 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 결정질 형태의 제약 조성물은 임의의 적절한 경로, 예를 들어 흡입, 비강, 경구 (협측 또는 설하 포함), 국소 (협측, 설하 또는 경피(transdermal), 표피(epicutaneous) 포함) 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내 포함) 경로에 의한 투여를 위해 제제화될 수 있다. 따라서, 화합물 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 결정질 형태의 제약 조성물은, 예를 들어, 투여의 특정 경로에 따라, 용액 또는 현탁액 (수성 또는 비수성), 정제, 캡슐, 분말, 과립, 로젠지, 로션, 크림, 연고, 겔, 발포체 또는 재구성 가능한 분말로서 제제화될 수 있다. 그러한 제약 조성물은, 예를 들어 활성 성분을 부형제(들)와 함께 합하여 제약의 관련 기술분야에서 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
한 실시양태에서 제약 조성물은 경구 투여를 위해 적합화된다.
추가 실시양태에서 제약 조성물은 국소 투여를 위해 적합화된다.
화합물 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 결정질 형태는, 예를 들어, 0.01 mg 내지 3000 mg/일 또는 0.5 내지 1000 mg/일의 경구 또는 비경구 용량, 또는 0.001 내지 50 mg/일 또는 0.01 내지 5 mg/일의 비강 또는 흡입 용량의 1일 용량 (성인 환자용)으로 투여될 수 있다. 총 1일 용량이 동일하도록 이러한 양은 1일에 단일회 용량으로 또는 보다 통상적으로 1일에 복수회 (예컨대 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회)의 분할-용량으로 제공될 수 있다.
특히 상기에서 언급된 성분 이외에, 제약 조성물은 해당 제제의 유형을 유념하여 관련 기술분야에서 통상적인 기타 작용제를 포함할 수 있음을 이해하여야 한다. 화합물 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 결정질 형태는 β2-아드레날린수용체 효능제, 항염증제 (예를 들어 코르티코스테로이드 및 NSAID) 및 항콜린제로 이루어진 군으로부터 선택된, 1종 이상의 기타 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
따라서 본 발명은 추가 측면에서 화합물 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 결정질 형태 및 1종 이상의 기타 치료제를 포함하는 조합물을 제공한다.
실험의 세부 사항
실시예 1: N-(4- 에틸페닐 )-3-( 히드록시메틸 )-N-이소부틸-4-(( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 결정질 형태 (무수 형태 1)
표제 화합물을 하기 순서의 반응 단계에 의해 제조하였다.
단계 1
Figure pct00003
절차: SOCl2 (7.76 g)와 ClSO3H (22 g)의 교반 혼합물에, 10 g의 화합물 1 (시판됨, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich))을 30분 내에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온한 다음에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 반응을 모니터링하였다.
후처리: TLC에 의해 반응의 완료 직후 (DCM 중 20% 메탄올, 생성물 RF = 0.25), 반응 혼합물을 빙냉수 (200 mL)에 붓고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 부커(bucker) 깔때기에 의해 여과하고 물 (200 ml)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 15 g의 화합물 2를 백색 고체 수율 93%로서 수득하였다.
특성화: 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): 11.54 (bs, 1H), 8.571-8.563 (dd, J = 3.2Hz, 1H), 8.104-8.075 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.261-7.171 (m, 1H), 4.072-4.04 (1s, 3H).
단계 2
Figure pct00004
절차: 무수 디클로로메탄 (200 ml) 중 화합물 3 (시판됨, 알파 에이사(Alfa Aesar)) (20 g)의 교반 용액에, p-톨루엔술포닐클로라이드 (36 gm)를 실온에서, 이어서 트리에틸아민 (26 mL)을 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 TLC에 의해 모니터링하였다.
후처리: TLC에 의해 반응의 완료 직후 (헥산 중 50% 에틸 아세테이트, 생성물 RF = 0.5), 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2x500 mL)로 추출하고 염수 용액 (2x250 mL)으로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 30 g의 화합물 4를 백색 고체 수율 65%로서 수득하였다.
특성화: 1HNMRδ: (400MHz, CDCl3): 7.798-7.778, (dd, J = 8Hz, 2H), 7.364-7.344 (dd, J = 8Hz, 2H), 3.957-3.930 (d, 2H), 3.867-3.849 (d, 2H), 1.956.922 (m, 1H), 1.602-1.573 (d, 2H), 1.325-1.220 (d, 2H).
단계 3
Figure pct00005
절차: 이소프로판올 (90 mL)과 물 (10 mL)의 혼합물 중 화합물 5 (시판됨, 시그마-알드리치) (10 g)의 교반 용액에 이소프로필부틸알데히드 (7.73 g) 및 암모늄포르메이트 (6.76 g)에 이어서 10% Pd/C를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다.
후처리: TLC에 의해 반응의 완료 직후 (헥산 중 10% 에틸 아세테이트, 생성물 Rf = 0.65), 반응 혼합물을 빙냉수 (200 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2x500 mL)로 추출하고 염수 용액 (2x250 mL)으로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 12 g의 조 생성물을 수득하였다.
정제: 조 생성물을 용리 용매 헥산 중 2% 에틸 아세테이트에 의해 100-200 실리카겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 10 g의 화합물 6을 무색 액체 수율 71%로서 수득하였다.
특성화: 1HNMR (400MHz, CDCl3), 3.57 (bs, 1H), 7.01-6.99 (dd, J = 7.2Hz, 2H), 6.563-6.536 (m, J = 6.8Hz, 2H), 2.291-2.898 (dd, 2H), 2.56-2.503 (t, 2H), 1.92-1823 (p, 1H), 1.202-1.164 (t, 3H), 0.979-0.962 (d, 6H).
단계 4
Figure pct00006
절차: 무수 피리딘 (100 mL) 중 화합물 6 (10 g)의 교반 용액에 화합물 2 (15.53 g)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하고, 18시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다.
후처리: TLC에 의해 반응의 완료 직후 (헥산 중 10% 에틸 아세테이트, 생성물 RF = 0.35), 반응 혼합물을 빙냉수 (200 mL)에 붓고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 고체를 부커 깔때기에 의해 여과하고, 물 (100 mL)로 세척하고 진공 하에 건조시켜 화합물 7을 핑크색의 고체 수율 84%로서 수득하였다.
특성화: 1HNMRδ (400MHz, CDCl3), 11.207 (bs,1H), 8.106-8.100, (m, 1H), 7.558-7.552 (m, 1H), 7.141-7.120 (m, 2H), 7.016-7.01 (m, 1H), 6.970-6.949 (m, 2H), 3.96-3.95, (s, 3H), 3.294-3.276, (d, 2H), 2.669-2.2612, (q, 2H), 1.615-1.564, (m, 1H), 1.23-1.22, (m, 3H), 0.962-0.90, (m, 6H).
단계 5
Figure pct00007
절차: 무수 DMF (120 mL) 중 화합물 7 (12 g) 및 화합물 4의 교반 용액에 K2CO3 (7.5 g)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 반응을 모니터링하였다.
후처리: TLC에 의해 반응의 완료 직후 (헥산 중 50% 에틸 아세테이트, 생성물 RF = 0.65), 반응 혼합물을 빙냉수 (200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2x500 mL)로 추출하고, 염수 용액 (2x250 mL)으로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 15 g의 조 화합물을 수득하였다.
정제: 조 화합물을 용리 용매 헥산 중 25% 에틸 아세테이트에 의해 100-200 실리카겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 12 g의 화합물 8을 회백색 고체 수율 80%로서 수득하였다.
특성화: 1HNMRδ: (400MHz, CDCl3): 8.034-8.028 (m, 1H), 7.594-7.566, (m, 1H), 7.137-7.115, (m, 2H), 6.996-6.933, (m, 3H), 4.058-4.030, (d, 2H), 4.02-3.97, (d, 2H), 3.92-3.86 (s, 3H), 3.85-3.471, (t, 3H), 3.288-3.270, (m, 2H), 2.66-2.458, (q, 2H), 2.192-2.125 (m, 1H), 1.83-1.79, (d, 2H), 1.572-1.525, (m, 2H), 1.25-1.211, (t,3H), 0.97-0.89, (m, 6H).
단계 6
Figure pct00008
절차: 무수 THF (200 mL) 중 화합물 8 (19 g)의 교반 용액에 LiEt3BH (THF 중 1M, 135 mL)를 0℃에서, 질소 분위기 하에 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 반응을 모니터링하였다.
후처리: TLC에 의해 반응의 완료 직후 (헥산 중 30% 에틸 아세테이트, 생성물 RF = 0.35), 반응 혼합물을 2M HCl 및 NH4 용액 (1:1) 50 ml로 0℃에서 켄칭하고 화합물을 에틸 아세테이트 (3x500 mL)로 추출하고, 염수 용액 (2x500 mL)으로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 15 g의 조 생성물을 수득하였다.
정제: 조 생성물을 용리 용매 헥산 중 15% 에틸 아세테이트에 의해 100-200 실리카겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 10.87 g의 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드 (무수 형태 1)를 회백색 고체 수율 (57.2%)로서 수득하였다.
특성화: 1HNMRδ: (400MHz, CDCl3), 7.579-7573, (m, 1H), 7.4567.742, (m, 1H), 7.1327112, (m, 2H), 6.978-6.957 (m, 2H), 6.858-6.836 (m, 2H), 4.68 (m, 2H), 4.057-4.049 (d, 2H), 3.92-3.904, (d, 2H), 3.494-3.431, (t, 2H), 3.281-3.262, (d, 2H), 2.665-2.606, (q, 2H), 2.144-2.061, (m, 2H), 1.77-1.733, (d, 2H), 1.598-1.480, (m, 3H,), 1.249-1.211, (t, 3H), 0.912-0.89 (s, 6H).
제법 1: 화합물 N-(4- 에틸페닐 )-3-( 히드록시메틸 )-N-이소부틸-4-(( 테트라히 드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 추가 제법
합성 단계 및 화합물 번호에 대한 언급은 실시예 1의 것들과 일치한다.
LCMS 조건 :
칼럼 : BEHC18 (2.1 x 50 mm) 1.7 μ
이동상 : A: ACN 중 0.1% FA
: B: H2O 중 0.1% FA
시간% : 0/10, 0.6/10, 2/90, 5/90, 5.01/10
유량 : 0.4 mL / 분
희석제 : 아세토니트릴 / 물
단계 1
절차 : SOCl2 (93 mL, 1.282 mol, 1.0 당량) 및 ClSO3H (245 mL, 3.681 mol, 2.87 당량)의 교반 용액에, 화합물 1 (195 g, 1.282 mol, 1 당량)을 1시간 동안 0-5℃ (내부 온도)에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 그 온도에서 24시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 반응의 진행을 모니터링하였다.
후처리 : 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고 30분 동안 교반하여 침전 고체를 형성시켰다. 생성된 이러한 고체를 여과하고 진공 하에 건조시켜 화합물 2를 백색 고체 (260 g, 80.9% 수율)로서 수득하였다.
단계 2
절차 : 무수 DCM (1.5 L) 중 화합물 3 (145 g, 1.25 mol, 1 당량) 및 트리에틸 아민 (242.78 mL, 1.875 mol, 1.5 당량)의 교반 용액에, TsCl (261.25 g, 1.375 mol, 1.1 당량)을 45분 동안 질소 분위기 하에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 그 다음에 생성된 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC에 의해 반응의 진행을 모니터링하였다.
후처리 : 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 희석하고 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM (2 x 1.5 L)으로 추출하였다. 합해진 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조 생성물을 갈색 오일로서 얻었다. 조 생성물을 n-펜탄으로 연화처리하여 화합물 4를 백색 고체 (250.5 g, 74.07% 수율)로서 수득하였다. 생성물을 1H NMR 및 LCMS에 의해 확인하였다. LCMS 순도: 98.91%, 170.9 (M-H).
단계 3
절차 : (9:1 비) IPA (900 mL) 및 물 (100 mL) 중 화합물 5 (100 g, 0.826 mol, 1 당량)의 교반 용액에, 이소부티르알데히드 (113 g, 1.570 mol, 1.9 당량) 및 암모늄포르메이트 (78 g, 1.239 mol, 1.5 당량)에 이어서 10% Pd/C (10 g)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC에 의해 반응의 진행을 모니터링하였다.
후처리 : 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층(celite bed)을 통해 여과하고 IPA로 세척하고; 여액을 감압 하에 농축하여 조 화합물을 수득하였다. 잔류물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 1 L)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 화합물 6을 갈색 액체 (100.8 g, 68.8% 수율)로서 수득하였다. 생성물을 1H NMR 및 LCMS에 의해 확인하였다. LCMS 순도: 98.2%, 178.1 (M+H).
단계 4
절차 : 피리딘 (1 L) 중 화합물 6 (100 g, 0.5640 mol, 1 당량)의 교반 용액에, 화합물 2 (155.3 g, 0.6204 mol, 1.1 당량)를 30분 동안 실온에서 조금씩 첨가하였다. 관찰된 내부 온도는 42℃로 상승하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC에 의해 반응의 진행을 모니터링하였다.
후처리 : 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고 2시간 동안 교반하여 침전 고체를 형성시키고, 이러한 고체를 여과하고 진공 하에 건조시켜 화합물 7을 갈색 고체 (175 g, 79.2% 수율)로서 수득하였다. 생성물을 1H NMR 및 LCMS에 의해 확인하였다. LCMS 순도: 84.67%, 263.1 (M+H).
단계 5
절차 : DMF (2.5 L) 중 화합물 7 (250 g, 0.6386 mol, 1 당량) 및 K2CO3 (149.8 g, 1.085 mol, 1.7 당량)의 교반 용액에, 화합물 4 (189.6 g, 0.7024 mol, 1.1 당량)를 실온에서 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 서서히 가열하고 이 온도에서 18시간 동안 유지하였다. TLC에 의해 반응의 진행을 모니터링하였다.
후처리 : 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 하고, 빙냉수로 희석하고 20분 동안 교반하였다. 생성된 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 2.5 L)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 물 및 염수로 희석하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 조 화합물 8을 갈색 고체로서 수득하였다. 이러한 조 생성물을 MTBE (500 mL)로 연화처리하여 고체를 수득하고 이를 여과하고 진공 하에 건조시켜 순수한 생성물을 회백색 고체 (175 g)로서 수득하였다. 여액을 감압 하에 농축하고 석유 에테르 중 15% 에틸 아세테이트로 용리시켜 실리카겔 (60-120 메시) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물을 회백색 고체 (49.2 g)로서 수득하였다. (전체 중량-224.2 g, 71.7% 수율). 생성물을 1H NMR 및 LCMS에 의해 확인하였다. LCMS 순도: 98.61%, 489.9 (M+H).
단계 6
절차 : THF (1 L) 중 화합물 8 (100 g, 0.2042 mol, 1 당량)의 교반 용액에, 1시간 동안 0℃에서 슈퍼 히드라이드 (THF 중 1M, 715 mL, 0.715 mol, 3.5 당량)를 적가하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC에 의해 반응의 진행을 모니터링하였다.
후처리 : 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 (1:9 비) 빙냉 1M HCl (200 mL), 물 (2 L)에 붓고 10분 동안 교반하였다. 그 다음에 포화 염화암모늄 용액 (500 mL)에 즉시 이어서 에틸 아세테이트를 수성 층에 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 조 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드를 황색 오일로서 수득하였다. 전체 7개 반응 (20 g, 50 g 및 5 x100 g)을 상기 절차를 사용하여 수행하여 (501.6 g, LCMS-81%)의 목적하는 조 생성물을 합성하였다. 조 생성물을 30분 동안 0℃에서 펜탄 (2 L)으로 연화처리하였지만 어떤 고체도 침전되지 않았다. 0℃ 온도에서 석유 에테르 (2 L) 중 5% 에틸 아세테이트를 첨가하고 10분 동안 교반한 다음에 1시간 동안 실온에서 추가로 교반하였다. 목적하는 고체 생성물을 여과하고 진공 하에 건조시켜 190 g의 목적 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 여액을 감압 하에 농축하고 (302 g) 칼럼 정제를 사용하여, 석유 에테르 중 40-50% 에틸 아세테이트로 용리시켰으며, 이로써 150 g의 목적 생성물을 무색 농후 오일로서 단리하였다. 석유 에테르 (500 ml) 중 5% 에틸 아세테이트를 생성물에 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 고체 생성물을 여과하고 진공 하에 건조시켜 42.3 g의 목적 화합물을 수득하였다. 여액을 농축하고 메탄올 (400 mL)에 용해시켰다. 이를 물 (2L)로 희석하고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체 생성물을 여과하고 진공 하에 건조시켜 추가의 80 g의 백색 고체 화합물을 수득하였다. 모든 3개의 고체 부분 (190 g, 42.3 및 80 g)을 펜탄 (2L) 중에서 혼합하고 30분 동안 실온에서 교반하였다. 목적 생성물을 여과하고 2시간 동안 실온에서 진공 하에 건조시켜 312.3 g의 목적 화합물을 수득하였다. 생성물을 1H NMR 및 LCMS에 의해 확인하였다. LCMS 순도: 98.51%, 462.27 (M+H).
실시예 2: N-(4- 에틸페닐 )-3-( 히드록시메틸 )-N-이소부틸-4-(( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 결정질 형태 ("수화물 1")
750 μL의 용매 (1:4 비의 아세톤 / 물) 및 40 mg의 제법 1의 생성물을 2 mL HPLC 바이알에서 합하였다. 그 다음에 생성된 슬러리를 5℃ 내지 40℃의 온도로 순환시키면서 2일 동안 교반하였다. 슬러리를 진공 여과에 의해 여과하고 생성된 생성물을 XRPD 및 DSC에 의해 분석하였다.
실시예 3: N-(4- 에틸페닐 )-3-( 히드록시메틸 )-N-이소부틸-4-(( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 결정질 형태 ("수화물 2")
제법 1의 생성물을 슬러리가 생성될 때까지 주위 조건 하에 2 mL HPLC 바이알에서 750 μL의 용매 (1:1 비의 MEK / i-프로필 에테르)에 첨가하였다. 그 다음에 생성된 슬러리를 5℃ 내지 40℃의 온도로 순환시키면서 2일 동안 교반하였다. 슬러리를 진공 여과에 의해 여과하고 생성된 생성물을 XRPD 및 DSC에 의해 분석하였다. 여과로부터의 용액을 20시간 동안 대략 4℃에서 보관하고 생성된 임의의 추가 결정질 고체를 단리하고 XRPD 및 DSC에 의해 분석하였다.
X-선 분말 회절 ( XRPD )
HI-STAR GADDS 검출기를 갖춘 브루커(Bruker) D8 디스커버리(Discovery) 회절계 또는 Si 제로-백그라운드 웨이퍼 상의 파날리티컬 엑스퍼트 프로(PANalytical X'Pert Pro) 회절계를 사용하여 XRPD 데이터를 획득하였다. 달리 언급이 없는 한, Cu Kα (45kV/40 mA) 방사선 및 0.02° 2θ의 단계 크기를 사용하여 모든 회절도를 수집하였다. 표 1은 화합물 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 2개의 결정질 형태에 대한 XRPD 피크 위치를 나타낸다. 피크 위치에서의 실험 오차는 대략 ± 0.10° 2θ이었다. 상대 피크 강도는 바람직한 배향으로 인해 달라질 것이다. 강조 표시된 피크는 각각의 형태에 대해 특징적이다.
<표 1>
Figure pct00009
수화물 2 (실시예 3에서 제조된 바와 같음)는 수화물 1에 대해 확인된 바와 같은 2 세타 각도 피크의 일부를 공유한다. 특히, 7.8 ±0.2 및 20.1 ±0.2에서의 특징적 2 세타 각도 피크.
시차 주사 열량측정법 ( DSC )
40 mL/분 N2 퍼지 하에 냉장 냉각 시스템 및 오토샘플러가 장착된 TA 인스트루먼츠(Instruments) Q100 시차 주사 열량계로 DSC를 수행하였다. 크림핑된 Al 팬에서 15℃/분에서 DSC 온도기록도를 수득하였다. 사용할 경우, 0℃로 평형화시키고 크림핑된 Al 팬에서 60초 마다 ±0.32℃ 조정하여 2.0℃/분으로 가열함으로써, 조정된 DSC 분석물을 수득하였다. 표 2는 화합물 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 3개의 형태에 대한 DSC 데이터를 나타낸다.
<표 2>
Figure pct00010
약어
DCM 디클로로메탄
IPA 이소프로필 알콜
MEK 메틸 에틸 케톤
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
RT 실온
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피

Claims (17)

  1. N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 결정질 형태.
  2. 제1항에 있어서, N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 무수 결정질 형태인 결정질 형태.
  3. 제2항에 있어서, 4.3 ±0.1, 8.6 ±0.1 및 10.2 ±0.1에서 특징적 2 세타 각도 피크를 갖는 XRPD를 갖는 결정질 형태 ("무수 형태 1").
  4. 제2항에 있어서, 대략 90.8℃의 개시 온도를 갖는 DSC 트레이스(trace)를 특징으로 하는 결정질 형태 ("무수 형태 1").
  5. 제1항에 있어서, N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 수화 결정질 형태인 결정질 형태.
  6. 제5항에 있어서, 7.8 ±0.1 및 20.1 ±0.1에서 특징적 2 세타 각도 피크를 갖는 XRPD를 갖는 결정질 형태 ("수화물 1").
  7. 제5항에 있어서, 대략 50.4℃의 개시 온도를 갖는 DSC 트레이스를 특징으로 하는 결정질 형태 ("수화물 1").
  8. 제5항에 있어서, 7.8 ±0.1 및 20.1 ±0.1에서 특징적 2 세타 각도 피크를 갖는 XRPD를 갖는 결정질 형태 ("수화물 2").
  9. 제5항에 있어서, 대략 53.4℃의 개시 온도를 갖는 DSC 트레이스를 특징으로 하는 결정질 형태 ("수화물 2").
  10. 제1항에 있어서, 7.8 ±0.2 및 20.1 ±0.2에서 특징적 2 세타 각도 피크를 갖는 XRPD를 갖는 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 용매화된 결정질 형태인 결정질 형태.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 결정질 형태, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에서 사용하기 위한 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 결정질 형태.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, RORγ에 의해 매개된 염증성, 대사성 및 자가면역 질환의 치료에서 사용하기 위한 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 결정질 형태.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기관지염, 알레르기성 질환, 예컨대 알레르기성 비염 및 아토피 피부염, 낭포성 섬유증, 폐 동종이식의 거부반응, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 소아 류마티스성 관절염, 골관절염, 강직성 척추염, 전신성 홍반성 루푸스, 여드름, 건선, 하시모토병, 췌장염, 자가면역성 당뇨병, 자가면역성 안 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장 질환 (IBS), 염증성 장 증후군 (IBD), 쇼그렌 증후군, 시신경염, I형 당뇨병, 시신경 척수염, 중증 근무력증, 포도막염, 길랑 바레 증후군, 건선성 관절염, 그레이브즈병 또는 공막염의 치료에서 사용하기 위한 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 결정질 형태.
  15. 안전하고 치료 유효한 양의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는, RORγ에 의해 매개된 염증성, 대사성 또는 자가면역 질환의 치료 방법.
  16. 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 합하는 것을 포함하는, 제약상 허용되는 담체 및 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물을 제조하는 방법.
  17. (a) N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드를 물과 유기 용매의 혼합물에 첨가하는 단계,
    (b) 생성된 혼합물을 온도를 순환시키면서 수일 동안 교반하는 단계, 및
    (c) 생성된 고체를 여과에 의해 수집하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 N-(4-에틸페닐)-3-(히드록시메틸)-N-이소부틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤젠술폰아미드의 결정질 형태를 제조하는 방법.
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