JP2018513123A - Rorガンマ阻害剤を用いてがんを治療するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2015年3月12日に出願された米国仮出願第62/132,465号、および2016年1月18日に出願された米国仮出願第62/280,081号の優先権を主張し、それらの開示は、すべての目的についてその全体が本明細書に参照により組み込まれる。
本発明は、アメリカ国立衛生研究所により授与された認可番号R01CA206222、およびアメリカ合衆国退役軍人省生物医学研究所研究開発サービス局により授与された認可番号I01BX002237の下において政府支援でなされたものである。政府は本発明に特定の権利を有する。
がんは、アメリカ合衆国における死亡の主要な原因であり、化学療法、放射線療法、およびホルモン除去療法などの種々の異なる治療の開発にもかかわらず、これらの疾患に対して100%有効な治療法は存在しない。現在のがん治療法が、罹患した個体のがん性組織を根絶できない理由の1つは、がん性細胞が薬剤抵抗性を生じるためである。特定のがん薬剤に対して薬剤抵抗性を示す患者は、その薬剤にもはや反応せず、治療の継続にかかわらず成長し続け得る腫瘍を有するであろう。
I. 導入
本開示は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ(RORγまたはRORガンマ)として知られる核内受容体の阻害剤に関する。本発明の一態様において、驚くことに、RORγ阻害剤ががんの治療に役立つことが見出された。特定の実施形態において、RORγ阻害剤は、異なるクラスの抗がん剤に対するがん細胞抵抗性を逆転するかもしくは減少させ、かつ/または薬剤抵抗性がん細胞をこのような抗がん剤に対して感受性にすることができることも見出された。抗がん剤の治療効果を増強するためにRORγ阻害剤と組み合わせて投与することができる抗がん剤の非限定的な例は、抗アンドロゲン薬(たとえば、ビカルタミド、エンザルタミド、アビラテロン等)、化学療法剤(たとえば、タモキシフェン、および/またはタキサン、たとえばドセタキセル)、およびこれらの組み合わせを含む。
1. 転写因子の核内受容体ファミリータイプのメンバーであるRORγタンパク質は、いずれのタイプのヒトがんにおいても直接的な機能を果たすことがこれまで全く暗示されていなかった。それゆえ、ヒトがんにおけるその機能および発現はほとんど完全に未知である。
2. RORγの阻害性低分子(RORαのそれではない)またはRORγ遺伝子サイレンシングsiRNAは、PCa細胞または腫瘍の阻害において作用機序(MOA)を有し、それは、病院で使用されたり(たとえば、ビカルタミド、エンザルタミド、アビラトエロン)または開発されている(たとえば、ARN509、EPI-001、ASC-J9、ニクロサミド)現在のPCa治療とは極めて異なる。
3. 前臨床PCaモデルにおいて証明された潜在的な治療価値を有する低分子は、直接的な標的、すなわち、PCa腫瘍細胞において規定されるRORγタンパク質を有する。対照的に、PCaモデルの腫瘍阻害を示すASC-J9またはニクロサミドなどの他の低分子は、十分に規定されたタンパク質または他の細胞標的を有さない。
4. 1つのタンパク質標的、すなわち、RORγを標的にすることにより、2つの最も重要なPCa腫瘍駆動経路が強く阻害される。1つの経路は、AR遺伝子/タンパク質自体である。実施例に記載される発見は、RORγが、同じがん細胞においてAR遺伝子転写を直接的に活性化すること、および、RORγ阻害剤が、AR発現を強力に抑制することを示す。もう1つの経路は、腫瘍アンドロゲン生合成経路であり、多数の重要なアンドロゲン合成酵素遺伝子がRORγ阻害剤により阻害される。
5. 腫瘍細胞においてRORγを標的にすることは、進行PCaの問題、すなわち、PCa腫瘍細胞におけるAR(すなわち、全長ARおよびスプライシングしたAR変異体の両方)の異常な発現の、根底にある原因を実際に標的にする。多数の臨床および前臨床の研究は、異常なARが、PCaの進行および治療抵抗性の主要な推進力であることを示す。
6. RORγの様々な低分子阻害剤は、化学療法剤、放射線、およびタモキシフェンなどの標的療法を含む様々な治療に対して抵抗性である多数のがんタイプからのヒトがん細胞の増殖および生存を強力に阻害するのに有効である。RORγ阻害剤は、抵抗性のがん細胞を、タモキシフェンなどの治療剤に対して感受性にすることもできる。
7. RORγの低分子阻害剤は、異種移植肺がんモデルの腫瘍成長を強力に阻害する。
本願明細書および添付の特許請求の範囲に用いる場合、「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」は、他に文脈に明示しない限り、複数形の言及を含む。
本発明は、1または複数のRORγ阻害剤を、単独で、または1または複数の抗がん剤、たとえば、抗アンドロゲン薬と組み合わせて含む、組成物、方法、およびキットを提供する。これらは、がん、たとえば、去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)などの前立腺がん、ならびに、肺がん、乳がん、肝臓がん、卵巣がん、子宮内膜がん、膀胱がん、結腸がん、リンパ腫、および神経膠腫などの多数の他のタイプのがんを治療するために有用である。
RORγ阻害剤(すなわち、RORγアンタゴニスト)は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ(RORγ)の転写、翻訳、安定性、および/または活性を阻害する化合物を含む。特定の実施形態において、RORγ阻害剤は、RORγに選択的に結合し、その受容体の活性を阻害する。他の実施形態において、RORγ阻害剤は、RORγに選択的に結合し、RORαおよび/またはRORβと比べてRORγ活性を阻害する。特定の実施形態において、RORγ活性の阻害は、アンドロゲン受容体(AR)ROR応答エレメント(RORE)へのSRC-1および/またはSRC-3などのコアクチベーターの動員の阻害を含み得る。他の例において、RORγ活性の阻害は、AR遺伝子および/またはその変異体、たとえば、AR-V7の転写の阻害を含み得る。
式中、
R1は、H、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、-C(O)Ra、-C(O)NHRa、C1-8ヘテロアルキル、C1-8アルキレンC(O)Ra、および C1-8アルキレンC(O)NHRaからなる群より選択され、
それぞれのRaは、H、C1-8アルキル、C2-5アルケニル、アルコキシ、-OH、および -SHからなる群より独立して選択され、
R2は、H、C1-8アルキル、-C(O)Rb、-C(O)NHRb、C1-8アルキレンC(O)Rb、および C1-8アルキレンC(O)NHRbからなる群より選択され、
Rbは、H、C1-5アルキル、アルコキシ、-OH、-SH、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール基は、任意に、1〜3個の Rc 置換基で置換することができ、
それぞれのRcは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヘテロアルキル、-OH、-SH、-NHRa、-C(O)Ra、-C(O)NHRa、C1-8ヘテロアルキル、C1-8アルキレンC(O)Ra、および C1-8アルキレンC(O)NHRaからなる群より独立して選択され、
R3は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-8アルキレンシクロアルキル、C1-8アルキレンヘテロシクロアルキル、C1-8アルキレンアリール、C1-8アルキレンヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール基は、任意に、1〜5個のRd置換基で置換することができ、
それぞれのRdは、ハロ、C1-8アルキル、アルコキシ、C1-8ハロアルキル、C1-8ヘテロアルキル、オキソ、チオキソ、アリール、ヘテロアリール、-ORe、-SRe、-NHRe、-C(O)Re、-C(O)NHRe、-NHC(O)Re、ジアゼニル-Re、C1-3アルキレンアリール、C1-3アルキレンヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
それぞれのReは、H、C1-8アルキル、C2-5アルケニル、アルコキシ、-OH、-SH、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで、アリール、およびヘテロアリールは、任意に、1〜3個のRa 置換基で置換することができる。
特定の実施形態において、本発明のRORγ阻害剤は、抗がん剤と組み合わせて用いることができ、がん細胞を抗がん剤に対して感受性にすることにより、抗がん剤に対するがん細胞抵抗性を減少させるかまたは逆転する。
抗アンドロゲン薬は、アンドロゲン受容体(AR)またはその変異体(たとえばAR-V7)の転写、翻訳、安定性、および/または活性を阻害する化合物である。AR活性の阻害はアンドロゲン応答要素(ARE)へのARの動員の阻害を含み得る。特定の実施形態において、AR活性の阻害は、PSAプロモーターへのARの動員の阻害を含み得る。特定の実施形態において、AR活性の阻害は、PSAプロモーターのAR誘導活性の阻害を含み得る。特定の実施形態において、AR活性の阻害は、AR誘導PSA生産の阻害を含み得る。たとえば、ARの阻害は、DHTの欠如下でのPSAの生産の阻害を含み得る。
化学療法剤は、当該技術分野において公知であり、これらに限らないが、アントラセンジオン(アントラキノン)、たとえば、アントラサイクリン(たとえば、ダウノルビシン(ダウノマイシン;ルビドマイシン)、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、およびバルルビシン)、ミトキサントロン、およびピクサントロン;白金ベースの剤(たとえば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチン、およびリポプラチン);タモキシフェンおよびその代謝物、たとえば、4-ヒドロキシタモキシフェン(アフィモキシフェン)およびN-デスメチル-4-ヒドロキシタモキシフェン(エンドキシフェン);タキサン、たとえば、パクリタキセル(タキソール)、ドセタキセル、カバジタキセル、ホングドウシャンA、ホングドウシャンB、ホングドウシャンC、バッカチンI、バッカチンII、および10-デアセチルバッカチン;アルキル化剤(たとえば、ナイトロジェンマスタード、たとえば、メクロロエタミン(HN2)、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン(L-サルコリシン)、およびクロランブシル);エチレンイミンおよびメチルメラミン(たとえば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、アルキルスルホネート、たとえば、ブスルファン、ニトロソウレア、たとえば、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNLJ)、セムスチン(メチル-CCN-U)、およびストレプトゾエイン(ストレプトゾトシン)、およびトリアゼン、たとえば、デカルバジン(DTIC;ジメチルトリアゼノイミダゾールカルボキシアミド));代謝拮抗剤(たとえば、葉酸アナログ、たとえば、メトトレキセート(アメトプテリン)、ピリミジンアナログ、たとえば、フルオロウラシル(5-フルオロウラシル; 5-FU)、フロキシウリジン(フルオロデオキシウリジン; FUdR)、およびシタラビン(シトシンアラビノシド)、およびプリンアナログおよびその関連する阻害剤、たとえば、メルカプトプリン(6-メルカプトプリン; 6-MP)、チオグアニン(6-チオグアニン; 6-TG)、およびペントスタチン(2'-デオキシコホニシン));天然物(たとえば、ビンカアルカロイド、たとえば、ビンブラスチン(VLB)およびビンクリスチン、エピポドフィルロトキシン、たとえば、エトポシドおよびテニポシド、および抗生物質、たとえば、ダクチノマイシン(アクチノマイシン D)、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン)、およびミトマイシン(ミトマイシン Q);酵素、たとえば、L-アスパラギナーゼ;生物学的応答変更因子、たとえば、インターフェロン・アルファ);置換ウレア、たとえば、ヒドロキシウレア;メチルヒドラジン誘導体、たとえば、プロカルバジン(N-メチルヒドラジン; MIH);副腎皮質抑制剤、たとえば、ミトタン(o,p'-DDD) およびアミノグルテチミド;それらのアナログ;それらの誘導体;ならびにそれらの組み合わせを含む。
放射線治療剤は当該技術分野において公知であり、外部ビーム照射療法および/または内部照射療法を含み得る。外部ビーム照射療法(外照射療法)は、高エネルギーX線および/またはガンマ線を患者の腫瘍に送達し、内部照射療法は、放射性原子を患者の腫瘍に送達する。外部ビーム照射療法および内部照射療法の両方とも、十分な量の放射能を標的部位に送達することにより、腫瘍成長を抑制するまたはがん細胞を殺すために用いられる。特定の実施形態において、放射線治療剤は、放射性原子を含み、標的部位への送達を増加させるために生物学的または合成の剤と複合化される。このような生物学的または合成の剤は当該技術分野において公知である。本発明のRORγ阻害剤とともに用いるための適切な放射性原子は、本明細書に記載される放射性核種のいずれか、または標的組織または細胞を破壊するのに十分なエネルギーを放射する任意の他のアイソトープを含む。特定の実施形態において、放射線治療剤は、がん性細胞への放射線治療剤の局在化を改善するために、標的指向成分、たとえば、抗体に結合させることができる。
内分泌療法は、標的ホルモンの生産もしくは活性を減少させるかまたは標的細胞の遺伝子発現パターンを変化させる特定のホルモンまたは薬剤の投与を介した、内分泌系の操作である。内分泌療法は、乳がんを含む特定のタイプのがんにおいて特に有用である。本発明において、任意の既知のホルモンアンタゴニストまたはモジュレーターを用いることができる。本発明に有用な内分泌療法は、これらに限らないが、アロマターゼ阻害剤(たとえば、レトロゾール)、酢酸メゲストロール、フルタミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、バゼドキシフェン、バゼドキシフェン/コンジュゲート・エストロゲン、およびこれらの組み合わせを含む。
チロシンキナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼタンパク質を阻害する低分子である。チロシンキナーゼは、リン酸基をタンパク質に付加することにより、細胞のシグナル伝達カスケードにおいて多くのタンパク質を活性化する酵素である。チロシンキナーゼタンパク質の高発現および異常な活性化は、がん性の細胞表現型に関連する制御不能な細胞増殖を引き起こし得る、細胞のシグナル伝達経路の不要な「スイッチ・オン」を引き起こし得る。十分に制御されていないチロシンキナーゼタンパク質の活性を、チロシンキナーゼ阻害剤で阻害し、または減少させることにより、様々な形態のがんが、現在、治療されている。チロシンキナーゼ阻害剤での治療計画は、がんの発生率を抑制し、減少させ、重症度を減少させ、または進行を阻害することができる。チロシンキナーゼ阻害剤の例は、これらに限らないが、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ボルテゾミブ、サリノマイシン、およびこれらの組み合わせを含む。
特定の実施形態において、抗原特異的免疫治療剤は、がん性細胞により発現または過剰発現された抗原を特異的に認識して免疫系を刺激するように設計された化合物および組成物を含む。他の実施形態において、抗原特異的免疫治療剤は、がん性細胞により発現または過剰発現された抗原を特異的に認識する化合物および組成物を含む。抗原特異的免疫治療剤の非限定的な例は、ワクチン(たとえば、ペプチドワクチン)、抗体、細胞障害性T細胞リンパ球(CTL)、キメラ抗原受容体T細胞(CAR-T 細胞)、免疫チェックポイント(たとえば、CTLA-4、PD-1、およびPD-L1)、免疫調節サイトカイン(たとえば、IL-6 および IL-17)、ならびにこれらの組み合わせを含む。特定の実施形態において、がん性細胞により提示された抗原は、それぞれのがんのタイプに高度に特異的であり、用いるワクチン、抗体、CTL、および/またはCAR-T細胞は、治療すべきがんのタイプに依存する。
特定の態様において、がんは、1または複数のRORγ阻害剤を投与することにより、治療し、または防止することができる。特定の実施形態において、1または複数のRORγ阻害剤は、抗がん剤と組み合わせて投与される。がんは概して、周囲の組織に浸潤して体の新しい部位に転移する傾向にある未分化の細胞の増殖を特徴とする種々の悪性新生物のいずれかを含む。本発明の組成物を用いる治療に適した様々なタイプのがんの非限定的な例は、前立腺がん、肺がん、卵巣がん、乳がん、膀胱がん、甲状腺がん、肝臓がん、胸膜がん、膵臓がん、子宮頸がん、精巣がん、結腸がん、肛門がん、胆管がん、胃腸カルチノイド腫瘍、食道がん、胆嚢がん、直腸がん、虫垂がん、小腸がん、胃がん、腎臓がん(すなわち、腎細胞がん)、中枢神経系のがん、皮膚がん、絨毛がん、頭頸部がん、骨がん、骨原性肉腫、線維肉腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、子宮内膜がん、黒色腫、白血病(たとえば、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、またはヘアリーセル白血病)、リンパ腫(たとえば、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、またはバーキットリンパ腫)、および多発性骨髄腫を含む。
本発明の薬学的組成物は、1または複数のRORγ阻害剤、たとえば、SR2211および/またはXY011と、薬学的に許容可能な担体および/または賦形剤もしくは希釈剤とを混合することにより作成された組成物を含む。このような組成物は、動物またはヒトにおける薬学的な使用に適している。
1または複数のRORγ阻害剤を含む薬学的組成物または薬剤は、本明細書に記載される通り、対象のがんを治療するために治療的に有効な投与量で対象に投与することができる。特定の実施形態において、1または複数のRORγ阻害剤を含む薬学的組成物または薬剤は、本明細書に記載されるように、対象のがんを治療するために治療的に有効な投与量で、有効量の抗がん剤と組み合わせて対象に同時投与することができる。特定の実施形態において、1または複数のRORγ阻害剤を含む薬学的組成物または薬剤は、対象において有効な治療応答を誘発するために十分な量で対象に投与される。特定の実施形態において、1または複数のRORγ阻害剤を含む薬学的組成物または薬剤は、対象において有効な治療応答を誘発するために、有効量の抗がん剤と組み合わせて、治療的に有効な投与量で対象に同時投与することができる。
局所投与用の典型的な製剤は、クリーム、軟膏、スプレー、ローション、およびパッチを含む。しかしながら、薬学的組成物は、任意のタイプの投与、たとえば、シリンジまたは他の装置による皮内、皮下、静脈内、筋内、鼻内、脳内、気管内、動脈内、腹腔内、膀胱内、胸膜内、冠動脈内、または腫瘍内注入用に調製することができる。吸入による投与(たとえば、エアロゾル)用、または経口もしくは直腸投与用の製剤も企図される。
薬学的組成物または薬剤は、本明細書に記載されるように、がん、たとえば、前立腺がん(たとえば、CRPC)、肺がん、乳がん、肝臓がん、卵巣がん、子宮内膜がん、膀胱がん、結腸がん、リンパ腫、または神経膠腫を予防し、治療し、感受性にし、または制御するために、治療的に有効な量で、対象に投与することができる。薬学的組成物または薬剤は、対象において有効な治療応答を誘発するのに十分な量で対象に投与される。有効な治療応答は、がんの症状または合併症を少なくとも部分的に抑止し、または遅くする応答を含む。これを達成するのに適した量は、「治療的に有効な量」として定義される。
キットおよびシステムの意図されるユーザーに応じて、ならびに特定のユーザーのニーズに応じて、本発明に従い、広範囲の種々のキットおよびシステムを調製することができる。特定の実施形態において、本発明は、1または複数のRORγ阻害剤を含むキットを提供する。他の態様において、本発明は、1または複数のRORγ阻害剤と、1または複数の抗がん剤、たとえば、抗アンドロゲン薬(たとえば、エンザルタミド、アビラテロン、および/またはビカルタミド)および/または化学療法剤(たとえば、タモキシフェン、および/またはタキサン、たとえば、ドセタキセル)とを含むキットを提供する。
本発明を具体的な実施例によってより詳細に説明する。以下の実施例は、例示を目的として提供され、本発明を何らかの形で限定することを意図しない。当業者は、変更または改変しても本質的に同じ結果を得ることができる種々の重要ではないパラメータを容易に認識するであろう。
腫瘍は代謝の変化を有するという概念、および核内受容体ファミリータンパク質のメンバーは哺乳類の代謝の重要な制御因子であり、かつ非常に魅力的な治療標的であるという事実に基づき、発明者らは、PCa腫瘍における遺伝子発現のデータマイニングを行い、核内受容体RORγ遺伝子が、正常な前立腺または原発性PCa腫瘍と比較すると転移性PCa腫瘍で極めて過剰に発現していることを見出した。この知見は、RORγがPCa発生および進行において重要な役割を果たしている可能性があることを示す。したがって、発明者らは下記の実験を実施し、RORγが有効なPCa治療法の開発のための新規標的であるという発明者らの結論を強力に裏付ける以下の結果を得た。
(1) 定量的RT-PCR、ウエスタンブロット、および免疫組織化学(IHC)アッセイを発展させて使用し、RORγ mRNAおよびタンパク質を特異的に検出し、RORγがPCaがん細胞およびPCa腫瘍の亜群で過剰発現していることを実証した。図1A〜1Dを参照。
(2) RNA干渉媒介性のRORγ発現サイレンシング/抑制を、siRNAおよびレンチウイルスベクター-shRNAを用いて生じさせ、種々のPCa細胞におけるヒトRORγ遺伝子発現を特異的にブロックした。
(3)siRNAまたはレンチベクターshRNAによるRORγ発現および機能の抑制は、複数の細胞株におけるAR陽性PCa細胞の増殖および生存の強力な阻害をもたらしたが、AR陰性PCa細胞の阻害はもたらさなかった。抑制は、著しい細胞死/アポトーシスも誘導した。細胞増殖の強力な阻害は、転移性CRPCモデルならびにアンドロゲン依存性PCa細胞で観察された。
RORγに対する研究は従来、概日リズム、代謝およびTh17細胞の分化の制御におけるその生物学的機能に向けられる。RORγtと呼ばれるRORγのT細胞特異的アイソフォームは、自己免疫疾患の処置のための治療標的として研究されている。これまで、がん細胞におけるRORγ(またはRORγt)の役割に対するいかなる報告も存在していない。したがって、(1)から(3)における上述の知見は、核内受容体RORγが、以前には述べられていない機能をがんにおいて担い、がんの新規治療標的であるという初めての証拠となる。
(4)8k(N-(3',4'-ジメトキシフェニル)-1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロベンゾ[cd]インドール-6-スルホンアミド;XY011およびE11としても公知である)、7k((E)-1-エチル-2-オキソ-N-(4'-(フェニルジアゼニル)フェニル)-1,2-ジヒドロベンゾ[cd]インドール-6-スルホンアミド)、6f(1-エチル-N-(イソキノリン-7'-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロベンゾ[cd]インドール-6-スルホンアミド)、SR2211およびSR1555を含むRORγの低分子阻害剤(インバースアゴニストとしても公知)でPCa細胞を処理することによるRORγ機能の阻害はまた、様々な細胞株モデルにおいてAR陽性PCa細胞の増殖および生存の強力な阻害ももたらしたが、AR陰性細胞ではそうではなかった。図2A〜2Fを参照。siRNAと同様に、当該低分子阻害剤処理は顕著な細胞死を誘発し、強力な阻害活性が複数のmCRPC細胞モデルおよびエンザルタミド耐性PCa細胞モデルにおいて観察された。これに対して、RORα特異的な低分子阻害剤SR3335による同じPCa細胞の処理は、いかなる有意な増殖阻害も示さなかった。RORαはRORサブファミリーの関連メンバーである。
(5)低分子阻害剤SR2211および8k(XY011およびE11としても公知)による免疫無防備状態のヌードマウスの処置は、AR陽性PCa細胞株の1つに由来する異種移植腫瘍の成長を強力に阻害した。図3A〜3Dを参照。これに対して、同じ実験において、エンザルタミド(MDV3100)による処置は、同じタイプの異種移植腫瘍に対していかなる有意な阻害作用も示さなかった。したがって、結果は、RORγがエンザルタミド耐性前立腺がんを治療するのに有効である可能性を有することを示す。TMP778およびGSK805などの多くの他のRORγ阻害剤の中で、発明者らの試験で用いられた低分子阻害剤SR2211および8k(XY011およびE11としても公知)は、関節リウマチ(RA)、炎症性腸疾患(IBD)、および多発性硬化症(MS)などの免疫細胞媒介性自己免疫疾患を処置するための治療としての使用可能性のために、免疫細胞におけるRORγt機能を阻害するそれらの活性に基づき特定された。がん細胞増殖および/または生存におけるそれらの活性は、いずれのタイプのがんでも報告されていない。したがって、(4)から(5)における上述の知見は、RORγを標的とする低分子阻害剤ががんの新規治療剤になる可能性があるという初めての証拠となる。
(6) qRT-PCRおよびウエスタンブロット分析は、SR2211などの低分子阻害剤およびRORγを標的とするsiRNAがAR(たとえば、全長およびARV7などの選択的スプライスバリアントの両方) mRNAの発現およびタンパク質発現を強力に阻害したことを明らかにした。図4A〜4Bを参照。
(7)上記分析はまた、RORγ阻害剤がPCa細胞においてエンザルタミドによる全長ARおよびARバリアントの発現の誘導を効果的に打ち消すことができることも明らかにした。
(8)遺伝子発現プロファイル分析は、RORγの低分子阻害剤が、明確に定義されたAR標的遺伝子の大部分の発現を阻害したことも明らかにした。図5を参照。
(9)遺伝子発現プロファイル分析はまた、RORγ阻害剤が、重要な細胞増殖および生存遺伝子、ならびにアンドロゲン合成の重要な酵素をコードする遺伝子の発現も強力に抑制したことも明らかにした。
(10)特異的ChIPアッセイは、生きているがん細胞における特定のゲノムDNA配列へのRORγ結合を検出するために開発され、ヒトAR遺伝子座における特異的結合部位を検出した。したがって、(6)、(7)、および(8)の知見とともに、この結果は、RORγ阻害剤による1つの主な作用機序(MOA)は、PCa細胞および腫瘍において、AR遺伝子発現の活性化におけるRORγ機能を直接的に阻害することであるという結論を強力に裏付ける。
以下の実施例は、RORγ阻害剤をがんの処置においてどのように用いることができるかを例示する。本実施例は、モデルシステムとして去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)を用いる。
アンドロゲン受容体(AR)は、去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)で過剰発現し、活性化過剰となる。しかしながら、AR過剰発現の決定因子は明らかにされていない。本明細書において、発明者らは、Th17細胞の主要制御因子および自己免疫疾患の治療標的であるRORγを、AR異常発現の重要な推進力として特定する。RORγは転移性腫瘍において過剰発現および増幅される。その過剰発現はCRPC細胞増殖をもたらす。RORγは、AR-ROREに活性化補助因子 SRC-1およびSRC-3を動員し、AR遺伝子転写を刺激する。その特異的アンタゴニストは、ARおよびそのバリアントAR-V7の発現を強力に抑制する。RORγアンタゴニストはまた、ゲノム全体でのAR結合、H3K27acマークおよびAR遺伝子ネットワークの発現を著しく減少させる。インビボでは、アンタゴニストは、明らかな毒性なしに、複数のモデルにおいて腫瘍成長を強力にブロックし、CRPC腫瘍をエンザルタミドに対し効果的に感受性にする。まとめると、この結果は、ARの上流で作用することにより、CRPCにおけるこれまで知られていないキープレーヤーとして、および進行性前立腺がんの可能性のある治療標的として、RORγを確立する。
核内受容体(NR)スーパーファミリーのメンバーであるアンドロゲン受容体(AR)による持続性のまたは再活性化したシグナル伝達は、前立腺がんを、その致死的な形、すなわち、転移性去勢抵抗性前立腺がんすなわちmCRPCへと進行させる。大部分のmCRPCにおける腫瘍は、その遺伝子増幅または変異の有る無しにかかわらず、ARを高度に過剰発現する1。しかしながら、AR遺伝子発現を上方制御する重要な因子についてはほとんど知られていない。アンドロゲンシグナル伝達阻害剤エンザルタミド(ENZ)およびアンドロゲン合成阻害剤アビラテロン(ABI)など最近承認された治療剤は一部の患者に有益である。しかしながら、デノボの獲得耐性は不可避のようである。異常なレベルの全長ARおよび腫瘍内アンドロゲン合成に加えて、機能的リガンド結合ドメイン(LBD)を欠くAR-V7などARの選択的スプライスバリアントの腫瘍細胞による産生は、別の主要な耐性機構を構成する2, 3。現在の治療剤開発は、効力を増大させた抗アンドロゲン物質に大きく焦点を合わせているが、機能的に異常なARのN末端ドメインを破壊するまたはARタンパク質分解を促進することができる作用物質も求められている4〜10。
RORγ/RORCは転移性CRPCにおいて過剰発現および増幅され、CRPC細胞の生存および増殖のために必要とされる
核内受容体(NR)は魅力的な治療標的である17, 18。がん進行におけるNSの潜在的役割を評価するために、発明者らは、発現が変化するNRについて腫瘍遺伝子発現プロファイルの複数のデータセットを検索し、RORサブファミリーのメンバーが異なる発現パターンを示したことを見出した。2種類の異なるデータセットにおいて、RORαおよびRORβの発現は、良性の前立腺組織または限局性腫瘍と比較すると、転移性腫瘍において有意に低下した。これに対して、RORγの発現は転移性腫瘍において著しい増加を示した。重要なことに、RORγ遺伝子RORCは、最近の試験において転移性CRPC腫瘍の6%で増幅が見られる(図6A;図12A)。前立腺検体の抗RORγIHC分析は、核RORγが腫瘍の50%超で過剰発現し、高レベルのRORγタンパク質が腫瘍転移に有意に関連することを明らかにした(図6B)。RORγタンパク質は、CRPC腫瘍に大部分が由来するAR陽性がん細胞株(たとえば、LNCaP、C4-2B、22Rv1、VCaP、PC346CおよびLAPC4)で容易に見られたが、非悪性のヒト前立腺上皮細胞(RWPE1およびPNT-2)では見られなかった(図6C)。
最近の研究によって、複数のRORγ特異的アンタゴニストリガンド(たとえば、SR2211およびGSK805、図7A)が特定された19〜23。それらは、Th17細胞媒介性自己免疫疾患モデルの抑制におけるそれらの治療の可能性について評価されている22,24。前立腺がん細胞におけるRORγの決定的な機能を踏まえて、発明者らは、そのアンタゴニストが何らかの増殖阻害作用を有するかどうかを調べた。際立ったことに、試験したRORγアンタゴニストのすべてが、ENZのものよりもはるかに高い効力を有する強力な増殖阻害を示した。たとえば、SR2211はLNCaP細胞において低μMでの阻害効力を示し(1.5 μMのIC50)、その前駆体SR1555はわずかに低い効力を有する有意な阻害作用を示した(図7B、7C;図13A、13B)。RORα/RORAは前立腺がんにおいて別の役割を果たす可能性があるということを含意する図12Aにおける発明者らのデータと一致して、RORα選択的アンタゴニストSR333525はいなかる有意な作用も示さなかった。さらに、SR2211による強力な増殖阻害は、22Rv1、VCaP、LNCaP、LAPC4およびPC346Cを含む他のAR陽性PCa細胞モデルで観察された(図7Cおよび図13A、13B)。RORγアンタゴニストによる有意な増殖阻害は、試験した濃度では非悪性ヒト前立腺細胞RWPE1、正常ヒト線維芽細胞IMR90、またはAR陰性PCa細胞では見られなかった(図7C;図13B)。RORγ遺伝子ノックダウンによる細胞死作用と一致して、アンタゴニストSR2211によるC4-2Bおよび22Rv1細胞の処置は、コロニー形成不良および著しいアポトーシスによって示されるような、細胞生存の顕著な阻害を誘発した(図7D〜7F;図13C、13D)。細胞作用に合致して、アンタゴニストは、Mycを含む重要な増殖および生存タンパク質の発現を強力に阻害した(図7G;図13E)。
発明者らは次に、2種類の構造的に異なるアンタゴニスト、SR2211およびXY011(以前に化合物8k21として報告された)で処置した細胞のRNA-seqトランスクリプトームを分析し、RORγ阻害により影響を受ける遺伝子プログラムを特定した。いずれかのアンタゴニストによって発現が(ビヒクルと比較して)有意に変化した遺伝子のクラスター形成は、2種類のRORγ阻害剤間の発現変化と高度な一致を示し、両方のアンタゴニストによって75%を上回る遺伝子が減少(クラスター1)または増加(クラスター3)した(図8A)。特に、アンドロゲン除去療法に対する臨床腫瘍反応の予測において有用である26、AR活性シグネチャーの遺伝子は、2つの主要なクラスター(クラスター1および3)の一部を構成する。AR標的として特徴付けられる遺伝子またはアンドロゲン誘導遺伝子は、両方のアンタゴニストによって有意に阻害された。反対に、アンドロゲンで抑制された遺伝子はアンタゴニストによって強力に誘導された(図8A)。重要なことには、アンドロゲン誘導がん細胞の増殖および生存に関連づけられる遺伝子もクラスター1および3に含まれた(図14A)。さらに、アンタゴニストのプロファイルは、抗アンドロゲン物質ENZのものと有意に重複した(下方制御された遺伝子に関してSR2211で41%、XY011で38%) (図8A;図14B)。AR活性シグネチャー26を用いる遺伝子セット濃縮分析(GSEA)によるさらなる試験は、RORγ阻害によってAR遺伝子プログラムが極めて強固に妨害されることを明らかにした(図8B)。重大なことには、アンタゴニストはまた、AR-V727によって優先的に上方制御される遺伝子、および最近ヒトCRPC腫瘍において特定された16-AR標的遺伝子セット28の大部分の発現も強力に阻害した(図14C、14D)。qRT-PCRによって、アンタゴニストおよびRORγノックダウンがKLK3、KLK2、Nkx3.1、およびFKBP5などの古典的なAR標的の一部、およびCAMKK229およびANCCA/ATAD230などCRPCに関連づけられる標的を強力に阻害したことが立証された(図8C;図14E)。
ARで制御された遺伝子プログラムに対するRORγ阻害による顕著な影響は、RORγがARの発現および/または機能を制御しているかどうか発明者らが調査するように促した。実際、RORγノックダウンは、C4-2BおよびVCaP細胞における全長ARおよびAR-Vs/7のmRNAおよびタンパク質発現を強力に抑制した。驚くべきことには、RORγアンタゴニスト(SR2211およびXY011)は、ARおよびAR-V7の発現も用量依存的に強く阻害した(図9A、9B;図15A、15B)。類似の用量依存的な阻害は、22Rv1、LAPC4およびPC346Cを含む他のAR陽性がん細胞でも観察された(図15C)。反対に、RORγ過剰発現は、LNCaP細胞におけるAR発現を有意に増大した(図15D)。細胞モデルからの結果に一致して、臨床CRPC腫瘍からの複数のデータセットにおいて、RORγの発現は、AR発現と強力に相関したのみならず、CRPC ARシグネチャー28とも相関した(図16A、16B)。
RORγノックダウンまたはアンタゴニストによるAR発現の強力な阻害は、RORγがAR遺伝子転写を直接制御するかどうかの試験に発明者らを導いた。RORγは、特異的配列モチーフAA/TNTAGGTCA(古典的ROREモチーフ)またはCT/AG/AGGNCA(バリアントROREモチーフ)によりDNAに結合する14, 31。250 kb AR遺伝子座にわたって20超の推定ROREを含有する領域のChIP-qPCRは、第1のエクソン(AR TSSの2.3 kb下流)中の部位が強力なRORγ結合を示したことを実証した(図10A)。この部位はバリアントROREモチーフと適合する配列を含有する。重要なことには、細胞をRORγアンタゴニストで処置したとき、おそらくRORγ発現に対する阻害作用のゆえに、RORγ結合は強力に低減した(図7G;図10A)。
発明者らは次に、前立腺がん腫瘍成長に対するアンタゴニスト作用を評価した。疾患不均一性を考慮し、異なる特性を有する異種移植腫瘍(たとえば、変異AR LBDを有するC4-2B、増幅AR遺伝子およびAR-V7を有するVCaP、高レベルの複数のARバリアントを有する22Rv1、およびAR陰性PC3)を用いた。ENZ耐性22Rv1を含む3種類のAR陽性腫瘍モデルにおいて、発明者らは、5 mg/kgのSR2211の腹腔内投与によるマウスの処置が腫瘍成長を効果的に停止させたことを見出した(図11A、11B;図23A)。強力な腫瘍成長阻害はまた、試験したモデルにおいて他のアンタゴニストXY011ならびにRORγのshRNAノックダウンでも観察された(図23B;図24)。さらに、同所性モデルにおいて、アンタゴニストはまた、腫瘍成長のブロックに非常に効果的であった(図25A〜25C)。図7CのようにインビトロでPC3細胞の増殖に対して強力な作用がないことと一致して、PC3由来異種移植腫瘍ではアンタゴニストによる有意な阻害作用は観察されなかった(図26A〜26C)。
CRPC発生の最も一般的な機序は、腫瘍における高レベルのARおよびそのバリアントによって媒介されるARシグナル伝達の再活性化であるように思われる。その極めて重要な役割にもかかわらず、AR発現を効果的に抑制する治療的に実施可能な手段は未だ欠いている。本明細書における発明者らの研究は、RORγがAR遺伝子発現の重要な決定因子として作用することを実証するのみならず、CRPCの有効な治療的介入のためのまたとない機会も提供する。発明者らは、RORγがエクソンROREに結合することによっておよび部分的にNR活性化補助因子SRC-1およびSRC-3を通じて、AR遺伝子転写を直接的に刺激することを見出した。SRCおよび他のAR活性化補助因子は前立腺がんで重要な役割を果たすものと考えられる37〜41が、それらはAR遺伝子過剰発現に直接的に関与することは示されていない。本明細書において発明者らは、RORγの低分子アンタゴニストがRORγおよびAR遺伝子座へのSRC結合を強く妨害し、局所活性化ヒストンマークを低減させかつインビトロおよびインビボでのAR発現を効果的に抑制することを実証する。E2F1、LEF1およびNF-κBなど少数の転写因子はAR発現を活性化することが示されている42〜45。RORγは、SRCおよび他の活性化補助因子との同時相互作用を通じて、前記転写因子または他の因子と協力して作用する可能性がある46。
細胞培養
LNCaP、C4-2B、22Rv1、PC-3、およびPC346Cの前立腺がん細胞をRPMI1640中で培養し、VCaP、HEK293Tおよびヒト線維芽細胞 IMR90細胞をDMEM中で培養し、LAPC-4をIscove's MEM(すべてCorningより)中で培養し、RWPE-1およびPZ-HPV-7を添加剤を加えたKeratinocyte Serum Free Medium (K-SFM) (Invitrogen)中で培養した。RWPE-1およびPZ-HPV-7を除くすべての培養培地に、他に指示された場合を除き、10%FBS(Hyclone)を追加した。実験のために、C4-2B細胞を、他に指示のない限り、(CRPC状態を模倣するために)1%標準FBSを加えた9%cds-FBSを追加したRPMI中で培養し、22Rv1細胞を10%cds-FBSを追加したRPMI中で培養した。細胞を5%C02インキュベーター中で37℃にて増殖させた。LNCaP、VCaP、22Rv1、PC-3、293T、IMR90、PZ-HPV-7およびRWPE-1はATCCに由来する。C4-2BはUroCor Inc.(Oklahoma City, OK)に由来する。LAPC4およびPC346Cはそれぞれ、Dr. Charles Sawyers (MSKCC, New York)またはDr. Adrie van Bokhoven (University of Colorado)によって提供された。前立腺がん細胞株は、STRプロファイリングを用いてATCCによって最近確認された。細胞株はマイコプラズマに対して陰性であることを定期的に試験した。
化学物質の供給元は以下の通りである;SR2211、CalbiochemおよびTOCRIS;SR1555およびSR3335、Cayman。化合物8kとして以前に報告されたXY011に対する情報は以前に記載された21。他の化学物質は、他に指示のない限り、Sigma由来である。
全RNAを6ウェルもしくは10cmプレートの細胞からまたは異種移植腫瘍から単離し、cDNAを、以前のように49調製し、SYBRの存在下で増幅および測定した。簡単に説明すると、蛍光値を収集し、融解曲線分析を実施した。倍数差を以前に記載されたように計算した49。実験を少なくとも3回実施し、データを平均値±s.d.として表した。細胞溶解物を、RORγ、AR、AR-V7および表示したタンパク質を特異的に認識する抗体による免疫ブロットによって分析した。この試験で用いられるPCRプライマーおよびすべての抗体を表3および4で説明する。
以前の研究50〜53からの公的に入手可能な前立腺がん発現データセットGSE6919、GSE35988、GSE6811およびGSE70768をGEOからhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/にてダウンロードした。データセットは、良性、原発性、転移性および/またはCRPC腫瘍サンプルの遺伝子発現プロファイルを含有する。RORについて正規化したプローブセット発現を、有意性について両側t検定によって様々な組織/腫瘍群間で比較した。計算をR統計パッケージで実行した(http://www.r-project.org/)。ROR遺伝子の遺伝子変異について、Cancer GenomicsのcBioPortal(http://www.cbioportal.org)にある最近のゲノム研究54からのデータを調べ、遺伝子変異のOncoPrint表示を提示した。腫瘍におけるRORγとARとの間の発現相関性をピアソンの相関係数(r)および有意性について両側t検定を計算することによって評価した。RORγとARシグネチャー活性との間の相関性について、150個のCRPC ARシグネチャー遺伝子28の発現を以前に報告された55ように1つの発現プロファイルとして要約し、その後、ピアソンの相関統計の計算に適用した。
IHCを、以下の改変を加えて以前に記載された49, 56ように実施した。組織マイクロアレイ(Biomax.USからのTMA PR803b)の切片の抗原回復を圧力釜で実施した。次いで、スライドを1:50希釈での抗RORγモノクローナル抗体(AFKJS-9, eBioscience)と一緒に4℃にて一晩インキュベートし、続いて、Vectastain Eliteキット中のビオチン化二次抗体およびABC試薬と一緒にインキュベートし、ヘマトキシリンで対比染色した。TMAは70症例の前立腺がん由来の検体を含有した。陽性核染色のパーセンテージは以下のようにスコア化された:0%〜<5%、スコア0;5%〜<10%、スコア1;10%〜50%、スコア2;>50%、スコア3。グループ間の免疫ブロットにおける差および相関性はχ2検定により分析した。
細胞生存度について、細胞を合計100 μlの培地中で1ウェル当たり1500〜2500細胞(増殖に最適な密度)で96ウェルプレートに播種した。12時間後に、100 μlの培地中に段階的に希釈した化合物を、細胞に添加した。インキュベーションの4日後に、Cell-Titer GLO試薬(Promega)を添加し、GLOMAXマイクロプレートルミノメーター(Promega)で製造者の説明書に従って発光を測定した。すべての実験ポイントを6連の生物学的反復で設定し、実験全体を3回繰り返した。データを、ビヒクルで処置した細胞を100として設定した生細胞のパーセンテージとして表示する。推定インビトロIC50値をGraphPad Prism 6ソフトウエアを用いて計算した。
RORγ/RORCを標的とするshRNAをコードするレンチウイルスプラスミド(TRCN0000033655およびTRCN0000033658)をSigmaから購入した。非標的指向対照shRNAを記載のように49用いた。RORγ過剰発現について、pLX304(DNASU)中のヒトRORγ cDNAを増幅し、レセプターN末端にV5タグを有する改変pLX304ベクター内にクローン化した。記載49のように、10 cmディッシュ中での上記shRNAレンチウイルスベクター、psPAX2およびpMD2.Gのコトランスフェクション後に、レンチウイルス粒子を293T細胞内に産生させた。遺伝子ノックダウンのためのsiRNAをDharmaconから購入した。RORγおよび様々なSRC向けのsiRNA標的配列を表5に列記する。トランスフェクションを、製造者の説明書に従ってOptiMEM (Invitrogen)およびDharmafectin#l (Dharmacon)により実施した。
一過性トランスフェクションおよびレポーター遺伝子アッセイを、以下の改変を加えて以前に記載された49ように実施した。22Rv1細胞に5×ARE-tk-luc、pcDNA3.1-hAR、および正規化のためのpCMV-β-galをトランスフェクトすることによってAREレポーター遺伝子アッセイを実施した。用いた全DNAと同じ量を保証するよう、特定の遺伝子発現を除いた構築物によるトランスフェクションのために、対応する空のベクターを用いた。簡単に説明すると、10%cds-FBS (Hyclone)を追加したホルモン欠乏培地で96ウェルプレートに播種した22Rv1細胞に、リポフェクタミン2000 (Life technology, Carlsbad, CA, USA)および表示したプラスミドDNAをトランスフェクトした。次いで、トランスフェクションの12時間後に細胞を3 nm R1881、表示した濃度のRORγアンタゴニスト、またはENZでさらに24時間処理し、その後、β-galおよびルシフェラーゼアッセイのために回収した。ROREレポーター遺伝子アッセイについて、4コピーの新たに特定したAR-RORE TTCTGGGTCAをtk-ルシフェラーゼレポーターベクター内に挿入することによって、4×AR-RORE-tk-lucを構築した。AR-RORE変異体型(AR- RORE mut)は、TTCTGGGTCAからTTCTGAACGAへと変異した配列を含有する。リポフェクタミン2000(Life technology, Carlsbad, CA, USA)を用いて、示したようにCMX-RORγまたはCMX-RORγΔH12発現ベクターおよびRORE-tk-lucレポータープラスミドを細胞(HEK293T)にコトランスフェクトした。12時間のインキュベーション後、細胞を、示したようにビヒクルまたはRORγアンタゴニストでさらに24時間処理した。Gal4駆動レポーターアッセイについて、293T細胞にGal4-RORγLBDおよびpGL5-lucレポーターをトランスフェクトした。次いで、ルシフェラーゼおよびβ-ガラクトシダーゼをLuciferase Assay Substrate (Promega)および発光β-ガラクトシダーゼ Detection Kit II (Clontech)で分析した。すべてのトランスフェクションを3連で実施し、各実験を少なくとも3回繰り返した。
sgRNAを、MIT CRISPR設計ソフトウエア(http://crispr.mit.edu)を用いて設計した。sgRNAに対応するオリゴを合成し、lentiCRISPRv2およびlentiGuideオリゴクローニングプロトコル(Addgene, plasmid#52961)に従って、lentiCRISPR v2内にクローン化した。sgRNA配列は以下の通りである:
レンチウイルス粒子を上述のように293T細胞中で産生させた。
細胞を上記のようにCRISPR/Cas9 sgRNAレンチウイルスに感染させ、2日間培養した。次いで、RORγアンタゴニストまたはビヒクルを加え、細胞をさらに2日間培養した。全RNAをTRIzolにより抽出し、逆転写した。生じた鋳型cDNAおよび表示したプライマーを用いて、半定量的RT-PCRを実施した。PCR産物をアガロースゲル上で分離させた。バンドの定量化を以前に報告された57ように実施した。バンド強度を相対的吸光度単位として表し、GAPDHに対して正規化した。
RNA抽出前に、C4-2B細胞をビヒクルまたはアンタゴニストXY011 (5 μM)およびSR2211(5 μM)またはENZ (20 μM)で48時間処理した。1 μg全RNA由来のRNA-seqライブラリーを、製造者の説明書に従って、Illumina Tru-Seq RNA Sampleを用いて調製した。ライブラリーをAgilent Bioanalyzer (Agilent Technologies, Palo Alto, CA)で検証した。配列決定をBGI Tech (Hong Kong)にてIllumina HiSeq 2000シークエンサーで実施した。FASTQフォーマット済の配列データを、標準的なBWA-Bowtie-Cufflinksワークフロー58〜60を用いて分析した。簡単にいえば、BWAおよびBowtieソフトウエアを用いて配列リードを参照ヒトゲノムアセンブリ(Feb. 2009, GRCh37/hg19)にマッピングした。続いて、Cufflinksパッケージ61をRPKM(リード/キロベース/100万個のマッピングされたリード)またはFPKM(断片/エクソンモデルのキロベース/100万個のマッピングされたリード)で転写物アセンブリ、正規化された遺伝子およびアイソフォーム発現の定量化に適用し、差次的発現(Cuffdiff)について試験した。低発現値を原因とする誤った倍数レベルを避けるために、(両方である必要はないが)ビヒクル/対照細胞、またはアンタゴニストで処理した細胞のいずれかに対して、発現RPKM値またはFPKM値>1を有する遺伝子のみを含める。少なくとも1.5倍上下した発現変化をClusterソフトウエア62においてK-平均法クラスター化アルゴリズムでクラスター化した。クラスターはツリー表示で示された。RNA-seqデータはアクセッションコードGSE72483でNCBI-GEOに寄託されている。
以前に記載された63ようにJavaデスクトップソフトウエア(http://www.broadinstitute.org/gsea)を用いて、GSEAを実施した。縮重limma log2倍数変化に従って遺伝子をランク付けし、GSEAツールをすべてのデフォルトパラメータによる「プレランク付け」モードで用いた。以前に報告されたAR活性シグネチャー遺伝子26をGSEA分析で用いた。
ChIP-qPCR分析を以前に記載されたように49実施した。ChIPアッセイに用いた抗体は、AR (Santa Cruz;sc-815);RNA Pol-II (Santa cruz;sc-899);H3K4me2 (Abcam ab32356);H3K4me3 (Abcam;ab8580);H3K27ac (Abcam;ab4729);H3 (Active Motif;#39163);p300 (Santa Cruz;sc-585);SRC-1(Santa Cruz;sc-8995);SRC-3/ACTR64、およびIgG (Santa Cruz;sc-2027)である。ChIPアッセイで用いたPCRプライマーは補足表2に列記した。ChIPを各実験ポイントで3連で実施し、各実験は3回繰り返した。
C4-2B細胞をビヒクルまたはSR2211 (5 μM)で24時間処置し、その後ChIP-seqのために回収した。ChIP-seq実験を記載された65ように実施した。抗AR ChIP-seqを2つの独立した実験で繰り返した。AR (Santa Cruz;sc-815);RNA Pol II (Santa cruz;sc-899);H3K4me2 (Abcam ab32356);H3K4me3 (Abcam;ab8580);H3(acetyl K27) (Abcam;ab4729)に対する抗体を用いた。ライブラリーをBioanalyzer 2100 (Agilent)で定量化し、Illumina HiSeq 2000 Sequencer (BGI, Hong Kong)で配列決定した。Bowtie 266を用いて、配列決定タグをホモ・サピエンス(Homo Sapiens)(ヒト)参照ゲノム(hg19)に対してマッピングした。独自にマッピングしたタグをMACS(2.1.0) 67によるピーク呼び出しに用いて、バックグラウンドと比較してChIP-Seq濃縮の領域を特定した。5×10-2の濃縮のq値閾値をすべてのデータセットに用いた。生のリードアライメントファイルから正規化したゲノムワイドなシグナル被覆度トラックを、 UCSCツール MACS2 (http://hgdownload.cse.ucsc.edu/admin/exe/linux.x86_64/bedGraphToBigWig/bedClip)およびbedTools (http://code.google.com/p/bedtools/)により構築した。濃縮されたゲノム領域でのChIP-seqシグナルの視覚化(avgprofおよびheatmap)を、ngs.plot (https://github.com/shenlab-sinai/ngsplot)を用いることによって達成した。ChIP-seqデータはアクセッションコードGSE72714でNCBI-GEOに寄託されている。
4週齢のオスSCID C.B17マウス(C4-2BおよびVCaP用)またはBALB/c nu/nu胸腺欠損マウス(22Rv1およびPC-3用)をHarlan Inc.から購入した。腫瘍を確立するために、2×106細胞を合計で100 μLのPBS/マトリゲル(1:1)に懸濁し、マウスの両側の側面に位置する背部に皮下移植した。検出力計算(http://www.biomath.info/power/)および同じ異種移植モデルに関連する以前の研究34, 68に基づくと、6匹以上の動物群サイズが高い統計的検出力を有すると推定された。腫瘍体積がおよそ80 mm3であったときに、マウスをランダム化し、次いで、100 μlのビヒクルまたはRORγアンタゴニストSR2211、XY011/8k(15% Cremophor EL、Calbiochem、82.5%PBS、および2.5%DMSOの製剤で)のいずれかで週に5回腹腔内(i.p.)処置した。腫瘍成長をノギスによってモニターし、式:(π/6(長さ×幅2))を用いて体積を計算した。試験過程時の体重もモニターした。試験の最後にマウスを屠殺し、腫瘍を解剖し、重さを量った。加えて、前立腺、精嚢、精巣、腎臓、心臓、肺、肝臓、精巣上体脂肪体および脾臓も回収し、重さを量った。去勢抵抗性VCaP異種移植片(CRPC-VCaP)の成長に対するRORγアンタゴニストおよびENZの組み合わせの作用を評価するために、最初に、上記のようにSCID C.B17マウスにVCaP細胞を注入し、腫瘍を確立した。次いで、およそ180 mm3の腫瘍を有するマウスを外科的に去勢した。次いで、それらを腫瘍縮小について観察した。腫瘍が去勢前のサイズに戻ったら、マウスをランダム化し、ビヒクル、5 mg kg-1 SR2211、10 mg kg-1 ENZまたは5 mg kg-1 SR2211と10 mg kg-1 ENZとの組み合わせで処置した。ENZは以前に記載された68ように経口胃管栄養によって与えられ、SR2211は上記のようにi.p.投与された。ランダム化の時点で、腫瘍を有さないか平均より2倍大きいまたは小さい腫瘍を有する場合、マウスを試験から除外した。
示したように、細胞培養に基づく実験を3回以上実施し、アッセイポイントは3連または6連で行った。データは3回の独立した実験からの平均値±s.d.として表す。統計解析は両側Student t検定を用いて実施し、平均値と比較した。p<0.05は有意とみなした。
以下の実施例は、多種多様な異なるRORγ阻害剤が、前立腺がん、肺がん、乳がん、肝臓がん、卵巣がん、子宮内膜がん、膀胱がん、結腸がん、リンパ腫、および神経膠腫を含む多数の異なるタイプのがんの処置においてどのように用いることができるかを例示する。
Claims (45)
- 対象においてがんを治療するための方法であって、有効量のレチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ(RORγ)阻害剤を対象に投与する段階を含む、方法。
- 前記がんが、抗がん剤に抵抗性である、請求項1記載の方法。
- 前記抗がん剤が、抗アンドロゲン薬、化学療法剤、放射線治療剤、抗原特異的免疫治療剤、内分泌療法、チロシンキナーゼ阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項2記載の方法。
- 前記抗アンドロゲン薬が、エンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン(arbiraterone)、ニルタミド、フルタミド、アパルタミド、フィナステリド、デュタステリド、アルファトラジオール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項3記載の方法。
- 前記化学療法剤が、タモキシフェン、タキサン、またはこれらの組み合わせである、請求項3記載の方法。
- 前記タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項5記載の方法。
- 前記がんが、前立腺がん、肺がん、乳がん、肝臓がん、卵巣がん、子宮内膜がん、膀胱がん、結腸がん、リンパ腫、および神経膠腫からなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- 前記前立腺がんが、去勢抵抗性前立腺がんである、請求項7記載の方法。
- 前記肺がんが、非小細胞肺がん(NSCLC)、K-Ras変異肺がん、BRAF変異肺がん、EGFR変異肺がん、チロシンキナーゼ阻害剤抵抗性肺がん、または小細胞肺がん(SCLC)である、請求項7記載の方法。
- 前記乳がんが、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)、タモキシフェン抵抗性乳がん、放射線抵抗性乳がん、HER2陽性乳がん、またはER陽性乳がんである、請求項7記載の方法。
- 前記RORγ阻害剤が、低分子化合物である、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
- 前記低分子化合物が、RORγに選択的に結合し、RORγ活性を阻害する、請求項11記載の方法。
- 前記対象が、がん治療を必要とするヒトである、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
- 対象においてがんを治療するための方法であって、有効量のレチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ(RORγ)阻害剤を、有効量の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与する段階を含む、方法。
- 前記がんが、前記抗がん剤に抵抗性である、請求項14記載の方法。
- 前記RORγ阻害剤が、前記抗がん剤の治療効果を増強する、請求項14または15記載の方法。
- 前記RORγ阻害剤が、前記抗がん剤に対するがん細胞抵抗性を逆転するかもしくは減少させ、かつ/またはがん細胞を前記抗がん剤に対して感受性にする、請求項16記載の方法。
- 前記がんが、前立腺がん、肺がん、乳がん、肝臓がん、卵巣がん、子宮内膜がん、膀胱がん、結腸がん、リンパ腫、および神経膠腫からなる群より選択される、請求項14〜17のいずれか一項記載の方法。
- 前記前立腺がんが、去勢抵抗性前立腺がんである、請求項18記載の方法。
- 前記肺がんが、非小細胞肺がん(NSCLC)、K-Ras変異肺がん、BRAF変異肺がん、EGFR変異肺がん、チロシンキナーゼ阻害剤抵抗性肺がん、または小細胞肺がん(SCLC)である、請求項18記載の方法。
- 前記乳がんが、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)、タモキシフェン抵抗性乳がん、放射線抵抗性乳がん、HER2陽性乳がん、またはER陽性乳がんである、請求項18記載の方法。
- 前記RORγ阻害剤が、低分子化合物である、請求項14〜21のいずれか一項記載の方法。
- 前記低分子化合物が、RORγに選択的に結合し、RORγ活性を阻害する、請求項22記載の方法。
- 前記抗がん剤が、抗アンドロゲン薬、化学療法剤、放射線治療剤、抗原特異的免疫治療剤、内分泌療法、チロシンキナーゼ阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項14〜23のいずれか一項記載の方法。
- 前記抗アンドロゲン薬が、エンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、ニルタミド、フルタミド、アパルタミド、フィナステリド、デュタステリド、アルファトラジオール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項24記載の方法。
- 前記化学療法剤が、タモキシフェン、タキサン、またはこれらの組み合わせである、請求項24記載の方法。
- 前記タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項26記載の方法。
- 前記対象が、がん治療を必要とするヒトである、請求項14〜26のいずれか一項記載の方法。
- レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ(RORγ)阻害剤と抗がん剤とを含む組成物。
- 前記RORγ阻害剤が、低分子化合物である、請求項29記載の組成物。
- 前記低分子化合物が、RORγに選択的に結合し、RORγ活性を阻害する、請求項30記載の組成物。
- 前記抗がん剤が、抗アンドロゲン薬、化学療法剤、放射線治療剤、抗原特異的免疫治療剤、内分泌療法、チロシンキナーゼ阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項29〜31のいずれか一項記載の組成物。
- 前記抗アンドロゲン薬が、エンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、ニルタミド、フルタミド、アパルタミド、フィナステリド、デュタステリド、アルファトラジオール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項32記載の組成物。
- 前記化学療法剤が、タモキシフェン、タキサン、またはこれらの組み合わせである、請求項32記載の組成物。
- 前記タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項34記載の組成物。
- 薬学的に許容可能な賦形剤または希釈剤をさらに含む、請求項29〜35のいずれか一項記載の組成物。
- レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ(RORγ)阻害剤と抗がん剤とを含むキット。
- 前記RORγ阻害剤が、低分子化合物である、請求項37記載のキット。
- 前記低分子化合物が、RORγに選択的に結合し、RORγ活性を阻害する、請求項38記載のキット。
- 前記抗がん剤が、抗アンドロゲン薬、化学療法剤、放射線治療剤、抗原特異的免疫治療剤、内分泌療法、チロシンキナーゼ阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項37〜39のいずれか一項記載のキット。
- 前記抗アンドロゲン薬が、エンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、ニルタミド、フルタミド、アパルタミド、フィナステリド、デュタステリド、アルファトラジオール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項40記載のキット。
- 前記化学療法剤が、タモキシフェン、タキサン、またはこれらの組み合わせである、請求項40記載のキット。
- 前記タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項42記載のキット。
- 前記RORγ阻害剤および/または前記抗がん剤を対象に投与するための指示を有するラベルをさらに含む、請求項37〜43のいずれか一項記載のキット。
- 前記対象が、がん治療を必要とするヒトである、請求項37〜44のいずれか一項記載のキット。
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