KR20190018486A - 암의 예방 및/또는 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 대상체에서 흑색종 또는 임의의 다른 Myc-발현 암을 예방 또는 치료하는 데 유용한 화합물, 조성물 및 방법을 포함한다. 특정 실시양태에서, 화합물은 암 세포 분화를 증가시키는 에스트로겐 (에스트로겐 유도체 또는 유사체 포함), 선택성 GPER 효능제, 및/또는 또 다른 소분자 G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR) 효능제를 포함한다.

Description

암의 예방 및/또는 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에 2016년 6월 17일 출원된 미국 가특허 출원 번호 62/351,599, 및 2016년 7월 27일 출원된 미국 가특허 출원 번호 62/367,174에 대한 우선권을 주장하고, 상기 가특허 출원들은 모두 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다.
연방 정부 지원 연구 또는 개발에 관한 진술
본 발명은 F31CA206325 하에 미국 국립 암 연구소(National Cancer Institute)에 의해 수여된 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에서 소정의 권리를 가진다.
본 발명의 배경
흑색종(melanoma)은 가장 치명적인 형태의 피부암이며, 멜라닌 세포로서 공지된 색소 함유 세포로부터 발생한다. 흑색종은 전형적으로 피부에서 발생하지만, 이는 입, 장, 또는 눈에서도 발생할 수 있다. 흑색종의 주요 원인은 특히, 피부 색소 (멜라닌) 수준이 낮은 밝은 색 피부를 가지는 개체에서의 자외선 노출에 의해 유발된 DNA 손상이다. 흑색종 중 상당부는 기존 모반 (점(mole))으로부터 발생한다. 피부 색소 기저선 수준이 낮고, 점이 많고, 병에 걸린 가족 구성원의 병력이 있고, 면역 기능이 불량한 사람의 경우, 흑색종 발병 위험이 더 크다. 미국에서 한해 흑색종 사례는 80,000 건을 초과하고 있다. 현재 치료 옵션은 제한되어 있으며, 흑색종 전이 환자 중 단지 30%만이 5년 이상 생존하고 있다.
당업계에서는 대상체에서 흑색종 및 다른 암을 예방 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있는 화합물, 조성물 및 방법이 요구되고 있다. 상기 화합물, 조성물 및 방법은 현행 항암 치료제와 등가이고/거나, 그보다 우수한 임상적 효능을 보여야 하거나, 또는 대안적으로, 조합 요법으로 사용되었을 때, 다른 항암 치료제의 효능을 증가시켜야 한다. 본 발명은 이러한 요구 사항을 충족시켜 준다.
본 발명의 간단한 요약
본 발명은 대상체에서 GPCR-발현 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 대상체에서 Myc-발현 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 (i) 에스트로겐, 및/또는 GPCR 효능제, 및 (ii) 화학요법, 가공된(engineered) CAR T-세포, 및/또는 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 추가로 (i) 에스트로겐, 및/또는 GPCR 효능제, 및 (ii) 화학요법, 가공된 CAR T-세포, 면역 체크포인트 억제제, 및/또는 방사선 요법, 및 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 데 있어서의 그의 사용에 관한 사용 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 치료학상 유효량의, 암에서 세포 분화를 증가시키는 에스트로겐, 및/또는 G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR) 효능제를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시양태에서, 대상체는 추가로 적어도 하나의 면역요법제를 공동 투여받는다. 추가의 다른 실시양태에서, 대상체는 추가로 적어도 하나의 히스톤 데아세틸라제 억제제 (HDAC)를 공동 투여받는다.
특정 실시양태에서, GPCR 효능제는 선택성 G 단백질-커플링된 에스트로겐 수용체 (GPER) 효능제를 포함한다.
특정 실시양태에서, Myc-발현 암은 흑색종, 버킷 림프종(Burkitt lymphoma), 백혈병, 육종, 림프종, 다발성 골수종, 뇌암, 신경모세포종, 수모세포종, 성상세포종, 아교모세포종, 난소암, 자궁경부암, 자궁암, 결장직장암, 유방암, 췌장암, 폐암, 위암, 갑상선암, 간암, 전립선암, 식도암, 신장암, 방광암, 및 담낭암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 암이다. 다른 실시양태에서, Myc-발현 암은 흑색종, 췌장암, 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 암이다.
특정 실시양태에서, GPCR-발현 암은 흑색종, 버킷 림프종, 백혈병, 육종, 림프종, 다발성 골수종, 뇌암, 신경모세포종, 수모세포종, 성상세포종, 아교모세포종, 난소암, 자궁경부암, 자궁암, 결장직장암, 유방암, 췌장암, 폐암, 위암, 갑상선암, 간암, 전립선암, 식도암, 신장암, 방광암, 및 담낭암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 암이다. 다른 실시양태에서, GPCR-발현 암은 흑색종, 췌장암, 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 암이다.
특정 실시양태에서, 암은 흑색종, 췌장암, 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 면역요법제는 면역 체크포인트 억제제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 aPD-1 억제제, PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제, TIGIT 억제제, LAG3 억제제, IDO(1/2) 억제제, 및 B7-H3 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 적어도 하나의 HDAC 억제제는 발프로산, 보리노스타트, 로미뎁신, 트리코스타틴 A, 및 파노비노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 에스트로겐, 및/또는 GPCR 효능제, 및 적어도 하나의 면역 체크포인트 억제제는 대상체에게 공동 투여된다. 다른 실시양태에서, 에스트로겐, 및/또는 GPCR 효능제, 및 적어도 하나의 면역 체크포인트 억제제는 공동으로 제제화된다.
특정 실시양태에서, 에스트로겐, 및/또는 GPCR 효능제, 및 적어도 하나의 HDAC는 대상체에게 공동 투여된다. 다른 실시양태에서, 에스트로겐, 및/또는 GPCR 효능제, 및 적어도 하나의 HDAC는 공동으로 제제화된다.
특정 실시양태에서, 에스트로겐(들), 및/또는 GPCR 효능제(들)는 대상체에게 투여되는 유일한 항암제이다. 다른 실시양태에서, 에스트로겐(들), 및/또는 GPCR 효능제(들)는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 데 충분한 양으로 대상체에게 투여되는 유일한 항암제이다.
특정 실시양태에서, GPCR은 G-단백질 커플링된 에스트로겐 수용체 (GPER), MC1R, CYSLTR2, F2R, HRH2, LPAR2/3/6, PTGER1, S1PR2, S1PR3, 및 TBXA2R로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, GPCR은 GPER, F2R, PTGER1, 및 TBXA2R로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 에스트로겐은 에스트론 (E1), 에스트라디올 (E2), 에스트리올 (E3), 에스테트롤 (E4), 17β-에스트라디올, 27-히드록시콜레스테롤, 데히드로에피안드로스테론 (DHEA), 7-옥소-DHEA, 7α-히드록시-DHEA, 16α-히드록시-DHEA, 7β-히드록시에피안드로스테론, Δ4-안드로스텐디온, Δ5-안드로스텐디올, 3α-안드로스탄디올, 3β-안드로스탄디올, 2-히드록시에스트론, 16-히드록시에스트론, 에스트라디올 사이피오네이트, 에스트라디올 발레레이트, 에스트라디올 아세테이트, 에스트라디올 벤조에이트, 에티닐 에스트라디올 (EE), 메스트라놀, 목세스트롤, 퀴네스트롤, 디에틸스틸베스트롤 벤제스트롤, 디엔에스트롤, 디엔에스트롤 아세테이트, 디에틸스틸베스트롤 디프로피오네이트, 포스페스트롤, 헥세스트롤, 메테스트롤 디프로피오네이트, 제노에스트로겐, 피토에스트로겐, 및 마이코에스트로겐, 또는 그의 염, 용매화물, 호변이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함한다.
특정 실시양태에서, GPER 효능제는 G-1, 타목시펜, 풀베스트란트, 및 랄록시펜, 또는 그의 염, 용매화물, 호변이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로부터 선택되는 적어도 하나를 포함한다.
특정 실시양태에서, GPER 효능제는 하기 화학식 (I)의 분자; 및 화학식 (II)의 분자, 또는 그의 염, 용매화물, 호변이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함한다:
[화학식 (I)]
Figure pct00001
상기 화학식 (I)에서,
R1은 =O, =N-OH, =N-NHC(=O)(p-메톡시 페닐), =N-NHC(=O)CH(OMe)페닐, 및 =N-NH(5-아이오도-피리드-2-일)로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 결합 a 는 단일 또는 이중 결합이고, 이로써, 결합 a 가 이중 결합일 경우, R3 및 R4는 H이고, 결합 a 가 단일 결합일 경우, R3은 H, -OH, -OAc, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 H, -OH, -OAc, 및 -S(o-니트로페닐)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R3 및 R4는 조합되어 -CH2-, -OCH2O-, -OCH(CH3)O-, 및 -OC(CH3)2O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 디라디칼(diradical)을 형성하고; R5는 H, 벤질, C1-C4 알킬, 및 아세틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6은 H, 할로, -NO2, C1-C4 알킬, -C≡CH, -C≡C-Si(CH3)3 (또는 -C≡C-TMS), -O-벤질, -OH, -OAc, C1-C4 알콕시, -COOH, 및 -COO(C1-C4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7은 H, 할로, -NO2, C1-C4 알킬, -OH, -OAc, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; R8은 H, 할로, -NO2, C1-C4 알킬, -O-벤질, -N(R)(R), -SR, -COOH, -COO(C1-C4 알킬), -OH, -OAc, C1-C4 알콕시, 3-티에틸-메톡시, -SO2(모르폴리노), 및 -OCH2CH=CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 경우에, R은 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R9는 H, 할로, -NO2, C1-C4 알킬, -OH, -OAc, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 조합되어 -OCH2O-, -OCH(CH3)O-, -OC(CH3)2O-, -O(CH2)2O-, -O-CH=CH-, 및 -CH=CH-O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 디라디칼을 형성하고; R10은 H, C1-C4 알킬, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 경우에, 벤질은 독립적으로 C1-C4 알킬, -OH, C1-C4 알콕시, 할로, 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 임의적으로 치환되고;
[화학식 (II)]
Figure pct00002
상기 화학식 (II)에서,
R1은 =O 및 =N-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 C1-C4 알킬이고; R5는 H, 벤질 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R8 및 R9는 독립적으로 H 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 조합되어 -OCH2O-, -OCH(CH3)O- 및 -OC(CH3)2O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 디라디칼을 형성한다.
특정 실시양태에서, GPER 효능제는 하기 화학식 (I-1)의 분자; 및 화학식 (II)의 분자, 또는 그의 염, 용매화물, 호변이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함한다:
[화학식 (I-1)]
Figure pct00003
상기 화학식 (I-1)에서,
R1은 =O 및 =N-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 C1-C4 알킬이고; 결합 a 는 단일 또는 이중 결합이고, 이로써, 결합 a 가 이중 결합일 경우, R3 및 R4는 H이고, 결합 a 가 단일 결합일 경우, R3 및 R4는 독립적으로 H 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 조합되어 -OCH2O-, -OCH(CH3)O- 및 -OC(CH3)2O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 디라디칼을 형성하고; R5는 H, 벤질 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6은 H 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고; R8 및 R9는 독립적으로 H 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 조합되어 -OCH2O-, -OCH(CH3)O- 및 -OC(CH3)2O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 디라디칼을 형성하고;
[화학식 (II)]
Figure pct00004
상기 화학식 (II)에서,
R1은 =O 및 =N-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 C1-C4 알킬이고; R5는 H, 벤질 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7 및 R8은 독립적으로 H 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R7 및 R8은 조합되어 -OCH2O-, -OCH(CH3)O- 및 -OC(CH3)2O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 디라디칼을 형성한다.
특정 실시양태에서, GPER 효능제는 G-1; CMPD1 (rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3a,4,5,9b-테트라히드로-3H-시클로펜타[c]퀴놀린-8-일)에탄-1-온); CMPD2 (rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-5-메틸-3a,4,5,9b-테트라히드로-3H-시클로펜타[c]퀴놀린-8-일)에탄-1-온); CMPD3 (rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]퀴놀린-8-일)에탄-1-온); CMPD4 (rel-1-((3aS,4R,9bR)-5-벤질-4-(6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3a,4,5,9b-테트라히드로-3H-시클로펜타[c]퀴놀린-8-일)에탄-1-온); CMPD5 (rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(2-브로모페닐)-3a,4,5,9b-테트라히드로-3H-시클로펜타[c]퀴놀린-8-일)에탄-1-온); CMPD6 (rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3a,4,5,9b-테트라히드로-3H-시클로펜타[c] 퀴놀린-8-일)에탄-1-온 옥심); CMPD7 (rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)-3a,4,5,9b-테트라히드로-3H-시클로펜타[c]퀴놀린-8-일)에탄-1-온); CMPD8 (rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-클로로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3a,4,5,9b-테트라히드로-3H-시클로펜타[c]퀴놀린-8-일)에탄-1-온); CMPD9 (rel-1-((6R,6aS,7aS,10aR,10bR)-6-(6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-9,9-디메틸-6,6a,7,7a,10a,10b-헥사히드로-5H-[1,3]디옥솔로[4',5':3,4]시클로펜타[1,2-c]퀴놀린-2-일)에탄-1-온); CMPD10 (rel-1-((1R,2S,3aS,4R,9bR)-4-(6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1,2-디히드록시-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]퀴놀린-8-일)에탄-1-온); CMPD11 (rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]퀴놀린-8-일)에탄-1-온); 및 CMPD12 (rel-1-((4S,5aS,6R,11aR)-4,5,5a,6,11,11a-헥사히드로-4,6-메타노[1,3]디옥솔로[4',5':5,6]벤조[1,2-c]아크리딘-8-일)에탄-1-온), 또는 그의 염, 용매화물, 호변이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함한다.
특정 실시양태에서, GPCR 효능제는 아파멜라노티드 (N-아세틸-L-세릴-L-티로실-L-세릴-L-노르류실-L-α-글루타밀-L-히스티딜-D-페닐알라닐-L-아르기닐-L-트립토필글리실-L-리실-L-프롤릴-L-발린아미드), N-메틸 LTC4 (N-메틸-5S-히드록시-6R-(S-글루타티오닐)-7E,9E,11Z,14Z-에이코사테트라엔산), TFLLR-NH2 (Thr-Phe-Leu-Leu-Arg-NH2), 임프로미딘(Impromidine) (2-[3-(1H-이미다졸-5-일)프로필]-1-[2-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸술파닐]에틸]구아니딘), 카르바콜(Carbachol) (2-[(아미노카르보닐) 옥시]-N,N,N-트리메틸에탄아미늄 클로라이드), 술프로스톤(Sulprostone) ((Z)-7-[(1R,3R)-3-히드록시-2-[(E,3R)-3-히드록시-4-페녹시부트-1-에닐]-5-옥소시클로펜틸]-N-메틸술포닐헵트-5-엔아미드), FTY720 (2-아미노-2-[2-(4-옥틸-페닐)-에틸]-프로판-1,3-디올 히드로클로라이드) 및 U46619 ((E)-7-((1R,4R,5S,6R)-6-((S,Z)-3-히드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)헵트-5-엔산)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 에스트로겐 또는 GPCR 효능제는 대상체에게 적어도 하나의 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 제약 조성물로서 투여된다. 다른 실시양태에서, 대상체는 적어도 하나의 추가의 항암 치료가 추가로 시행된다. 추가의 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 추가의 항암 치료는 화학요법, 가공된 키메라 항원 수용체 (CAR) T-세포, 면역 체크포인트 억제제, 및/또는 방사선 요법을 포함한다. 추가의 다른 실시양태에서, 화학요법은 히스톤 데아세틸라제 억제제 (HDAC), 테모졸로미드, 다카바진 (DTIC), 베뮤라페닙, 다브라페닙 및 트라메티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 다른 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 aPD-1 억제제, PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제, LAG3 억제제, IDO(1/2) 억제제, TIGIT 억제제, 및 B7-H3 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 다른 실시양태에서, 에스트로겐 또는 GPCR 효능제는 흡입, 경구적, 직장, 질, 비경구, 국소, 경피, 폐, 비내, 협측, 안구, 경막내, 두개내, 및 정맥내 경로로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 투여 경로에 의해 대상체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 다른 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
특정 실시양태에서, 대상체는 암을 앓거나, 또는 암에 걸린 것으로 진단을 받은 대상체이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 암을 앓지 않거나, 또는 암에 걸린 것으로 진단을 받지 않은 대상체이다. 추가의 다른 실시양태에서, 에스트로겐(들), 및/또는 GPCR 효능제(들)는 3주 이하의 기간 동안에 걸쳐 대상체에게 투여된다. 다른 실시양태에서, 에스트로겐 또는 GPCR 효능제는 2주 이하의 기간 동안에 걸쳐 대상체에게 투여된다. 추가의 다른 실시양태에서, 에스트로겐 또는 GPCR 효능제는 1주 이하의 기간 동안에 걸쳐 대상체에게 투여된다.
도면의 간단한 설명
본 발명의 구체적인 실시양태에 관한 하기의 상세한 설명은 첨부된 도면과 함께 읽을 때 더욱 잘 이해될 것이다. 본 발명을 예시하기 위한 목적으로, 특정 실시양태가 도면에 도시된다. 그러나, 본 발명은 도면에 제시된 실시양태의 정확한 배열 및 수단으로 제한되지 않는다.
도 1은 성 호르몬이 어떻게 멜라닌 세포에서 정상적인 색소 생산 및/또는 분화 프로그램에 영향을 미치는지에 관한 비제한적인 개략적 모델이다.
도 2는 정상적인 항상성 조건하에서의 분화 및 증식의 비제한적 균형과 함께, 동시에, 더 분화된 세포는 일반적으로 종양형성성이 더 작은 것으로 간주된다는 것을 도시한 것이다.
도 3은 멜라닌 색소 생산 증가에 의해 나타난 바와 같이, 멜라닌 세포의 연속된 임신과 연관된 생리적 수준의 에스트로겐에의 노출이 멜라닌 세포 분화 상태를 증가시킨다는 관찰결과를 도시한 그래프 및 영상 세트이다. 동일한 농도로 단지 4일 동안 에스트로겐에 일시적으로 노출시킨 경우에도, 멜라닌 세포 분화에서 동일한 변화를 유도하고, 이는 지속가능하며, 에스트로겐 사용 중단 후에도 무기한 지속된다.
도 4a-4f는 GPER 신호전달이 마우스 및 인간 흑색종에서 증식을 저속화시키고, 분화를 구동시킨다는 관찰결과를 도시한 것이다. 도 4a: 에스트로겐 (E2)으로 처리된 B16F10, WM46 (BRAFV600E), WM51 (BRAFV600E), 및 WM3702 (NRASQ61L) 세포의 5일 증식 검정, *는 양측 T 검정에 의한 유의도를 나타내는 것이고, n = 3/군이다. 도 4b: E2로 처리된 B16F10, WM46 (BRAFV600E), WM51 (BRAFV600E), 및 WM3702 (NRASQ61L) 세포의 5일 멜라닌 검정, *는 양측 T 검정에 의한 유의도를 나타내는 것이고, n = 3/군이다. 도 4c: GPER 효능제 (G-1)로 처리된 B16F10, WM46 (BRAFV600E), WM51 (BRAFV600E), 및 WM3702 (NRASQ61L) 세포의 5일 증식 검정, *는 양측 T 검정에 의한 유의도를 나타내는 것이고, n = 3/군이다. 도 4d: G-1로 처리된 B16F10, WM46 (BRAFV600E), WM51 (BRAFV600E), 및 WM3702 (NRASQ61L) 세포의 5일 멜라닌 검정, *는 양측 T 검정에 의한 유의도를 나타내는 것이고, n = 3/군이다. 도 4e: 용량 반응의 G-1로 처리된 B16F10 세포의 3일 증식 검정, *는 터키의 다중 비교 검정(Tukey's multiple comparison test)과 함께 일원 ANOVA에 의한 유의도를 나타내는 것이고, n = 5/군이다. 도 4f: 포화 용량 반응의 G-1로 16시간 동안 처리된 B16F10 세포의 웨스턴 블롯. 모든 오차 막대는 샘플의 표준 편차와 같다.
도 5는 에스트로겐 전처리가 생체내에서 흑색종 세포주 성장을 억제시킨다는 관찰결과를 도시한 그래프 및 영상 세트이다.
도 6은 G-1을 이용한 생체내 처리가 생체내에서 마우스 흑색종 세포주 B16F10 성장을 억제시킨다는 관찰결과를 도시한 그래프이다.
도 7a-7c는 다회에 걸친 임신이 흑색종발생을 억제시킨다는 관찰결과를 도시한 것이다. 도 7a: 독시시클린 유도성 BRAF(V600E), 우성 음성 p53(R248W), 활성 CDK4(R24C) 및 hTERT를 이용한 정상적인 인간 멜라닌 세포의 형질도입을 입증하는 웨스턴 블롯. 도 7b: 인간 가공된 흑색종 이종이식편을 가지는 SCID 마우스의 대표 사진. 도 7c: 비브리딩 및 브리딩 마우스 모두에 걸친 MITF 면역조직화학법, *는 도 1에 제시된 반복 실험물(replicate)을 나타낸 것이다. 스케일 막대 = 100 μM.
도 8a-8e는 다회에 걸친 임신이 흑색종발생을 억제시키고, 분화를 구동시킨다는 관찰결과를 도시한 것이다. 도 8a: SCID 마우스에서의 유전적으로 정의된 인간 이종이식편 흑색종의 실험 타임라인, n = 5/군이다. 도 8b: 헤마톡실린 및 에오신 (H/E), 멜라닌 세포 및 증식 마커 MITF, Ki67/MART, 및 폰타나 마손(Fontana Masson) (멜라닌)을 포함하는, 대표적인 동소 피부 및 생성된 종양의 조직학적 특징 규명. 스케일 막대 = 100 μM. 도 8c-8e: Quantification of 표피 MITF 염색 (도 8c), Ki67 증식 인덱스 (도 8d) 및 표피 각질세포에서의 멜라닌 염색 (도 8e)의 정량화, *는 만 위트니(Mann-Whitney) 검정에 의한 유의도를 나타내는 것이다.
도 9는 MSH (아파멜라노티드의 내인성 등가물) 및 아파멜라노티드 (이는 또한 멜라노티드 II 또는 NDP-α-MSH로도 공지됨)가 인간 멜라닌 세포에서 색소 생산 (상단) 및 분화 (하단)를 증가시킨다는 관찰결과를 도시한 막대 그래프 세트이다.
도 10a-10d는 염증 연관 멜라닌 세포 GPCR (CCR10, F2R, PTGER1, 및 TBXA2R)의 특정 효능제가 인간 멜라닌 세포에서 멜라닌 합성을 조정한다는 관찰결과를 도시한 막대 그래프 세트이다. 도 10a는 감소된 분화를 나타내는 반면, 도 10b-10d는 각각 증가된 분화를 나타낸다.
도 11a-11e는 정상적인 인간 멜라닌 세포에서 및 흑색종에서 GPER 신호전달이 안정적인 분화를 구동시킨다는 관찰결과를 도시한 것이다. 도 11a: 정상적인 인간 멜라닌 세포를 프로게스테론 (P4), 또는 에스트로겐 (E2)으로 일시적으로 처리한, 장기간의 멜라닌 검정. 상기 군의 서브세트 (레드)를 27째 추가의 일시적인 펄스의 P4로 처리하였다. 오차 막대는 샘플의 표준 편차와 같다. 도 11b: 일시적인, 4일간의 비히클 또는 에스트로겐 처리에 이어서, 8일간의 사용 중단 기간 이후의 멜라닌 세포 분화 마커의 웨스턴 블롯. 도 11c: 마우스 및 인간 흑색종 세포의 에스트로겐 또는 GPER 효능제 (G-1) 전처리에 관한 실험 타임라인, n = 5/군이다. 도 11d: 에스트로겐으로 전처리된 마우스 및 인간 흑색종의 상대적인 종양 중량, *는 만 위트니 검정에 의한 유의도를 나타내는 것이다. 도 11e: G-1로 전처리된 마우스 및 인간 흑색종의 상대적인 종양 중량, *는 만 위트니 검정에 의한 유의도를 나타내는 것이다.
도 12는 GPER 신호전달이 흑색종에서 c-Myc를 손실시킨다는 관찰결과를 도시한 것이다. 패널 a-c: 3일 동안 E2로 일시적으로 처리된 후, 4일 동안의 사용 중단이 진행된 heMel (패널 a), WM46 (패널 b), 및 B16F10 (패널 c) 흑색종의 웨스턴 블롯. 패널 d: 16시간 동안 특이적인 GPER 효능제 (G-1)로 처리된 WM46 세포의 웨스턴 블롯. 패널 e: 16시간 동안 G-1로 처리된 루시페라제 또는 c-Myc 형질도입된 WM46 세포의 웨스턴 블롯. 패널 f: 시간 경과에 따른 G-1로 처리된 WM46 세포의 웨스턴 블롯. 패널 g: 1시간 동안 G-1, 100 μM PKA 억제제 Rp-8-Br-cAMPS (PKAi), 또는 그 둘 모두로 처리된 WM46 세포의 웨스턴 블롯. 패널 h: 1시간 동안 G-1, 2.5 μM 프로테아좀 억제제 (MG132), 또는 그 둘 모두로 처리된 WM46 세포의 웨스턴 블롯. 패널 i: G-1과 함께, 및 그의 부재하에 10 ㎍/ml 시클로헥사미드 (CHX)로 처리된 WM46 세포의 웨스턴 블롯.
도 13a-13g는 흑색종에서 일시적인 GPER 활성화가 증식을 억제시키고, 면역요법에 대한 반응을 증강시킨다는 관찰결과를 도시한 것이다. 도 13a-13c: 임신과 연관된 농도의 E2 (25 nM) 또는 최적화된 농도의 G-1 (500 nM)로의 일시적인 처리 이후의 B16F10 (도 13a), WM46 (도 13b), 및 YUMM 1.7 (도 13c) 흑색종 세포의 웨스턴 블롯. 도 13d: B16F10 세포의 비히클 또는 G-1 전처리, 이어서, αPD-1 항체 또는 이소타입 항체 대조군 (2A3)에 의한 처리에 관한 실험 타임라인, n=5/군이다. 도 13e: 14일째 처리군의 종양 부피, *는 터키의 다중 비교 검정과 함께 일원 ANOVA에 의한 유의도를 나타내는 것이다. 도 13f: 비히클 또는 G-1로 전처리된 후, 이어서, 이소타입 항체 대조군 (2A3) 또는 αPD-1 항체로 처리된 종양을 가지는 마우스의 생존 곡선. 로그-순위(Log-Rank) (만텔-콕스(Mantel-Cox)) 검정에 의한 군 간의 유의도는 하기 표에 열거되어 있다. 도 13g: 16시간 동안 G-1로 처리된 루시페라제 또는 c-Myc 형질도입된 WM46 세포의 웨스턴 블롯.
도 14a-14f는 흑색종 보유 마우스를 G-1 및 αPD-1 면역요법으로 처리하였을 때, 생존이 현저하게 연장되었다는 관찰결과를 도시한 것이다. 도 14a: 비히클 또는 G-1 뿐만 아니라, αPD-1 항체 또는 이소타입 항체 대조군 (2A3)으로 처리된 B16F10 보유 마우스의 실험 타임라인, n = 10/군이다. 도 14b: 14일째 처리군의 종양 부피, *는 터키의 다중 비교 검정과 함께 일원 ANOVA에 의한 유의도를 나타내는 것이다. 도 14c: 비히클 또는 G-1 뿐만 아니라, 이소타입 항체 대조군 (2A3) 또는 αPD-1 항체로 처리된 마우스의 생존 곡선. 로그-순위 (만텔-콕스) 검정에 의한 군 간의 유의도는 하기 표에 열거되어 있다. 도 14d: 비히클 또는 G-1 뿐만 아니라, 이소타입 항체 대조군 (2A3) 또는 αPD-1 항체로 처리된 YUMM1.7 보유 마우스의 실험 타임라인. 종양 직경이 4-5 mm에 도달한 후, 14일째 처리하기 시작하였고다. n = 5/군이다. 도 14e: 시간 경과에 따른 처리군의 종양 부피. 도 14f: 비히클 또는 G-1 뿐만 아니라, αPD-1 항체 또는 이소타입 항체 대조군 (2A3)으로 처리된 마우스의 생존 곡선. 로그-순위 (만텔-콕스) 검정에 의한 군 간의 유의도는 도 14f의 표에 열거되어 있다.
도 15a-15c는 생체내에서의 G-1 처리가 종양 침윤 면역 세포를 변경시킨다는 관찰결과를 도시한 것이다. 도 15a: YUMM 1.7 흑색종 보유 마우스의 비히클 또는 G-1 처리에 관한 실험 타임라인. 도 15b: 생물학적 반복 실험물 간의 면역 프로파일링을 요약한 열지도, n = 5군이고, *는 각 면역 집단이 면역 활성화의 독립 측정이라는 가정하의, 이원 ANOVA에 의한 유의도를 나타내는 것이다. 도 15c: 도 15b로부터의 개별 면역 집단의 정량화, n = 5/군이다.
도 16a-16c는 흑색종에서 G-1 처리가 히스톤 아세틸화를 구동시키고, HDAC 억제제와 시너지 작용을 한다는 관찰결과를 도시한 것이다. 도 16a: 에스트로겐으로 일시적으로 처리된 정상적인 인간 멜라닌 세포의 질량 분석법, 적색 데이터 점 (*)은 유의적으로 상향조절된 CBP/p300 조절된 히스톤 아세틸화를 나타내는 것이다. 도 16b: G-1, HDACi, 또는 그 조합으로의 처리 이후의, 흑색종 세포 중의 p-RB, c-Myc, 및 H3K56ac의 웨스턴 블롯. 도 16c: G-1, HDACi, 또는 그 조합으로의 처리 이후의, 흑색종 세포의 증식 검정.
도 17a-17d는 GPER 신호전달이 시험관내 및 생체내에서 췌장관 선암종 (PDAC) 세포 증식을 감소시킨다는 관찰결과를 도시한 것이다. 도 17a: 1시간 동안 500 nM G-1로 처리된 수개의 PDAC 세포주에서의 c-Myc의 웨스턴 블롯. 도 17b: 5일 동안에 걸쳐 500 nM G-1로 처리된 수개의 PDAC 세포주에서의 증식 검정. 도 17c: PDAC 종양 보유 마우스의 비히클 또는 G-1 처리에 관한 실험 타임라인. 도 17d: 비히클 또는 G-1로 처리된 PDAC 종양 보유 마우스의 종양 중량.
도 18a-18g는 GPER 신호전달이 시험관내 및 생체내에서 NSCLC 세포 증식을 감소시키고, αPD-1 면역요법과 함께 조합 효과를 발휘한다는 관찰결과를 도시한 것이다. 도 18a: 30분 동안 500 nM G-1로 처리된 LLC1 세포의 pCREB에 대한 웨스턴 블롯. 도 18b: 6일 동안 500 nM G-1로 처리된 LLC1의 증식 검정. 도 18c: 6일 동안 500 nM G-1로 처리된 LLC1 세포의 c-Myc에 대한 웨스턴 블롯. 도 18d: 시간 경과에 따른 500 nM G-1로 처리된 LLC1 세포의 c-Myc에 대한 웨스턴 블롯. 도 18e: 1시간 동안 500 nM G-1로 처리된 TC-1 세포의 pCREB 및 c-Myc에 대한 웨스턴 블롯. 도 18f: 시간 경과에 따른, 비히클 또는 G-1 뿐만 아니라, αPD-1 항체 또는 이소타입 항체 대조군 (2A3)으로 처리된 LLC1 종양 보유 마우스의 종양 부피. 도 18g: 비히클 또는 G-1 뿐만 아니라, αPD-1 항체 또는 이소타입 항체 대조군 (2A3)로 처리된 마우스의 생존 곡선. 로그-순위 (만텔-콕스) 검정에 의한 군 간의 유의도는 하기 표에 열거되어 있다.
도 19는 용량을 증가시켜 가면서 G-1로 처리된 WM46 흑색종 세포로부터 유도된 웨스턴 블롯 영상이다. 데이터는 농도가 증가하는 GPER 효능제 G-1에 대한 반응하는 pRB 및 c-myc 수준은 감소되었고, GPER 발현은 상승되었다는 것을 보여준다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 에스트로겐, 및/또는 소분자 G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR) 효능제가 멜라닌 세포 분화를 증가시키고, 이는 대상체에서 GPCR-발현 (예컨대, GPER-발현) 및/또는 Myc-발현 암, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 흑색종, 췌장암 및/또는 비소세포 폐암을 예방 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있다는 예상 밖의 발견에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, GPCR은 G-단백질 커플링된 에스트로겐 수용체 (GPER), 멜라노코르틴 수용체 (MC1R), 또는 유사한 하류 신호전달 이벤트를 활성화시키는 다른 GPCR이다.
Myc 단백질은 인핸서 박스 서열에 결합하고/거나, 히스톤 아세틸트랜스퍼라제를 동원함으로써 수개의 유전자의 발현을 활성화시키는 전사 인자이다. Myc는 또한 특정 표적 유전자의 발현을 억제시키는, 전사 리프레서로서 작용할 수 있다. Myc는 DNA 복제, 세포 증식, 분화, 암 침습, 혈관신생, 세포 생존, 및 면역 감시로부터의 암 세포 회피 제어에서 직접적인 역할을 한다. Myc는 많은 암 유형에서 발현되고, 기능적으로 중요하다. 따라서, 이는 생물학적으로 관심의 대상이 되는 치료학적 작용제이다. 그러나, 약리학적 화합물로 Myc를 표적화한다는 것은 극히 어렵고, 현재 승인받은 암 약물 중에서 Myc를 직접적으로 표적화하는 것은 없다.
Myc는 각종의 유사분열촉진 신호, 예컨대, 혈청 자극에 의해, 또는 (MAPK/ERK 경로를 통해) Wnt, Shh 및 EGF에 의해 활성화된다. Myc는 대개는, 다수의 암 유형, 예컨대, 흑색종, 버킷 림프종, 백혈병, 육종, 림프종, 다발성 골수종, 뇌암, 신경모세포종, 수모세포종, 성상세포종, 아교모세포종, 난소암, 자궁경부암, 자궁암, 결장직장암, 유방암, 췌장암, 폐암, 위암, 갑상선암, 간암, 전립선암, 식도암, 신장암, 방광암, 및/또는 담낭암에서 상향조절된 것으로 관찰되는 강력한 종양원성 단백질이다.
흑색종의 기원이 되는 세포인 멜라닌 세포, 및 다수의 다른 인간 세포 유형은 비정규 스테로이드 호르몬 수용체 G-단백질 커플링된 에스트로겐 수용체 1 (GPER1)을 발현한다. 본원에서 입증되는 바와 같이, 에스트로겐 또는 예시적인 비제한적 선택성 GPER 특이적 효능제 (G-1)에 의한 멜라닌 세포에서의 GPER의 활성화가 인간 멜라닌 세포의 분화 상태를 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 그렇게 함으로써, GPER 효능제는 증식할 수 있는 멜라닌 세포의 능력을 감소시키고, 멜라닌 세포의 멜라닌 색소 및 멜라닌 세포 분화 항원 단백질 생산을 증가시키고 (도 1), 암을 형성할 수 있는 멜라닌 세포의 능력을 감소시킨다. 이는 분화 및 증식은 일반적으로 정상 조건하에서는 균형을 이루는 것으로 간주된다는 사실 (여기서, 분화된 멜라닌 세포가 많을수록, 종양형성성은 더 적다)을 반영한다 (도 1).
한 측면에서, 본 발명은 에스트로겐, 및/또는 GPCR 효능제 (예컨대, 선택성 GPER 효능제, 예컨대, G-1)가, 고전적으로 에스트로겐, 및 다른 성 호르몬에 반응성인 암 (예를 들어, 생식 조직에서 발생하는 암, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 유방암, 난소암, 전립선암, 및/또는 자궁내막암 포함) 뿐만 아니라, 암 세포가 GPER 또는 임의의 또 다른 GPCR을 발현하는 것인 임의의 암, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, Myc-발현 암을 치료 및/또는 예방하는 데 사용될 수 있다는 예상 밖의 발견에 관한 것이다. 어느 이론으로도 제한하고자 하지 않으면서, 에스트로겐, 및/또는 GPCR 효능제는 GPCR에 결합하여, 암 세포에서 Myc를 하향조절시킨다. 도 19에서 입증되는 바와 같이, GPER-발현 세포를 에스트로겐 또는 GPCR 효능제 (예컨대, GPER에 대한 선택적 효능제로서 G-1)로 처리하면, Myc 단백질은 현저히 고갈되고, GPER 단백질은 예상 외로 증가하게 된다. 상기와 같은 GPER 그 자체의 증가는 추가로 암 세포를 G-1 및/또는 다른 GPCR 효능제의 효과에 대하여 감작시킨다.
본원에 제시된 바와 같이, 마우스 및 인간 흑색종 세포는 에스트로겐에 대하여 유사하게 반응하였고, 이는 종양 세포 증식을 저속화시킨다. 에스트로겐, 또는 특이적인 합성 GPER 효능제 G-1로 처리된 인간 및 마우스 흑색종 세포는 마우스에서 더욱 느리게 성장하였고, 유의적으로 더 작은 종양을 형성하였다 (도 5-6). 짧은 시간 동안의 에스트로겐 또는 G-1에의 한 번의 노출도 항종양 효과를 관찰하는 데 충분하였다. 어느 이론으로도 제한하고자 하지 않으면서, 일시적인 에스트로겐 노출이 세포를 더욱 분화된 상태로 유지시키는 후성적 기억을 유도하는 데 충분하였다. 본원에서 언급된 데이터는 에스트로겐으로 일시적으로 처리된 멜라닌 세포가, 티로시나제, 티로시나제 관련 단백질, MC1R, Melan-A, 및 도파크롬 토토머라제를 비롯한 주요 멜라닌 세포 분화 마커 중 다수의 상향조절된 발현을 유지시킨다는 것을 나타낸다 (도 3).
이러한 발견은, 흑색종을 앓는 여성이 일반적으로 그 외 다른 동일한 종양을 앓는 남성보다 예후가 더 좋다는 임상 관찰 결과를 설명하는 데 도움이 된다. 또한, 이전에 임신한 적이 있고, 따라서, 고농도의 GPER 효능제 에스트로겐에 노출된 여성이 동일 연령의 출산 경험이 없는 여성보다 흑색종 진단시 예후가 더 좋았고, 이러한 방어는 이전 임신 횟수에 따라 증가한다. 어느 구체적인 이론으로도 제한하고자 하지 않으면서, 이는 임신의 호르몬 영향이 흑색종 위험을 저하시킨다는 것을 제안하는 것이다.
특정 측면에서, 에스트로겐, G-1, 또는 임의의 다른 GPCR 효능제 (예컨대, 선택성 GPER 효능제)로 처리하는 것 (일시적인 처리 포함)이 여성 및 남성, 둘 모두에서 장기간의 흑색종 위험을 감소시킨다. 본 발명의 방법에 따라, 실제 임신을 감당해야 할 필요 없이, 임신의 유익한 항흑색종 효과를 두 성별 모두에서 포착할 수 있다.
특정 측면에서, 흑색종 환자를 GPCR 효능제로 처리하는 것은 종양 성장을 저속화시키고, 전체 생존을 연장시키는 데 도움을 준다.
특정 측면에서, 대상체는 히스톤 데아세틸라제 억제제, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 발프로산, 보리노스타트 (SAHA), 로미뎁신, 트리코스타틴 A (TSA), JQ1, 또는 다른 브로모도메인 표적화 억제제로 추가로 처리된다. 상기 화합물은 예상 밖으로 선택성 GPER 효능제로서, G-1을 비롯한 GPCR 효능제의 효과를 강화시킨다.
특정 측면에서, 대상체는 항암 치료, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 화학요법, 가공된 키메라 항원 수용체 (CAR) T-세포, 임의의 면역요법 작용제 (예컨대, 면역 체크포인트 억제제), 및/또는 방사선 요법으로 추가로 처리된다. 흑색종 세포를 표적화하는 CAR은 MC1R, HGFR (Met), MART-1, VEGFR, 강글리오시드 GD3, GP100, 티로시나제 및 NY-ESO-1을 포함하나, 이에 제한되지 않는 단백질의 엑토도메인에 기초할 수 있다. 본 발명에서는 또한 분화 단백질, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, MC1R, MART, TYR, 및/또는 DCT에 대한 백신도 고려된다.
면역 체크포인트 요법 (예컨대, 제한하는 것은 아니지만, PD-1 및/또는 CTLA4를 표적화하는 억제제)은 종양 세포 상의 항원을 인식하는 세포독성 T 세포를 활성화시킴으로써 작용한다. 흑색종 상의 상기 항원은 대개 멜라닌 세포 분화 마커 (티로시나제, 티로시나제 관련 단백질, MC1R, Melan-A, 및 도파크롬 토토머라제)를 포함한다. 대상체를 에스트로겐, G-1, 또는 임의의 다른 GPCR 효능제 (예컨대, GPER 효능제)로 처리하면, 상기 항원성 단백질의 발현은 증가하게 된다. 특정 실시양태에서, 대상체를 에스트로겐, 및/또는 GPER 효능제로 처리하면, 면역 체크포인트 억제제 및/또는 분화 단백질에 대한 백신을 이용하는 현행 표준 치료를 비롯한, 면역요법의 효능이 증가된다.
특정 실시양태에서, 흑색종 위험이 증가된 대상체 (예를 들어, 이전에 흑색종이 발생한 바 있는 대상체, 흑색종 가족력이 있는 대상체, 및/또는 이식 수용자), 또는 임의의 다른 유형의 GPCR-발현 (예컨대, GPER-발현) 및/또는 Myc-발현 암을 앓는 대상체는 에스트로겐, 및/또는 GPCR 효능제 (예컨대, 선택성 GPER 효능제)를 이용하는 처리가 유익할 수 있다. 다른 실시양태에서, 일반 대상체는 에스트로겐, 및/또는 GPCR 효능제 (예컨대, 선택성 GPER 효능제)를 이용하는 처리가 유익할 수 있는데, 이는 추후의 GPCR-발현 (예컨대, GPER-발현) 및/또는 Myc-발현 암 발생 대비의 예방적 또는 유지 처치로서의 작용을 한다. 추가의 다른 실시양태에서, 현 암 환자는 에스트로겐, 및/또는 GPCR 효능제 (예컨대, 선택성 GPER 효능제)를 단독으로, HDAC와 함께 조합하여 및/또는 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제를 사용하는) 면역요법, 표적화된 화학요법, 종래 비선택적 화학요법, 또는 방사선 요법을 포함하나, 이에 제한되지 않는 임의의 다른 요법과 함께 조합하여 이용하는 처리가 유익할 수 있다.
특정 실시양태에서, 에스트로겐, 및/또는 GPER 효능제 (예컨대, G-1), 및/또는 임의의 다른 GPCR 효능제는 경구적 투여용 (예를 들어, 환제로서), 정맥내 또는 근육내 투여용, 및/또는 국소 투여용 (예를 들어, 국소용 크림제, 겔제 및/또는 연구)으로 제제화된다. 다른 실시양태에서, 에스트로겐, GPER 효능제 (예컨대, G-1), 및/또는 다른 GPCR 효능제는 악성 점 (즉, 멜라닌세포 모반)이 흑색종으로 발달할 가능성을 감소시키는 데 사용된다.
본 발명은 GPCR-발현 (예컨대, GPER-발현) 및/또는 Myc-발현 암, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 흑색종 치료에서의 GPER 효능제의 용도로 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. GPER 이외에도, 멜라닌 세포 및 다른 조직 유형에서 발생하는 종양은, 활성화되었을 때, GPER과 동일한 하류 경로를 통해 신호를 전달하여 유사하게 분화를 구동시키는 다른 G 단백질-커플링된 수용체 (하기 표 1에서 강조 표시된 멜라닌 세포 GPCR)를 발현한다 (도 9). 특정 실시양태에서, 상기 수용체에 대한 효능제는 단독으로, 및/또는 면역요법제를 포함하나, 이에 제한되지 않는 다른 치료제와 함께 조합하여 항종양 활성을 가진다. 상기 수용체 리간드의 비제한적인 예로는 MSH 펩티드 유도체, 예컨대, 아파멜라노티드 (이는 또한 멜라노티드 II 또는 NDP-α-MSH로도 공지됨)를 포함한다. 도 10a-10d는 염증 멜라닌 세포 GPCR의 특정 효능제가 인간 멜라닌 세포에서 멜라닌 합성을 어떻게 조정하는지를 도시한 것이다. 따라서, 멜라닌 세포 분화를 증가시키는 GPCR 효능제는 본 발명 내에서 유용하다. 특정 실시양태에서, 상기 GPCR 효능제의 비제한적인 예로는 MC1R, CYSLTR2, F2R, HRH2, LPAR2/3/6, PTGER1, S1PR2, S1PR3, 및/또는 TBXA2R에 대한 효능제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 GPCR 효능제의 비제한적인 예로는 F2R, PTGER1, 및/또는 TBXA2R에 대한 효능제를 포함한다. 추가의 다른 실시양태에서, 본 발명 내에서 유용한 효능제의 비제한적인 예로는 아파멜라노티드 (N-아세틸-L-세릴-L-티로실-L-세릴-L-노르류실-L-α-글루타밀-L-히스티딜-D-페닐알라닐-L-아르기닐-L-트립토필글리실-L-리실-L-프롤릴-L-발린아미드), N-메틸 LTC4 (N-메틸-5S-히드록시-6R-(S-글루타티오닐)-7E,9E,11Z,14Z-에이코사테트라엔산), TFLLR-NH2 (Thr-Phe-Leu-Leu-Arg-NH2), 임프로미딘 (2-[3-(1H-이미다졸-5-일)프로필]-1-[2-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸술파닐]에틸]구아니딘), 카르바콜 (2-[(아미노카르보닐)옥시]-N,N,N-트리메틸 에탄아미늄 클로라이드), 술프로스톤 ((Z)-7-[(1R,3R)-3-히드록시-2-[(E,3R)-3-히드록시-4-페녹시부트-1-에닐]-5-옥소시클로펜틸]-N-메틸술포닐헵트-5-엔아미드), FTY720 (2-아미노-2-[2-(4-옥틸-페닐)-에틸]-프로판-1,3-디올 히드로클로라이드, 또는 핑골리모드(Fingolimod) 히드로클로라이드) 및 U46619 ((E)-7-((1R,4R,5S,6R)-6-((S,Z)-3-히드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)헵트-5-엔산)를 포함한다.
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정의
본원에서 사용되는 바, 하기 용어들은 각각 본 섹션에서 그와 연관된 의미를 가진다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 일반적으로 본 발명이 속하는 분야의 숙련가가 보편적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다. 일반적으로, 본원에서 사용된 명명법, 및 세포 배양, 분자 유전학, 및 화학에서의 실험실 방법은 당업계에 널리 공지되고, 보편적으로 사용되는 것이다.
본원에서 사용되는 바, 관사 "하나"("a" 및 "an")는 하나 또는 하나 초과(즉, 적어도 하나)의 상기 관사의 문법적 대상을 지칭한다. 예로서, "한 요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "약"이라는 용어는 당업계의 숙련가가 이해할 것이며, 그것이 사용되는 문맥상 어느 정도 변동될 것이다. 본원에서 사용되는 바, 예컨대, 양, 시간적 지속기간 등과 같은 측정가능한 값을 지칭하는 경우에 "약"이라는 용어는 명시된 값으로부터 ±20% 또는 ±10%, ±5%, ±1%, 또는 ±0.1%의 변동을 포함하고자 하며, 이러한 변동은 개시된 방법을 수행하기에 적절하다.
본원에서 사용되는 바, 단독으로, 또는 다른 용어와 함께 조합하여 사용되는 "알콕시"라는 용어는 달리 언급되지 않는 한, 예컨대, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시(또는 이소프로폭시), 및 더 고급의 동족체 및 이성질체와 같은, 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된, 본원 다른 곳에서 정의된 바와 같은, 표시된 개수의 탄소 원자를 가지는 알킬 기를 의미한다. 구체적인 예로는 (C1-C3)알콕시, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 에톡시 및 메톡시가 있다.
본원에서 사용되는 바, 단독으로, 또는 또 다른 치환기의 일부로서 "알킬"이라는 용어는 달리 언급되지 않는 한, 표시된 개수의 탄소 원자를 가지는 (즉, C1-C10 은 1 내지 10개의 탄소 원자를 가진다) 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미하고, 이는 직쇄, 분지쇄, 또는 시클릭 치환기 기를 포함한다. 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 및 시클로프로필메틸을 포함한다. 구체적인 실시양태는 (C1-C4)알킬, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 에틸, 메틸, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 및 시클로프로필메틸이다.
"질환"은 동물이 항상성을 유지하지 못하고, 질환이 호전되지 않을 경우, 동물의 건강은 계속해서 악화되는 동물의 건강 상태이다. 그에 반해, 동물에서 "장애"는 동물이 항상성을 유지할 수는 있지만, 동물의 건강 상태가 장애의 부재하에 예상되는 것보다 덜 바람직한 건강 상태이다. 치료하지 않고 방치할 경우, 장애가 필연적으로 동물의 건강 상태를 추가로 악화시키는 것은 아니다.
"유효량" 또는 "치료학상 유효량"은 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 이는 본원에 기술되는 바와 같이, 특정 생물학적 결과를 달성하는 데, 또는 치료적 또는 예방적 이익을 제공하는 데 효과적인, 화합물, 제제, 물질, 또는 조성물의 양을 지칭한다. 상기 결과로는 당업계에서 적합한 임의의 수단에 의해 측정된 바와 같은 항종양 활성을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바, "내인성"이란, 기관, 세포, 조직 또는 계로부터, 또는 그 내부에서 생산되는 임의의 물질이라는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, "에스트로겐(estrogen)" 또는 "에스트로겐(oestrogen)"이란, 천연의, 또는 천연 호르몬 에스트로겐의 효과를 모방하는 합성의 (에스트로겐의 유사체 및 유도체 포함) 임의의 물질을 지칭한다. 에스트로겐 유형으로는 에스트론 (E1), 에스트라디올 (E2), 에스트리올 (E3), 에스테트롤 (E4), 17β-에스트라디올, 27-히드록시콜레스테롤, 데히드로에피안드로스테론 (DHEA), 7-옥소-DHEA, 7α-히드록시-DHEA, 16α-히드록시-DHEA, 7β-히드록시에피안드로스테론, Δ4-안드로스텐디온, Δ5-안드로스텐디올, 3α-안드로스탄디올, 3β-안드로스탄디올, 2-히드록시에스트론, 16-히드록시에스트론, 에스트라디올 사이피오네이트, 에스트라디올 발레레이트, 에스트라디올 아세테이트, 에스트라디올 벤조에이트, 에티닐 에스트라디올 (EE), 메스트라놀, 목세스트롤, 퀴네스트롤, 디에틸스틸베스트롤 벤제스트롤, 디엔에스트롤, 디엔에스트롤 아세테이트, 디에틸스틸베스트롤 디프로피오네이트, 포스페스트롤, 헥세스트롤, 메테스트롤 디프로피오네이트, 제노에스트로겐, 피토에스트로겐, 및/또는 마이코에스트로겐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바, 단독으로, 또는 또 다른 치환기의 일부로서 "할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는, 달리 언급되지 않는 한, 플루오린, 염소, 브로민, 또는 아이오딘 원자를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, "GPCR"이라는 용어는 G-단백질 커플링된 수용체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, "GPER"이라는 용어는, GPCR의 한 유형인 G 단백질-커플링된 에스트로겐 수용체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, "사용 설명서"는 본 발명의 조성물 및 방법의 유용성을 전달하는 데 사용될 수 있는 간행물, 기록물, 다이어그램, 또는 임의의 다른 표현 매체를 포함한다. 본 발명의 키트의 사용 설명서는, 예를 들어, 본 발명의 핵산, 펩티드, 및/또는 조성물을 함유하는 용기에 부착될 수 있거나, 또는 상기 핵산, 펩티드, 및/또는 조성물을 함유하는 용기와 함께 발송될 수 있다. 대안적으로, 사용 설명서와 화합물이 수용자에 의해 협조적으로 사용되도록 하는 의도로 사용 설명서는 용기와 별도로 발송될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "면역 체크포인트 억제제"란, 암 세포에 대한 면역계 공격을 일으키는 약물 (예컨대, 소분자, 펩티드 및/또는 항체)을 지칭한다. 면역 체크포인트 억제제의 예로는 항체, PD-1 억제제 (즉, 펨브롤리주맙(Pembrolizumab), 니볼루맙(Nivolumab), 항-PD-1), PD-L1 억제제 (즉, 아테졸리주맙(Atezolizumab), 항-PD-L1), CTLA-4 억제제 (즉, 이필리무맙(Ipilimumab), 항-B7-1/B7-2, 항-CTLA-4), 인돌아민 (2,3)-디옥시게나제 (IDO1/2) 억제제, B7 호몰로그 3 (B7-H3) 억제제, 림프구 활성화 유전자 3 (LAG3) 억제제, 및 TIGIT (Ig 및 ITIM 도메인을 포함하는 T 세포 면역수용체) 표적화 항체 및 작용제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바, "변형된"이라는 용어는 본 발명의 분자 또는 세포의 상태 또는 구조가 변화된 것을 의미한다. 분자는 화학적으로, 구조적으로, 및 기능적으로 변형되는 것을 비롯한, 여러 방식으로 변형될 수 있다. 세포는 핵산의 도입을 통해 변형될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "조정하는"이라는 용어는, 처리 또는 화합물 부재하의 대상체에서의 반응 수준과 비교하여, 및/또는 그 외의 것은 동일하지만, 비처리된 대상체에서의 반응 수준과 비교하여, 대상체에서의 반응 수준의 검출가능한 증가 또는 감소를 매개한다는 것을 의미한다. 상기 용어는 천연 신호 또는 반응을 동요시키고/거나, 그에 영향을 줌으로써 대상체, 바람직하게, 인간에서의 유익한 치료 반응을 매개하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "Myc-발현 암"이라는 용어는, 기원 및/또는 증식이 Myc 활성화, 조절장애, 돌연변이, 및/또는 비정상적인 기능에 의존하고/거나, 그에 의해 가속화되는 암 유형을 지칭한다. Myc-발현 암의 비제한적인 예로는 흑색종, 버킷 림프종, 백혈병, 육종, 림프종, 다발성 골수종, 뇌암, 신경모세포종, 수모세포종, 성상세포종, 아교모세포종, 난소암, 자궁경부암, 자궁암, 결장직장암, 유방암, 췌장암, 폐암, 위암, 갑상선암, 간암, 전립선암, 식도암, 신장암, 방광암, 및 담낭암을 포함한다.
면역원성 조성물의 "비경구" 투여로는 예컨대, 피하 (s.c.), 정맥내 (i.v.), 근육내 (i.m.), 또는 흉골내 주사, 또는 주입 기술을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "제약 조성물" 또는 "조성물"이라는 용어는 다른 화학 성분, 예컨대, 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁화제, 증점제, 및/또는 부형제와 함께, 본 발명 내에서 유용한 적어도 하나의 화합물의 혼합물을 지칭한다. 제약 조성물은 유기체에게로의 화합물 투여를 용이하게 한다. 정맥내, 경구적, 에어로졸, 비경구, 안구, 폐, 두개내, 경피, 및 국소 투여를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 다중의 화합물 투여 기술이 당업계에 존재한다. 특정 실시양태에서, 투여는 국소 투여를 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "제약상 허용되는"이라는 용어는 조성물의 생물학적 활성 또는 특성을 무효화하지 않으며, 상대적으로 비-독성인 물질, 예컨대, 담체 또는 희석제를 지칭하며, 즉, 상기 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하거나, 그가 함유된 조성물의 성분 중 임의의 것과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 개체에게 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "제약상 허용되는 담체"라는 용어는 본 발명 내에서 유용한 화합물을 그가 그의 의도된 작용을 수행할 수 있도록 대상체 내로, 또는 대상체에게 운반하거나, 전달하는 데 관여하는 제약상 허용되는 물질, 조성물, 또는 담체, 예컨대, 액체 또는 고체 충전제, 안정제, 분산제, 현탁화제, 희석제, 부형제, 증점제, 용매, 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 전형적으로, 상기 구축물은 한 기관, 또는 신체의 일부로부터 또 다른 기관, 또는 신체의 일부로 운반되거나, 전달된다. 각각의 담체는 본 발명 내에서 유용한 화합물을 포함하는 제제의 다른 성분과 화합성을 띠고, 대상체에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용가능"하여야 한다. 제약상 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예컨대, 락토스, 글로코스, 및 수크로스; 전분, 예컨대, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 셀룰로스 아세테이트; 분말형 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대, 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유; 글리콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대, 글리세린, 소르비톨, 만닛톨, 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 아가; 완충화제, 예컨대, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 계면활성제; 알긴산; 발열성 물질 제거수; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜; 포스페이트 완충 용액; 및 제약 제제에 사용되는 다른 비-독성 화합성 물질을 포함한다. 본원에서 사용되는 바, "제약상 허용되는 담체"는 또한 본 발명 내에서 유용한 화합물의 활성과 화합성이고, 대상체에게 생리학적으로 허용되는 임의의 모든 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 보충적 활성 화합물 또한 조성물 내에 포함될 수 있다. "제약상 허용되는 담체"는 본 발명 내에서 유용한 화합물의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 실시에 사용되는 제약 조성물에 포함될 수 있는 다른 추가 성분은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)] (본원에서 참조로 포함된다)에 기술되어 있다.
본원에서 사용되는 바, "제약상 허용되는 염"이라는 표현은 무기 산, 무기 염기, 유기 산, 무기 염기를 비롯한, 제약상 허용되는 비-독성 산 및/또는 염기로부터 제조되는 투여되는 화합물의 염, 그의 용매화물(수화물 포함) 및 포접화물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 화합물의 "제약상 유효량," "치료학상 유효량" 또는 "유효량"은 화합물이 투여되는 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 화합물의 양이다.
본원에서 사용되는 바, "예방하다," "예방하는" 또는 "예방"이라는 용어는 작용제 또는 화합물 투여를 개시하는 시점에 질환 또는 병태와 연관된 증상이 발생하지 않은 대상체에서 상기 증상의 발병을 막거나, 지연시키는 것을 의미한다. 질환, 병태, 및 장애는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용되는 바, "특이적으로 결합하다"("specifically bind" 또는 "specifically binds")라는 용어는 제1 분자가 제2 분자(예컨대, 특정 수용체 또는 효소)에 우선적으로 결합하지만, 필연적으로 그러한 제2 분자에만은 결합하지 않는다는 것을 의미한다.
"대상체"라는 용어는 면역 반응이 유도될 수 있는 살아있는 유기체 (예컨대, 포유동물)를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용되는 바, "대상체" 또는 "환자"는 인간 또는 비-인간 포유동물일 수 있다. 비-인간 포유동물로는 예를 들어, 가축 및 애완동물, 예컨대, 양, 소, 돼지, 개, 고양이, 및 뮤린 포유동물을 포함한다. 바람직하게, 대상체는 인간이다.
본원에서 사용되는 바, "실질적으로 정제된" 세포는 본질적으로 다른 세포 유형은 함유하지 않는 세포이다. 실질적으로 정제된 세포는 또한 그의 자연적으로 발생된 상태에서는 보통 그와 회합되어 있는 다른 세포 유형으로부터 분리된 세포를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 정제된 세포 집단은 균질한 세포 집단을 지칭한다. 다른 실시양태에서, 상기 용어는 간단하게는 그가 그의 자연 상태에서는 천연적으로는 그와 회합되어 있는 세포로부터 분리된 세포를 지칭한다. 추가의 다른 실시양태에서, 세포는 시험관내에서 배양된다. 추가의 다른 실시양태에서, 세포는 시험관내에서 배양되지 않는다.
본원에서 사용되는 바, "치료적"이라는 용어는 치료 및/또는 예방을 의미한다. 치료 효과는 질환 상태의 억제, 관해, 또는 근절에 의해 수득된다.
본원에서 사용되는 바, "국소 투여" 또는 "국소 적용"이란, 신체 표면, 예컨대, 피부 또는 점막에 적용되는 투약법을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바, "치료하다"라는 용어는 대상체가 증상 또는 장애의 적어도 하나의 징후 또는 증상을 경험하는 빈도, 또는 그의 중증도를 감소시키는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 바, "치료" 또는 "치료하는"이라는 용어는 질환 또는 장애, 질환 또는 장애의 증상, 또는 질환 또는 장애가 발생할 가능성을 치료하거나, 치유하거나, 완화시키거나, 경감하거나, 변경하거나, 해소시키거나, 호전시키거나, 개선하거나, 그에 영향을 미치고자 하는 목적으로, 질환 또는 장애, 질환 또는 장애의 증상, 또는 질환 또는 장애가 발생할 가능성을 나타내는 대상체에게 치료제, 즉, 본 발명 내에서 유용한 조성물의 적용 또는 투여 (단독으로, 또는 다른 약제와 함께 조합하여 적용 또는 투여), 또는 상기 대상체로부터 단리된 조직 또는 세포주에의 치료제의 적용 또는 투여 (예컨대, 진단 또는 생체외 적용을 위해)로서 정의된다. 상기 치료는 약리유전체학 분야로부터 획득되는 지식에 기초하여 구체적으로 조정되거나, 변형될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "UV"라는 용어는 자외선을 지칭한다.
"이종발생성"이란, 상이한 종의 동물로부터 유래된 임의의 물질이라는 것을 지칭한다.
본 개시내용 전역에 걸쳐, 본 발명의 다양한 측면이 범위 포맷으로 제공될 수 있다. 범위 포맷으로 기술한 것은 단지 편의 및 간결성을 위한 것이며, 본 발명의 범주에 대한 경직된 제한으로서 해석되지 않아야 한다는 것을 이해하여야 한다. 따라서, 범위 기술은 그 범위 내의 개별적인 수치 값 뿐만 아니라, 모든 가능한 하위범위를 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 예컨대, 1 내지 6과 같은 범위로 기술한 것은 그 범위 내의 개별적인 수, 예를 들어, 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3, 및 6 뿐만 아니라, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등과 같은 하위범위를 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 이는 범위 폭과 상관없이 적용된다.
화합물 및 조성물
한 측면에서, 본 발명은 GPCR, 예컨대, G 단백질-커플링된 에스트로겐 수용체 GPER에 결합하고, 그를 활성화시키는 에스트로겐, 및/또는 다른 소분자를 고려한다. 이는 종양 세포의 분화 상태를 증가시키는 세포 신호전달 이벤트를 유도한다. 이는 종양 세포 증식을 저속화시키고, 전체 종양 성장을 저속화시키고, 종양 세포를 면역 세포가 더욱 잘 알아볼 수 있게 만들고/거나, 면역요법에 대해 더욱 큰 감수성을 띠도록 만든다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 다른 GPCR의 효능제로서 작용하는 다른 분자를 고려한다. 상기 분자는 GPER에 의해 활성화되는 동일한 하류 경로들 다수를 채용함으로써 세포 분화를 유도한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 호변이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 하기 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물이다:
[화학식 (I)]
Figure pct00006
상기 화학식 (I)에서,
R1은 =O, =N-OH, =N-NHC(=O)(p-메톡시 페닐), =N-NHC(=O)CH(OMe)페닐, 및 =N-NH(5-아이오도-피리드-2-일)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬 (예컨대, 제한하는 것은 아니지만, -CF3)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
결합 a 는 단일 또는 이중 결합이고, 이로써,
결합 a 가 이중 결합일 경우, R3 및 R4는 H이고,
결합 a 가 단일 결합일 경우, R3은 H, -OH, -OAc, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 H, -OH, -OAc, 및 -S(o-니트로페닐)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R3 및 R4는 조합되어 -CH2-, -OCH2O-, -OCH(CH3)O-, 및 -OC(CH3)2O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 디라디칼을 형성하고;
R5는 H, 벤질, C1-C4 알킬, 및 아세틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 H, 할로, -NO2, C1-C4 알킬, -C≡CH, -C≡C-Si(CH3)3 (또는 -C≡C-TMS), -O-벤질, -OH, -OAc, C1-C4 알콕시, -COOH, 및 -COO(C1-C4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, 할로, -NO2, C1-C4 알킬, -OH, -OAc, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 H, 할로, -NO2, C1-C4 알킬, -O-벤질, -N(R)(R), -SR, -COOH, -COO(C1-C4 알킬), -OH, -OAc, C1-C4 알콕시, 3-티에틸-메톡시, -SO2(모르폴리노), 및 -OCH2CH=CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 경우에, R은 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 H, 할로, -NO2, C1-C4 알킬, -OH, -OAc, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
R8 및 R9는 조합되어 -OCH2O-, -OCH(CH3)O-, -OC(CH3)2O-, -O(CH2)2O-, -O-CH=CH-, 및 -CH=CH-O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 디라디칼을 형성하고;
R10은 H, C1-C4 알킬, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, 각각의 경우에, 벤질은 독립적으로 C1-C4 알킬, -OH, C1-C4 알콕시, 할로, 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 임의적으로 치환된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 호변이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 하기 화학식 (I-1)의 적어도 하나의 화합물이다:
[화학식 (I-1)]
Figure pct00007
상기 화학식 (I-1)에서,
R1은 =O 및 =N-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 C1-C4 알킬이고;
결합 a 는 단일 또는 이중 결합이고, 이로써,
결합 a 가 이중 결합일 경우, R3 및 R4는 H이고, 결합 a 가 단일 결합일 경우, R3 및 R4는 독립적으로 H 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 조합되어 -OCH2O-, -OCH(CH3)O- 및 -OC(CH3)2O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 디라디칼을 형성하고;
R5는 H, 벤질 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 H 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 조합되어 -OCH2O-, -OCH(CH3)O- 및 -OC(CH3)2O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 디라디칼을 형성한다.
특정 실시양태에서, 화합물은 G-1이 아니다. 다른 실시양태에서, 화합물은 G-1이다.
특정 실시양태에서, R1은 =O이다. 다른 실시양태에서, R1은 =N-OH이다.
특정 실시양태에서, R2는 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 1-프로필, 및 2-프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, R2는 메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
특정 실시양태에서, 결합 a 는 이중 결합이고, R3 및 R4는 H이다.
특정 실시양태에서, 결합 a 는 단일 결합이고, R3 및 R4는 독립적으로 H 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 결합 a 는 단일 결합이고, R3 및 R4는 H이다. 추가의 다른 실시양태에서, 결합 a 는 단일 결합이고, R3 및 R4는 -OH이다. 추가의 다른 실시양태에서, 결합 a 결합 a 는 단일 결합이고, R3 및 R4는 -OH이고, 서로에 대해 시스이다. 추가의 다른 실시양태에서, 결합 a 는 단일 결합이고, R3 및 R4는 -OH이고, 서로에 대해 트랜스이다.
특정 실시양태에서, 결합 a 는 단일 결합이고, R3 및 R4는 조합되어 -OC(CH3)2O-를 형성한다.
특정 실시양태에서, R5는 H, 벤질, 메틸, 에틸, 1-프로필 및 2-프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R5는 H, 벤질 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R6은 H, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R5는 H, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R8 및 R9는 독립적으로 H 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, R8 및 R9는 독립적으로 H, 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시 및 2-프로폭시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 다른 실시양태에서, R8 및 R9는 독립적으로 H 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R8 및 R9는 조합되어 -OCH2O-, -O(CH2)2O-, -OCH(CH3)O- 및 -OC(CH3)2O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 디라디칼을 형성한다.
특정 실시양태에서, 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 호변이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는
Figure pct00008
로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함한다.
특정 실시양태에서, 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 호변이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는
Figure pct00009
로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 A1이다. 다른 실시양태에서, 화합물은 A2이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A3이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A4이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A5이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A6이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A7이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A8이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A9이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A10이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A11이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A12이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A13이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A14이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A15이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 A1이 아니다. 다른 실시양태에서, 화합물은 A2가 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A3이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A4가 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A5가 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A6이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A7이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A8이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A9가 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A10이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A11이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A12가 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A13이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A14가 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A15가 아니다.
특정 실시양태에서, 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 호변이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 A16이다. 다른 실시양태에서, 화합물은 A17이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A18이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A19이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A20이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A21이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A22이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A23이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A24이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A25이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A26이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A27이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A28이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A29이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A30이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A31이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A32이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A33이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A34이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A35이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A36이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A37이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A38이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A39이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A40이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A41이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A42이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A43이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A44이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A45이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A46이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A47이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A48이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A49이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A50이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A51이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A52이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A53이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A54이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A55이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A56이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A57이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A58이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A59이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A60이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A61이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A62이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A63이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A64이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A65이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A66이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A67이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A68이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A69이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A70이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A71이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A72이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A73이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A74이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A75이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A76이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A77이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A78이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A79이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A80이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A81이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A82이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A83이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A84이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A85이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A86이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A87이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A88이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A89이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A90이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A91이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A92이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A93이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A94이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A95이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A96이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A97이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A98이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A99이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A100이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A101이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A102이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A103이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A104이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 A16이 아니다. 다른 실시양태에서, 화합물은 A17이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A18이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A19가 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A20이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A21이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A22가 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A23이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A24가 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A25가 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A26이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A27이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A28이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A29가 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A30이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A31이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A32가 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A33이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A34가 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A35가 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A36이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A37이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A38이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A39가 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A40이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A41이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A42가 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A43이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A44가 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A45가 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A46이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A47이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A48이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A49가 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A50이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A51이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A52가 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A53이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A54가 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A55가 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A56이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A57이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A58이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A59가 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A60이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A61이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A62가 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A63이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A64가 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A65가 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A66이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A67이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A68이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A69가 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A70이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A71이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A72가 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A73이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A74가 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A75가 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A76이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A77이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A78이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A79가 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A80이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A81이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A82가 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A83이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A84가 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A85가 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A86이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A87이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A88이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A89가 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A90이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A91이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A92가 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A93이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A94가 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A95가 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A96이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A97이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A98이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A99가 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A100이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A101이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A102가 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A103이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 화합물은 A104가 아니다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 호변이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는
Figure pct00013
로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물이다. 다른 실시양태에서, 화합물은 A105가 아니다. 다른 실시양태에서, 화합물은 A106이 아니다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 호변이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는
Figure pct00014
이다. 다른 실시양태에서, 화합물은 A107이 아니다.
특정 실시양태에서, 화합물은
G1 또는 G-1 (rel-1-[4-(6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-일)-3aR,4S,5,9bS-테트라히드로-3H-시클로펜타[c]퀴놀린-8-일]-에타논):
Figure pct00015
CMPD4 (rel-1-((3aS,4R,9bR)-5-벤질-4-(6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3a,4,5,9b-테트라히드로-3H-시클로펜타[c]퀴놀린-8-일)에탄-1-온):
Figure pct00016
CMPD5 (rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(2-브로모페닐)-3a,4,5,9b-테트라히드로-3H-시클로펜타[c]퀴놀린-8-일)에탄-1-온):
Figure pct00017
CMPD6 (rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3a,4,5,9b-테트라히드로-3H-시클로펜타[c]퀴놀린-8-일)에탄-1-온 옥심):
Figure pct00018
CMPD7 (rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)-3a,4,5,9b-테트라히드로-3H-시클로펜타[c]퀴놀린-8-일)에탄-1-온):
Figure pct00019
CMPD8 (rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-클로로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3a,4,5,9b-테트라히드로-3H-시클로펜타[c]퀴놀린-8-일)에탄-1-온):
Figure pct00020
CMPD9 (rel-1-((6R,6aS,7aS,10aR,10bR)-6-(6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-9,9-디메틸-6,6a,7,7a,10a,10b-헥사히드로-5H-[1,3]디옥솔로[4',5':3,4]시클로펜타[1,2-c]퀴놀린-2-일)에탄-1-온):
Figure pct00021
CMPD10 (rel-1-((1R,2S,3aS,4R,9bR)-4-(6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1,2-디히드록시-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]퀴놀린-8-일)에탄-1-온):
Figure pct00022
CMPD11 (rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]퀴놀린-8-일)에탄-1-온):
Figure pct00023
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 호변이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 하기 화학식 (II)의 적어도 하나의 화합물이다:
[화학식 (II)]
Figure pct00024
상기 화학식 (II)에서,
R1은 =O 및 =N-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 C1-C4 알킬이고;
R5는 H, 벤질 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 조합되어 -OCH2O-, -OCH(CH3)O- 및 -OC(CH3)2O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 디라디칼을 형성한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은
CMPD12 (rel-1-((4S,5aS,6R,11aR)-4,5,5a,6,11,11a-헥사히드로-4,6-메타노[1,3] 디옥솔로[4',5':5,6]벤조[1,2-c]아크리딘-8-일)에탄-1-온):
Figure pct00025
이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 방법 내에서 유용한 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 미국 특허 출원 공개 번호 US 2008/0167334 및 US 2011/0092533 (상기 특허 출원은 모두 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에서 언급된, 하기의 적어도 하나의 GPER 효능제이다:
Figure pct00026
상기 식에서,
X는 =N-, O, S, 또는 N-R이되, 단, X가 N-R이고, R이 결합일 때, N은 R1과 함께 5- 내지 7-원 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고;
R은 결합, H, -OH, -NO2, 임의적으로 치환된 C1-C6 히드로카르빌 (예컨대, 임의적으로 치환된 알킬), 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로시클, 임의적으로 치환된 -C(O)-(C1-C6) 알킬 (아미드), 임의적으로 치환된 -C(O)-O-(C1-C6) 알킬 (우레탄), 임의적으로 치환된 -C(O)-NH(C1-C6) 알킬 (우레아), 임의적으로 치환된 -C(O)-N(C1-C6)디알킬, 임의적으로 치환된 -C(O)-NH(아릴), 임의적으로 치환된 -C(O)-N(디아릴), 임의적으로 치환된 -C(O)-NH(헤테로아릴), 임의적으로 치환된 -C(O)-N(디헤테로아릴), 임의적으로 치환된 -C(O)-NH(헤테로시클) 또는 임의적으로 치환된 -C(O)-N(디헤테로시클)이고;
R1, R2 및 R5는 각각 독립적으로 H, -OH, -NO2, 할로겐, C1-C6 임의적으로 치환된 카르복실산 기, 임의적으로 치환된 O-(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 C1-C6 히드로카르빌, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로시클, 임의적으로 치환된 -C(O)-(C1-C6) 알킬 (케톤), 임의적으로 치환된 -C(O)-O-(C1-C6) 알킬 (에스테르), 임의적으로 치환된 O-C(O)-(C1-C6) 알킬 (에스테르), 임의적으로 치환된 -C(O)-NH(C1-C6) 알킬 (우레아), 임의적으로 치환된 -C(O)-N(C1-C6)디알킬, 임의적으로 치환된 -C(O)-NH(아릴), 임의적으로 치환된 -C(O)-N(디아릴), 임의적으로 치환된 -C(O)-NH(헤테로아릴), 임의적으로 치환된 -C(O)-N(디헤테로아릴), 임의적으로 치환된 -C(O)-NH(헤테로시클) 또는 임의적으로 치환된 -C(O)-N(디헤테로시클)로부터 선택되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, -OH, -NO2, 할로겐, C1-C6 임의적으로 치환된 카르복실산 기, 임의적으로 치환된 O-(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 C1-C6 히드로카르빌, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로시클, 임의적으로 치환된 -C(O)-(C1-C6) 알킬 (케톤), 임의적으로 치환된 -C(O)-O-(C1-C6) 알킬 (에스테르), 임의적으로 치환된 O-C(O)-(C1-C6) 알킬 (에스테르), 임의적으로 치환된 -C(O)-NH(C1-C6) 알킬 (우레아), 임의적으로 치환된 -C(O)-N(C1-C6)디알킬, 임의적으로 치환된 -C(O)-NH(아릴), 임의적으로 치환된 -C(O)-N(디아릴), 임의적으로 치환된 -C(O)-NH(헤테로아릴), 임의적으로 치환된 -C(O)-N(디헤테로아릴), 임의적으로 치환된 -C(O)-NH(헤테로시클) 또는 임의적으로 치환된 -C(O)-N(디헤테로아릴)로부터 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 함께 5- 또는 6-원 임의적으로 치환된 카르보시클릭 (이는 포화 또는 불포화일 수 있다), 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 부재하거나, 또는 H, -OH, -NO2, 할로겐, C1-C6 임의적으로 치환된 카르복실산 기, 임의적으로 치환된 O-(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 C1-C6 히드로카르빌, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로시클, 임의적으로 치환된 -C(O)-(C1-C6) 알킬 (케톤), 임의적으로 치환된 -C(O)-O-(C1-C6) 알킬 (에스테르), 임의적으로 치환된 O-C(O)-(C1-C6) 알킬 (에스테르), 임의적으로 치환된 -C(O)-NH(C1-C6) 알킬 (우레아), 임의적으로 치환된 -C(O)-N(C1-C6)디알킬, 임의적으로 치환된 -C(O)-NH(아릴), 임의적으로 치환된 -C(O)-N(디아릴), 임의적으로 치환된 -C(O)-NH(헤테로아릴), 임의적으로 치환된 -C(O)-N(디헤테로아릴), 임의적으로 치환된 -C(O)-NH(헤테로시클) 또는 임의적으로 치환된 -C(O)-N(디헤테로아릴)로부터 선택되거나, 또는 R6 및 R7은 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 임의적으로 치환된 카르보시클릭 (이는 포화 또는 불포화일 수 있다), 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 기, 또는 5- 내지 9-원 임의적으로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 비시클릭 기를 형성하되, 단, R7' 및 R7", 둘 모두도 또한 부재할 때, R7은 부재하지 않고;
R6'은 부재하거나, H, C1-C6 임의적으로 치환된 히드로카르빌 기 (예컨대, H, CH3 또는 CH2CH3)이거나, 또는 R6과 함께 =O를 형성하고;
R7'은 부재하거나, H, 임의적으로 치환된 히드로카르빌 기 (예컨대, H, CH3 또는 CH2CH3)이거나, 또는 R7과 함께 =O를 형성하고;
R7"은 부재하거나, H, -OH, 할로겐, 임의적으로 치환된 O-(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 C1-C6 히드로카르빌, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로시클, 임의적으로 치환된 -C(O)-(C1-C6) 알킬 (케톤), 임의적으로 치환된 -C(O)-O-(C1-C6) 알킬 (에스테르), 임의적으로 치환된 O-C(O)-(C1-C6) 알킬 (에스테르), 임의적으로 치환된 -C(O)-NH(C1-C6) 알킬 (우레아), 임의적으로 치환된 -C(O)-N(C1-C6)디알킬, 임의적으로 치환된 -C(O)-NH(아릴), 임의적으로 치환된 -C(O)-N(디아릴), 임의적으로 치환된 -C(O)-NH(헤테로아릴), 임의적으로 치환된 -C(O)-N(디헤테로아릴), 임의적으로 치환된 -C(O)-NH(헤테로시클) 또는 임의적으로 치환된 -C(O)-N(디헤테로아릴)이고;
R8'은 부재하거나 (R8'이 부착된 탄소, 및 R6이 부착된 탄소가 임의적 이중 결합을 형성할 때), H, CH3 또는 CH2CH3이고;
R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, -OH, -NO2, 할로겐, C1-C6 임의적으로 치환된 카르복실산 기, 임의적으로 치환된 O-(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 C1-C6 히드로카르빌, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로시클, 임의적으로 치환된 -C(O)-(C1-C6) 알킬 (케톤), 임의적으로 치환된 -C(O)-O-(C1-C6) 알킬 (에스테르), 임의적으로 치환된 O-C(O)-(C1-C6) 알킬 (에스테르), 임의적으로 치환된 -C(O)-NH(C1-C6) 알킬 (우레아), 임의적으로 치환된 -C(O)-N(C1-C6)디알킬, 임의적으로 치환된 -C(O)-NH(아릴), 임의적으로 치환된 -C(O)-N(디아릴), 임의적으로 치환된 -C(O)-NH(헤테로아릴), 임의적으로 치환된 -C(O)-N(디헤테로아릴), 임의적으로 치환된 -C(O)-NH(헤테로시클) 또는 임의적으로 치환된 -C(O)-N(디헤테로아릴)이고;
R14는 H, -OH, -NO2, 할로겐, C1-C6 임의적으로 치환된 카르복실산 기, 임의적으로 치환된 O-(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 C1-C6 히드로카르빌, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로시클, 임의적으로 치환된 -C(O)-(C1-C6) 알킬 (케톤), 임의적으로 치환된 -C(O)-O-(C1-C6) 알킬 (에스테르), 임의적으로 치환된 O-C(O)-(C1-C6) 알킬 (에스테르), 임의적으로 치환된 -C(O)-NH(C1-C6) 알킬 (우레아), 임의적으로 치환된 -C(O)-N(C1-C6)디알킬, 임의적으로 치환된 -C(O)-NH(아릴), 임의적으로 치환된 -C(O)-N(디아릴), 임의적으로 치환된 -C(O)-NH(헤테로아릴), 임의적으로 치환된 -C(O)-N(디헤테로아릴), 임의적으로 치환된 -C(O)-NH(헤테로시클) 또는 임의적으로 치환된 -C(O)-N(디헤테로시클)이거나, 또는 R7이 부착되는 탄소와 함께 5-, 6- 또는 7-원 임의적으로 치환된 카르보시클릭 (이는 포화 또는 불포화일 수 있다), 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Y는 임의적으로 치환된 (CH2)n 기 (여기서, n은 0, 1 또는 2이다), 임의적으로 치환된 =CH- 기, C=O 기, O, S, 임의적으로 치환된 N-(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 N-아릴, 임의적으로 치환된 N-헤테로아릴, 임의적으로 치환된 N-헤테로시클, 임의적으로 치환된 N-C(O)-(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 N-C(O)-아릴, 임의적으로 치환된 N-C(O)-헤테로아릴, 임의적으로 치환된 N-C(O)-헤테로시클이고;
Z는 임의적으로 치환된 (CH2)n 기 (여기서, n은 0, 1 또는 2이다), 임의적으로 치환된 =CH- 기, C=O 기, O, S, 임의적으로 치환된 N-(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 N-아릴, 임의적으로 치환된 N-헤테로아릴, 임의적으로 치환된 N-헤테로시클, 임의적으로 치환된 N-C(O)-(C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 N-C(O)-아릴, 임의적으로 치환된 N-C(O)-헤테로아릴, 임의적으로 치환된 N-C(O)-헤테로시클이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 PCT 특허 출원 번호 WO 2016/014847 (상기 특허 출원은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에서 언급된, 하기의 적어도 하나의 GPER 효능제이다:
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
상기 식 (i)-(iv)에서,
고리 A는 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대, N, O, 또는 S를 함유하는 방향족 또는 헤테로방향족 5 또는 6원 고리이고;
R1은 독립적으로 SO2NH2, SO2NRaRb, COOH, CONH2 및 CONRaRb, 및 H로부터 선택된다. R1에서, 각각의 경우에, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 알킬 (C1-C6), 알케닐 (C2-C6), 알키닐 (C2-C6), 알콕시 (C2-C6), 시클로알킬 (C3-C7), 알킬티오, 알킬아릴, 및 방향족 및 헤테로방향족 고리로부터 선택된다. 방향족 및 헤테로방향족 고리는 전자 끄는 기 및 전자 주는 기(electron donating group)로 추가로 치환될 수 있다. Ra 및 Rb는 임의적으로 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 고리 (C3-C7) 또는 방향족 고리를 형성할 수 있다. 상기 방향족 고리는 전자 끄는 기, 예컨대, 할로겐, -COOH, -CN, -NO2 등, 또는 전자 주는 기, 예컨대, 알킬 기로 추가로 치환될 수 있고;
R2는 H, 할로겐, 또는 헤테로원자, 예컨대, N, O, 또는 S이고;
고리 A는 방향족 또는 헤테로방향족 고리 (5 또는 6원)이고;
고리 B는 명시된 위치에 N을 함유하는 6원 포화 또는 방향족 고리이다. 고리 B의 니트로겐은 임의적으로 알킬, 아릴, 또는 알크아릴 치환기로 치환될 수 있고;
고리 C는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 카르보시클릭 고리, 비시클릭 고리, 방향족 고리, 융합된 방향족 고리, 또는 헤테로방향족 고리이다. 추가로, 고리 C가 카르보시클릭 고리일 때, 이는 하나 이상의 이중 결합 및 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대, N, O, 또는 S를 함유할 수 있다. 이는 또한 α-β 불포화 케톤 작용기를 가질 수 있고;
R3은 독립적으로 H, 할로겐, -OH, CN, (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, (C1-C6) 알콕시, (C3-C7) 시클로알킬, (C1-C6) 알킬티오, NRaRb, RaRb 또는 할로알킬 (예컨대, CF3)로부터 선택된다. R3에서, 각각의 경우에, Ra 및 Rb는 독립적으로 히드로겐 또는 (C1-C6) 알킬이거나, 또는 Ra 및 Rb는 3-7개의 고리 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서, 상기 고리는 임의적으로 N, O, 및 S로부터 선택되는 또 다른 헤테로원자를 함유할 수 있고, 임의적으로, 동일하거나, 또는 상이할 수 있고, (C1-C4) 알킬, 페닐, 및 벤질로부터 선택되는 1-3개의 기에 의해 치환될 수 있고; m은 1-4이고;
특정 실시양태에서, 고리 B 및 C는 시스 융합이고;
고리 D 및 B는 직접 연결되거나, 또는 스페이서 (C1-C2)를 통해 연결된다. 직접 연결되는 경우, 이는 고리 B 및 C의 융합에 대하여 시스 또는 트랜스일 수 있다. 고리 D는 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대, N, O, 또는 S를 함유하는 방향족 또는 헤테로방향족 고리이다. 이는 임의적으로 독립적으로 선택되는 R5 및 R6 기로, 또는 -R6R5 또는 R5R6으로 치환될 수 있고;
R5는 독립적으로 H, 할로겐, 전자 주는 기, 및 전자 끄는 , 예컨대, 알킬, 할로알킬, 알콕시, -NO2, -SF5, -CN, 등으로부터 선택되고;
R6은 NHC(O)ORc, OC(O)NHRc, C(O)O(CH2)nRc, OC(O)(CH2)nRc, C(O)NHRc, 또는 NHC(O)Rc일 수 있거나 (여기서, n = 0-4이다); 또는 R6은 알킬, 분지형 알킬 (C1-C10), 알키닐 (C1-C10), 카르보시클릭 고리, 알케닐 (C1-C10), 할로겐, CN, COOH, CONH2, -OH, 또는 NH2일 수 있다. Rc는 알킬, 분지형 알킬 (C1-C10), 알콕시, 알킬아미노, 아실, 알키닐 (C1-C8) 또는 알케닐 (C1-C6)이다. R6은 또한 X(CH2)n-E이고 (여기서, X는 NH, O, S, C≡C, 또는 HC=CH이고, n = 0-2이고, E는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 카르보시클릭 고리, 비시클릭 고리, 방향족 고리, 융합된 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리이다);
특정 실시양태에서, R1은 카르복실, 카르복스아미드, 카르복시알킬, 카르복시아릴, 시아노, 니트로, 히드록실, 술포닐, 술폰아미드, 알킬술폰아미드, 아릴술폰아미드, 알킬술포닐, 아르알킬술폰아미드, 트리플루오로메틸술폰아미드, 트리플루오로메틸술포닐 카르복스아미드, 및 술포닐카르바미드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R1은 술폰아미드, 알킬술폰아미드, 또는 아릴술폰아미드이다. R2는 고리 또는 고리 시스템이 임의적으로 시아노, 할로, 아실, 아실옥시, 알킬, 알콕시, 헤테로알킬, 알킬에스테르, 알킬아미도, 알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 아릴에스테르, 아지도, 알킬할로, 알케닐, 알키닐, 알킬 에테르, 니트로, 티오할로, 및 티오시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 것인, 임의적으로 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3-, 4-, 5-, 또는 6-원 포화 또는 방향족 탄소 고리 또는 고리 시스템일 수 있다. R3은 H, 또는 임의적으로 시아노, 니트로, 및 N, O, 또는 S를 함유하는 하나 이상의 방향족, 또는 헤테로방향족 기 중 하나 이상의 것으로 치환된 C1-C5 알킬 또는 시클로알킬일 수 있다. A 및 D는 독립적으로 CH, CH2, N, 및 O로부터 선택될 수 있고, 그를 연결하는 결합은 선택된 원자에 대하여 적절하게 단일 또는 이중 결합이다. X, Y, 및 Z는 독립적으로 어떤 원자도 아니거나 (즉, 부재하거나), CH, C-할로겐, N, O, 및 S로부터 선택되고;
특정 실시양태에서, R2는 -RdReRf로, 또는 -RdCOReRf로 표시되는 치환기이고; 여기서, Rd, Re, 및 Rf는 독립적으로, 고리 또는 고리 시스템이 임의적으로 시아노, 할로, 아실, 아실옥시, 알킬, 알콕시, 헤테로알킬, 알킬에스테르, 알킬아미도, 알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 아릴에스테르, 아지도, 알킬할로, 알케닐, 알키닐, 알킬 에테르, 니트로, 티오할로, 및 티오시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 것인, 임의적으로 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3-, 4-, 5-, 또는 6-원 포화 또는 방향족 탄소 고리 또는 고리 시스템으로부터 선택되고;
본 발명의 화합물은 본원에 기술된 방법, 당업계에 공지된 방법, 및/또는 특정 참고문헌, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만: PCT 출원 공개 번호 WO 2004/072046 및 PCT 출원 공개 번호 WO 2016/014847; 미국 출원 번호10/511,083; 미국 특허 출원 공개 번호 US 2008/0167334 및 US 2011/0092533; 및 문헌 [Burai, et al., 2010, Org. & Biomol. Chem. 8:2252-2259] (상기 문헌들은 모두 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 입체중심을 보유할 수 있으며, 각각의 입체중심은 독립적으로 (R) 또는 (S) 입체배치로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 광학 활성 형태 또는 라세믹 형태로 존재한다. 본원에 기술된 화합물은 본원에 기술된 치료학상 유용한 특성을 보유하는 라세믹 형태, 광학 활성 형태, 위치이성질체 형태 및 입체이성질체 형태, 또는 그의 조합을 포함한다. 비제한적인 예로서, 재결정 기술을 이용한 라세믹 형태의 분할, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성, 또는 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피 분리에 의한 것을 비롯한, 임의의 적합한 방식으로 광학 활성 형태의 제조를 달성한다. 라세믹 화학식에 의해 본원에 예시된 화합물은 2개의 거울상이성질체 중 어느 하나 또는 그의 혼합물을 추가로 나타내거나, 또는 2개 이상의 키랄 중심이 존재하는 경우, 모든 부분입체이성질체 또는 그의 혼합물을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 모든 호변이성질체는 본원에서 언급된 화합물의 범주 내에 포함된다.
본원에 기술된 화합물은, 원자 번호는 동일하지만, 원자량 또는 질량수는 자연에서 일반적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자에 의해 하나 이상의 원자가 대체된, 동위원소로 표지된 화합물 또한 포함한다. 본원에 기술된 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예로는 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 및 35S를 포함하고, 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 예컨대, 중수소와 같이, 더 무거운 동위원소에 의한 치환은 더 큰 화학적 안정성을 제공한다. 동위원소로 표지된 화합물은 임의의 적합한 방법에 의해, 또는 적절한 동위원소로 표지된 시약을 그렇지 않다면 사용되는 비-표지된 시약 대신에 사용하는 프로세스에 의해 제조된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 발색단 또는 형광성 모이어티, 생물발광성 표지, 또는 화학발광성 표지의 사용을 포함하나, 이에 제한되지 않는 다른 수단에 의해 표지된다.
본원에 제공된 모든 실시양태에서, 적합한 임의적 치환기의 예는 청구된 발명의 범주를 제한하고자 의도하는 것이 아니다. 본 발명의 화합물은 본원에 제공된 치환기 중 임의의 것, 또는 치환기의 조합을 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 추가로 적어도 하나의 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 흡입, 경구적, 직장, 질, 비경구, 국소, 경피, 폐, 비내, 협측, 안구, 경막내, 두개내, 또는 정맥내 투여용으로 제제화된다. 본 발명 내에서 고려되는 화합물의 각각의 모든 제제는 GPCR-발현 (예컨대, GPER-발현) 및/또는 Myc-발현 암, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 흑색종을 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 적어도 하나의 추가의 항암제 및 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 포함한다. 추가의 항암제의 예로는 화학요법, 및 면역 체크포인트 억제제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 화학요법의 비제한적인 예는 HDAC, 테모졸로미드, 다카바진 (DTIC), 베뮤라페닙, 다브라페닙 및 트라메티닙을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 체크포인트 억제제의 비제한적인 예는 PD-1 억제제 (즉, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 항-PD-1), PD-L1 억제제 (즉, 아테졸리주맙, 항-PD-L1), CTLA-4 억제제 (즉, 이필리무맙, 항-B7-1/B7-2, 항-CTLA-4), 인돌아민 (2,3)-디옥시게나제 (IDO1/2) 억제제, B7 호몰로그 3 (B7-H3) 억제제, 림프구 활성화 유전자 3 (LAG3) 억제제, 및 TIGIT (Ig 및 ITIM 도메인을 포함하는 T 세포 면역수용체) 표적화 항체 및 작용제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 본 발명의 방법 중 임의의 것 내에서 유용한 키트에 관한 것이다. 상기 키트는, 예를 들어, 대상체, 예컨대, 인간에서 GPCR-발현 (예컨대, GPER-발현) 및/또는 Myc-발현 암, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 흑색종를 치료 또는 예방하기 위한 조성물 및 방법, 본원 다른 곳에 기술된 본 발명의 실시양태 중 임의의 것의 성분을 함유하기 위한 하나 이상의 용기 (예컨대, 시험관, 세포 배양 접시, 세포 배양 플레이트, 세포 배양 플라스크, 세포 배양 백), 및 사용 설명서를 포함하는, 본원에 기술된 방법 중 임의의 것에서 유용한 성분을 포함한다.
염
본원에 기술된 화합물은 산 또는 염기와 염을 형성할 수 있으며, 상기 염은 본 발명에 포함된다. "염"이라는 용어는 본 발명의 방법 내에서 유용한 유리 산 또는 염기의 부가 염을 포함한다. "제약상 허용되는 염"이라는 용어는 제약 응용에 유용성을 제공하는 범위 내의 독성 프로파일을 보유하는 염을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 염은 제약상 허용되는 염이다. 그럼에도 불구하고, 제약상 허용되지 않는 염은 예컨대, 높은 결정화도와 같은 특성을 보유할 수 있으며, 이는 예컨대, 예를 들어, 본 발명의 방법 내에서 유용한 화합물의 합성, 정제, 또는 제제화 프로세스에서의 유용성과 같은, 본 발명의 실시에서의 유용성을 나타낸다.
적합한 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 또는 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산의 예로는 술페이트, 히드로겐 술페이트, 염산, 브롬화수소산, 아이오딘화수소산, 질산, 탄산, 황산, 및 인산 (히드로겐 포스페이트 및 디히드로겐 포스페이트 포함)을 포함한다. 적절한 유기 산은 지방족, 시클로지방족, 방향족, 방향지방족, 헤테로시클릭, 카르복실릭, 및 술포닉 부류의 유기 산으로부터 선택될 수 있으며, 그 예로는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산 (또는 팜산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 술파닐산, 2-히드록시에탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클로헥실아미노술폰산, 스테아르산, 알긴산, β-히드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산, 갈락투론산, 글리세로포스폰산, 및 사카린 (예컨대, 사카리네이트, 사카레이트)을 포함한다. 염은 본 발명의 임의의 화합물에 대해 1몰 당량, 또는 1몰 당량 이상의 산 또는 염기의 분율로 이루어질 수 있다.
본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염기 부가 염은, 예를 들어, 암모늄 염, 및 예컨대, 예를 들어, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 및 아연 염과 같은 알칼리 금속, 알칼리토 금속, 및 전이 금속 염을 비롯한, 금속성 염을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가 염은 또한 예를 들어, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (또는 N-메틸글루카민), 및 프로카인과 같은 염기성 아민으로부터 제조된 유기 염을 포함한다. 예를 들어, 적절한 산 또는 염기를 화합물과 반응시킴으로써 상응하는 화합물로부터 이들 염 모두를 제조할 수 있다.
방법
본 발명은 대상체에서 GPCR-발현 (예컨대, GPER-발현) 및/또는 Myc-발현 암, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 흑색종, 췌장암, 및/또는 폐암 (예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 비소세포 폐암)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 치료학상 유효량의, 종양 세포 분화를 증가시키는 에스트로겐, 및/또는 GPCR 효능제를 투여함으로써 GPCR-발현 (예컨대, GPER-발현) 및/또는 Myc-발현 암이 대상체에서 치료 또는 예방되는 것인 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, GPCR은 GPER이다. 다른 실시양태에서, GPER 효능제는 G-1을 포함한다. 특정 실시양태에서, GPER 효능제는 에스트라디올 (E2), 타목시펜, 풀베스트란트, 및 랄록시펜 (이는 또한 6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-벤조티오펜-3-일]-[4-[2-(1-피페리딘)에톡시]페닐]-메타논으로도 공지됨)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 에스트로겐은 천연의, 또는 천연 호르몬 에스트로겐의 효과를 모방하는 합성의 임의의 물질이다. 본 발명 내에서 고려되는 에스트로겐의 예로는 에스트론 (E1), 에스트라디올 (E2), 에스트리올 (E3), 에스테트롤 (E4), 17β-에스트라디올, 27-히드록시콜레스테롤, 데히드로에피안드로스테론 (DHEA), 7-옥소-DHEA, 7α-히드록시-DHEA, 16α-히드록시-DHEA, 7β-히드록시에피안드로스테론, Δ4-안드로스텐디온, Δ5-안드로스텐디올, 3α-안드로스탄디올, 3β-안드로스탄디올, 2-히드록시에스트론, 16-히드록시에스트론, 에스트라디올 사이피오네이트, 에스트라디올 발레레이트, 에스트라디올 아세테이트, 에스트라디올 벤조에이트, 에티닐 에스트라디올 (EE), 메스트라놀, 목세스트롤, 퀴네스트롤, 디에틸스틸베스트롤 벤제스트롤, 디엔에스트롤, 디엔에스트롤 아세테이트, 디에틸스틸베스트롤 디프로피오네이트, 포스페스트롤, 헥세스트롤, 메테스트롤 디프로피오네이트, 제노에스트로겐, 피토에스트로겐, 및/또는 마이코에스트로겐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
특정 실시양태에서, 에스트로겐, 및/또는 GPCR 효능제는 적어도 하나의 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 제약 조성물로서 대상체에게 투여된다.
특정 실시양태에서, 대상체는 추가로 적어도 하나의 항암 치료가 시행된다. 항암 치료의 예로는 화학요법, 방사선, 수술, 및/또는 면역 체크포인트 억제제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 화학요법의 예로는 HDAC, 테모졸로미드, 다카바진 (DTIC), 베뮤라페닙, 다브라페팁 및 트라메티닙을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 면역 체크포인트 억제제의 예로는 PD-1 억제제 (즉, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 항-PD-1), PD-L1 억제제 (즉, 아테졸리주맙, 항-PD-L1), CTLA-4 억제제 (즉, 이필리무맙, 항-B7-1/B7-2, 항-CTLA-4), 인돌아민 (2,3)-디옥시게나제 (IDO1/2) 억제제, B7 호몰로그 3 (B7-H3) 억제제, 림프구 활성화 유전자 3 (LAG3) 억제제, 및 TIGIT (Ig 및 ITIM 도메인을 포함하는 T 세포 면역수용체) 표적화 항체 및 작용제을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 다른 실시양태에서, 화학요법 또는 면역 체크포인트 억제제는 에스트로겐 또는 GPCR 효능제와 함께 공동 투여되거나, 또는 공동으로 제제화된다.
특정 실시양태에서, 에스트로겐 또는 GPCR 효능제는 대상체에게 흡입, 경구적, 직장, 질, 비경구, 국소, 경피, 폐, 비내, 협측, 안구, 경막내, 두개내, 또는 정맥내 투여 경로에 의해 투여된다. 다른 실시양태에서, 에스트로겐 또는 GPCR 효능제는 대상체에게 투여되는 유일한 항암제이다. 추가의 다른 실시양태에서, 에스트로겐 또는 GPCR 효능제는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 데 충분한 양으로 대상체에게 투여되는 유일한 항암제이다.
특정 실시양태에서, 암은 유방암이다. 다른 실시양태에서, 암은 유방암이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 암은 난소암이다. 추가의 다른 실시양태에서, 암은 난소암이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 암은 전립선암이다. 추가의 다른 실시양태에서, 암은 전립선암이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 암은 거세 저항성 전립선암 (CRPC)이다. 추가의 다른 실시양태에서, 암은 CRPC가 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 암은 자궁내막암이다. 추가의 다른 실시양태에서, 암은 자궁내막암이 아니다. 추가의 다른 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 추가의 다른 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
본 발명은 추가로, 에스트로겐, 및/또는 GPCR 효능제 (예컨대, 선택성 GPCR 효능제)를 이용한 치료가 도움이 되는 암 환자를 선별하는 방법을 제공한다. 본 방법은 대상체의 암으로부터 샘플을 수득하는 단계, 및 샘플로부터의 적어도 하나의 암 세포가 GPER 및/또는 또 다른 GPCR을 발현하는지 여부를 측정하는 단계를 포함한다. 샘플 중 GPER 및/또는 또 다른 GPCR의 검출 및/또는 정량화는 본원에 기술된 방법, 또는 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 암 세포가 GPER 및/또는 또 다른 GPCR을 발현한다면, 이때 대상체는 임의적으로, 적어도 하나의 면역요법제 및/또는 HDAC 억제제와 함께 조합하여 에스트로겐, 및/또는 선택성 GPER 효능제, 및/또는 또 다른 GPCR 효능제를 포함하는 암 치료를 받도록 권고를 받게 된다. 다른 실시양태에서, 암 세포가 GPER 및/또는 또 다른 GPCR을 발현한다면, 이때 대상체는 임의적으로, 적어도 하나의 면역요법제 및/또는 HDAC 억제제와 함께 조합하여 에스트로겐, 및/또는 선택성 GPER 효능제, 및/또는 또 다른 GPCR 효능제를 포함하는 암 치료가 시행된다. 다른 실시양태에서, 암 세포가 GPER 및/또는 또 다른 GPCR을 발현하지 않는다면, 이때 대상체는 임의적으로, 적어도 하나의 면역요법제 및/또는 HDAC 억제제와 함께 조합하여 에스트로겐, 및/또는 선택성 GPER 효능제, 및/또는 또 다른 GPCR 효능제를 포함하는 암 치료를 받지 않는 권고를 받게 된다. 추가의 다른 실시양태에서, 암 세포가 GPER 및/또는 또 다른 GPCR을 발현하지 않는다면, 이때 대상체는 임의적으로, 적어도 하나의 면역요법제 및/또는 HDAC 억제제와 함께 조합하여 에스트로겐, 및/또는 선택성 GPER 효능제, 및/또는 또 다른 GPCR 효능제를 포함하는 암 치료가 시행되지 않는다.
제제화/투여
본 발명의 제약 조성물 내의 활성 성분, 제약상 허용되는 담체, 및 임의의 추가 성분의 상대적인 양은 치료되는 대상체의 아이덴티티, 크기, 및 병태에 따라 달라질 것이다. 예로서, 조성물은 약 0.005%(w/w) 내지 약 100%(w/w)의 활성제, 또는 그의 임의의 분율 또는 배수의 활성제를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 방법을 실시하는 데 유용한 제약 조성물은 1 ng/kg/일 내지 100 mg/kg/일, 예컨대, 예를 들어, 1-50 mg/kg/일인 용량을 전달하도록 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명을 실시하는 데 유용한 제약 조성물은 1 ng/kg/일 내지 1,000 mg/kg/일인 용량을 전달하도록 투여될 수 있다.
본 발명 내에서 고려되는 화합물을 포함하는 조성물은 매일 수회의 빈도로 포유동물에게 투여할 수 있거나, 이는 더 적은 빈도로, 예컨대, 일 1회, 주 1회, 2 주마다 1회, 월 1회, 또는 심지어 더 적은 빈도로, 예컨대, 수개월마다 1회 또는 심지어 연 1회 이하로 투여할 수 있다.
일당 투약되는 화합물의 양은, 비제한적 예에서, 매일, 격일로, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 또는 5일마다 투여될 수 있다는 것이 이해된다. 예를 들어, 격일로 투여되는 경우, 0.5-5 mg일의 용량을 월요일에 개시할 수 있고, 첫 번째 후속의 0.5-5 mg/일의 용량을 수요일에 투여하고, 두 번째 후속 0.5-5 mg/일의 용량을 금요일에 투여하는 방식 등으로 수행될 수 있다. 투약 빈도는 당업자에게 용이하게 자명할 것이며, 임의의 다수의 인자, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 치료되는 질환의 유형 및 중증도, 동물의 유형 및 연령 등에 의존할 것이다.
비록 본원에 제공된 제약 조성물의 기술은 주로 인간에게로의 윤리적 투여에 적합한 제약 조성물에 관한 것이지만, 상기 조성물이 일반적으로 모든 종류의 동물에게로의 투여에 적합하다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 조성물을 다양한 동물에게로 투여하는 데 적합하도록 만들기 위해 인간에게로의 투여에 적합한 제약 조성물을 변형시키는 것은 잘 이해되고 있으며, 통상의 기술을 가진 수의학적 약리학자는 단지 일상적인 실험 (필요한 경우)으로 상기와 같은 변형을 디자인하고, 수행할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물의 투여가 고려되는 대상체는 인간 및 다른 영장류, 상업적으로 관련된 포유동물을 비롯한 포유동물, 예컨대 소, 돼지, 말, 양, 고양이, 및 개를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
특정 실시양태에서, 본 발명 내에서 고려되는 화합물을 포함하는 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 사용하여 제제화된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 치료학상 유효량의, 본 발명 내에서 고려되는 적어도 하나의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 유용한 제약상 허용되는 담체는 글리세롤, 물, 염수, 에탄올, 및 다른 제약상 허용되는 염 용액, 예컨대, 포스페이트 및 유기 산의 염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 이들 및 다른 제약상 허용되는 담체의 예는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (1991, Mack Publication Co., New Jersey)]에 기술되어 있다.
제제는 통상의 부형제, 즉, 경구적, 비경구, 비강, 정맥내, 피하, 장관, 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 적합한 투여 모드에 적합한 제약상 허용되는 유기 또는 무기 담체 물질과의 혼합물로 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 투여는 국소 투여를 포함한다. 제약 제제는 멸균될 수 있고, 원하는 경우에는 보조제, 예컨대, 윤활제, 보존제, 안정제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치기 위한 염, 완충제, 착색제, 향미제, 및/또는 방향 물질 등과 함께 혼합될 수 있다. 원하는 경우, 이는 또한 다른 활성제, 예컨대, 다른 진통제와 함께 조합될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "추가 성분"이라는 용어는 하기: 부형제; 계면 활성제; 분산제; 불활성 희석제; 과립화제 및 붕해제; 결합제; 윤활제; 감미제; 향미제; 착색제; 보존제; 예컨대, 젤라틴과 같은 생리적 분해성 조성물; 수성 비히클 및 용매; 오일성 비히클 및 용매; 현탁화제; 분산제 또는 습윤제; 유화제, 완화제; 완충제; 염; 증점제; 충전제; 유화제; 항산화제; 항생제; 항진균제; 안정화제; 및 제약상 허용되는 중합체 또는 소수성 물질 중 하나 이상의 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 제약 조성물 내에 포함될 수 있는 다른 "추가 성분"은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌 [Genaro, ed. (1985, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA)] (상기 문헌은 본원에서 참조로 포함된다)에 기술되어 있다.
국소 투여
제약의 국소 투여에 대한 장애물은 상피의 각질층이다. 각질은 단백질, 콜레스테롤, 스핑고지질, 유리 지방산, 및 다른 다양한 지질로 이루어진 내성이 높은 층이며, 살아있는 각화 세포를 포함한다. 각질을 통한 화합물의 투과율 (유속)을 제한하는 인자 중 하나는 피부 표면 상에 적재되거나, 또는 적용될 수 있는 활성 물질의 양이다. 피부 단위 면적당 적용되는 활성 물질의 양이 클수록, 피부 표면과 피부 하층 사이의 농도 구배가 더 크며, 결국 피부를 통한 활성 물질의 확산력이 더 크다. 그러므로, 더 큰 농도의 활성 물질을 함유하는 제제는, 다른 모든 것들은 동일하고, 농도가 더 적은 제제보다, 피부를 통한 활성 물질을 더 많이, 및 더 일관된 속도로 투과시킬 수 있는 가능성이 더 크다.
국소 투여에 적합한 제제는 액체 또는 반-액체 제제, 예컨대, 도포제, 로션, 수중유 또는 유중수 에멀젼, 예컨대, 크림, 연고 또는 페이스트, 및 액제 또는 현탁제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 제제는 경피용 패치 형태 뿐만 아니라, 피부에 직접, 또는 스왑, 어플리케이터, 주걱 등의 사용을 통해 적용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 패치는 피부의 세척, 마찰, 긁힘, 및/또는 문지름을 통한 제약의 손실을 최소화시킨다. 다른 실시양태에서, 패치는 피부의 제약에의 노출을 최소화시키면서, 피부를 통한 제약의 흡수를 증가시킨다.
침투 증진제가 사용될 수 있다. 이들 물질은 피부를 통한 약물의 투과율을 증가시킨다. 당업계에서 전형적인 증진제로는 에탄올, 글리세롤 모노라우레이트, PGML (폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트), 디메틸술폭시드 등을 포함한다. 다른 증진제로는 올레산, 올레일 알콜, 에톡시디글리콜, 라우로카프람, 알칸카르복실산, 디메틸술폭시드, 극성 지질, 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 포함한다. 본 발명의 조성물 중 일부의 국소 전달에 허용되는 한 비히클은 리포좀을 함유할 수 있다. 리포좀의 조성 및 그의 용도는 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 6,323,219).
비경구 투여
본원에서 사용되는 바, 제약 조성물의 "비경구 투여"는 대상체 조직의 물리적 통로 개설(breaching), 및 조직내 통로를 통한 제약 조성물의 투여를 특징으로 하는 임의의 투여 경로를 포함한다. 따라서, 비경구 투여는 제약 조성물의 주사에 의한, 외과적 절개를 통한 조성물의 적용에 의한, 조직 투과 비외과적 상처를 통한 조성물의 적용에 의한 제약 조성물의 투여 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특히, 비경구 투여는 피하, 정맥내, 복강내, 근육내, 흉골내 주사, 및 신장 투석 주입 기술을 포함하나, 이에 제한되지 않는 것으로 고려된다.
방출 조절형 제제 및 약물 전달 시스템
특정 다른 실시양태에서, 본 발명의 제제는 방출 조절형 제제, 예를 들어, 지속 조절 제제, 지연 조절 제제, 및 펄스형 조절 제제 뿐만 아니라, 단기 조절 제제, 급속 오프셋 조절 제제일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
지속 방출(delayed release)이라는 용어는 그의 통상적인 의미로 약물 제제가 연장된 기간에 걸쳐 약물의 점진적 방출을 제공하며, 반드시 그러한 것은 아니지만 아니지만, 그가 연장된 기간에 걸쳐 혈중 약물 수준이 실질적으로 일정하게 만들 수 있다는 것을 지칭하는 것으로 사용된다. 기간은 1개월 이상 정도로 긴 기간일 수 있으고, 볼루스 형태로 투여되는 동일한 양의 작용제보다 더 긴 방출이어야 한다.
지속 방출의 경우, 화합물에 지속 방출 특성을 제공하는 적합한 중합체 또는 소수성 물질과 함께 화합물을 제제화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법 내에서 유용한 화합물은 미세입자의 형태로, 예를 들어, 주사에 의해, 또는 이식에 의한 웨이퍼 또는 디스크의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 지속 방출 제제를 사용하여 단독으로, 또는 또 다른 약제와 함께 조합하여 환자에게 투여된다.
본원에서 지연 방출이라는 용어는 그의 통상적인 의미로 약물 제제가 약물 투여 후 약간의 지연 이후에 약물의 초기 방출을 제공하고, 반드시 그러한 것은 아니지만, 약 10분 내지 최대 약 12시간의 지연을 포함할 수 있다는 것을 지칭하는 것으로 사용된다.
본원에서 펄스형 방출이라는 용어는 그의 통상적인 의미로 약물 제제가 약물 투여 후에 약물의 펄스형 혈장 프로파일을 생성하는 방식으로 약물의 방출을 제공한다는 것을 지칭하는 것으로 사용된다.
즉시 방출(immediate release)이라는 용어는 그의 통상적인 의미로 약물 제제가 약물 투여 직후에 약물의 방출을 제공한다는 것을 지칭하는 것으로 사용된다.
본원에서 사용되는 바, 단기란, 약물 투여 후 약물 투여 후 최대 약 8시간, 약 7시간, 약 6시간, 약 5시간, 약 4시간, 약 3시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 40분, 약 20분, 약 10분, 또는 약 1분(상기 시간 포함), 및 그의 임의의 또는 모든 전체 또는 부분 증분인 임의의 기간을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 급속 오프셋(rapid-offset)이란, 약물 투여 후 최대 약 8시간, 약 7시간, 약 6시간, 약 5시간, 약 4시간, 약 3시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 40분, 약 20분, 약 10분, 또는 약 1분(상기 시간 포함), 및 그의 임의의 및 모든 전체 또는 부분 증분인 임의의 기간을 지칭한다.
당업자는 단지 통상의 실험만을 사용함으로써 본원에 기술된 구체적인 방법, 실시양태, 특허청구범위, 및 예에 대한 다수의 등가물을 인식하거나, 확인할 수 있을 것이다. 상기 등가물은 본 발명의 범주 내에 포함되어 있고, 여기 첨부된 특허청구범위에 의해 보호되는 것으로 간주되었다. 예를 들어, 당업계에서 인정받은 대안과 함께, 및 단지 통상적인 실험만을 이용하면서 이루어지는, 반응 시간, 반응 크기/부피, 및 실험 시약, 예컨대, 용매, 촉매, 압력, 대기 조건, 예컨대, 질소 대기, 및 환원/산화제를 포함하나, 이에 제한되지 않는 반응 조건의 변형이 본 출원의 범주 내에 포함된다는 것을 이해하여야 한다.
본원에서 값 및 범위가 제공되는 경우에는 언제나, 이들 값 및 범위에 의해 포함되는 모든 값 및 범위가 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도됨을 이해하여야 한다. 추가로, 값의 범위의 상한 또는 하한 뿐만 아니라, 상기 범위 내에 포함되어 있는 모든 값도 또한 본 출원에 의해 고려된다.
하기 실시예는 본 발명의 측면을 추가로 예시한다. 그러나, 이는 본원에 기술된 본 발명의 교시 또는 개시내용을 어느 방식으로도 제한하는 것은 아니다.
실험 실시예
이제 하기 실시예를 참조로 하여 본 발명을 기술한다. 이들 실시예는 단지 예시 목적으로 제공되는 것이며, 본 발명은 이들 실시예로 제한되는 것이 아니라, 본원에서 제공하는 교시의 결과로서 자명한 모든 변형을 포함한다.
실시예 1: 시험관내 및 생체내에서 에스트로겐 및 G-1 처리가 흑색종 세포 증식을 저속화시키고, 분화를 구동시킨다.
에스트로겐, 또는 구체적인 GPER 효능제로서 G-1을 이용한 처리 후, 마우스 및 인간 흑색종 세포, 둘 모두에서 종양 세포 증식이 저속화되었다. 시험관내에서 마우스 및 인간 흑색종 세포주를 에스트로겐 (25 nM E2) (도 4a-4f), GPER 효능제 G-1 (100 nM G1), 또는 전달 비히클로 처리하였다. 세포 증식 및 분화 (멜라닌 생산)를 측정하였다. 그 결과, 시험관내에서 에스트로겐 및 G-1 처리, 둘 모두, 흑색종 세포 증식을 저속화시켰고, 분화를 구동시킨 것으로 나타났다 (도 4a-4f).
에스트로겐, 또는 구체적인 GPER 효능제 G-1로 처리된 인간 및 마우스 흑색종 세포는 마우스에서 더욱 느리게 성장하였고, 유의적으로 더 작은 종양을 형성하였다 (도 5-6). 마우스 (B16) 및 인간 (WM46) 세포주를 시험관내에서 1주일 동안 에스트로겐, G-1, 또는 비히클로 전처리한 후, 이어서, 마우스의 좌측 옆구리 (비히클 처리) 또는 우측 옆구리 (E2 처리)에 동일한 개수로 주사하여 종양 형성을 유도하였다 (군당 N=5마리의 마우스) (도 5). 14-16일 경과 후, 마우스를 영상화하고, 종양을 수거하고, 중량을 측정하였다. 에스트로겐으로 전처리하였을 때, 생체내 종양 성장은 대략 3배만큼 억제되었다 (도 5). 유사하게, G-1로 처리하였을 때, 생체내 종양 성장은 억제되었다 (도 6).
일시적인 에스트로겐 노출이 더욱 분화된 상태로 유지시키는 후성적 기억을 유도하는 데 충분하였다. 정상적인 인간 멜라닌 세포는 펄스 방식 (이는 4일 동안의 에스트로겐 처리, 이어서, 8일 동안 휴약 기간으로 구성되었다)으로 에스트로겐을 받았다. RNAseq 결과, 에스트로겐으로 일시적으로 처리된 멜라닌 세포는 티로시나제 (TYR), 티로시나제 관련 단백질 (TRP1), 멜라노코르틴 1 수용체 (MC1R), melan-A (MLANA), 및 도파크롬 토토머라제 (DCT)를 비롯한 주요 멜라닌 세포 분화 마커 모두의 상향조절된 발현을 유지시켰고, 공격성 흑색종 마커, 예컨대, 프리멜라노솜 단백질 (PMEL)의 발현을 감소시킨 것으로 나타났다 (도 3). 멜라닌 세포 분화 마커의 양 변화는 단백질 수준에서 더욱더 뚜렷하게 나타났다. 에스트로겐으로 처리된 세포는 또한 더 많은 색소를 생산하였고, 이는 상기 세포가 대조군 (비히클 처리) 세포와 비교하여 더욱 분화된 상태임을 나타내는 것이다 (도 3).
실시예 2: 다회 임신이 흑색종발생을 제한하고, 분화를 구동시킨다.
세포주 및 피하 종양은 빠르고, 쉽기 때문에, 암 연구에 통상 사용되지만, 이는 생리적으로 충실한 실제 인간 질환의 모델이 될 수는 없다. 본원에서는 우수한 인간 흑색종 모델을 제공하는 가공된 인간 이종이식편 모델을 기술한다.
정상적인 인간 멜라닌 세포에서 흑색종과 연관이 있는 것으로 공지된 돌연변이체 종양 단백질을 발현시키기 위해 렌티바이러스를 이용하여 인간 흑색종 이종이식편을 조작하였다. 1차 멜라닌 세포에 diBRAfV600E, CDK4R24C, dnp53R248W, 및 hTERT를 형질도입시켰다 (도 7a). 이어서, 시험관내에서 기관형 피부를 확립시킨 후, 암컷 마우스의 등에 이식하였다 (도 7b). 마우스를 2개 군, 비브리딩 군 및 브리딩 군 (군당 N=3마리의 마우스)으로 나누었고, 후속된 15주 동안에 걸쳐 흑색종 형성되었다. 조직을 수거하고, 돌연변이화된 유전자에 대해 검정하였다. 비브리딩 군에서, 방사형 성장기 흑색종의 특징인, 상방 확산과 함께 멜라닌 세포의 큰 증식성 소(nest)가 관찰되었다 (도 7c). 제한된 양의 멜라닌이 표피이 전달되었으며, 이는 멜라닌 세포가 더 이상 그의 분화된 기능을 수행하지 못하고 있었다는 것을 나타내는 것이다. 브리딩 군에서, 브리딩 군에서는 큰 증식성 소가 관찰되지 않았고, 표피로 전달되는 멜라닌 양이 증가된 것으로 관찰되었으며, 이는 멜라닌 세포가 브리딩 군에서보다 더욱 잘 그의 분화된 기능을 수행하고 있었다는 것을 나타내는 것이다. 종합해 보면, 이는 다회의 임신 (본 실험의 경우, 3회)이 흑색종발생을 제한하고, 분화를 구동시키는 역할을 하는 것으로 보인다.
도 8a-8e에 제시된 바와 같이, 이식편이 치유된 후, 마우스를 무작위화하고, 브리딩 군 또는 브리딩 군으로 나눈 후, 이어서, 독시시클린 사료를 제공하여 모든 동물에서 BRAFV600E 온코진을 유도하였다. 브리딩 군에서 15주 및 3회 연속 임신 후 (또는 비브리딩 군에서는 임신 부재), 인간 조직을 수거하고, 조직학적으로 분석하였다 (도 8a). 비브리딩 군으로부터의 이식편은 세포 비정형성과 함께, 유사 분열 활성을 띠는 큰 멜라닌세포 소를 포함하는 인간 흑색종의 전형적인 특징을 보이는 멜라닌세포 신생물로 발생되었다. 그에 반해, 브리딩 군으로부터의 조직은 비교적 평범하였고, 주로, 기저 표피층으로 국한된, 휴지성의 단일, 비증식성 멜라닌 세포를 함유하였다. 상기 결과는 반복된 임신이 BRaf-구동 인간 멜라닌세포 종양 형성의 성장을 억제시킨다는 것을 보여주는 것이다 (도 8b-8d).
완전하게 분화된 표피 멜라닌 세포의 주요 역할은 피부를 자외선으로부터 보호하는 멜라닌 색소를 생산하는 것이다. 대부분의 세포 유형과 같이, 멜라닌 세포 분화 및 증식은 반비례하며, 정상적인 피부에서의 멜라닌 세포는 순환성 모낭 밖으로까지는 거의 증식되지 않는다. 흑색종 조직은 일반적으로는 정상적인 멜라닌 세포 또는 양성 모반보다 덜 분화된 상태를 보인다. 본 이종이식편 연구에서, 증식성 멜라닌 세포의 상대적 부족, 및 상응하는 표피 멜라닌 증가로 입증되는 바와 같이, 비브리딩 군과 비교하였을 때, 임신은 멜라닌 세포 분화 증가와 연관이 있었다. 비록 흑색종이 발생한 비브리딩 군이 비브리딩 군보다 이식을 받은 피부에서 유의적으로 더 많은 멜라닌 세포를 가지기는 했지만, 주변의 표피 각질세포 내의 멜라닌 존재량은 현저하게 감소되었다 (도 8e). 따라서, 임신은 멜라닌 세포 분화를 유도함으로써 흑색종 발생을 억제시킨다.
실시예 3: GPER 신호전달이 정상적인 인간 멜라닌 세포에서 및 흑색종에서 안정적인 분화를 구동시킨다.
임신 연관 호르몬이 형질전환에 대한 그의 추후의 감수성에 영향을 줄 수 있는 장기간 지속되는 멜라닌 세포 분화의 변화를 유도하는지 여부를 시험하기 위해, 1차 인간 멜라닌 세포를 에스트로겐 또는 프로게스테론에 일시적으로 노출시켰다 (도 11a-11e). 에스트로겐은 멜라닌 생산 증가와 연관이 있는 분화를 구동시킨 반면, 프로게스테론은 반대 효과를 보였다 (도 11a).
호르몬 사용 중단 후, 프로게스테론으로 처리된 세포는 그의 멜라닌 생산의 기준선 수준으로 빠르게 복귀하였다. 그에 반해, 에스트로겐으로 처리된 세포는 에스트로겐 사용 중단 후에도 더욱 분화된 상태 그대로 유지되었고, 후속된 50일 동안에 걸쳐 계속된 세포 분열을 통해 더 많은 멜라닌을 안정적으로 생산하였다. 이어서, 에스트로겐에의 일시적인 노출에 의해 분화된 세포 서브세트를 프로게스테론으로 처리하였다. 이는 에스트로겐 효과를 역전시켰고, 멜라닌 생산은 초기 프로게스테론 처리시에 관찰된 기준선 이하 수준으로까지 감소되었다. 프로게스테론 사용 중단 후, 이들 세포는 초기 에스트로겐 노출에 의해 유도된, 고조된 분화 상태로 완전하게 복귀하였다. 증가된 세포 분화와 일관되게, 에스트로겐 노출은 티로시나제 및 MC1R을 포함하는, 고전적 멜라닌 세포 분화 항원의 안정적인 증가와 연관이 있었다 (도 11b). 이러한 결과는 일시적인 에스트로겐이 멜라닌 세포에서 지속가능한, 장기간 지속되는 분화 프로그램을 유도한다는 것을 시사하는 것이다.
일시적인 GPER 신호전달이, 생체내에서의 후속되는 종양 성장에 영향을 미치는 흑색종 세포에서의 지속적인 분화 상태를 유도하는지 여부를 시험하기 위해, 시험관내에서 흑색종 세포를 에스트로겐, G-1, 또는 비히클로 처리한 후, 이어서, 호스트 마우스 내로 동일한 개수의 처리된 세포를 주사하였다 (도 11c). 에스트로겐 또는 G-1로 전처리하였을 때, 후속되는 종양 크기는 현저하게 감소되었고 (도 11d-11e), 이는 일시적인 GPER 활성화가 종양 성장에 지속적으로 영향을 미친다는 것을 시사하는 것이다.
실시예 4: GPER 신호전달은 흑색종에서의 C- Myc의 손실을 유발한다.
c- Myc (분화를 길항시키고, 증식, 생존, 및 면역 감시로부터의 회피를 촉진시키는 전사 인자)의 증폭이 흑색종을 비롯한, 인간 암에서 가장 보편적인 유전적 변경 중 하나이다. GPER 신호전달이 c-Myc 단백질을 고갈시켰다 (도 12, 패널 a-c).
추가로, GPER 신호전달이 마우스 및 인간 흑색종 세포, 둘 모두에서 Rb의 저인산화와 연관된, 상대적 성장 정지를 유도하였다 (도 12, 패널 d). GPER 활성화에도 불구하고 c-Myc 단백질을 유지하도록 가공된 흑색종 세포는 G-1에 대하여 내성을 보였고, 이는 c-Myc 손실이 항증식성 GPER 효과의 주된 매개인자라는 것을 시사하는 것이다 (도 12, 패널 e).
GPER 활성화 후의 c-Myc 손실은 빠르게 진행되었고, PKA에 의존하였으며, 이는 정규의 자극성 G 단백질-커플링된 수용체 신호전달이 c-Myc 단백질을 불안정화시켰다는 것을 제안하는 것이다 (도 12, 패널 f-g). 이와 일관되게, GPER 활성화 후, c-Myc 반감기는 프로테아좀에 의존하는 방식으로 현저하게 단축되었다 (도 12, 패널 h-i).
실시예 5: 시험관내 G-1 처리는 면역조절 단백질을 변경시킨다.
c-Myc는 그의 증식 및 분화에서의 역할을 넘어서서, 이는 PDL1을 비롯한 다중의 억제성 면역 체크포인트 조절인자의 발현을 양성적으로 조절한다. 흑색종 세포에서의 일시적인 약리학적 GPER 활성화는 c-Myc 및 PD-L1, 둘 모두를 동시에 감소시켰다 (도 13a-13c). GPER 효능제의 존재하에서 c-Myc를 유지하도록 가공된 세포에서, PD-L1이 보존되었다 (도 13g).
실시예 6: 일시적인 GPER 활성화가 증식을 억제시키고 , 면역요법에 대한 반응을 강화시킨다.
본원에서 입증된 바와 같이, GPER 신호전달은 종양 증식을 길항시킨 종양 세포의 안정적인 변화를 유도하였고, 종양 세포의 면역 억제 단백질 발현을 감소시켰다. 따라서, GPER 활성화가 면역 체크포인트 차단 억제제의 항종양 활성을 강화시키는지 여부를 연구하였다.
종양 세포 내인성 GPER 신호전달이 흑색종의 면역 체크포인트 요법에의 취약성에 영향을 미치는지 여부를 측정하기 위해, GPER 구동된 분화가 장기간 지속된다는 관찰 결과에 기초하여 연구를 수행하였다. 시험관내에서 G-1을 사용하여 B16F10 흑색종 세포에서 GPER을 활성화시키고, 분화를 구동시켰다 (도 13d). 동일한 개수의 비히클, 또는 G-1 처리 종양 세포를 동계 C57BL/6 마우스 내로 주사하고, 동물을 αPD-1 항체 또는 이소타입 항체 대조군으로 처리하였다.
단독으로 G-1 전처리는 대조군과 비교하였을 때, 후속되는 종양 성장을 억제시켰고, 생존을 연장시켰다. αPD-1 항체 단일요법 또한 유사하게 생존을 연장시켰다. 그러나, G-1 전처리를 αPD-1 항체와 함께 조합하였을 때에는 상기 두 작용제 중 어느 하나를 단독으로 사용하였을 때 관찰된 것 그 수준을 넘어서서 생존을 현저하게 연장시켰고, 이는 종양 세포에서 GPER 활성은 전신 투여된 αPD-1 요법의 항종양 활성을 향상시키는 데 충분할 정도의 종양의 지속적인 변화를 유도하였다는 것을 시사하는 것이다 (도 13e-13f).
실시예 7: G-1 및 aPD -1 면역요법으로의 흑색종 보유 마우스 처리가 생존을 현저하게 연장시킨다.
면역 체크포인트 억제제와 함께, 또는 그의 부재하에서 G-1기 전신 전달되는 작용제로서의 치료적 유용성을 가지는지 여부를 측정하기 위해, B16F10 흑색종 보유 동계 마우스를 G-1, αPD-1 항체, 또는 그 둘 모두를 이용하여 피하로 처리하고, 비히클 및 이소타입 항체 대조군 (특히, 비특이적 이소타입 대조군 항체 2A3)으로 처리된 매칭된 마우스 대비로 생존을 비교하였다 (도 14a). 5-50일 후, 전체 종양 부피를 사정하였다.
G-1은 마우스에서 우수한 내약성을 보였고, 단일요법은 αPD-1과 동일한 정도로 생존을 연장시켰다. αPD-1 및 G-1을 이용한 각 단일요법 및 조합 처리는 종양 성장을 저속화시켰다 (도 14b). 놀랍게도, αPD-1 및 G-1을 이용한 조합 처리는 상기 두 작용제 중 어느 하나를 단독으로 사용하였을 때보다 7배 더 길게 생존을 연장시켰으며, 이는 현저한 시너지적 이익이 있다는 것을 시사하는 것이다 (도 14c).
비록 B16F10 흑색종이 흑색종 면역학 연구를 위해 가장 보편적으로 사용되는 모델이고, 실험 결과가 대개 인간에게로 해석되기는 하지만, B16F10에는 대부분의 인간 흑색종에 존재하는 BRaf 또는 NRas 온코드라이버(oncodriver) 돌연변이가 없다. GPER 신호전달이 잠재적으로 의학적 관련성이 더욱 큰 모델에서 유사한 항흑색종 활성을 가지는지 여부를 시험하기 위해, 예일 대학 마우스 흑색종 수집소(Yale University Mouse Melanoma collection: YUMM)로부터 입수한 유전적으로 정의된 흑색종 세포를 사용하였다. 상기 공급원은 특별히 면역학 연구가 용이하게 이루어질 수 있도록 하기 위해 C57BL/6 배경에서 역교배된, 확립된 유전적으로 가공된 마우스 모델로부터 생성된 흑색종 세포주를 함유한다. YUMM 1.7 세포를 C57BL/6 마우스에 조사하였고, 종양 직경이 3 내지 4 mm에 도달한 후 (14일째), αPD-1과 함께 및 그의 부재하에서 G-1 처리를 개시하였다 (도 14d).
B16F10 흑색종을 사용하였을 때 관찰된 결과와 유사하게, G-1 또는 αPD-1 단일요법은 중간 정도로, 그러나, 유의적으로, 생존을 증가시킨 반면, 조합 처리는 추가로 장기간 생존자를 비롯한, 생존을 현저하게 연장시켰다 (도 14e-14f).
실시예 8: 생체내 G-1 처리는 종양 침윤 면역 세포를 변경시킨다.
본 결과는 GPER 항종양 활성이 종양 온코드라이버와는 관계가 없다는 것을 시사한다. GPER 활성화가 면역 침윤의 성질을 변화시킨다는 가설과 일관되게, 흑색종 보유 마우스에서의 G-1 처리가 T 세포 및 NK를 비롯한, 수개의 면역 세포 서브세트를 증가시켰고, 이는 염증성 반응이 더욱 강력하다는 것을 시사하는 것이다 (도 15a-15c).
실시예 9: G -1 처리는 흑색종에서 히스톤 아세틸화를 구동시키고, HDAC 억제제와 시너지 작용을 한다.
가능하게는 GPER 활성화 이후의 안정적인 멜라닌 세포 분화의 기초가 되는 후성적 변화를 확인하는 것을 시작으로 하여, 질량 분석법을 사용하여 에스트로겐 처리 MC에서의 히스톤 번역 후 변형에 관한 전역 분석을 수득하였다. CREB 활성을 비롯한 기전과 일관되게, (3개의 독립된 생물학적 반복 실험물에서) H3K122, H3K23, 및 H3K18을 포함하는, CREB 결합 파트너 CBP/P300에 의해 조절되는 다수의 히스톤 아세틸화 마커의 유의적인 증가가 관찰되었다 (도 16a).
그에 반해, CBP/P300에 의해 작성되지 않는 H3K9ac 마크는 에스트로겐 처리 이후에 감소되었다. 아세틸화를 비롯한 히스톤 번역 후 변형이 다른 정황에서는 유전가능한 전사 기억을 매개하는 바, 특정의 비제한적인 실시양태에서, CBP/P300-조절된 히스톤 변형은 세포 분열 간의 고조된 분화된 멜라닌 세포 상태를 유지시키는 것을 담당한다. 흑색종 조직 및 종양형성성 흑색종 세포주와 비교하여, 양성 인간 모반, 및 비종양형성성 흑색종 세포에서 CBP-작성된 히스톤 아세틸 마커의 수준이 더 높다. 종합해 보면, 이는 히스톤 아세틸화가 GPER 자극을 받은 흑색종 세포의 분화된, 항증식성, 비종양형성성 상태를 유지시킬 수 있다는 것을 시사하는 것이다.
히스톤 아세틸 마크는 암 세포에서는 비정상적으로 조절되는 수개의 히스톤 데아세틸라제 (HDAC)에 의해 제거된다. HDAC 억제제가 피부 림프종, 골수종, 및 췌장암을 위한 항암제로서 승인을 받기는 하였지만, 흑색종에서의 그의 유용성은 명확하지 않다. 인간 시험에서, HDAC 억제제 (HDACi)는 일반적으로 단일요법제로서 단지 보통 정도의 항흑색종 활성을 보였다. HDAC 효능은, 시험이, 이후에 HDACi에 의해 안정화되는, 히스톤 또는 다른 중요한 종양 단백질 (예컨대, c-Myc) 상의 아세틸화 마커의 형성을 촉진시키는 분화 구동인자 없이 수행되었다는 사실에 의해 제한받을 수 있다. 어느 이론으로도 제한하고자 하지 않으면서, HDAC 억제제의 항암 효과는 기능적으로 중요한 부위에서 히스톤 아세틸화를 촉진시키기도 하는 조합 약물 요법에 의해 강화될 수 있다. HDACi 및 GPER 효능제는 독립적으로 흑색종 세포 분화를 촉진시키고, 이는 또한 협력하여 서로의 활성을 강화시킨다 (도 16b-16c).
실시예 10: GPER 신호전달은 시험관내 및 생체내에서 PDAC 세포 증식을 감소시킨다.
췌장암은 남성보다 여성에서 덜 흔하고, 에스트로겐만을 사용하여 호르몬 요법의 사용자에서도 덜 흔한데, 이는 GPER이 췌장암에서도 또한 종양 억제 역할을 할 수 있다는 것을 제안하는 것이다. 새롭게 이용가능한 동계 췌장관 선암종 (PDAC) 세포주 세트를 이용하여, GPER 활성화가 c-Myc 단백질 수준에 미치는 효과를 조사하였다. G-1에의 노출 후, 흑색종 세포주에서 관찰된 변화와 일관되게, 상기 세포주에서는 c-Myc 및 pRB가 감소되었다 (도 17a).
상기 신호전달 분자 수준 변화 이외에도, 상기 세포주의 증식률 또한 G-1을 통한 GPER 활성화에 의해 억제되었다 (도 17b).
전신 G-1 투여가 생체내에서 종양 성장을 변경시켰다는 것을 입증하기 위해, PDAC 종양을 18일 동안 마우스에서 성장시킨 후, 3일 연속 표준 G-1 투약을 제공하였다 (도 17c).
심지어 처리 후 4일의 짧은 후속 기간에도, 2개의 독립 PDAC 세포주에서 종양은 유의적으로 더 작았는데, 이는 GPER 활성화가 PDAC에서 강력한 항종양 효과를 발휘할 수 있다는 것을 제안하는 것이다 (도 17d).
실시예 11: GPER 신호전달은 시험관내 및 생체내에서 NSCLC 세포 증식을 감소시키고, αPD-1 면역요법과 함께 조합 효과를 발휘한다.
임신력은 폐암에도 영향을 미친다. 여성은 그가 낳은 자녀수와 관련하여 폐암 위험이 감소되어 있다. G-1/GPER 신호전달이 NSCLC 세포주 LLC1에서 활성을 보인다는 것을 입증하기 위해, 상기 세포주를 G-1로 처리하였고, 30분 후, pCREB 수준이 상승된 것이 관찰되었다 (도 18a).
G-1로 LLC1을 장기간 처리하였을 때, 증식은 감소되고 (도 18b), c-Myc 단백질은 감소되었다 (도 18c).
c-Myc가 신속하게 고갈되었고 (도 18d), 동일한 신호전달 효과 또한 추가의 NSCLC 세포주 TC-1에서도 발생하였다 (도 18e).
G-1이 생체내에서 활성을 보이는지, 및 PD-1 면역요법과 시너지 작용을 하는지 여부를 시험하기 위해, LLC1 종양을 피하로 G-1, αPD-1 항체, 또는 그 둘 모두로 처리된 마우스에서 성장시키고, 비히클 및 이소타입 항체 항체로 처리된 매칭되는 마우스와 생존에 대해 비교하였다. G-1 또는 αPD-1 중 하나를 이용하는 단일요법은 초기에 종양 성장을 저속화시켰지만 (도 18f), 궁긍적으로는 생존을 유의적으로 변경시키지는 못하였다 (도 18g). G-1 및 αPD-1을 이용하는 조합 요법이 종양 성장을 더 저속화시켰고 (도 18f), 이는 또한 생존을 유의적으로 연장시켰다 (도 18g).
본원에서 인용된 각각의 모든 특허, 특허 출원, 및 공개문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다. 본 발명은 구체적인 실시양태를 참조로 하여 개시되었지만, 본 발명의 다른 실시양태 및 변형이 본 발명의 진정한 정신 및 범주로부터 벗어남 없이 다른 당업자에 의해 고안될 수 있다는 것은 자명하다. 첨부된 특허청구범위는 상기의 모든 실시양태 및 등가 변형 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 하는 것으로 의도된다.

Claims (42)

  1. Myc-발현 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료학상 유효량의, 암에서 세포 분화를 증가시키는 에스트로겐 및/또는 G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR) 효능제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 대상체는 추가로 적어도 하나의 면역요법제를 공동 투여받는 것인, 대상체에서 Myc-발현 암을 치료 또는 예방하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, GPCR 효능제가 선택성 G 단백질-커플링된 에스트로겐 수용체 (GPER) 효능제를 포함하는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, Myc-발현 암이 흑색종, 버킷 림프종(Burkitt lymphoma), 백혈병, 육종, 림프종, 다발성 골수종, 뇌암, 신경모세포종, 수모세포종, 성상세포종, 아교모세포종, 난소암, 자궁경부암, 자궁암, 결장직장암, 유방암, 췌장암, 폐암, 위암, 갑상선암, 간암, 전립선암, 식도암, 신장암, 방광암, 및 담낭암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 암인 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, Myc-발현 암이 흑색종, 췌장암, 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 암인 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 면역요법제가 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 aPD-1 억제제, PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제, TIGIT 억제제, LAG3 억제제, IDO(1/2) 억제제, 및 B7-H3 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 에스트로겐, 및/또는 GPCR 효능제, 및 적어도 하나의 면역 체크포인트 억제제가 대상체에게 공동 투여되는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 에스트로겐, 및/또는 GPCR 효능제, 및 적어도 하나의 면역 체크포인트 억제제가 공동으로 제제화되는 것인 방법.
  9. Myc-발현 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료학상 유효량의, 암에서 세포 분화를 증가시키는 에스트로겐, 및/또는 G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR) 효능제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 대상체는 추가로 적어도 하나의 히스톤 데아세틸라제 억제제 (HDAC)를 공동 투여받는 것인, 대상체에서 Myc-발현 암을 치료 또는 예방하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, Myc-발현 암이 흑색종, 버킷 림프종, 백혈병, 육종, 림프종, 다발성 골수종, 뇌암, 신경모세포종, 수모세포종, 성상세포종, 아교모세포종, 난소암, 자궁경부암, 자궁암, 결장직장암, 유방암, 췌장암, 폐암, 위암, 갑상선암, 간암, 전립선암, 식도암, 신장암, 방광암, 및 담낭암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 암인 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, Myc-발현 암이 흑색종, 췌장암, 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 암인 것인 방법.
  12. 제9항에 있어서, GPCR 효능제가 선택성 G 단백질-커플링된 에스트로겐 수용체 (GPER) 효능제를 포함하는 것인 방법.
  13. 제9항에 있어서, 적어도 하나의 HDAC 억제제가 발프로산, 보리노스타트, 로미뎁신, 트리코스타틴 A, 및 파노비노스타트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  14. 제9항에 있어서, 에스트로겐, 및/또는 GPCR 효능제, 및 적어도 하나의 HDAC가 대상체에게 공동 투여되는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 에스트로겐, 및/또는 GPCR 효능제, 및 적어도 하나의 HDAC가 공동으로 제제화되는 것인 방법.
  16. 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료학상 유효량의, 암에서 세포 분화를 증가시키는 에스트로겐, 및/또는 G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR) 효능제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 암은 흑색종, 췌장암, 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, GPCR 효능제가 선택성 G 단백질-커플링된 에스트로겐 수용체 (GPER) 효능제를 포함하는 것인 방법.
  18. 제16항에 있어서, 에스트로겐(들), 및/또는 GPCR 효능제(들)가 대상체에게 투여되는 유일한 항암제인 것인 방법.
  19. 제16항에 있어서, 에스트로겐(들), 및/또는 GPCR 효능제(들)가 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 데 충분한 양으로 대상체에게 투여되는 유일한 항암제인 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, GPCR이 G-단백질 커플링된 에스트로겐 수용체 (GPER), MC1R, CYSLTR2, F2R, HRH2, LPAR2/3/6, PTGER1, S1PR2, S1PR3, 및 TBXA2R로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, GPCR이 GPER, F2R, PTGER1, 및 TBXA2R로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  22. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 에스트로겐이 에스트론 (E1), 에스트라디올 (E2), 에스트리올 (E3), 에스테트롤 (E4), 17β-에스트라디올, 27-히드록시콜레스테롤, 데히드로에피안드로스테론 (DHEA), 7-옥소-DHEA, 7α-히드록시-DHEA, 16α-히드록시-DHEA, 7β-히드록시에피안드로스테론, Δ4-안드로스텐디온, Δ5-안드로스텐디올, 3α-안드로스탄디올, 3β-안드로스탄디올, 2-히드록시에스트론, 16-히드록시에스트론, 에스트라디올 사이피오네이트, 에스트라디올 발레레이트, 에스트라디올 아세테이트, 에스트라디올 벤조에이트, 에티닐 에스트라디올 (EE), 메스트라놀, 목세스트롤, 퀴네스트롤, 디에틸스틸베스트롤 벤제스트롤, 디엔에스트롤, 디엔에스트롤 아세테이트, 디에틸스틸베스트롤 디프로피오네이트, 포스페스트롤, 헥세스트롤, 메테스트롤 디프로피오네이트, 제노에스트로겐, 피토에스트로겐, 및 마이코에스트로겐, 또는 그의 염, 용매화물, 호변이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는 것인 방법.
  23. 제20항에 있어서, GPER 효능제가 G-1, 타목시펜, 풀베스트란트, 및 랄록시펜, 또는 그의 염, 용매화물, 호변이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는 것인 방법.
  24. 제20항에 있어서, GPER 효능제가 하기 화학식 (I)의 분자; 및 화학식 (II)의 분자, 또는 그의 염, 용매화물, 호변이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는 것인 방법:
    [화학식 (I)]
    Figure pct00031

    상기 화학식 (I)에서,
    R1은 =O, =N-OH, =N-NHC(=O)(p-메톡시 페닐), =N-NHC(=O)CH(OMe)페닐, 및 =N-NH(5-아이오도-피리드-2-일)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    결합 a 는 단일 또는 이중 결합이고, 이로써,
    결합 a 가 이중 결합일 경우, R3 및 R4는 H이고,
    결합 a 가 단일 결합일 경우, R3은 H, -OH, -OAc, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 H, -OH, -OAc, 및 -S(o-니트로페닐)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R3 및 R4는 조합되어 -CH2-, -OCH2O-, -OCH(CH3)O-, 및 -OC(CH3)2O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 디라디칼(diradical)을 형성하고;
    R5는 H, 벤질, C1-C4 알킬, 및 아세틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 H, 할로, -NO2, C1-C4 알킬, -C≡CH, -C≡C-Si(CH3)3 (또는 -C≡C-TMS), -O-벤질, -OH, -OAc, C1-C4 알콕시, -COOH, 및 -COO(C1-C4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 H, 할로, -NO2, C1-C4 알킬, -OH, -OAc, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 H, 할로, -NO2, C1-C4 알킬, -O-벤질, -N(R)(R), -SR, -COOH, -COO(C1-C4 알킬), -OH, -OAc, C1-C4 알콕시, 3-티에틸-메톡시, -SO2(모르폴리노), 및 -OCH2CH=CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 경우에, R은 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9는 H, 할로, -NO2, C1-C4 알킬, -OH, -OAc, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    R8 및 R9는 조합되어 -OCH2O-, -OCH(CH3)O-, -OC(CH3)2O-, -O(CH2)2O-, -O-CH=CH-, 및 -CH=CH-O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 디라디칼을 형성하고;
    R10은 H, C1-C4 알킬, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서, 각각의 경우에, 벤질은 독립적으로 C1-C4 알킬, -OH, C1-C4 알콕시, 할로, 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 임의적으로 치환되고;
    [화학식 (II)]
    Figure pct00032

    상기 화학식 (II)에서,
    R1은 =O 및 =N-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 C1-C4 알킬이고;
    R5는 H, 벤질 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 독립적으로 H 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 조합되어 -OCH2O-, -OCH(CH3)O- 및 -OC(CH3)2O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 디라디칼을 형성한다.
  25. 제20항에 있어서, GPER 효능제가 하기 화학식 (I-1)의 분자; 및 화학식 (II)의 분자, 또는 그의 염, 용매화물, 호변이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는 것인 방법:
    [화학식 (I-1)]
    Figure pct00033

    상기 화학식 (I-1)에서,
    R1은 =O 및 =N-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 C1-C4 알킬이고;
    결합 a 는 단일 또는 이중 결합이고, 이로써,
    결합 a 가 이중 결합일 경우, R3 및 R4는 H이고,
    결합 a 가 단일 결합일 경우, R3 및 R4는 독립적으로 H 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 조합되어 -OCH2O-, -OCH(CH3)O- 및 -OC(CH3)2O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 디라디칼을 형성하고;
    R5는 H, 벤질 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 H 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 독립적으로 H 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 조합되어 -OCH2O-, -OCH(CH3)O- 및 -OC(CH3)2O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 디라디칼을 형성하고;
    [화학식 (II)]
    Figure pct00034

    상기 화학식 (II)에서,
    R1은 =O 및 =N-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 C1-C4 알킬이고;
    R5는 H, 벤질 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7 및 R8은 독립적으로 H 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R7 및 R8은 조합되어 -OCH2O-, -OCH(CH3)O- 및 -OC(CH3)2O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 디라디칼을 형성한다.
  26. 제20항에 있어서, GPER 효능제가 G-1; CMPD1 (rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3a,4,5,9b-테트라히드로-3H-시클로펜타[c]퀴놀린-8-일)에탄-1-온); CMPD2 (rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-5-메틸-3a,4,5,9b-테트라히드로-3H-시클로펜타[c]퀴놀린-8-일)에탄-1-온); CMPD3 (rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]퀴놀린-8-일)에탄-1-온); CMPD4 (rel-1-((3aS,4R,9bR)-5-벤질-4-(6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3a,4,5,9b-테트라히드로-3H-시클로펜타[c]퀴놀린-8-일)에탄-1-온); CMPD5 (rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(2-브로모페닐)-3a,4,5,9b-테트라히드로-3H-시클로펜타[c]퀴놀린-8-일)에탄-1-온); CMPD6 (rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3a,4,5,9b-테트라히드로-3H-시클로펜타[c]퀴놀린-8-일)에탄-1-온 옥심); CMPD7 (rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)-3a,4,5,9b-테트라히드로-3H-시클로펜타[c]퀴놀린-8-일)에탄-1-온); CMPD8 (rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-클로로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3a,4,5,9b-테트라히드로-3H-시클로펜타[c]퀴놀린-8-일)에탄-1-온); CMPD9 (rel-1-((6R,6aS,7aS,10aR,10bR)-6-(6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-9,9-디메틸-6,6a,7,7a,10a,10b-헥사히드로-5H-[1,3]디옥솔로[4',5':3,4]시클로펜타[1,2-c]퀴놀린-2-일)에탄-1-온); CMPD10 (rel-1-((1R,2S,3aS,4R,9bR)-4-(6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1,2-디히드록시-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]퀴놀린-8-일)에탄-1-온); CMPD11 (rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]퀴놀린-8-일)에탄-1-온); 및 CMPD12 (rel-1-((4S,5aS,6R,11aR)-4,5,5a,6,11,11a-헥사히드로-4,6-메타노[1,3]디옥솔로[4',5':5,6]벤조[1,2-c]아크리딘-8-일)에탄-1-온), 또는 그의 염, 용매화물, 호변이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는 것인 방법.
  27. 제20항에 있어서, GPCR 효능제가 아파멜라노티드 (N-아세틸-L-세릴-L-티로실-L-세릴-L-노르류실-L-α-글루타밀-L-히스티딜-D-페닐알라닐-L-아르기닐-L-트립토필글리실-L-리실-L-프롤릴-L-발린아미드), N-메틸 LTC4 (N-메틸-5S-히드록시-6R-(S-글루타티오닐)-7E,9E,11Z,14Z-에이코사테트라엔산), TFLLR-NH2 (Thr-Phe-Leu-Leu-Arg-NH2), 임프로미딘 (2-[3-(1H-이미다졸-5-일)프로필]-1-[2-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸술파닐]에틸]구아니딘), 카르바콜 (2-[(아미노카르보닐) 옥시]-N,N,N-트리메틸에탄아미늄 클로라이드), 술프로스톤 ((Z)-7-[(1R,3R)-3-히드록시-2-[(E,3R)-3-히드록시-4-페녹시부트-1-에닐]-5-옥소시클로펜틸]-N-메틸술포닐헵트-5-엔아미드), FTY720 (2-아미노-2-[2-(4-옥틸-페닐)-에틸]-프로판-1,3-디올 히드로클로라이드) 및 U46619 ((E)-7-((1R,4R,5S,6R)-6-((S,Z)-3-히드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)헵트-5-엔산)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  28. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 에스트로겐 또는 GPCR 효능제가 대상체에게 적어도 하나의 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 제약 조성물로서 투여되는 것인 방법.
  29. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 적어도 하나의 추가의 항암 치료를 추가로 투여받는 것인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 적어도 하나의 추가의 항암 치료가 화학요법, 가공된(engineered) 키메라 항원 수용체 (CAR) T-세포, 면역 체크포인트 억제제, 및/또는 방사선 요법을 포함하는 것인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 화학요법이 히스톤 데아세틸라제 억제제 (HDAC), 테모졸로미드, 다카바진 (DTIC), 베뮤라페닙, 다브라페팁 및 트라메티닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  32. 제30항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 aPD-1 억제제, PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제, LAG3 억제제, IDO(1/2) 억제제, TIGIT 억제제, 및 B7-H3 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  33. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 에스트로겐 또는 GPCR 효능제가 흡입, 경구, 직장, 질, 비경구, 국소, 경피, 폐, 비내, 협측, 안구, 경막내, 두개내, 및 정맥내로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 투여 경로에 의해 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 암을 앓지 않거나, 또는 암에 걸린 것으로 진단을 받지 않은 대상체이고, 여기서, 에스트로겐(들), 및/또는 GPCR 효능제(들)가 3주 이하의 기간 동안에 걸쳐 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 에스트로겐 또는 GPCR 효능제가 2주 이하의 기간 동안에 걸쳐 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 에스트로겐 또는 GPCR 효능제가 1주 이하의 기간 동안에 걸쳐 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 포유동물인 것인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 포유동물이 인간인 것인 방법.
  39. (i) 에스트로겐, 및/또는 GPCR 효능제, 및 (ii) 화학요법, 가공된 CAR T-세포, 및/또는 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 aPD-1 억제제, PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제, LAG3 억제제, IDO(1/2) 억제제, TIGIT 억제제, 및 B7-H3 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  41. (i) 에스트로겐, 및/또는 GPCR 효능제, 및 (ii) 화학요법, 가공된 CAR T-세포, 면역 체크포인트 억제제, 및/또는 방사선 요법, 및 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 데 있어서의 그의 사용에 관한 사용 설명서를 포함하는 키트.
  42. 제41항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 aPD-1 억제제, PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제, LAG3 억제제, IDO(1/2) 억제제, TIGIT 억제제, 및 B7-H3 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 키트.
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