JP2019518048A - がんの予防および/または治療のための化合物、組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は2016年6月17日に出願の米国仮特許出願第62/351,599号および2016年7月27日に出願の第62/367,174号に対する、米国特許法第119条(e)項に基づく優先権を主張し、該出願はすべてそれら全体において参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は国立がん研究所により授与されたF31CA206325の下で政府の支援によって行われた。政府は発明において一定の権利を有する。
メラノーマは皮膚がんのうちで最も致死性の形態であり、メラノサイトとして公知の色素含有細胞から発症する。メラノーマは典型的には皮膚で生じるが、口、腸または目でも生じることもある。メラノーマの主因は、特に皮膚の色素(メラニン)レベルが低い明色の皮膚を有する人において、紫外線曝露によって引き起こされるDNA損傷である。メラノーマの大部分が、既存の母斑(ほくろ)から発症する。皮膚色素のベースラインレベルが低い、ほくろが多い、家族に病歴がある、および免疫機能が不十分な人々はメラノーマを発症する危険性がより高い。米国では年間80,000件を超えるメラノーマの症例がある。現時点では治療選択肢は限定的であり、メラノーマが転移した患者で5年以上生存するのはわずか30%である。
式(I)の分子:
(I)中
R1は=O、=N-OH、=N-NHC(=O)(p-メトキシフェニル)、=N-NHC(=O)CH(OMe)フェニル、および=N-NH(5-ヨード-ピリド-2-イル)からなる群より選択され;
R2はC1〜C4アルキルおよびC1〜C4ハロアルキルからなる群より選択され;
結合aが二重結合であれば、R3およびR4はHであり、かつ
結合aが単結合であれば、R3はH、-OH、-OAc、およびハロからなる群より選択され;R4はH、-OH、-OAcおよび-S(o-ニトロフェニル)からなる群より選択されるか;またはR3およびR4は一緒になって、-CH2-、-OCH2O-、-OCH(CH3)O-、および-OC(CH3)2O-からなる群より選択されるジラジカルを形成するように
結合aは単結合または二重結合であり;
R5はH、ベンジル、C1〜C4アルキル、およびアセチルからなる群より選択され;
R6はH、ハロ、-NO2、C1〜C4アルキル、-C≡CH、-C≡C-Si(CH3)3(または-C≡C-TMS)、-O-ベンジル、-OH、-OAc、C1〜C4アルコキシ、-COOH、および-COO(C1〜C4アルキル)からなる群より選択され;
R7はH、ハロ、-NO2、C1〜C4アルキル、-OH、-OAc、およびC1〜C4アルコキシからなる群より選択され;
R8はH、ハロ、-NO2、C1〜C4アルキル、-O-ベンジル、-N(R)(R)、-SR、-COOH、-COO(C1〜C4アルキル)、-OH、-OAc、C1〜C4アルコキシ、3-チエチル-メトキシ、-SO2(モルホリノ)、および-OCH2CH=CH2からなる群より選択され、ここでRは各出現時に独立して、HおよびC1〜C4アルキルからなる群より選択され;
R9はH、ハロ、-NO2、C1〜C4アルキル、-OH、-OAc、およびC1〜C4アルコキシからなる群より選択されるか、
またはR8およびR9は一緒になって、-OCH2O-、-OCH(CH3)O-、-OC(CH3)2O-、-O(CH2)2O-、-O-CH=CH-、および-CH=CH-O-からなる群より選択されるジラジカルを形成し;
R10はH、C1〜C4アルキル、およびハロからなる群より選択され;
ここでベンジルは各出現時に独立して、C1〜C4アルキル、-OH、C1〜C4アルコキシ、ハロ、および-NO2からなる群より選択される少なくとも1つの基で置換されてもよい;ならびに
式(II)の分子:
(II)中
R1は=Oおよび=N-OHからなる群より選択され;
R2はC1〜C4アルキルであり;
R5はH、ベンジルおよびC1〜C4アルキルからなる群より選択され;
R8およびR9は独立して、HおよびC1〜C4アルコキシからなる群より選択されるか、またはR8およびR9は一緒になって、-OCH2O-、-OCH(CH3)O-および-OC(CH3)2O-からなる群より選択されるジラジカルを形成する
からなる群より選択される少なくとも1つ、またはその塩、溶媒化合物、互変異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、またはその任意の混合物を含む。
式(I-1)の分子:
(I-1)中
R1は=Oおよび=N-OHからなる群より選択され;
R2はC1〜C4アルキルであり;
結合aが二重結合であれば、R3およびR4はHであり、かつ
結合aが単結合であれば、R3およびR4は独立して、Hおよび-OHからなる群より選択されるか、またはR3およびR4は一緒になって、-OCH2O-、-OCH(CH3)O-および-OC(CH3)2O-からなる群より選択されるジラジカルを形成するように
結合aは単結合または二重結合であり;
R5はH、ベンジルおよびC1〜C4アルキルからなる群より選択され;
R6はHおよびハロからなる群より選択され;
R8およびR9は独立して、HおよびC1〜C4アルコキシからなる群より選択されるか、またはR8およびR9は一緒になって、-OCH2O-、-OCH(CH3)O-および-OC(CH3)2O-からなる群より選択されるジラジカルを形成する;ならびに
式(II)の分子:
(II)中
R1は=Oおよび=N-OHからなる群より選択され;
R2はC1〜C4アルキルであり;
R5はH、ベンジルおよびC1〜C4アルキルからなる群より選択され;
R7およびR8は独立して、HおよびC1〜C4アルコキシからなる群より選択されるか、またはR7およびR8は一緒になって、-OCH2O-、-OCH(CH3)O-および-OC(CH3)2O-からなる群より選択されるジラジカルを形成する
からなる群より選択される少なくとも1つ、またはその塩、溶媒化合物、互変異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、またはその任意の混合物を含む。
本発明はエストロゲンおよび/または小分子Gタンパク質共役受容体(GPCR)アゴニストが、メラノサイトの分化を増加させ、対象における、非限定的にはメラノーマ、膵臓がんおよび/または非小細胞肺がんなどのGPCR発現(GPER発現など)および/またはMyc発現がんを予防しかつ/または治療するために用いることができるという予想外の発見に関する。特定の態様では、GPCRはGタンパク質共役エストロゲン受容体(GPER)、メラノコルチン受容体(MC1R)、または同様の下流シグナル伝達事象を活性化させる他のGPCRである。
本明細書において用いるように、以下の用語はそれぞれこのセクションにおいてはその用語から連想される意味を有する。
1つの局面では、本発明は、Gタンパク質共役エストロゲン受容体GPERなどのGPCRに結合しかつそれを活性化するエストロゲンおよび/または他の小分子を企図する。これは、腫瘍細胞の分化状態を増加させる細胞シグナル伝達事象を誘導する。これは、腫瘍細胞の増殖を遅らせ、腫瘍成長全体を遅らせ、かつ腫瘍細胞を免疫細胞にとってより可視化しかつ/または感受性化する。特定の態様では、本発明は他のGPCRのアゴニストとしての役割を果たす他の分子を企図する。そのような分子は、GPERによって活性化されるのと同じ下流経路の多くを係合することによって細胞の分化を誘導する。
(I)中
R1は=O、=N-OH、=N-NHC(=O)(p-メトキシフェニル)、=N-NHC(=O)CH(OMe)フェニル、および=N-NH(5-ヨード-ピリド-2-イル)からなる群より選択され;
R2はC1〜C4アルキルおよびC1〜C4ハロアルキル(非限定的には-CF3など)からなる群より選択され;
結合aが二重結合であれば、R3およびR4はHであり、かつ
結合aが単結合であれば、R3はH、-OH、-OAc、およびハロからなる群より選択され;R4はH、-OH、-OAcおよび-S(o-ニトロフェニル)からなる群より選択されるか;またはR3およびR4は一緒になって、-CH2-、-OCH2O-、-OCH(CH3)O-、および-OC(CH3)2O-からなる群より選択されるジラジカルを形成するように
結合aは単結合または二重結合であり;
R5はH、ベンジル、C1〜C4アルキル、およびアセチルからなる群より選択され;
R6はH、ハロ、-NO2、C1〜C4アルキル、-C≡CH、-C≡C-Si(CH3)3(または-C≡C-TMS)、-O-ベンジル、-OH、-OAc、C1〜C4アルコキシ、-COOH、および-COO(C1〜C4アルキル)からなる群より選択され;
R7はH、ハロ、-NO2、C1〜C4アルキル、-OH、-OAc、およびC1〜C4アルコキシからなる群より選択され;
R8はH、ハロ、-NO2、C1〜C4アルキル、-O-ベンジル、-N(R)(R)、-SR、-COOH、-COO(C1〜C4アルキル)、-OH、-OAc、C1〜C4アルコキシ、3-チエチル-メトキシ、-SO2(モルホリノ)、および-OCH2CH=CH2からなる群より選択され、ここでRは各出現時に独立して、HおよびC1〜C4アルキルからなる群より選択され;
R9はH、ハロ、-NO2、C1〜C4アルキル、-OH、-OAc、およびC1〜C4アルコキシからなる群より選択されるか、
またはR8およびR9は一緒になって、-OCH2O-、-OCH(CH3)O-、-OC(CH3)2O-、-O(CH2)2O-、-O-CH=CH-、および-CH=CH-O-からなる群より選択されるジラジカルを形成し;
R10はH、C1〜C4アルキル、およびハロからなる群より選択され;
ここでベンジルは各出現時に独立して、C1〜C4アルキル、-OH、C1〜C4アルコキシ、ハロ、および-NO2からなる群より選択される少なくとも1つの基で置換されてもよい。
(I-1)中
R1は=Oおよび=N-OHからなる群より選択され;
R2はC1〜C4アルキルであり;
結合aが二重結合であれば、R3およびR4はHであり、かつ
結合aが単結合であれば、R3およびR4は独立して、Hおよび-OHからなる群より選択されるか、またはR3およびR4は一緒になって、-OCH2O-、-OCH(CH3)O-および-OC(CH3)2O-からなる群より選択されるジラジカルを形成するように
結合aは単結合または二重結合であり;
R5はH、ベンジルおよびC1〜C4アルキルからなる群より選択され;
R6はHおよびハロからなる群より選択され;
R8およびR9は独立して、HおよびC1〜C4アルコキシからなる群より選択されるか、またはR8およびR9は一緒になって、-OCH2O-、-OCH(CH3)O-および-OC(CH3)2O-からなる群より選択されるジラジカルを形成する。
からなる群より選択される少なくとも1つの化合物である。別の態様では化合物はA105ではない。別の態様では化合物はA106ではない。
G1またはG-1(rel-1-[4-(6-ブロモ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3aR,4S,5,9bS-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-イル]-エタノン):
CMPD4(rel-1-((3aS,4R,9bR)-5-ベンジル-4-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-イル)エタン-1-オン):
CMPD5(rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(2-ブロモフェニル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-イル)エタン-1-オン):
CMPD6(rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-イル)エタン-1-オンオキシム):
CMPD7(rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(2-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-イル)エタン-1-オン):
CMPD8(rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-イル)エタン-1-オン):
CMPD9(rel-1-((6R,6aS,7aS,10aR,10bR)-6-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-9,9-ジメチル-6,6a,7,7a,10a,10b-ヘキサヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4',5':3,4]シクロペンタ[1,2-c]キノリン-2-イル)エタン-1-オン):
CMPD10(rel-1-((1R,2S,3aS,4R,9bR)-4-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1,2-ジヒドロキシ-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-8-イル)エタン-1-オン):
CMPD11(rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(2-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-8-イル)エタン-1-オン):
からなる群より選択される少なくとも1つである。
(II)中
R1は=Oおよび=N-OHからなる群より選択され;
R2はC1〜C4アルキルであり;
R5はH、ベンジルおよびC1〜C4アルキルからなる群より選択され;
R8およびR9は独立して、HおよびC1〜C4アルコキシからなる群より選択されるか、またはR8およびR9は一緒になって、-OCH2O-、-OCH(CH3)O-および-OC(CH3)2O-からなる群より選択されるジラジカルを形成する
である。
式中
Xは=N-、O、S、またはN-Rであるが、但しXがN-RでありかつRが結合である場合、NはR1と一緒になって、5〜7員の置換されてもよいヘテロ環式基を形成し;
Rは結合、H、-OH、-NO2、置換されてもよいC1〜C6ヒドロカルビル(置換されてもよいアルキルなど)、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいヘテロ環、置換されてもよい-C(O)-(C1〜C6)アルキル(アミド)、置換されてもよい-C(O)-O-(C1〜C6)アルキル(ウレタン)、置換されてもよい-C(O)-NH(C1〜C6)アルキル(尿素)、置換されてもよい-C(O)-N(C1〜C6)ジアルキル、置換されてもよい-C(O)-NH(アリール)、置換されてもよい-C(O)-N(ジアリール)、置換されてもよい-C(O)-NH(ヘテロアリール)、置換されてもよい-C(O)-N(ジヘテロアリール)、置換されてもよい-C(O)-NH(ヘテロ環)または置換されてもよい-C(O)-N(ジヘテロ環)であり;
R1、R2およびR5はそれぞれ独立して、H、-OH、-NO2、ハロゲン、C1〜C6置換されてもよいカルボン酸基、置換されてもよいO-(C1〜C6)アルキル、置換されてもよいC1〜C6ヒドロカルビル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいヘテロ環、置換されてもよい-C(O)-(C1〜C6)アルキル(ケトン)、置換されてもよい-C(O)-O-(C1〜C6)アルキル(エステル)、置換されてもよいO-C(O)-(C1〜C6)アルキル(エステル)、置換されてもよい-C(O)-NH(C1〜C6)アルキル(尿素)、置換されてもよい-C(O)-N(C1〜C6)ジアルキル、置換されてもよい-C(O)-NH(アリール)、置換されてもよい-C(O)-N(ジアリール)、置換されてもよい-C(O)-NH(ヘテロアリール)、置換されてもよい-C(O)-N(ジヘテロアリール)、置換されてもよい-C(O)-NH(ヘテロ環)または置換されてもよい-C(O)-N(ジヘテロ環)より選択され;
R3およびR4はそれぞれ独立して、H、-OH、-NO2、ハロゲン、C1〜C6置換されてもよいカルボン酸基、置換されてもよいO-(C1〜C6)アルキル、置換されてもよいC1〜C6ヒドロカルビル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいヘテロ環、置換されてもよい-C(O)-(C1〜C6)アルキル(ケトン)、置換されてもよい-C(O)-O-(C1〜C6)アルキル(エステル)、置換されてもよいO-C(O)-(C1〜C6)アルキル(エステル)、置換されてもよい-C(O)-NH(C1〜C6)アルキル(尿素)、置換されてもよい-C(O)-N(C1〜C6)ジアルキル、置換されてもよい-C(O)-NH(アリール)、置換されてもよい-C(O)-N(ジアリール)、置換されてもよい-C(O)-NH(ヘテロアリール)、置換されてもよい-C(O)-N(ジヘテロアリール)、置換されてもよい-C(O)-NH(ヘテロ環)もしくは置換されてもよい-C(O)-N(ジヘテロアリール)より選択されるか、またはR3およびR4は一緒になって、5または6員の置換されてもよい炭素環(飽和であっても不飽和でもよい)、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリールもしくは置換されてもよいヘテロ環基を形成し;
R6およびR7はそれぞれ独立して、存在しないかまたはH、-OH、-NO2、ハロゲン、C1〜C6置換されてもよいカルボン酸基、置換されてもよいO-(C1〜C6)アルキル、置換されてもよいC1〜C6ヒドロカルビル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいヘテロ環、置換されてもよい-C(O)-(C1〜C6)アルキル(ケトン)、置換されてもよい-C(O)-O-(C1〜C6)アルキル(エステル)、置換されてもよいO-C(O)-(C1〜C6)アルキル(エステル)、置換されてもよい-C(O)-NH(C1〜C6)アルキル(尿素)、置換されてもよい-C(O)-N(C1〜C6)ジアルキル、置換されてもよい-C(O)-NH(アリール)、置換されてもよい-C(O)-N(ジアリール)、置換されてもよい-C(O)-NH(ヘテロアリール)、置換されてもよい-C(O)-N(ジヘテロアリール)、置換されてもよい-C(O)-NH(ヘテロ環)もしくは置換されてもよい-C(O)-N(ジヘテロアリール)であるか、またはR6およびR7は一緒になって、4、5、6もしくは7員の置換されてもよい炭素環(飽和であっても不飽和でもよい)、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリールもしくは置換されてもよいヘテロ環基を形成するか、または5〜9員の置換されてもよい炭素環式またはヘテロ環式二環式基を形成するが、但しR7'およびR7''の両方が存在しない場合はR7が存在し;
R6'は存在しないか、H、C1〜C6置換されてもよいヒドロカルビル基(H、CH3またはCH2CH3など)またはR6と一緒になって=Oを形成し;
R7'は存在しないか、H、置換されてもよいヒドロカルビル基(H、CH3またはCH2CH3など)またはR7と一緒になって=Oを形成し;
R7''は存在しないか、H、-OH、ハロゲン、置換されてもよいO-(C1〜C6)アルキル、置換されてもよいC1〜C6ヒドロカルビル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいヘテロ環、置換されてもよい-C(O)-(C1〜C6)アルキル(ケトン)、置換されてもよい-C(O)-O-(C1〜C6)アルキル(エステル)、置換されてもよいO-C(O)-(C1〜C6)アルキル(エステル)、置換されてもよい-C(O)-NH(C1〜C6)アルキル(尿素)、置換されてもよい-C(O)-N(C1〜C6)ジアルキル、置換されてもよい-C(O)-NH(アリール)、置換されてもよい-C(O)-N(ジアリール)、置換されてもよい-C(O)-NH(ヘテロアリール)、置換されてもよい-C(O)-N(ジヘテロアリール)、置換されてもよい-C(O)-NH(ヘテロ環)または置換されてもよい-C(O)-N(ジヘテロアリール)であり;
R8'は存在しない(R8'が繋がった炭素およびR6が繋がった炭素が任意の二重結合を形成する場合)か、H、CH3またはCH2CH3であり;
R10、R11、R12およびR13はそれぞれ独立して、H、-OH、-NO2、ハロゲン、C1〜C6置換されてもよいカルボン酸基、置換されてもよいO-(C1〜C6)アルキル、置換されてもよいC1〜C6ヒドロカルビル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいヘテロ環、置換されてもよい-C(O)-(C1〜C6)アルキル(ケトン)、置換されてもよい-C(O)-O-(C1〜C6)アルキル(エステル)、置換されてもよいO-C(O)-(C1〜C6)アルキル(エステル)、置換されてもよい-C(O)-NH(C1〜C6)アルキル(尿素)、置換されてもよい-C(O)-N(C1〜C6)ジアルキル、置換されてもよい-C(O)-NH(アリール)、置換されてもよい-C(O)-N(ジアリール)、置換されてもよい-C(O)-NH(ヘテロアリール)、置換されてもよい-C(O)-N(ジヘテロアリール)、置換されてもよい-C(O)-NH(ヘテロ環)または置換されてもよい-C(O)-N(ジヘテロアリール)であり;
R14はH、-OH、-NO2、ハロゲン、C1〜C6置換されてもよいカルボン酸基、置換されてもよいO-(C1〜C6)アルキル、置換されてもよいC1〜C6ヒドロカルビル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいヘテロ環、置換されてもよい-C(O)-(C1〜C6)アルキル(ケトン)、置換されてもよい-C(O)-O-(C1〜C6)アルキル(エステル)、置換されてもよいO-C(O)-(C1〜C6)アルキル(エステル)、置換されてもよい-C(O)-NH(C1〜C6)アルキル(尿素)、置換されてもよい-C(O)-N(C1〜C6)ジアルキル、置換されてもよい-C(O)-NH(アリール)、置換されてもよい-C(O)-N(ジアリール)、置換されてもよい-C(O)-NH(ヘテロアリール)、置換されてもよい-C(O)-N(ジヘテロアリール)、置換されてもよい-C(O)-NH(ヘテロ環)もしくは置換されてもよい-C(O)-N(ジヘテロ環)であるか、またはR7が繋がった炭素と一緒になって、5、6もしくは7員の置換されてもよい炭素環(飽和であっても不飽和でもよい)、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリールもしくは置換されてもよいヘテロ環基を形成し;
Yはnが0、1または2である置換されてもよい(CH2)n基、置換されてもよい=CH-基、C=O基、O、S、置換されてもよいN-(C1〜C6)アルキル、置換されてもよいN-アリール、置換されてもよいN-ヘテロアリール、置換されてもよいN-ヘテロ環、置換されてもよいN-C(O)-(C1〜C6)アルキル、置換されてもよいN-C(O)-アリール、置換されてもよいN-C(O)-ヘテロアリール、置換されてもよいN-C(O)-ヘテロ環であり;
Zはnが1または2である置換されてもよい(CH2)n基、置換されてもよい=CH-基、C=O基、O、S、置換されてもよいN-(C1〜C6)アルキル、置換されてもよいN-アリール、置換されてもよいN-ヘテロアリール、置換されてもよいN-ヘテロ環、置換されてもよいN-C(O)-(C1〜C6)アルキル、置換されてもよいN-C(O)-アリール、置換されてもよいN-C(O)-ヘテロアリール、置換されてもよいN-C(O)-ヘテロ環である。
(i)〜(iv)中
環AはN、O、またはSなどの1つまたは複数のヘテロ原子を含有する芳香族またはヘテロ芳香族の5または6員環であり;
R1は独立して、SO2NH2、SO2NRaRb、COOH、CONH2およびCONRaRb、およびHより選択される。R1では、RaおよびRbは各出現時に独立して、H、アルキル(C1〜C6)、アルケニル(C2〜C6)、アルキニル(C2〜C6)、アルコキシ(C2〜C6)、シクロアルキル(C3〜C7)、アルキルチオ、アルキルアリール、ならびに芳香族およびヘテロ芳香族環より選択される。芳香環およびヘテロ芳香環は電子求引性および供与性の基でさらに置換することができる。RaおよびRbは1つまたは複数のヘテロ原子を任意で含有する環式環(C3〜C7)または芳香族環を形成することができる。そのような芳香環はハロゲン、-COOH、-CN、-NO2などの電子吸引基またはアルキル基などの電子供与基でさらに置換することができ;
R2はH、ハロゲンまたはN、OもしくはSなどのヘテロ原子であり;
環Aは芳香族またはヘテロ芳香族環(5または6員)であり;
環Bは示された位置にNを含有する6員の飽和または芳香環である。環Bの窒素は任意でアルキル、アリール、またはアルカリール置換基で置換することができ;
環Cは、独立して、置換されたかもしくは非置換の炭素環、二環式環、芳香環、縮合芳香環、またはヘテロ芳香環である。さらに、炭素環式環である場合には、これは1つまたは複数の二重結合と1つまたは複数のN、O、またはSなどのヘテロ原子を含有してもよい。これはまたα-β不飽和ケトン官能基を有してもよく;
R3は独立して、H、ハロゲン、-OH、CN、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C7)シクロアルキル、(C1〜C6)アルキルチオ、NRaRb、RaRbまたはハロアルキル(例を挙げると、CF3)より選択される。R3では、RaおよびRbは各出現時に独立して、水素もしくはC1〜C6)アルキルであるか、またはRaおよびRbは3〜7個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和ヘテロ環を形成し、この環はN、O、およびSより選択されるもう1つのヘテロ原子を任意で含有してもよく、(C1〜C4)アルキル、フェニル、およびベンジルより選択される同じまたは異なってもよい1〜3個の基で任意で置換されてもよく;mは1〜4であり;
環BおよびCは特定の態様ではシス縮合され;
環DおよびBは直接接続されているかまたはスペーサー(C1〜C2)を介して接続されている。直接接続されている場合、それらは環BおよびCの縮合に対してシスまたはトランスであることができる。環DはN、O、またはSなどの1つまたは複数のヘテロ原子を含有する芳香族またはヘテロ芳香族環である。これは独立して選択されるR5およびR6基で、または-R6R5もしくはR5R6で任意で置換することができ;
R5は独立して、H、ハロゲン、電子供与基、および電子吸引基、例えば、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、-NO2、-SF5、-CNなどより選択され;
R6はNHC(O)ORc、OC(O)NHRc、C(O)O(CH2)nRc、OC(O)(CH2)nRc、C(O)NHRc、またはNHC(O)Rcであることができ、ここでn=0〜4であるか;またはR6はアルキル、分岐アルキル(C1〜C10)、アルキニル(C1〜C10)、炭素環、アルケニル(C1〜C10)、ハロゲン、CN、COOH、CONH2、-OH、もしくはNH2であることができる。Rcはアルキル、分岐アルキル(C1〜C10)、アルコキシ、アルキルアミノ、アシル、アルキニル(C1〜C8)またはアルケニル(C1〜C6)である。R6はX(CH2)n-Eであることもでき、ここでXはNH、O、S、C≡C、またはHC=CHであり、n=0〜2であり、Eは、独立して、置換されたかまたは非置換の炭素環式環、二環式環、芳香環、縮合芳香環またはヘテロ芳香環であり;
特定の態様では、R1はカルボキシル、カルボキサミド、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、スルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アラルキルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホニルカルボキサミド、およびスルホニルカルバミドからなる群より選択される。特定の態様では、R1はスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、またはアリールスルホンアミドである。R2はN、O、およびSより選択される1または2個のヘテロ原子を任意で含有する3、4、5、または6員の飽和または芳香族炭素環または環系であることができ、環または環系はシアノ、ハロ、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アルキルエステル、アルキルアミド、アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールエステル、アジド、アルキルハロ、アルケニル、アルキニル、アルキルエーテル、ニトロ、チオハロ、およびチオシアノからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。R3はHまたは、1つもしくは複数のシアノ、ニトロ、およびN、OもしくはSを含有する1つもしくは複数の芳香族もしくはヘテロ芳香族基で置換されてもよいC1〜C5アルキルもしくはシクロアルキル基であることができる。AおよびDは独立して、CH、CH2、N、およびOより選択することができ、それらを繋ぐ結合は選択された原子に関して適切な単結合または二重結合である。X、Y、およびZは独立して、無原子(すなわち、それらは存在しない)、CH、C-ハロゲン、N、O、およびSより選択され;
特定の態様では、R2は-RdReRfによってかまたは-RdCOReRfによって表される置換基であり、ここでRd、Re、およびRfはN、O、およびSより選択される1または2個のヘテロ原子を任意で含有する3、4、5、または6員の飽和または芳香族炭素環または環系であり、環または環系はシアノ、ハロ、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アルキルエステル、アルキルアミド、アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールエステル、アジド、アルキルハロ、アルケニル、アルキニル、アルキルエーテル、ニトロ、チオハロ、およびチオシアノからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
本明細書において記載される化合物は、酸または塩基と塩を形成してもよく、そのような塩は本発明に含まれる。「塩」という用語は、発明の方法における有用な遊離酸または塩基の付加塩を包含する。「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的用途において有用性をもたらす範囲内の毒性プロファイルを持つ塩を指す。特定の態様では、塩は薬学的に許容される塩である。薬学的に許容されない塩は、それでもなお、高い結晶性などの特性を有することがあり、本発明を実施する上での有用性、例えば、発明の方法において有用な化合物の合成、精製または配合のプロセスにおいて有用性を有する。
本発明は、対象における非限定的にはメラノーマ、膵臓がん、および/または肺がんなど(非限定的には非小細胞肺がんなど)のGPCR発現(GPER発現など)および/またはMyc発現がんを治療するかまたは予防する方法を提供する。特定の態様では、方法は、細胞の分化を増加させる治療有効量のエストロゲンおよび/またはGPCRアゴニストをそれを必要とする対象に投与する工程を含み、これによって対象におけるGPCR発現(GPER発現など)および/またはMyc発現がんが治療されるかまたは予防される。
発明の薬学的組成物における活性成分、薬学的に許容される担体、および任意のさらなる成分の相対的な量は、治療される対象の属性、大きさ、および状態に応じて異なるであろう。例としては、組成物は活性剤を約0.005%〜約100%(w/w)またはその任意の分数もしくは倍数で含んでもよい。
医薬品の局所投与に対する障害物は表皮の角質層である。角質はタンパク質、コレステロール、スフィンゴ脂質、遊離脂肪酸および様々な他の脂質からなる抵抗性が高い層であり、角化細胞および生細胞を含む。角質を通る化合物の浸透速度(フラックス)を制限する要因の1つは皮膚表面上に塗布または適用し得る活性物質の量である。皮膚の単位面積当たりに適用される活性物質の量が多いほど、皮膚表面と皮膚の下層との間の濃度勾配は大きくなり、今度は皮膚を通る活性物質の拡散力が大きくなる。そのため活性物質をより高濃度で含有する製剤は、他の条件が同じであれば、濃度が低い製剤よりも皮膚を通して活性物質が浸透する可能性がより高くなり、より多ければより一貫した速度になる。
本明細書において用いるように、薬学的組成物の「非経口投与」は、対象の組織の物理的な切り込み(breaching)と、切り込み部を通じた組織内への薬学的組成物の投与とを特徴とするあらゆる投与経路を含む。よって非経口投与は、組成物の注射によるか、外科的切開部を通した組成物の適用によるか、組織を貫通した非外科的創傷を通した組成物の適用によるかなどの薬学的組成物の投与を非限定的に含む。特に、非経口投与は、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、胸骨内注射、および腎臓透析注入技術を非限定的に含むことが企図される。
特定の態様では、本発明の製剤は、非限定的には、短期放出製剤、急速作用消失(rapid-offset)製剤や、制御放出製剤、例えば、持続放出製剤、遅延放出製剤およびパルス放出製剤であってもよい。
次の実施例を参照して発明を説明する。これらの実施例は例示のみを目的として提供され、発明はこれらの実施例に限定されず、むしろ本明細書において提供される教示の結果として明らかになるすべての変形例を包含する。
腫瘍細胞の増殖は、エストロゲンまたは特異的GPERアゴニストであるG-1で処理した後にマウスおよびヒトのメラノーマ細胞の両方で遅くなった。マウスおよびヒトのメラノーマ細胞株をインビトロにてエストロゲン(25nMのE2)(図4A〜4F)、GPERアゴニストG-1(100nMのG1)、または送達ビヒクルのいずれかで処理した。細胞の増殖および分化(メラニン産生)を測定した。結果はエストロゲンおよびG-1処理の両方がインビトロでメラノーマ細胞の増殖を遅らせかつ分化を駆動することを示した(図4A〜4F)。
細胞株および皮下腫瘍は迅速かつ容易であるためにがん研究によく用いられるが、それらは現実のヒト疾患の生理学的に忠実なモデルにならないことがある。ヒトメラノーマのよりよいモデルを提供する、操作したヒト異種移植モデルを本明細書では記載する。
妊娠関連ホルモンが、形質転換に対するメラノサイトの将来的な感受性に影響を及ぼし得るメラノサイトの分化における長期持続的な変化を誘導するかどうかを試験するために、初代ヒトメラノサイトをエストロゲンまたはプロゲステロンに一時的に曝露した(図11A〜11E)。エストロゲンはメラニン産生の増加と関連する分化を駆動した一方で、プロゲステロンは逆の効果を有した(図11A)。
c-Myc(分化に拮抗しかつ増殖、生存、および免疫監視からの回避を促進する転写因子)の増幅はメラノーマを含むヒトがんにおける最も一般的な遺伝的変異の1つである。GPERシグナル伝達はc-Mycタンパク質を枯渇させた(図12、パネルA〜C)。
増殖および分化におけるその役割の他に、c-Mycは、PDL1を含む複数の抑制性免疫チェックポイント調節因子の発現を正に調節する。メラノーマ細胞における一時的な薬理学的なGPERの活性化は、c-MycおよびPD-L1の両方を平行して減少させた(図13A〜13C)。GPERアゴニストの存在下でc-Mycを維持するように操作した細胞ではPD-L1は保持された(図13G)。
本明細書において実証するように、GPERシグナル伝達は、腫瘍増殖に拮抗しかつ免疫抑制タンパク質の腫瘍細胞発現を減少させる、腫瘍細胞における安定的な変化を誘導した。よって、GPERの活性化が免疫チェックポイント遮断阻害剤の抗腫瘍活性を増強するかどうかを調べた。
免疫チェックポイント阻害剤の有無にかかわらずG-1が全身送達剤としての治療的有用性を有するかどうかを判断するために、B16F10メラノーマ担持同系マウスをG-1、αPD-1抗体、またはそれらの両方で皮下処理し、生存期間をビヒクルおよびアイソタイプ抗体対照で処理した対応するマウス(特に、非特異的アイソタイプ対照抗体2A3)と比較した(図14A)。5〜50日後に総腫瘍体積を評価した。
本結果は、GPERの抗腫瘍活性が腫瘍オンコドライバーからは独立していることを示している。GPERの活性化が免疫浸潤の性質を変更するという仮説と一致して、メラノーマ担持マウスにおけるG-1処理は、T細胞およびNK細胞を含むいくつかの免疫細胞サブセットを増加させ、これはより強い炎症反応を示唆している(図15A〜15C)。
GPER活性化後の安定したメラノサイトの分化の背後にある可能性が高いエピジェネティックな変化の同定を開始するために、質量分析法を用いて、エストロゲン処理したMCにおけるヒストン翻訳後修飾の包括的な解析結果を得た。CREB活性を伴うメカニズムと一致して、H3K122、H3K23、およびH3K18を含むCREB結合パートナーCBP/P300によって調節される多くのヒストンアセチル化標識において有意な増加(3つの独立した生物学的複製物において)が観察された(図16A)。
膵臓がんは女性では男性ほど一般的ではなく、またエストロゲン単独のホルモン療法の利用者でも一般的ではなく、これは、GPERが膵臓がんにおいても腫瘍を抑制する役割を有し得ることを示唆している。同系膵管腺がん(PDAC)細胞株の新たに利用可能なセットを用いて、c-Mycタンパク質レベルに対するGPERの活性化効果を調べた。G-1への曝露後、メラノーマ細胞株で観察された変化と一致してこれらの細胞株ではc-MycおよびpRBが低減した(図17A)。
出産歴も肺がんに影響を与える。有した子供の数と相関して、女性の肺がんの危険性は低下する。G-1/GPERシグナル伝達がNSCLC株LLC1において活性を有することを実証するために、この株をG-1で処理し、上昇したpCREBレベルを30分後に観察した(図18A)。
Claims (42)
- がんにおける細胞の分化を増加させる治療有効量のエストロゲンおよび/またはGタンパク質共役受容体(GPCR)アゴニストを、それを必要とする対象に投与する工程
を含む、対象におけるMyc発現がんを治療するかまたは予防する方法であって、
該対象に、少なくとも1つの免疫療法剤がさらに同時投与される、方法。 - GPCRアゴニストが選択的Gタンパク質共役エストロゲン受容体(GPER)アゴニストを含む、請求項1記載の方法。
- Myc発現がんが、メラノーマ、バーキットリンパ腫、白血病、肉腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、脳腫瘍、神経芽腫、髄芽腫、星状細胞腫、膠芽腫、卵巣がん、子宮頸がん、子宮がん、結腸直腸がん、乳がん、膵臓がん、肺がん、胃がん、甲状腺がん、肝臓がん、前立腺がん、食道がん、腎臓がん、膀胱がん、および胆嚢がんからなる群より選択される少なくとも1つである、請求項1記載の方法。
- Myc発現がんが、メラノーマ、膵臓がん、および肺がんからなる群より選択される少なくとも1つである、請求項3記載の方法。
- 免疫療法剤が免疫チェックポイント阻害剤を含む、請求項1記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤が、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、CTLA-4阻害剤、TIGIT阻害剤、LAG3阻害剤、IDO(1/2)阻害剤、およびB7-H3阻害剤からなる群より選択される、請求項5記載の方法。
- エストロゲンおよび/またはGPCRアゴニストと、少なくとも1つの免疫チェックポイント阻害剤とが、対象に同時投与される、請求項1記載の方法。
- エストロゲンおよび/またはGPCRアゴニストと、少なくとも1つの免疫チェックポイント阻害剤とが、同時製剤化される、請求項7記載の方法。
- がんにおける細胞の分化を増加させる治療有効量のエストロゲンおよび/またはGタンパク質共役受容体(GPCR)アゴニストを、それを必要とする対象に投与する工程
を含む、対象におけるMyc発現がんを治療するかまたは予防する方法であって、
該対象に、少なくとも1つのヒストン脱アセチル化阻害剤(HDAC)がさらに同時投与される、方法。 - Myc発現がんが、メラノーマ、バーキットリンパ腫、白血病、肉腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、脳腫瘍、神経芽腫、髄芽腫、星状細胞腫、膠芽腫、卵巣がん、子宮頸がん、子宮がん、結腸直腸がん、乳がん、膵臓がん、肺がん、胃がん、甲状腺がん、肝臓がん、前立腺がん、食道がん、腎臓がん、膀胱がん、および胆嚢がんからなる群より選択される少なくとも1つである、請求項9記載の方法。
- Myc発現がんが、メラノーマ、膵臓がん、および肺がんからなる群より選択される少なくとも1つである、請求項10記載の方法。
- GPCRアゴニストが選択的Gタンパク質共役エストロゲン受容体(GPER)アゴニストを含む、請求項9記載の方法。
- 少なくとも1つのHDAC阻害剤が、バルプロ酸、ボリノスタット、ロミデプシン、トリコスタチンA、およびパノビノスタットからなる群より選択される、請求項9記載の方法。
- エストロゲンおよび/またはGPCRアゴニストと、少なくとも1つのHDACとが、対象に同時投与される、請求項9記載の方法。
- エストロゲンおよび/またはGPCRアゴニストと、少なくとも1つのHDACとが、同時製剤化される、請求項14記載の方法。
- がんにおける細胞の分化を増加させる治療有効量のエストロゲンおよび/またはGタンパク質共役受容体(GPCR)アゴニストを、それを必要とする対象に投与する工程
を含む、対象におけるがんを治療するかまたは予防する方法であって、
該がんが、メラノーマ、膵臓がん、および肺がんからなる群より選択される、方法。 - GPCRアゴニストが選択的Gタンパク質共役エストロゲン受容体(GPER)アゴニストを含む、請求項16記載の方法。
- エストロゲンおよび/またはGPCRアゴニストが、対象に投与される唯一の抗がん剤である、請求項16記載の方法。
- エストロゲンおよび/またはGPCRアゴニストが、対象におけるがんを治療するかまたは予防するために十分な量で対象に投与される唯一の抗がん剤である、請求項16記載の方法。
- GPCRが、Gタンパク質共役エストロゲン受容体(GPER)、MC1R、CYSLTR2、F2R、HRH2、LPAR2/3/6、PTGER1、S1PR2、S1PR3、およびTBXA2Rからなる群より選択される、請求項1〜19のいずれか一項記載の方法。
- GPCRが、GPER、F2R、PTGER1、およびTBXA2Rからなる群より選択される、請求項1〜19のいずれか一項記載の方法。
- エストロゲンが、エストロン(E1)、エストラジオール(E2)、エストリオール(E3)、エステトロール(E4)、17β-エストラジオール、27-ヒドロキシコレステロール、デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)、7-オキソ-DHEA、7α-ヒドロキシ-DHEA、16α-ヒドロキシ-DHEA、7β-ヒドロキシエピアンドロステロン、Δ4-アンドロステンジオン、Δ5-アンドロステンジオール、3α-アンドロスタンジオール、3β-アンドロスタンジオール、2-ヒドロキシエストロン、16-ヒドロキシエストロン、シピオン酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、酢酸エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エチニルエストラジオール(EE)、メストラノール、モキセストロール、キネストロール、ジエチルスチルベストロールベンゼストロール、ジエネストロール、酢酸ジエネストロール、ジプロピオン酸ジエチルスチルベストロール、ホスフェストロール、ヘキセストロール、ジプロピオン酸メテストロール、外因性エストロゲン、植物エストロゲン、および菌類エストロゲンからなる群より選択される少なくとも1つ、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を含む、請求項1〜19のいずれか一項記載の方法。
- GPERアゴニストが、G-1、タモキシフェン、フルベストラント、およびラロキシフェンからなる群より選択される少なくとも1つ、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を含む、請求項20記載の方法。
- GPERアゴニストが、
式(I)の分子:
(I)中
R1は=O、=N-OH、=N-NHC(=O)(p-メトキシフェニル)、=N-NHC(=O)CH(OMe)フェニル、および=N-NH(5-ヨード-ピリド-2-イル)からなる群より選択され;
R2はC1〜C4アルキルおよびC1〜C4ハロアルキルからなる群より選択され;
結合aが二重結合であれば、R3およびR4はHであり、かつ
結合aが単結合であれば、R3はH、-OH、-OAc、およびハロからなる群より選択され;R4はH、-OH、-OAcおよび-S(o-ニトロフェニル)からなる群より選択されるか;またはR3およびR4は一緒になって、-CH2-、-OCH2O-、-OCH(CH3)O-、および-OC(CH3)2O-からなる群より選択されるジラジカルを形成するように
結合aは単結合または二重結合であり;
R5はH、ベンジル、C1〜C4アルキル、およびアセチルからなる群より選択され;
R6はH、ハロ、-NO2、C1〜C4アルキル、-C≡CH、-C≡C-Si(CH3)3(または-C≡C-TMS)、-O-ベンジル、-OH、-OAc、C1〜C4アルコキシ、-COOH、および-COO(C1〜C4アルキル)からなる群より選択され;
R7はH、ハロ、-NO2、C1〜C4アルキル、-OH、-OAc、およびC1〜C4アルコキシからなる群より選択され;
R8はH、ハロ、-NO2、C1〜C4アルキル、-O-ベンジル、-N(R)(R)、-SR、-COOH、-COO(C1〜C4アルキル)、-OH、-OAc、C1〜C4アルコキシ、3-チエチル-メトキシ、-SO2(モルホリノ)、および-OCH2CH=CH2からなる群より選択され、ここでRは各出現時に独立して、HおよびC1〜C4アルキルからなる群より選択され;
R9はH、ハロ、-NO2、C1〜C4アルキル、-OH、-OAc、およびC1〜C4アルコキシからなる群より選択されるか、
またはR8およびR9は一緒になって、-OCH2O-、-OCH(CH3)O-、-OC(CH3)2O-、-O(CH2)2O-、-O-CH=CH-、および-CH=CH-O-からなる群より選択されるジラジカルを形成し;
R10はH、C1〜C4アルキル、およびハロからなる群より選択され;
ここでベンジルは各出現時に独立して、C1〜C4アルキル、-OH、C1〜C4アルコキシ、ハロ、および-NO2からなる群より選択される少なくとも1つの基で置換されてもよい;ならびに
式(II)の分子:
(II)中
R1は=Oおよび=N-OHからなる群より選択され;
R2はC1〜C4アルキルであり;
R5はH、ベンジルおよびC1〜C4アルキルからなる群より選択され;
R8およびR9は独立して、HおよびC1〜C4アルコキシからなる群より選択されるか、またはR8およびR9は一緒になって、-OCH2O-、-OCH(CH3)O-および-OC(CH3)2O-からなる群より選択されるジラジカルを形成する
からなる群より選択される少なくとも1つ、またはその塩、溶媒化合物、互変異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、またはその任意の混合物
を含む、請求項20記載の方法。 - GPERアゴニストが、
式(I-1)の分子:
(I-1)中
R1は=Oおよび=N-OHからなる群より選択され;
R2はC1〜C4アルキルであり;
結合aが二重結合であれば、R3およびR4はHであり、かつ
結合aが単結合であれば、R3およびR4は独立して、Hおよび-OHからなる群より選択されるか、またはR3およびR4は一緒になって、-OCH2O-、-OCH(CH3)O-および-OC(CH3)2O-からなる群より選択されるジラジカルを形成するように
結合aは単結合または二重結合であり;
R5はH、ベンジルおよびC1〜C4アルキルからなる群より選択され;
R6はHおよびハロからなる群より選択され;
R8およびR9は独立して、HおよびC1〜C4アルコキシからなる群より選択されるか、またはR8およびR9は一緒になって、-OCH2O-、-OCH(CH3)O-および-OC(CH3)2O-からなる群より選択されるジラジカルを形成する;ならびに
式(II)の分子:
(II)中
R1は=Oおよび=N-OHからなる群より選択され;
R2はC1〜C4アルキルであり;
R5はH、ベンジルおよびC1〜C4アルキルからなる群より選択され;
R7およびR8は独立して、HおよびC1〜C4アルコキシからなる群より選択されるか、またはR7およびR8は一緒になって、-OCH2O-、-OCH(CH3)O-および-OC(CH3)2O-からなる群より選択されるジラジカルを形成する
からなる群より選択される少なくとも1つ、またはその塩、溶媒化合物、互変異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、またはその任意の混合物
を含む、請求項20記載の方法。 - GPERアゴニストが、
G-1;CMPD1(rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-イル)エタン-1-オン);CMPD2(rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチル-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-イル)エタン-1-オン);CMPD3(rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-8-イル)エタン-1-オン);CMPD4(rel-1-((3aS,4R,9bR)-5-ベンジル-4-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-イル)エタン-1-オン);CMPD5(rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(2-ブロモフェニル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-イル)エタン-1-オン);CMPD6(rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-イル)エタン-1-オンオキシム);CMPD7(rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(2-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-イル)エタン-1-オン);CMPD8(rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-イル)エタン-1-オン);CMPD9(rel-1-((6R,6aS,7aS,10aR,10bR)-6-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-9,9-ジメチル-6,6a,7,7a,10a,10b-ヘキサヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4',5':3,4]シクロペンタ[1,2-c]キノリン-2-イル)エタン-1-オン);CMPD10(rel-1-((1R,2S,3aS,4R,9bR)-4-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1,2-ジヒドロキシ-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-8-イル)エタン-1-オン);CMPD11(rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(2-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-8-イル)エタン-1-オン);およびCMPD12(rel-1-((4S,5aS,6R,11aR)-4,5,5a,6,11,11a-ヘキサヒドロ-4,6-メタノ[1,3]ジオキソロ[4',5':5,6]ベンゾ[1,2-c]アクリジン-8-イル)エタン-1-オン)
からなる群より選択される少なくとも1つ、またはその塩、溶媒化合物、互変異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、またはその任意の混合物
を含む、請求項20記載の方法。 - GPCRアゴニストが、
アファメラノチド(N-アセチル-L-セリル-L-チロシル-L-セリル-L-ノルロイシル-L-α-グルタミル-L-ヒスチジル-D-フェニルアラニル-L-アルギニル-L-トリプトフィルグリシル-L-リシル-L-プロリル-L-バリンアミド)、N-メチルLTC4(N-メチル-5S-ヒドロキシ-6R-(S-グルタチオニル)-7E,9E,11Z,14Z-エイコサテトラエン酸)、TFLLR-NH2(Thr-Phe-Leu-Leu-Arg-NH2)、インプロミジン(2-[3-(1H-イミダゾール-5-イル)プロピル]-1-[2-[(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチルスルファニル]エチル]グアニジン)、カルバコール(2-[(アミノカルボニル)オキシ]-N,N,N-トリメチルエタンアミニウム塩化物)、スルプロストン((Z)-7-[(1R,3R)-3-ヒドロキシ-2-[(E,3R)-3-ヒドロキシ-4-フェノキシブタ-1-エニル]-5-オキソシクロペンチル]-N-メチルスルホニルヘプタ-5-エンアミド)、FTY720(2-アミノ-2-[2-(4-オクチル-フェニル)-エチル]-プロパン-1,3-ジオール塩酸塩)およびU46619((E)-7-((1R,4R,5S,6R)-6-((S,Z)-3-ヒドロキシオクタ-1-エン-1-イル)-2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)ヘプタ-5-エン酸)
からなる群より選択される、請求項20記載の方法。 - エストロゲンまたはGPCRアゴニストが、少なくとも1つの薬学的に許容される担体をさらに含む薬学的組成物として対象に投与される、請求項1〜19のいずれか一項記載の方法。
- 対象に、少なくとも1つの追加の抗がん治療がさらに施される、請求項1〜19のいずれか一項記載の方法。
- 少なくとも1つの追加の抗がん治療が、化学療法、操作したキメラ抗原受容体(CAR)T細胞、免疫チェックポイント阻害剤、および/または放射線療法を含む、請求項29記載の方法。
- 化学療法が、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(HDAC)、テモゾロミド、ダカルバジン(DTIC)、ベムラフェニブ、ダブラフェニブおよびトラメチニブからなる群より選択される、請求項30記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤が、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、CTLA-4阻害剤、LAG3阻害剤、IDO(1/2)阻害剤、TIGIT阻害剤、およびB7-H3阻害剤からなる群より選択される、請求項30記載の方法。
- エストロゲンまたはGPCRアゴニストが、吸入、経口、直腸、経膣、非経口、局所、経皮、経肺、鼻腔内、頬側、眼内、髄腔内、頭蓋内、および静脈内からなる群より選択される少なくとも1つの投与経路によって対象に投与される、請求項1〜19のいずれか一項記載の方法。
- 対象ががんを有していないかまたはがんを患っていると診断されたことがなく、かつエストロゲンおよび/またはGPCRアゴニストが3週間以下の期間にわたって対象に投与される、請求項1〜33のいずれか一項記載の方法。
- エストロゲンまたはGPCRアゴニストが2週間以下の期間にわたって対象に投与される、請求項34記載の方法。
- エストロゲンまたはGPCRアゴニストが1週間以下の期間にわたって対象に投与される、請求項35記載の方法。
- 対象が哺乳類である、請求項1〜36のいずれか一項記載の方法。
- 哺乳類がヒトである、請求項37記載の方法。
- (i)エストロゲンおよび/またはGPCRアゴニストと、(ii)化学療法、操作したCAR-T細胞、および/または免疫チェックポイント阻害剤とを含む、組成物。
- 免疫チェックポイント阻害剤が、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、CTLA-4阻害剤、LAG3阻害剤、IDO(1/2)阻害剤、TIGIT阻害剤、およびB7-H3阻害剤からなる群より選択される、請求項39記載の組成物。
- (i)エストロゲンおよび/またはGPCRアゴニストと、(ii)化学療法、操作したCAR-T細胞、免疫チェックポイント阻害剤および/または放射線療法と、対象におけるがんを治療するかまたは予防する際のその使用のための説明資料とを含む、キット。
- 免疫チェックポイント阻害剤が、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、CTLA-4阻害剤、LAG3阻害剤、IDO(1/2)阻害剤、TIGIT阻害剤、およびB7-H3阻害剤からなる群より選択される、請求項41記載のキット。
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