CN105636941A - 新的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有类维生素A相关的孤儿受体γ(RORγ)调节剂活性的化合物的结晶形式，其制备方法、包含其的药物组合物以及其治疗用途。

Description

新的化合物
技术领域
本发明涉及具有类维生素A相关的孤儿受体γ(RORγ)调节剂活性的化合物的结晶形式。更具体，本发明涉及化合物N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式，其制备方法，包含其的药物组合物和其治疗用途。
背景技术
类维生素A相关的孤儿受体(ROR)是形成核受体超家族的亚组的转录因子(Adv.Dev.Biol.2006，16，313-355)。该亚组由三个成员组成：RORα(RORα)、RORβ(RORβ)和RORγ(RORγ)。RORα和RORβ在配体结合域中与RORγ具有大约55％同源性。ROR含有由大多数核受体所共享的四个主要结构域：N-末端A/B结构域、DNA-结合域、铰链结构域和配体结合域。
RORα、RORβ和RORγ基因已分别绘图至人类染色体15q22.2、9q21.13和1q21.3。每个ROR基因生成若干同工型，其差别仅在于它们的N-末端A/B结构域。迄今为止，已记录RORγ的五种剪接变体并已鉴别ROR家族的该成员的两种同工型：RORγ1和RORγ2(也称为RORγt)。RORγ是用于描述RORγ1和/或RORγt的术语。
虽然RORγ1在包括胸腺、肌肉、肾和肝在内的多种组织中表达，但RORγt仅在免疫系统的细胞中表达并在胸腺生成、若干二级淋巴组织的发育和Th17谱系特化(lineagespecification)中起关键作用。
已经鉴别RORγt为Th17细胞分化的关键调节剂(A.Jetten，NuclearReceptorSignalling2009，7，1-32)。最近发现Th17细胞是优先产生细胞因子IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22的T辅助细胞的亚组。RORγt也诱导编码IL-17A和IL-17F的基因在幼稚型CD4+T辅助细胞iNKT和NKT(MucosalImmunol.2009，2(5)，383-392；J.Immunol.2008，180，5167-5171)、γδT细胞(Am.J.Respir.Crit.CareMed.2010，182，464-476)、CD8+T细胞(J.LeukocyteBiol.2007，82，354-360)、组3先天淋巴样细胞(NatureRev.Immunol.2013，13，145-149)和CD4-CD8-TCRαβ+T细胞(J.Immunol.2008，181，8761-8766)中的转录。其它免疫细胞例如嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞也可以是与哮喘相关的过敏性炎症中的IL-17A的来源(J.AllergyClin.Immunol.2001，108，430-438；J.Immunol.2008，181，6117-6124；Immunity2004，21，467-476)。
已显示Th17细胞及其产物与许多人类炎性和自身免疫病症的病理学相关。IL-17A和IL-17F涉及在多种免疫和炎症反应中主要作为诱导细胞因子、趋化因子、粘附分子、粘蛋白基因和生长因子的表达的促炎症调节剂。有新出现的证据证明Th17细胞因子的增加与一系列慢性炎性疾病密切相关，例如类风湿性关节炎(Curr.Opin.Investig.Drugs2009，10，452-462)、多发性硬化症(Allergol.Int.2008，57(2)，115-120)、炎性肠病(J.Inflamm.Res.2010，3，33-44)、肾小球性肾炎(JAmSocNephrol.Dec2009；20(12):2518–2524)、葡萄膜炎(NatMed.2007Jun；13(6):711-8)、牛皮癣(Sci.Transl.Med.2010，2(52))、牛皮癣性关节炎(ClinRevAllergyImmunol.2013Apr；44(2):183-93)、白塞病(ClinExpRheumatol.2011Jul-Aug；29(4Suppl67):S71-6)、斯耶格伦综合征(AnnRheumDis.2014Feb26.)、干眼病(MucosalImmunol.Jul2009；2(4):375–376)、特应性皮炎(J.InvestigativeDermatol.2008，128，2625-2630)、痤疮(PLoSONE2014，9(8)，e105238-e105238)和肺疾病(Prog.Respir.Res.Basel2010，39，141-149；Resp.Research2010，11(78)，1-11)。
PCT专利申请PCT/EP2013/058666公开了一系列磺酰胺衍生物作为RORγ调节剂。具体地，化合物N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺，即具有下式的化合物：
在其中作为实施例124公开。该PCT公开文本于2013年10月31日作为专利公开WO2013/160418公开，且在此引入作为参考。该专利申请描述的制备的产物为白色泡沫。因此，需要一种形式的N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺，其适合开发药物产品。
发明内容
在本发明第一方面，提供化合物N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式。
在本发明第二方面，提供药物组合物，其包含化合物N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式和一种或多种药物可接受的赋形剂。
在本发明第三方面，提供化合物N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式，其用于治疗，特别是用于治疗RORγ介导的炎性疾病、代谢性疾病和自身免疫性疾病。
在本发明第四方面，提供治疗RORγ介导的炎性、代谢性和自身免疫性疾病的方法，其包括向需要的受试者给药化合物N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式。
附图简述
图1:显示实施例1制备的N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式(以下称为“无水形式1”)的XRPD数据。
图2:显示实施例1制备的N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式(以下称为“无水形式1”)的DSC热分析图。
图3:显示实施例2制备的N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式(以下称为“水合物1”)的XRPD数据。
图4:显示实施例2制备的N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式(以下称为“水合物1”)的DSC热分析图。
图5:显示实施例3制备的N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式(以下称为“水合物2”)的XRPD数据。
图6:显示实施例3制备的N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式(以下称为“水合物2”)的DSC热分析图。
发明详述
在第一方面，本发明提供N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式。
应理解，该化合物N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺可以多种不同结晶形式存在。所述结晶形式包括溶剂化物(例如水合物)和无水物形式。这些形式可使用多种常规分析技术表征和区分，包括，但不限于，X-射线粉末衍射(XRPD)图、红外(IR)谱、拉曼光谱、差示扫描量热法(DSC)、热重量分析(TGA)和固态核磁共振(SSNMR)。
在一个实施方案中，提供N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的无水结晶形式。
在一个具体实施方案中，提供N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的无水结晶形式(“无水形式1”)，其特征为具有与图1所示基本相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，其中该XRPD图以2θ角表示且使用铜Kα-辐射和本文所述的步骤以衍射计获得，和/或具有与图2所示基本相同的差示扫描量热法(DSC)热分析图，其中使用本文所述的步骤以每分钟15°的扫描速率进行DSC。无水形式1的XRPD显示表1列表所提供的2θ角峰，其具有在4.3±0.1、8.6±0.1和10.2±0.1的特征2θ角峰。无水形式1的DSC显示尖锐的熔融吸热，其起始温度为约90.8℃。
在另一实施方案中，提供N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的水合结晶形式。
化合物N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的水合结晶形式包括半水合物、水合物(1:1化学计量)和二-水合物。
在一个具体实施方案中，提供N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的水合结晶形式(“水合物1”)，其特征为具有与图3所示基本相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，其中该XRPD图以2θ角表示且使用铜Kα-辐射和本文所述的步骤以衍射计获得，和/或具有与图4所示基本相同的差示扫描量热法(DSC)热分析图，其中使用本文所述的步骤以每分钟15°的扫描速率进行DSC。水合物1的XRPD显示表1列表所提供的2θ角峰，其具有在7.8±0.1和20.1±0.1的特征2θ角峰。水合物1的DSC显示熔融吸热峰，其起始温度为约50℃。
在另一实施方案中，本发明提供N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式(“水合物2”)，其特征为具有与图5所示基本相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，其中该XRPD图以2θ角表示且使用铜Kα-辐射和本文所述的步骤以衍射计获得，和/或具有与图6所示基本相同的差示扫描量热法(DSC)热分析图，其中使用本文所述的步骤以每分钟15°的扫描速率进行DSC。水合物2的XRPD显示在7.8±0.1和20.1±0.1的特征2θ角峰。水合物2的DSC显示熔融吸热，其起始温度为约53.4℃。
水合物1和2形成一组结构类似的溶剂化物(下文称为“A类溶剂化物”)的一部分。A类溶剂化物的XRPD显示在7.8±0.2和20.1±0.2的特征2θ角峰。
化合物N-(2,2-二甲基丙基)-6-{3-氟-5-[(3-异噁唑基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-吡啶甲酰胺可通过本文所述的步骤制备，如方案1的方法所示。
方案1
如本文所述，术语“RORγ”是指ROR家族该成员的所有同工型，包括RORγ1和RORγt。
如本文所述，术语“RORγ调节剂”是指直接或间接抑制RORγ的活性的式(I)化合物。RORγ调节剂包括RORγ拮抗剂和反激动剂。
实用性
化合物N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺为RORγ的调节剂且可用于治疗RORγ介导的炎性疾病、代谢性疾病和自身免疫性疾病如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和支气管炎、变应性疾病如变应性鼻炎和特应性皮炎、囊性纤维化、肺异体移植排异、多发性硬化、类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、痤疮、牛皮癣、桥本病、胰腺炎、自身免疫糖尿病、自身免疫性眼疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎性肠病(IBS)、炎性肠综合征(IBD)、斯耶格伦综合征、视神经炎、I型糖尿病、视神经脊髓炎、重症肌无力、葡萄膜炎、格林-巴利综合征、牛皮癣性关节炎、格雷夫斯病和巩膜炎。
在另一方面，本发明还提供化合物N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式，其用于治疗。
在另一方面，本发明还提供化合物N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式，其用于治疗RORγ介导的炎性疾病、代谢性疾病和自身免疫性疾病。
在一个实施方案中，提供化合物N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式，其用于治疗牛皮癣。
在另一实施方案中，提供化合物N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式，其用于治疗特应性皮炎。
在另一实施方案中，提供化合物N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式，其用于治疗痤疮。
在另一方面，本发明涉及治疗RORγ介导的炎性、代谢性或自身免疫性疾病的方法，其包括向需要的受试者给药安全和治疗有效量的化合物N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式。
在另一方面，本发明涉及治疗牛皮癣的方法，其包括向需要的受试者给药安全和治疗有效量的化合物N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式。
在另一方面，本发明涉及治疗痤疮的方法，其包括向需要的受试者给药安全和治疗有效量的化合物N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式。
在另一方面，本发明涉及治疗特应性皮炎的方法，其包括向需要的受试者给药安全和治疗有效量的化合物N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式。
如本文所述，术语“治疗”是指预防疾病，缓解或稳定具体疾病，减少或消除疾病症状，减缓或消除疾病进展，和在之前患病的患者或受试者中预防或延迟疾病复发。
如本文所述，术语“治疗有效量”是指在动物或人体内引起所需生物响应的化合物N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式的量。
如本文所述，术语"受试者"是指动物或人体。
药物开发
化合物N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式在给药于患者前通常(但不必须)配制为药物组合物。因此，另一方面本发明涉及包含化合物N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式和一种或多种药物可接受的赋形剂的药物组合物。
合适的药物组合物可使用本领域技术人员已知的技术和方法制备。本领域常用的一些方法描述于Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany)。
化合物N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式的药物组合物可配制为用于通过任何合适的途径给药，例如通过吸入、经鼻、口腔(包括含服或舌下)、局部(包括含服、舌下、经皮、皮肤表面(epicutaneous))或肠胃外(皮下、肌内、静脉内、皮内)途径。因此，化合物N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式的药物组合物可配制为，例如，溶液或悬浮液(水性或非水性)、片剂、胶囊、粉末、颗粒、锭剂、洗剂、乳膏、软膏、凝胶、泡沫或可重构粉末，这取决于具体的给药途径。这些药物组合物可通过药学领域已知的任何方法制备，例如通过将活性成分与赋形剂结合而制备。
在一个实施方案中，该药物组合物适合口服给药。
在另一实施方案中，该药物组合物适合局部给药。
化合物N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式可以以下日剂量(对于成人患者而言)给药，例如，口服或肠胃外剂量为每天0.01mg至3000mg或每天0.5至1000mg，或经鼻或吸入剂量为每天0.001至50mg或每天0.01至5mg。该量可每天以单次剂量给予或更通常以每天多个(如两个、三个、四个、五个或六个)亚剂量给予，使得总日剂量相同。
应理解除了上述具体成分，该药物组合物可包含本领域常规使用的与所关注的制剂类型有关的其它试剂。化合物N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式可与一种或多种其它治疗剂组合使用，该其它治疗剂选自β2-肾上腺素受体激动剂、抗炎剂(例如皮质类固醇和NSAID)和抗胆碱能药。
本发明因此在另一方面提供包含化合物N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式和一种或多种其它治疗剂的组合。
实验详述
实施例1:N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式(无水形式1)
该标题化合物通过以下反应步骤的顺序制备。
步骤1
过程:在0℃在30分钟内，向SOCl2(7.76g)和ClSO3H(22g)的搅拌的混合物中滴加10g化合物1(可购自Sigma-Aldrich)。将反应温热至室温，然后在室温搅拌18小时。该反应通过TLC监测。
后处理:通过TLC监测反应完成后(20％甲醇在DCM中，产物RF＝0.25)，将反应混合物倒入冰冷的水(200mL)中且在室温搅拌30分钟。该固体通过布氏漏斗过滤且用水(200ml)洗涤，且真空干燥，得到15g化合物2，其为白色固体，产率93％。
表征:1HNMR:(400MHz，CDCl3):11.54(bs，1H)，8.571-8.563(dd，J＝3.2Hz，1H)，8.104-8.075(d，J＝1.2Hz，1H)，7.261-7.171(m，1H)，4.072-4.04(1s，3H)。
步骤2
过程:在室温向化合物3(可购自AlfaAesar)(20g)在无水二氯甲烷(200ml)中的搅拌的溶液中添加对甲苯磺酰氯(36gm)，然后在室温在氮气氛添加三乙胺(26mL)。该反应混合物在室温搅拌18小时且通过TLC监测。
后处理:通过TLC监测反应完成后(50％乙酸乙酯在己烷中，产物RF＝0.5)，反应混合物用冰冷的水淬灭，用乙酸乙酯(2x500mL)萃取，用盐水溶液(2×250mL)洗涤且用无水Na2SO4干燥。在减压下去除溶剂，得到30g化合物4，其为白色，产率65％。
表征:1HNMRδ:(400MHz，CDCl3):7.798-7.778，(dd，J＝8Hz，2H)，7.364-7.344(dd，J＝8Hz，2H)，3.957-3.930(d，2H)，3.867-3.849(d，2H)，1.956.922(m，1H)，1.602-1.573(d，2H)，1.325-1.220(d，2H)。
步骤3
过程:在室温向化合物5(可购自Sigma-Aldrich)(10g)在异丙醇(90mL)和水(10mL)的混合物中的搅拌溶液中添加(7.73g)异丙基丁醛和(6.76g)甲酸铵，然后添加10％Pd/C。该反应混合物在室温搅拌18h。
后处理:通过TLC监测反应完成后(10％乙酸乙酯在己烷中，产物Rf＝0.65)，反应混合物用冰冷的水淬灭(200mL)，用乙酸乙酯(2x500mL)萃取，用盐水溶液(2×250mL)洗涤，且用无水Na2SO4干燥。在减压下去除溶剂，得到12g粗产物。
纯化:粗产物通过柱色谱纯化，使用100-200硅胶，洗脱溶剂为己烷中的2％乙酸乙酯，得到10g化合物6，其为无色液体，产率71％。
表征:1HNMR(400MHz，CDCl3)，3.57(bs，1H)，7.01-6.99(dd，J＝7.2Hz，2H)，6.563-6.536(m，J＝6.8Hz，2H)，2.291-2.898(dd，2H)，2.56-2.503(t，2H)，1.92-1823(p，1H)，1.202-1.164(t，3H)，0.979-0.962(d，6H)。
步骤4
过程:在室温在氮气氛，向化合物6(10g)在无水吡啶(100mL)中的搅拌的溶液中添加化合物2(15.53g)，且在室温继续搅拌18小时。
后处理:通过TLC监测反应完成后(10％乙酸乙酯在己烷中，产物RF＝0.35)，反应混合物倒入冰冷的水(200mL)中，在室温搅拌2h，固体通过布氏漏斗过滤，用水(100mL)洗涤且真空干燥，得到粉红色化合物7，产率84％。
表征:1HNMRδ(400MHz，CDCl3)，11.207(bs,1H)，8.106-8.100，(m，1H)，7.558-7.552(m，1H)，7.141-7.120(m，2H)，7.016-7.01(m，1H)，6.970-6.949(m，2H)，3.96-3.95，(s，3H)，3.294-3.276，(d，2H)，2.669-2.2612，(q，2H)，1.615-1.564，(m，1H)，1.23-1.22，(m，3H)，0.962-0.90，(m，6H)。
步骤5
过程:在室温在氮气氛，向化合物7(12g)和化合物4在无水DMF(120mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(7.5g)，在室温搅拌18h。该反应通过TLC监测。
后处理:通过TLC监测反应完成后(50％乙酸乙酯在己烷中，产物RF＝0.65)，将反应混合物倒入冰冷的水(200mL)中，用乙酸乙酯(2x500mL)萃取，用盐水溶液(2×250mL)洗涤且用无水Na2SO4干燥。在减压下去除溶剂，得到15g粗产物。
纯化:该粗化合物通过柱色谱纯化，使用100-200硅胶，洗脱溶剂为己烷中的25％乙酸乙酯，得到12g化合物8，其为灰白色固体，产率80％。
表征:1HNMRδ:(400MHz，CDCl3):8.034-8.028(m，1H)，7.594-7.566，(m，1H)，7.137-7.115，(m，2H)，6.996-6.933，(m，3H)，4.058-4.030，(d，2H)，4.02-3.97，(d，2H)，3.92-3.86(s，3H)，3.85-3.471，(t，3H)，3.288-3.270，(m，2H)，2.66-2.458，(q，2H)，2.192-2.125(m，1H)，1.83-1.79，(d，2H)，1.572-1.525，(m，2H)，1.25-1.211，(t,3H)，0.97-0.89，(m，6H)。
步骤6
过程:在氮气氛在0℃向化合物8(19g)在无水THF(200mL)中的搅拌溶液中滴加LiEt3BH(1MinTHF，135mL)，且在室温搅拌2小时。该反应通过TLC监测。
后处理:通过TLC监测反应完成后(30％乙酸乙酯在己烷中，产物RF＝0.35)，该反应混合物用2MHCl和NH4溶液(1:1)50ml在0℃淬灭，且化合物用乙酸乙酯(3x500mL)萃取，用盐水溶液(2×500mL)洗涤且用无水Na2SO4干燥。在减压下去除溶剂，得到15g粗产物。
纯化:粗产物通过柱色谱纯化，使用100-200硅胶，洗脱溶剂为己烷中的15％乙酸乙酯，得到10.87gN-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺(无水形式1)，其为灰白色固体，产率(57.2％)
表征:1HNMRδ:(400MHz，CDCl3)，7.579-7573，(m，1H)，7.4567.742，(m，1H)，7.1327112，(m，2H)，6.978-6.957(m，2H)，6.858-6.836(m，2H)，4.68(m，2H)，4.057-4.049(d，2H)，3.92-3.904，(d，2H)，3.494-3.431，(t，2H)，3.281-3.262，(d，2H)，2.665-2.606，(q，2H)，2.144-2.061，(m，2H)，1.77-1.733，(d，2H)，1.598-1.480，(m，3H,)，1.249-1.211，(t，3H)，0.912-0.89(s，6H)。
制备1:化合物N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的其他制备
合成步骤的参考和化合物编号与实施例1一致。
LCMS条件:
柱:BEHC18(2.1x50mm)1.7μ
流动相:A:0.1％FAINACN
:B:0.1％FAINH2O
时间％:0/10，0.6/10，2/90，5/90，5.01/10
流速:0.4mL/min
稀释剂:乙腈/水
步骤1
过程:在0-5℃(内部温度)向SOCl2(93mL，1.282mol，1.0当量)和ClSO3H(245mL，3.681mol，2.87当量)的搅拌溶液中滴加化合物1(195g，1.282mol，1当量)，保持1h。将反应混合物温热至室温且在该温度搅拌24h。该反应的进程通过TLC监测。
后处理:反应完成后，将反应混合物倒入冰冷的水中且搅拌30分钟以形成沉淀的固体。所得固体过滤且真空干燥，得到化合物2，其为白色固体(260g，80.9％产率)。
步骤2
过程:在室温在氮气氛向化合物3(145g，1.25mol，1当量)和三乙胺(242.78mL，1.875mol，1.5当量)在无水DCM(1.5L)中的搅拌溶液中分批添加TsCl(261.25g，1.375mol，1.1当量)，保持45分钟。然后所得反应混合物在室温搅拌18h。该反应的进程通过TLC监测。
后处理:反应完成后，反应混合物用冰冷的水稀释且分离有机层。水层用DCM(2x1.5L)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到粗产物，其为棕色油状物。粗产物用正戊烷研磨，得到化合物4，其为白色固体(250.5g，74.07％产率)。产物通过1HNMR和LCMS确认。LCMS纯度:98.91％，170.9(M-H)。
步骤3
过程:向化合物5(100g，0.826mol，1当量)在(9:1比例)IPA(900mL)和水(100mL)中的搅拌溶液中添加异丁醛(113g，1.570mol，1.9当量)和甲酸铵(78g，1.239mol，1.5当量)，然后在室温在氮气氛添加10％Pd/C(10g)。然后反应混合物在室温搅拌3小时。该反应的进程通过TLC监测。
后处理:反应完成后，反应混合物通过硅藻土床过滤且用IPA洗涤；滤液在减压下浓缩，得到粗化合物。残余物用水稀释且用乙酸乙酯(2x1L)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到化合物6，其为棕色液体(100.8g，68.8％产率)。产物通过1HNMR和LCMS确认。LCMS纯度:98.2％，178.1(M+H)。
步骤4
过程:在室温向化合物6(100g，0.5640mol，1当量)在吡啶(1L)中的搅拌溶液中分批添加化合物2(155.3g，0.6204mol，1.1当量)，保持30分钟。观察到的内部温度升高至42℃。然后将反应混合物在室温搅拌18h。该反应的进程通过TLC监测。
后处理:反应完成后，将反应混合物倒入冰冷的水中且搅拌2小时以形成沉淀的固体，将该固体过滤且真空干燥，得到化合物7，其为棕色固体(175g，79.2％产率)。产物通过1HNMR和LCMS确认。LCMS纯度:84.67％，263.1(M+H)。
步骤5
过程:在室温向化合物7(250g，0.6386mol，1当量)和K2CO3(149.8g，1.085mol.1.7当量)在DMF(2.5L)中的搅拌溶液中一次性添加化合物4(189.6g，0.7024mol，1.1当量)。反应混合物缓慢加热至100℃且在该温度保持18h。该反应的进程通过TLC监测。
后处理:反应完成后，将反应混合物恢复至室温，用冰冷的水稀释且搅拌20分钟。所得产物用乙酸乙酯(2x2.5L)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥且在减压下蒸发，得到粗化合物8，其为棕色固体。该粗产物用MTBE(500mL)研磨，得到固体，将其过滤且真空干燥，得到纯的产物，为灰白色固体(175g)。滤液在减压下浓缩且通过硅胶(60-120目)柱色谱法纯化，用石油醚中的15％乙酸乙酯洗脱，得到纯产物，为灰白色固体(49.2g)。(总wt-224.2g，71.7％产率)。产物通过1HNMR和LCMS确认。LCMS纯度:98.61％，489.9(M+H)。
步骤6
过程:在0℃向经1小时化合物8(100g，0.2042mol，1当量)在THF(1L)中的搅拌溶液中滴加三乙基硼氢化锂(superhydride)(1MinTHF，715mL，0.715mol，3.5当量)。然后反应混合物在室温搅拌2h。该反应的进程通过TLC监测。
后处理:反应完成后，将反应混合物倒入(1:9比例)冰冷的1MHCl(200mL)、水(2L)中，且搅拌10分钟。然后添加饱和氯化铵溶液(500mL)，然后立即添加乙酸乙酯至水层。分离有机层，用Na2SO4干燥且在减压下蒸发，得到粗N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺，其为黄色油状物。使用上述过程进行总共7个反应(20g，50g和5x100g)以合成(501.6g，LCMS-81％)所需粗产物。该粗产物在0℃用戊烷(2L)研磨30分钟，但未析出固体。在0℃的温度添加石油醚(2L)中的5％乙酸乙酯且搅拌10分钟，然后在室温进一步搅拌1小时。将所需固体产物过滤且真空干燥，得到190g所需化合物，其为白色固体。滤液在减压下浓缩(302g)且使用柱纯化，用石油醚中的40-50％乙酸乙酯洗脱，其分离150g所需产物，为无色稠厚的油状物。将石油醚(500ml)中的5％乙酸乙酯添加至产物且搅拌1小时。过滤固体产物且真空干燥，得到42.3g所需化合物。浓缩滤液且溶于甲醇(400mL)中。其用水(2L)稀释且在室温搅拌2小时。过滤固体产物且真空干燥以进一步得到80g白色固体化合物。所有三份固体(190g，42.3和80g)在戊烷(2L)中混合且在室温搅拌30分钟。过滤所需产物且在室温真空干燥2小时，得到312.3g所需化合物。产物通过1HNMR和LCMS确认。LCMS纯度:98.51％，462.27(M+H)。
实施例2:N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式(“水合物1”)
将750μL溶剂(丙酮/水，比例为1:4)和40mg制备1的产物在2mLHPLC瓶中混合。然后所得浆液搅拌2天，且温度在5℃至40℃循环。浆液通过真空过滤且所得产物通过XRPD和DSC分析。
实施例3:N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式(“水合物2”)
在环境条件下在2mLHPLC瓶中将制备1的产物添加至750μL溶剂(MEK/异丙基醚，比例为1:1)，直到生成浆液。然后所得浆液搅拌2天，且温度在5℃至40℃循环。浆液通过真空过滤且所得产物通过XRPD和DSC分析。过滤的溶液在约4℃储存20小时，且分离生成的任何其它结晶固体并通过XRPD和DSC分析。
X-射线粉末衍射(XRPD)
XRPD数据使用具有HI-STARGADDS检测器的BrukerD8Discovery衍射计或PANalyticalX’PertPro衍射计在Si零-背景晶片上获得。所有衍射图使用CuKα(45kV/40mA)辐射和0.02°2θ的步长收集，除非另有说明。表1显示化合物N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的两种结晶形式的XRPD峰位置。峰位置的实验误差为约±0.10°2θ。相对峰强度将由于择优取向(preferredorientation)而变化。突出显示的峰是每种形式的特征。
表1
水合物2(如实施例3制备)共享针对水合物1鉴定的2θ角峰中的一些。特别是，在7.8±0.2和20.1±0.2处的特征2θ角峰。
差示扫描量热法(DSC)
使用装配自动进样器和冷却系统的TAInstrumentsQ100差示扫描热量计在40mL/min氮气吹洗下进行DSC。DSC热分析图以15℃/min在卷曲Al盘(crimpedAlpan)中获得。当使用时，通过在卷曲Al盘中平衡至0℃且以2.0℃/min加热获得调制式DSC分析，其中每60秒具有±0.32℃调制。表2显示化合物N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺三种形式的DSC数据。
表2
缩写
DCM二氯甲烷
IPA异丙醇
MEK甲基乙基酮
MTBE甲基叔丁基醚
RT室温
THF四氢呋喃
TLC薄层色谱

Claims (17)

1.N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式。
2.根据权利要求1的结晶形式，其为N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的无水结晶形式。
3.根据权利要求2的结晶形式，其具有的XRPD在4.3±0.1、8.6±0.1和10.2±0.1具有特征2θ角峰(“无水形式1”)。
4.根据权利要求2的结晶形式，其特征为DSC迹线具有约90.8℃的起始温度(“无水形式1”)。
5.根据权利要求1的结晶形式，其为N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的水合结晶形式。
6.根据权利要求5的结晶形式，其具有的XRPD在7.8±0.1和20.1±0.1具有特征2θ角峰(“水合物1”)。
7.根据权利要求5的结晶形式，其特征为DSC迹线具有约50.4℃的起始温度(“水合物1”)。
8.根据权利要求5的结晶形式，其具有的XRPD在7.8±0.1和20.1±0.1具有特征2θ角峰(“水合物2”)。
9.根据权利要求5的结晶形式，其特征为DSC迹线具有约53.4℃的起始温度(“水合物2”)。
10.根据权利要求1的结晶形式，其为N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的溶剂化结晶形式，其具有的XRPD在7.8±0.2和20.1±0.2具有特征2θ角峰。
11.药物组合物，其包含权利要求1至10任一项定义的N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式，和一种或多种药物可接受的赋形剂。
12.权利要求1至10任一项定义的N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式，其用于治疗。
13.权利要求1至10任一项定义的N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式，其用于治疗RORγ介导的炎性疾病、代谢性疾病和自身免疫性疾病。
14.权利要求1至10任一项定义的N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式，其用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支气管炎、变应性疾病如变应性鼻炎和特应性皮炎、囊性纤维化、肺异体移植排异、多发性硬化、类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、痤疮、牛皮癣、桥本病、胰腺炎、自身免疫性糖尿病、自身免疫性眼疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎性肠病(IBS)、炎性肠综合征(IBD)、斯耶格伦综合征、视神经炎、I型糖尿病、视神经脊髓炎、重症肌无力、葡萄膜炎、格林-巴利综合征、牛皮癣性关节炎、格雷夫斯病或巩膜炎。
15.治疗RORγ介导的炎性疾病、代谢性疾病或自身免疫性疾病的方法，包括给药安全和治疗有效量的权利要求1至10任一项定义的N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式。
16.制备包含药物可接受的载体和有效量的权利要求1至10任一项定义的化合物的药物组合物的方法，该方法包括将该化合物与药物可接受的载体结合。
17.制备权利要求1至10任一项定义的N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的结晶形式的方法，包括以下步骤：
(a)向水和有机溶剂的混合物添加N-(4-乙基苯基)-3-(羟基甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺，
(b)搅拌所得混合物几天同时对温度进行循环，和
(c)通过过滤收集所得固体。
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