BR112017023935B1

BR112017023935B1 - processo para a preparação de um composto

Info

Publication number: BR112017023935B1
Application number: BR112017023935-3A
Authority: BR
Inventors: Eric George Klauber; Michael Rack; Roland Goetz; Sebastian Sõrgel
Original assignee: Basf Se
Priority date: 2015-05-11
Filing date: 2016-05-10
Publication date: 2020-07-07
Also published as: RU2017142621A3; AU2016260784A1; RU2742663C2; IL255302B; CA2984703C; KR20180003610A; ES2882543T3; CA2984703A1; PE20180327A1; US20180141917A1; US20200140396A1; ZA201708142B; MX2021015546A; BR112017023935A2; CN107592859A; KR20230145498A; CO2017012403A2; KR102585412B1; EP3294725A1; CA3187499A1

Abstract

A presente invenção se refere a um processo para a preparação de um composto de amina de piridazina de Fórmula V e aos processos para a preparação de compostos de amina de dicloropiridazina de Fórmula IVa, IVb, ou suas misturas. Além disso, a presente invenção se refere aos compostos inovadores de amina de dicloropiridazina de Fórmula IVa, IVb, ou suas misturas, em que o grupo de amino é um grupo de etilamino.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de amina de piridazina de Fórmula V, de acordo com a sequência de reação seguinte:

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

[0002] No esquema acima e no seguinte, a etapa (i) representa a conversão do ácido mucoclórico I em um composto de Fórmula II, a etapa (ii) representa a conversão de um composto de Fórmula II no composto de tricloropiridazina de Fórmula III, a etapa (iii) representa a conversão do composto de tricloropiridazina de Fórmula III em uma mistura dos compostos de amina de dicloropiridazina de Fórmulas IVa e IVb, e a etapa (iv) representa a conversão da mistura dos compostos de Fórmulas IVa e IVb no composto de piridazina de Fórmula V. É enfatizado que as etapas (ii) e (iii) também podem ser realizadas através de uma reação de vaso único, 0 que é indicado com referência às etapas (ii) + (iii) no esquema acima.

[0003] Os compostos de amina de piridazina obtidos de Fórmula V podem ser reagidos com os compostos de Fórmula VI para fornecer os compostos de Fórmula VII, de acordo com o esquema de reação seguinte

[0004] A seguir, esta etapa de reação é referida como etapa (v).

[0005] Os compostos de amina de piridazina, em especial, os compostos de amina de piridazina com um grupo de amino na posição 4 da porção piridazina, são os compostos intermediários versáteis para a preparação de produtos químicos finos derivados de piridazina, tais como os compostos no campo farmacêutico e agroquímico. Por exemplo, os compostos de amina de piridazina estão no foco da pesquisa de produtos farmacêuticos, que, por exemplo, são adequados para o tratamento da demência de Alzheimer, depressão, hipotensão e ansiedade. Além disso, os compostos de amina de piridazina são os compostos intermediários versáteis para a preparação de pesticidas com uma porção de piridazina, tais como os compostos de 4-pirazol- N-piridazinamida, que são conhecidos como especialmente úteis para o combate de pragas de invertebrados (vide publicações WO 2009/027393, WO 2010/034737, WO 2010/034738 e WO 2010/112177).

[0006] Para determinadas aplicações, são desejados os compostos de amina de piridazina, os quais não compreendem nenhum outro substituinte independentemente do substituinte de amino, especialmente os compostos de amina de piridazina, os quais não são ainda substituídos por substituintes de halogênio, por exemplo, o cloro. No entanto, os substituintes de cloro frequentemente estão presentes em compostos de amina de piridazina, como o material de partida típico para a preparação destes compostos por meio de uma reação de substituição nucleofílica com um composto de amina que é a 3,4,5- tricloropiridazina.

[0007] Em vista do exposto acima, é necessário um processo eficaz de desalogenação, em que os compostos de amina de dicloropiridazina podem ser convertidos em compostos de amina de piridazina. Em especial, é necessário um processo, que forneça rendimentos aprimorados. Em vista de transformações posteriores das aminas de piridazina resultantes, ainda é desejado realizar a reação sem a adição de água.

[0008] É conhecido no estado da técnica que a desalogenação de determinados compostos de amina de dicloropiridazina pode ser realizada através de uma reação de hidrogenação / desalogenação na presença de hidrogênio e de um catalisador de hidrogenação. O estado da técnica sugere que esta hidrogenação / desalogenação de compostos de amina de piridazina é realizada na presença de uma base. Em relação a isto, é feita referência às publicações WO 2011/038572; Journal of Heterocyclic Chemistry,21 (5), 1.389- 92; 1984; WO 2009/152325; US 4.728.355; WO 2011 /124524; WO 2010/049841; WO 2013/142269; US 6.258.822; e WO 2001/007436. Por exemplo, a publicação WO 2011/038572 descreve a desalogenação de uma mistura de 3,5-dicloro-4- piridazinamina e 5,6-dicloro-4-piridazinamina através da reação da mistura com o hidrogênio na presença de um catalisador de hidrogenação (Pd/C) e uma base (hidróxido de sódio).

[0009] A razão pela qual a base é adicionada é para evitar a intoxicação por catalisador devido à produção de HCI na reação. Isso é explicado por F. Chang et al. em Bull. Korean Chem. Soc. 2011, 32 (3), 1.075, um artigo que se refere às desalogenações catalisadas por Pd de halogenetos aromáticos. Está descrito que o HCI produzido a partir da descloração tende a ser absorvido no carbono ativado, conduzindo a uma intoxicação progressiva de Pd/C, e que é eficiente adicionar algumas bases para a remoção de HCI. Ainda está descrito que as conversões na reação de descloração podem ser aumentadas na presença de uma base.

[0010] No entanto, a adição de uma base é desvantajosa, em especial para um processo aplicável industrialmente. Em primeiro lugar, é necessária uma substância química adicional para a reação, isto é, a base, o que torna o processo mais complexo. Em segundo lugar, a presença da base dificulta a reciclagem do catalisador. Em especial, ao remover o catalisador de hidrogenação por filtração após a reação, os sais de cloreto obtidos a partir da reação da base com o HCI, de maneira adicional, serão removidos através da filtração, de maneira que o bolo de filtração compreenda o catalisador e o sal de cloreto (por exemplo, o KCI e KHCO3). Um outro procedimento de processamento em seguida, é necessário para novamente isolar o catalisador.

[0011] Por conseguinte, é um objeto da presente invenção fornecer um processo para a desalogenação de compostos de amina de dicloropiridazina, que é adequado para a aplicação industrial.

[0012] Em especial, é um objeto da presente invenção fornecer um processo, que não requer a adição de uma base como uma substância química adicional, e que fornece a vantagem que 0 catalisador de hidrogenação pode ser reciclado após a reação sem a purificação. Ao mesmo tempo, é evidente que deseja fornecer rendimentos elevados do processo.

[0013] O objeto acima é alcançado através do processo A, conforme descrito a seguir, e na Reivindicação independente 1 e nas Reivindicações que dependem diretamente ou indiretamente do mesmo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0014] Em um primeiro aspecto, a presente invenção, por conseguinte, se refere a um processo, que a seguir é referido como processo A, para a preparação de um composto de amina de piridazina de Fórmula V ou um seu sal, tautômero ou N-óxido

que compreende a etapa de reação de (a) um composto deamina de dicloropiridazina de Fórmula IVa ou um seu sal, tautômero ou N-óxido, ou (b) um composto de amina de dicloropiridazina de Fórmula IVb ou urn seu sal, tautômero ou N-óxido, ou (c) uma mistura de (a) e (b)

com o hidrogênio na presença de um catalisador dehidrogenação, em que R1éoH, alquila C1-C2 ou alcóxi Ci-C2-alquila C1-C2.

[0015] Observe que a etapa de reação subjacente ao processo A corresponde a etapa (iv) na sequência de reação acima.

[0016] De maneira surpreendente foi descoberto pelos Depositantes da presente invenção que a desalogenação de compostos de amina de dicloropiridazina pode ser realizada na ausência de um sequestrante de HCI, isto é, na ausência de uma base ou de outra substância química adequada para a ligação de HCI, e que o produto desejado, no entanto, pode ser obtido em rendimentos elevados. O catalisador de hidrogenação simplesmente pode ser removido através da filtração após a reação e pode ser reciclado sem a purificação.

[0017] Ainda foi descoberto que um sequestrante de HCI, de maneira vantajosa, pode ser utilizado após a remoção do catalisador de hidrogenação, de maneira que o cloreto de hidrogênio está ligado e não será liberado na forma gasosa.

[0018] Quando um sequestrante de HCI é utilizado após a remoção do catalisador de hidrogenação, foi descoberto que é vantajoso, se o sequestrante de HCI for fornecido sem água, uma vez que isso facilita o processamento.

[0019] Além disso, os Depositantes da presente invenção descobriram de maneira surpreendente que os rendimentos da desalogenação de compostos de amina de dicloropiridazina dependem da natureza do substituinte de amino. Neste contexto, foi descoberto de maneira surpreendente que a reação, de maneira vantajosa, pode ser realizada com os compostos de amina de dicloropiridazina, em que o grupo de amino é um grupo de etilamino.

[0020] Também os compostos de amina de dicloropiridazina são os compostos intermediários versáteis para a preparação de produtos químicos finos derivados da piridazina, tais como os compostos no campo farmacêutico e agroquímico. Em especial, os substituintes de cloro possibilitam as derivações adicionais da porção de piridazina, por exemplo, a introdução de grupos de amino adicionais por meio de uma reação de substituição nucleofílica. Consequentemente, uma ampla variedade de compostos está disponível a partir de compostos de amina de dicloropiridazina, uma vez que não apenas o grupo de amina pode reagir, por exemplo, com um derivado de ácido carboxílico ativado, mas também os substituintes de cloro podem ser substituídos por outros substituintes.

[0021] Consequentemente, também existe a necessidade de um processo eficaz para a preparação de compostos de amina da dicloropiridazina.

[0022] Além disso, existe a necessidade de fornecimento de compostos de amina de dicloropiridazina, em que o grupo de amino é um grupo de etilamino, uma vez que estes compostos ou suas misturas são de especial interesse como intermediários na preparação de pesticidas e produtos farmacêuticos.

[0023] Normalmente, os compostos de amina de dicloropiridazina são preparados a partir de 3,4,5-tricloropiridazina por meio de uma reação de substituição nucleofílica com um composto de amina.

[0024] Por exemplo, a publicação WO 2011/038572 descreve a preparação de uma mistura de 3,5-dicloro-4-piridazinamina e 5,6-dicloro-4- piridazinamina através da reação de 3,4,5-tricloropiridazina com o gás de amónia durante um tempo de reação de 4 dias. A mesma reação também está descrita na patente US 4.728.355, em que a reação é realizada em um tubo selado a uma temperatura de 120 a 130° C durante cinco dias. A reação é realizada a 125° C durante 5 horas, de acordo com Tsukasa Kuraishi et aí. {Journal of Heterocyclic Chemistry,1964, Vol. 1, páginas 42-47).

[0025] As condições de reação descritas acima para esta reação indicam que a técnica sugere que são necessários longos tempos de reação ou temperaturas elevadas para a reação de substituição nucleofílica, sendo ambos desvantajosos para os processos comerciais.

[0026] Além disso, a preparação de compostos de amina de dicloropiridazina através da reação de 3,4,5-tricloropiridazina com um composto de amina, que é diferente da amónia, parece ser acompanhada de outros problemas.

[0027] A publicação WO 1999/64402 descreve a reação da 3,4,5- tricloropiridazina com o 3-amino-1 -propanol como o nucleófilo. Embora a reação seja realizada em etanol em ebulição, os rendimentos são muito inferiores (apenas 47,7% do produto bruto), e um processamento laborioso por meio de cristalização é necessário para isolar os produtos de reação desejados.

[0028] A publicação WO 2012/098387 descreve a reação da 3,4,5- tricloropiridazina com o 2-metilamino-etanol como o nucleófilo. Embora uma amina secundária, que seja mais nucleofílica do que uma amina primária, é utilizada como um nucleófilo, a reação não é quantitativa e é necessário um processamento laborioso através da cromatografia em coluna.

[0029] Donna L. Romero et al. (Journal of Medicinal Chemistry, 1996, Volume 39, No. 19, páginas 3.769-3.789) descrevem a reação da 3,4,5- tricloropiridazina com a isopropilamina como um nucleófilo. De acordo com a informação fornecida no artigo, a reação deve ser realizada no refluxo de tolueno, isto é, a uma temperatura de cerca de 110° C. Além disso, a cromatografia é necessária para a purificação.

[0030] De maneira similar, a publicação WO 1996/18628 descreve a mesma reação, em que a 3,4,5-tricloropiridazina e a isopropilamina são submetidas ao refluxo em tolueno durante três horas. A cromatografia em coluna, em seguida, é necessária para isolar o composto desejado de 4-isopropilamino- 3,5-dicloropiridazina.

[0031] Por conseguinte, os processos para a preparação de aminas de dicloropiridazina, conforme descritos no estado da técnica anterior, são desvantajosos em termos das condições de reação, dos rendimentos e/ou dos requisitos de processamento.

[0032] Além disso, é outra desvantagem dos processos descritos no estado da técnica que o composto irritante de 3,4,5-tricloropiridazina deve ser preparado e manipulado como material de partida. A manipulação sólida da 3,4,5-tricloropiridazina é especialmente desvantajosa em escala comercial.

[0033] Por conseguinte, é um objeto da presente invenção fornecer um processo para a preparação de compostos de amina de dicloropiridazina, que supera as desvantagens em termos das condições de reação, dos rendimentos e/ou dos requisitos de processamento, conforme é evidente a partir da técnica anterior, ou a desvantagem em termos da utilização da 3,4,5- tricloropiridazina irritante como material de partida.

[0034] Neste contexto, é de especial interesse fornecer um processo direto, que é adequado para a escalação e fornece rendimentos satisfatórios, de preferência, rendimentos superiores a 90%.

[0035] 0 objeto acima é alcançado através do processo B, conforme descrito a seguir e na Reivindicação independente 12 e nas Reivindicações que dependem diretamente ou indiretamente do mesmo.

[0036] Em um segundo aspecto, a presente invenção, por conseguinte, se refere a um processo, que a seguir é referido como processo B, para a preparação de (a) um composto de amina de dicloropiridazina de Fórmula IVa ou um seu sal, tautômero ou N-óxido, ou (b) um composto de amina de dicloropiridazina de Fórmula IVb ou um seu sal, tautômero ou N-óxido, ou (c) uma mistura de (a) e (b)

em uma reação de vaso único que compreende as etapas reagir um composto de Fórmula II

com o POCI3, e da reação do produto de reação bruto resultante com um composto de amina R1-NH2 ou um seu sal, em que R1 é o H, alquila C1-C2 ou alcóxi Ci-C2-alquila C1-C2.

[0037] Foi observado que a reação de vaso único subjacente ao processo B corresponde as etapas (ii) + (iii) na sequência de reação acima.

[0038] De maneira surpreendente, foi descoberto que o processo de preparação de compostos de amina de dicloropiridazina não necessariamente deve ser iniciado a partir de 3,4,5-tricloropiridazina. Em vez disso, a 3,4,5-tricloropiridazina pode ser preparada in sítu em uma reação de vaso único com um composto de Fórmula II como material de partida. A 3,4,5- tricloropiridazina formada in situ,em seguida, é diretamente reagida com o composto de amina para fornecer os compostos desejados de amina de dicloropiridazina.

[0039] Este processo é especialmente vantajoso por razões de segurança, uma vez que não é necessário isolar e manipular o composto irritante de 3,4,5-tricloropiridazina. Isso torna o processo mais favorável para as aplicações industriais.Além disso, o processo é mais econômico e é adequado para escalação.

[0040] Além disso, foi descoberto que os rendimentos muito elevados dos compostos de amina de dicloropiridazina podem ser obtidos através do processo acima, em que a reação da 3,4,5-tricloropiridazina formada in situcom o composto de amina não requer condições de reação rigorosas. Devido aos rendimentos elevados, um processamento laborioso também pode ser evitado.

[0041] O objeto acima também é alcançado através do processo C conforme descrito a seguir e na Reivindicação independente 13 e nas Reivindicações que dependem diretamente ou indiretamente do mesmo.

[0042] Em um terceiro aspecto, a presente invenção, por conseguinte, se refere a um processo, que a seguir é referido como processo C, para a preparação de (a) um composto de amina de dicloropiridazina de Fórmula IVa ou um seu sal, tautômero ou N-óxido, ou (b) um composto de amina de dicloropiridazina de Fórmula IVb ou um seu sal, tautômero ou N-óxido, ou (c) uma mistura de (a) e (b)

que compreende a etapa de reação de um composto detricloropiridazina de Fórmula III

com um composto de amina R1-NH2 ou um seu sal, em que R1 é o CH2CH3, e em que o processo opcionalmente ainda compreende a etapa de preparação do composto de tricloropiridazina de Fórmula III

através da reação de um composto de Fórmula II

com o POCI3.

[0043] É observado que a etapa de reação do processo subjacente C é abrangida pela etapa (iii) na sequência de reação acima. Opcionalmente, a etapa (ii) da sequência de reação acima também é realizada.

[0044] De maneira surpreendente, foi descoberto que o processo de preparação de compostos de amina de dicloropiridazina é especialmente vantajoso se a etilamina for utilizada como um nucleófilo na reação de substituição nucleofílica. Embora a técnica anterior sugira condições de reação rigorosas ou, pelo menos, tempos de reação muito longos para a reação de substituição nucleofílica, os Depositantes da presente invenção descobriram que as condições de reação moderadas com as temperaturas de reação, por exemplo, não superiores a 100° C e os tempos de reação não superiores a 12 horas são suficientes para fornecer as etilaminas de dicloropiridazina desejadas com rendimentos elevados e sem realizar um processamento laborioso.

[0045] Em um quarto aspecto, a presente invenção se refere ao composto de amina de dicloropiridazina de Fórmula IVa ou um seu sal, tautômero ou N-óxido;

em que R1 é o CH2CH3; ou um composto de amina de dicloropiridazina de FórmulaIVb ou um seu sal, tautômero ou N-óxido,

em que R1 é o CH2CH3.

[0046] Além disso, a presente invenção se refere a uma mistura docomposto de amina de dicloropiridazina de Fórmula IVa ou um seu sal, tautômero ou N-óxido e o composto de amina de dicloropiridazina de Fórmula IVb ou um seu sal, tautômero ou N-óxido, conforme definido acima.

[0047] Conforme indicado acima, esses compostos sãoprecursores altamente versáteis para a preparação de produtos químicos, tais como os compostos no campo farmacêutico e agroquímico. Também, de maneira vantajosa, podem ser utilizados no processo de hidrogenação / desalogenação, conforme descrito no presente.

[0048] Em um quinto aspecto, a presente invenção se refere a umprocesso para a preparação de um composto de Fórmula VII* ou um seu estereoisômero, sal, tautômero ou N-óxido

que compreende a etapa de reação de um composto de amina de piridazina de Fórmula V ou um seu sal, tautômero ou N-óxido

com um composto de Fórmula VI* ou um estereoisômero, sal, tautômero ou N-óxido

em que R1 éo CH2CH3; e em que R2éo CH3, R3éo H, R4éo CH3, R5éo CH3 e R5éo H; ou R2éo CH3, R3éo H, R4éo CF3, R5éo CH3 e R6éo H; ou R2éo CH3, R3éo H, R4éo CH(CH3)2, R5éo CH3 e R6 é o H; ou R2é o CH3, R3 é O H, R4 é O CHFCH3, R5 é o CH3 e R6 é o H; ou R2 é o CH3, R3 é o H, R4 é o 1-CN-CC3H4, R5 é o CH3 e R6 é o H; ou R2 é o CH3, R3 é o H, R4 é o 1-C(O)NH2-cC3H4, R5 é o CH3 e R6 é o H; ou R2 é o CH3, R3 é o H, R4 e R5, em conjunto, são o CH2CH2CF2CH2CH2 e R6 é o H; e em que X1 é um grupo de saída que, de preferência, é selecionado a partir de halogênio, N3, p-nitrofenóxi e pentafluorofenóxi e especialmente de preferência, é o cloro.

[0049] Dito processo a seguir é referido como processo D. Foi observado que a etapa de reação subjacente ao processo D é abrangida pela etapa (v) na sequência de reação acima.

[0050] O processo ilustra que os compostos de amina de piridazina, que podem ser obtidos através do processo de hidrogenação / desalogenação, conforme descrito no presente, são intermediários importantes na preparação de compostos de 4-pirazol-N-piridazinamida, que são pesticidas, por exemplo, adequados para o controle de pragas de invertebrados.

[0051] Deve ser entendido que os processos A, B, C e D, conforme definidos acima, opcionalmente, ainda podem compreenderas etapas de reação adicionais da sequência de reação fornecida acima.

[0052] Por exemplo, o processo A, opcionalmente, ainda pode compreender a etapa (iii) e, opcionalmente, também a etapa (ii), em que as etapas (ii) e (iii) podem ser realizadas separadamente ou em conjunto com as etapas (ii) + (iii) na reação de vaso único. Além disso, o processo A, opcionalmente, ainda pode compreender a etapa (i). Além disso, deve ser entendido que o processo A, opcionalmente, ainda pode compreender a etapa (v).

[0053] O processo B, opcionalmente, ainda pode compreender a etapa (i) e/ou a etapa (iv). Além disso, a etapa (v) opcionalmente pode seguir após a etapa (iv).

[0054] O processo C, opcionalmente, ainda pode compreender a etapa (i) e/ou a etapa (iv). Além disso, a etapa (v) opcionalmente pode seguir após a etapa (iv).

[0055] O processo D, opcionalmente, ainda pode compreender uma ou mais das etapas anteriores (iv), (iii), (ii) ou (i), conforme indicado na sequência de reação acima.

[0056] Deve ser entendido que as etapas de reação das sequências de reação indicadas acima que, de preferência, são abrangidas pelos processos A, B, C ou D, podem ser realizados separadamente, isto é, sob isolamento dos compostos intermediários, ou sem o isolamento dos compostos intermediários.Em especial, de preferência, é que determinadas etapas posteriores sejam realizadas em reações de uma etapa como, por exemplo, no caso das etapas (ii) + (iii).

[0057] Além disso, é enfatizado que as etapas de reação podem ser realizadas em escala técnica.De preferência, os reagentes são convertidos igualmente bem e apenas desvios menores em termos de rendimento são observados.

[0058] No contexto com os aspectos acima da presente invenção, são fornecidas as seguintes definições.

[0059] Os “compostos da presente invenção” ou “compostos, de acordo com a presente invenção”, isto é, os compostos de Fórmulas I, II, III, IVa, IVb, V, VI e VII (bem como VI* e VII*), conforme definido no presente, compreendem o(s) composto(s) tais como os seus sais, tautômeros ou N-óxidos, se a formação destes derivados for possível; e, se existirem centros de quiralidade, o que especialmente pode ser o caso dos compostos VI e VII, bem como os compostos VI* e VII*, também os seus estereoisômeros.

[0060] Conforme utilizado no presente, o termo “composto(s) de amina de piridazina” se refere aos compostos de Fórmula V, isto é, os compostos de piridazina com um grupo de amino -NHR1 como substituinte na posição 4 da porção piridazina. Por conseguinte, os compostos de amina de piridazina, de acordo com a presente invenção, não compreendem nenhum outro substituinte no anel de piridazina.

[0061] Conforme utilizado no presente, o termo “composto(s) de amina de dicloropiridazina” abrange os compostos de Fórmula IVa ou IVb ou a sua combinação, isto é, os compostos de piridazina com um grupo de amino - NHR1 como substituinte e dois substituintes de cloro, em que os substituintes estão presentes nas posições da porção piridazina, que pode ser derivada a partir de Fórmulas IVa e IVb.

[0062] Conforme utilizado no presente, o termo “composto(s) de amina de tricloropiridazina”, de preferência, se refere aos compostos de Fórmula III, isto é, a 3,4,5-tricloropiridazina.

[0063] Dependendo da acidez ou basicidade, bem como das condições de reação, os compostos da presente invenção podem estar presentes na forma de sais. Tais sais normalmente serão obtidos através da reação do composto com um ácido, se o composto possuir uma funcionalidade básica, tal como uma amina, ou através da reação dos compostos com uma base, se o composto possuir uma funcionalidade ácida, tal como um grupo ácido carboxílico.

[0064] Os cátions, que derivam a partir de uma base, com os quais os compostos da presente invenção são reagidos, por exemplo, são os cátions de metais alcalinos Ma+, os cátions de metais alcalino terrosos Mea2+ ou os cátions de amónio NR4+, em que os metais alcalinos, de preferência, são de sódio, potássio ou lítio e os cátions de metais alcalinos terroso, de preferência, são de magnésio ou cálcio e em que os substituintes R do cátion amónio NR4+, de preferência, independentemente, são selecionados a partir de H, alquila Ci- Cio, fenila e fenil-alquila C1-C2. Os cátions adequados, em especial, são os íons dos metais alcalinos, de preferência, de lítio, sódio e potássio, dos metais alcalino terrosos, de preferência, de cálcio, magnésio e bário, e dos metais de transição, de preferência, de manganês, cobre, zinco e ferro, e também de amónio (NH4+) e amónio substituído em que um a quatro dos átomos de hidrogênio são substituídos por alquila C1-C4, hidroxialquila C1-C4, alcóxi C1-C4, alcóxi Ci-C4-alquila C1-C4, hidroxialcóxi Ci-C4-alquila C1-C4, fenila ou benzila. Os exemplos de íons de amónio substituídos compreendem o metilamônio, isopropilamônio, dimetilamônio, diisopropilamônio, trimetilamônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, tetrabutilamônio, 2-hidroxietilamônio, 2-(2- hidroxi-etoxi)etilamônio, bis(2-hidroxietil)amônio, benziltrimetilamônio e benziltrietilamônio, além disso, os íons de fosfônio, os íons sulfônio, de preferência, os íons de tri(alquila Ci-C4)sulfônio e sulfoxônio, de preferência, o tri(alquila Ci-C4)sulfoxônio.

[0065] Os ânions, que derivam a partir de um ácido, com os quais os compostos da presente invenção foram reagidos, por exemplo, são o cloreto, brometo, fluoreto, hidrogenssulfato, sulfato, diidrogenfosfato, hidrogenfosfato, fosfato, nitrato, bicarbonato, carbonato, hexafluorosilicate, hexafluorofosfato, benzoate e os ânions de ácidos alcanóicos C1-C4, de preferência, o formato, acetato, propionate e butirato.

[0066] Os tautômeros dos compostos da presente invenção incluem os tautômeros de ceto-enol, tautômeros de imina-enamina, tautômeros de ácido amida-imídico e similares.Os compostos da presente invenção compreendem todos os tautômeros possíveis.

[0067] O termo “N-óxido” se refere a uma forma dos compostos da presente invenção em que, pelo menos, um átomo de nitrogênio está presente na forma oxidada (como o NO). Os N-óxidos dos compostos da presente invenção só podem ser obtidos, se os compostos contiverem um átomo de nitrogênio, que pode ser oxidado. Os N-óxidos principalmente podem ser preparados através dos métodos convencionais, por exemplo, através do método descrito em Journal of Organometallic Chemistry1989, 370, 17-31. No entanto, de preferência, de acordo com a presente invenção, é que os compostos não estejam presentes na forma de N-óxidos. Por outro lado, sob determinadas condições de reação, não pode ser evitado que os N-óxidos sejam formados, pelo menos, intermediários.

[0068] O termo “estereoisômeros” engloba ambos os isômeros óticos, tais como os enantiômeros ou diastereômeros, o último existente devido a mais de um centro de quiralidade na molécula, bem como os isômeros geométricos (isômeros cis /trans).Dependendo do padrão de substituição, oscompostos da presente invenção podem possuir um ou mais centros de quiralidade, caso em que podem estar presentes como misturas de enantiômeros ou diastereômeros. A presente invenção fornece os enantiômeros puros ou os diastereômeros e as suas misturas. Os compostos adequados da presente invenção também incluem todos os estereoisômeros geométricos possíveis (isômeros cis/trans)e suas misturas.

[0069] Os compostos da presente invenção podem estar na forma de sólidos ou líquidos ou na forma gasosa. Se os compostos estiverem presentes como sólidos, podem ser amorfos ou podem existir em um ou mais estados cristalinos diferentes (polimorfos) que podem possuir propriedades macroscópicas diferentes, tais como a estabilidade ou apresentar propriedades biológicas diferentes, tais como as atividades. A presente invenção inclui os compostos amorfos ou cristalinos, misturas de diferentes estados cristalinos, bem como seus sais amorfos ou cristalinos.

[0070] As porções orgânicas mencionadas nas definições acima das variáveis são - como o termo halogênio - termos coletivos para as listas individuais dos membros individuais do grupo. O prefixo Cn-Cm, em cada caso, indica o número possível de átomos de carbono no grupo.

[0071] O termo “halogênio”, em cada caso, significa o flúor, bromo, cloro ou iodo, em especial, o flúor, cloro ou bromo.

[0072] O termo “alquila” conforme utilizado no presente e nas porções alquila de alquilamino, alquilcarbonila, alquiltio, alquilssulfenila, alquilssulfonila e alcoxialquila, em cada caso, indica um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada, normalmente contendo a partir de 1 a 10 átomos de carbono, frequentemente, de 1 a 6 átomos de carbono, de preferência, a partir de 1 a 4 átomos de carbono e, em especial, a partir de 1 a 3 átomos de carbono. Os exemplos de um grupo alquila são a metila, etila, n-propila, iso-propila, n- butila, 2-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3- metilbutila, 2,2-dimetilpropila, 1 -etilpropila, n-hexila, 1,1-dimetilpropila, 1,2- dimetilpropila, 1 -metilpentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 1,1- dimetilbutila, 1,2-dibutilmetila, 1,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 2,3- dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1 -etilbutila, 2-etilbutila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,2,2- trimetilpropila, 1 -etil-1 -metilpropila e 1 -etil-2-metilpropila.

[0073] O termo “haloalquila”, conforme utilizado no presente e nas porções de haloalquila de haloalquilcarbonila, haloalcoxicarbonila, haloalquiltio, haloalquilssulfonila, haloalquilssulfinila, haloalcóxi e haloalcoxialquila, em cada caso, indica um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada que usualmente contém de 1 a 10 átomos de carbono, frequentemente a partir de 1 a 6 átomos de carbono, de preferência, a partir de 1 a 4 átomos de carbono, em que os átomos de hidrogênio deste grupo são parcialmente ou totalmente substituídos por átomos de halogênio. As porções haloalquila, de preferência, são selecionadas a partir de haloalquila C1-C4, de maior preferência, a partir de haloalquila C1-C3 ou haloalquila C1-C2, em especial, a partir de fluoralquila Ci- C2, tais como a fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 1 -fluoroetila, 2- fluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, pentafluoroetila e similares.

[0074] O termo “alcóxi” conforme utilizado no presente, em cada caso, indica um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada que está ligado por meio de um átomo de oxigênio e normalmente contém de 1 a 10 átomos de carbono, frequentemente, de 1 a 6 átomos de carbono, de preferência, de 1 a 4 átomos de carbono.Os exemplos de um grupo alcóxi são o metóxi, etóxi, n- propóxi, iso-propóxi, n-butilóxi, 2-butilóxi, iso-butilóxi, terc-butilóxi e similares.

[0075] O termo “alcoxialquila”, conforme utilizado no presente, se refere à alquila que em geral, compreende de 1 a 10, frequentemente, de 1 a 4, de preferência, de 1 a 2 átomos de carbono, em que 1 átomo de carbono transporta um radical alcóxi que normalmente compreende de 1 a 4, de preferência, 1 ou 2 carbonos átomos, conforme definido acima. Os exemplos são o CH2OCH3, CH2-OC2H5, 2-(metoxi)etila, e 2-(etoxi)etila.

[0076] O termo “haloalcóxi”, conforme utilizado no presente, em cada caso, indica um grupo alcóxi de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 10 átomos de carbono, frequentemente, de 1 a 6 átomos de carbono, de preferência, de 1 a 4 átomos de carbono, em que os átomos de hidrogênio neste grupo são parcialmente ou totalmente substituídos por átomos de halogênio, em especial, os átomos de flúor. As porções haloalcóxi de preferência incluem o haloalcóxi C1-C4, em especial, o fluoroalcóxi C1-C2, tais como o fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, 1-fluoroetóxi, 2-fluoroetóxi, 2,2 difluoroetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 2-cloro-2-fluoroetóxi, 2-cloro-2,2-difluoro-etóxi, 2,2dicloro-2- fluoretóxi, 2,2,2-tricloroetóxi, pentafluoroetóxi e similares.

[0077] O termo “alquilssulfonila” (alquil-S(=O)2-), conforme utilizado no presente, se refere a um grupo alquila saturado de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 10 átomos de carbono, de preferência, de 1 a 4 átomos de carbono (= alquilssulfonila C1-C4), de preferência, de 1 a 3 átomos de carbono, que está ligado por meio do átomo de enxofre do grupo sulfonila, em qualquer posição no grupo alquila.

[0078] O termo “haloalquilssulfonila”, conforme utilizado no presente, se refere a um grupo alquilssulfonila, conforme mencionado acima, em que os átomos de hidrogênio são parcialmente ou totalmente substituídos por flúor, cloro, bromo e/ou iodo.

[0079] O termo “alquilcarbonila” se refere a um grupo alquila conforme definido acima, que está ligado por meio do átomo de carbono de um grupo carbonila (C=O) ao restante da molécula.

[0080] O termo “haloalquilcarbonila” se refere a um grupo alquilcarbonila, conforme mencionado acima, em que os átomos de hidrogênio são parcialmente ou totalmente substituídos por flúor, cloro, bromo e/ou iodo.

[0081] O termo “alcoxicarbonila” se refere a um grupo alquila conforme definido acima, que está ligado por meio de um átomo de oxigênio ao restante da molécula.

[0082] O termo “haloalcoxicarbonila” se refere a um grupo alcoxicarbonila, conforme mencionado acima, em que os átomos de hidrogênio são parcialmente ou totalmente substituídos por flúor, cloro, bromo e/ou iodo.

[0083] O termo “alquenila” conforme utilizado no presente, em cada caso, indica um radical de hidrocarboneto individualmente insaturado que normalmente contém de 2 a 10, frequentemente, de 2 a 6, de preferência, de 2 a 4 átomos de carbono, por exemplo, a vinila, alila (2-propen-1-il), 1 -propen-1 -il, 2-propen-2-il, metalila (2-metil-prop-2-en-1-il), 2-buten-1 -il, 3-buten-1 -il, 2- penten-1-il, 3-penten-1-il, 4-penten-1-il, 1 -metilbut-2-en-1 -il, 2-etilprop-2-en-1 -il e similares.

[0084] O termo “haloalquenila”, conforme utilizado no presente, se refere a um grupo alquenila conforme definido acima, em que os átomos de hidrogênio estão parcialmente ou totalmente substituídos por átomos de halogênio.

[0085] O termo “alquinila” conforme utilizado no presente,, em cada caso, indica um radical de hidrocarboneto individualmente insaturado que normalmente contém de 2 a 10, frequentemente, de 2 a 6, de preferência, de 2 a 4 átomos de carbono, por exemplo, a etinila, propargila (2-propin-1 -il), 1 -propin- 1-il, 1 -metil-prop-2-in-1 -il), 2-butin-1-il, 3-butin-1-il, 1-pentin-1-il, 3-pentin-1-il, 4- pentin-1-il, 1 -metilbut-2-in-1 -il, 1 -etilprop-2-in-1 -il e similares.

[0086] O termo “haloalquinila”, conforme utilizado no presente, se refere a um grupo alquinila, conforme definido acima, em que os átomos de hidrogênio estão parcialmente ou totalmente substituídos por átomos de halogênio.

[0087] O termo “cicloalquila”, conforme utilizado no presente e nas porções cicloalquila de cicloalcóxi e cicloalquilmetila, em cada caso, indica um radical monocíclico cicloalifático que normalmente contém de 3 a 10 ou de 3 a 6 átomos de carbono, tais como a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, ciclononila e ciclodecila ou ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila.

[0088] O termo “halocicloalquila”, conforme utilizado no presente, e nas porções de halocicloalquila de halocicloalcóxi e halocicloalquiltio, em cada caso, significa um radical monocíclico cicloalifático que normalmente contém de 3 a 10 átomos de C ou de 3 a 6 átomos de C, em que, pelo menos, um, por exemplo, 1,2, 3, 4 ou 5 dos átomos de hidrogênio, são substituídos por átomos de halogênio, em especial, por flúor ou cloro. Os exemplos são a 1- e 2- fluorociclopropila, 1,2-, 2,2- e 2,3-difluorociclopropila, 1,2,2-trifluorociclopropila, 2,2,3,3-tetrafluorocyclpropil, 1- e 2-clorociclopropila, 1,2-, 2,2- e 2,3- diclorociclopropila, 1,2,2-trichlorociclopropila, 2,2,3,3-tetrachlorociclopropila, 1-, 2- e 3-fluorociclopentila, 1,2-, 2,2-, 2,3-, 3,3-, 3,4-, 2,5-difluorociclopentila, 1-, 2- e 3-chlorociclopentila, 1,2-, 2,2-, 2,3-, 3,3-, 3,4-, 2,5-diclorociclopentila e similares.

[0089] O termo “cicloalcóxi” se refere a um grupo cicloalquila, conforme definido acima, que está ligado por meio de um átomo de oxigênio ao restante da molécula.

[0090] O termo “cicloalquilalquila” se refere a um grupo cicloalquila, conforme definido acima, que está ligado por meio de um grupo alquila, tal como um grupo alquila C1-C5 ou um grupo alquila C1-C4, em especial, um grupo metila (= cicloalquilmetila), ao restante da molécula.

[0091] O termo “cicloalquenila”, conforme utilizado no presente, e nas porções cicloalquenila de cicloalquenilóxi e cicloalqueniltio, em cada caso, significa um radical individualmente insaturado não aromático monocíclico, normalmente contendo de 3 a 10, por exemplo, 3 ou 4 ou de 5 a 10 átomos de carbono, de preferência, de 3 a 8 átomos de carbono. Os exemplos de grupos cicloalquenila incluem a ciclopropenila, cicloeptenila ou ciclooctenila.

[0092] O termo “halocicloalquenila”, conforme utilizado no presente, e nas porções halocicloalquenila de halocicloalquenilóxi e halocicloalqueniltio, em cada caso, significa urn radical individualmente insaturado, não aromático monocíclico, normalmente contendo de 3 a 10, por exemplo, 3 ou 4 ou de 5 a 10 átomos de carbono, de preferência, de 3 a 8 átomos de carbono, em que, pelo menos, um, por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5 dos átomos de hidrogênio, são substituídos por halogênio, em especial, por flúor ou cloro. Os exemplos são o 3,3-difluoro-ciclo-prop-1 -il e 3,3-diclorociclopropen-1-il.

[0093] O termo “cicloalquenilalquila” se refere a um grupo cicloalquenila, conforme definido acima, que está ligado por meio de um grupo alquila, tal como um grupo alquila C1-C5 ou um grupo alquila C1-C4, em especial, um grupo metila (= cicloalquenilmetila), ao restante da molécula.

[0094] O termo “carbociclo” ou “carbociclila”, em geral, inclui um grupo monocíclico com 3 a 12 membros, de preferência, um monocíclico não aromático com 3 a 8 membros ou um com 5 a 8 membros, de maior preferência, um grupo com 5 ou 6 membros, que compreende de 3 a 12, de preferência, de 3 a 8 ou 5 a 8, de maior preferência, de 5 ou 6 átomos de carbono. De preferência, o termo “carbociclo” abrange os grupos cicloalquila e cicloalquenila, conforme definido acima.

[0095] O termo “heterociclo” ou “heterociclila”, em geral, inclui os radicais heterocíclicos, monocíclicos não aromáticos com 3 a 12 membros, de preferência, com 3 a 8 membros ou com 5 a 8 membros, de maior preferência com 5 ou 6 membros, em especial, com 6 membros. Os radicais heterocíclicos não aromáticos normalmente compreendem 1, 2, 3, 4 ou 5, de preferência, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S como membros de anel, em que os átomos de S como membros de anel podem estar presentes como S, SO ou SO2. Os exemplos de radicais heterocíclicos com 5 ou 6 membros compreendem os anéis heterocíclicos não aromáticos saturados ou insaturados, tais como os anéis de oxiranila, oxetanila, tietanila, tietanil-S-oxido (S- oxotiietanila), tietanil-S-dioxido (S-dioxotietanila), pirrolidinila, pirrolinila, pirazolinila, tetraidrofuranila, diidrofuranila, 1,3-dioxolanila, tiolanila, S- oxotiolanila, S-dioxotiolanila, diidrotienila, S-oxodiidrotienila, S- dioxodiidrotienino, oxazolidinila, oxazolinila, tiazolinila, oxatiolanila, piperidinila, piperazinila, piranila, diidropiranila, tetraidropiranila, 1,3- e 1,4-dioxanila, tiopiranila, S-oxotiopiranila, S-dioxotiopiranila, diidrotiopiranila, S- oxodiidrotiopiranila, S-dioxodiidrotiopiranila, tetraidrotiopiranila, S- oxotetraidrotiopiranila, S-dioxotetraidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, S- oxotiomorfolinila, S-dioxotiomorfolinila, tiazinila e similares. Os exemplos de anel heterocíclico também compreendem 1 ou 2 grupos carbonila como membros de anel que compreendem a pirrolidin-2-onila, pirrolidin-2,5-dionila, imidazolidin-2- onila, oxazolidin-2-onila, tiazolidin-2-onila e similares.

[0096] O termo “heteroarila” inclui os radicais heteroaromáticos monocíclicos com 5 ou 6 membros que compreendem como membros do anel 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S. Os exemplos de radicais heteroaromáticos com 5 ou 6 membros incluem a piridila, isto é, a 2-, 3- , ou 4-piridila, pirimidinila, isto é, a 2-, 4- ou 5-pirimidinila, pirazinila, piridazinila, isto é, a 3- ou 4-piridazinila, tienila, isto é, a 2- ou 3-tienila, furila, isto é, a 2- ou 3-furila, pirrolila, isto é, a 2- ou 3-pirrolila, oxazolila, isto é, a 2, 3- ou 5-oxazolila, isoxazolila, isto é, a 3-, 4- ou 5-isoxazolila, tiazolila, isto é a 2-, 3- ou 5-tiazolila, isotiazolila, isto é, a 3-, 4- ou 5-isotiazolila, pirazolila, isto é, a 1-, 3-, 4- ou 5- pirazolila, isto é, a 1-, 2-, 4- ou 5-imidazolila, oxadiazolila, por exemplo, a 2- ou 5-[1,3,4]oxadiazolila, 4- ou 5-(1,2,3-oxadiazol)il, 3- ou 5-(1,2,4-oxadiazol)il, 2- ou 5-(1,3,4-tiadiazol)il, tiadiazolila, por exemplo, o 2- ou 5-(1,3,4-tiadiazol)il, 4- ou 5- (1,2,3 tiadiazol)il, 3- ou 5-(1,2,4-tiadiazol)il, triazolila, por exemplo, o 1H-, 2H- ou 31-1-1,2,3 triazol-4-il, 2H-triazol-3-il, 1H-, 2H-, ou 4H-1,2,4-triazolila e tetrazolila, isto é, a 1H- ou 2H-tetrazolila. O termo “heteroarila” também inclui os radicais bicíclicos heteroaromáticos com 8 a 10 membros que compreendem como membros do anel 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, em que um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros que é fundido com um anel fenila ou um radical heteroaromático com 5 ou 6 membros. Os exemplos de um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros fundidos a um anel fenila ou a um radical heteroaromático com 5 ou 6 membros incluem a benzofuranila, benzotienila, indolila, indazolila, benzimidazolila, benzoxatiazolila, benzoxadiazolila, benzotiadiazolila, benzoxazinila, quinolinila, isoquinolinila, purinila, 1,8-naftiridila, pteridila, pirido[3,2-d]pirimidila ou piridoimidazolila e similares. Estes radicais hetarila fundidos podem estar ligados ao restante da molécula por meio de qualquer átomo do anel do anel heteroaromático com 5 ou 6 membros ou por meio de um átomo de carbono da porção fenila fundida.

[0097] O termo “arila” inclui os radicais aromáticos mono-, bi- ou tricíclicos normalmente contendo de 6 a 14, de preferência, 6, 10 ou 14 átomos de carbono.Os exemplos de grupos arila incluem a fenila, naftila e antracenila. A fenila, de preferência, é como grupo arila.

[0098] Os termos “heterociclilóxi”, “heteroilóxi” e “fenóxi” se referem à heterociclila, hetarila e fenila, que estão ligados por meio de um átomo de oxigênio ao restante da molécula.

[0099] Os termos “heterociclilssulfonila”, “hetarilssulfonila” e “fenilssulfonila” se referem à heterociclila, hetarila e fenila, respectivamente, que estão ligados por meio de um átomo de enxofre de um grupo sulfonila ao restante da molécula.

[0100] Os termos “heterociclilcarbonila”, “hetarilcarbonila” e “fenilcarbonila” se referem à heterociclila, hetarila e fenila, respectivamente, que estão ligados por meio de um átomo de carbono de um grupo carbonila (C=O) ao restante da molécula.

[0101] Os termos “heterociclilalquila” e “hetariilalquila” se referem à heterociclila ou hetarila, respectivamente, conforme definido acima que estão ligados por meio de um grupo alquila C1-C5 ou um grupo alquila C1-C4, em especial um grupo metila (= heterociclilmetila ou hetariolmetila, respectivamente), ao restante da molécula.

[0102] O termo “fenilalquila” se refere à fenila que está ligada por meio de um grupo alquila C1-C5 ou um grupo alquila C1-C4, em especial um grupo metila (= arilmetila ou fenilmetila), ao restante da molécula, os exemplos incluindo a benzila, 1-feniletila, 2-feniletila, e similares.

[0103] Os termos “alquileno” se refere à alquila, conforme definido acima, o que representa um ligante entre a molécula e um substituinte.

[0104] As realizações de preferência em relação aos processos A, B, C e D da presente invenção estão descritas a seguir.

[0105] Em geral, as etapas de reação realizadas nos processos A, B, C e D, conforme descrito em detalhes a seguir, são realizadas em recipientes de reação usuais para tais reações, as reações sendo realizadas de forma contínua, semicontínua ou descontínua.

[0106] Em geral, as reações especiais serão realizadas sob pressão atmosférica. As reações, no entanto, podem ser realizadas sob pressão reduzida.

[0107] As temperaturas e os tempos de duração das reações podem ser variados em amplos intervalos, que o técnico no assunto conhece de reações análogas. As temperaturas, em geral, dependem da temperatura de refluxo dos solventes. Outras reações, de preferência, são realizadas à temperatura ambiente, isto é, a cerca de 25° C, ou sob resfriamento com gelo, isto é, a cerca de 0o C. O término da reação pode ser monitorado através dos métodos conhecidos por um técnico no assunto, por exemplo, a cromatografia em camada fina ou HPLC.

[0108] Se não for indicado de outra maneira, as proporções molares dos reagentes, que são utilizadas nas reações, estão no intervalo a partir de 0,2:1 a 1:0,2, de preferência, a partir de 0,5:1 a 1:0,5, de maior preferência, a partir de 0,8:1 a 1:0,8. De preferência, são utilizadas quantidades equimolares.

[0109] Se não for indicado de outra maneira, os reagentes, em princípio, podem estar em contato entre si em qualquer sequência desejada.

[0110] O técnico no assunto sabe quando os reagentes ou reagentes são sensíveis à umidade, de maneira que a reação deve ser realizada sob gases de proteção tal como, por exemplo, sob uma atmosfera de nitrogênio, e devem ser utilizados os solventes secos.

[0111] O técnico no assunto também conhece o melhor processamento da mistura de reação após o final da reação.

[0112] No seguinte, são fornecidas as realizações de preferência em relação ao processo A da presente invenção. Deve ser entendido que as realizações de preferência mencionadas acima e aquelas que ainda estão ilustradas abaixo do processo A da presente invenção devem ser entendidas como de preferência isoladamente ou em combinação entre si.

[0113] Conforme foi indicado anteriormente acima, a presente invenção se refere, em um primeiro aspecto, ao processo A de preparação de um composto de amina de piridazina de Fórmula V ou um seu sal, tautômero ou N-óxido

que compreende a etapa de reação de (a) um composto de amina de dicloropiridazina de Fórmula IVa ou um seu sal, tautômero ou N-óxido, ou (b) um composto de amina de dicloropiridazina de Fórmula IVb ou um seu sal, tautômero ou N-óxido, ou (c) uma mistura de (a) e (b)

[0114] A etapa de reação subjacente ao processo A corresponde a etapa (iv) na sequência de reação acima.

[0115] A etapa de reação (iv) somente pode ser realizada na presença de um catalisador de hidrogenação.

[0116] Conforme utilizado no presente, o termo “catalisador de hidrogenação” abrange os catalisadores de hidrogenação heterogêneos e homogêneos, mas de preferência, se refere aos catalisadores heterogêneos.É conhecido no estado da técnica que a platina, paládio, ródio e rutênio formam catalisadores altamente ativos. Os catalisadores de metais não preciosos, tais como os catalisadores à base de níquel (tais como o níquel Raney e níquel Urushibara) são alternativas econômicas. Os catalisadores de hidrogenação de preferência, de acordo com a presente invenção, são fornecidos abaixo.

[0117] Como produto secundário da etapa de reação (iv), é produzido o cloreto de hidrogênio.

[0118] No entanto, em uma realização de preferência do processo A, a reação é realizada na ausência de um sequestrante de HCI. De maneira surpreendente, foi descoberto que os compostos de Fórmula V são obtidos em rendimentos mais elevados, se um agente sequestrante de HCI não estiver presente na mistura de reação.

[0119] Conforme utilizado no presente, o termo “sequestrante de HCI” se refere a uma substância química, que é adicionada a uma mistura de reação para remover ou desativar o cloreto de hidrogênio (HCI). Os sequestrantes de HCI, de preferência, incluem as bases, tampões e precursores de líquidos iônicos, que são definidos em detalhes adicionais abaixo. De especial interesse é a capacidade de sequestrantes de HCI para a ligação dos prótons.Os sequestrantes de HCI, de preferência, são fornecidos abaixo.

[0120] De preferência, deve ser entendido que o termo “sequestrante de HCI”, conforme utilizado no presente, se refere a uma substância química, que é adicionada à mistura de reação e não inclui os materiais de partida da reação, isto é, os compostos de Fórmula (IVa) ou (IVb).

[0121] Por conseguinte, de preferência, é que a etapa de reação (iv) seja realizado na ausência de qualquer substância química fornecida de maneira adicional, que funciona como um sequestrante de HCI.

[0122] Uma vez que a etapa de reação (iv), de preferência, é realizado na ausência de um sequestrante de HCI, o HCI produzido ainda está na mistura de reação, quando o catalisador de hidrogenação é removido.

[0123] Por conseguinte, em outra realização de preferência do processo A, é adicionado um sequestrante de HCI após a remoção do catalisador de hidrogenação. De preferência, o sequestrante de HCI é fornecido sem água. Foi descoberto que é vantajoso manter o produto da reação, isto é, os compostos de Fórmula V, sem água para evitar a perda dos compostos na fase aquosa, possibilitar um processamento mais fácil e evitar a necessidade de secagem dos compostos antes de outras reações.

[0124] O sequestrante de HCI que, de preferência, apenas é adicionado após a remoção do catalisador de hidrogenação, principalmente pode ser selecionado a partir de bases, tampões, precursores de líquidos iônicos e suas combinações.

[0125] As bases incluem os hidróxidos de metais alcalinos e de metais alcalino terrosos, óxidos de metais alcalinos e de metais alcalino terrosos, hidretos de metais alcalinos e de metais alcalino terrosos, amidas de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos e de metais alcalino terrosos, bicarbonatos de metais alcalinos, alquilas de metais alcalinos, halogenetos de alquilmagnésio, alcoolatos de metais alcalinos e metais alcalino terrosos e bases contendo o nitrogênio incluindo as aminas terciárias, piridinas, aminas bicíclicas, amónia e aminas primárias.

[0126] Os tampões incluem os tampões aquosos e não aquosos e, de preferência, são os tampões não aquosos. Os tampões, de preferência, incluem os tampões à base de acetato ou formato, por exemplo, o acetato de sódio ou formato de amónio.

[0127] Os precursores de líquidos iônicos incluem os imidazóis.

[0128] Em uma realização de preferência do processo A da presente invenção, o sequestrante de HCI é selecionado a partir do grupo que consiste em bases que incluem os hidróxidos de metais alcalinos de metais alcalino terrosos, óxidos de metais alcalinos e de metais alcalino terrosos, hidretos de metais alcalinos e metais alcalino terrosos, amidas de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos e de metais alcalino terrosos, bicarbonatos de metais alcalinos, alquilas de metais alcalinos, halogenetos de alquilmagnésio, alcoolatos de metais alcalinos e de metais alcalino terrosos, bases contendo o nitrogênio incluindo as aminas terciárias, piridinas, aminas bicíclicas, amónia e aminas primárias, e suas combinações; os tampões incluindo o acetato de sódio e/ou formato de amónio; os precursores de líquidos iônicos, incluindo os imidazóis; e suas combinações.

[0129] Em uma realização de preferência, o sequestrante de HCI compreende, pelo menos, uma base.

[0130] Em uma realização especialmente de preferência, a base é selecionada a partir de hidróxidos de metais alcalinos e de metais alcalino terrosos, em especial, a partir do grupo que consiste em hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de cálcio.

[0131] Em outra realização especialmente de preferência, a base é selecionada a partir de óxidos de metais alcalinos e de metais alcalino terrosos, em especial, a partir do grupo que consiste em óxido de lítio, óxido de sódio, óxido de cálcio e óxido de magnésio.

[0132] Em outra realização especialmente de preferência, a base é selecionada a partir de hidretos de metais alcalinos e metais alcalino terrosos, em especial, a partir do grupo que consiste em hidreto de lítio, hidreto de sódio, hidreto de potássio e hidreto de cálcio.

[0133] Em outra realização especialmente de preferência, a base é selecionada a partir de amidas de metais alcalinos, em especial, a partir do grupo que consiste em amida de lítio, amida de sódio e amida de potássio

[0134] Em outra realização especialmente de preferência, a base é selecionada a partir de carbonatos de metais alcalinos e de metais alcalino terrosos, em especial, a partir do grupo que consiste em carbonato de lítio e carbonato de cálcio.

[0135] Em outra realização especialmente de preferência, a base é selecionada a partir de bicarbonatos de metais alcalinos e, de preferência, é o bicarbonato de sódio.

[0136] Em outra realização especialmente de preferência, a base é selecionada a partir de alquilas de metais alcalinos, em especial, a partir do grupo que consiste em metil-lítio, butil-lítio e fenil-lítio.

[0137] Em outra realização especialmente de preferência, a base é selecionada a partir de halogenetos de alquilmagnésio e, de preferência, é o cloreto de metilmagnésio

[0138] Em outra realização especialmente de preferência, a base é selecionada a partir de alcoolatos de metais alcalinos e de metais alcalino terrosos, em especial, a partir do grupo que consiste em metanolato de sódio, etanolato de sódio, etanolato de potássio, ferc-butanolato de potássio e dimetoximagnésio.

[0139] Em outra realização especialmente de preferência, a base é uma amina terciária, em especial, a trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina ou N-metilpiperidina.

[0140] Em outra realização especialmente de preferência, a base é uma piridina incluindo as piridinas substituídas, tais como a colidina, lutidina e 4- dimetilaminopiridina.

[0141] Em outra realização especialmente de preferência, a base é uma amina bicíclica.

[0142] Em outra realização especialmente de preferência, a base é a amónia.

[0143] Em outra realização especialmente de preferência, a base é uma amina primária, em especial, a etilamina.

[0144] Em uma realização de maior preferência do processo A da presente invenção, o sequestrante de HCI é o hidróxido de potássio ou qualquer um dos carbonatos definidos acima.

[0145] As bases podem ser utilizadas em quantidades equimolares, em excesso ou, quando adequado, como solventes.

[0146] Em outra realização de preferência, o sequestrante de HCI compreende, pelo menos, um tampão.

[0147] Em uma realização especialmente de preferência, o tampão é o acetato de sódio anidro ou formato de amónio anidro.

[0148] Em outra realização de preferência, o sequestrante de HCI compreende um precursor de um líquido iônico.

[0149] Em uma realização especialmente de preferência, o precursor do líquido iônico é um composto de imidazol, que forma um líquido iônico após reagir com o HCI, que é liberado na reação de hidrogenação / desalogenação. Uma fase orgânica não polar que compreende o composto de amina de piridazina desejado, por conseguinte, facilmente pode ser separada do líquido iônico recém-formado.

[0150] Conforme foi indicado anteriormente acima, quaisquer catalisadores de hidrogenação conhecidos no estado da técnica podem ser utilizados para a etapa de reação (iv), em especial, os catalisadores de hidrogenação heterogêneos.

[0151] Os catalisadores de hidrogenação, de preferência, incluem a platina, paládio, ródio, rutênio, níquel ou cobalto em veículos, tal como o carbono.

[0152] Em uma realização de preferência do processo A da presente invenção, o catalisador de hidrogenação é selecionado a partir do grupo que consiste em platina ou paládio sobre um suporte, níquel de Raney, cobalto de Raney e, de preferência, é a platina ou paládio em carbono.

[0153] De maneira opcional, o catalisador pode ser dopado com o enxofre ou selênio. Isso pode aumentar a seletividade do catalisador.

[0154] Em uma realização especialmente de preferência, o catalisador de hidrogenação é o paládio ou platina em carbono, em que o teor de paládio ou de platina de preferência, está no intervalo a partir de 0,1 a 15% em peso, de preferência, a partir de 0,5 a 10% em peso com base no material do veículo.

[0155] Em outra realização especialmente de preferência, a quantidade de paládio ou platina utilizada é a partir de 0,001 a 1% em peso, de preferência, a partir de 0,01 a 0,1% em peso com base no material de partida.

[0156] Em uma realização especialmente de preferência, o catalisador de hidrogenação é o paládio em carbono, em que o teor de paládio, de preferência, está no intervalo a partir de 0,1 a 15% em peso, de maior preferência, a partir de 0,5 a 10% em peso com base no material de veículo.Além disso, é, especialmente de preferência, que a quantidade de paládio utilizada na etapa de reação (iv) seja a partir de 0,001 a 1% em peso, de preferência, a partir de 0,01 a 0,1% em peso com base no material de partida. É especialmente de preferência que 10% de Pd/C seja utilizado em quantidade a partir de 0,01 a 0,1% em peso com base na quantidade do material de partida.

[0157] Em outra realização especialmente de preferência, o catalisador de hidrogenação é a platina em carbono, em que o teor de platina, de preferência, é a partir de 0,1 a 15% em peso, de maior preferência, a partir de 0,5 a 10% em peso com base no material de veículo. Além disso, é, especialmente de preferência, que a quantidade de platina utilizada na etapa de reação (iv) seja a partir de 0,001 a 1, de preferência, a partir de 0,01 a 0,1% em peso com base no material de partida. É especialmente de preferência que 10% de Pt / C seja utilizado em uma quantidade a partir de 0,01 a 0,1 % em peso com base na quantidade do material de partida.

[0158] Na hidrogenação descontínua, o catalisador, de preferência, é utilizado na forma de um pó. Em uma hidrogenação contínua, o catalisador utilizado no carbono do material de veículo é a platina ou paládio.

[0159] Após um ciclo de reação, o catalisador pode ser removido através da filtração e novamente utilizado sem perda notável de atividade.

[0160] Em relação aos materiais de partida da etapa de reação (iv), é enfatizado que (a) um composto de amina de dicloropiridazina de Fórmula IVa ou um seu sal, tautômero ou N-óxido, ou (b) um composto de amina de dicloropiridazina de Fórmula IVb ou um seu sal, tautômero ou N-óxido, ou (c) uma mistura de (a) e (b) pode ser utilizado.

[0161] Em uma realização de preferência do processo A, é utilizada uma mistura de (a) e (b).

[0162] O substituinte R1 nos compostos de Fórmulas IVa, IVb e V, de preferência, é selecionado a partir do grupo que consiste em CH3, CH2CH3 eCH2OCH3.

[0163] Em uma realização de preferência do processo A, R1 nos compostos de Fórmulas IVa, IVb e V é o CH2CH3.

[0164] Em uma realização especialmente de preferência do processo A, uma mistura de (a) e (b) é utilizada, e R1 nos compostos de Fórmulas IVa, IVb, e V é selecionado a partir do grupo que consiste em CH3, CH2CH3, e CH2OCH3, e, de preferência, é o CH2CH3.

[0165] As condições de reação suaves, de preferência, são para a etapa de reação (iv).

[0166] Em uma realização de preferência, a pressão de hidrogênio aplicada está no intervalo a partir de 0,1 a 10 bar, de preferência, no intervalo a partir de 0,1 a 1 bar, de maior preferência, no intervalo a partir de 0,1 a 0,5 bar. As pressões mais elevadas no intervalo a partir de 0,6 bar a 10 bar, de preferência, de 1 bar a 5 bar podem ser vantajosas se o material de partida contiver impurezas em uma quantidade superior a 2% em peso ou superior a 5% em peso.

[0167] Em uma realização de preferência, a temperatura de reação é mantida dentro de um intervalo a partir de 20 a 100° C, de preferência, no intervalo a partir de 20 a 65° C. De preferência, é que a mistura de reação seja aquecida de 30 a 40° C após o reator de pressão, em que a reação, de preferência, é realizada, é preenchida com o hidrogênio. Entretanto, uma vez que a reação de hidrogenação é exotérmica, pode ser necessária resfriar a mistura de reação, em seguida, para mantera temperatura de preferência abaixo de 60° C. É especialmente de preferência uma temperatura de reação no intervalo a partir de 50 a 60° C.

[0168] Os tempos de reação podem variar em um amplo intervalo. Os tempos de reação de preferência estão no intervalo a partir de 1 hora a 12 horas, de preferência, no intervalo a partir de 3 horas a 6 horas, por exemplo, 4 ou 5 horas.

[0169] Os solventes adequados incluem a água e hidrocarbonetos alifáticos, tais como o pentano, hexano, cicloexano e éter de petróleo; os hidrocarbonetos aromáticos, tais como o tolueno, o-, m- e p-xileno; os hidrocarbonetos halogenados, tais como o cloreto de metileno, clorofórmio e clorobenzeno; os álcoois, tais como o metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol e terc-butanol; os alcandióis C2-C4, tais como o etileno glicol ou propileno glicol; os alcanóis de éter, tais como o dietileno glicol; os ésteres carboxílicos, tais como o acetato de etila; a N-metilpirrolidona; a dimetilformamida; e os éteres, incluindo os éteres de cadeia aberta e cíclica, especialmente o éter de dietila, metil-terc-butil-éter (MTBE), 2-metoxi-2- metilbutano, ciclopentilmetiléter, 1,4-dioxano, tetraidrofurano e 2- metiltetraidrofurano, em especial, o tetraidrofurano, MTBE e 2- metiltetraidrofurano. Também podem ser utilizadas as misturas de ditos solventes.

[0170] Os solventes, de preferência, são os solventes próticos, de preferência, os álcoois selecionados a partir do grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol e terc-butanol.

[0171] Em uma realização de preferência, o solvente é um álcool C1-C4, em especial, o etanol.

[0172] Conforme foi descrito acima, o processo A pode não apenas compreender a etapa de reação (iv), mas também outras etapas de reação da sequência de reação descrita acima.

[0173] Em especial, o processo A, opcionalmente, ainda pode compreender a etapa (iii) e opcionalmente também a etapa (ii), em que as etapas (ii) e (iiii) podem ser realizadas separadamente ou em conjunto com as etapas (ii) + (iii) em uma reação de vaso único. Além disso, o processo A, opcionalmente, ainda pode compreender a etapa (i). Além disso, deve ser entendido que o processo A, opcionalmente, ainda pode compreender a etapa (v).

[0174] Em uma realização do processo A, o processo ainda compreende as etapas de reação (ii) + (iii), isto é, a etapa de preparação do (a) composto de amina de dicloropiridazina de Fórmula IVa ou um seu sal, tautômero ou N-óxido ou (b) composto de amina de dicloropiridazina de Fórmula IVb ou um seu sal, tautômero ou N-óxido, ou (c) mistura de (a) e (b)

em uma reação de vaso único que compreende as etapas através da reação de um composto de Fórmula II

com o POCI3, e da reação do produto de reação bruto resultante com um composto de amina R1-NH2 ou um seu sal, - em que R1 é o H, alquila C1-C2 ou alcóxi Ci-C2-alquila C1-C2.

[0175] Conforme indicado acima, a reação de vaso único é vantajosa, uma vez que o composto intermediário tricloropindazina de Fórmula III obtido, que é irritante, não precisa ser isolado.

[0176] Deve ser entendido que (a) ou (b) ou uma mistura de (a) e (b) podem ser obtidas nas etapas (ii) + (iii).

[0177] Em uma realização de preferência, é obtida uma mistura de (a) e (b).

[0178] O substituinte R1 nos compostos de Fórmulas IVa e IVb, e o composto de amina R1-NH2, de preferência, é selecionado a partir do grupo que consiste em CH3, CH2CH3 e CH2OCH3.

[0179] Em uma realização de preferência, R1 nos compostos de Fórmulas IVa e IVb, e o composto de amina R1-NH2 é o CH2CH3.

[0180] Em uma realização especialmente de preferência, é obtida uma mistura de (a) e (b), e R1 nos compostos de Fórmulas IVa e IVb, e o composto de amina R1-NH2 é selecionado a partir do grupo que consiste em CH3, CH2CH3 e CH2OCH3, e, de preferência, é o CH2CH3.

[0181] Deve ser entendido que o composto de Fórmula II também pode estar presente na forma do seu tautômero de piridazona.

[0182] As condições de reação para as etapas (ii) e (iii), que são realizadas posteriormente na reação de vaso único conforme definido acima, sem isolar o composto intermediário obtido de Fórmula III, são definidas com maiores detalhes abaixo.

[0183] Em uma realização alternativa do processo A, o processo ainda compreende a etapa de reação (iii), isto é, a etapa de preparação (a) do composto de amina de dicloropiridazina de Fórmula IVa ou um seu sal, tautômero ou N-óxido, ou (b) do composto de amina de dicloropiridazina de Fórmula IVb ou um seu sal, tautômero ou N-óxido, ou (c) a mistura de (a) e (b)

através da reação de um composto de tricloropiridazina deFórmula III

com um composto de amina R1-NH2 ou um seu sal, em que R1 é o H, alquila C1-C2 ou alcóxi Ci-C2-alquila C1-C2, e em que o etapa de reação (ii), isto é, tricloropiridazina de Fórmula III

através da reação de um composto de Fórmula II

com o POCI3.

[0184] De acordo com esta realização, o composto de Fórmula III é isolado o que, por exemplo, pode ser realizado através da precipitação.

[0185] Deve ser entendido que (a) ou (b) ou uma mistura de (a) e (b) podem ser obtidas nas etapas (iii).

[0186] Em uma realização de preferência, é obtida uma mistura de (a) e (b).

[0187] O substituinte R1 nos compostos de Fórmulas IVa e IVb, e o composto de amina R1-NH2, de preferência, é selecionado a partir do grupo que consiste em CH3, CH2CH3 e CH2OCH3.

[0188] Em uma realização de preferência, R1 nos compostos de Fórmulas IVa e IVb, e o composto de amina R1-NH2 é o CH2CH3.

[0189] Em uma realização especialmente de preferência, é obtida uma mistura de (a) e (b), e R1 nos compostos de Fórmulas IVa e IVb, e o composto de amina R1-NH2 é selecionado a partir do grupo que consiste em CH3, CH2CH3 e CH2OCH3 e, de preferência, é o CH2CH3.

[0190] Conforme foi indicado anteriormente acima, deve ser entendido que o composto de Fórmula II também pode estar presente na forma do seu tautômero de piridazona.

[0191] As condições de reação para as etapas (ii) e (iii), que também se aplicam à situação, em que as etapas são realizadas como etapas (ii) + (iiii) em uma reação de vaso únicosão definidas a seguir.

[0192] As condições de reação para a etapa (ii), de preferência, são as seguintes.

[0193] Em uma realização de preferência da etapa de reação (ii), o POCI3 é utilizado em um excesso.

[0194] Em outra realização de preferência, o POCI3 é utilizado em uma quantidade a partir de, pelo menos, 1,5 mol por mol do composto de Fórmula II.

[0195] Em uma realização especialmente de preferência, POCI3 é utilizado em uma quantidade a partir de 1,5 a 2,0 mol por mol do composto de Fórmula II.

[0196] Em outra realização especialmente de preferência, POCI3 é utilizado em uma quantidade superior a 2,0 a 10 mol por mol do composto de Fórmula II, de preferência, em uma quantidade a partir de 4,0 a 6,0 mol, em especial em uma quantidade a partir de 4,8 a 5,2 mol por mol do composto de Fórmula II.

[0197] Ainda em outra realização especialmente de preferência, POCI3 é utilizado como um solvente para a etapa de reação (ii).

[0198] De preferência, é que a etapa de reação (ii) seja realizada na ausência de um solvente.

[0199] É ainda de preferência que a reação seja realizada em uma atmosfera de gás de proteção, por exemplo, sob nitrogênio.

[0200] A temperatura de reação pode estar no intervalo a partir de 60° C a 130° C, de preferência, no intervalo a partir de 100° C a 125° C.

[0201] Os tempos de reação podem variar em um amplo intervalo, e, de preferência, estão entre 1 hora e 24 horas, de preferência, no intervalo a partir de 1 hora a 5 horas, de maior preferência, no intervalo a partir de 1 hora a 2 horas.

[0202] Após a reação, o excesso de POCI3 pode ser removido sob pressão reduzida. Em seguida, de preferência a água é adicionada à mistura de reação após o resfriamento, de maneira que a temperatura de preferência não exceda 30° C.

[0203] O composto de tricloropiridazina de Fórmula III pode ser isolado como um precipitado a partir da fase aquosa, ou através da transferência do composto de Fórmula III em uma fase orgânica e remoção do solvente orgânico.

[0204] Os solventes orgânicos de preferência neste contexto incluem o diclorometano, iso-butanol, acetato de etila e acetato de butila, em especial, o acetato de butila.

[0205] Com relação à preparação e ao isolamento do composto de tricloropiridazina de Fórmula III, por exemplo, é feita referência às publicações WO 2013/004984, WO 2014/091368, WO 1999/64402, WO 2002/100352, e Russian Journal of Applied Chemistry,Volume 77, No.12, 2004, páginas 1.997- 2.000.

[0206] Se for realizado 0 procedimento de reação de vaso único, conforme definido acima, a etapa de isolar o composto de tricloropiridazina de Fórmula III pode ser omitida. Em vez disso, a tricloropiridazina é transferida para uma fase orgânica e utilizada diretamente na etapa de reação seguinte.

[0207] Os solventes orgânicos de preferência neste contexto incluem o diclorometano, iso-butanol, acetato de etila e acetato de butila, em especial, o acetato de butila.

[0208] A fase orgânica opcionalmente pode ser lavada com uma solução de hidróxido de sódio em água (por exemplo, uma solução aquosa a 10% de NAOH) e/ou água antes da utilização posterior.

[0209] As condições de reação para a etapa (iii), de preferência, são as seguintes.

[0210] Dependendo do substituinte R1, o composto de amina R1- NH2 pode estar sob forma gasosa ou líquida ou sólida. Se o composto de amina R1-NH2 estiver em forma gasosa, pode ser fornecido como uma solução ou como um gás.

[0211] Um composto de amina especialmente de preferência é a etilamina conforme indicado anteriormente acima.

[0212] Os solventes adequados incluem os solventes próticos, de preferência, a água ou álcoois C1-C4 tais como o metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol e terc-butanol, especialmente, o etanol.

[0213] Em uma realização de preferência, o solvente, em que o composto de amina R1-NH2 é fornecido, é a água. As concentrações adequadas estão no intervalo a partir de 10 a 100% em peso com base no peso total da solução, de preferência, no intervalo a partir de 40 a 90% em peso, de maior preferência, a partir de 60 a 80%, de maior preferência, a partir de 66 a 72 % em peso.

[0214] Em uma realização especialmente de preferência, o composto de amina R1-NH2 é a etilamina e é fornecido como uma solução em água com uma concentração no intervalo a partir de 60 a 80% com base no peso total da solução, de preferência, de 66 a 72% em peso.

[0215] É uma descoberta surpreendente da presente invenção que a presença de água na mistura de reação não afete negativamente os rendimentos da etapa de reação (iii).

[0216] Em outra realização de preferência, o composto de amina R1-NH2 é fornecido na forma gasosa e é introduzido na mistura de reação através do borbulhamento no solvente, em que a etapa de reação (iii) deve ser realizada, e em que o composto de tricloropiridazina de Fórmula III pode ser dissolvido.Neste contexto, os solventes de preferência incluem os solventes próticos, de preferência, os álcoois selecionados a partir do grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol e terc-butanol. Especialmente de preferência é o etanol como o solvente. Além disso, os solventes de preferência, em que o composto de amina gasoso R1-NH2 pode ser dissolvido para a etapa de reação (iii), em geral, incluem o tolueno, THF e etanol.

[0217] De preferência, é que seja utilizado um excesso do composto de amina R1-NH2.

[0218] Em uma realização de preferência, o composto de amina R1- NH2 é utilizado em uma quantidade a partir de 1,5 a 10 mol por mol do composto de Fórmula III, de preferência, em uma quantidade a partir de 2,0 a 6,0 mol, em especial em uma quantidade a partir de 2,0 a 3,0 mol por mol do composto de Fórmula III.

[0219] Os solventes adequados para a reação incluem a água e os hidrocarbonetos alifáticos tais como o pentano, hexano, cicloexano e éter de petróleo; os hidrocarbonetos aromáticos tais como o tolueno, o-, m- e p-xileno; hidrocarbonetos halogenados tais como o cloreto de metileno, clorofórmio e clorobencozeno; os álcoois tais como o metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol e terc-butanol; os alcandióis C2-C4, tais como o etileno glicol ou propileno glicol; os alcanóis de éter tais como o dietileno glicol; os ésteres carboxílicos tais como o acetato de etila; N-metilpirrolidona; dimetilformamida; e os éteres, incluindo os éteres de cadeia aberta e cíclica, especialmente o éter de dietila, metil-terc-butil-éter (MTBE), 2-metoxi-2-metilbutano, ciclopentilmetiléter, 1,4-dioxano, tetraidrofurano e 2-metiltetraidrofurano, em especial, o tetraidrofurano, MTBE e 2-metiltetraidrofurano. Também podem ser utilizadas as misturas de ditos solventes.

[0220] É especialmente de preferência que a reação seja realizada em uma mistura dos solventes, em que os materiais de partida são fornecidos, por exemplo, uma mistura de água e acetato de butila.

[0221] De maneira alternativa, é, especialmente de preferência, que a reação seja realizada em solventes próticos, de preferência, os álcoois selecionados a partir do grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol e ferc-butanol, especialmente, o etanol, em especial se o composto de amina for fornecido em forma gasosa. A etapa de reação (iii), por conseguinte, será realizada neste solvente prótico e, opcionalmente, também a etapa etapa de reação (iv) pode ser realizada diretamente após em uma reação de vaso único, opcionalmente com o excesso do composto de amina utilizado como o sequestrante de HCI.

[0222] A reação pode ser realizada a temperaturas no intervalo a partir de 0o C a 140° C, de preferência, em um intervalo a partir de 25° C a 60° C, de maior preferência, em um intervalo a partir de 30° C a 50° C.

[0223] No contexto com o composto de amina R1-NH2, conforme definido no presente, especialmente com o composto de amina R1-NH2 sendo a etilamina, são especialmente de preferência as seguintes temperaturas de reação.

[0224] Em uma realização, a etapa de reação (iii) é realizada a uma temperatura de 100° C ou inferior.

[0225]Em outra realização, a etapa de reação (iii) é realizada a uma temperatura de 80º C ou inferior.

[0226]Em outra realização, a etapa de reação (iii) é realizada a uma temperatura de 70º C ou inferior.

[0227]Em outra realização, a etapa de reação (iii) é realizada a uma temperatura de 60º C ou inferior.

[0228] Em uma realização, a etapa de reação (iii) é realizada a umatemperatura de 0o C a 100° C.

[0229] Em outra realização, a etapa de reação (iii) é realizada a uma temperatura de 0o C a 80° C.

[0230] Em outra realização, a etapa de reação (iii) é realizada a uma temperatura de 0o C a 70° C.

[0231] Em outra realização, a etapa de reação (iii) é realizada a uma temperatura de 0o C a 60° C.

[0232] Em uma realização de preferência, a etapa de reação (iii) é realizada a uma temperatura de 20° C a 80° C.

[0233] Em outra realização de preferência, a etapa de reação (iii) é realizada a uma temperatura de 20° C a 70° C.

[0234] Em outra realização de preferência, a etapa de reação (iii) é realizada a uma temperatura de 20° C a 60° C.

[0235] Em uma realização especialmente de preferência, a etapa de reação (iii) é realizada a uma temperatura de 25° C a 60° C.

[0236] Os tempos de reação variam em um amplo intervalo, por exemplo, em um intervalo a partir de 1 hora a 4 dias. De preferência, o tempo de reação está no intervalo a partir de 1 hora a 24 horas, em especial, a partir de 1 hora a 12 horas.De maior preferência, o tempo de reação está no intervalo a partir de 1 hora a 5 horas, de preferência, a partir de 3 horas a 4 horas.

[0237] No contexto com a etapa de reação (iii), também é feita referência à patente US 4.728.355.

[0238] Conforme indicado anteriormente acima, o processo A, opcionalmente, ainda pode compreender a etapa (i) para fornecer o composto de Fórmula II.

[0239] Em uma realização do processo A, o processo compreende, além das etapas (ii) e (iii), realizadas separadamente ou como uma reação de vaso único, também a etapa (i), isto é, o processo ainda compreende a etapa de preparação do composto de Fórmula II

através da reação do ácido mucoclórico I

com a hidrazina ou um seu sal.

[0240] As condições de reação para a etapa (iii), de preferência, são as seguintes.

[0241] Os reagentes, de preferência, são fornecidos em quantidades similares, por exemplo, em uma proporção molar a partir de 1,5:1 a 1:1,5, de preferência, em quantidades equimolares.

[0242] A hidrazina, de preferência, é fornecida sob a forma de um sal, de preferência, como sulfato de hidrazina.

[0243] Os solventes adequados incluem os solventes próticos tal como a água.

[0244] A mistura de reação, de preferência, é aquecida até 100° C, até um precipitado ser formado.

[0245] Para maiores detalhes, é feita referência à patente US 4.728.355.

[0246] Conforme indicado anteriormente acima, o processo A, opcionalmente, ainda pode compreender a etapa (v).

[0247] Em uma realização do processo A, o processo ainda compreende a etapa (v), isto é, o processo ainda compreende a etapa de conversão do composto de amina de piridazina de Fórmula V ou um seu sal, tautômero ou N-óxido em um composto de Fórmula VII ou um seu estereoisômero, sal, tautômero ou N-óxido

através da reação do composto de amina de piridazina deFórmula V ou um seu sal, tautômero ou N-óxido

com um composto de Fórmula VI ou um seu estereoisômero,sal, tautômero ou N-óxido

em que R1 éoH, alquila C1-C2ou alcóxi Ci-C2-alquila C1-C2, e em que R2é o H, halogênio, CN, NO2, alquila C1-C10, alquenila C2- C10 ou alquinila C2-C10, em que os 3 últimos radicais mencionados podem ser não substituídos, podem ser parcialmente ou totalmente halogenados ou podem transportar 1,2 ou 3 substituintes Rx idênticos ou diferentes, ou ORa, SRa, C(Y)Rb, C(Y)ORC, S(O)Rd, S(O)2Rd, NReRf, C(Y)NRgRh, heterociclila, hetarila, cicloalquila C3-C10, cicloalquenila C3-C10 ou fenila, em que os cinco últimos radicais mencionados podem ser não substituídos ou podem transportar 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes idênticos ou diferentes selecionados a partir dos radicais Ry e Rx; R3 é o H, halogênio, CN, NO2, alquila C1-C10, alquenila C2- C10 ou alquinila C2-C10, em que os 3 últimos radicais mencionados podem ser não substituídos, podem ser parcialmente ou totalmente halogenados ou podem transportar 1,2 ou 3 substituintes Rx idênticos ou diferentes, ou ORa, SRa, C(Y)Rb, C(Y)ORC, S(O)Rd, S(O)2Rd, NReRf, C(Y)NRgRh, heterociclila, hetarila, cicloalquila C3-C10, cicloalquenila C3-C10 ou fenila, em que os cinco últimos radicais mencionados podem ser não substituídos ou podem transportar 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes idênticos ou diferentes selecionados a partir dos radicais Ry e Rx; RN é o H, CN, NO2, alquila C1-C10, alquenila C2-C10 ou alquinila C2-C10, em que os três últimos radicais mencionados podem ser não substituídos, podem ser parcialmente ou totalmente halogenados ou podem transportar 1,2 ou 3 substituintes Rx idênticos ou diferentes, ou ORa, SRa, C(Y)Rb, C(Y)ORC, S(O)Rd, S(O)2Rd, NReRf, C(Y)NR9Rh, S(O)mNReRf, C(Y)NR'NReRf, alquileno Ci-Cs-ORa, alquileno C1-C5- CN, alquileno Ci-Cs-C(Y)Rb, alquileno Ci-Cs-C(Y)ORC, alquileno Ci-Cs-NReRf, alquileno Ci-Cs-C(Y)NR9Rh, alquileno Ci-C5-S(0)mRd, alquileno C1-C5- S(O)mNReRf, alquileno Ci-C5-NR'NReRf, heterociclila, hetarila, cicloalquila C3- C10, cicloalquenila C3-C10, heterociclil-alquila C1-C5, hetaril-alquila C1-C5, cicloalquila Cs-Cw-alquila C1-C5, cicloalquenila Cs-Cio-alquila C1-C5, fenil-alquila C1-C5 ou fenila, em que os anéis dos dez últimos radicais mencionados podem ser não substituídos ou podem transportar 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Ry idênticos ou diferentes; e em que Ra, Rb, Rc, independentemente entre si, são selecionados a partir de H, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, cicloalquilmetila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, alquenila C2-C4, haloalquenila C2-C4, alquinila C2- C4, alcóxi Ci-C4-alquila C1-C4, heterociclila, heterociclil-alquila C1-C4, fenila, hetarila, fenil-alquila C1-C4 e hetaril-alquila C1-C4, em que o anel nos seis últimos radicais mencionados pode ser não substituído ou pode transportar 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes que, independentemente entre si, são selecionados a partir de halogênio, CN, NO2, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 e haloalcóxi C1-C4; Rd é selecionado a partir de alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, cicloalquilmetila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, alquenila C2-C4, haloalquenila C2-C4, alquinila C2-C4, alcóxi Ci-C4-alquila C1-C4, heterociclila, heterociclil-alquila C1-C4, fenila, hetarila, fenil-alquila C1-C4 o hetaril-alquila Ci- C4, em que o anel nos seis últimos radicais mencionados podem ser não substituídos ou podem transportar 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes que, independentemente entre si, são selecionados a partir de halogênio, CN, NO2, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 e haloalcóxi C1-C4; Re, Rf, independentemente entre si, são selecionados a partir de H, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, cicloalquilmetila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, alquenila C2-C4, haloalquenila C2-C4, alquinila C2- C4, alcóxi-Ci-C4-alquila C1-C4, alquilcarbonila C1-C4, haloalquilcarbonila C1-C4, alquilssulfonila C1-C4, haloalquilssulfonila C1-C4, heterociclila, heterociclil-alquila C1-C4, heterociclilcarbonila, heterociclilssulfonila, fenila, fenilcarbonila, fenilssulfonila, heteroarila, heteroarbonilo, heteroarilssulfonila, fenil-alquila C1-C4 e hetaril-alquila C1-C4, em que o anel nos 12 últimos radicais mencionados pode ser não substituídos ou podem transportar 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes que, independentemente entre si, são selecionados a partir de halogênio, CN, NO2, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 e haloalcóxi C1-C4; ou Re e Rf em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo saturado ou insaturado com 5 ou 6 membros, que pode transportar um heteroátomo adicional a ser selecionado a partir de O, S e N como um átomo do membro do anel e em que o heterociclo pode ser não substituído ou pode transportar 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes que, independentemente entre si, são selecionados a partir de halogênio, CN, NO2, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 e haloalcóxi C1-C4; Rg, Rh, independentemente entre si, são selecionados a partir de H, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, alquenila C2-C4, haloalquenila C2-C4, alquinila C2-C4, alcóxi-Ci-C4-alquila Ci-C4, heterociclila, heterociclil-alquila C1-C4, fenila, hetarila, fenil-alquila Ci-C4e hetaril-alquila C1-C4, em que o anel nos seis últimos radicais mencionados podem ser não substituídos ou podem transportar 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes que, independentemente entre si, são selecionados a partir de halogênio, CN, NO2, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 e haloalcóxi C1-C4; R' é selecionado a partir de H, alquila C1-C4, haloalquila Ci- C4, cicloalquila C3-C6, cicloalquilmetila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, alquenila C2-C4, haloalquenila C2-C4, alquenila C2-C4, C4-alquinila, alcóxi-Ci-C4-alquila Ci- C4, fenila e fenil-alquila C1-C4, em que o anel fenila nos dois últimos radicais mencionados pode ser não substituído ou pode transportar 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes que, independentemente entre si, são selecionados a partir de halogênio, CN, NO2, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 e haloalcóxi C1-C4; Rx é selecionado a partir de CN, NO2, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, S(0)mRd, S(O)mNReRf, alquilcarbonila C1-C10, haloalquilcarbonila C1-C4, alcoxicarbonila C1-C4, haloalcoxicarbonila C1-C4, cicloalquila C3-C6, heterociclila com 5 a 7 membros, hetarila com 5 ou 6 membros, fenila, cicloalcóxi C3-C6, heterociclilóxi com 3 a 6 membros e fenóxi, em que os 7 últimos radicais mencionados podem ser não substituídos ou podem transportar 1,2, 3, 4 ou 5 radicais Ry; Ry é selecionado a partir de halogênio, CN, NO2, alquila Ci- C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, S(O)mRd, S(O)mNReRf, alquilcarbonila C1-C4, haloalquilcarbonila C1-C4, alcoxicarbonila C1-C4, haloalcoxicarbonila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, alquenila C2-C4, haloalquenila C2-C4, alquinila C2-C4, e alcóxi Ci-C4-alquila C1-C4, e em que Y é o O ou S; e m é 0, 1 ou 2; e em que X1 é um grupo de saída que, de preferência, é selecionado a partir de halogênio, N3, p-nitrofenóxi e pentafluorofenóxi.

[0248] Em uma realização de preferência, R1 éo CH2CH3; R2éa alquila C1-C4, que pode ser não substituída, ou pode ser parcialmente ou totalmente halogenada; R3éo H; e RN é um grupo -CR4R5R6 em que R4 é selecionado a partir de alquila C1-C4, que pode ser não substituída, pode ser parcialmente ou totalmente halogenada, ou pode transportar 1 ou 2 substituintes Rx idênticos ou diferentes, em que Rx é selecionado a partir de CN e C(O)NH2 e cicloalquila C3-C6, que pode ser não substituída ou pode transportar 1, 2 ou 3 substituintes Ry idênticos ou diferentes, em que Ry é selecionado a partir de halogênio, CN e C(O)NH2; e R5 é selecionado a partir de alquila C1-C4, que pode ser não substituída, pode ser parcialmente ou totalmente halogenada, ou pode transportar 1 ou 2 substituintes Rx idênticos ou diferentes, em que Rx é selecionado a partir de CN e C(O)NH2, e cicloalquila C3-C6, que pode ser não substituída ou pode transportar 1, 2 ou 3 substituintes Ry idênticos ou diferentes, em que Ry é selecionado a partir de halogênio, CN e C(O)NH2; ou R4 e R5 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um carbociclo saturado não aromático com 3 a 12 membros, que pode ser parcialmente ou totalmente substituído por RJ, em que Ri é selecionado a partir de halogênio, CN e C(O)NH2; e R6 é o H; e X1 é um grupo de saída que, de preferência, é selecionado a partir de halogênio, N3, p-nitrofenóxi e pentafluorofenóxi e, especialmente de preferência, é o cloro.

[0249] Em uma realização, de maior preferência, RN é o -CR4R5R6, e R1 é o CH2CH3; e R2 é o CH3, R3 é o H, R4 é o CH3, R5 é o CH3 e R6 é o H; ou R2 é o CH3, R3 é o H, R4 é o CF3, R5 é o CH3 e R6 é o H; ou R2 é o CH3, R3 é o H, R4 é o CH(CH3)2, R5 é o CH3 e R6 é o H; ou R2 é o CH3, R3 é o H, R4 é o CHFCH3, R5 é o CH3 e R6 é o H; ou R2 é o CH3, R3 é o H, R4 é o 1-CN-CC3H4, R5 é o CH3 e R6 é o H; ou R2 é o CH3, R3 é O H, R4 é O 1-C(O)NH2-CC3H4, R5 é O CH3 e R6 é 0 H; ou R2 é 0 CH3, R3 é o H, R4 e R5, em conjunto, são o CH2CH2CF2CH2CH2 e R6 é o H; e X1 é um grupo de saída, que, de preferência, é selecionado a partir de halogênio, N3, p-nitrofenóxi e pentafluorofenóxi, e é, especialmente de preferência, o cloro.

[0250] Em relação às condições de reação para a etapa (v), é feita referência às publicações WO 2009/027393 e WO 2010/034737.

[0251] No seguinte, são fornecidas as realizações de preferência em relação ao processo B da presente invenção. Deve ser entendido que as realizações de preferência mencionadas acima e aquelas que ainda estão ilustradas abaixo do processo B da presente invenção devem ser entendidas como de preferência isoladamente ou em combinação entre si.

[0252] Conforme foi indicado anteriormente acima, a presente invenção se refere em um segundo aspecto ao processo B de preparação (a) de um composto de amina de dicloropiridazina de Fórmula IVa ou um seu sal, tautômero ou N-óxido, ou (b) de um composto de amina de dicloropiridazina de Fórmula IVb ou um seu sal, tautômero ou N-óxido, ou (c) de uma mistura de (a)e(b)

em uma reação de vaso únicoque compreende as etapas da reação de um composto de Fórmula II

[0253] A etapa de reação subjacente ao processo B corresponde às etapas (ii) + (iii) na sequência de reação acima.

[0254] Conforme indicado acima, a reação de vaso únicoé vantajosa, uma vez que o intermediário obteve o composto de tricloropindazina de Fórmula III, que é irritante, não precisa ser isolado.

[0255] Conforme foi indicado anteriormente acima, deve ser entendido que o composto de Fórmula II também pode estar presente na forma do seu tautômero de piridazona.

[0256] Deve ser entendido que (a) ou (b) ou uma mistura de (a) e (b) podem ser obtidas nas etapas (ii) + (iii).

[0257] Em uma realização de preferência, é obtida uma mistura de (a) e (b).

[0258] O substituinte R1 nos compostos de Fórmulas IVa e IVb, e o composto de amina R1-NH2, de preferência, é selecionado a partir do grupo que consiste em CH3, CH2CH3 e CH2OCH3.

[0259] Em uma realização de preferência, R1 nos compostos de Fórmulas IVa e IVb, e o composto de amina R1-NH2 é o CH2CH3.

[0260] Em uma realização especialmente de preferência, é obtida uma mistura de (a) e (b), e R1 nos compostos de Fórmulas IVa e IVb, e o composto de amina R1-NH2 é selecionado a partir do grupo que consiste em CH3, CH2CH3 e CH2OCH3, e, de preferência, é o CH2CH3.

[0261] As condições de reação para as etapas (ii) e (iii), que são realizadas posteriormente na reação de vaso único, conforme definido acima, sem isolar o composto intermediário obtido de Fórmula III, foram fornecidas anteriormente acima.

[0262] Em uma realização de preferência do processo B, 0processo ainda compreende a etapa (i), isto é, a etapa de preparação do composto de Fórmula II

através da reação do ácido mucoclórico (I)

com a hidrazina ou um seu sal.

[0263] As condições de reação para esta etapa de reação (i) foram fornecidas anteriormente acima.

[0264] Em outra realização de preferência do processo B, o processo ainda compreende a etapa (iv), isto é, a etapa de conversão (a) do composto de amina de dicloropiridazina de Fórmula IVa ou um seu sal, tautômero ou N-óxido, ou (b) da dicloropiridazina composto de amina de Fórmula IVb ou um seu sal, tautômero ou N-óxido, ou (c) da mistura de (a) e (b) em um composto de amina de piridazina de Fórmula V ou um seu sal, tautômero ou N- óxido

através da reação (a) do composto de amina dedicloropiridazina de Fórmula IVa ou um seu sal, tautômero ou N-óxido, ou (b) do composto de amina de dicloropiridazina de Fórmula IVb ou um seu sal, tautômero ou N-óxido, ou (c) da mistura de (a) e (b)

com o hidrogênio na presença de um catalisador dehidrogenação, em que R1 é conforme definido acima; e em que o processo, opcionalmente, compreende a etapa (v), isto é, a etapa de conversão do composto de amina de piridazina de Fórmula V ou um seu sal, tautômero ou N-óxido em um composto de Fórmula VII ou um seu estereoisômero, sal, tautômero ou N-óxido

através da reação do composto de amina de piridazina de Fórmula V ou um seu sal, tautômero ou N-óxido

com um composto de Fórmula VI ou um seu estereoisômero, sal, tautômero ou N-óxido

em que R1 é conforme definido acima, e em que R2, R3, RN e X1 são conforme definidos acima.

[0265] As realizações de preferência e as condições de reação para as etapas de reação (iv) e (v) foram fornecidas anteriormente acima no contexto com o processo A.

[0266] No seguinte, são fornecidas as realizações, de preferência, em relação ao processo C da presente invenção. Deve ser entendido que as realizações, de preferência, mencionadas acima e aquelas que ainda estão ilustradas abaixo do processo C da presente invenção devem ser entendidas como de preferência isoladamente ou em combinação entre si.

[0267] Conforme foi indicado anteriormente acima, a presente invenção se refere, em um terceiro aspecto, ao processo C de preparação (a) de um composto de amina de dicloropiridazina de Fórmula IVa ou um seu sal, tautômero ou N-óxido, ou (b) de um composto de amina de dicloropiridazina de Fórmula IVb ou um seu sal, tautômero ou N-óxido, ou (c) de uma mistura de (a) e(b)

com um composto de amina R1-NH2 ou um seu sal, em que R1 é o CH2CH3, e em que o processo opcionalmente ainda compreende aetapa de preparação do composto de tricloropiridazina de Fórmula III

através da reação de um composto de Fórmula II

com o POCI3.

[0268] O processo de reação subjacente ao processo C abrange a etapa (iii) na sequência de reação acima e opcionalmente de maneira adicional a etapa (ii) como uma etapa separada.

[0269] De maneira surpreendente, foi descoberto que podem ser obtidos rendimentos especialmente elevados na etapa de reação (iii), se a etilamina for utilizada como o composto de amina R1-NH2. Além disso, não é necessário um processamento laborioso.

[0270] Conforme foi indicado anteriormente acima, deve ser entendido que o composto de Fórmula II também pode estar presente na forma do seu tautômero de piridazona.

[0271] Deve ser entendido que (a) ou (b) ou uma mistura de (a) e (b) podem ser obtidas na etapa (iii).

[0272] Em uma realização de preferência, é obtida uma mistura de (a) e (b).

[0273] As condições de reação para as etapas (ii) e (iii), que são realizadas separadamente de acordo com o processo C, foram fornecidas anteriormente acima.

[0274] Em uma realização de preferência do processo C, o processo ainda compreende a etapa (i), isto é, a etapa de preparação do composto de Fórmula II

por meio da reação do ácido mucoclórico (I)

com a hidrazina ou um seu sal.

[0275] As condições de reação para esta etapa de reação (i) foram fornecidas anteriormente acima.

[0276] Em outra realização de preferência do processo C, o processo ainda compreende a etapa (iv), isto é, a etapa de conversão (a) do composto de amina de dicloropiridazina de Fórmula IVa ou um seu sal, tautômero ou N-óxido, ou (b) da dicloropiridazina composto de amina de Fórmula IVb ou um seu sal, tautômero ou N-óxido, ou (c) da mistura de (a) e (b) em umcomposto de amina de piridazina de Fórmula V ou um seu sal, tautômero ou N- óxido

por meio da reação (a) do composto de amina de dicloropiridazina de Fórmula IVa ou um seu sal, tautômero ou N-óxido, ou (b) do composto de amina de dicloropiridazina de Fórmula IVb ou um seu sal, tautômero ou N-óxido, ou (c) da mistura de (a) e (b)

com o hidrogênio na presença de um catalisador de hidrogenação, em que R1 é conforme definido acima; e em que o processo, opcionalmente, ainda compreende a etapa (v), isto é, a etapa de conversão do composto de amina de piridazina de Fórmula V ou um seu sal, tautômero ou N-óxido em um composto de Fórmula VII ou um seu estereoisômero, sal, tautômero ou N-óxido

por meio da reação do composto de amina de piridazina deFórmula V ou um seu sal, tautômero ou N-óxido

em que R1é conforme definido acima, e em que R2, R3, RN e X1 são conforme definidos acima.

[0277] As realizações de preferência e as condições de reação paraas etapas de reação (iv) e (v) foram fornecidas anteriormente acima no contexto com o processo A.

[0278] No seguinte, são fornecidas as realizações, de preferência,em relação ao processo D da presente invenção. Deve ser entendido que as realizações, de preferência, mencionadas acima e aquelas que ainda estão ilustradas abaixo do processo D da presente invenção devem ser entendidas como, de preferência, isoladamente ou em combinação entre si.

[0279] Conforme foi indicado anteriormente acima, a presenteinvenção se refere, em um aspecto adicional, a um processo D para a preparação de um composto de Fórmula VII* ou um seu estereoisômero, sal, tautômero ou N-óxido

com um composto de Fórmula VI* ou um seu estereoisômero, sal, tautômero ou N-óxido

em que R1éo CH2CH3; e em que R2éo CH3, R3éo H, R4éo CH3, R5éo CH3 e R5éo H; ou R2 é o CH3, R3 é O H, R4 é O CF3, R5 é O CH3 e RS é O H; OU R2 é o CH3, R3 é O H, R4 é O CH(CH3)2, R5 é O CH3 e R6 é o H; ou R2 é o CH3, R3 é o H, R4 é o CHFCH3, R5 é o CH3 e R6 é o H; ou R2 é o CH3, R3 é o H, R4 é o 1-CN-CC3H4, R5 é o CH3 e R6 é o H; ou R2 é o CH3, R3 é o H, R4 é o 1-C(O)NH2-cC3H4, R5 é o CH3 e R6 é o H; ou R2 é o CH3, R3 é o H, R4 e R5, em conjunto, são o CH2CH2CF2CH2CH2 e R6 é o H; e em que X1 é um grupo de saída que, de preferência, é selecionado a partir de halogênio, N3, p-nitrofenóxi e pentafluorofenóxi e, especialmente de preferência, é o cloro.

[0280] A etapa de reação subjacente ao processo D é abrangida pela etapa (v) da sequência de reação acima.

[0281] Em uma realização de preferência, o processo ainda compreende a etapa (iv) da sequência de reação.

[0282] Em uma realização de maior preferência, o processo ainda compreende a etapa (iii) e opcionalmente também a etapa (ii), em que as etapas (ii) e (iii) podem ser realizadas separadamente por meio do isolamento do composto de Fórmula III, ou em combinação em uma reação de vaso único.

[0283] Em uma realização ainda de maior preferência, o processo ainda compreende a etapa (i).

[0284] Maiores detalhes em relação às etapas (i), (ii), (iii) e (iv) foram fornecidos acima.

[0285] Conforme indicado anteriormente acima, a presente invenção se refere a outro aspecto para um composto de amina de dicloropiridazina de Fórmula IVa ou um seu sal, tautômero ou N-óxido;

em que R1 é o CH2CH3; ou um composto de amina de dicloropiridazina de Fórmula IVb ou um seu sal, tautômero ou N-óxido,

em que R1 é o CH2CH3.

[0286] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a uma mistura do composto de amina de dicloropiridazina de Fórmula IVa ou um seu sal, tautômero ou N-óxido e ao composto de amina de dicloropiridazina de Fórmula IVb ou um seu sal, tautômero ou N-óxido conforme definido acima, isto é, em que R1, em cada caso, é o CH2CH3.

[0287] Estes compostos são os materiais de partida valiosos para a preparação de 4-etilamino-piridazina, que isoladamente, por exemplo, podem ser convertidos em compostos de 4-pirazol-N-piridazinamida ativos como pesticidas de Fórmula VII.

[0288] Normalmente, a mistura do composto de amina de dicloropiridazina de Fórmula IVa ou um seu sal, tautômero ou N-óxido e do composto de amina de dicloropiridazina de Fórmula IVb ou um seu sal, tautômero ou N-óxido conforme definido acima, isto é, em que R1, em cada caso, é o CH2CH3 pode ser obtido através dos processos B ou C, conforme descrito no presente. As misturas podem ser separadas nos componentes (a) composto de amina de dicloropiridazina de Fórmula IVa ou um seu sal, tautômero ou N- óxido como e (b) no composto de amina de dicloropiridazina de Fórmula IVb ou um seu sal, tautômero ou N-óxido através de técnicas de separação conhecidas pelo técnico no assunto, por exemplo, por meio da cromatografia em coluna. No entanto, a separação dos dois componentes não é necessária para a preparação do composto de amina de piridazina de Fórmula V, uma vez que ambos os componentes são materiais de partida adequados para a reação de desalogenação / hidrogenação.

[0289] Na mistura, os componentes (a) do composto de amina de dicloropiridazina de Fórmula IVa ou um seu sal, tautômero ou N-óxido como e (b) do composto de amina de dicloropiridazina de Fórmula IVb ou um seu sal, tautômero ou N-óxido pode estar presente em qualquer proporção, de preferência, em um intervalo de proporção em peso a partir de 100:1 a 1:100, de preferência, de 10:1 a 1:10, de maior preferência, de 5:1 a 1: 5, de maior preferência ainda, de 2:1 a 1: 2, especialmente ainda de maior preferência, de 1:1.

EXEMPLOS I. CARACTERIZAÇÃO

[0290] A caracterização pode ser realizada através da Cromatografia Líquida de Desempenho Elevado acoplada / espectrometria de massa (HPLC/MS), através de NMR ou através dos seus pontos de fusão.

[0291] HPLC: Agilent Estender 1,8 pm C18 4,6 x 100 mm; fase móvel: A: água + 0,1% de H3PO4; B: acetonitrila (MeCN) + 0,1% de H3PO4; gradiente: de 5 a 95% de A em 10 minutos; de 0 a 10 minutos é de 5:95 A:B, em seguida, gradiente a partir de 10 a 10,1 minutos a 95:5 de fluxo A:B:1,2 mL/minem 10 minutos a 60° C.

[0292] NMR 1H: os sinais são caracterizados através da mudançaquímica (ppm) versus o tetrametilsilano, através da sua multiplicidade e através de seu número integral (número relativo de átomos de hidrogênio fornecido). As abreviações seguintes são utilizadas para caracterizar a multiplicidade dos sinais: m = múltiplo, q = quarteto, t = tripleto, d = dupleto e s = singuleto.

[0293]As abreviações utilizadas são: h para hora(s), min para minuto(s) e temperatura ambiente de 20 a 25° C. II. EXEMPLOS DE PREPARAÇÃO (1) Preparação de uma mistura de 3,4-dicloro-5-etilaminopiridazina e 3,5-dicloro-4-etilaminopiridazina em um procedimento de uma etapa iniciando a partir de 4,5-dicloro-3-hidroxipiridazina:

[0294] Foram colocados 200 g de 4,5-dicloro-3-hidroxipiridazina em um reator a 20° C sob N2 e foi adicionado o POCI3 (930 g, 5 equiv.) e a mistura de reação foi aquecida a 100° C. A mistura de reação ainda foi agitada durante cerca de 1 hora até se alcançar a conversão total. O excesso de POCI3 foi removido através da destilação. A mistura de reação foi dosada em 1.200 g de H2O controlando a temperatura a 30° C. Foi adicionado o acetato de butila (1.200 g) e a mistura bifásica foi agitada durante 30 minutos a 30° C e, em seguida, as fases foram separadas. Foi adicionada outra porção de acetato de butila (400 g) para lavar a fase aquosa.As fases orgânicas combinadas foram lavadas com o HCI a 10% e, em seguida, com a H2O.

[0295]À mistura de tricloropiridazina em acetato de butila foi adicionada uma solução de etilamina em água com uma concentração de 70% em peso de etilamina com base no peso total da solução (234 g, 3 equiv) a 35° C. A reação foi mantida a 45° C durante 3 horas (ou até a conversão total ser observada). As fases foram separadas a 40° Cea fase orgânica foi lavada uma vez com a H2O.As fases aquosas combinadas foram extraídas uma vez com o acetato de butila. O acetato de butila das fases orgânicas combinadas foi destilado (15 mbar, 35° C) para concentrar a mistura de reação. Durante este processo, o produto precipitou da solução. A mistura de reação foi resfriada a 10° C e o produto foi removido através da filtração. O licor-mãe, em seguida, foi concentrado e o material bruto foi novamente cristalizado a partir de MTBE para isolar o restante do produto. (2) Preparação de 4-etilaminopiridazina:

[0296] Foram dissolvidos 600 g (3,09 mol) de uma mistura de 3,4- dicloro-5-etilaminopiridazina e 3,5-dicloro-4-etilaminopiridazina em EtOH (3,5 litros). Foram adicionados 15 g (0,01 mol) de Pd/C a 10% e o reator de pressão foi purgado com o nitrogênio. O reator de pressão foi pressurizado para 0,2 bar com o H2 e aquecido a 35° C. Uma vez que a reação é exotérmica, a temperatura foi controlada a 55° C durante 4 horas. Em seguida, a pressão foi liberada e o reator foi purgado com o N2.A mistura de reação foi filtrada à temperatura ambiente para remover o catalisador. O catalisador pode ser novamente utilizado na próxima batelada sem a purificação.

[0297] Em um segundo reator, foi preparada uma mistura de K2CO3 (1 kg) e 1 litro de EtOH. A mistura de reação foi dosada na solução de carbonato de potássio ao longo de 60 minutos e a temperatura foi controlada a 20 a 25° C. A mistura de reação ainda foi agitada durante 3 horas. Os sais produzidos no processo foram removidos através da filtração. Uma porção de solvente da mistura de reação foi separada através da destilação e foi adicionado o MTBE para precipitar a etilaminopiridazina pura (354 g, pureza de 91%, rendimento de 85%).

Claims

1. PROCESSO PARA A PREPARAQAO DE UM COMPOSTO de amina de piridazina de Formula V ou um seu sal, tautomero ou N-oxido

caracterizado por compreender a etapa de reagir (a) um composto de amina de dicloropiridazina de Formula IVa ou um seu sal, tautomero ou N- oxido, ou (b) um composto de amina de dicloropiridazina de Formula IVb ou um seu sal, tautomero ou N-oxido, ou (c) uma mistura de (a) e (b)

com o hidrogenio na presenga de um catalisador de hidrogenagao, em que o processo ainda compreende a etapa de preparagao (a) do composto de amina de dicloropiridazina de Formula IVa ou um seu sal, tautomero ou N-oxido, ou (b) do composto de amina de dicloropiridazina de Formula IVb ou um seu sal, tautomero ou N-oxido, ou (c) da mistura de (a) e (b) em uma reagao de vaso unico que compreender as etapas de reagir um composto de Formula II

com POCls, e reagir o produto de reagao bruto resultante com um composto de amina R1-NH2 ou um sal do mesmo; e em que R1 e H, alquila C1-C2 ou alcoxi C1-C2-alquila C1-C2.

2. PROCESSO, de acordo com a reivindicagao 1, caracterizado pela reagao ser realizada na ausencia de um sequestrante de HCl.

3. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 1 a 2, caracterizado por ser adicionado um sequestrante de HCl apos a remogao do catalisador de hidrogenagao, em que o sequestrante de HCl, de preferencia, e fornecido sem agua.

4. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 1 a 3, caracterizado pelo sequestrante de HCl ser selecionado a partir do grupo que consiste em bases que incluem os hidroxidos de metais alcalinos e de metais alcalino terrosos, oxidos de metais alcalinos e de metais alcalino terrosos, hidretos de metais alcalinos e de metais alcalino terrosos, amidas de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos e de metais alcalino terrosos, bicarbonatos de metais alcalinos, alquilas de metais alcalinos, halogenetos de alquilmagnesio, alcoolatos de metais alcalinos e de metais alcalino terrosos, bases contendo o nitrogenio incluindo as aminas terciarias, piridinas, aminas bicfclicas, amonia e aminas primarias; e suas combinagoes; os tampoes incluindo o acetato de sodio e/ou formato de amonio; os precursores de lfquidos ionicos, incluindo os imidazois; e suas combinagoes.

5. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 1 a 4, caracterizado pelo catalisador de hidrogenagao ser selecionado a partir do grupo que consiste em platina ou paladio em um vefculo, nfquel de Raney e cobalto de Raney e, preferencialmente, ser platina ou paladio em carbono.

6. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 1 a 5, caracterizado pelo R1 ser CH2CH3.

7. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 1 a 6, caracterizado por adicionalmente compreender uma etapa de preparagao do composto de Formula II

por meio da reagao do acido mucoclorico (I)

com a hidrazina ou um seu sal.

8. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 1 a 7, caracterizado por adicionalmente compreender a etapa de conversao do composto de amina de piridazina de Formula V ou um seu sal, tautomero ou N-oxido em um composto de Formula VII ou um seu estereoisomero, sal, tautomero ou N-oxido

por meio da reagao do composto de amina de piridazina de Formula V ou um seu sal, tautomero ou N-oxido

com um composto de Formula VI ou um seu estereoisomero, sal, tautomero ou N-oxido

em que R1 e definido conforme qualquer uma das reivindicagoes 1 ou 6, e em que: - R2 é o H, halogênio, CN, NO2, alquila C1-C10, alquenila C2-C10 ou alquinila C2-C10, em que os 3 últimos radicais mencionados podem ser não substituídos, podem ser parcialmente ou totalmente halogenados ou podem transportar 1, 2 ou 3 substituintes Rx idênticos ou diferentes, ou - ORa, SRa, C(Y)Rb, C(Y)ORc, S(O)Rd, S(O)2Rd, NReRf, C(Y)NRgRh, heterociclila, hetarila, cicloalquila C3-C10, cicloalquenila C3-C10 ou fenila, em que os cinco ultimos radicais mencionados podem ser nao substituidos ou podem transportar 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes identicos ou diferentes selecionados a partir dos radicais Ry e Rx; - R3 e o H, halogenio, CN, NO2, alquila C1-C10, alquenila C2-C10 ou alquinila C2-C10, em que os 3 ultimos radicais mencionados podem ser nao substituidos, podem ser parcialmente ou totalmente halogenados ou podem transportar 1,2 ou 3 substituintes Rx identicos ou diferentes, ou - ORa, SRa, C(Y)Rb, C(Y)ORc, S(O)Rd, S(O)2Rd, NReRf, C(Y)NRgRh, heterociclila, hetarila, cicloalquila C3-C10, cicloalquenila C3-C10 ou fenila, em que os cinco ultimos radicais mencionados podem ser nao substituidos ou podem transportar 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes identicos ou diferentes selecionados a partir dos radicais Ry e Rx; - RN e o H, CN, NO2, alquila C1-C10, alquenila C2-C10 ou alquinila C2-C10, em que os tres ultimos radicais mencionados podem ser nao substituidos, podem ser parcialmente ou totalmente halogenados ou podem transportar 1,2 ou 3 substituintes Rx identicos ou diferentes, ou - ORa, SRa, C(Y)Rb, C(Y)ORc, S(O)Rd, S(O)2Rd, NReRf, C(Y)NRgRh, S(O)mNReRf, C(Y)NRiNReRf, alquileno C1-C5-ORa, alquileno C1-C5- CN, alquileno C1-C5-C(Y)Rb, alquileno C1-C5-C(Y)ORc, alquileno C1-C5-NReRf, alquileno C1-C5-C(Y)NRgRh, alquileno C1-C5-S(O)mRd, alquileno C1-C5- S(O)mNReRf, alquileno C1-C5-NRiNReRf, heterociclila, hetarila, cicloalquila C3- C10, cicloalquenila C3-C10, heterociclil-alquila C1-C5, hetaril-alquila C1-C5, cicloalquila C3-C10-alquila C1-C5, cicloalquenila C3-C10-alquila C1-C5, fenil-alquila C1-C5 ou fenila, em que os aneis dos dez ultimos radicais mencionados podem ser nao substitufdos ou podem transportar 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Ry identicos ou diferentes; e em que - Ra, Rb, Rc, independentemente entre si, sao selecionados a partir de H, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, cicloalquilmetila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, alquenila C2-C4, haloalquenila C2-C4, alquinila C2- C4, alcoxi C1-C4-alquila C1-C4, heterociclila, heterociclil-alquila C1-C4, fenila, hetarila, fenil-alquila C1-C4 e hetaril-alquila C1-C4, em que o anel nos seis ultimos radicais mencionados pode ser nao substitufdo ou pode transportar 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes que, independentemente entre si, sao selecionados a partir de halogenio, CN, NO2, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4 e haloalcoxi C1-C4; - Rd e selecionado a partir de alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, cicloalquilmetila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, alquenila C2-C4, haloalquenila C2-C4, alquinila C2-C4, alcoxi C1-C4 alquila C1-C4, heterociclila, heterociclil-alquila C1-C4, fenila, hetarila, fenil-alquila C1-C4 e hetaril-alquila C1- C4, em que o anel nos seis ultimos radicais mencionados podem ser nao substitufdos ou podem transportar 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes que, independentemente entre si, sao selecionados a partir de halogenio, CN, NO2, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4 e haloalcoxi C1-C4; - Re, Rf, independentemente entre si, sao selecionados a partir de H, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, cicloalquilmetila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, alquenila C2-C4, haloalquenila C2-C4, alquinila C2-C4, alcoxi-C1-C4-alquila C1-C4, alquilcarbonila C1-C4, haloalquilcarbonila C1-C4, alquilssulfonila C1-C4, haloalquilssulfonila C1-C4, heterociclila, heterociclil-alquila C1-C4, heterociclilcarbonila, heterociclilssulfonila, fenila, fenilcarbonila, fenilssulfonila, heteroarila, heterocarbonilo, heteroarilssulfonila, fenil-alquila C1- C4 e hetaril-alquila C1-C4, em que o anel nos 12 ultimos radicais mencionados pode ser nao substitufdos ou podem transportar 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes que, independentemente entre si, sao selecionados a partir de halogenio, CN, NO2, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4 e haloalcoxi C1-C4; ou - Re e Rf em conjunto com o atomo de nitrogenio ao qual estao ligados formam um heterociclo saturado ou insaturado com 5 ou 6 membros, que pode transportar um heteroatomo adicional a ser selecionado a partir de O, S e N como um atomo do membro do anel e em que o heterociclo pode ser nao substitufdo ou pode transportar 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes que, independentemente entre si, sao selecionados a partir de halogenio, CN, NO2, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4 e haloalcoxi C1-C4; - Rg, Rh, independentemente entre si, sao selecionados a partir de H, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3- C6, alquenila C2-C4, haloalquenila C2-C4, alquinila C2-C4, alcoxi-C1-C4-alquila C1-C4, heterociclila, heterociclil-alquila C1-C4, fenila, hetarila, fenil-alquila C1- C4 e hetaril-alquila C1-C4, em que o anel nos seis ultimos radicais mencionados podem ser nao substitufdos ou podem transportar 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes que, independentemente entre si, sao selecionados a partir de halogenio, CN, NO2, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4 e haloalcoxi C1-C4; - Ri e selecionado a partir de H, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, cicloalquilmetila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, alquenila C2-C4, haloalquenila C2-C4, C2-C4-alquinila, alcoxi-C1-C4-alquila C1-C4, fenila e fenil- alquila C1-C4, em que o anel fenila nos dois ultimos radicais mencionados pode ser nao substitufdo ou pode transportar 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes que, independentemente entre si, sao selecionados a partir de halogenio, CN, NO2, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4 e haloalcoxi C1-C4; - Rx e selecionado a partir de CN, NO2, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, S(O)mRd, S(O)mNReRf, alquilcarbonila C1-C10, haloalquilcarbonila C1-C4, alcoxicarbonila C1-C4, haloalcoxicarbonila C1-C4, cicloalquila C3-C6, heterociclila com 5 a 7 membros, hetarila com 5 ou 6 membros, fenila, cicloalcoxi C3-C6, heterocicliloxi com 3 a 6 membros e fenoxi, em que os 7 ultimos radicais mencionados podem ser nao substitufdos ou podem transportar 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais Ry; - Ry e selecionado a partir de halogenio, CN, NO2, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, S(O)mRd, S(O)mNReRf, alquilcarbonila C1-C4, haloalquilcarbonila C1-C4, alcoxicarbonila C1-C4, haloalcoxicarbonila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, alquenila C2-C4, haloalquenila C2-C4, alquinila C2-C4, e alcoxi C1-C4-alquila C1-C4; e em que - Y e o O ou S; e - m e 0, 1 ou 2; e em que - X1 e um grupo de safda, que, de preferencia, e selecionado a partir de halogenio, N3, p-nitrofenoxi e pentafluorofenoxi.

9. PROCESSO, de acordo com a reivindicagao 8, caracterizado por: - R1 ser o CH2CH3; - R2 ser a alquila C1-C4, que pode ser nao substitufda, ou pode ser parcialmente ou totalmente halogenada; - R3 ser o H; e em que RN e um grupo -CR4R5R6 em que - R4 e selecionado a partir de alquila C1-C4, que pode ser nao substitufda, pode ser parcialmente ou totalmente halogenada, ou pode transportar 1 ou 2 substituintes Rx identicos ou diferentes, em que Rx e selecionado a partir de CN e C(O)NH2 e cicloalquila C3-C6, que pode ser nao substitufda ou pode transportar 1, 2 ou 3 substituintes Ry identicos ou diferentes, em que Ry e selecionado a partir de halogenio, CN e C(O)NH2; e - R5 e selecionado a partir de alquila C1-C4, que pode ser nao substitufda, pode ser parcialmente ou totalmente halogenada, ou pode transportar 1 ou 2 substituintes Rx identicos ou diferentes, em que Rx e selecionado a partir de CN e C(O)NH2, e cicloalquila C3-C6, que pode ser nao substitufda ou pode transportar 1, 2 ou 3 substituintes Ry identicos ou diferentes, em que Ry e selecionado a partir de halogenio, CN e C(O)NH2; ou - R4 e R5 em conjunto com o atomo de carbono ao qual estao ligados formam um carbociclo saturado nao aromatico com 3 a 12 membros, que pode ser parcialmente ou totalmente substitufdo por Rj, em que Rj e selecionado a partir de halogenio, CN e C(O)NH2; e - R6 e o H; e em que X1 e um grupo de safda que, de preferencia, e selecionado a partir de halogenio, N3, p-nitrofenoxi e pentafluorofenoxi e, especialmente de preferencia, e o cloro.

10. PROCESSO PARA A PREPARAQAO DE UM COMPOSTO (a) de amina de dicloropiridazina de Formula IVa ou um seu sal, tautomero ou N-oxido, ou de um composto (b) de amina de dicloropiridazina de Formula IVb ou um seu sal, tautomero ou N-oxido, ou (c) uma mistura de (a) e (b)

caracterizado por ser uma reagao de um mesmo meio reacional compreendendo as etapas reagir um composto de Formula II

com o POCl3, e reagir o produto de reagao bruto resultante com um composto de amina R1-NH2 ou um seu sal, em que R1 e definido conforme qualquer uma das reivindicagoes 1 ou 6.

11. PROCESSO, de acordo com a reivindicagao 10, caracterizado por adicionalmente compreender a etapa de preparagao do composto de Formula II

por meio da reagao do acido mucoclorico (I)

com a hidrazina ou um seu sal.

12. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 10 a 11, caracterizado por adicionalmente compreender a etapa de conversao (a) do composto de amina de dicloropiridazina de Formula IVa ou um seu sal, tautomero ou N-oxido, ou (b) do composto de amina de dicloropiridazina de Formula IVb ou um seu sal, tautomero ou N-oxido, ou (c) a mistura de (a) e (b) em um composto de amina de piridazina de Formula V ou um seu sal, tautomero ou N-oxido

por meio da reagao (a) do composto de amina de dicloropiridazina de Formula IVa ou um seu sal, tautomero ou N-oxido, ou (b) do composto de amina de dicloropiridazina de Formula IVb ou um seu sal, tautomero ou N-oxido, ou (c) da mistura de (a) e (b)

com o hidrogenio na presenga de um catalisador de hidrogenagao, em que R1 e de acordo com a reivindicagao 10; e em que o processo opcionalmente ainda compreende a etapa de conversao do composto de amina de piridazina de Formula V ou de um seu sal, tautomero ou N-oxido em um composto de Formula VII ou um seu estereoisomero, sal, tautomero ou N-oxido

em que R1 é conforme definido na reivindicação 10, e em que R2, R3, RN e X1 sao conforme definidos em qualquer uma das reivindicagoes 8 a 9.