CN107592859A - 制备4‑氨基哒嗪类的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备式V的哒嗪胺化合物的方法以及制备式IVa、IVb的二氯哒嗪胺化合物或其混合物的方法。此外，本发明涉及式IVa、IVb的新型二氯哒嗪胺化合物或其混合物，其中氨基为乙基氨基。
Description
本发明涉及一种根据下列反应序列制备式V的哒嗪胺化合物的方法：
在上述方案中和在下文中，步骤(i)代表粘氯酸I向式II化合物的转化，步骤(ii)代表式II化合物向式III的三氯哒嗪化合物的转化，步骤(iii)代表式III的三氯哒嗪化合物向式IVa和IVb的二氯哒嗪胺化合物的混合物的转化，以及步骤(iv)代表式IVa和IVb化合物的混合物向式V的哒嗪化合物的转化。要强调的是步骤(ii)和(iii)也可以通过一锅反应完成，这通过参考在上述方案中的步骤(ii)+(iii)表示。
可以根据下列反应方案使所得式V的哒嗪胺化合物与式VI化合物反应而得到式VII化合物：
下文中将该反应步骤称为步骤(v)。
哒嗪胺化合物，尤其是在哒嗪结构部分的4位具有氨基的哒嗪胺化合物对于制备哒嗪衍生的精细化学品，如药物和农业化学领域中的化合物是多功能中间体化合物。例如，哒嗪胺化合物是药物研究的焦点，这些药物例如适合治疗阿尔茨海默痴呆、抑郁、低血压和焦虑。此外，哒嗪胺化合物对于制备具有哒嗪结构部分的农药，例如4-吡唑-N-哒嗪酰胺化合物—已知其对于防治无脊椎动物害虫特别有用(见WO 2009/027393，WO 2010/034737，WO2010/034738和WO 2010/112177)是多功能中间体化合物。
对于某些应用，需要除了氨基取代基外不包含任何其他取代基的哒嗪胺化合物，尤其是不被卤素取代基，例如氯进一步取代的哒嗪胺化合物。然而，氯取代基通常存在于哒嗪胺化合物中，因为借助与胺化合物的亲核取代反应制备这些化合物的典型原料是3,4,5-三氯哒嗪。
鉴于上述情况，需要一种有效的脱卤方法，通过该方法可以将二氯哒嗪胺化合物转化成哒嗪胺化合物。尤其需要一种提供改进产率的方法。鉴于所得哒嗪胺类的随后转化，进一步希望在不加入水下进行反应。
本领域已知某些二氯哒嗪胺化合物的脱卤可以通过在氢气和氢化催化剂存在下的氢化/脱卤反应进行。本领域建议哒嗪胺化合物的该氢化/脱卤在碱存在下进行。就此而言，参考WO 2011/038572；Journal of Heterocyclic Chemistry，21(5)，1389-92；1984；WO2009/152325；US 4,728,355；WO 2011/124524；WO 2010/049841；WO 2013/142269；US 6,258,822以及WO 2001/007436。例如，WO 2011/038572公开了通过使3,5-二氯-4-哒嗪胺和5,6-二氯-4-哒嗪胺的混合物与氢气在氢化催化剂(Pd/C)和碱(氢氧化钠)存在下反应而使该混合物脱卤。
为什么加入碱的原因是要避免催化剂由于在该反应中产生HCl而中毒。这由F.Chang等在Bull.Korean Chem.Soc.2011，32(3)，1075中解释，该文章涉及芳族卤化物的Pd催化脱卤。公开了由脱氯产生的HCl倾向于在活性炭上吸收，这导致Pd/C的渐进性中毒，并且有效的是加入某些碱以除去HCl。进一步公开了在该脱氯反应中的转化率可以在碱存在下提高。
然而，加入碱是不利的，尤其对于可工业应用的方法而言。首先，该反应需要额外的化学物质，即该碱，这使得该方法更复杂。其次，碱的存在使得催化剂在循环困难。尤其当在反应之后滤出氢化催化剂时，额外滤出由碱与HCl反应得到的氯化物盐，因而滤饼包含该催化剂和该氯化物盐二者(例如KCl和KHCO3)。此时要求进一步的后处理程序以再次分离该催化剂。
因此，本发明的目的是要提供一种适合工业应用的使二氯哒嗪胺化合物脱卤的方法。
本发明的目的尤其是要提供这样一种方法，其不要求作为其他化学物质加入碱并且提供在反应之后可以不经提纯而再循环氢化催化剂的优点。同时，当然希望提供高产率的该方法。
上述目的由下文以及独立权利要求1和直接或间接从属于它的权利要求所述的方法A实现。
因此，在第一方面本发明涉及一种制备式V的哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物的方法，这在下文称为方法A：
包括使(a)式IVa的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物，或(b)式IVb的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物，或(c)(a)和(b)的混合物与氢气在氢化催化剂存在下反应的步骤：
其中R1为H、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基-C1-C2烷基。
应注意的是方法A下的反应步骤对应于上述反应序列中的步骤(iv)。
本发明的发明人惊人地发现二氯哒嗪胺化合物的脱卤可以在不存在HCl清除剂下，即在不存在碱或适合结合HCl的另一化学物质下进行，并且所需产物仍然可以以高产率得到。该氢化催化剂可以在反应之后简单地滤出并且可以不经提纯而再循环。
进一步发现HCl清除剂在除去氢化催化剂之后可以有利地使用，从而结合氯化氢并且氯化氢不会以气态形式释放。
当在除去氢化催化剂之后使用HCl清除剂时，已经发现它是有利的，若该HCl清除剂在没有水下提供的话，因为这促进了后处理。
此外，本发明的发明人惊人地发现二氯哒嗪胺化合物的脱卤产率取决于氨基取代基的性质。就此而言，惊人地发现该反应可以有利地用二氯哒嗪胺化合物进行，其中氨基为乙基氨基。
二氯哒嗪胺化合物对于制备哒嗪衍生的精细化学品，如药物和农业化学领域中的化合物而言也是多功能中间体化合物。氯取代基尤其允许哒嗪结构部分的进一步衍生，例如借助亲核取代反应引入额外的氨基。因此，可以由二氯哒嗪胺化合物得到宽范围的化合物，因为不仅该胺基团例如可以与活化的羧酸衍生物反应，而且氯取代基也可以被其他取代基替代。
因此，还需要一种制备二氯哒嗪胺化合物的有效方法。
此外，需要提供其中氨基为乙基氨基的二氯哒嗪胺化合物，因为这些化合物或其混合物在农药和药物的制备中作为中间体特别令人感兴趣。
二氯哒嗪胺化合物通常由3,4,5-三氯哒嗪开始借助与胺化合物的亲核取代反应制备。
例如，WO 2011/038572描述了通过使3,4,5-三氯哒嗪与氨气体反应4天的反应时间而制备3,5-二氯-4-哒嗪胺和5,6-二氯-4-哒嗪胺的混合物。相同反应也描述于US 4,728,355中，其中该反应在密封管中在120-130℃的温度下进行5天。该反应根据TsukasaKuraishi等(Journal of Heterocyclic Chemistry，1964，第1卷，第42-47页)在125℃下进行5小时。
该反应的上述反应条件已经表明本领域建议该亲核取代反应需要长反应时间或高温，这二者对于工业方法均不利。
此外，通过使3,4,5-三氯哒嗪与不同于氨的胺化合物反应制备二氯哒嗪胺化合物似乎伴随有其他问题。
WO 99/64402公开了3,4,5-三氯哒嗪与作为亲核试剂的3-氨基-1-丙醇的反应。尽管该反应在沸腾的乙醇中进行，但产率非常低(仅粗产物的47.7％)，并且要求借助结晶的费力后处理以分离所需反应产物。
WO 2012/098387公开了3,4,5-三氯哒嗪与作为亲核试剂的2-甲基氨基乙醇的反应。尽管将比伯胺更亲核的仲胺用作亲核试剂，但该反应不是定量的，并且要求通过柱层析的费力后处理。
Donna L.Romero等(Journal of Medicinal Chemistry，1996，第39卷，第19期，第3769-3789页)公开了3,4,5-三氯哒嗪与作为亲核试剂的异丙胺的反应。根据该文章中所提供的信息，该反应必须在回流甲苯中，即在约110℃的温度下进行。此外，要求层析进行提纯。
类似地，WO 96/18628公开了相同反应，其中将3,4,5-三氯哒嗪和异丙胺在甲苯中回流3小时。随后要求柱层析以分离所需化合物4-异丙氨基-3,5-二氯哒嗪。
因此，现有技术中所述制备二氯哒嗪胺类的方法就反应条件、产率和/或后处理要求而言是不利的。
此外，本领域中所述方法的另一缺点是必须作为原料制备和处理刺激性化合物3,4,5-三氯哒嗪。3,4,5-三氯哒嗪的固态处理在工业规模上特别不利。
因此，本发明的目的是要提供一种制备二氯哒嗪胺化合物的方法，其克服了由现有技术明了的就反应条件、产率和/或后处理要求而言的缺点，或者就作为原料使用刺激性3,4,5-三氯哒嗪而言的缺点。
就此而言，特别感兴趣的是要提供一种直截了当的方法，其适合放大且提供满意的产率，优选大于90％的产率。
上述目的由下文以及独立权利要求12和直接或间接从属于它的权利要求所述的方法B实现。
因此，在第二方面本发明涉及一种以一锅反应制备(a)式IVa的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物，或(b)式IVb的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物，或(c)(a)和(b)的混合物的方法，这在下文称为方法B：
该一锅反应包括如下步骤：
使式II化合物与POCl3反应：
以及
使所得粗反应产物与胺化合物R1-NH2或其盐反应，
其中R1为H、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基-C1-C2烷基。
应注意的是方法B下的一锅反应对应于上述反应序列中的步骤(ii)+(iii)。
惊人地发现该制备二氯哒嗪胺化合物的方法不必由3,4,5-三氯哒嗪开始。相反，3,4,5-三氯哒嗪可以以一锅反应用式II化合物作为原料就地制备。然后直接使就地形成的3,4,5-三氯哒嗪与该胺化合物反应而得到所需二氯哒嗪胺化合物。
该方法因为安全原因特别有利，因为它不要求分离和处理刺激性化合物3,4,5-三氯哒嗪。这使得该方法对于工业应用更有利。此外，该方法更经济且适合放大。
此外，已经发现通过上述方法可以得到非常高产率的二氯哒嗪胺化合物，从而就地形成的3,4,5-三氯哒嗪与该胺化合物的反应不要求苛刻反应条件。由于高产率，还可以避免费力的后处理。
上述目的由下文以及独立权利要求13和直接或间接从属于它的权利要求所述的方法C实现。
因此，在第三方面本发明涉及一种制备(a)式IVa的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物，或(b)式IVb的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物，或(c)(a)和(b)的混合物的方法，这在下文称为方法C：
包括使式III的三氯哒嗪化合物与胺化合物R1-NH2或其盐反应的步骤：
其中R1为CH2CH3，
并且其中该方法任选地进一步包括通过使式II化合物与POCl3反应而制备式III的三氯哒嗪化合物的步骤：
应注意的是方法C下的反应步骤由上述反应序列中的步骤(iii)覆盖。任选地，也进行上述反应序列的步骤(ii)。
惊人地发现若在亲核取代反应中使用乙胺作为亲核试剂，则该制备二氯哒嗪胺化合物的方法特别有利。尽管现有技术对于亲核取代反应建议苛刻反应条件或者至少非常长的反应时间，本发明的发明人发现反应温度例如不超过100℃且反应时间不超过12小时的温和反应条件足以高产率地提供所需二氯哒嗪乙基胺，并且不必进行费力的后处理。
在第四方面本发明涉及式IVa的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物：
其中R1为CH2CH3；
或者式IVb的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物：
其中R1为CH2CH3。
此外，本发明涉及如上所定义的式IVa的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物和式IVb的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物的混合物。
如上所示，这些化合物对于制备化学品，如药物和农业化学领域中的化合物是高度多功能的前体。它们还可以有利地用于本文所述的氢化/脱卤方法。
在第五方面本发明涉及一种制备式VII*化合物或其立体异构体、盐、互变异构体或N-氧化物的方法：
包括使式V的哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物与式VI*化合物或其立体异构体、盐、互变异构体或N-氧化物反应的步骤：
其中
R1为CH2CH3；并且其中
R2为CH3，R3为H，R4为CH3，R5为CH3且R6为H；或者
R2为CH3，R3为H，R4为CF3，R5为CH3且R6为H；或者
R2为CH3，R3为H，R4为CH(CH3)2，R5为CH3且R6为H；或者
R2为CH3，R3为H，R4为CHFCH3，R5为CH3且R6为H；或者
R2为CH3，R3为H，R4为1-CN-cC3H4，R5为CH3且R6为H；或者
R2为CH3，R3为H，R4为1-C(O)NH2-cC3H4，R5为CH3且R6为H；或者
R2为CH3，R3为H，R4和R5一起为CH2CH2CF2CH2CH2且R6为H；并且其中
X1为离去基团，优选选自卤素、N3、对硝基苯氧基和五氟苯氧基，特别优选氯。
所述方法在下文称为方法D。应注意的是方法D下的反应步骤由上述反应序列中的步骤(v)覆盖。
该方法说明可以通过本文所述的氢化/脱卤方法得到的哒嗪胺化合物在为例如适合防治无脊椎动物害虫的农药的4-吡唑-N-哒嗪酰胺化合物的制备中是重要的中间体。
应理解的是如上所定义的方法A、B、C和D可以任选地进一步包括上面所提供的反应序列的额外反应步骤。
例如，方法A可以任选地进一步包括步骤(iii)以及任选地还有步骤(ii)，其中步骤(ii)和(iii)可以分开进行或者一起作为步骤(ii)+(iii)以一锅反应进行。此外，方法A可以任选地进一步包括步骤(i)。此外，应理解的是方法A可以任选地进一步包括步骤(v)。
方法B可以任选地进一步包括步骤(i)和/或步骤(iv)。此外，步骤(v)可以任选地跟在步骤(iv)之后。
方法C可以任选地进一步包括步骤(i)和/或步骤(iv)。此外，步骤(v)可以任选地跟在步骤(iv)之后。
方法D可以任选地进一步包括上述反应序列中所示在前步骤(iv)、(iii)、(ii)或(i)中的一个或多个。
应理解的是优选由方法A、B、C或D覆盖的上面所示反应序列的反应步骤可以分开进行，即在分离中间体化合物下进行，或者在不分离中间体化合物下进行。尤其优选某些随后步骤以一锅反应进行，正如例如在步骤(ii)+(iii)的情况下一样。
此外，应强调的是反应步骤各自可以以工业规模进行。优选反应物同样好地转化且就产率而言仅观察到小的偏差。
就本发明的上面方面而言，提供下列定义。
“本发明化合物”或“根据本发明的化合物”，即本文所定义的式I、II、III、IVa、IVb、V、VI和VII(以及VI*和VII*)的化合物，包括化合物本身及其盐、互变异构体或N-氧化物，若这些衍生物的形成是可能的话；并且若存在手性中心的话，特别是对于化合物VI和VII以及化合物VI*和VII*可能如此，还包括其立体异构体。
本文所用术语“哒嗪胺化合物”是指式V化合物，即在哒嗪结构部分的4位具有氨基-NHR1作为取代基的哒嗪化合物。因此，本发明的哒嗪胺化合物在哒嗪环处不包含任何其他取代基。
本文所用术语“二氯哒嗪胺化合物”覆盖式IVa或IVb化合物或其组合，即具有氨基-NHR1作为取代基和两个氯取代基的哒嗪化合物，其中取代基存在于可以由式IVa和IVb衍生的哒嗪结构部分的那些位置处。
本文所用术语“三氯哒嗪胺化合物”优选涉及式III化合物，即3,4,5-三氯哒嗪。
取决于酸度或碱度以及反应条件，本发明化合物可以以盐形式存在。该类盐通常通过使该化合物与酸反应而得到，若该化合物具有碱性官能团如胺，或者通过使该化合物与碱反应而得到，若该化合物具有酸性官能团如羧酸基团。
源自本发明化合物与其反应的碱的阳离子例如为碱金属阳离子Ma +，碱土金属阳离子Mea 2+或铵阳离子NR4 +，其中碱金属优选为钠、钾或锂并且碱土金属阳离子优选为镁或钙，并且其中铵阳离子NR4 +的取代基R优选独立地选自H、C1-C10烷基、苯基和苯基-C1-C2烷基。合适的阳离子尤其是碱金属离子，优选锂、钠和钾离子，碱土金属离子，优选钙、镁和钡离子，以及过渡金属离子，优选锰、铜、锌和铁离子，还有铵(NH4+)和其中1-4个氢原子被C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、苯基或苄基替代的取代铵。取代铵离子的实例包括甲基铵、异丙基铵、二甲基铵、二异丙基铵、三甲基铵、四甲基铵、四乙基铵、四丁基铵、2-羟基乙基铵、2-(2-羟基乙氧基)乙基铵、二(2-羟基乙基)铵、苄基三甲基铵和苄基三乙基铵，此外还有离子，锍离子，优选三(C1-C4烷基)锍，以及氧化锍离子，优选三(C1-C4烷基)氧化锍。
源自已经与本发明化合物反应的酸的阴离子例如为氯离子、溴离子、氟离子、硫酸氢根、硫酸根、磷酸二氢根、磷酸氢根、磷酸根、硝酸根、碳酸氢根、碳酸根、六氟硅酸根、六氟磷酸根、苯甲酸根和C1-C4链烷酸的阴离子，优选甲酸根、乙酸根、丙酸根和丁酸根。
本发明化合物的互变异构体包括酮-烯醇互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体、酰胺-亚氨酸互变异构体等。本发明化合物覆盖每一可能的互变异构体。
术语“N-氧化物”涉及其中至少一个氮原子以氧化形式(作为NO)存在的本发明化合物的形式。本发明化合物的N-氧化物仅可以在化合物含有可以被氧化的氮原子时得到。N-氧化物原则上可以通过标准方法制备，例如通过Journal of OrganometallicChemistry 1989，370，17-31中所述的方法。然而，根据本发明优选化合物不以N-氧化物形式存在。另一方面，在某些反应条件下，不可避免至少中间形成N-氧化物。
术语“立体异构体”包括光学异构体如对映体或非对映体—后者由于该分子中不止一个手性中心而存在—以及几何异构体(顺式/反式异构体)二者。取决于取代方式，本发明化合物可以具有一个或多个手性中心，此时它们可以作为对映体或非对映体的混合物存在。本发明提供了纯对映体或非对映体及其混合物二者。合适的本发明化合物还包括所有可能的几何立体异构体(顺式/反式异构体)及其混合物。
本发明化合物可以呈固体或液体形式或者呈气体形式。若化合物作为固体存在，则它们可以是无定形的或者可以以一种或多种可能具有不同宏观性能如稳定性或显示不同生物学性能如活性的不同结晶状态(多晶型)存在。本发明包括无定形和结晶化合物二者，不同结晶状态的混合物及其无定形或结晶盐。
在各变量的上述定义中提到的有机结构部分象术语卤素一样为各基团成员的单独列举的集合性术语。前缀Cn-Cm在每种情况下表示该基团中的可能碳原子数目。
术语“卤素”在每种情况下表示氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。
本文所用以及在烷基氨基、烷基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基和烷氧基烷基的烷基结构部分中的术语“烷基”在每种情况下表示通常具有1-10个碳原子，常常是1-6个碳原子，优选1-4个碳原子，更优选1-3个碳原子的直链或支化烷基。烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-1-甲基丙基。
本文所用以及在卤代烷基羰基、卤代烷氧羰基、卤代烷硫基、卤代烷基磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷氧基和卤代烷氧基烷基的卤代烷基结构部分中的术语“卤代烷基”在每种情况下表示通常具有1-10个碳原子，常常是1-6个碳原子，优选1-4个碳原子的直链或支化烷基，其中该基团的氢原子部分或完全被卤原子替代。优选的卤代烷基结构部分选自C1-C4卤代烷基，更优选C1-C3卤代烷基或C1-C2卤代烷基，尤其是C1-C2氟烷基如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基等。
本文所用术语“烷氧基”在每种情况下表示经由氧原子键合且通常具有1-10个碳原子，常常是1-6个碳原子，优选1-4个碳原子的直链或支化烷基。烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
本文所用术语“烷氧基烷基”是指通常包含1-10个，常常是1-4个，优选1-2个碳原子的烷基，其中1个碳原子带有如上所定义的通常包含1-4个，优选1或2个碳原子的烷氧基。实例是CH2OCH3、CH2-OC2H5、2-甲氧基乙基和2-乙氧基乙基。
本文所用术语“卤代烷氧基”在每种情况下表示具有1-10个碳原子，常常是1-6个碳原子，优选1-4个碳原子的直链或支化烷氧基，其中该基团的氢原子部分或完全被卤原子，尤其是氟原子替代。优选的卤代烷氧基结构部分包括C1-C4卤代烷氧基，尤其是C1-C2氟代烷氧基，如氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、五氟乙氧基等。
本文所用术语“烷基磺酰基”(烷基-S(＝O)2-)是指具有1-10个碳原子，优选1-4个碳原子(＝C1-C4烷基磺酰基)，优选1-3个碳原子的直链或支化饱和烷基，其经由磺酰基的硫原子在烷基中的任何位置键合。
本文所用术语“卤代烷基磺酰基”是指如上所述的烷基磺酰基，其中氢原子部分或完全被氟、氯、溴和/或碘替代。
术语“烷基羰基”是指如上所定义的烷基，其经由羰基(C＝O)的碳原子与该分子的其余部分键合。
术语“卤代烷基羰基”是指如上所述的烷基羰基，其中氢原子部分或完全被氟、氯、溴和/或碘替代。
术语“烷氧羰基”是指如上所定义的烷基羰基，其经由氧原子与该分子的其余部分键合。
术语“卤代烷氧羰基”是指如上所述的烷氧羰基，其中氢原子部分或完全被氟、氯、溴和/或碘替代。
本文所用术语“链烯基”在每种情况下表示通常具有2-10个，常常是2-6个，优选2-4个碳原子的单不饱和烃基，例如乙烯基、烯丙基(2-丙烯-1-基)、1-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、甲代烯丙基(2-甲基丙-2-烯-1-基)、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、1-甲基丁-2-烯-1-基、2-乙基丙-2-烯-1-基等。
本文所用术语“卤代链烯基”是指如上所定义的链烯基，其中氢原子部分或完全被卤原子替代。
本文所用术语“炔基”在每种情况下表示通常具有2-10个，常常是2-6个，优选2-4个碳原子的单不饱和烃基，例如乙炔基、炔丙基(2-丙炔-1-基)、1-丙炔-1-基、1-甲基丙-2-炔-1-基、2-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、1-戊炔-1-基、3-戊炔-1-基、4-戊炔-1-基、1-甲基丁-2-炔-1-基、1-乙基丙-2-炔-1-基等。
本文所用术语“卤代炔基”是指如上所定义的炔基，其中氢原子部分或完全被卤原子替代。
本文所用以及在环烷氧基和环烷硫基的环烷基结构部分中的术语“环烷基”在每种情况下表示通常具有3-10个或3-6个碳原子的单环脂环族基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基或环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本文所用以及在卤代环烷氧基和卤代环烷硫基的卤代环烷基结构部分中的术语“卤代环烷基”在每种情况下表示通常具有3-10个碳原子或3-6个碳原子的单环脂环族基团，其中至少一个，例如1、2、3、4或5个氢原子被卤素，尤其是氟或氯替代。实例是1-和2-氟环丙基，1,2-、2,2-和2,3-二氟环丙基，1,2,2-三氟环丙基，2,2,3,3-四氟环丙基，1-和2-氯环丙基，1,2-、2,2-和2,3-二氯环丙基，1,2,2-三氯环丙基，2,2,3,3-四氯环丙基，1-、2-和3-氟环戊基，1,2-、2,2-、2,3-、3,3-、3,4-、2,5-二氟环戊基，1-、2-和3-氯环戊基，1,2-、2,2-、2,3-、3,3-、3,4-、2,5-二氯环戊基等。
术语“环烷氧基”是指如上所定义的环烷基，其经由氧原子与该分子的其余部分键合。
术语“环烷基烷基”是指经由烷基，如C1-C5烷基或C1-C4烷基，尤其是甲基(＝环烷基甲基)与该分子的其余部分键合的如上所定义的环烷基。
本文所用以及在环烯氧基和环烯硫基的环烯基结构部分中的术语“环烯基”在每种情况下表示通常具有3-10个，例如3或4或5-10个碳原子，优选3-8个碳原子的单环单不饱和非芳族基团。示例性环烯基包括环丙烯基、环庚烯基或环辛烯基。
本文所用以及在卤代环烯氧基和卤代环烯硫基的卤代环烯基结构部分中的术语“卤代环烯基”在每种情况下表示通常具有3-10个，例如3或4或5-10个碳原子，优选3-8个碳原子的单环单不饱和非芳族基团，其中至少一个，例如1、2、3、4或5个氢原子被卤素，尤其是氟或氯替代。实例是3,3-二氟环丙烯-1-基和3,3-二氯环丙烯-1-基。
术语“环烯基烷基”是指经由烷基，如C1-C5烷基或C1-C4烷基，尤其是甲基(＝环烯基甲基)与该分子的其余部分键合的如上所定义的环烯基。
术语“碳环”或“碳环基”通常包括包含3-12个，优选3-8个或5-8个，更优选5或6个碳原子的3-12员，优选3-8员或5-8员，更优选5或6员单环非芳族环。优选术语“碳环”覆盖如上所定义的环烷基和环烯基。
术语“杂环”或“杂环基”通常包括3-12员，优选3-8员或5-8员，更优选5或6员，尤其是6员单环杂环非芳族基团。杂环非芳族基团通常包含1、2、3、4或5个，优选1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环成员，其中作为环成员的S原子可以作为S、SO或SO2存在。5或6员杂环基团的实例包括饱和或不饱和非芳族杂环，如环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、硫杂环丁烷基-S-氧化物(S-氧代硫杂环丁烷基)、硫杂环丁烷基-S-二氧化物(S-二氧代硫杂环丁烷基)、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、1,3-二氧戊环基、四氢噻吩基、S-氧代四氢噻吩基、S-二氧代四氢噻吩基、二氢噻吩基、S-氧代二氢噻吩基、S-二氧代二氢噻吩基、唑烷基、唑啉基、噻唑啉基、氧硫杂环戊烷基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、1,3-和1,4-二烷基、噻喃基、S-氧代噻喃基、S-二氧代噻喃基、二氢噻喃基、S-氧代二氢噻喃基、S-二氧代二氢噻喃基、四氢噻喃基、S-氧代四氢噻喃基、S-二氧代四氢噻喃基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧代硫吗啉基、S-二氧代硫吗啉基、噻嗪基等。还包含1或2个羰基作为环成员的杂环的实例包括吡咯烷-2-酮基、吡咯烷-2,5-二酮基、咪唑烷-2-酮基、唑烷-2-酮基、噻唑烷-2-酮基等。
术语“杂芳基”包括包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的单环5或6员杂芳族基团。5或6员杂芳族基团的实例包括吡啶基，即2-、3-或4-吡啶基，嘧啶基，即2-、4-或5-嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，即3-或4-哒嗪基，噻吩基，即2-或3-噻吩基，呋喃基，即2-或3-呋喃基，吡咯基，即2-或3-吡咯基，唑基，即2-、3-或5-唑基，异唑基，即3-、4-或5-异唑基，噻唑基，即2-、3-或5-噻唑基，异噻唑基，即3-、4-或5-异噻唑基，吡唑基，即1-、3-、4-或5-吡唑基，即1-、2-、4-或5-咪唑基，二唑基，例如2-或5-[1,3,4]二唑基，4-或5-(1,2,3-二唑)基，3-或5-(1,2,4-二唑)基，2-或5-(1,3,4-噻二唑)基，噻二唑基，例如2-或5-(1,3,4-噻二唑)基，4-或5-(1,2,3-噻二唑)基，3-或5-(1,2,4-噻二唑)基，三唑基，例如1H-、2H-或3H-1,2,3-三唑-4-基，2H-三唑-3-基，1H-、2H-或4H-1,2,4-三唑基和四唑基，即1H-或2H-四唑基。术语“杂芳基”还包括包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的双环8-10员杂芳族基团，其中5或6员杂芳族环与苯基环或5或6员杂芳族基团稠合。与苯基环或5或6员杂芳族基团稠合的5或6员杂芳族环的实例包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并嗪基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、1,8-二氮杂萘基、蝶啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基或吡啶并咪唑基等。这些稠合杂芳基可以经由5或6员杂芳族环的任何环原子或者经由稠合苯基结构部分的碳原子与该分子的其余部分键合。
术语“芳基”包括通常具有6-14个，优选6、10或14个碳原子的单环、双环或三环芳族基团。示例性芳基包括苯基、萘基和蒽基。优选苯基作为芳基。
术语“杂环氧基”、“杂芳氧基”和“苯氧基”是指经由氧原子与该分子的其余部分键合的杂环基、杂芳基和苯基。
术语“杂环基磺酰基”、“杂芳基磺酰基”和“苯基磺酰基”分别是指经由磺酰基的硫原子与该分子的其余部分键合的杂环基、杂芳基和苯基。
术语“杂环基羰基”、“杂芳基羰基”和“苯基羰基”分别是指经由羰基(C＝O)的碳原子与该分子的其余部分键合的杂环基、杂芳基和苯基。
术语“杂环基烷基”和“杂芳基烷基”分别是指经由C1-C5烷基或C1-C4烷基，尤其是甲基(＝杂环基甲基或杂芳基甲基)与该分子的其余部分键合的如上所定义的杂环基或杂芳基。
术语“苯基烷基”是指经由C1-C5烷基或C1-C4烷基，尤其是甲基(＝芳基甲基或苯基甲基)与该分子的其余部分键合的苯基，实例包括苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基等。
术语“亚烷基”是指如上所定义的烷基，其代表分子和取代基之间的连接基。
关于本发明方法A、B、C和D的优选实施方案在下文描述。
在下文详细描述的方法A、B、C和D中进行的反应步骤通常在常用于该类反应的反应容器中进行，这些反应以连续、半连续或分批方式进行。
特定反应通常在大气压力下进行。然而，反应还可以在减压下进行。
反应的温度和持续时间可以在本领域熟练技术人员由类似反应知道的宽范围内变化。温度通常取决于溶剂的回流温度。其他反应优选在室温下，即在约25℃下，或者在冰冷却下，即在约0℃下进行。反应的结束可以通过本领域熟练技术人员已知的方法，例如薄层色谱法或HPLC监测。
若没有相反指明，反应中所用反应物的摩尔比为0.2:1-1:0.2，优选0.5:1-1:0.5，更优选0.8:1-1:0.8。优选使用等摩尔量。
若没有相反指明，反应物原则上可以以任何所需顺序相互接触。
本领域熟练技术人员知道当反应物或试剂对水分敏感时，该反应应在保护性气体下，如在氮气气氛下进行并且应使用干燥的溶剂。
本领域熟练技术人员还知道反应结束之后反应混合物的最好后处理方式。
在下文中提供有关本发明方法A的优选实施方案。应理解的是本发明方法A的上面所述优选实施方案以及下面仍待说明的那些应理解为单独或相互组合是优选的。
如上所示，本发明在第一方面涉及制备式V的哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物的方法A：
包括使(a)式IVa的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物，或(b)式IVb的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物，或(c)(a)和(b)的混合物与氢气在氢化催化剂存在下反应的步骤：
其中R1为H、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基-C1-C2烷基。
方法A下的反应步骤对应于上述反应序列中的步骤(iv)。
反应步骤(iv)仅可在氢化催化剂存在下进行。
本文所用术语“氢化催化剂”覆盖非均相和均相氢化催化剂，但优选涉及非均相催化剂。本领域已知铂、钯、铑和钌形成高度活性的催化剂。非贵金属催化剂，如基于镍的催化剂(如阮内镍和漆原镍)是经济的替代品。优选的本发明氢化催化剂在下文进一步提供。
作为反应步骤(iv)副产物，形成氯化氢。
然而，在方法A的优选实施方案中，该反应在不存在HCl清除剂下进行。惊人地发现若反应混合物中不存在HCl清除剂，式V化合物以更高产率得到。
本文所用术语“HCl清除剂”涉及加入反应混合物以除去氯化氢(HCl)或使其失活的化学物质。优选的HCl清除剂包括下文更详细定义的碱、缓冲剂和离子液体的前体。特别令人感兴趣的是HCl清除剂结合质子的能力。优选的HCl清除剂在下面提供。
优选应理解的是本文所用术语“HCl清除剂”涉及加入反应混合物中且不包括该反应的原料，即式(IVa)或(IVb)化合物的化学物质。
因此优选反应步骤(iv)在不存在任何额外提供的用作HCl清除剂的化学物质下进行。
因为反应步骤(iv)优选在不存在HCl清除剂下进行，当除去该氢化催化剂时所产生的HCl仍然在反应混合物中。
因此，在方法A的另一优选实施方案中，在除去氢化催化剂之后加入HCl清除剂。优选无水提供该HCl清除剂。已经发现有利的是保持反应产物，即式V化合物无水以避免化合物在水相中的损失，允许更容易的后处理以及避免必须在进一步反应之前干燥化合物。
优选仅在除去氢化催化剂之后加入的HCl清除剂原则上可以选自碱、缓冲剂、离子液体的前体及其组合。
碱包括碱金属和碱土金属氢氧化物，碱金属和碱土金属氧化物，碱金属和碱土金属氢化物，碱金属氨化物，碱金属和碱土金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐，碱金属烷基化物，烷基卤化镁，碱金属和碱土金属醇盐，以及含氮碱，包括叔胺、吡啶类、双环胺、氨和伯胺。
缓冲剂包括含水和非水缓冲剂，优选为非水缓冲剂。优选的缓冲剂包括基于乙酸盐或甲酸盐，例如乙酸钠或甲酸铵的缓冲剂。
离子液体的前体包括咪唑类。
在本发明方法A的优选实施方案中，HCl清除剂选自碱，包括碱金属和碱土金属氢氧化物，碱金属和碱土金属氧化物，碱金属和碱土金属氢化物，碱金属氨化物，碱金属和碱土金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐，碱金属烷基化物，烷基卤化镁，碱金属和碱土金属醇盐，含氮碱，包括叔胺、吡啶类、双环胺、氨和伯胺，及其组合；缓冲剂，包括乙酸钠和/或甲酸铵；离子液体的前体，包括咪唑类；及其组合。
在一个优选实施方案中，HCl清除剂包括至少一种碱。
在一个特别优选的实施方案中，该碱选自碱金属和碱土金属氢氧化物，尤其选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙。
在另一特别优选的实施方案中，该碱选自碱金属和碱土金属氧化物，尤其选自氧化锂、氧化钠、氧化钙和氧化镁。
在另一特别优选的实施方案中，该碱选自碱金属和碱土金属氢化物，尤其选自氢化锂、氢化钠、氢化钾和氢化钙。
在另一特别优选的实施方案中，该碱选自碱金属氨化物，尤其选自氨基锂、氨基钠和氨基钾。
在另一特别优选的实施方案中，该碱选自碱金属和碱土金属碳酸盐，尤其选自碳酸锂和碳酸钙。
在另一特别优选的实施方案中，该碱选自碱金属碳酸氢盐，优选碳酸氢钠。
在另一特别优选的实施方案中，该碱选自碱金属烷基化物，尤其选自甲基锂、丁基锂和苯基锂。
在另一特别优选的实施方案中，该碱选自烷基卤化镁，优选甲基氯化镁。
在另一特别优选的实施方案中，该碱选自碱金属和碱土金属醇盐，尤其选自甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾和二甲氧基镁。
在另一特别优选的实施方案中，该碱为叔胺，尤其是三甲基胺、三乙基胺、二异丙基乙基胺或N-甲基哌啶。
在另一特别优选的实施方案中，该碱为吡啶，包括取代吡啶如可力丁、卢剔啶和4-二甲氨基吡啶。
在另一特别优选的实施方案中，该碱为双环胺。
在另一特别优选的实施方案中，该碱为氨。
在另一特别优选的实施方案中，该碱为伯胺，尤其是乙基胺。
在本发明方法A的最优选实施方案中，HCl清除剂为氢氧化钾或上面定义的碳酸盐中的任一种。
碱可以以等摩尔量、过量使用或者合适的话用作溶剂。
在另一优选实施方案中，HCl清除剂包括至少一种缓冲剂。
在特别优选的实施方案中，该缓冲剂为无水乙酸钠或无水甲酸铵。
在另一优选实施方案中，HCl清除剂包括离子液体的前体。
在特别优选的实施方案中，离子液体的前体为咪唑化合物，其在与HCl反应之后形成离子液体，HCl在氢化/脱卤反应中释放。然后可以将包含所需哒嗪胺化合物的非极性有机相容易地从新形成的离子液体分离。
如上所示，可以将本领域已知的任何氢化催化剂，尤其是非均相氢化催化剂用于反应步骤(iv)。
优选的氢化催化剂包括在载体如碳上的铂、钯、铑、钌、镍或钴。
在本发明方法A的优选实施方案中，该氢化催化剂选自在载体上的铂或钯，阮内镍和阮内钴，优选在碳上的铂或钯。
任选地，该催化剂可以用硫或硒掺杂。这可以提高该催化剂的选择性。
在特别优选的实施方案中，该氢化催化剂为在碳上的铂或钯，其中铂或钯含量基于载体材料优选为0.1-15重量％，更优选0.5-10重量％。
在另一特别优选的实施方案中，所用铂或钯的量基于载体材料为0.001-1重量％，优选0.01-0.1重量％。
在一个特别优选的实施方案中，该氢化催化剂为在碳上的钯，其中钯含量基于载体材料优选为0.1-15重量％，更优选0.5-10重量％。此外，特别优选反应步骤(iv)中所用钯的量基于原料为0.001-1重量％，优选0.01-0.1重量％。尤其优选10％Pd/C基于原料的量以0.01-0.1重量％的量使用。
在另一特别优选的实施方案中，该氢化催化剂为在碳上的铂，其中铂含量基于载体材料优选为0.1-15重量％，更优选0.5-10重量％。此外，特别优选反应步骤(iv)中所用铂的量基于原料为0.001-1，优选0.01-0.1重量％。尤其优选10％Pt/C基于原料的量以0.01-0.1重量％的量使用。
在分批氢化中，该催化剂优选以粉末形式使用。在连续氢化中，在载体材料碳上使用的催化剂为铂或钯。
在反应循环之后可以将该催化剂滤出并再利用而没有显著活性损失。
对于反应步骤(iv)的原料，应强调的是可以使用(a)式IVa的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物，或(b)式IVb的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物，或(c)(a)和(b)的混合物。
在方法A的优选实施方案中，使用(a)和(b)的混合物。
式IVa、IVb和V化合物中的取代基R1优选选自CH3、CH2CH3和CH2OCH3。
在方法A的优选实施方案中，式IVa、IVb和V化合物中的R1为CH2CH3。
在方法A的特别优选实施方案中，使用(a)和(b)的混合物，并且式IVa、IVb和V化合物中的R1选自CH3、CH2CH3和CH2OCH3，优选CH2CH3。
温和反应条件对于反应步骤(iv)是优选的。
在优选实施方案中，施加的氢气压力为0.1-10巴，优选0.1-1巴，更优选0.1-0.5巴。若原料以大于2重量％或大于5重量％的量含有杂质，则0.6-10巴，优选1-5巴的更高压力可能是有利的。
在优选实施方案中，将反应温度保持在20-100℃，优选20-65℃的范围内。优选在对该反应优选在其中进行的加压反应器充满氢气之后将反应混合物加热至30-40℃。然而，由于氢化反应放热，可能要求随后冷却反应混合物以保持温度优选低于60℃。特别优选50-60℃的反应温度。
反应时间可以在宽范围内变化。优选的反应时间为1-12小时，优选3-6小时，例如4或5小时。
合适的溶剂包括水和脂族烃类，如戊烷、己烷、环己烷和石油醚；芳族烃类，如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯；卤代烃类，如二氯甲烷、氯仿和氯苯；醇类，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇；C2-C4链烷二醇，如乙二醇或丙二醇；醚链烷醇如二甘醇；羧酸酯如乙酸乙酯；N-甲基吡咯烷酮；二甲基甲酰胺；以及醚类，包括开链和环状醚类，尤其是乙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、2-甲氧基-2-甲基丁烷、环戊基甲基醚、1,4-二烷、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃，尤其是四氢呋喃、MTBE和2-甲基四氢呋喃。还可以使用所述溶剂的混合物。
优选的溶剂是质子性溶剂，优选选自诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇的醇类。
在优选实施方案中，该溶剂为C1-C4醇，尤其是乙醇。
如上所述，方法A不仅可以包括反应步骤(iv)，而且可以包括上述反应序列的其他反应步骤。
方法A尤其可以任选地进一步包括步骤(iii)以及任选地还有步骤(ii)，其中步骤(ii)和(iiii)可以分开进行或者一起作为步骤(ii)+(iii)以一锅反应进行。此外，方法A可以任选地进一步包括步骤(i)。此外，应理解的是方法A可以任选地进一步包括步骤(v)。
在方法A的一个实施方案中，该方法进一步包括反应步骤(ii)+(iii)，即以一锅反应制备(a)式IVa的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物，或(b)式IVb的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物，或(c)(a)和(b)的混合物的步骤：
该一锅反应包括如下步骤：
使式II化合物与POCl3反应：
以及使所得粗反应产物与胺化合物R1-NH2或其盐反应，其中R1为H、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基-C1-C2烷基。
如上所示，该一锅反应是有利的，因为不必分离中间得到的为刺激性的式III的三氯哒嗪化合物。
应理解的是(a)或(b)或(a)和(b)的混合物可以在步骤(ii)+(iii)中得到。
在优选实施方案中，得到(a)和(b)的混合物。
式IVa和IVb化合物以及胺化合物R1-NH2中的取代基R1优选选自CH3、CH2CH3和CH2OCH3。
在优选实施方案中，式IVa和IVb化合物以及胺化合物R1-NH2中的R1为CH2CH3。
在特别优选的实施方案中，得到(a)和(b)的混合物并且式IVa和IVb化合物以及胺化合物R1-NH2中的R1选自CH3、CH2CH3和CH2OCH3，优选为CH2CH3。
应理解的是式II化合物还可以以其哒嗪酮互变异构体形式存在。
随后不分离中间得到的式III化合物而以如上所定义的一锅反应进行的步骤(ii)和(iii)的反应条件在下文更详细定义。
在方法A的替换实施方案中，该方法进一步包括反应步骤(iii)，即通过使式III的三氯哒嗪化合物与胺化合物R1-NH2或其盐反应而制备(a)式IVa的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物，或(b)式IVb的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物，或(c)(a)和(b)的混合物的步骤：
其中R1为H、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基-C1-C2烷基，
并且其中该方法任选地进一步包括反应步骤(ii)，即通过使式II化合物与POCl3反应而制备式III的三氯哒嗪化合物的步骤：
根据该实施方案，分离式III化合物，这例如可以通过沉淀进行。
应理解的是在步骤(iii)中可以得到(a)或(b)或(a)和(b)的混合物。
在优选实施方案中，得到(a)和(b)的混合物。
式IVa和IVb化合物以及胺化合物R1-NH2中的取代基R1优选选自CH3、CH2CH3和CH2OCH3。
在优选实施方案中，式IVa和IVb化合物以及胺化合物R1-NH2中的R1为CH2CH3。
在特别优选的实施方案中，得到(a)和(b)的混合物并且式IVa和IVb化合物以及胺化合物R1-NH2中的R1选自CH3、CH2CH3和CH2OCH3，优选为CH2CH3。
如上所示，应理解的是式II化合物还可以以其哒嗪酮互变异构体形式存在。
步骤(ii)和(iii)的反应条件—也适用于其中这些步骤作为步骤(ii)+(iiii)以一锅反应进行的情形—如下所定义。
步骤(ii)的反应条件优选如下。
在反应步骤(ii)的优选实施方案中，过量使用POCl3。
在另一优选实施方案中，POCl3以至少1.5mol/mol式II化合物的量使用。
在一个特别优选的实施方案中，POCl3以1.5-2.0mol/mol式II化合物的量使用。
在另一特别优选的实施方案中，POCl3以大于2.0mol至10mol/mol式II化合物，优选4.0-6.0mol/mol式II化合物，尤其是4.8-5.2mol/mol式II化合物的量使用。
在再一特别优选的实施方案中，将POCl3用作反应步骤(ii)的溶剂。
优选反应步骤(ii)在不存在溶剂下进行。
进一步优选该反应在保护性气体气氛中，例如在氮气下进行。
反应温度可以为60-130℃，优选100-125℃。
反应时间可以在宽范围内变化，优选为1-24小时，优选1-5小时，更优选1-2小时。
在反应之后，可以减压除去过量的POCl3。然后优选在冷却时将水加入反应混合物中，从而该温度优选不超过30℃。
式III的三氯哒嗪化合物可以作为沉淀与水相分离，或者通过将式III化合物转移到有机相中并除去有机溶剂而分离。
就此而言优选的有机溶剂包括二氯甲烷、异丁醇、乙酸乙酯和乙酸丁酯，尤其是乙酸丁酯。
对于式III的三氯哒嗪化合物的制备和分离，例如参考WO 2013/004984，WO 2014/091368，WO 99/64402，WO 2002/100352和Russian Journal of Applied Chemistry，第77卷，第12期，2004，第1997-2000页。
若进行如上所定义的一锅反应程序，则可以省略分离式III的三氯哒嗪化合物的步骤。相反，将三氯哒嗪转移到有机相中并直接用于接下来的反应步骤中。
就此而言优选的有机溶剂包括二氯甲烷、异丁醇、乙酸乙酯和乙酸丁酯，尤其是乙酸丁酯。
有机相可以任选地在进一步使用之前用氢氧化钠水溶液(例如10％NaOH水溶液)和/或水洗涤。
步骤(iii)的反应条件优选如下。
取决于取代基R1，胺化合物R1-NH2可以呈气体或液体或固体形式。若胺化合物R1-NH2呈气体形式，则可以作为溶液或气体提供。
特别优选的胺化合物如上所示为乙基胺。
合适的溶剂包括质子性溶剂，优选水或C1-C4醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇，尤其是乙醇。
在一个优选实施方案中，在其中提供胺化合物R1-NH2的溶剂是水。合适的浓度基于该溶液的总重量为10-100重量％，优选40-90重量％，更优选60-80重量％，最优选66-72重量％。
在特别优选的实施方案中，胺化合物R1-NH2为乙基胺且作为浓度基于该溶液的总重量为60-80％，优选66-72重量％的水溶液提供。
本发明的惊人发现是反应混合物中水的存在不会不利地影响反应步骤(iii)的产率。
在另一优选实施方案中，胺化合物R1-NH2以气体形式提供且通过将其鼓泡到溶剂中而引入反应混合物中，其中应进行反应步骤(iii)，并且其中式III的三氯哒嗪化合物可能已经溶解。就此而言，优选的溶剂包括质子性溶剂，优选选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇的醇类。尤其优选乙醇作为溶剂。此外，可以在其中溶解用于反应步骤(iii)的气态胺化合物R1-NH2的优选溶剂通常包括甲苯、THF和乙醇。
优选使用过量的胺化合物R1-NH2。
在优选实施方案中，胺化合物R1-NH2以1.5-10mol/mol式III化合物，优选2.0-6.0mol/mol式III化合物，尤其是2.0-3.0mol/mol式III化合物的量使用。
适合该反应的溶剂包括水和脂族烃类，如戊烷、己烷、环己烷和石油醚；芳族烃类，如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯；卤代烃类，如二氯甲烷、氯仿和氯苯；醇类，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇；C2-C4链烷二醇，如乙二醇或丙二醇；醚链烷醇，如二甘醇；羧酸酯，如乙酸乙酯；N-甲基吡咯烷酮；二甲基甲酰胺；以及醚类，包括开链和环状醚类，尤其是乙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、2-甲氧基-2-甲基丁烷、环戊基甲基醚、1,4-二烷、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃，尤其是四氢呋喃、MTBE和2-甲基四氢呋喃。还可以使用所述溶剂的混合物。
特别优选该反应在其中提供原料的溶剂混合物，例如水和乙酸丁酯的混合物中进行。
或者，特别优选该反应在质子性溶剂，优选选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇的醇类，尤其是乙醇中进行，尤其若胺化合物以气体形式提供的话。然后在该质子性溶剂中进行反应步骤(iii)，以及任选地随后也可以以一锅反应直接进行反应步骤步骤(iv)，任选地将过量胺化合物用作HCl清除剂。
该反应在0-140℃，优选25-60℃，更优选30-50℃的温度下进行。
就本文所定义的胺化合物R1-NH2—该胺化合物R1-NH2尤其为乙基胺—而言，特别优选下列反应温度。
在一个实施方案中，反应步骤(iii)在100℃或更低的温度下进行。
在另一实施方案中，反应步骤(iii)在80℃或更低的温度下进行。
在另一实施方案中，反应步骤(iii)在70℃或更低的温度下进行。
在另一实施方案中，反应步骤(iii)在60℃或更低的温度下进行。
在一个实施方案中，反应步骤(iii)在0-100℃的温度下进行。
在另一实施方案中，反应步骤(iii)在0-80℃的温度下进行。
在另一实施方案中，反应步骤(iii)在0-70℃的温度下进行。
在另一实施方案中，反应步骤(iii)在0-60℃的温度下进行。
在优选实施方案中，反应步骤(iii)在20-80℃的温度下进行。
在另一优选实施方案中，反应步骤(iii)在20-70℃的温度下进行。
在另一优选实施方案中，反应步骤(iii)在20-60℃的温度下进行。
在特别优选的实施方案中，反应步骤(iii)在25-60℃的温度下进行。
反应时间可以在宽范围内变化，例如为1小时至4天。优选反应时间为1-24小时，尤其是1-12小时。更优选反应时间为1-5小时，优选3-4小时。
就反应步骤(iii)而言，参考US 4,728,355。
如上所示，方法A可以任选地进一步包括提供式II化合物的步骤(i)。
在方法A的一个实施方案中，该方法除了分开进行或者以一锅反应进行的步骤(ii)和(iii)外还包括步骤(i)，即该方法进一步包括通过使粘氯酸I与肼或其盐反应而制备式II化合物的步骤：
步骤(iii)的反应条件优选如下。
反应物优选以类似量提供，例如摩尔比为1.5:1-1:1.5，优选以等摩尔量。
肼优选以盐的形式提供，优选以硫酸肼提供。
合适的溶剂包括质子性溶剂如水。
优选将反应混合物加热至100℃，直到形成沉淀。
对于其他细节，参考US 4,728,355。
如上所示，方法A可以任选地进一步包括步骤(v)。
在方法A的一个实施方案中，该方法进一步包括步骤(v)，即该方法进一步包括通过使式V的哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物与式VI化合物或其立体异构体、盐、互变异构体或N-氧化物反应而将式V的哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物转化为式VII化合物或其立体异构体、盐、互变异构体或N-氧化物的步骤：
其中R1为H、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基-C1-C2烷基，并且其中
R2为H、卤素、CN、NO2、C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C2-C10炔基，其中后提到的3个基团可以未被取代、可以部分或完全被卤代或者可以带1、2或3个相同或不同的取代基Rx，或者
ORa、SRa、C(Y)Rb、C(Y)ORc、S(O)Rd、S(O)2Rd、NReRf、C(Y)NRgRh、杂环基、杂芳基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基或苯基，其中后提到的5个基团可以未被取代或者可以带有1、2、3、4或5个选自基团Ry和Rx的相同或不同取代基；
R3为H、卤素、CN、NO2、C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C2-C10炔基，其中后提到的3个基团可以未被取代、可以部分或完全被卤代或者可以带1、2或3个相同或不同的取代基Rx，或者
ORa、SRa、C(Y)Rb、C(Y)ORc、S(O)Rd、S(O)2Rd、NReRf、C(Y)NRgRh、杂环基、杂芳基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基或苯基，其中后提到的5个基团可以未被取代或者可以带有1、2、3、4或5个选自基团Ry和Rx的相同或不同取代基；
RN为H、CN、NO2、C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C2-C10炔基，其中后提到的3个基团可以未被取代、可以部分或完全被卤代或者可以带1、2或3个相同或不同的取代基Rx，或者
ORa、SRa、C(Y)Rb、C(Y)ORc、S(O)Rd、S(O)2Rd、NReRf、C(Y)NRgRh、S(O)mNReRf、C(Y)NRiNReRf、C1-C5亚烷基-ORa、C1-C5亚烷基-CN、C1-C5亚烷基-C(Y)Rb、C1-C5亚烷基-C(Y)ORc、C1-C5亚烷基-NReRf、C1-C5亚烷基-C(Y)NRgRh、C1-C5亚烷基-S(O)mRd、C1-C5亚烷基-S(O)mNReRf、C1-C5亚烷基-NRiNReRf、杂环基、杂芳基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、杂环基-C1-C5烷基、杂芳基-C1-C5烷基、C3-C10环烷基-C1-C5烷基、C3-C10环烯基-C1-C5烷基、苯基-C1-C5烷基或苯基，其中后提到的10个基团的环可以未被取代或者可以带有1、2、3、4或5个相同或不同的取代基Ry；并且其中
Ra、Rb、Rc相互独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C3-C6卤代环烷基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、杂环基、杂环基-C1-C4烷基、苯基、杂芳基、苯基-C1-C4烷基和杂芳基-C1-C4烷基，其中后提到的6个基团中的环可以未被取代或者可以带有1、2、3、4或5个相互独立地选自卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基；
Rd选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C3-C6卤代环烷基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、杂环基、杂环基-C1-C4烷基、苯基、杂芳基、苯基-C1-C4烷基和杂芳基-C1-C4烷基，其中后提到的6个基团中的环可以未被取代或者可以带有1、2、3、4或5个相互独立地选自卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基；
Re、Rf相互独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C3-C6卤代环烷基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4卤代烷基羰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、杂环基、杂环基-C1-C4烷基、杂环基羰基、杂环基磺酰基、苯基、苯基羰基、苯基磺酰基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳基磺酰基、苯基-C1-C4烷基和杂芳基-C1-C4烷基，其中后提到的12个基团中的环可以未被取代或者可以带有1、2、3、4或5个相互独立地选自卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基；或者
Re和Rf与它们所键合的氮原子一起形成5或6员饱和或不饱和杂环，该杂环可以带有选自O、S和N的另外杂原子作为环成员并且其中该杂环可以未被取代或者可以带有1、2、3、4或5个相互独立地选自卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基；
Rg、Rh相互独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、杂环基、杂环基-C1-C4烷基、苯基、杂芳基、苯基-C1-C4烷基和杂芳基-C1-C4烷基，其中后提到的6个基团中的环可以未被取代或者可以带有1、2、3、4或5个相互独立地选自卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基；
Ri选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C3-C6卤代环烷基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、苯基和苯基-C1-C4烷基，其中后提到的2个基团中的苯基环可以未被取代或者可以带有1、2、3、4或5个相互独立地选自卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基；
Rx选自CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、S(O)mRd、S(O)mNReRf、C1-C10烷基羰基、C1-C4卤代烷基羰基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4卤代烷氧羰基、C3-C6环烷基、5-7员杂环基、5或6员杂芳基、苯基、C3-C6环烷氧基、3-6员杂环氧基和苯氧基，其中后提到的7个基团可以未被取代或者可以带有1、2、3、4或5个基团Ry；
Ry选自卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、S(O)mRd、S(O)mNReRf、C1-C4烷基羰基、C1-C4卤代烷基羰基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4卤代烷氧羰基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基和C1-C4烷氧基
-C1-C4烷基；并且其中
Y为O或S；以及
m为0、1或2；并且其中
X1为离去基团，优选选自卤素、N3、对硝基苯氧基和五氟苯氧基。
在优选实施方案中，
R1为CH2CH3；
R2为可以未被取代或者可以部分或完全被卤代的C1-C4烷基；
R3为H；以及
RN为基团-CR4R5R6，其中
R4选自可以未被取代、可以部分或完全被卤代或者可以带有1或2个相同或不同的取代基Rx的C1-C4烷基，其中Rx选自CN和C(O)NH2，以及
可以未被取代或者可以带有1、2或3个相同或不同的取代基Ry的C3-C6环烷基，其中Ry选自卤素、CN和C(O)NH2；以及
R5选自可以未被取代、可以部分或完全被卤代或者可以带有1或2个相同或不同的取代基Rx的C1-C4烷基，其中Rx选自CN和C(O)NH2，以及
可以未被取代或者可以带有1、2或3个相同或不同的取代基Ry的C3-C6环烷基，其中Ry选自卤素、CN和C(O)NH2；或者
R4和R5与它们所键合的碳原子一起形成可以部分或完全被Rj取代的3-12员非芳族饱和碳环，其中Rj选自卤素、CN和C(O)NH2；以及R6为H；以及
X1为离去基团，优选选自卤素、N3、对硝基苯氧基和五氟苯氧基，特别优选氯。
在更优选实施方案中，RN为-CR4R5R6，以及
R1为CH2CH3；以及
R2为CH3，R3为H，R4为CH3，R5为CH3且R6为H；或者
R2为CH3，R3为H，R4为CF3，R5为CH3且R6为H；或者
R2为CH3，R3为H，R4为CH(CH3)2，R5为CH3且R6为H；或者
R2为CH3，R3为H，R4为CHFCH3，R5为CH3且R6为H；或者
R2为CH3，R3为H，R4为1-CN-cC3H4，R5为CH3且R6为H；或者
R2为CH3，R3为H，R4为1-C(O)NH2-cC3H4，R5为CH3且R6为H；或者
R2为CH3，R3为H，R4和R5一起为CH2CH2CF2CH2CH2且R6为H；以及
X1为离去基团，优选选自卤素、N3、对硝基苯氧基和五氟苯氧基，特别优选氯。
对于步骤(v)的反应条件，参考WO 2009/027393和WO 2010/034737。
在下文中提供有关本发明方法B的优选实施方案。应理解的是本发明方法B的上面所述优选实施方案以及下面仍待说明的那些应理解为单独或相互组合是优选的。
如上所示，本发明在第二方面涉及以一锅反应制备(a)式IVa的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物，或(b)式IVb的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物，或(c)(a)和(b)的混合物的方法B：
该一锅反应包括如下步骤：
使式II化合物与POCl3反应：
以及使所得粗反应产物与胺化合物R1-NH2或其盐反应，其中R1为H、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基-C1-C2烷基。
方法B下的反应步骤对应于上述反应序列中的步骤(ii)+(iii)。
如上所示，该一锅反应是有利的，因为不必分离中间得到的为刺激性的式III的三氯哒嗪化合物。
如上所示，应理解的是式II化合物还可以以其哒嗪酮互变异构体形式存在。
应理解的是可以在步骤(ii)+(iii)中得到(a)或(b)或(a)和(b)的混合物。
在优选实施方案中，得到(a)和(b)的混合物。
式IVa和IVb化合物以及胺化合物R1-NH2中的取代基R1优选选自CH3、CH2CH3和CH2OCH3。
在优选实施方案中，式IVa和IVb化合物以及胺化合物R1-NH2中的R1为CH2CH3。
在特别优选的实施方案中，得到(a)和(b)的混合物并且式IVa和IVb化合物以及胺化合物R1-NH2中的R1选自CH3、CH2CH3和CH2OCH3，优选为CH2CH3。
随后不分离中间得到的式III化合物而以如上所定义的一锅反应进行的步骤(ii)和(iii)的反应条件已经在上面提供。
在方法B的优选实施方案中，该方法进一步包括步骤(i)，即通过使粘氯酸(I)与肼或其盐反应而制备式II化合物的步骤：
该反应步骤(i)的反应条件已经在上面提供。
在方法B的另一优选实施方案中，该方法进一步包括步骤(iv)，即通过使(a)式IVa的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物，或(b)式IVb的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物，或(c)(a)和(b)的混合物与氢气在氢化催化剂存在下反应而将(a)式IVa的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物，或(b)式IVb的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物，或(c)(a)和(b)的混合物转化成式V的哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物的步骤：
其中R1如上所定义；
并且其中该方法任选地进一步包括步骤(v)，即通过使式V的哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物与式VI化合物或其立体异构体、盐、互变异构体或N-氧化物反应而将式V的哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物转化成式VII化合物或其立体异构体、盐、互变异构体或N-氧化物的步骤：
其中R1如上所定义，以及
其中R2、R3、RN和X1如上所定义。
反应步骤(iv)和(v)的优选实施方案和反应条件已经在上面就方法A提供。
在下文中提供有关本发明方法C的优选实施方案。应理解的是本发明方法C上面所述优选实施方案以及下面仍待说明的那些应理解为单独或相互组合是优选的。
如上所示，本发明在第三方面涉及制备(a)式IVa的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物，或(b)式IVb的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物，或(c)(a)和(b)的混合物的方法C：
包括使式III的三氯哒嗪化合物与胺化合物R1-NH2或其盐反应的步骤：
其中R1为CH2CH3，
并且其中该方法任选地进一步包括通过使式II化合物与POCl3反应而制备式III的三氯哒嗪化合物的步骤：
方法C下的反应步骤覆盖上述反应序列中的步骤(iii)以及任选额外地，作为分开步骤的步骤(ii)。
惊人地发现若将乙基胺用作胺化合物R1-NH2，则可以在反应步骤(iii)中得到特别高的产率。此外，不要求费力的后处理。
如上所示，应理解的是式II化合物还可以以其哒嗪酮互变异构体形式存在。
应理解的是可以在步骤(iii)中得到(a)或(b)或(a)和(b)的混合物。
在优选实施方案中，得到(a)和(b)的混合物。
根据方法C分开进行的步骤(ii)和(iii)的反应条件已经在上面提供。
在方法C的优选实施方案中，该方法进一步包括步骤(i)，即通过使粘氯酸(I)与肼或其盐反应而制备式II化合物的步骤：
该反应步骤(i)的反应条件已经在上面提供。
在方法C的另一优选实施方案中，该方法进一步包括步骤(iv)，即通过使(a)式IVa的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物，或(b)式IVb的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物，或(c)(a)和(b)的混合物与氢气在氢化催化剂存在下反应而将(a)式IVa的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物，或(b)式IVb的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物，或(c)(a)和(b)的混合物转化成式V的哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物的步骤：
其中R1如上所定义；
并且其中该方法任选地进一步包括步骤(v)，即通过使式V的哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物与式VI化合物或其立体异构体、盐、互变异构体或N-氧化物反应而将式V的哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物转化成式VII化合物或其立体异构体、盐、互变异构体或N-氧化物的步骤：
其中R1如上所定义，以及
其中R2、R3、RN和X1如上所定义。
反应步骤(iv)和(v)的优选实施方案和反应条件已经在上面就方法A提供。
在下文中提供有关本发明方法D的优选实施方案。应理解的是本发明方法D的上面所述优选实施方案以及下面仍待说明的那些应理解为单独或相互组合是优选的。
如上所示，本发明在另一方面涉及一种制备式VII*化合物或其立体异构体、盐、互变异构体或N-氧化物的方法D：
包括使式V的哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物与式VI*化合物或其立体异构体、盐、互变异构体或N-氧化物反应的步骤：
其中
R1为CH2CH3；并且其中
R2为CH3，R3为H，R4为CH3，R5为CH3且R6为H；或者
R2为CH3，R3为H，R4为CF3，R5为CH3且R6为H；或者
R2为CH3，R3为H，R4为CH(CH3)2，R5为CH3且R6为H；或者
R2为CH3，R3为H，R4为CHFCH3，R5为CH3且R6为H；或者
R2为CH3，R3为H，R4为1-CN-cC3H4，R5为CH3且R6为H；或者
R2为CH3，R3为H，R4为1-C(O)NH2-cC3H4，R5为CH3且R6为H；或者
R2为CH3，R3为H，R4和R5一起为CH2CH2CF2CH2CH2且R6为H；并且其中
X1为离去基团，优选选自卤素、N3、对硝基苯氧基和五氟苯氧基，特别优选氯。
方法D下的反应步骤由上述反应序列的步骤(v)覆盖。
在优选实施方案中，该方法进一步包括该反应序列的步骤(iv)。
在更优选实施方案中，该方法进一步包括步骤(iii)以及任选地还有步骤(ii)，其中步骤(ii)和(iii)可以经由式III化合物的分离分开进行，或者一起以一锅反应进行。
在甚至更优选的实施方案中，该方法进一步包括步骤(i)。
有关步骤(i)、(ii)、(iii)和(iv)的进一步细节已经在上面提供。
如上所示，本发明在另一方面涉及式IVa的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物：
其中R1为CH2CH3；
或式IVb的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物：
其中R1为CH2CH3。
在另一方面，本发明涉及如上所定义的式IVa的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物和式IVb的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物的混合物，即其中R1在每种情况下为CH2CH3。
这些化合物是制备本身例如可以转化成式VII的农药活性4-吡唑-N-哒嗪酰胺化合物的4-乙基氨基哒嗪的有价值原料。
通常可以通过本文所述的方法B或C得到如上所定义的式IVa的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物和式IVb的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物的混合物，即其中R1在每种情况下为CH2CH3。可以通过熟练技术人员已知的分离技术，例如通过柱层析将这些混合物分离成组分(a)式IVa的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物和(b)式IVb的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物。然而，对于制备式V的哒嗪胺化合物而言不要求这两种组分的分离，因为这两种组分是该脱卤/氢化反应的合适原料。
在该混合物中，组分(a)式IVa的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物和(b)式IVb的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物可以以任何比例存在，优选以100:1-1:100，优选10:1-1:10，更优选5:1-1:5，最优选2:1-1:2，特别优选1:1的重量比存在。
实施例
I.表征
表征可以通过联用的高效液相色谱法/质谱法(HPLC/MS)、NMR或其熔点进行。
HPLC：Agilent Extend 1.8μm C18 4.6×100mm；移动相：A：水+0.1％H3PO4；B：乙腈(MeCN)+0.1％H3PO4；梯度：在10分钟内5-95％A；0-10分钟是5:95A:B，然后从10-10.1分钟梯度到95:5A:B；流速：在60℃下在10分钟内1.2ml/min。
| min | A | B | 流速 | 压力(巴) |
| 8 | 5 | 95 | 1.2 | 400 |
| 10 | 5 | 95 | 1.2 | 400 |
| 10.1 | 95 | 5 | 1.2 | 400 |
1H-NMR：信号通过相对于四甲基硅烷的化学位移(ppm)、其多重性及其积分(给定氢原子的相对数)表征。使用下列缩写来表征信号的多重性：m＝多重峰，q＝四重峰，t＝三重峰，d＝双峰和s＝单峰。
所用缩写为：h表示小时，min表示分钟且室温表示20-25℃。
II.制备实施例
1.由4,5-二氯-3-羟基哒嗪开始以一锅程序制备3,4-二氯-5-乙基氨基哒嗪和3,5-二氯-4-乙基氨基哒嗪的混合物：
在20℃和N2下将200g 4,5-二氯-3-羟基哒嗪放入反应器中，加入POCl3(930g，5当量)并将反应混合物加热至100℃。将反应混合物进一步搅拌～1小时，直到实现完全转化。经由蒸馏除去过量POCl3。将反应混合物投料到1200g H2O中，控制温度为30℃。加入乙酸丁酯(1200g)，将两相混合物在30℃下搅拌30分钟，然后分离各相。使用另一部分乙酸丁酯(400g)洗涤该水相。将合并的有机相用10％HCl洗涤，然后用H2O洗涤。
在35℃下向三氯哒嗪在乙酸丁酯中的混合物中加入乙基胺的水溶液—浓度基于该溶液的总重量为70重量％(234g，3当量)。将该反应在45℃下维持3小时(或者直到观察到完全转化)。在40℃下分离各相并将有机相用H2O洗涤一次。将合并的水相用乙酸丁酯萃取一次。蒸馏(15毫巴，35℃)来自合并的有机相的乙酸丁酯以浓缩反应混合物。在该方法过程中产物从溶液沉淀。将反应混合物冷却至10℃并滤出产物。接下来将母液浓缩并将粗材料由MTBE重结晶以分离剩余产物。
2.制备4-乙基氨基哒嗪：
将600g(3.09mol)3,4-二氯-5-乙基氨基哒嗪和3,5-二氯-4-乙基氨基哒嗪的混合物溶于EtOH(3.5升)中。加入15g(0.01mol)10％Pd/C并用氮气吹扫该加压反应器。将该加压反应器用H2加压至0.2巴并加热至35℃。因为该反应放热，将温度控制在55℃下4小时。然后释放压力并将该反应器用N2吹扫。在室温下过滤反应混合物以除去催化剂。该催化剂可以不经提纯而重新用于下一批料中。
在第二反应器中制备K2CO3(1kg)和1升EtOH的混合物。在60分钟内将反应混合物投料到碳酸钾溶液中并将温度控制为20-25℃。将反应混合物进一步搅拌3小时。将该方法中产生的盐滤出。从反应混合物蒸除一部分溶剂并加入MTBE以沉淀出纯乙基氨基哒嗪(354g，91％纯度，85％产率)。
Claims (17)
1.一种制备式V的哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物的方法：
包括使(a)式IVa的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物，或(b)式IVb的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物，或(c)(a)和(b)的混合物与氢气在氢化催化剂存在下反应的步骤：
其中R1为H、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基-C1-C2烷基。
2.根据权利要求1的方法，其中所述反应在不存在HCl清除剂下进行。
3.根据权利要求1或2的方法，其中在除去氢化催化剂之后加入HCl清除剂，其中所述HCl清除剂优选无水提供。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中所述HCl清除剂选自碱，包括碱金属和碱土金属氢氧化物，碱金属和碱土金属氧化物，碱金属和碱土金属氢化物，碱金属氨化物，碱金属和碱土金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐，碱金属烷基化物，烷基卤化镁，碱金属和碱土金属醇盐，含氮碱，包括叔胺、吡啶类、双环胺、氨和伯胺；及其组合；缓冲剂，包括乙酸钠和/或甲酸铵；离子液体的前体，包括咪唑类；及其组合。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中所述氢化催化剂选自在载体上的铂或钯，阮内镍和阮内钴，并且优选在碳上的铂或钯。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中R1为CH2CH3。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中所述方法进一步包括以一锅反应制备(a)式IVa的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物，或(b)式IVb的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物，或(c)(a)和(b)的混合物的步骤：
所述一锅反应包括如下步骤：
使式II化合物与POCl3反应：
以及使所得粗反应产物与胺化合物R1-NH2或其盐反应，其中R1如权利要求1或6所定义。
8.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中所述方法进一步包括通过使式III的三氯哒嗪化合物与胺化合物R1-NH2或其盐反应而制备(a)式IVa的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物，或(b)式IVb的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物，或(c)(a)和(b)的混合物的步骤：
其中R1如权利要求1或6所定义，
并且其中所述方法任选地进一步包括通过使式II化合物与POCl3反应而制备式III的三氯哒嗪化合物的步骤：
9.根据权利要求7或8的方法，其中所述方法进一步包括通过使粘氯酸(I)与肼或其盐反应而制备式II化合物的步骤：
10.根据权利要求1-9中任一项的方法，其中所述方法进一步包括通过使式V的哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物与式VI化合物或其立体异构体、盐、互变异构体或N-氧化物反应而将式V的哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物转化成式VII化合物或其立体异构体、盐、互变异构体或N-氧化物的步骤：
其中R1如权利要求1或6所定义，并且其中
R2为H、卤素、CN、NO2、C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C2-C10炔基，其中后提到的3个基团可以未被取代、可以部分或完全被卤代或者可以带1、2或3个相同或不同的取代基Rx，或者
ORa、SRa、C(Y)Rb、C(Y)ORc、S(O)Rd、S(O)2Rd、NReRf、C(Y)NRgRh、杂环基、杂芳基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基或苯基，其中后提到的5个基团可以未被取代或者可以带有1、2、3、4或5个选自基团Ry和Rx的相同或不同取代基；
R3为H、卤素、CN、NO2、C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C2-C10炔基，其中后提到的3个基团可以未被取代、可以部分或完全被卤代或者可以带1、2或3个相同或不同的取代基Rx，或者
ORa、SRa、C(Y)Rb、C(Y)ORc、S(O)Rd、S(O)2Rd、NReRf、C(Y)NRgRh、杂环基、杂芳基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基或苯基，其中后提到的5个基团可以未被取代或者可以带有1、2、3、4或5个选自基团Ry和Rx的相同或不同取代基；
RN为H、CN、NO2、C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C2-C10炔基，其中后提到的3个基团可以未被取代、可以部分或完全被卤代或者可以带1、2或3个相同或不同的取代基Rx，或者
ORa、SRa、C(Y)Rb、C(Y)ORc、S(O)Rd、S(O)2Rd、NReRf、C(Y)NRgRh、S(O)mNReRf、C(Y)NRiNReRf、C1-C5亚烷基-ORa、C1-C5亚烷基-CN、C1-C5亚烷基-C(Y)Rb、C1-C5亚烷基-C(Y)ORc、C1-C5亚烷基-NReRf、C1-C5亚烷基-C(Y)NRgRh、C1-C5亚烷基-S(O)mRd、C1-C5亚烷基-S(O)mNReRf、C1-C5亚烷基-NRiNReRf、杂环基、杂芳基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、杂环基-C1-C5烷基、杂芳基-C1-C5烷基、C3-C10环烷基-C1-C5烷基、C3-C10环烯基-C1-C5烷基、苯基-C1-C5烷基或苯基，其中后提到的10个基团的环可以未被取代或者可以带有1、2、3、4或5个相同或不同的取代基Ry；并且其中
Ra、Rb、Rc相互独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C3-C6卤代环烷基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、杂环基、杂环基-C1-C4烷基、苯基、杂芳基、苯基-C1-C4烷基和杂芳基-C1-C4烷基，其中后提到的6个基团中的环可以未被取代或者可以带有1、2、3、4或5个相互独立地选自卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基；
Rd选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C3-C6卤代环烷基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、杂环基、杂环基-C1-C4烷基、苯基、杂芳基、苯基-C1-C4烷基和杂芳基-C1-C4烷基，其中后提到的6个基团中的环可以未被取代或者可以带有1、2、3、4或5个相互独立地选自卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基；
Re、Rf相互独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C3-C6卤代环烷基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4卤代烷基羰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、杂环基、杂环基-C1-C4烷基、杂环基羰基、杂环基磺酰基、苯基、苯基羰基、苯基磺酰基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳基磺酰基、苯基-C1-C4烷基和杂芳基-C1-C4烷基，其中后提到的12个基团中的环可以未被取代或者可以带有1、2、3、4或5个相互独立地选自卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基；或者
Re和Rf与它们所键合的氮原子一起形成5或6员饱和或不饱和杂环，该杂环可以带有选自O、S和N的另外杂原子作为环成员并且其中该杂环可以未被取代或者可以带有1、2、3、4或5个相互独立地选自卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基；
Rg、Rh相互独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、杂环基、杂环基-C1-C4烷基、苯基、杂芳基、苯基-C1-C4烷基和杂芳基-C1-C4烷基，其中后提到的6个基团中的环可以未被取代或者可以带有1、2、3、4或5个相互独立地选自卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基；
Ri选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C3-C6卤代环烷基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、苯基和苯基-C1-C4烷基，其中后提到的2个基团中的苯基环可以未被取代或者可以带有1、2、3、4或5个相互独立地选自卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基；
Rx选自CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、S(O)mRd、S(O)mNReRf、C1-C10烷基羰基、C1-C4卤代烷基羰基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4卤代烷氧羰基、C3-C6环烷基、5-7员杂环基、5或6员杂芳基、苯基、C3-C6环烷氧基、3-6员杂环氧基和苯氧基，其中后提到的7个基团可以未被取代或者可以带有1、2、3、4或5个基团Ry；
Ry选自卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、S(O)mRd、S(O)mNReRf、C1-C4烷基羰基、C1-C4卤代烷基羰基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4卤代烷氧羰基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基和C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；并且其中
Y为O或S；以及
m为0、1或2；并且其中
X1为离去基团，优选选自卤素、N3、对硝基苯氧基和五氟苯氧基。
11.根据权利要求10的方法，其中
R1为CH2CH3；
R2为可以未被取代或者可以部分或完全被卤代的C1-C4烷基；
R3为H；并且其中
RN为基团-CR4R5R6，其中
R4选自可以未被取代、可以部分或完全被卤代或者可以带有1或2个相同或不同的取代基Rx的C1-C4烷基，其中Rx选自CN和C(O)NH2，以及
可以未被取代或者可以带有1、2或3个相同或不同的取代基Ry的C3-C6环烷基，其中Ry选自卤素、CN和C(O)NH2；以及
R5选自可以未被取代、可以部分或完全被卤代或者可以带有1或2个相同或不同的取代基Rx的C1-C4烷基，其中Rx选自CN和C(O)NH2，以及
可以未被取代或者可以带有1、2或3个相同或不同的取代基Ry的C3-C6环烷基，其中Ry选自卤素、CN和C(O)NH2；或者
R4和R5与它们所键合的碳原子一起形成可以部分或完全被Rj取代的3-12员非芳族饱和碳环，其中Rj选自卤素、CN和C(O)NH2；以及
R6为H；并且其中
X1为离去基团，优选选自卤素、N3、对硝基苯氧基和五氟苯氧基，特别优选氯。
12.一种以一锅反应制备(a)式IVa的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物，或(b)式IVb的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物，或(c)(a)和(b)的混合物的方法：
所述一锅反应包括如下步骤：
使式II化合物与POCl3反应：
以及使所得粗反应产物与胺化合物R1-NH2或其盐反应，其中R1如权利要求1或6所定义。
13.一种制备(a)式IVa的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物，或(b)式IVb的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物，或(c)(a)和(b)的混合物的方法：
包括使式III的三氯哒嗪化合物与胺化合物R1-NH2或其盐反应的步骤：
其中R1为CH2CH3，
并且其中所述方法任选地进一步包括通过使式II化合物与POCl3反应而制备式III的三氯哒嗪化合物的步骤：
14.根据权利要求12或13的方法，其中所述方法进一步包括通过使粘氯酸(I)与肼或其盐反应而制备式II化合物的步骤：
15.根据权利要求12-14中任一项的方法，其中所述方法进一步包括通过使(a)式IVa的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物，或(b)式IVb的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物，或(c)(a)和(b)的混合物与氢气在氢化催化剂存在下反应而将(a)式IVa的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物，或(b)式IVb的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物，或(c)(a)和(b)的混合物转化成式V的哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物的步骤：
其中R1如权利要求12或13所定义；
并且其中所述方法任选地进一步包括通过使式V的哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物与式VI化合物或其立体异构体、盐、互变异构体或N-氧化物反应而将式V的哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物转化成式VII化合物或其立体异构体、盐、互变异构体或N-氧化物的步骤：
其中R1如权利要求12或13所定义，以及
其中R2、R3、RN和X1如权利要求10或11所定义。
16.式IVa的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物：
其中R1为CH2CH3；
或式IVb的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物：
其中R1为CH2CH3。
17.如权利要求16所定义的式IVa的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物和式IVb的二氯哒嗪胺化合物或其盐、互变异构体或N-氧化物的混合物。
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