KR20180003610A - 4-아미노-피리다진의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 V 의 피리다진 아민 화합물의 제조 방법, 및 화학식 IVa, IVb 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 혼합물의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 아미노기가 에틸아미노기인, 화학식 IVa, IVb 의 신규의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 혼합물에 관한 것이다.

Description

4-아미노-피리다진의 제조 방법 {PROCESS FOR PREPARING 4-AMINO-PYRIDAZINES}
본 발명은 하기의 반응 순서에 따른 화학식 V 의 피리다진 아민 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 반응식 및 하기에 있어서, 단계 (i) 은 무코클로르산 I 에서 화학식 II 의 화합물로의 전환을 나타내고, 단계 (ii) 는 화학식 II 의 화합물에서 화학식 III 의 트리클로로피리다진 화합물로의 전환을 나타내며, 단계 (iii) 은 화학식 III 의 트리클로로피리다진 화합물에서 화학식 IVa 및 IVb 의 디클로로피리다진 아민 화합물의 혼합물로의 전환을 나타내고, 단계 (iv) 는 화학식 IVa 및 IVb 의 화합물의 혼합물에서 화학식 V 의 피리다진 화합물로의 전환을 나타낸다. 단계 (ii) 및 (iii) 은 또한 상기 반응식에서의 단계 (ii) + (iii) 을 참조하여 나타내는, 원-포트 반응에 의해 달성될 수 있다는 것이 강조된다.
수득된 화학식 V 의 피리다진 아민 화합물은 하기의 반응식에 따라서 화학식 VI 의 화합물과 반응시켜, 화학식 VII 의 화합물을 형성할 수 있다.
Figure pct00002
하기에서, 이 반응 단계는 단계 (v) 로서 언급된다.
피리다진 아민 화합물, 특히 피리다진 부분의 4-위치에 아미노기를 갖는 피리다진 아민 화합물은 의약 및 농약 분야에서의 화합물과 같은 피리다진 유도된 정밀 화학물질의 제조를 위한 다목적 중간체 화합물이다. 예를 들어, 피리다진 아민 화합물은, 예를 들어 알츠하이머 치매, 우울증, 저혈압 및 불안의 치료에 적합한 의약에 대해 연구의 중점을 두고 있다. 또한, 피리다진 아민 화합물은 무척추동물 해충을 퇴치하는데 특히 유용한 것으로 알려진 4-피라졸-N-피리다진아미드 화합물과 같은 피리다진 부분을 갖는 살충제의 제조를 위한 다목적 중간체 화합물이다 (WO 2009/027393, WO 2010/034737, WO 2010/034738 및 WO 2010/112177 참조).
특정한 용도의 경우에 있어서, 아미노 치환기 이외에 임의의 또다른 치환기를 포함하지 않는 피리다진 아민 화합물, 특히 할로겐 치환기, 예를 들어 염소로 추가로 치환되지 않는 피리다진 아민 화합물이 요구된다. 그러나, 염소 치환기는 종종 피리다진 아민 화합물에 존재하는데, 그 이유는, 아민 화합물과의 친핵성 치환 반응에 의해 이들 화합물의 제조를 위한 전형적인 출발 물질이 3,4,5-트리클로로피리다진이기 때문이다.
상기 관점에서, 디클로로피리다진 아민 화합물을 피리다진 아민 화합물로 전환시킬 수 있는 효과적인 탈할로겐화 공정이 요구된다. 특히, 향상된 수율을 제공하는 공정이 요구된다. 생성된 피리다진 아민의 후속 변형의 관점에서, 물을 첨가하지 않고서 반응을 수행하는 것이 또한 바람직하다.
특정한 디클로로피리다진 아민 화합물의 탈할로겐화는 수소 및 수소화 촉매의 존재하에서 수소화 / 탈할로겐화 반응에 의해 수행될 수 있다는 것이 당업계에 공지되어 있다. 당업계에서는 이 피리다진 아민 화합물의 수소화 / 탈할로겐화는 염기의 존재하에서 수행된다고 제안한다. 이와 관련하여, WO 2011/038572; Journal of Heterocyclic Chemistry, 21(5), 1389-92; 1984; WO 2009/152325; US 4,728,355; WO 2011/124524; WO 2010/049841; WO 2013/142269; US 6,258,822; 및 WO 2001/007436 을 참조한다. 예를 들어, WO 2011/038572 는 수소화 촉매 (Pd/C) 및 염기 (수산화 나트륨) 의 존재하에서 하기의 혼합물을 수소와 반응시키는, 3,5-디클로로-4-피리다진아민과 5,6-디클로로-4-피리다진아민의 혼합물의 탈할로겐화를 개시한다.
염기를 첨가하는 이유는, 반응에서 HCl 의 생성에 기인하는 촉매 독작용을 피하기 위한 것이다. 이것은 방향족 할라이드의 Pd-촉매화된 탈할로겐화에 관한 논문인, F. Chang et al. in Bull. Korean Chem. Soc. 2011, 32(3), 1075 에 의해 설명된다. 이것은 탈염소화로부터 생성된 HCl 이 활성탄 상에 흡수되는 경향이 있어, Pd/C 의 점진적인 독작용화를 일으키고, HCl 의 제거를 위해 일부 염기를 첨가하는 것이 효과적이라고 개시한다. 이것은 또한 탈염소화 반응에서의 전환이 염기의 존재하에서 증가될 수 있다고 개시한다.
그러나, 염기의 첨가는, 특히 공업적으로 적용 가능한 공정에 대해 불리하다. 첫째, 반응을 위해 부가적인 화학 물질, 즉, 염기가 요구되어, 공정이 더욱 복잡해진다. 둘째, 염기의 존재는 촉매 재활용을 어렵게 한다. 특히, 반응 후에 수소화 촉매를 여 과하는 경우, 염기와 HCl 의 반응으로부터 수득된 클로라이드 염이 추가로 여과되어, 필터 케이크가 촉매 및 클로라이드 염 (예를 들어, KCl 및 KHCO3) 을 모두 포함한다. 이후에, 촉매를 다시 단리하기 위해서, 추가의 후처리 절차가 요구된다.
그러므로, 본 발명의 목적은 공업적 적용에 적합한, 디클로로피리다진 아민 화합물의 탈할로겐화 방법을 제공하는 것이다.
특히, 본 발명의 목적은 추가의 화학 물질로서 염기의 첨가를 필요로 하지 않으며, 반응 후에 정제하지 않고서 수소화 촉매를 재활용할 수 있는 이점을 제공하는 방법을 제공하는 것이다. 동시에, 방법의 높은 수율을 제공하는 것이 물론 바람직하다.
상기 목적은 하기에서, 및 독립 청구항 1 및 이를 직접 또는 간접적으로 인용하고 있는 청구항에서 기술하는 바와 같은 방법 A 에 의해 달성된다.
그러므로, 제 1 양태에 있어서, 본 발명은 (a) 화학식 IVa 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드, 또는 (b) 화학식 IVb 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드, 또는 (c) (a) 와 (b) 의 혼합물
Figure pct00003
을 수소화 촉매의 존재하에서 수소와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 V 의 피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드
Figure pct00004
(식 중,
R1 은 H, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-알콕시-C1-C2-알킬이다)
의 제조 방법 (이하, 방법 A 라고 한다) 에 관한 것이다.
방법 A 의 근간이 되는 반응 단계는 상기 반응 순서에서의 단계 (iv) 에 상응한다는 것에 유의한다.
놀랍게도, 본 발명의 발명자들은 디클로로피리다진 아민 화합물의 탈할로겐화가 HCl 스캐빈저의 부재하에서, 즉, 염기 또는 HCl 을 결합하는데 적합한 또다른 화학 물질의 부재하에서 수행될 수 있으며, 그럼에도 불구하고 원하는 생성물이 고수율로 수득될 수 있다는 것을 발견하였다. 수소화 촉매는 반응 후에 간단히 여과될 수 있으며, 정제하지 않고서 재활용될 수 있다.
또한, HCl 스캐빈저는 유리하게는 수소화 촉매의 제거 후에 사용될 수 있어, 염화 수소가 결합되며, 기체 형태로 유리되지 않을 것이라는 것이 밝혀졌다.
HCl 스캐빈저가 수소화 촉매의 제거 후에 사용되는 경우, HCl 스캐빈저가 물 없이 제공된다면, 이것은 후처리를 용이하게 하기 때문에, 유리한 것으로 밝혀졌다.
또한, 놀랍게도, 본 발명의 발명자들은 디클로로피리다진 아민 화합물의 탈할로겐화의 수율이 아미노 치환기의 성질에 의존한다는 것을 발견하였다. 이와 관련하여, 놀랍게도, 반응은 유리하게는 아미노기가 에틸아미노기인 디클로로피리다진 아민 화합물에 의해 수행될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
또한, 디클로로피리다진 아민 화합물은 의약 및 농약 분야에서의 화합물과 같은 피리다진 유도된 정밀 화학물질의 제조를 위한 다목적 중간체 화합물이다. 특히, 염소 치환기는 피리다진 부분의 추가의 유도체화, 예를 들어 친핵성 치환 반응에 의한 부가적인 아미노기의 도입을 허용한다. 따라서, 아민기가 예를 들어 활성화된 카르복실산 유도체와 반응할 수 있을 뿐만 아니라, 염소 치환기가 다른 치환기로 대체될 수 있기 때문에, 디클로로피리다진 아민 화합물로부터 매우 다양한 화합물이 입수 가능하다.
따라서, 디클로로피리다진 아민 화합물의 효과적인 제조 방법이 또한 요구된다.
또한, 아미노기가 에틸아미노기인 디클로로피리다진 아민 화합물의 제공은, 이들 화합물 또는 이의 혼합물이 살충제 및 약제의 제조에서 중간체로서 특히 관심 대상의 것이므로, 요구된다.
전형적으로, 디클로로피리다진 아민 화합물은 아민 화합물과의 친핵성 치환 반응에 의해 3,4,5-트리클로로피리다진으로부터 출발하여 제조된다.
예를 들어, WO 2011/038572 는 4 일의 반응 시간 동안 3,4,5-트리클로로피리다진과 암모니아 기체의 반응에 의한 3,5-디클로로-4-피리다진아민과 5,6-디클로로-4-피리다진아민의 혼합물의 제조를 기재한다. 동일한 반응이 또한 US 4,728,355 에 기재되어 있으며, 반응은 밀봉 튜브 내에서 5 일간 120-130 ℃ 의 온도에서 수행된다. Tsukasa Kuraishi et al. 에 따르면, 반응은 125 ℃ 에서 5 시간 동안 수행된다 (Journal of Heterocyclic Chemistry, 1964, Vol. 1, pp. 42-47).
이 반응에 대한 상기 기술한 반응 조건은 이미, 당업계에서 긴 반응 시간 또는 높은 온도가 친핵성 치환 반응에 요구된다는 것을 제안하고 있음을 시사하며, 이들 모두는 상업적인 공정에 불리하다.
또한, 3,4,5-트리클로로피리다진과, 암모니아와는 상이한 아민 화합물과의 반응에 의한 디클로로피리다진 아민 화합물의 제조는 또다른 문제를 수반하는 것으로 보인다.
WO 99/64402 는 친핵제로서 3-아미노-1-프로판올과 3,4,5-트리클로로피리다진의 반응을 개시한다. 반응은 비등 에탄올 중에서 수행되지만, 수율이 매우 낮으며 (단지 47.7 % 의 미정제 생성물), 원하는 반응 생성물을 단리하기 위해서 결정화에 의한 힘든 후처리가 요구된다.
WO 2012/098387 은 친핵제로서 2-메틸아미노에탄올과 3,4,5-트리클로로피리다진의 반응을 개시한다. 1차 아민보다 더 친핵성인 2차 아민이 친핵제로서 사용되지만, 반응은 정량적이지 않으며, 컬럼 크로마토그래피에 의한 힘든 후처리가 요구된다.
Donna L. Romero et al. (Journal of Medicinal Chemistry, 1996, Vol. 39, No. 19, pp. 3769-3789) 은 친핵제로서 이소프로필아민과 3,4,5-트리클로로피리다진의 반응을 개시한다. 상기 논문에서 제공되는 정보에 따르면, 반응은 환류 톨루엔 중에서, 즉, 약 110 ℃ 의 온도에서 수행되어야 한다. 또한, 정제를 위해 크로마토그래피가 요구된다.
유사하게, WO 96/18628 은 3,4,5-트리클로로피리다진 및 이소프로필아민을 톨루엔 중에서 3 시간 동안 환류시키는 동일한 반응을 개시한다. 이후에, 원하는 화합물인 4-이소프로필아미노-3,5-디클로로피리다진을 단리하게 위해서 컬럼 크로마토그래피가 요구된다.
따라서, 종래 기술에 기재된 바와 같은 디클로로피리다진 아민의 제조 방법은 반응 조건, 수율 및/또는 후처리 요구 사항의 관점에서 불리하다.
또한, 자극성 화합물인 3,4,5-트리클로로피리다진을 출발 물질로서 제조하고, 취급해야 한다는 것은, 종래 기술에 기재된 방법의 또다른 단점이다. 3,4,5-트리클로로피리다진의 확실한 취급은 상업적 규모에서 특히 불리하다.
그러므로, 본 발명의 목적은, 종래 기술로부터 명백한 바와 같은 반응 조건, 수율 및/또는 후처리 요구 사항의 관점에서의 단점, 또는 출발 물질로서 자극성 3,4,5-트리클로로피리다진의 사용의 관점에서의 단점을 극복하는, 디클로로피리다진 아민 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
이와 관련하여, 규모 확대에 적합하고, 만족스러운 수율, 바람직하게는 90 % 초과의 수율을 제공하는 간단한 방법을 제공하는 것이 특히 관심 대상의 것이다.
상기 목적은 하기에서, 및 독립 청구항 12 및 이를 직접 또는 간접적으로 인용하고 있는 청구항에서 기술하는 바와 같은 방법 B 에 의해 달성된다.
그러므로, 제 2 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 II 의 화합물
Figure pct00005
을 POCl3 와 반응시키는 단계, 및
생성된 미정제 반응 생성물을 아민 화합물 R1-NH2 또는 이의 염과 반응시키는 단계를 포함하는, 원-포트 반응에서 (a) 화학식 IVa 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드, 또는 (b) 화학식 IVb 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드, 또는 (c) (a) 와 (b) 혼합물
Figure pct00006
(식 중, R1 은 H, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-알콕시-C1-C2-알킬이다)
의 제조 방법 (이하, 방법 B 라고 한다) 에 관한 것이다.
방법 B 의 근간이 되는 원-포트 반응은 상기 반응 순서에서의 단계 (ii) + (iii) 에 상응한다는 것에 유의한다.
놀랍게도, 디클로로피리다진 아민 화합물의 제조 방법은 반드시 3,4,5-트리클로로피리다진으로부터 시작할 필요는 없다는 것이 밝혀졌다. 대신에, 3,4,5-트리클로로피리다진은 출발 물질로서 화학식 II 의 화합물과의 원-포트 반응에서 제자리 (in situ) 제조될 수 있다. 이어서, 제자리 형성된 3,4,5-트리클로로피리다진을 아민 화합물과 직접 반응시켜 원하는 디클로로피리다진 아민 화합물을 수득한다.
이 방법은 자극성 화합물인 3,4,5-트리클로로피리다진을 단리하고, 취급할 필요가 없기 때문에, 안전상의 이유로 특히 유리하다. 이것은 상기 방법을 공업적 적용에 보다 유리하게 한다. 또한, 상기 방법은 보다 경제적이며, 규모 확대에 적합하다.
또한, 상기 방법에 의해 매우 높은 수율의 디클로로피리다진 아민 화합물이 수득될 수 있으며, 이로써 제자리 형성된 3,4,5-트리클로로피리다진과 아민 화합물의 반응은 혹독한 반응 조건을 필요로 하지 않는다는 것이 밝혀졌다. 또한, 고수율로 인해, 힘든 후처리를 피할 수 있다.
또한, 상기 목적은 하기에서, 및 독립 청구항 13 및 이를 직접 또는 간접적으로 인용하고 있는 청구항에서 기술하는 바와 같은 방법 C 에 의해 달성된다.
그러므로, 제 3 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 III 의 트리클로로피리다진 화합물
Figure pct00007
을 아민 화합물 R1-NH2 또는 이의 염과 반응시키는 단계를 포함하는, (a) 화학식 IVa 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드, 또는 (b) 화학식 IVb 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드, 또는 (c) (a) 와 (b) 의 혼합물
Figure pct00008
(식 중, R1 은 CH2CH3 이다)
의 제조 방법 (이하, 방법 C 라고 한다) 에 관한 것이며,
상기 방법은 임의로 화학식 II 의 화합물
Figure pct00009
을 POCl3 와 반응시켜, 화학식 III 의 트리클로로피리다진 화합물
Figure pct00010
을 제조하는 단계를 추가로 포함한다.
방법 C 의 근간이 되는 반응 단계는 상기 반응 순서에서의 단계 (iii) 에 의해 커버된다는 것에 유의한다. 임의로, 상기 반응 순서의 단계 (ii) 가 또한 수행된다.
놀랍게도, 디클로로피리다진 아민 화합물의 제조 방법은, 에틸아민을 친핵성 치환 반응에서 친핵제로서 사용하는 경우에 특히 유리한 것으로 밝혀졌다. 종래 기술은 친핵성 치환 반응에 대한 혹독한 반응 조건 또는 적어도 매우 긴 반응 시간을 제안하지만, 본 발명의 발명자들은, 예를 들어 100 ℃ 이하의 반응 온도 및 12 시간 이하의 반응 시간을 갖는 온화한 반응 조건이, 고수율로 원하는 디클로로피리다진 에틸아민을 제공하는데 충분하며, 힘든 후처리를 수행할 필요가 없다는 것을 밝혀냈다.
제 4 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 IVa 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드
Figure pct00011
(식 중, R1 은 CH2CH3 이다);
또는 화학식 IVb 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드
Figure pct00012
(식 중, R1 은 CH2CH3 이다)
에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 IVa 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드와 화학식 IVb 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드의 혼합물에 관한 것이다.
상기에서 이미 나타낸 바와 같이, 이들 화합물은 의약 및 농약 분야에서의 화합물과 같은 화학물질의 제조를 위한 고도의 다목적 전구체이다. 이들은 또한 본원에서 기술하는 바와 같은 수소화 / 탈할로겐화 공정에서 유리하게 사용될 수 있다.
제 5 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 V 의 피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드
Figure pct00013
를 화학식 VI* 의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드
Figure pct00014
와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 VII* 의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드
Figure pct00015
(식 중,
R1 은 CH2CH3 이고;
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이며, R4 는 CH3 이고, R5 는 CH3 이며, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이며, R4 는 CF3 이고, R5 는 CH3 이며, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이며, R4 는 CH(CH3)2 이고, R5 는 CH3 이며, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이며, R4 는 CHFCH3 이고, R5 는 CH3 이며, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이며, R4 는 1-CN-cC3H4 이고, R5 는 CH3 이며, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이며, R4 는 1-C(O)NH2-cC3H4 이고, R5 는 CH3 이며, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이며, R4 및 R5 는 함께 CH2CH2CF2CH2CH2 이고, R6 은 H 이며;
X1 은 바람직하게는 할로겐, N3, p-니트로페녹시 및 펜타플루오로페녹시에서 선택되는 이탈기이고, 특히 바람직하게는 염소이다)
의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 방법은 하기에서 방법 D 라고 한다. 방법 D 의 근간이 되는 반응 단계는 상기 반응 순서에서의 단계 (v) 에 의해 커버된다는 것에 유의한다.
상기 방법은 본원에서 기술하는 바와 같은 수소화 / 탈할로겐화 공정에 의해 수득될 수 있는 피리다진 아민 화합물이, 살충제인, 예를 들어 무척추동물 해충을 방제하는데 적합한 4-피라졸-N-피리다진아미드 화합물의 제조에서 중요한 중간체라는 것을 설명한다.
상기 정의한 바와 같은 방법 A, B, C 및 D 는 임의로 상기 제공된 반응 순서의 부가적인 반응 단계를 추가로 포함할 수 있는 것으로 이해될 것이다.
예를 들어, 방법 A 는 임의로 단계 (iii) 및 임의로 또한 단계 (ii) 를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 단계 (ii) 및 (iii) 은 원-포트 반응에서 개별적으로, 또는 단계 (ii) + (iii) 으로서 함께 수행될 수 있다. 또한, 방법 A 는 임의로 단계 (i) 을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 방법 A 는 임의로 단계 (v) 를 추가로 포함할 수 있는 것으로 이해될 것이다.
방법 B 는 임의로 단계 (i) 및/또는 단계 (iv) 를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 단계 (v) 는 임의로 단계 (iv) 후에 수행될 수 있다.
방법 C 는 임의로 단계 (i) 및/또는 단계 (iv) 를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 단계 (v) 는 임의로 단계 (iv) 후에 수행될 수 있다.
방법 D 는 임의로 상기 반응 순서에서 나타낸 바와 같은 상기 단계 (iv), (iii), (ii) 또는 (i) 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.
바람직하게는 방법 A, B, C 또는 D 에 의해 커버되는 상기 나타낸 반응 순서의 반응 단계는 개별적으로, 즉, 중간체 화합물의 단리하에서, 또는 중간체 화합물을 단리하지 않고서, 수행될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 특히, 특정한 후속 공정은, 예를 들어 단계 (ii) + (iii) 의 경우에서와 같이, 원-포트 반응에서 수행되는 것이 바람직하다.
또한, 반응 단계는 각각 기술적인 규모로 수행될 수 있다는 것이 강조된다. 바람직하게는, 반응물은 동등하게 충분히 전환되며, 수율 면에서 단지 미세한 편차가 관찰된다.
본 발명의 상기 양태와 관련하여, 하기의 정의가 제공된다.
"본 발명의 화합물" 또는 "본 발명에 따른 화합물", 즉, 본원에서 정의하는 바와 같은 화학식 I, II, III, IVa, IVb, V, VI 및 VII (및 VI* 및 VII*) 의 화합물은 상기 화합물(들)을 비롯하여, 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드 (이들 유도체의 형성이 가능한 경우; 및 키랄성 중심이 존재하는 경우, 이것은 특히 화합물 VI 및 VII 및 화합물 VI* 및 VII* 에 대한 경우일 수 있음), 또한 이의 입체이성질체를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "피리다진 아민 화합물(들)" 은 화학식 V 의 화합물, 즉, 피리다진 부분의 4-위치에 치환기로서 아미노기 -NHR1 을 갖는 피리다진 화합물을 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따른 피리다진 아민 화합물은 피리다진 고리에 임의의 추가의 치환기를 포함하지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "디클로로피리다진 아민 화합물(들)" 은 화학식 IVa 또는 IVb 의 화합물 또는 이의 조합, 즉, 치환기로서 아미노기 -NHR1 및 2 개의 염소 치환기를 갖는 피리다진 화합물을 커버하며, 상기 치환기는 화학식 IVa 및 IVb 에서 유도될 수 있는 피리다진 부분의 이들 위치에 존재한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "트리클로로피리다진 아민 화합물(들)" 은 바람직하게는 화학식 III 의 화합물, 즉, 3,4,5-트리클로로피리다진을 나타낸다.
산성 또는 염기성 및 반응 조건에 따라서, 본 발명의 화합물은 염의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 염은 전형적으로, 화합물이 아민과 같은 염기성 관능기를 갖는 경우, 화합물을 산과 반응시킴으로써, 또는 화합물이 카르복실산기와 같은 산성 관능기를 갖는 경우, 화합물을 염기와 반응시킴으로써 수득될 것이다.
본 발명의 화합물과 반응하는 염기에서 유래하는 양이온은, 예를 들어 알칼리 금속 양이온 Ma +, 알칼리 토금속 양이온 Mea 2+ 또는 암모늄 양이온 NR4 + 이고, 알칼리 금속은 바람직하게는 나트륨, 칼륨 또는 리튬이며, 알칼리 토금속은 바람직하게는 마그네슘 또는 칼슘이고, 암모늄 양이온 NR4 + 의 치환기 R 은 바람직하게는 H, C1-C10-알킬, 페닐 및 페닐-C1-C2-알킬에서 독립적으로 선택된다. 적합한 양이온은 특히 알칼리 금속, 바람직하게는 리튬, 나트륨 및 칼륨의 이온, 알칼리 토금속, 바람직하게는 칼슘, 마그네슘 및 바륨의 이온, 및 전이 금속, 바람직하게는 망간, 구리, 아연 및 철의 이온, 및 또한 암모늄 (NH4+) 및 1 내지 4 개의 수소 원자가 C1-C4-알킬, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 페닐 또는 벤질로 대체되는 치환 암모늄이다. 치환 암모늄 이온의 예는 메틸암모늄, 이소프로필암모늄, 디메틸암모늄, 디이소프로필암모늄, 트리메틸암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 테트라부틸암모늄, 2-히드록시에틸암모늄, 2-(2-히드록시에톡시)에틸암모늄, 비스(2-히드록시에틸)암모늄, 벤질트리메틸암모늄 및 벤질트리에틸암모늄, 또한 포스포늄 이온, 술포늄 이온, 바람직하게는 트리(C1-C4-알킬)술포늄, 및 술폭소늄 이온, 바람직하게는 트리(C1-C4-알킬)술폭소늄을 포함한다.
본 발명의 화합물과 반응하는 산에서 유래하는 음이온은, 예를 들어 클로라이드, 브로마이드, 플루오라이드, 히드로겐술페이트, 술페이트, 디히드로겐포스페이트, 히드로겐포스페이트, 포스페이트, 니트레이트, 바이카르보네이트, 카르보네이트, 헥사플루오로실리케이트, 헥사플루오로포스페이트, 벤조에이트, 및 C1-C4-알칸산의 음이온, 바람직하게는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트 및 부티레이트이다.
본 발명의 화합물의 호변이성질체는 케토-에놀 호변이성질체, 이민-엔아민 호변이성질체, 아미드-이미드산 호변이성질체 등을 포함한다. 본 발명의 화합물은 모든 가능한 호변이성질체를 커버한다.
용어 "N-옥사이드" 는, 하나 이상의 질소 원자가 산화된 형태로 (NO 로서) 존재하는, 본 발명의 화합물의 형태에 관한 것이다. 본 발명의 화합물의 N-옥사이드는, 화합물이 산화될 수 있는 질소 원자를 함유하는 경우에만 수득될 수 있다. N-옥사이드는 원칙적으로 표준 방법에 의해, 예를 들어 Journal of Organometallic Chemistry 1989, 370, 17-31 에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 그러나, 본 발명에 따르면, 화합물은 N-옥사이드의 형태로 존재하지 않는 것이 바람직하다. 반면에, 특정한 반응 조건하에서는, N-옥사이드가 적어도 중간체로 형성되는 것을 피할 수 없다.
용어 "입체이성질체" 는 광학 이성질체, 예컨대 거울상 이성질체 또는 부분 입체이성질체 (후자는 분자내에 하나 초과의 키랄성 중심으로 인해 존재한다), 및 기하이성질체 (시스/트랜스 이성질체) 를 모두 포함한다. 치환 패턴에 따라, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄성 중심을 가질 수 있으며, 이 경우, 이들은 거울상 이성질체 또는 부분 입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 거울상 이성질체 또는 부분 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 모두 제공한다. 본 발명의 적합한 화합물은 또한 모든 가능한 기하 입체이성질체 (시스/트랜스 이성질체) 및 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 고체 또는 액체 또는 기체 형태일 수 있다. 화합물이 고체로서 존재하는 경우, 이들은 비정질일 수 있거나, 또는 안정성과 같은 상이한 거시적 특성을 가질 수 있거나 또는 활성과 같은 상이한 생물학적 특성을 나타낼 수 있는 하나 이상의 상이한 결정질 상태 (다형체) 로 존재할 수 있다. 본 발명은 비정질 및 결정질 화합물, 상이한 결정질 상태의 혼합물, 및 이의 비정질 또는 결정질 염을 모두 포함한다.
상기 변수의 정의에서 언급한 유기 부분 - 예컨대 용어 할로겐 - 은 개개의 군의 멤버의 개개의 목록에 대한 집합 용어이다. 접두어 Cn-Cm 은 각 경우 기 내의 가능한 탄소 원자의 수를 나타낸다.
용어 "할로겐" 은 각 경우 불소, 브롬, 염소 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬을 나타낸다.
본원에서 및 알킬아미노, 알킬카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐 및 알콕시알킬의 알킬 부분에서 사용되는 바와 같은, 용어 "알킬" 은 각 경우 통상적으로 1 내지 10 개의 탄소 원자, 종종 1내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬기를 나타낸다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, n-헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필이다.
본원에서 및 할로알킬카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 할로알킬티오, 할로알킬술포닐, 할로알킬술피닐, 할로알콕시 및 할로알콕시알킬의 할로알킬 부분에서 사용되는 바와 같은, 용어 "할로알킬" 은 각 경우 통상적으로 1 내지 10 개의 탄소 원자, 종종 1 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가지며 이 기의 수소 원자가 할로겐 원자로 부분적으로 또는 전체적으로 대체되는 직쇄 또는 분지형 알킬기를 나타낸다. 바람직한 할로알킬 부분은 C1-C4-할로알킬에서, 보다 바람직하게는 C1-C3-할로알킬 또는 C1-C2-할로알킬에서, 특히 C1-C2-플루오로알킬에서, 예컨대 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸 등에서 선택된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "알콕시" 는 각 경우 산소 원자를 통해 결합되며 통상적으로 1 내지 10 개의 탄소 원자, 종종 1 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬기를 나타낸다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부틸옥시, 2-부틸옥시, 이소-부틸옥시, tert.-부틸옥시 등이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "알콕시알킬" 은 통상적으로 1 내지 10 개, 종종 1 내지 4 개, 바람직하게는 1 내지 2 개의 탄소 원자를 포함하며 1 개의 탄소 원자가 통상적으로 1 내지 4 개, 바람직하게는 1 또는 2 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의한 바와 같은 알콕시 라디칼을 가지는 알킬을 나타낸다. 그 예는 CH2OCH3, CH2-OC2H5, 2-(메톡시)에틸 및 2-(에톡시)에틸이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "할로알콕시" 는 각 경우 1 내지 10 개의 탄소 원자, 종종 1 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가지며 이 기의 수소 원자가 할로겐 원자, 특히 불소 원자로 부분적으로 또는 전체적으로 대체되는 직쇄 또는 분지형 알콕시기를 나타낸다. 바람직한 할로알콕시 부분은 C1-C4-할로알콕시, 특히 C1-C2-플루오로알콕시, 예컨대 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 1-플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-2-플루오로에톡시, 2-클로로-2,2-디플루오로에톡시, 2,2-디클로로-2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 펜타플루오로에톡시 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "알킬술포닐" (알킬-S(=O)2-) 은 알킬기 내의 임의의 위치에서 술포닐기의 황 원자를 통해 결합되는, 1 내지 10 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자 (= C1-C4-알킬술포닐), 바람직하게는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 알킬기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "할로알킬술포닐" 은, 수소 원자가 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드로 부분적으로 또는 완전히 치환되는 상기 언급한 바와 같은 알킬술포닐기를 나타낸다.
용어 "알킬카르보닐" 은 카르보닐기 (C=O) 의 탄소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합되는 상기 언급한 바와 같은 알킬기를 나타낸다.
용어 "할로알킬카르보닐" 은, 수소 원자가 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드로 부분적으로 또는 완전히 치환되는 상기 언급한 바와 같은 알킬카르보닐기를 나타낸다.
용어 "알콕시카르보닐" 은 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합되는 상기 정의한 바와 같은 알킬카르보닐기를 나타낸다.
용어 "할로알콕시카르보닐" 은, 수소 원자가 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드로 부분적으로 또는 완전히 치환되는 상기 언급한 바와 같은 알콕시카르보닐기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "알케닐" 은 각 경우 통상적으로 2 내지 10 개, 종종 2 내지 6 개, 바람직하게는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 단일 불포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 비닐, 알릴 (2-프로펜-1-일), 1-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 메탈릴 (2-메틸프로프-2-엔-1-일), 2-부텐-1-일, 3-부텐-1-일, 2-펜텐-1-일, 3-펜텐-1-일, 4-펜텐-1-일, 1-메틸부트-2-엔-1-일, 2-에틸프로프-2-엔-1-일 등을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "할로알케닐" 은, 수소 원자가 할로겐 원자로 부분적으로 또는 전체적으로 대체되는 상기 정의한 바와 같은 알케닐기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "알키닐" 은 각 경우 통상적으로 2 내지 10 개, 종종 2 내지 6 개, 바람직하게는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 단일 불포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 에티닐, 프로파르길 (2-프로핀-1-일), 1-프로핀-1-일, 1-메틸프로프-2-인-1-일, 2-부틴-1-일, 3-부틴-1-일, 1-펜틴-1-일, 3-펜틴-1-일, 4-펜틴-1-일, 1-메틸부트-2-인-1-일, 1-에틸프로프-2-인-1-일 등을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "할로알키닐" 은, 수소 원자가 할로겐 원자로 부분적으로 또는 전체적으로 대체되는 상기 정의한 바와 같은 알키닐기를 나타낸다.
본원에서 및 시클로알콕시 및 시클로알킬티오의 시클로알킬 부분에서 사용되는 바와 같은, 용어 "시클로알킬" 은 각 경우 통상적으로 3 내지 10 개 또는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 시클로지방족 라디칼, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 및 시클로데실 또는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 나타낸다.
본원에서 및 할로시클로알콕시 및 할로시클로알킬티오의 할로시클로알킬 부분에서 사용되는 바와 같은, 용어 "할로시클로알킬" 은 각 경우 통상적으로 3 내지 10 개의 C 원자 또는 3 내지 6 개의 C 원자를 가지며 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 수소 원자가 할로겐, 특히 불소 또는 염소로 대체되는 모노시클릭 시클로지방족 라디칼을 나타낸다. 그 예는 1- 및 2-플루오로시클로프로필, 1,2-, 2,2- 및 2,3-디플루오로시클로프로필, 1,2,2-트리플루오로시클로프로필, 2,2,3,3-테트라플루오로시클로프로필, 1- 및 2-클로로시클로프로필, 1,2-, 2,2- 및 2,3-디클로로시클로프로필, 1,2,2-트리클로로시클로프로필, 2,2,3,3-테트라클로로시클로프로필, 1-, 2- 및 3-플루오로시클로펜틸, 1,2-, 2,2-, 2,3-, 3,3-, 3,4-, 2,5-디플루오로시클로펜틸, 1-, 2- 및 3-클로로시클로펜틸, 1,2-, 2,2-, 2,3-, 3,3-, 3,4-, 2,5-디클로로시클로펜틸 등이다.
용어 "시클로알콕시" 는 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합되는 상기 정의한 바와 같은 시클로알킬기를 나타낸다.
용어 "시클로알킬알킬" 은 알킬기, 예컨대 C1-C5-알킬기 또는 C1-C4-알킬기, 특히 메틸기 (= 시클로알킬메틸) 를 통해 분자의 나머지 부분에 결합되는 상기 정의한 바와 같은 시클로알킬기를 나타낸다.
본원에서 및 시클로알케닐옥시 및 시클로알케닐티오의 시클로알케닐 부분에서 사용되는 바와 같은, 용어 "시클로알케닐" 은 각 경우 통상적으로 3 내지 10 개, 예를 들어 3 또는 4 또는 5 내지 10 개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 단일 불포화 비-방향족 라디칼을 나타낸다. 예시적인 시클로알케닐기는 시클로프로페닐, 시클로헵테닐 또는 시클로옥테닐을 포함한다.
본원에서 및 할로시클로알케닐옥시 및 할로시클로알케닐티오의 할로시클로알케닐 부분에서 사용되는 바와 같은, 용어 "할로시클로알케닐" 은 각 경우 통상적으로 3 내지 10 개, 예를 들어 3 또는 4 또는 5 내지 10 개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 8 개의 탄소 원자를 가지며 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 수소 원자가 할로겐, 특히 불소 또는 염소로 대체되는 모노시클릭 단일 불포화 비-방향족 라디칼을 나타낸다. 그 예는 3,3-디플루오로시클로프로펜-1-일 및 3,3-디클로로시클로프로펜-1-일이다.
용어 "시클로알케닐알킬" 은 알킬기, 예컨대 C1-C5-알킬기 또는 C1-C4-알킬기, 특히 메틸기 (= 시클로알케닐메틸) 를 통해 분자의 나머지 부분에 결합되는 상기 정의한 바와 같은 시클로알케닐기를 나타낸다.
용어 "카르보사이클" 또는 "카르보시클릴" 은 3 내지 12 개, 바람직하게는 3 내지 8 개 또는 5 내지 8 개, 보다 바람직하게는 5 또는 6 개의 탄소 원자를 포함하는, 일반적으로 3- 내지 12-원, 바람직하게는 3- 내지 8-원 또는 5- 내지 8-원, 보다 바람직하게는 5- 또는 6-원 모노시클릭, 비-방향족 고리를 포함한다. 바람직하게는, 용어 "카르보사이클" 은 상기 정의한 바와 같은 시클로알킬 및 시클로알케닐기를 커버한다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴" 은 일반적으로 3- 내지 12-원, 바람직하게는 3- 내지 8-원 또는 5- 내지 8-원, 보다 바람직하게는 5- 또는 6-원, 특히 6-원 모노시클릭 헤테로시클릭 비-방향족 라디칼을 포함한다. 헤테로시클릭 비-방향족 라디칼은 통상적으로 고리 원으로서 N, O 및 S 에서 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하며, 여기서 고리 원으로서의 S-원자는 S, SO 또는 SO2 로서 존재할 수 있다. 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 라디칼의 예는 포화 또는 불포화, 비-방향족 헤테로시클릭 고리, 예컨대 옥시라닐, 옥세타닐, 티에타닐, 티에타닐-S-옥시드 (S-옥소티에타닐), 티에타닐-S-디옥시드 (S-디옥소티에타닐), 피롤리디닐, 피롤리닐, 피라졸리닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 티올라닐, S-옥소티올라닐, S-디옥소티올라닐, 디히드로티에닐, S-옥소디히드로티에닐, S-디옥소디히드로티에닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 옥사티올라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 1,3- 및 1,4-디옥사닐, 티오피라닐, S-옥소티오피라닐, S-디옥소티오피라닐, 디히드로티오피라닐, S-옥소디히드로티오피라닐, S-디옥소디히드로티오피라닐, 테트라히드로티오피라닐, S-옥소테트라히드로티오피라닐, S-디옥소테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S-옥소티오모르폴리닐, S-디옥소티오모르폴리닐, 티아지닐 등을 포함한다. 고리 원으로서 1 또는 2 개의 카르보닐기를 또한 포함하는 헤테로시클릭 고리에 대한 예는 피롤리딘-2-오닐, 피롤리딘-2,5-디오닐, 이미다졸리딘-2-오닐, 옥사졸리딘-2-오닐, 티아졸리딘-2-오닐 등을 포함한다.
용어 "헤타릴" 은 고리 원으로서 N, O 및 S 에서 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로방향족 라디칼을 포함한다. 5- 또는 6-원 헤테로방향족 라디칼의 예는 피리딜, 즉, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미디닐, 즉, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 즉, 3- 또는 4-피리다지닐, 티에닐, 즉, 2- 또는 3-티에닐, 푸릴, 즉, 2- 또는 3-푸릴, 피롤릴, 즉, 2- 또는 3-피롤릴, 옥사졸릴, 즉, 2-, 3- 또는 5-옥사졸릴, 이속사졸릴, 즉, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 티아졸릴, 즉, 2-, 3- 또는 5-티아졸릴, 이소티아졸릴, 즉, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 피라졸릴, 즉, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 즉, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 즉, 2- 또는 5-[1,3,4]옥사디아졸릴, 4- 또는 5-(1,2,3-옥사디아졸)일, 3- 또는 5-(1,2,4-옥사디아졸)일, 2- 또는 5-(1,3,4-티아디아졸)일, 티아디아졸릴, 즉, 2- 또는 5-(1,3,4-티아디아졸)일, 4- 또는 5-(1,2,3-티아디아졸)일, 3- 또는 5-(1,2,4-티아디아졸)일, 트리아졸릴, 즉, 1H-, 2H- 또는 3H-1,2,3-트리아졸-4-일, 2H-트리아졸-3-일, 1H-, 2H- 또는 4H-1,2,4-트리아졸릴 및 테트라졸릴, 즉, 1H- 또는 2H-테트라졸릴을 포함한다. 용어 "헤타릴" 은 또한 고리 원으로서 N, O 및 S 에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 바이시클릭 8 내지 10-원 헤테로방향족 라디칼을 포함하며, 여기서 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리는 페닐 고리에 또는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 라디칼에 융합된다. 페닐 고리에 또는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 라디칼에 융합된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리의 예는 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사티아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤족사지닐, 키놀리닐, 이소키놀리닐, 푸리닐, 1,8-나프티리딜, 프테리딜, 피리도[3,2-d]피리미딜 또는 피리도이미다졸릴 등을 포함한다. 이들 융합된 헤타릴 라디칼은 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리의 임의의 고리 원자를 통해 또는 융합된 페닐 부분의 탄소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합될 수 있다.
용어 "아릴" 은 통상적으로 6 내지 14 개, 바람직하게는 6, 10 또는 14 개의 탄소 원자를 갖는 모노-, 바이- 또는 트리시클릭 방향족 라디칼을 포함한다. 예시적인 아릴기는 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 포함한다. 아릴기로서는 페닐이 바람직하다.
용어 "헤테로시클릴옥시", "헤타릴옥시" 및 "페녹시" 는 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합되는 헤테로시클릴, 헤타릴 및 페닐을 나타낸다.
용어 "헤테로시클릴술포닐", "헤타릴술포닐" 및 "페닐술포닐" 은 각각 술포닐기의 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합되는 헤테로시클릴, 헤타릴 및 페닐을 나타낸다.
용어 "헤테로시클릴카르보닐", "헤타릴카르보닐" 및 "페닐카르보닐" 은 각각 카르보닐기 (C=O) 의 탄소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합되는 헤테로시클릴, 헤타릴 및 페닐을 나타낸다.
용어 "헤테로시클릴알킬" 및 "헤타릴알킬" 은 각각 C1-C5-알킬기 또는 C1-C4-알킬기, 특히 메틸기 (= 각각 헤테로시클릴메틸 또는 헤타릴메틸) 를 통해 분자의 나머지 부분에 결합되는 상기 정의한 바와 같은 헤테로시클릴 또는 헤타릴을 나타낸다.
용어 "페닐알킬" 은 C1-C5-알킬기 또는 C1-C4-알킬기, 특히 메틸기 (= 아릴메틸 또는 페닐메틸) 를 통해 분자의 나머지 부분에 결합되는 페닐을 나타내며, 그 예는 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸 등을 포함한다.
용어 "알킬렌" 은 분자와 치환기 사이의 연결기를 나타내는 상기 정의한 바와 같은 알킬을 나타낸다.
하기에서, 본 발명의 방법 A, B, C 및 D 에 관한 바람직한 구현예에 대해 설명한다.
일반적으로, 하기에서 상세히 기술하는 바와 같은 방법 A, B, C 및 D 에서 수행되는 반응 단계는 이러한 반응에 통상적인 반응 용기내에서 수행되며, 반응은 연속식, 반-연속식 또는 배치식 방식으로 수행된다.
일반적으로, 특정한 반응은 대기압하에서 수행될 것이다. 그러나, 반응은 또한 감압하에서 수행될 수 있다.
반응의 온도 및 지속 시간은 넓은 범위에서 다양할 수 있으며, 당업자는 유사한 반응으로부터 이것을 알 것이다. 온도는 종종 용매의 환류 온도에 의존한다. 다른 반응은 바람직하게는 실온에서, 즉, 약 25 ℃ 에서, 또는 빙냉하에서, 즉, 약 0 ℃ 에서 수행된다. 반응의 종료는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 박층 크로마토그래피 또는 HPLC 에 의해 모니터할 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 반응에 사용되는 반응물의 몰비는 0.2:1 내지 1:0.2, 바람직하게는 0.5:1 내지 1:0.5, 보다 바람직하게는 0.8:1 내지 1:0.8 의 범위이다. 바람직하게는, 등몰량이 사용된다.
달리 나타내지 않는 한, 반응물은 원칙적으로 임의의 원하는 순서로 서로 접촉될 수 있다.
당업자는 반응물 또는 시약이 습기에 민감한 경우, 반응은 질소 분위기하에서와 같은 보호 기체하에서 수행되어야 하고 건조된 용매를 사용해야만 한다는 것을 알고 있다.
당업자는 또한 반응의 종결 후에 반응 혼합물의 최상의 후처리를 알 것이다.
하기에서, 본 발명의 방법 A 에 관한 바람직한 구현예가 제공된다. 상기 언급한 바람직한 구현예 및 하기에서 여전히 설명되는 본 발명의 방법 A 의 구현예는 단독으로 또는 서로 조합으로 바람직한 것으로 이해될 것이다.
상기에서 이미 나타낸 바와 같이, 본 발명은 제 1 양태에 있어서, (a) 화학식 IVa 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드, 또는 (b) 화학식 IVb 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드, 또는 (c) (a) 와 (b) 의 혼합물
Figure pct00016
을 수소화 촉매의 존재하에서 수소와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 V 의 피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드
Figure pct00017
(식 중,
R1 은 H, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-알콕시-C1-C2-알킬이다)
의 제조 방법 A 에 관한 것이다.
방법 A 의 근간이 되는 반응 단계는 상기 반응 순서에서의 단계 (iv) 에 상응한다.
반응 단계 (iv) 는 수소화 촉매의 존재하에서만 수행될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "수소화 촉매" 는 비균일한 및 균일한 수소화 촉매를 커버하지만, 바람직하게는 비균일한 촉매를 나타낸다. 백금, 팔라듐, 로듐 및 루테늄은 고활성 촉매를 형성한다는 것이 당업계에 공지되어 있다. 니켈을 기재로 하는 촉매 (예컨대, 라니 니켈 및 우루시바라 니켈) 와 같은 비-귀금속 촉매는 경제적인 대안이다. 하기에서, 본 발명에 따른 바람직한 수소화 촉매가 추가로 제공된다.
반응 단계 (iv) 의 부생성물로서, 염화 수소가 생성된다.
그럼에도 불구하고, 방법 A 의 바람직한 구현예에 있어서, 반응은 HCl 스캐빈저의 부재하에서 수행된다. 놀랍게도, HCl 스캐빈저가 반응 혼합물 중에 존재하지 않는 경우, 화학식 V 의 화합물이 고수율로 수득된다는 것이 밝혀졌다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "HCl 스캐빈저" 는 염화 수소 (HCl) 를 제거하거나 또는 탈활성화시키기 위해서 반응 혼합물에 첨가되는 화학 물질을 나타낸다. 바람직한 HCl 스캐빈저는 염기, 완충제 및 이온성 액체의 전구체를 포함하며, 이는 하기에서 더욱 상세히 정의된다. 특히 흥미로운 것은, 양성자를 결합시키는 HCl 스캐빈저의 능력이다. 바람직한 HCl 스캐빈저는 하기에서 제공된다.
바람직하게는, 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "HCl 스캐빈저" 는, 반응 혼합물에 첨가되며 반응의 출발 물질, 즉, 화학식 (IVa) 또는 (IVb) 의 화합물을 포함하지 않는 화학 물질을 나타내는 것으로 이해될 것이다.
그러므로, 반응 단계 (iv) 는 HCl 스캐빈저로서 작용하는 임의의 부가적으로 제공된 화학 물질의 부재하에서 수행되는 것이 바람직하다.
반응 단계 (iv) 는 바람직하게는 HCl 스캐빈저의 부재하에서 수행되기 때문에, 생성된 HCl 은 수소화 촉매를 제거할 때, 여전히 반응 혼합물 중에 존재한다.
그러므로, 방법 A 의 또다른 바람직한 구현예에 있어서, HCl 스캐빈저는 수소화 촉매의 제거 후에 첨가된다. 바람직하게는, HCl 스캐빈저는 물 없이 제공된다. 수성 상 중에서 화합물의 손실을 방지하고, 용이한 후처리를 가능하게 하며, 추가의 반응 전에 화합물을 건조시키는 필요성을 방지하기 위해서, 반응 생성물, 즉, 화학식 V 의 화합물은 물을 함유하지 않게 유지시키는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다.
바람직하게는 수소화 촉매의 제거 후에만 첨가되는 HCl 스캐빈저는 원칙적으로 염기, 완충제, 이온성 액체의 전구체, 및 이의 조합에서 선택될 수 있다.
염기는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 산화물, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수소화물, 알칼리 금속 아미드, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 금속 알킬, 알킬마그네슘 할로겐화물, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 알코올레이트, 및 3차 아민, 피리딘, 바이시클릭 아민, 암모니아 및 1차 아민을 비롯한 질소 함유 염기를 포함한다.
완충제는 수성 및 비-수성 완충제를 포함하며, 바람직하게는 비-수성 완충제이다. 바람직한 완충제는 아세테이트 또는 포르메이트를 기재로 하는 완충제, 예를 들어 나트륨 아세테이트 또는 암모늄 포르메이트를 포함한다.
이온성 액체의 전구체는 이미다졸을 포함한다.
본 발명의 방법 A 의 바람직한 구현예에 있어서, HCl 스캐빈저는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 산화물, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수소화물, 알칼리 금속 아미드, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 금속 알킬, 알킬마그네슘 할로겐화물, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 알코올레이트, 및 3차 아민, 피리딘, 바이시클릭 아민, 암모니아 및 1차 아민을 비롯한 질소 함유 염기, 및 이의 조합을 비롯한 염기; 나트륨 아세테이트 및/또는 암모늄 포르메이트를 비롯한 완충제; 이미다졸을 비롯한 이온성 액체의 전구체; 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된다.
하나의 바람직한 구현예에 있어서, HCl 스캐빈저는 하나 이상의 염기를 포함한다.
하나의 특히 바람직한 구현예에 있어서, 염기는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물에서, 특히 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 및 수산화 칼슘으로 이루어진 군에서 선택된다.
또다른 특히 바람직한 구현예에 있어서, 염기는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 산화물에서, 특히 산화 리튬, 산화 나트륨, 산화 칼슘 및 산화 마그네슘으로 이루어진 군에서 선택된다.
또다른 특히 바람직한 구현예에 있어서, 염기는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수소화물에서, 특히 수소화 리튬, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 및 수소화 칼슘으로 이루어진 군에서 선택된다.
또다른 특히 바람직한 구현예에 있어서, 염기는 알칼리 금속 아미드에서, 특히 리튬 아미드, 나트륨 아미드 및 칼륨 아미드로 이루어진 군에서 선택된다.
또다른 특히 바람직한 구현예에 있어서, 염기는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 탄산염에서, 특히 탄산 리튬 및 탄산 칼슘으로 이루어진 군에서 선택된다.
또다른 특히 바람직한 구현예에 있어서, 염기는 알칼리 금속 중탄산염에서 선택되며, 바람직하게는 중탄산 나트륨이다.
또다른 특히 바람직한 구현예에 있어서, 염기는 알칼리 금속 알킬에서, 특히 메틸리튬, 부틸리튬 및 페닐리튬으로 이루어진 군에서 선택된다.
또다른 특히 바람직한 구현예에 있어서, 염기는 알킬마그네슘 할로겐화물에서 선택되며, 바람직하게는 메틸마그네슘 클로라이드이다.
또다른 특히 바람직한 구현예에 있어서, 염기는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 알코올레이트에서, 특히 나트륨 메탄올레이트, 나트륨 에탄올레이트, 칼륨 에탄올레이트, 칼륨 tert-부탄올레이트 및 디메톡시마그네슘으로 이루어진 군에서 선택된다.
또다른 특히 바람직한 구현예에 있어서, 염기는 3차 아민, 특히 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸피페리딘이다.
또다른 특히 바람직한 구현예에 있어서, 염기는 치환 피리딘, 예컨대 콜리딘, 루티딘 및 4-디메틸아미노피리딘을 포함하는 피리딘이다.
또다른 특히 바람직한 구현예에 있어서, 염기는 바이시클릭 아민이다.
또다른 특히 바람직한 구현예에 있어서, 염기는 암모니아이다.
또다른 특히 바람직한 구현예에 있어서, 염기는 1 차 아민, 특히 에틸아민이다.
본 발명의 방법 A 의 가장 바람직한 구현예에 있어서, HCl 스캐빈저는 수산화 칼륨 또는 상기 정의한 탄산염 중 어느 하나이다.
염기는 등몰량, 과량으로 또는, 적절한 경우 용매로서 사용될 수 있다.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, HCl 스캐빈저는 하나 이상의 완충제를 포함한다.
특히 바람직한 구현예에 있어서, 완충제는 무수 나트륨 아세테이트 또는 무수 암모늄 포르메이트이다.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, HCl 스캐빈저는 이온성 액체의 전구체를 포함한다.
특히 바람직한 구현예에 있어서, 이온성 액체의 전구체는 수소화 / 탈할로겐화 반응에서 유리되는 HCl 과 반응한 후에 이온성 액체를 형성하는 이미다졸 화합물이다. 이어서, 원하는 피리다진 아민 화합물을 포함하는 비-극성 유기 상은 새로 형성된 이온성 액체로부터 용이하게 분리할 수 있다.
상기에서 이미 나타낸 바와 같이, 반응 단계 (iv) 에는, 당업계에 공지된 임의의 수소화 촉매, 특히 비균일한 수소화 촉매가 사용될 수 있다.
바람직한 수소화 촉매는 탄소와 같은 담체 상의 백금, 팔라듐, 로듐, 루테늄, 니켈 또는 코발트를 포함한다.
본 발명의 방법 A 의 바람직한 구현예에 있어서, 수소화 촉매는 담체 상의 백금 또는 팔라듐, 라니 니켈 및 라니 코발트로 이루어진 군에서 선택되며, 바람직하게는 탄소 상의 백금 또는 팔라듐이다.
임의로, 촉매는 황 또는 셀레늄으로 도핑될 수 있다. 이것은 촉매의 선택성을 향상시킬 수 있다.
특히 바람직한 구현예에 있어서, 수소화 촉매는 탄소 상의 팔라듐 또는 백금이며, 팔라듐 또는 백금 함량은 담체 물질을 기준으로, 바람직하게는 0.1 내지 15 중량%, 보다 바람직하게는 0.5 내지 10 중량% 의 범위이다.
또다른 특히 바람직한 구현예에 있어서, 사용되는 팔라듐 또는 백금의 양은 출발 물질을 기준으로, 0.001 내지 1 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 0.1 중량% 이다.
하나의 특히 바람직한 구현예에 있어서, 수소화 촉매는 탄소 상의 팔라듐이며, 여기서 팔라듐 함량은 담체 물질을 기준으로, 바람직하게는 0.1 내지 15 중량%, 보다 바람직하게는 0.5 내지 10 중량% 의 범위이다. 또한, 반응 단계 (iv) 에서 사용되는 팔라듐의 양은 출발 물질을 기준으로, 0.001 내지 1 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 0.1 중량% 인 것이 특히 바람직하다. 10 % Pd/C 는 출발 물질의 양을 기준으로, 0.01 내지 0.1 중량% 의 양으로 사용되는 것이 특히 바람직하다.
또다른 특히 바람직한 구현예에 있어서, 수소화 촉매는 탄소 상의 백금이며, 백금 함량은 담체 물질을 기준으로, 바람직하게는 0.1 내지 15 중량%, 보다 바람직하게는 0.5 내지 10 중량% 이다. 또한, 반응 단계 (iv) 에서 사용되는 백금의 양은 출발 물질을 기준으로, 0.001 내지 1 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 0.1 중량% 인 것이 특히 바람직하다. 10 % Pt/C 는 출발 물질의 양을 기준으로, 0.01 내지 0.1 중량% 의 양으로 사용되는 것이 특히 바람직하다.
배치식 수소화에 있어서, 촉매는 바람직하게는 분말의 형태로 사용된다. 연속식 수소화에 있어서, 담체 물질인 탄소 상의 사용한 촉매는 백금 또는 팔라듐이다.
반응 사이클 후, 촉매는 여과될 수 있으며, 현저한 활성의 손실없이 재사용될 수 있다.
반응 단계 (iv) 의 출발 물질과 관련하여, (a) 화학식 IVa 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드, 또는 (b) 화학식 IVb 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드, 또는 (c) (a) 와 (b) 의 혼합물이 사용될 수 있다는 것이 강조된다.
방법 A 의 바람직한 구현예에 있어서, (a) 와 (b) 의 혼합물이 사용된다.
화학식 IVa, IVb 및 V 의 화합물에서의 치환기 R1 은 바람직하게는 CH3, CH2CH3 및 CH2OCH3 로 이루어진 군에서 선택된다.
방법 A 의 바람직한 구현예에 있어서, 화학식 IVa, IVb 및 V 의 화합물에서의 R1 은 CH2CH3 이다.
방법 A 의 특히 바람직한 구현예에 있어서, (a) 와 (b) 의 혼합물이 사용되고, 화학식 IVa, IVb 및 V 의 화합물에서의 R1 은 CH3, CH2CH3 및 CH2OCH3 로 이루어진 군에서 선택되며, 바람직하게는 CH2CH3 이다.
반응 단계 (iv) 에서는, 온화한 반응 조건이 바람직하다.
바람직한 구현예에 있어서, 적용되는 수소 압력은 0.1 내지 10 bar 의 범위, 바람직하게는 0.1 내지 1 bar 의 범위, 보다 바람직하게는 0.1 내지 0.5 bar 의 범위이다. 출발 물질이 2 중량% 초과 또는 5 중량% 초과의 양으로 불순물을 함유하는 경우에는, 0.6 bar 내지 10 bar, 바람직하게는 1 bar 내지 5 bar 범위의 고압이 유리할 수 있다.
바람직한 구현예에 있어서, 반응 온도는 20 내지 100 ℃ 의 범위, 바람직하게는 20 내지 65 ℃ 의 범위에서 유지된다. 바람직하게는, 반응이 수행되는 압력 반응기에 수소를 충전한 후, 반응 혼합물을 30 내지 40 ℃ 로 가열하는 것이 바람직하다. 그러나, 수소화 반응은 발열성이므로, 바람직하게는 60 ℃ 미만의 온도를 유지하기 위해서 반응 혼합물을 이후 냉각시키는 것이 요구될 수 있다. 50 내지 60 ℃ 범위의 반응 온도가 특히 바람직하다.
반응 시간은 넓은 범위에 걸쳐 다양할 수 있다. 바람직한 반응 시간은 1 시간 내지 12 시간의 범위, 바람직하게는 3 시간 내지 6 시간의 범위, 예를 들어 4 또는 5 시간이다.
적합한 용매는 물 및 지방족 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 시클로헥산 및 석유 에테르; 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, o-, m- 및 p-자일렌; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 클로로벤젠; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 및 tert-부탄올; C2-C4-알칸디올, 예컨대 에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜; 에테르 알칸올, 예컨대 디에틸렌 글리콜; 카르복실산 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트; N-메틸피롤리돈; 디메틸포름아미드; 및 에테르, 예컨대 사슬 개방형 및 시클릭 에테르, 특히 디에틸 에테르, 메틸-tert-부틸-에테르 (MTBE), 2-메톡시-2-메틸부탄, 시클로펜틸메틸에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 및 2-메틸테트라히드로푸란, 특히 테트라히드로푸란, MTBE 및 2-메틸테트라히드로푸란을 포함한다. 상기 용매의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
바람직한 용매는 양성자성 용매, 바람직하게는 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 및 tert-부탄올로 이루어진 군에서 선택되는 알코올이다.
바람직한 구현예에 있어서, 용매는 C1-C4-알코올, 특히 에탄올이다.
상기 설명한 바와 같이, 방법 A 는 반응 단계 (iv) 뿐만 아니라, 상기 기술한 반응 순서의 다른 반응 단계를 포함할 수 있다.
특히, 방법 A 는 임의로 단계 (iii) 및 임의로 또한 단계 (ii) 를 추가로 포함할 수 있으며, 단계 (ii) 및 (iiii) 은 원-포트 반응에서 개별적으로, 또는 단계 (ii) + (iii) 으로서 함께 수행될 수 있다. 또한, 방법 A 는 임의로 단계 (i) 을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 방법 A 는 임의로 단계 (v) 를 추가로 포함할 수 있는 것으로 이해될 것이다.
방법 A 의 하나의 구현예에 있어서, 상기 방법은 반응 단계 (ii) + (iii), 즉, 화학식 II 의 화합물
Figure pct00018
을 POCl3 와 반응시키는 단계, 및
생성된 미정제 반응 생성물을 아민 화합물 R1-NH2 또는 이의 염과 반응시키는 단계를 포함하는, 원-포트 반응에서의 (a) 화학식 IVa 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드, 또는 (b) 화학식 IVb 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드, 또는 (c) (a) 와 (b) 의 혼합물
Figure pct00019
(식 중, R1 은 H, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-알콕시-C1-C2-알킬이다)
의 제조 단계를 추가로 포함한다.
상기 나타낸 바와 같이, 자극성인 중간체로 수득되는 화학식 III 의 트리클로로피리다진 화합물을 단리할 필요가 없으므로, 원-포트 반응이 유리하다.
(a) 또는 (b) 또는 (a) 와 (b) 의 혼합물은 단계 (ii) + (iii) 에서 수득될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
바람직한 구현예에 있어서, (a) 와 (b) 의 혼합물이 수득된다.
화학식 IVa 및 IVb 의 화합물, 및 아민 화합물 R1-NH2 에서의 치환기 R1 은 바람직하게는 CH3, CH2CH3 및 CH2OCH3 로 이루어진 군에서 선택된다.
바람직한 구현예에 있어서, 화학식 IVa 및 IVb 의 화합물, 및 아민 화합물 R1-NH2 에서의 치환기 R1 은 CH2CH3 이다.
특히 바람직한 구현예에 있어서, (a) 와 (b) 의 혼합물이 수득되고, 화학식 IVa 및 IVb 의 화합물, 및 아민 화합물 R1-NH2 에서의 치환기 R1 은 CH3, CH2CH3 및 CH2OCH3 로 이루어진 군에서 선택되며, 바람직하게는 CH2CH3 이다.
화학식 II 의 화합물은 또한 이의 피리다존 호변이성질체의 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해될 것이다.
중간체로 수득되는 화학식 III 의 화합물을 단리하지 않고서, 상기 정의한 바와 같은 원-포트 반응에서 후속하여 수행되는 단계 (ii) 및 (iii) 에 대한 반응 조건은 하기에서 더욱 상세히 정의된다.
방법 A 의 대안적인 구현예에 있어서, 상기 방법은 반응 단계 (iii), 즉, 화학식 III 의 트리클로로피리다진 화합물
Figure pct00020
을 아민 화합물 R1-NH2 또는 이의 염과 반응시켜, (a) 화학식 IVa 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드, 또는 (b) 화학식 IVb 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드, 또는 (c) (a) 와 (b) 의 혼합물
Figure pct00021
(식 중, R1 은 H, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-알콕시-C1-C2-알킬이다)
을 제조하는 단계를 추가로 포함하며,
상기 방법은 임의로 반응 단계 (ii), 즉, 화학식 II 의 화합물
Figure pct00022
을 POCl3 와 반응시켜, 화학식 III 의 트리클로로피리다진 화합물
Figure pct00023
을 제조하는 단계를 추가로 포함한다.
이 구현예에 따르면, 화학식 III 의 화합물은 단리되며, 이것은 예를 들어 침전에 의해 수행될 수 있다.
(a) 또는 (b) 또는 (a) 와 (b) 의 혼합물은 단계 (iii) 에서 수득될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
바람직한 구현예에 있어서, (a) 와 (b) 의 혼합물이 수득된다.
화학식 IVa 및 IVb 의 화합물, 및 아민 화합물 R1-NH2 에서의 치환기 R1 은 바람직하게는 CH3, CH2CH3 및 CH2OCH3 로 이루어진 군에서 선택된다.
바람직한 구현예에 있어서, 화학식 IVa 및 IVb 의 화합물, 및 아민 화합물 R1-NH2 에서의 R1 은 CH2CH3 이다.
특히 바람직한 구현예에 있어서, (a) 와 (b) 의 혼합물이 수득되고, 화학식 IVa 및 IVb 의 화합물, 및 아민 화합물 R1-NH2 에서의 R1 은 CH3, CH2CH3 및 CH2OCH3 로 이루어진 군에서 선택되며, 바람직하게는 CH2CH3 이다.
상기에서 이미 나타낸 바와 같이, 화학식 II 의 화합물은 또한 이의 피리다존 호변이성질체의 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해될 것이다.
원-포트 반응에서 단계 (ii) + (iiii) 으로서 수행되는 상황에 또한 적용되는 단계 (ii) 및 (iii) 에 대한 반응 조건은 하기에서 정의된다.
단계 (ii) 에 대한 반응 조건은 바람직하게는 다음과 같다.
반응 단계 (ii) 의 바람직한 구현예에 있어서, POCl3 는 과량으로 사용된다.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, POCl3 는 화학식 II 의 화합물 1 mol 당 1.5 mol 이상의 양으로 사용된다.
하나의 특히 바람직한 구현예에 있어서, POCl3 는 화학식 II 의 화합물 1 mol 당 1.5 내지 2.0 mol 의 양으로 사용된다.
또다른 특히 바람직한 구현예에 있어서, POCl3 는 화학식 II 의 화합물 1 mol 당 2.0 초과 내지 10 mol 의 양으로, 바람직하게는 화학식 II 의 화합물 1 mol 당 4.0 내지 6.0 mol 의 양으로, 특히 4.8 내지 5.2 mol 의 양으로 사용된다.
더욱 특히 바람직한 구현예에 있어서, POCl3 는 반응 단계 (ii) 에 대한 용매로서 사용된다.
반응 단계 (ii) 는 용매의 부재하에서 수행하는 것이 바람직하다.
반응은 보호 기체 분위기 중에서, 예를 들어 질소하에서 수행하는 것이 더욱 바람직하다.
반응 온도는 60 ℃ 내지 130 ℃ 의 범위, 바람직하게는 100 ℃ 내지 125 ℃ 의 범위일 수 있다.
반응 시간은 넓은 범위에 걸쳐 다양할 수 있으며, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간의 범위, 바람직하게는 1 시간 내지 5 시간의 범위, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 2 시간의 범위이다.
반응 후, 과량의 POCl3 는 감압하에서 제거할 수 있다. 그 후, 온도가 바람직하게는 30 ℃ 를 초과하지 않도록, 냉각시에 바람직하게는 물을 반응 혼합물에 첨가한다.
화학식 III 의 트리클로로피리다진 화합물은 수성 상으로부터 침전물로서, 또는 화학식 III 의 화합물을 유기 상으로 이동시키고, 유기 용매를 제거함으로써 단리할 수 있다.
이와 관련하여, 바람직한 유기 용매는 디클로로메탄, 이소-부탄올, 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트, 특히 부틸 아세테이트를 포함한다.
화학식 III 의 트리클로로피리다진 화합물의 제조 및 단리에 관해서는, 예를 들어 WO 2013/004984, WO 2014/091368, WO 99/64402, WO 2002/100352, 및 Russian Journal of Applied Chemistry, Vol. 77, No.12, 2004, pp. 1997-2000 을 참조한다.
상기 정의한 바와 같은 원-포트 반응 절차를 수행하는 경우, 화학식 III 의 트리클로로피리다진 화합물을 단리하는 단계는 생략할 수 있다. 대신, 트리클로로피리다진을 유기 상으로 이동시켜, 다음 반응 단계에서 직접 사용한다.
이와 관련하여, 바람직한 유기 용매는 디클로로메탄, 이소-부탄올, 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트, 특히 부틸 아세테이트를 포함한다.
유기 상은 임의로 추가의 사용 전에, 물 중의 수산화 나트륨 용액 (예를 들어, 10 % NAOH 수용액) 및/또는 물로 세정할 수 있다.
단계 (iii) 에 대한 반응 조건은 바람직하게는 다음과 같다.
치환기 R1 에 따라, 아민 화합물 R1-NH2 는 기체 또는 액체 또는 고체의 형태일 수 있다. 아민 화합물 R1-NH2 가 기체 형태인 경우, 이것은 용액으로서 또는 기체로서 제공될 수 있다.
특히 바람직한 아민 화합물은 상기에서 이미 나타낸 바와 같은 에틸아민이다.
적합한 용매는 양성자성 용매, 바람직하게는 물 또는 C1-C4-알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 및 tert-부탄올, 특히 에탄올을 포함한다.
하나의 바람직한 구현예에 있어서, 아민 화합물 R1-NH2 가 제공되는 용매는 물이다. 적합한 농도는 용액의 총 중량을 기준으로, 10 내지 100 wt.-% 의 범위, 바람직하게는 40 내지 90 wt.-% 의 범위, 보다 바람직하게는 60 내지 80 wt.-% 의 범위, 가장 바람직하게는 66 내지 72 wt.-% 의 범위이다.
특히 바람직한 구현예에 있어서, 아민 화합물 R1-NH2 는 에틸아민이며, 용액의 총 중량을 기준으로, 60 내지 80 wt.-%, 바람직하게는 66 내지 72 wt.-% 범위의 농도를 갖는 물 중의 용액으로서 제공된다.
반응 혼합물에서의 물의 존재가 반응 단계 (iii) 의 수율에 부정적인 영향을 주지 않는다는 것은, 본 발명의 놀라운 발견이다.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, 아민 화합물 R1-NH2 는 기체 형태로 제공되고, 용매 중에서 버블링시킴으로써 반응 혼합물에 주입되며, 여기서 반응 단계 (iii) 이 수행되고, 화학식 III 의 트리클로로피리다진 화합물이 이미 용해될 수 있다. 이와 관련하여, 바람직한 용매는 양성자성 용매, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 및 tert-부탄올로 이루어진 군에서 선택되는 알코올을 포함한다. 용매로서는, 에탄올이 특히 바람직하다. 또한, 기체상 아민 화합물 R1-NH2 가 반응 단계 (iii) 을 위해 용해될 수 있는 바람직한 용매는 일반적으로 톨루엔, THF 및 에탄올을 포함한다.
과량의 아민 화합물 R1-NH2 를 사용하는 것이 바람직하다.
바람직한 구현예에 있어서, 아민 화합물 R1-NH2 는 화학식 III 의 화합물 1 mol 당 1.5 내지 10 mol 의 양으로, 바람직하게는 화학식 III 의 화합물 1 mol 당 2.0 내지 6.0 mol 의 양으로, 특히 화학식 III 의 화합물 1 mol 당 2.0 내지 3.0 mol 의 양으로 사용된다.
반응에 대한 적합한 용매는 물 및 지방족 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 시클로헥산 및 석유 에테르; 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, o-, m- 및 p-자일렌; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 클로로벤젠; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 및 tert-부탄올; C2-C4-알칸디올, 예컨대 에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜; 에테르 알칸올, 예컨대 디에틸렌 글리콜; 카르복실산 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트; N-메틸피롤리돈; 디메틸포름아미드; 및 에테르, 예컨대 사슬 개방형 및 시클릭 에테르, 특히 디에틸 에테르, 메틸-tert-부틸-에테르 (MTBE), 2-메톡시-2-메틸부탄, 시클로펜틸메틸에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 및 2-메틸테트라히드로푸란, 특히 테트라히드로푸란, MTBE 및 2-메틸테트라히드로푸란을 포함한다. 상기 용매의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
반응은 출발 물질이 제공되는 용매의 혼합물, 예를 들어 물과 부틸아세테이트의 혼합물 중에서 수행하는 것이 특히 바람직하다.
대안적으로, 특히 아민 화합물이 기체 형태로 제공되는 경우, 반응은 양성자성 용매, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 및 tert-부탄올로 이루어지는 군에서 선택되는 알코올, 특히 에탄올 중에서 수행하는 것이 특히 바람직하다. 이어서, 반응 단계 (iii) 은 이 양성자성 용매 중에서 수행될 것이며, 임의로, 또한 반응 단계 (iv) 는 이후에 원-포트 반응에서, 임의로 HCl 스캐빈저로서 과량의 아민 화합물을 사용하여, 직접 수행될 수 있다.
반응은 0 ℃ 내지 140 ℃ 의 범위, 바람직하게는 25 ℃ 내지 60 ℃ 의 범위, 보다 바람직하게는 30 ℃ 내지 50 ℃ 의 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
본원에서 정의한 바와 같은 아민 화합물 R1-NH2, 특히 에틸아민인 아민 화합물 R1-NH2 와 관련하여, 하기의 반응 온도가 특히 바람직하다.
하나의 구현예에 있어서, 반응 단계 (iii) 은 100 ℃ 이하의 온도에서 수행된다.
또다른 구현예에 있어서, 반응 단계 (iii) 은 80 ℃ 이하의 온도에서 수행된다.
또다른 구현예에 있어서, 반응 단계 (iii) 은 70 ℃ 이하의 온도에서 수행된다.
또다른 구현예에 있어서, 반응 단계 (iii) 은 60 ℃ 이하의 온도에서 수행된다.
하나의 구현예에 있어서, 반응 단계 (iii) 은 0 ℃ 내지 100 ℃ 의 온도에서 수행된다.
또다른 구현예에 있어서, 반응 단계 (iii) 은 0 ℃ 내지 80 ℃ 의 온도에서 수행된다.
또다른 구현예에 있어서, 반응 단계 (iii) 은 0 ℃ 내지 70 ℃ 의 온도에서 수행된다.
또다른 구현예에 있어서, 반응 단계 (iii) 은 0 ℃ 내지 60 ℃ 의 온도에서 수행된다.
바람직한 구현예에 있어서, 반응 단계 (iii) 은 20 ℃ 내지 80 ℃ 의 온도에서 수행된다.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, 반응 단계 (iii) 은 20 ℃ 내지 70 ℃ 의 온도에서 수행된다.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, 반응 단계 (iii) 은 20 ℃ 내지 60 ℃ 의 온도에서 수행된다.
특히 바람직한 구현예에 있어서, 반응 단계 (iii) 은 25 ℃ 내지 60 ℃ 의 온도에서 수행된다.
반응 시간은 넓은 범위에 걸쳐 다양하며, 예를 들어 1 시간 내지 4 일의 범위이다. 바람직하게는, 반응 시간은 1 시간 내지 24 시간, 특히 1 시간 내지 12 시간의 범위이다. 보다 바람직하게는, 반응 시간은 1 시간 내지 5 시간, 바람직하게는 3 시간 내지 4 시간의 범위이다.
반응 단계 (iii) 과 관련하여, 또한 US 4,728,355 를 참조한다.
상기에서 이미 나타낸 바와 같이, 방법 A 는 임의로 화학식 II 의 화합물을 제공하기 위해서 단계 (i) 을 추가로 포함할 수 있다.
방법 A 의 하나의 구현예에 있어서, 상기 방법은 개별적으로 또는 원-포트 반응으로서 수행되는 단계 (ii) 및 (iii) 이외에, 또한 단계 (i) 을 포함하며, 즉, 상기 방법은 무코클로르산 I
Figure pct00024
을 히드라진 또는 이의 염과 반응시켜, 화학식 II 의 화합물
Figure pct00025
을 제조하는 단계를 추가로 포함한다.
단계 (iii) 에 대한 반응 조건은 바람직하게는 다음과 같다.
반응물은 바람직하게는 비슷한 양으로, 예를 들어 1.5:1 내지 1:1.5 의 몰비로, 바람직하게는 등몰량으로 제공된다.
히드라진은 바람직하게는 염의 형태로, 바람직하게는 히드라진 술페이트로서 제공된다.
적합한 용매는 물과 같은 양성자성 용매를 포함한다.
반응 혼합물은 바람직하게는 침전물이 형성될 때까지 100 ℃ 로 가열한다.
보다 상세한 내용에 대해서는, US 4,728,355 를 참조한다.
상기에서 이미 나타낸 바와 같이, 방법 A 는 임의로 단계 (v) 를 추가로 포함할 수 있다.
방법 A 의 하나의 구현예에 있어서, 상기 방법은 단계 (v) 를 추가로 포함하며, 즉, 상기 방법은 화학식 V 의 피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드
Figure pct00026
를 화학식 VI 의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드
Figure pct00027
와 반응시켜, 화학식 V 의 피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드를 화학식 VII 의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드
Figure pct00028
[식 중, R1 은 H, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-알콕시-C1-C2-알킬이고;
R2 는 H, 할로겐, CN, NO2, C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐 (마지막에 언급한 3 개의 라디칼은 비치환될 수 있거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수 있거나, 또는 1, 2 또는 3 개의 동일한 또는 상이한 치환기 Rx 를 가질 수 있다), 또는
ORa, SRa, C(Y)Rb, C(Y)ORc, S(O)Rd, S(O)2Rd, NReRf, C(Y)NRgRh, 헤테로시클릴, 헤타릴, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알케닐 또는 페닐 (마지막에 언급한 5 개의 라디칼은 비치환될 수 있거나, 또는 라디칼 Ry 및 Rx 에서 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 동일한 또는 상이한 치환기를 가질 수 있다) 이고;
R3 은 H, 할로겐, CN, NO2, C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐 (마지막에 언급한 3 개의 라디칼은 비치환될 수 있거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수 있거나, 또는 1, 2 또는 3 개의 동일한 또는 상이한 치환기 Rx 를 가질 수 있다), 또는
ORa, SRa, C(Y)Rb, C(Y)ORc, S(O)Rd, S(O)2Rd, NReRf, C(Y)NRgRh, 헤테로시클릴, 헤타릴, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알케닐 또는 페닐 (마지막에 언급한 5 개의 라디칼은 비치환될 수 있거나, 또는 라디칼 Ry 및 Rx 에서 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 동일한 또는 상이한 치환기를 가질 수 있다) 이고;
RN 은 H, CN, NO2, C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐 (마지막에 언급한 3 개의 라디칼은 비치환될 수 있거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수 있거나, 또는 1, 2 또는 3 개의 동일한 또는 상이한 치환기 Rx 를 가질 수 있다), 또는
ORa, SRa, C(Y)Rb, C(Y)ORc, S(O)Rd, S(O)2Rd, NReRf, C(Y)NRgRh, S(O)mNReRf, C(Y)NRiNReRf, C1-C5-알킬렌-ORa, C1-C5-알킬렌-CN, C1-C5-알킬렌-C(Y)Rb, C1-C5-알킬렌-C(Y)ORc, C1-C5-알킬렌-NReRf, C1-C5-알킬렌-C(Y)NRgRh, C1-C5-알킬렌-S(O)mRd, C1-C5-알킬렌-S(O)mNReRf, C1-C5-알킬렌-NRiNReRf, 헤테로시클릴, 헤타릴, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알케닐, 헤테로시클릴-C1-C5-알킬, 헤타릴-C1-C5-알킬, C3-C10-시클로알킬-C1-C5-알킬, C3-C10-시클로알케닐-C1-C5-알킬, 페닐-C1-C5-알킬 또는 페닐 (마지막에 언급한 10 개의 라디칼에서의 고리는 비치환될 수 있거나, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 동일한 또는 상이한 치환기 Ry 를 가질 수 있다) 이고;
Ra, Rb, Rc 는 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬메틸, C3-C6-할로시클로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C4-알킬, 페닐, 헤타릴, 페닐-C1-C4-알킬 및 헤타릴-C1-C4-알킬 (마지막에 언급한 6 개의 라디칼에서의 고리는 비치환될 수 있거나, 또는 할로겐, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시에서 서로 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 가질 수 있다) 에서 서로 독립적으로 선택되고;
Rd 는 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬메틸, C3-C6-할로시클로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C4-알킬, 페닐, 헤타릴, 페닐-C1-C4-알킬 및 헤타릴-C1-C4-알킬 (마지막에 언급한 6 개의 라디칼에서의 고리는 비치환될 수 있거나, 또는 할로겐, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시에서 서로 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 가질 수 있다) 에서 선택되고;
Re, Rf 는 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬메틸, C3-C6-할로시클로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-할로알킬카르보닐, C1-C4-알킬술포닐, C1-C4-할로알킬술포닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C4-알킬, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴술포닐, 페닐, 페닐카르보닐, 페닐술포닐, 헤타릴, 헤타릴카르보닐, 헤타릴술포닐, 페닐-C1-C4-알킬 및 헤타릴-C1-C4-알킬 (마지막에 언급한 12 개의 라디칼에서의 고리는 비치환될 수 있거나, 또는 할로겐, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시에서 서로 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 가질 수 있다) 에서 서로 독립적으로 선택되거나; 또는
Re 및 Rf 는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 고리 구성 원자로서 O, S 및 N 에서 선택되는 또다른 헤테로원자를 가질 수 있는 5- 또는 6-원, 포화 또는 불포화 헤테로사이클 (헤테로사이클은 비치환될 수 있거나, 또는 할로겐, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시에서 서로 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 가질 수 있다) 을 형성하고;
Rg, Rh 는 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C4-알킬, 페닐, 헤타릴, 페닐-C1-C4-알킬 및 헤타릴-C1-C4-알킬 (마지막에 언급한 6 개의 라디칼에서의 고리는 비치환될 수 있거나, 또는 할로겐, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시에서 서로 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 가질 수 있다) 에서 서로 독립적으로 선택되고;
Ri 는 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬메틸, C3-C6-할로시클로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 페닐 및 페닐-C1-C4-알킬 (마지막에 언급한 2 개의 라디칼에서의 페닐 고리는 비치환될 수 있거나, 또는 할로겐, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시에서 서로 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 가질 수 있다) 에서 선택되고;
Rx 는 CN, NO2, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, S(O)mRd, S(O)mNReRf, C1-C10-알킬카르보닐, C1-C4-할로알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-할로알콕시카르보닐, C3-C6-시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴, 5- 또는 6-원 헤타릴, 페닐, C3-C6-시클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로시클릴옥시 및 페녹시 (마지막에 언급한 7 개의 라디칼은 비치환될 수 있거나, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 라디칼 Ry 를 가질 수 있다) 에서 선택되고;
Ry 는 할로겐, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, S(O)mRd, S(O)mNReRf, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-할로알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-할로알콕시카르보닐, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C2-C4-알키닐 및 C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬에서 선택되고;
Y 는 O 또는 S 이고;
m 은 0, 1 또는 2 이고;
X1 은 바람직하게는 할로겐, N3, p-니트로페녹시 및 펜타플루오로페녹시에서 선택되는 이탈기이다]
로 전환시키는 단계를 추가로 포함한다.
바람직한 구현예에 있어서,
R1 은 CH2CH3 이고;
R2 는 C1-C4-알킬 (비치환될 수 있거나, 또는 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수 있다) 이고;
R3 은 H 이고;
RN 은 기 -CR4R5R6 이고,
R4 는 C1-C4-알킬 (비치환될 수 있거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수 있거나, 또는 1 또는 2 개의 동일한 또는 상이한 치환기 Rx (Rx 는 CN 및 C(O)NH2 에서 선택된다) 를 가질 수 있다) 및
C3-C6-시클로알킬 (비치환될 수 있거나, 또는 1, 2 또는 3 개의 동일한 또는 상이한 치환기 Ry (Ry 는 할로겐, CN 및 C(O)NH2 에서 선택된다) 를 가질 수 있다) 에서 선택되고;
R5 는 C1-C4-알킬 (비치환될 수 있거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수 있거나, 또는 1 또는 2 개의 동일한 또는 상이한 치환기 Rx (Rx 는 CN 및 C(O)NH2 에서 선택된다) 를 가질 수 있다) 및
C3-C6-시클로알킬 (비치환될 수 있거나, 또는 1, 2 또는 3 개의 동일한 또는 상이한 치환기 Ry (Ry 는 할로겐, CN 및 C(O)NH2 에서 선택된다) 를 가질 수 있다) 에서 선택되고;
또는
R4 및 R5 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 12-원 비-방향족, 포화 카르보사이클 (Rj (Rj 는 할로겐, CN 및 C(O)NH2 에서 선택된다) 로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다) 을 형성하고;
R6 은 H 이고;
X1 은 바람직하게는 할로겐, N3, p-니트로페녹시 및 펜타플루오로페녹시에서 선택되는 이탈기이고, 특히 바람직하게는 염소이다.
보다 바람직한 구현예에 있어서, RN 은 -CR4R5R6 이고,
R1 은 CH2CH3 이고;
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 CH3 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 CF3 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 CH(CH3)2 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 CHFCH3 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 1-CN-cC3H4 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 는 1-C(O)NH2-cC3H4 이고, R5 는 CH3 이고, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이고, R4 및 R5 는 함께 CH2CH2CF2CH2CH2 이고, R6 은 H 이고;
X1 은 바람직하게는 할로겐, N3, p-니트로페녹시 및 펜타플루오로페녹시에서 선택되는 이탈기이고, 특히 바람직하게는 염소이다.
단계 (v) 에 대한 반응 조건에 관해서는, WO 2009/027393 및 WO 2010/034737 을 참조한다.
하기에서, 본 발명의 방법 B 에 관한 바람직한 구현예가 제공된다. 상기 언급한 바람직한 구현예 및 하기에서 여전히 설명되는 본 발명의 방법 B 의 구현예는 단독으로 또는 서로 조합으로 바람직한 것으로 이해될 것이다.
상기에서 이미 나타낸 바와 같이, 본 발명은 제 2 양태에 있어서, 화학식 II 의 화합물
Figure pct00029
을 POCl3 와 반응시키는 단계, 및
생성된 미정제 반응 생성물을 아민 화합물 R1-NH2 또는 이의 염과 반응시키는 단계를 포함하는, 원-포트 반응에서의 (a) 화학식 IVa 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드, 또는 (b) 화학식 IVb 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드, 또는 (c) (a) 와 (b) 의 혼합물
Figure pct00030
(식 중, R1 은 H, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-알콕시-C1-C2-알킬이다)
의 제조 방법 B 에 관한 것이다.
방법 B 의 근간이 되는 반응 단계는 상기 반응 순서에서의 단계 (ii) + (iii) 에 상응한다.
상기 나타낸 바와 같이, 자극성인 중간체로 수득되는 화학식 III 의 트리클로로피리다진 화합물을 단리할 필요가 없으므로, 원-포트 반응이 유리하다.
상기에서 이미 나타낸 바와 같이, 화학식 II 의 화합물은 또한 이의 피리다존 호변이성질체의 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해될 것이다.
(a) 또는 (b) 또는 (a) 와 (b) 의 혼합물은 단계 (ii) + (iii) 에서 수득될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
바람직한 구현예에 있어서, (a) 와 (b) 의 혼합물이 수득된다.
화학식 IVa 및 IVb 의 화합물, 및 아민 화합물 R1-NH2 에서의 치환기 R1 은 바람직하게는 CH3, CH2CH3 및 CH2OCH3 로 이루어진 군에서 선택된다.
바람직한 구현예에 있어서, 화학식 IVa 및 IVb 의 화합물, 및 아민 화합물 R1-NH2 에서의 R1 은 CH2CH3 이다.
특히 바람직한 구현예에 있어서, (a) 와 (b) 의 혼합물이 수득되고, 화학식 IVa 및 IVb 의 화합물, 및 아민 화합물 R1-NH2 에서의 R1 은 CH3, CH2CH3 및 CH2OCH3 로 이루어진 군에서 선택되며, 바람직하게는 CH2CH3 이다.
중간체로 수득되는 화학식 III 의 화합물을 단리하지 않고서, 상기 정의한 바와 같은 원-포트 반응에서 후속하여 수행되는 단계 (ii) 및 (iii) 에 대한 반응 조건은 상기에서 이미 제시하였다.
방법 B 의 바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 단계 (i), 즉, 무코클로르산 (I)
Figure pct00031
을 히드라진 또는 이의 염과 반응시켜, 화학식 II 의 화합물
Figure pct00032
을 제조하는 단계를 추가로 포함한다.
이 반응 단계 (i) 에 대한 반응 조건은 상기에서 이미 제시하였다.
방법 B 의 또다른 바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 단계 (iv), 즉, (a) 화학식 IVa 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드, 또는 (b) 화학식 IVb 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드, 또는 (c) (a) 와 (b) 의 혼합물
Figure pct00033
을 수소화 촉매의 존재하에서 수소와 반응시켜, (a) 화학식 IVa 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드, 또는 (b) 화학식 IVb 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드, 또는 (c) (a) 와 (b) 의 혼합물을 화학식 V 의 피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드
Figure pct00034
(식 중, R1 은 상기 정의한 바와 같다)
로 전환시키는 단계를 추가로 포함하며;
상기 방법은 임의로 단계 (v), 즉, 화학식 V 의 피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드
Figure pct00035
를 화학식 VI 의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드
Figure pct00036
와 반응시켜, 화학식 V 의 피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드를 화학식 VII 의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드
Figure pct00037
(식 중, R1 은 상기 정의한 바와 같으며,
R2, R3, RN 및 X1 은 상기 정의한 바와 같다)
로 전환시키는 단계를 추가로 포함한다.
반응 단계 (iv) 및 (v) 에 대한 바람직한 구현예 및 반응 조건은 방법 A 와 관련하여 상기에서 이미 제시하였다.
하기에서, 본 발명의 방법 C 에 관한 바람직한 구현예가 제공된다. 상기 언급한 바람직한 구현예 및 하기에서 여전히 설명되는 본 발명의 방법 C 의 구현예는 단독으로 또는 서로 조합으로 바람직한 것으로 이해될 것이다.
상기에서 이미 나타낸 바와 같이, 본 발명은 제 3 양태에 있어서, 화학식 III 의 트리클로로피리다진 화합물
Figure pct00038
을 아민 화합물 R1-NH2 또는 이의 염과 반응시키는 단계를 포함하는, (a) 화학식 IVa 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드, 또는 (b) 화학식 IVb 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드, 또는 (c) (a) 와 (b) 의 혼합물
Figure pct00039
(식 중, R1 은 CH2CH3 이다)
의 제조 방법 C 에 관한 것이며,
상기 방법은 임의로 화학식 II 의 화합물
Figure pct00040
을 POCl3 와 반응시켜, 화학식 III 의 트리클로로피리다진 화합물
Figure pct00041
을 제조하는 단계를 추가로 포함한다.
방법 C 의 근간이 되는 반응 단계는 상기 반응 순서에서의 단계 (iii), 및 임의로 부가적으로 별도의 단계로서 단계 (ii) 를 커버한다.
놀랍게도, 아민 화합물 R1-NH2 로서 에틸아민을 사용하는 경우, 반응 단계 (iii) 에서 특히 높은 수율을 수득할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 또한, 힘든 후처리가 요구되지 않는다.
상기에서 이미 나타낸 바와 같이, 화학식 II 의 화합물은 또한 이의 피리다존 호변이성질체의 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해될 것이다.
(a) 또는 (b) 또는 (a) 와 (b) 의 혼합물은 단계 (iii) 에서 수득될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
바람직한 구현예에 있어서, (a) 와 (b) 의 혼합물이 수득된다.
방법 C 에 따라서 별도로 수행되는 단계 (ii) 및 (iii) 에 대한 반응 조건은 상기에서 이미 제시하였다.
방법 C 의 바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 단계 (i), 즉, 무코클로르산 (I)
Figure pct00042
을 히드라진 또는 이의 염과 반응시켜, 화학식 II 의 화합물
Figure pct00043
을 제조하는 단계를 추가로 포함한다.
이 반응 단계 (i) 에 대한 반응 조건은 상기에서 이미 제시하였다.
방법 C 의 또다른 바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 단계 (iv), 즉, (a) 화학식 IVa 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드, 또는 (b) 화학식 IVb 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드, 또는 (c) (a) 와 (b) 의 혼합물
Figure pct00044
을 수소화 촉매의 존재하에서 수소와 반응시켜, (a) 화학식 IVa 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드, 또는 (b) 화학식 IVb 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드, 또는 (c) (a) 와 (b) 의 혼합물을 화학식 V 의 피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드
Figure pct00045
(식 중, R1 은 상기 정의한 바와 같다)
로 전환시키는 단계를 추가로 포함하며;
상기 방법은 임의로 단계 (v), 즉, 화학식 V 의 피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드
Figure pct00046
를 화학식 VI 의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드
Figure pct00047
와 반응시켜, 화학식 V 의 피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드를 화학식 VII 의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드
Figure pct00048
(식 중, R1 은 상기 정의한 바와 같으며,
R2, R3, RN 및 X1 은 상기 정의한 바와 같다)
로 전환시키는 단계를 추가로 포함한다.
반응 단계 (iv) 및 (v) 에 대한 바람직한 구현예 및 반응 조건은 방법 A 와 관련하여 상기에서 이미 제시하였다.
하기에서, 본 발명의 방법 D 에 관한 바람직한 구현예가 제공된다. 상기 언급한 바람직한 구현예 및 하기에서 여전히 설명되는 본 발명의 방법 D 의 구현예는 단독으로 또는 서로 조합으로 바람직한 것으로 이해될 것이다.
상기에서 이미 나타낸 바와 같이, 본 발명은 또다른 양태에 있어서, 화학식 V 의 피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드
Figure pct00049
를 화학식 VI* 의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드
Figure pct00050
와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 VII* 의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드
Figure pct00051
(식 중,
R1 은 CH2CH3 이고;
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이며, R4 는 CH3 이고, R5 는 CH3 이며, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이며, R4 는 CF3 이고, R5 는 CH3 이며, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이며, R4 는 CH(CH3)2 이고, R5 는 CH3 이며, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이며, R4 는 CHFCH3 이고, R5 는 CH3 이며, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이며, R4 는 1-CN-cC3H4 이고, R5 는 CH3 이며, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이며, R4 는 1-C(O)NH2-cC3H4 이고, R5 는 CH3 이며, R6 은 H 이거나; 또는
R2 는 CH3 이고, R3 은 H 이며, R4 및 R5 는 함께 CH2CH2CF2CH2CH2 이고, R6 은 H 이며;
X1 은 바람직하게는 할로겐, N3, p-니트로페녹시 및 펜타플루오로페녹시에서 선택되는 이탈기이고, 특히 바람직하게는 염소이다)
의 제조 방법 D 에 관한 것이다.
방법 D 의 근간이 되는 반응 단계는 상기 반응 순서에서의 단계 (v) 에 의해 커버된다.
바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 상기 반응 순서의 단계 (iv) 를 추가로 포함한다.
보다 바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 단계 (iii) 및 임의로 또한 단계 (ii) 를 추가로 포함하며, 상기 단계 (ii) 및 (iii) 은 화학식 III 의 화합물의 단리를 통해 개별적으로, 또는 원-포트 반응에서 함께 수행될 수 있다.
더욱 바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 단계 (i) 을 추가로 포함한다.
단계 (i), (ii), (iii) 및 (iv) 에 관한 더욱 상세한 내용은 상기에서 이미 제시하였다.
상기에서 이미 나타낸 바와 같이, 본 발명은 또다른 양태에 있어서, 화학식 IVa 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드
Figure pct00052
(식 중, R1 은 CH2CH3 이다);
또는 화학식 IVb 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드
Figure pct00053
(식 중, R1 은 CH2CH3 이다)
에 관한 것이다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 IVa 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드와 화학식 IVb 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드 (즉, R1 은 각 경우 CH2CH3 이다) 의 혼합물에 관한 것이다.
이들 화합물은 4-에틸아미노피리다진의 제조를 위한 중요한 출발 물질이며, 그 자체는 예를 들어 살충 활성인 화학식 VII 의 4-피라졸-N-피리다진아미드 화합물로 전환될 수 있다.
전형적으로, 상기 정의한 바와 같은 화학식 IVa 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드와 화학식 IVb 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드 (즉, R1 은 각 경우 CH2CH3 이다) 의 혼합물은, 본원에서 기술한 바와 같은 방법 B 또는 C 에 의해 수득할 수 있다. 이 혼합물은 당업자에게 공지된 분리 기술에 의해, 예를 들어 컬럼 크로마토그래피에 의해, 성분 (a) 화학식 IVa 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드 및 (b) 화학식 IVb 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드로 분리될 수 있다. 그러나, 두 성분 모두가 탈할로겐화 / 수소화 반응에 대한 출발 물질로서 적합하기 때문에, 상기 두 성분의 분리는 화학식 V 의 피리다진 아민 화합물의 제조에 요구되지 않는다.
상기 혼합물에 있어서, 성분 (a) 화학식 IVa 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드 및 (b) 화학식 IVb 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드는 임의의 비율로, 바람직하게는 100:1 내지 1:100, 바람직하게는 10:1 내지 1:10, 보다 바람직하게는 5:1 내지 1:5, 가장 바람직하게는 2:1 내지 1:2, 특히 바람직하게는 1:1 의 중량비 범위로 존재할 수 있다.
실시예
I. 특성분석
특성분석은 결합된 고성능 액체 크로마토그래피 / 질량 분석 (HPLC/MS), NMR 또는 이들의 융점에 의해 수행될 수 있다.
HPLC: Agilent Extend 1.8 ㎛ C18 4.6 × 100 ㎜; 이동상: A: 물 + 0.1 % H3PO4; B: 아세토니트릴 (MeCN) + 0.1 % H3PO4; 구배: 10 분에서 5-95 % A; 0-10 분은 5:95 A:B, 이어서 10-10.1 분에서 95:5 A:B 흐름까지의 구배: 60 ℃ 에서 10 분에서 1.2 ㎖/min.
Figure pct00054
1H-NMR: 신호는 테트라메틸실란에 대한 화학적 이동 (ppm), 이들의 다중도 및 이들의 정수 (integral) (제공된 수소 원자의 상대 수 (relative number)) 를 특징으로 한다. 하기의 약어는 신호의 다중도를 특성분석하기 위해서 사용된다: m = 다중항, q = 사중항, t = 삼중항, d = 이중항 및 s = 일중항.
사용된 약어는 다음과 같다: h: 시간, min: 분 및 실온: 20-25 ℃.
II. 제조예
1. 4,5-디클로로-3-히드록시피리다진으로부터 출발하여, 원-포트 절차에서의 3,4-디클로로-5-에틸아미노피리다진과 3,5-디클로로-4-에틸아미노피리다진의 혼합물의 제조:
200 g 의 4,5-디클로로-3-히드록시피리다진을 N2 하에 20 ℃ 에서 반응기에 넣고, POCl3 (930 g, 5 당량) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 100 ℃ 로 가열하였다. 완전한 전환이 달성될 때까지, 반응 혼합물을 ∼1 시간 동안 추가로 교반하였다. 증류를 통해 과량의 POCl3 를 제거하였다. 온도를 30 ℃ 에서 조절하면서, 반응 혼합물을 1200 g 의 H2O 에 투여하였다. 부틸 아세테이트 (1200 g) 를 첨가하고, 2상 혼합물을 30 ℃ 에서 30 분간 교반한 후, 상을 분리하였다. 또다른 일부의 부틸 아세테이트 (400 g) 를 사용하여 수성 상을 세정하였다. 합쳐진 유기 상을 10 % HCl 및 이어서 H2O 로 세정하였다.
부틸 아세테이트 중의 트리클로로피리다진의 혼합물에, 용액의 총 중량을 기준으로 70 wt.-% 의 에틸아민 (234 g, 3 당량) 의 농도를 갖는, 물 중의 에틸아민 용액을 35 ℃ 에서 첨가하였다. 반응을 45 ℃ 에서 3 시간 동안 (또는 완전한 전환이 관찰될 때까지) 유지시켰다. 40 ℃ 에서 상을 분리하고, 유기 상을 H2O 로 1 회 세정하였다. 합쳐진 수성 상을 부틸 아세테이트로 1 회 추출하였다. 합쳐진 유기 상으로부터의 부틸 아세테이트를 증류시켜 (15 mbar, 35 ℃), 반응 혼합물을 농축시켰다. 이 공정 동안에, 용액으로부터 생성물을 침전시켰다. 반응 혼합물을 10 ℃ 로 냉각시키고, 생성물을 여과하였다. 그 후, 모액을 농축시키고, 미정제 물질을 MTBE 로부터 재결정화시켜, 생성물의 나머지를 단리하였다.
2. 4-에틸아미노피리다진의 제조:
600 g (3.09 mol) 의, 3,4-디클로로-5-에틸아미노피리다진과 3,5-디클로로-4-에틸아미노피리다진의 혼합물을 EtOH (3.5 리터) 에 용해시켰다. 15 g (0.01 mol) 의 10 % Pd/C 를 첨가하고, 압력 반응기를 질소로 퍼지하였다. 압력 반응기를 H2 에 의해 0.2 bar 로 가압시키고, 35 ℃ 로 가열하였다. 반응이 발열성이므로, 온도를 55 ℃ 에서 4 시간 동안 조절하였다. 그 후, 압력을 방출하고, 반응기를 N2 로 퍼지하였다. 반응 혼합물을 실온에서 여과하여 촉매를 제거하였다. 촉매는 정제없이 다음 배치에서 재사용할 수 있다.
제 2 반응기에서, K2CO3 (1 ㎏) 와 1 리터의 EtOH 의 혼합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 탄산 칼륨 용액에 60 분에 걸쳐 투여하고, 온도를 20-25 ℃ 에서 조절하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 추가로 교반하였다. 이 공정에서 생성된 염을 여과하였다. 반응 혼합물로부터의 용매의 일부를 증류시키고, MTBE 를 첨가하여, 순수한 에틸아미노피리다진 (354 g, 91 % 순도, 85 % 수율) 을 침전시켰다.

Claims (17)

  1. (a) 화학식 IVa 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드, 또는 (b) 화학식 IVb 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드, 또는 (c) (a) 와 (b) 의 혼합물
    Figure pct00055

    을 수소화 촉매의 존재하에서 수소와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 V 의 피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드
    Figure pct00056

    (식 중,
    R1 은 H, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-알콕시-C1-C2-알킬이다)
    의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 반응이 HCl 스캐빈저의 부재하에서 수행되는 제조 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, HCl 스캐빈저가 수소화 촉매의 제거 후에 첨가되고, HCl 스캐빈저가 바람직하게는 물 없이 제공되는 제조 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, HCl 스캐빈저가 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 산화물, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수소화물, 알칼리 금속 아미드, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 금속 알킬, 알킬마그네슘 할로겐화물, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 알코올레이트, 및 3차 아민, 피리딘, 바이시클릭 아민, 암모니아 및 1차 아민을 비롯한 질소 함유 염기, 및 이의 조합을 비롯한 염기; 나트륨 아세테이트 및/또는 암모늄 포르메이트를 비롯한 완충제; 이미다졸을 비롯한 이온성 액체의 전구체; 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 제조 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 수소화 촉매가 담체 상의 백금 또는 팔라듐, 라니 니켈 및 라니 코발트로 이루어진 군에서 선택되며, 바람직하게는 탄소 상의 백금 또는 팔라듐인 제조 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 CH2CH3 인 제조 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제조 방법이 화학식 II 의 화합물
    Figure pct00057

    을 POCl3 와 반응시키는 단계, 및
    생성된 미정제 반응 생성물을 아민 화합물 R1-NH2 또는 이의 염과 반응시키는 단계를 포함하는, 원-포트 반응에서 (a) 화학식 IVa 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드, 또는 (b) 화학식 IVb 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드, 또는 (c) (a) 와 (b) 의 혼합물
    Figure pct00058

    (식 중, R1 은 제 1 항 또는 제 6 항에서 정의한 바와 같다)
    을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제조 방법이 화학식 III 의 트리클로로피리다진 화합물
    Figure pct00059

    을 아민 화합물 R1-NH2 또는 이의 염과 반응시켜, (a) 화학식 IVa 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드, 또는 (b) 화학식 IVb 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드, 또는 (c) (a) 와 (b) 의 혼합물
    Figure pct00060

    (식 중, R1 은 제 1 항 또는 제 6 항에서 정의한 바와 같다)
    을 제조하는 단계를 추가로 포함하고,
    상기 제조 방법이 임의로 화학식 II 의 화합물
    Figure pct00061

    을 POCl3 와 반응시켜, 화학식 III 의 트리클로로피리다진 화합물
    Figure pct00062

    을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 상기 제조 방법이 무코클로르산 (I)
    Figure pct00063

    을 히드라진 또는 이의 염과 반응시켜, 화학식 II 의 화합물
    Figure pct00064

    을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제조 방법이 화학식 V 의 피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드
    Figure pct00065

    를 화학식 VI 의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드
    Figure pct00066

    와 반응시켜, 화학식 V 의 피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드를 화학식 VII 의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드
    Figure pct00067

    [식 중, R1 은 제 1 항 또는 제 6 항에서 정의한 바와 같으며;
    R2 는 H, 할로겐, CN, NO2, C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐 (마지막에 언급한 3 개의 라디칼은 비치환될 수 있거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수 있거나, 또는 1, 2 또는 3 개의 동일한 또는 상이한 치환기 Rx 를 가질 수 있다), 또는
    ORa, SRa, C(Y)Rb, C(Y)ORc, S(O)Rd, S(O)2Rd, NReRf, C(Y)NRgRh, 헤테로시클릴, 헤타릴, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알케닐 또는 페닐 (마지막에 언급한 5 개의 라디칼은 비치환될 수 있거나, 또는 라디칼 Ry 및 Rx 에서 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 동일한 또는 상이한 치환기를 가질 수 있다) 이고;
    R3 은 H, 할로겐, CN, NO2, C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐 (마지막에 언급한 3 개의 라디칼은 비치환될 수 있거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수 있거나, 또는 1, 2 또는 3 개의 동일한 또는 상이한 치환기 Rx 를 가질 수 있다), 또는
    ORa, SRa, C(Y)Rb, C(Y)ORc, S(O)Rd, S(O)2Rd, NReRf, C(Y)NRgRh, 헤테로시클릴, 헤타릴, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알케닐 또는 페닐 (마지막에 언급한 5 개의 라디칼은 비치환될 수 있거나, 또는 라디칼 Ry 및 Rx 에서 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 동일한 또는 상이한 치환기를 가질 수 있다) 이고;
    RN 은 H, CN, NO2, C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐 (마지막에 언급한 3 개의 라디칼은 비치환될 수 있거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수 있거나, 또는 1, 2 또는 3 개의 동일한 또는 상이한 치환기 Rx 를 가질 수 있다), 또는
    ORa, SRa, C(Y)Rb, C(Y)ORc, S(O)Rd, S(O)2Rd, NReRf, C(Y)NRgRh, S(O)mNReRf, C(Y)NRiNReRf, C1-C5-알킬렌-ORa, C1-C5-알킬렌-CN, C1-C5-알킬렌-C(Y)Rb, C1-C5-알킬렌-C(Y)ORc, C1-C5-알킬렌-NReRf, C1-C5-알킬렌-C(Y)NRgRh, C1-C5-알킬렌-S(O)mRd, C1-C5-알킬렌-S(O)mNReRf, C1-C5-알킬렌-NRiNReRf, 헤테로시클릴, 헤타릴, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알케닐, 헤테로시클릴-C1-C5-알킬, 헤타릴-C1-C5-알킬, C3-C10-시클로알킬-C1-C5-알킬, C3-C10-시클로알케닐-C1-C5-알킬, 페닐-C1-C5-알킬 또는 페닐 (마지막에 언급한 10 개의 라디칼에서의 고리는 비치환될 수 있거나, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 동일한 또는 상이한 치환기 Ry 를 가질 수 있다) 이고;
    Ra, Rb, Rc 는 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬메틸, C3-C6-할로시클로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C4-알킬, 페닐, 헤타릴, 페닐-C1-C4-알킬 및 헤타릴-C1-C4-알킬 (마지막에 언급한 6 개의 라디칼에서의 고리는 비치환될 수 있거나, 또는 할로겐, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시에서 서로 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 가질 수 있다) 에서 서로 독립적으로 선택되고;
    Rd 는 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬메틸, C3-C6-할로시클로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C4-알킬, 페닐, 헤타릴, 페닐-C1-C4-알킬 및 헤타릴-C1-C4-알킬 (마지막에 언급한 6 개의 라디칼에서의 고리는 비치환될 수 있거나, 또는 할로겐, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시에서 서로 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 가질 수 있다) 에서 선택되고;
    Re, Rf 는 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬메틸, C3-C6-할로시클로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-할로알킬카르보닐, C1-C4-알킬술포닐, C1-C4-할로알킬술포닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C4-알킬, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴술포닐, 페닐, 페닐카르보닐, 페닐술포닐, 헤타릴, 헤타릴카르보닐, 헤타릴술포닐, 페닐-C1-C4-알킬 및 헤타릴-C1-C4-알킬 (마지막에 언급한 12 개의 라디칼에서의 고리는 비치환될 수 있거나, 또는 할로겐, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시에서 서로 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 가질 수 있다) 에서 서로 독립적으로 선택되거나; 또는
    Re 및 Rf 는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 고리 구성 원자로서 O, S 및 N 에서 선택되는 또다른 헤테로원자를 가질 수 있는 5- 또는 6-원, 포화 또는 불포화 헤테로사이클 (헤테로사이클은 비치환될 수 있거나, 또는 할로겐, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시에서 서로 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 가질 수 있다) 을 형성하고;
    Rg, Rh 는 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C4-알킬, 페닐, 헤타릴, 페닐-C1-C4-알킬 및 헤타릴-C1-C4-알킬 (마지막에 언급한 6 개의 라디칼에서의 고리는 비치환될 수 있거나, 또는 할로겐, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시에서 서로 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 가질 수 있다) 에서 서로 독립적으로 선택되고;
    Ri 는 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬메틸, C3-C6-할로시클로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 페닐 및 페닐-C1-C4-알킬 (마지막에 언급한 2 개의 라디칼에서의 페닐 고리는 비치환될 수 있거나, 또는 할로겐, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시에서 서로 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 가질 수 있다) 에서 선택되고;
    Rx 는 CN, NO2, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, S(O)mRd, S(O)mNReRf, C1-C10-알킬카르보닐, C1-C4-할로알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-할로알콕시카르보닐, C3-C6-시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴, 5- 또는 6-원 헤타릴, 페닐, C3-C6-시클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로시클릴옥시 및 페녹시 (마지막에 언급한 7 개의 라디칼은 비치환될 수 있거나, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 라디칼 Ry 를 가질 수 있다) 에서 선택되고;
    Ry 는 할로겐, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, S(O)mRd, S(O)mNReRf, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-할로알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-할로알콕시카르보닐, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C2-C4-알키닐 및 C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬에서 선택되고;
    Y 는 O 또는 S 이고;
    m 은 0, 1 또는 2 이고;
    X1 은 바람직하게는 할로겐, N3, p-니트로페녹시 및 펜타플루오로페녹시에서 선택되는 이탈기이다]
    로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R1 이 CH2CH3 이고;
    R2 가 C1-C4-알킬 (비치환될 수 있거나, 또는 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수 있다) 이고;
    R3 이 H 이고;
    RN 이 기 -CR4R5R6 이고,
    R4 가 C1-C4-알킬 (비치환될 수 있거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수 있거나, 또는 1 또는 2 개의 동일한 또는 상이한 치환기 Rx (Rx 는 CN 및 C(O)NH2 에서 선택된다) 를 가질 수 있다) 및
    C3-C6-시클로알킬 (비치환될 수 있거나, 또는 1, 2 또는 3 개의 동일한 또는 상이한 치환기 Ry (Ry 는 할로겐, CN 및 C(O)NH2 에서 선택된다) 를 가질 수 있다) 에서 선택되고;
    R5 가 C1-C4-알킬 (비치환될 수 있거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수 있거나, 또는 1 또는 2 개의 동일한 또는 상이한 치환기 Rx (Rx 는 CN 및 C(O)NH2 에서 선택된다) 를 가질 수 있다) 및
    C3-C6-시클로알킬 (비치환될 수 있거나, 또는 1, 2 또는 3 개의 동일한 또는 상이한 치환기 Ry (Ry 는 할로겐, CN 및 C(O)NH2 에서 선택된다) 를 가질 수 있다) 에서 선택되고;
    또는
    R4 및 R5 가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 12-원 비-방향족, 포화 카르보사이클 (Rj (Rj 는 할로겐, CN 및 C(O)NH2 에서 선택된다) 로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다) 을 형성하고;
    R6 이 H 이고;
    X1 이 바람직하게는 할로겐, N3, p-니트로페녹시 및 펜타플루오로페녹시에서 선택되는 이탈기이고, 특히 바람직하게는 염소인,
    제조 방법.
  12. 화학식 II 의 화합물
    Figure pct00068

    을 POCl3 와 반응시키는 단계, 및
    생성된 미정제 반응 생성물을 아민 화합물 R1-NH2 또는 이의 염과 반응시키는 단계를 포함하는, 원-포트 반응에서의 (a) 화학식 IVa 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드, 또는 (b) 화학식 IVb 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드, 또는 (c) (a) 와 (b) 의 혼합물
    Figure pct00069

    (식 중, R1 은 제 1 항 또는 제 6 항에서 정의한 바와 같다)
    의 제조 방법.
  13. 화학식 III 의 트리클로로피리다진 화합물
    Figure pct00070

    을 아민 화합물 R1-NH2 또는 이의 염과 반응시키는 단계를 포함하는, (a) 화학식 IVa 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드, 또는 (b) 화학식 IVb 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드, 또는 (c) (a) 와 (b) 의 혼합물
    Figure pct00071

    (식 중, R1 은 CH2CH3 이다)
    의 제조 방법으로서,
    상기 제조 방법이 임의로 화학식 II 의 화합물
    Figure pct00072

    을 POCl3 와 반응시켜, 화학식 III 의 트리클로로피리다진 화합물
    Figure pct00073

    을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 상기 제조 방법이 무코클로르산 (I)
    Figure pct00074

    을 히드라진 또는 이의 염과 반응시켜, 화학식 II 의 화합물
    Figure pct00075

    을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
  15. 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제조 방법이 (a) 화학식 IVa 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드, 또는 (b) 화학식 IVb 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드, 또는 (c) (a) 와 (b) 의 혼합물
    Figure pct00076

    을 수소화 촉매의 존재하에서 수소와 반응시켜, (a) 화학식 IVa 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드, 또는 (b) 화학식 IVb 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드, 또는 (c) (a) 와 (b) 의 혼합물을 화학식 V 의 피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드
    Figure pct00077

    (식 중, R1 은 제 12 항 또는 제 13 항에서 정의한 바와 같다)
    로 전환시키는 단계를 추가로 포함하며;
    상기 제조 방법이 임의로 화학식 V 의 피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드
    Figure pct00078

    를 화학식 VI 의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드
    Figure pct00079

    와 반응시켜, 화학식 V 의 피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드를 화학식 VII 의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드
    Figure pct00080

    (식 중, R1 은 제 12 항 또는 제 13 항에서 정의한 바와 같으며,
    R2, R3, RN 및 X1 은 제 10 항 또는 제 11 항에서 정의한 바와 같다)
    로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
  16. 화학식 IVa 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드
    Figure pct00081

    (식 중, R1 은 CH2CH3 이다)
    또는 화학식 IVb 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드
    Figure pct00082

    (식 중, R1 은 CH2CH3 이다).
  17. 제 16 항에서 정의한 바와 같은 화학식 IVa 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드와 화학식 IVb 의 디클로로피리다진 아민 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥사이드의 혼합물.
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