ES2882543T3 - Proceso para la preparación de 4-amino-piridazinas - Google Patents

Abstract

Un proceso para la preparación de un compuesto amínico de piridazina de la fórmula V o una sal, tautómero o N- óxido de este caracterizado porque comprende **(Ver fórmula)** el paso de la reacción de (a) un compuesto amínico de dicloropiridazina de la fórmula IVa o una sal, tautómero o N- óxido de este o (b) un compuesto amínico de dicloropiridazina de la fórmula IVb o una sal, tautómero o N-óxido de este o (c) una mezcla de (a) y (b) **(Ver fórmula)** con hidrógeno en la presencia de un catalizador de hidrogenación, en donde el proceso comprende además el paso de la reacción de (a) un compuesto amínico de dicloropiridazina de la fórmula IVa o una sal, tautómero o N-óxido de este o (b) un compuesto amínico de dicloropiridazina de la fórmula IVb o una sal, tautómero o N-óxido de este o (c) una mezcla de (a) y (b) en una reacción en un solo recipiente que comprende los pasos de la reacción del compuesto de la fórmula II **(Ver fórmula)** con POCl3 y mediante la reacción del producto de reacción crudo resultanto con un compuesto amínico R1-NH2 o una sal de este, en donde el paso del aislamiento del compuesto de tricloropiridazina de la fórmula III **(Ver fórmula)** se omite y en donde la tricloropiridazina se transfiere a una fase orgánica y se utiliza directamente en el siguiente paso de reacción; y en donde R1 es H, C1-C2-alquilo o C1-C2-alcoxi-C1-C2-alquilo.

Description

DESCRIPCIÓN

Proceso para la preparación de 4-amino-piridazinas

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de amina de piridazina de la fórmula V de conformidad con la siguiente secuencia de reacción:

En el esquema anterior y en el siguiente, el paso (i) representa la conversión de ácido mucoclórico I en un compuesto de la fórmula II, el paso (ii) representa la conversión de un compuesto de la fórmula II en el compuesto de tricloropiridazina de la fórmula III, el paso (iii) representa la conversión del compuesto de tricloropiridazina de la fórmula III en una mezcla de los compuestos amínicos de dicloropiridazina de la fórmula IVa y IVb y el paso (iv) representa la conversión de la mezcla de los compuestos de la fórmula IVa y IVb en el compuesto de piridazina de la fórmula V. Se hace hincapié en que los pasos (ii) y (iii) se logran mediante una reacción en un solo recipiente, lo cual se indica al remitirse a los pasos (ii) (iii) en el esquema anterior.

En relación con el esquema anterior, se debe entender que el paso de reacción a través del aislamiento del compuesto (III) es exclusivamente para fines ilustrativos.

Los compuestos amínicos de piridazina obtenidos de la fórmula V pueden hacer reacción con los compuestos de la fórmula Vi para crear los compuestos de la fórmula VII de conformidad con el siguiente esquema de reacción,

En lo siguiente, a este paso de reacción se le llama paso (v).

Los compuestos amínicos de piridazina, en particular los compuestos amínicos de piridazina con un grupo amino en la posición 4 de la parte de piridazina, son compuestos intermedios versátiles para la preparación de químicos finos derivados de piridazina, tales como compuestos en el campo farmacéutico y agroquímico. Por ejemplo, los compuestos amínicos de piridazina se encuentran en el enfoque de la investigación de los productos farmacéuticos que son, p. ej., adecuados para el tratamiento de demencia por Alzheimer, depresión, hipotensión y ansiedad. Además, los compuestos amínicos de piridazina son compuestos intermedios versátiles para la preparación de pesticidas con una parte de piridazina, tal como compuestos de 4-pirazol-N-piridazinamida, que son conocidos por ser particularmente útiles para combatir plagas de ivertebrados (véase WO 2009/027393, WO 2010/034737, WO 2010/034738 y WO 2010/112177). Para ciertas aplicaciones, se desean compuestos amínicos de piridazina que no comprendan ningún sustituto adicional aparte del sustituto de amino, especialmente los compuestos amínicos de piridazina, que no se sustituyen adicionalmente por sustituto de halógeno, p. ej., cloro. Sin embargo, los sustitutos de cloro a menudo están presentes en los compuestos amínicos de piridazina, ya que el material de partida habitual para la preparación de estos compuestos por medio de una reacción de sustitución nucleofílica con un compuesto de amina es 3,4,5-tricloropi ridazina.

En vista de lo anterior, existe una necesidad de un proceso de deshalogenación eficaz, mediante el cual los compuestos amínicos de dicloropiridazina puedan convertirse en compuestos amínicos de piridazina. En particular, existe una necesidad de un proceso, que proporcione rendimientos mejorados. En vista de las transformaciones subsecuentes de las aminas de piridazina resultantes, se desea además realizar la reacción sin la adición de agua.

En la técnica se conoce que la deshalogenación de ciertos compuestos amínicos de dicloropiridazina pueden realizarse mediante una reacción de hidrogenación/deshalogenación en la presencia de hidrógeno y un catalizador de hidrogenación. La técnica sugiere que esta hidrogenación/deshalogenación de los compuestos amínicos de piridazina se lleva a cabo en la presencia de una base. A este respecto, se ha referencia a WO 2011/038572; Journal of Heterocyclic Chemistry, 21(5), 1389-92; 1984; WO 2009/152325; US 4,728,355; WO 2011/124524; WO 2010/049841; WO 2013/142269; US 6,258,822 y WO 2001/007436. Por ejemplo, WO 2011/038572 divulga la deshalogenación de una mezcla de 3,5-dicloro-4-piridazinamina y 5,6-dicloro-4-piridazinamina mediante la reacción de la mezcla con hidrógeno en la presencia de un catalizador de hidrogenación (Pd/C) y una base (hidróxido de sodio).

El motivo por el cual se añade la base es para evitar envenenamiento por catalizador debido a la producción de HCl en la reacción. Esto se explica por F. Chang et al. en Bull. Korean Chem. Soc. 2011, 32(3), 1075, un artículo que se refiere a deshalogenaciones catalizadas por Pd de haluros aromáticos. Se divulga que e1HCl producido de la decloración tiende a absorberse en el carbón activado, que resulta en un envenenamiento progresivo de Pd/C y que es eficiente añadir algunas bases para la eliminación de HCl. Se divulga además que las conversiones en la reacción de decloración pueden aumentar en la presencia de una base.

Sin embargo, la adición de una base no es ventajosa, en particular para un proceso de aplicación industrial. Primero, se requiere una sustancia química adicional para la reacción, es decir, la base que hace el proceso más complejo. Segundo, la presencia de la base dificulta del reciclaje del catalizador. En particular, al momento de filtrar el catalizador de hidrogenación después de la reacción, las sales de cloruro obtenidas de la reacción de la base con e1HCl se filtrarán adicionalmente, para que la torta filtrante comprenda tanto el catalizador como la sal de cloruro (p. ej., KCl y KHCO³). Un procedimiento de trabajo adicional se requiere entonces para aislar de nuevo el catalizador.

Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar un proceso para la deshalogenación de compuestos amínicos de dicloropiridazina, que es adecuado para su aplicación industrial.

En particular, un objeto de la presente invención es proporcionar un proceso que no requiera de la adición de una base como una sustancia química adicional y que proporcione la ventaja de que el catalizador de hidrogenación pueda reciclarse después de la reacción sin purificación. Al mismo tiempo, se desea, por supuesto, proporcionar altos rendimientos del proceso.

El objeto anterior se logra mediante el proceso conforme a lo descrito en la reivindicación independiente 1 y las reivindicaciones directa o indirectamente que dependen de la misma.

En un primer aspecto, la presente divulgación se refiere a un proceso, que a continuación se le llama proceso A, para la preparación del compuesto amínico de piridazina de la fórmula V o una sal, tautómero o N-óxido de este

que comprende el paso de la reacción de (a) un compuesto amínico de dicloropiridazina de la fórmula IVa o una sal, tautómero o N-óxido de este o (b) un compuesto amínico de dicloropiridazina de la fórmula IVb o una sal, tautómero o N-óxido de este o (c) una mezcla de (a) y (b)

con hidrógeno en la presencia de un catalizador de hidrogenación,

en donde

R1 es H, C¹-C²-alquilo o C¹-C²-alcoxi-C¹-C²-alquilo.

Cabe mencionar que el paso de reacción subyacente al proceso A corresponde al paso (iv) en la secuencia de reacción anterior.

Los inventores de la presente invención han hallado, de manera sorprendente, que la deshalogenación de los compuestos amínicos de dicloropiridazina puede llevarse a cabo en la ausencia de un eliminador de HCl, es decir, en la ausencia de una base u otra sustancia química adecuada para la unión de HCl y que el producto deseado, no obstante, puede obtenerse en rendimientos altos. El catalizador de hidrogenación puede simplemente filtrarse después de la reacción y puede reciclarse sin purificación.

Se halló además que un eliminador de HCl puede utilizarse de manera ventajosa después de la eliminación del catalizador de hidrogenación para que el cloruro de hidrógeno se una y no se libere en forma de gas.

Cuando se utiliza un eliminador de HCl después de la eliminación del catalizador de hidrogenación, se halló que este es ventajoso si el eliminador de HCl se proporciona sin agua, ya que facilita el trabajo.

Además, se ha encontrado sorprendentemente por los inventores de la presente invención que los rendimientos de la deshalogenación de los compuestos amínicos de dicloropiridazina dependen de la naturaleza del sustituto de amino. En este sentido, se halló de manera sorprendente que la reacción puede llevarse a cabo de manera ventajosa con compuestos amínicos de dicloropiridazina, en donde el grupo amino es un grupo de etilamino.

Asimismo, los compuestos amínicos de dicloropiridazina son compuestos intermedios versátiles para la preparación de químicos finos derivados de piridazina, tales como compuestos en el campo farmaceútico y agroquímico. En particular, los sustitutos de cloruro permiten derivaciones adicionales de la parte de piridazina, p. ej., la introducción de grupos amino adicionales por medio de una reacción de sustitución nucleofílica. Por consiguiente, una gran variedad de compuestos están disponibles de los compuestos amínicos de dicloropiridazina, ya que no solo reacciona el grupo de amina, p. ej., con un derivado de ácido carboxílico activado, pero también se pueden reemplazar los sustitutos de cloruro por otros sustitutos.

Por consiguiente, también existe una necesidad de un proceso eficaz para la preparación de compuestos amínicos de dicloropiridazina.

Además, existe una necesidad del suministro de compuestos amínicos de dicloropiridazina, en donde el grupo amino es un grupo de etilamino, ya que estos compuestos o mezclas de los mismos son de especial interés como intermedios en la preparación de pesticidas y productos farmacéuticos.

Habitualmente, los compuestos amínicos de dicloropiridazina se preparan a partir de 3,4,5-tricloropiridazina por medio de una reacción de sustitución nucleofílica con un compuesto amínico.

Por ejemplo, WO 2011/038572 describe la preparación de una mezcla de 3,5-dicloro-4-piridazinamina y 5,6-dicloro-4-piridazinamina mediante la reacción de 3,4,5-tricloropiridazina con gas amoníaco para un tiempo de reacción de 4 días. La misma reacción también se describe en US 4,728,355, en donde la reacción se lleva a cabo en un tubo sellado a una temperatura de 120-130 °C durante cinco días. La reacción se realiza a 125 °C durante 5 horas, de conformidad con Tsukasa Kuraishi et al. (Journal of Heterocyclic Chemistry, 1964, Vol. 1, pág. 42-47).

Las condiciones de reacción antes descritas para esta reacción ya indican que la técnica sugiere que los tiempos de reacción largos o temperaturas altas se requieren para la reacción de sustitución nucleofílica, sin ambos ser ventajosos para procesos comerciales.

Además, la preparación de compuestos amínicos de dicloropiridazina mediante la reacción de 3,4,5-tricloropiridazina con un compuesto amínico, el cual es distinto al amoníaco, parece estar acompañado de problemas adicionales.

WO 99/64402 divulga la reacción de 3,4,5-tricloropiridazina con 3-amino-1-propanol como nucleófilo. Aunque la reacción se lleva a cabo en etanol hirviendo, los rendimientos son muy bajos (solo 47.7 % del producto crudo) y se requiere de un trabajo laborioso por medio de la cristalización para aislar los productos de reacción deseados.

WO 2012/098387 divulga la reacción de 3,4,5-tricloropiridazina con 2-metilaminoetanol como nucleófilo. Aunque se utiliza un amino secundario, que es más nucleofílico que un amino primario, como un nucleófilo, la reacción no es cuantitativa y se requiere de un trabajo laborioso mediante cromatografía de columna.

Donna L. Romero et al. (Journal of Medicinal Chemistry, 1996, Vol. 39, No. 19, pág. 3769-3789) divulgan la reacción de 3,4,5-tricloropiridazina con isopropilamina como un nucleófilo. De conformidad con la información proporcionada en el ^{artículo, la reacción se debe llevar a cabo en reflujo de tolueno, es decir, a una temperatura de aproximadamente} 110 °C. Además, se requiere de cromatografía para la purificación.

Similarmente, WO 96/18628 divulga la misma reacción, en donde 3,4,5-tricloropiridazina e isopropilamina se refluyen en tolueno durante tres horas. La cromatografía de columna se requiere después para aislar el compuesto deseado 4-isopropilamino-3,5-dicloropiridazina.

Por lo tanto, los procesos para la preparación de aminos de dicloropiridazina conforme a lo descrito en la técnica previa son desventajosos en términos de las condiciones de reacción, los rendimientos y/o los requisitos del trabajo.

Además, otra desventaja del proceso se describe en la técnica en que el compuesto irritante 3,4,5-tricloropiridazina debe prepararse y manejarse como un material de partida. El manejo sólido de 3,4,5-tricloropiridazina es particularmente desventajoso a escala comercial.

Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar un proceso para la preparación de compuestos amínicos de dicloropiridazina, lo cual supera las desventajas en términos de las condiciones de reacción, los rendimientos y/o requisitos de trabajo como evidentes de la técnica previa o la desventaja en términos del uso del irritante 3,4,5-tricloropiridazina como un material de partida.

En este sentido, es de especial interés proporcionar un proceso sencillo, que es adecuado para su ampliación y proporciona rendimientos satisfactorios, preferentemente rendimientos de más del 90 %.

El objeto anterior se logra mediante el proceso B conforme a lo descrito en lo sucesivo y en la reivindicación ^{independiente} 1 ^{y las reivindicaciones directa o indirectamente que dependen de la misma.}

Por lo tanto, la presente divulgación se refiere a un proceso, que a continuación se le llama proceso B para la preparación de (a) un compuesto amínico de dicloropiridazina de la fórmula IVa o una sal, tautómero o N-óxido de este o (b) un compuesto amínico de dicloropiridazina de la fórmula IVb o una sal, tautómero o N-óxido de este o (c) una

en una reacción en un solo recipiente que comprende los pasos de

la reacción de un compuesto de la fórmula II

la reacción del producto de reacción crudo resultante con un compuesto amínico R1-NH² o una sal de este, en donde R1 es H, Ci-C²-alquilo, o Ci-C²-alcoxi-Ci-C²-alquilo.

Cabe mencionar que la reacción en un solo recipiente subyacente al proceso B corresponde a los pasos (ii) (iii) en la secuencia de reacción anterior.

Se ha hallado de manera sorprendente que el proceso de preparación de compuestos amínicos de dicloropiridazina no necesariamente tiene que ser a partir de 3,4,5-tricloropiridazina. En cambio, se puede preparar 3,4,5-tricloropiridazina in situ en una reacción en un solo recipiente con un compuesto de la fórmula II como material de partida. La 3,4,5-tricloropiridazina formada in situ después reacciona directamente con el compuesto amínico para producir los compuestos amínicos de dicloropiridazina deseados.

Este proceso es particularmente ventajoso por motivos de seguridad, ya que no se requiere aislar y manejar el compuesto irritante 3,4,5-tricloropiridazina. Esto hace el proceso más favorable para aplicaciones industriales. Además, el proceso es más económico y es adecuado para la ampliación.

Adicionalmente, se ha hallado que los rendimientos muy altos de los compuestos amínicos de dicloropiridazina pueden obtenerse mediante el proceso anterior, mediante el cual la reacción de la 3,4,5-tricloropiridazina formada in situ con el compuesto amínico no requiere de condiciones de reacción severas. Debido a los altos rendimientos, también se puede evitar un trabajo laborioso.

Sorprendentemente, se encontró que el proceso de la preparación de compuestos amínicos de dicloropiridazina es particularmente ventajoso si la etilamina se utiliza como un nucleófilo en la reacción de sustitución nucleofílica. Aunque la técnica previa sugiere condiciones de reacción severas o al menos tiempos de reacción muy largos para la reacción de sustitución nucleofílica, los inventores de la presente invención han hallado que las condiciones de reacción moderadas con temperaturas de reacción de, p. ej., no más de 100 °C y tiempos de reacción de no más de 12 horas son suficientes para proporcionar las etilaminas de dicloropiridazina deseadas con altos rendimientos y sin tener que realizar un trabajo laborioso.

En otro aspecto, la presente divulgación se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula VII* o un estereoisómero, sal, tautómero o N-óxido de este.

que comprende el paso de la reacción de un compuesto amínico de piridazina de la fórmula V o una sal, tautómero o N-óxido de este

R1 es CH²CH³; y en donde

R2 es CH³, R³ es H, R4 es CH³, R5 es CH³ y R6 es H; o

R2 es CH³, R³ es H, R4 es CF³, R5 es CH³ y R6 es H; o

R2 es CHa, Ra es H, R4 es CH(CH3)2, R⁵ es CH³ y R6 es H; o

R2 es CHa, Ra es H, R4 es CHFCHa, R5 es CHa y R6 es H; o

R2 es CHa, Ra es H, R4 es 1-CN-cCaH4, R⁵ es CHa y R6 es H; o

R2 es CHa, Ra es H, R4 es 1-C(O)NH2-cCaH4, R⁵ es CHa y R6 es H; o

R2 es CHa, Ra es H, R4 y R5 juntos son CH²CH²CF²CH²CH², y R6 es H;

y en donde

X1 es un grupo saliente, que preferentemente se selecciona de halógeno, Na, p-nitrofenoxi y pentafluorofenoxi y, de preferencia, es particularmente cloro.

Dicho proceso a continuación se le llama proceso D. Cabe mencionar que el paso de reacción subyacente al proceso D se cubre por el paso (v) en la secuencia de reacción anterior.

El proceso ilustra que los compuestos amínicos de piridazina, que pueden obtenerse mediante el proceso de hidrogenación/deshalogenación conforme a lo descrito en la presente sin intermedios importantes en la preparación de los compuestos de 4-pirazol-N-piridazinamina, que son pesticidas, p. ej., adecuados para el control de plagas de invertebrados.

Se debe entender que los procesos A, B y D conforme a lo definido anteriormente puede comprender opcionalmente los pasos de reacción adicionales de la secuencia de reacción antes proporcionada.

Por ejemplo, el proceso A puede comprender opcionalmente el paso (i) adicional. Además, debe entenderse que el proceso A puede comprender opcionalmente el paso (v) adicional.

El proceso B puede comprender el paso (i) y/o el paso (iv) adicionales. Asimismo, el paso (v) puede seguir opcionalmente después del paso (iv).

El proceso D puede comprender opcionalmente además uno o más de los pasos (iv), (iii), (ii) o (i) anteriores como se indica en la secuencia de reacción anterior.

Se debe entender que los pasos de reacción de las secuencias de reacción antes indicadas, que de preferencia se cubren por los procesos A, B o D, pueden llevarse a cabo por separado, es decir, bajo el aislamiento de los compuestos intermedios o sin aislar los compuestos intermedios. En particular, se prefiere que ciertos pasos subsecuentes se lleven a cabo en reacciones en un solo recipiente como, p. ej., en el caso de los pasos (ii) (iii).

Además, se destaca que los pasos de reacción pueden realizarse cada uno a una escala técnica. De preferencia, los reactivos se convierten igual de bien y solamente se observan desviaciones menores en términos de rendimiento. En relación con los aspectos anteriores de la presente invención, se proporcionan las siguientes definiciones.

Los “compuestos de la presente divulgación” o “compuestos conforme a la divulgación”, es decir los compuestos de las fórmulas I, II, III, IVa, iVb, V, VI y VII (así como VI* y VII*) conforme a lo definido en la presente, comprenden el(los) compuesto(s) tales como sales, tautómeros o N-óxidos de este(os), si la formación de estos derivados es posible; y, si hay centros de quiralidad presentes, que puede ser el caso en particular de los compuestos VI y VII, así como los compuestos VI* y VII*, además de los estereoisómeros de estos.

Conforme a lo utilizado en la presente, el término “compuesto(s) amínico(s) de piridazina” se refiere a los compuestos de la fórmula V, es decir los compuestos de piridazina con un grupo amino -NHR1 como sustituto en la posición 4 de la parte de piridazina. Por lo tanto, los compuestos amínicos de piridazina conforme a la invención no comprenden ningún sustituto adicional en el anillo de piridazina.

Conforme a lo utilizado aquí, el término “compuesto(s) amínico(s) de dicloropiridazina” cubre los compuestos de la fórmula IVa o IVb o la combinación de estos, es decir compuestos de piridazina con un grupo amino -NHR1 como sustituto y dos sustitutos de cloro, en donde los sustitutos están presentes en esas posiciones de la parte de piridazina, que pueden derivarse de la fórmula IVa y IVb.

Conforme a lo utilizado en la presente, el término “compuesto(s) amínico(s) de tricloropiridazina” se refiere, de preferencia, a los compuestos de la fórmula III, es decir a,4,5-tricloropiridazina.

Dependiendo de la acidez o basicidad, así como las condiciones de reacción, los compuestos de la presente divulgación pueden estar presentes en forma de sales. Dichas sales habitualmente se obtendrán mediante la reacción del compuesto con un ácido, si el compuesto tiene una funcionalidad básica tal como una amina o mediante la reacción de los compuestos con una base, si el compuesto tiene una funcionalidad ácida tal como un grupo ácido carboxílico.

Los cationes, que provienen de una base, con los que reaccionan los compuestos de la presente invención son, por ejemplo, cationes de metales alcalinos Ma+, cationes de metales alcalinotérreos Mea2+ o cationes de amonio NR⁴+, en donde los metales alcalinos son de preferencia sodio, potasio o litio y los cationes de metales alcalinotérreos son de preferencia magnesio o calcio y en donde los sustitutos R del catión de amonio NR⁴+ son preferentemente seleccionados de manera independiente de H, C¹-C¹⁰-alquilo, fenilo y fenil-C¹-C²alquilo. Los cationes adecuados son en particular los iones de los metales alcalinos, preferentemente litio, sodio y potasio, de los metales alcalinotérreos preferentemente calcio, magnesio y bario y de los metales de transición preferentemente manganeso, cobre, zinc y hierro y también amonio (NH4+) y amonio sustituido en el que uno a cuatro de los átomos de hidrógeno se reemplazan con C1-C4-alquilo, C1-C4-hidroxialquil, C1-C4-alcoxi, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo, hidroxi-C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo, fenilo o bencilo. Los ejemplos de iones de amonio sustituidos comprenden metilamonio, isopropilamonio, dimetilamonio, ^{diisopropilamonio, trimetilamonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, tetrabutilamonio,} 2^{-hidroxietilamonio,} 2^-(2^{-hidroxietoxi)etilamonio, bis(}2^{-hidroxietil)amonio, benciltrimetilamonio y bencil-trietilamonio, además de iones de fosfonio,} iones de sulfonio, preferentemente tri(C1-C4-alquilo)sulfonio y iones de sulfoxonio, preferentemente tri(C1-C4-alquilo)sulfoxonio.

Aniones, que provienen de un ácido, con los cuales los compuestos de la presente invención han reaccionado son, por ejemplo, cloruro, bromo, fluoruro, hidrogensulfato, sulfato, dihidrogenfosfato, hidrogenfosfato, fosfato, nitrato, bicarbonato, carbonato, hexafluorosilicato, hexafluorofosfato, benzoato y los aniones de ácidos C1-C4-alcanoicos, preferentemente formiato, acetato, propionato y butirato.

Tautómeros de los compuestos de la presente divulgación incluyen tautómeros de ceto-enol, tautómeros de iminaenamina, tautómeros de ácido amido-imídico y tautómeros de ácido y similares. Los compuestos de la presente divulgación cobren todos los tautómeros posibles.

El término “N-óxido” se refiere a una forma de los compuestos de la presente divulgación en los que al menos un átomo de nitrógeno está presente en forma oxidada (como NO). Los N-óxidos de los compuestos de la presente divulgación solo se pueden obtener si los compuestos contienen un átomo de nitrógeno, que pueden oxidarse. Los N-óxidos pueden prepararse principalmente mediante métodos estándar, p. ej., mediante el método descrito en Journal of Organometallic Chemistry 1989, 370, 17-31. Sin embargo, se prefiere que los compuestos no estén presentes en la forma de N-óxidos. Por otro lado, bajo ciertas condiciones de reacción, no puede evitarse que los N-óxidos se formen al menos de manera intermedia.

El término “estereoisómeros” abarca tanto los isómeros ópticos, tales como enantiómeros o diastereómeros, el último que existe debido a más de un centro de quiralidad en la molécula, así como los isómeros geométricos (isómeros cis/trans). Dependiendo del patrón de sustitución, los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros de quiralidad, en cuyo caso pueden estar presentes como mezclas de enantiómeros o diastereómeros. La invención proporciona tanto enantiómeros puros o diastereómeros como sus mezclas. Los compuestos adecuados de la invención también incluyen todos los estereoisómero geométricos posibles (isómeros cis/trans) y mezclas de estos. Los compuestos pueden estar en forma de sólidos o líquida o en forma de gas. Si los compuestos están presentes como sólidos, pueden ser amorfos o pueden existir en uno o más estados cristalinos distintos (polimorfos) que pueden tener propiedades macroscópicas diferentes tales como estabilidad o mostrar propiedades biológicas distintas tales como actividades. La presente divulgación incluye compuestos amorfos y cristalinos, mezclas de distintos estados cristalinos, así como sales amorfas o cristalinas de estos.

Las partes orgánicas mencionadas en las definiciones anteriores de las variables son, al igual que el término halógeno, términos colectivos para listados individuales de los miembros de grupos individuales. El prefijo Cn-Cm indica en casa caso el posible número de átomos de carbono en el grupo.

El término “halógeno” denota en cada caso flúor, bromo, cloro o yodo, en particular, flúor cloro o bromo.

El término “alquilo” conforme a lo utilizado en la presente y en las partes de alquilo de alquilamino, alquilcarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo y alcoxialquilo denota en cada caso un grupo alquilo ramificado o de cadena recta ^{que usualmente cuenta con} 1 ^a 10 ^{átomos de carbono, frecuentemente de} 1 ^a 6 ^{átomos de carbono, de preferencia} 1 ^a 4 átomos de carbono, más preferentemente de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de un grupo alquilo son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, 2-butilo, iso-butilo, tert-butilo, n-pentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, n-hexilo, 1, 1 -dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1 -metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-^{metilpentilo,} 1^, 1 ^{-dimetilbutilo,} 1^,2^{-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo,} 1^-etilbutilo, 2^-etilbutilo, 1^,1^,2^{-trimetilpropilo,} 1^,2^,2^{-trimetilpropilo,} 1 ^{-etil-metilpropilo y} 1 ^-etil-2^{-metilpropilo.}

El término “haloalquilo” conforme a lo utilizado en la presente y en las partes de haloalquilo de haloalquilcarbonilo, haloalcoxicarbonilo, haloalquiltio, haloalquilsulfonilo, haloalquilsulfinilo, haloalcoxi y haloalcoxialquilo denota en cada ^{caso un grupo alquilo ramificado o de cadena recta que usualmente cuenta con} 1 ^a 10 ^{átomos de carbono, frecuentemente de 1 a} 6 ^{átomos de carbono, de preferencia 1 a 4 átomos de carbono, en donde los átomos de} hidrógeno de este grupo se reemplazan parcial o totalmente con átomos de halógeno. Las partes de haloalquilo preferidas se seleccionan de C1-C4-haloalquilo, más preferentemente de C1-C3-haloalquilo o C¹-C²-haloalquilo, en particular de C¹-C²-fluoroalquilo tal como fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1 -fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-^{difluoroetilo,} 2^,2^,2^{-trifluoroetilo, pentafluoroetilo y similares.}

El término “alcoxi” conforme a lo utilizado en la presente denota en cada caso un grupo alquilo ramificado o de cadena ^{recta que se une a través de un átomo de oxígeno y usualmente tiene de} 1 ^a 10 ^{átomos de carbono, frecuentemente de 1 a} 6 ^{átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de un grupo alcoxi son metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butiloxi,} 2^{-butiloxi, isobutiloxi, tert-butiloxi y similares.}

El término “alcoxialquilo” conforme a lo utilizado en la presente se refiere a un alquilo que habitualmente comprende de 1 a 10, frecuentemente 1 a 4, de preferencia 1 a 2 átomos de carbono, en donde 1 átomo de carbono lleva un radical de alcoxi que usualmente comprende 1 a 4, preferentemente 1 o 2 átomos de carbono conforme a lo definido anteriormente. Los ejemplos son CH²OCH³, CH²-OC²H⁵, 2-(metoxi)etilo y 2-(etoxi)etilo.

El término “haloalcoxi” conforme a lo utilizado en la presente denota en cada caso un grupo alcoxi ramificado o de ^{cadena recta que cuenta con} 1 ^a 10 ^{átomos de carbono, frecuentemente de} 1 ^a 6 ^{átomos de carbono, de preferencia} 1 a 4 átomos de carbono, en donde los átomos de hidrógeno de este grupo se reemplazan parcial o totalmente con átomos de halógeno, en particular átomos de flúor. Las partes de haloalcoxi preferidas incluyen C1-C4-haloalcoxi, en particular C¹-C²-fluoroalcoxi, tales como fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 1-fluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2-^{difluoroetoxi,} 2^,2^,2^{-trifluoroetoxi,} 2^-cloro-2^{-fluoroetoxi,} 2^-cloro-2^,2^{-difluoro-etoxi,} 2^,2^-dicloro-2^{-fluoroetoxi,} 2^,2^,2-tricloroetoxi, pentafluoroetoxi y similares.

El término “alquilsulfonilo” (alquil-S(=O)²‘) conforme a lo utilizado en la presente se refiere a un grupo alquilo saturado ramificado o de cadena recta que cuenta con 1 a 10 átomos de carbono, de preferencia 1 a 4 átomos de carbono (= C¹-C4-alquilsulfonilo), preferentemente de 1 a 3 átomos de carbono, que se une a través del átomo de azufre del grupo sulfonilo en cualquier posición en el grupo alquilo.

El término “haloalquilsulfonilo” conforme a lo utilizado en la presente se refiere a un grupo alquilsulfonilo conforme a lo antes mencionado en donde los átomos de hidrógeno son parcial o totalmente sustituidos por flúor, cloro, bromo y/o yodo.

El término “alquilcarbonilo” se refiere a un grupo alquilo conforme a lo definido anteriormente, que se une a través del átomo de carbono de un grupo carbonilo (C=O) al resto de la molécula.

El término “haloalquilcarbonilo” se refiere a un grupo alquilcarbonilo conforme a lo antes mencionado en donde los átomos de hidrógeno son parcial o totalmente sustituidos por flúor, cloro, bromo y/o yodo.

El término “alcoxicarbonilo” se refiere a un grupo alquilcarbonilo conforme a lo definido anteriormente, que se une a través del átomo de oxígeno al resto de la molécula.

El término “haloalcoxicarbonilo” se refiere a un grupo alcoxicarbonilo conforme a lo antes mencionado, en donde los átomos de hidrógeno son parcial o totalmente sustituidos por flúor, cloro, bromo y/o yodo.

El término “alquenilo” conforme a lo utilizado en la presente denota en cada caso un radical de hidrocarburo insaturado ^{simple que habitualmente cuenta con 2 a 10, frecuentemente 2 a} 6^{, de preferencia 2 a 4 átomos de carbono, p. ej.,} vinilo, alilo (2-propen-1-ilo), 1-propen-1-ilo, 2-propen-2-ilo, metalilo (2-metilprop-2-en-1-ilo), 2-buten-1-ilo, 3-buten-1-ilo, 2^-penten-1^{-ilo, 3-penten-1-ilo, 4-penten-1-ilo,} 1 ^-metilbut-2^-en-1 ^-ilo, 2^-etilprop-2^-en-1^{-ilo y similares.}

El término “haloalquenilo” conforme a lo utilizado en la presente se refiere a un grupo conforme a lo definido anteriormente, en donde los átomos de hidrógeno son parcial o totalmente reemplazados con átomos de halógeno. El término “alquinilo” conforme a lo utilizado en la presente denota en cada caso un radical de hidrocarburo insaturado ^{simple que habitualmente cuenta con 2 a 10, frecuentemente 2 a} 6^{, de preferencia 2 a 4 átomos de carbono, p. ej.,} etinilo, propargilo (2-propin-1-ilo), 1-propin-1 -ilo, 1-metilprop-2-in-1-ilo, 2-butin-1 -ilo, 3-butin-1-ilo, 1-pentin-1 -ilo, 3-pentin-1 -ilo, 4-pentin-1-ilo, 1-metilbut-2-in-1-ilo, 1 -etilprop-2-in-1 -ilo y similares.

El término “haloalquinilo” conforme a lo utilizado en la presente se refiere a un grupo alquinilo conforme a lo definido anteriormente, en donde los átomos de hidrógeno son parcial o totalmente reemplazados con átomos de halógeno.

El término “cidoalquilo” conforme a lo utilizado en la presente y en las partes de cicloalquilo de cicloalcoxi y cicloalquiltio ^{denota en cada caso un radical cicloalifático monocíclico que cuenta habitualmente con 3 a 10 o de 3 a} 6 ^{átomos de} carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo y ciclodecilo o ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

El término “halocicloalquilo” conforme a lo utilizado en la presente y en las partes de halocicloalquilo de halocicloalcoxi y halocicloalquiltio denota en cada caso un radical cicloalifático monocíclico que habitualmente cuenta con 3 a 10 átomos ^{de C o 3 a} 6 ^{átomos de C, en donde al menos uno, p. ej. 1, 2, 3, 4 o 5 de los átomos de hidrógeno se reemplazan por} halógeno, en particular por flúor o cloro. Los ejemplos son 1- y 2-fluorociclopropilo, 1,2-, 2,2- y 2,3-difluorociclopropilo, 1,2,2-trifluoropropilo, 2,2,3,3-tetrafluorociclopropilo, 1- y 2-clorociclopropilo, 1,2-, 2,2- y 2,3-diclorociclopropilo, 1,2,2-triclorociclopropilo, 2,2,3,3-tetraclorociclopropilo, 1-, 2- y 3-fluorociclopentilo, 1,2-, 2,2-, 2,3-, 3,3- 3,4-, 2,5-difluorociclopentilo, 1-, 2- y 3-clorociclopentilo, 1,2-, 2,2-, 2,3- 3,3- 3,4-, 2,5-diclorociclopentilo y similares.

El término “cicloalcoxi” se refiere a un grupo cicloalquilo conforme a lo definido anteriormente, que se une a través de un átomo de oxígeno al resto de la molécula.

El término “cicloalquilalquilo” se refiere a un grupo cicloalquilo conforme a lo antes definido que se une a través de un grupo alquilo, tal como un grupo C1-C5-alquilo o un grupo C1-C4-alquilo, en particular un grupo metilo (= cicloalquilmetilo), al resto de la molécula.

El término “cicloalquenilo” conforme a lo utilizado en la presente y en las partes de cicloalquenilo de cicloalqueniloxi y cicloalqueniltio denota en cada caso un radical no aromático insaturado, simple y monocíclico que habitualmente cuenta con 3 a 10, p. ej., 3 o 4 o de 5 a 10 átomos de carbono, de preferencia de 3 a 9 átomos de carbono. Los grupos cicloalquenilo ejemplares incluyen ciclopropenilo, cicloheptenilo o ciclooctenilo.

El término “halocicloalquenilo” conforme a lo utilizado en la presente y en las partes de halocicloalquenilo de halocicloalqueniloxi y halocicloalqueniltio denota en cada caso un radical no aromático insaturado, simple y monocíclico ^{que habitualmente cuenta con 3 a 10, p. ej., 3 o 4 o de 5 a 10 átomos de carbono, de preferencia de 3 a} 8 ^{átomos de} carbono, en donde al menos uno, p. ej. 1, 2, 3, 4 o 5 de los átomos de hidrógeno se reemplazan por halógeno, en particular por flúor o cloro. Los ejemplos son 3,3-difluorociclopropen-1-ilo y 3,3-diclorociclopropen-1-il.

El término “cicloalquenilalquilo” se refiere a un grupo cicloalquenilo conforme a lo antes definido que se une a través de un grupo alquilo, tal como un grupo C1-C5-alquilo o un grupo C1-C4-alquilo, en particular un grupo metilo (= cicloalquenilmetilo), al resto de la molécula.

El término “carbociclo” o “carbociclilo” incluye en general un anillo no aromático y monocíclico en general de 3 a 12 ^{miembros, de preferencia uno de 3 a 18 miembros o uno de 5 a} 8 ^{miembros, más preferentemente uno de 5 o} 6 ^{miembros que comprende 3 a 12, de preferencia 3 a} 8 ^{o 5 a} 8^{, más preferentemente 5 o} 6 ^{átomos de carbono. De} preferencia, el término “carbociclo” cubre grupos cicloalquilo y cicloalquenilo conforme a lo definido anteriormente.

El término “heterociclo” o “heterociclilo” incluye en general radicales no aromáticos, heterocíclicos y monocíclicos de 3 a ^{12 miembros, de preferencia de 3 a} 8 ^{miembros o 5 a} 8 ^{miembros, más preferentemente de 5 o} 6 ^{miembros, en particular de} 6 ^{miembros. Los radicales no aromáticos heterocíclicos habitualmente comprenden 1, 2, 3, 4 o 5,} preferentemente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros del anillo, donde los átomos de S como miembros del anillo pueden estar presentes como S, SO o SO². Los ejemplos de los radicales heterocíclicos de 5 ^o 6 ^{miembros comprenden anillos heterocíclicos, no aromáticos, insaturados o saturados tales como oxiranilo, oxetanilo,} tietanilo, tietanilo-S-oxid (S-oxotietanilo), tietanil-S-dioxid (S-dioxotietanilo), pirrolidinilo, pirrolinilo, pirazolinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, tiolanilo, S-oxotiolanilo, S-dioxotiolanilo, dihidrotienilo, S-oxodihidrotienilo, S-dioxodihidrotienilo, oxazolidinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, oxatiolanilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, 1,3- y 1,4-dioxanilo, tiopiranilo, S-oxotiopiranilo, S-dioxotiopiranilo, dihidrotiopiranilo, S-oxodihidrotiopiranilo, S-dioxodihidrotiopiranilo, tetrahidropiranilo, S-oxotetrahidrotiopiranilo, S-dioxotetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S-oxotiomorfolinilo, S-dioxotiomorfolinilo, tiazinilo y similares. Los ejemplos del anillo ^{heterocíclico también comprenden} 1 ^o 2 ^{grupos carbonilos, ya que los miembros del anillo comprenden pirrolidin-}2^-onilo, pirrolidin-2,5-dionilo, imidazolidin-2-onilo, oxazolidin-2-onilo, tiazolidin-2-onilo y similares.

^{El término “hetarilo” incluye radicales heteroaromáticos de 5 o} 6 ^{miembros y monocíclicos que comprenden como} miembros del anillo 1,2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S. Los ejemplos de radicales heteroaromáticos de ^{5 o} 6 ^{miembros incluyen piridilo, es decir, 2-, 3- o 4-piridilo, pirimidinilo, es decir 2-, 4- o 5-pirimidinilo, pirazinilo,} piridazinilo, es decir 3- o 4-piridazinilo, tienilo, es decir 2- o 3-tienilo, furilo, es decir 2- o 3-furilo, pirrolilo, es decir 2- o 3-pirrolilo, oxazolilo, es decir 2-, 3- o 5-oxazolilo, isoxazolilo, es decir 3-, 4- o 5-isoxazolilo, tiazolilo, es decir 2-, 3- o 5-tiazolilo, isotiazolilo, isotiazolilo, es decir 3-, 4- o 5-isotiazolilo, pirazolilo, es decir 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, es decir 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, oxadiazolilo, p. ej., 2- o 5-[1,3,4]oxadiazolilo, 4- o 5-(1,2,3-oxadiazol)ilo, 3- o 5-(1,2,4-oxadiazol)ilo, 2-o 5-(1,3,4-tiadiazol)ilo, tiadiazolilo, p. ej., 2- o 5-(1,3,4-tiadiazol)ilo, 4- o 5-(1,2,3-tiadiazol)ilo, 3- o 5-(1,2,4-tiadiazol)ilo, ^{triazolilo, p. ej., 1H-, 2H- o 3H-1,2,3-triazol-4-ilo, 2H-triazol-3-ilo, 1H-, 2H- o 4h-1 ,2,4-triazolilo y tetrazolilo, es decir} 1^{H- o 2H-tetrazolilo. El término “hetarilo” también incluye radicales heteroaromáticos, bicíclicos y de} 8 ^{a 10 miembros que} comprenden como miembros del anillo 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde un anillo ^{heteroaromático de 5 o} 6 ^{miembros se fusiona a un anillo de fenilo o a un radical heteroaromático de 5 o} 6 ^{miembros. Los ejemplos de un anillo heteroaromático de 5 o} 6 ^{miembros fusionado a un anillo de fenilo o a un radical heteroaromático de 5 o} 6 ^{miembros incluyen benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzoxatiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo,} 1^,8^{-naftiridilo,} pteridilo, pirido[3,2-d]pirimidilo o piridoimidazolilo y similares. Estos radicales de hetarilo fusionados pueden unirse al ^{resto de la molécula a través de cualquier átomo del anillo del anillo heteroaromático de 5 o} 6 ^{miembros o a través de un} átomo de carbono de la parte de fenilo fusionada.

^{El término “arilo” incluye radicales aromáticos mono, bi o tricíclicos que habitualmente cuentan con} 6 ^{a 14, de preferencia} 6^{, 10 o 14 átomos de carbono. Los grupos arilos ejemplares incluyen fenilo, naftilo y antracenilo. Se prefiere} el fenilo como grupo arilo.

Los términos “heterocicliloxi” y “fenoxi” se refieren a heterociclilo, hetarilo y fenilo, los cuales se unen a través de un átomo de oxígeno al resto de la molécula.

Los términos “heterocililsulfonilo”, “hetarilsulfonilo” y “fenilsulfonilo” se refieren a heterociclilo, hetarilo y fenilo, , respectivamente, los cuales se unen a través del átomo de azufre de un grupo sulfonilo al resto de la molécula.

Los términos “heterociclilcarbonilo”. “heterilcarbonilo” y “fenilcarbonilo” se refieren a heterociclilo, hetarilo y fenilo, respectivamente, los cuales se unen a través del átomo de carbono de un grupo carbonilo (C=O) al resto de la molécula. Los términos “heterocililalquilo” y “hetarilalquilo” se refieren a heterocililo o hetarilo, respectivamente, conforme a lo definido anteriormente que se unen a través de un grupo C1-C5-alquilo o un grupo C1-C4-alquilo, en particular un grupo metilo (= heterocililmetilo o hetarilmetilo, respectivamente), al resto de la molécula.

El término “fenilalquilo” se refiere a fenilo que se une a través de un grupo C1-C5-alquilo o un grupo C1-C4-alquilo, en ^{particular un grupo metilo (= arilmetilo o fenilmetilo), al resto de la molécula, los ejemplos incluyen bencilo,} 1 ^-feniletilo, 2-feniletilo, etc.

El término “alquileno” se refiere a alquilo conforme a lo definido anteriormente, que representa un enlazador entre la molécula y un sustituto.

Las realizaciones preferidas respecto a los procesos A, B y D se describen a continuación.

En general, los pasos de reacción realizados en los procesos A, B y D conforme a lo descrito en detalle a continuación se llevan a cabo en recipientes de reacción habituales para dichas reacciones, cuyas reacciones se realizan de manera continua, semicontinua o por lotes.

En general, las reacciones particulares se llevarán a cabo bajo presión atmosférica. Sin embargo, las reacciones también se pueden realizar bajo presión reducida.

Las temperaturas y los tiempos de duración de las reacciones pueden variar en intervalos amplios, los cuales la persona especializada en la técnica conoce de reacciones análogas. Las temperaturas a menudo dependen de la temperatura de reflujo de los disolventes. Otras reacciones se realizan preferentemente a temperatura ambiente, es decir a aproximadamente 25 °C o bajo refrigeración por hielo, es decir a aproximadamente 0 °C. El final de la reacción puede monitorearse mediante métodos conocidos para una persona especializada en la técnica, p. ej., cromatografía en capa fina o HPLC.

Si no se indica lo contrario, las relaciones molares de los reactivos, que se utilizan en las reacciones, se encuentran dentro del intervalo de 0.2:1 a 1:0.2, de preferencia de 0.5:1 a 1:0.5, más preferentemente de 0.8:1 a 1:0.8. De preferencia, se utilizan las cantidades equimolares.

Si no se indica lo contrario, los reactivos pueden contactarse en principio entre sí en cualquier secuencia deseada. La persona especializada en la técnica conoce los reactivos o los reactivos son sensibles a la humedad, para que la reacción se pueda llevar a cabo bajo gases protectores tales como bajo una atmósfera de nitrógeno y se deben utilizar disolventes secos.

La persona especializada en la técnica también conoce el mejor trabajo de la mezcla de reacción después del final de la reacción.

A continuación, se proporcionan las realizaciones preferidas respecto al proceso A de la divulgación. Debe entenderse que las realizaciones preferidas antes mencionadas y aquellas aún por ilustrarse a continuación del proceso A de la invención deben entenderse como se prefiera ya sea por sí solas o en combinación.

Como ya se indicó anteriormente, la presente divulgación se refiere a un primer aspecto del proceso A para la preparación del compuesto amínico de piridazina de la fórmula V o una sal, tautómero o N-óxido de este

que comprende el paso de la reacción de (a) un compuesto amínico de dicloropiridazina de la fórmula IVa o una sal, tautómero o N-óxido de este o (b) un compuesto amínico de dicloropiridazina de la fórmula IVb o una sal, tautómero o N-óxido de este o (c) una mezcla de (a) y (b)

con hidrógeno en la presencia de un catalizador de hidrogenación,

en donde

R1 es H, C¹-C²-alquilo o C¹-C²-alcoxi-C¹-C²-alquilo.

El paso de reacción subyacente al proceso A corresponde al paso (iv) en la secuencia de reacción anterior.

El paso de reacción (iv) solo puede llevarse a cabo en la presencia de un catalizador de hidrogenación.

Conforme a lo utilizado en la presente, el término “catalizador de hidrogenación” cubre catalizadores heterogéneos y homogéneos, pero de preferencia se refiere a catalizadores heterogéneos. En la técnica se conoce que el platino, paladio, rodio y rutenio forman catalizadores altamente activos. Los catalizadores de metales no preciosos, tales como los catalizadores basados en níquel (tal como el níquel Raney y níquel Urushibara) son alternativas económicas. Los catalizadores de hidrogenación preferidos conforme a la invención se proporcionan más abajo.

Como un producto secundario del paso de reacción (iv), se produce cloruro de hidrógeno.

Sin embargo, en una realización preferida del proceso A, la reacción se lleva a cabo en la ausencia de un eliminador de HCl. Sorprendentemente se ha hallado que los compuestos de la fórmula V se obtienen en rendimientos altos si un eliminador de HCl no está presente en la mezcla de reacción.

Conforme a lo utilizado en la presente, el término “eliminador de HCl” se refiere a una sustancia química que se añade a una mezcla de reacción con el fin de eliminar o desactivar el cloruro de hidrógeno (HCl). Los eliminadores de HCl preferidos incluyen bases, amortiguadores y precursores de líquidos iónicos, que se definen con mayor detalle a continuación. La capacidad de los eliminadores de HCl para unir protones es de especial interés. Los eliminadores de HCl preferidos se proporcionan a continuación.

De preferencia, se debe entender que el término “eliminador de HCl” conforme a lo utilizado en la presente se refiere a una sustancias química, que se añade a la mezcla de reacción y no incluye los materiales de partida de la reacción, es decir los compuestos de la fórmula (IVa) o (IVb).

Por lo tanto, se prefiere que el paso de reacción (iv) se lleva a cabo en la ausencia de cualquier sustancia química proporcionada adicionalmente, que funciona como un eliminador de HCl.

Ya que el paso de reacción (iv) se lleva a cabo de preferencia en la ausencia de un eliminador de HCl, e1HCl producido aún se encuentra en la mezcla de reacción, cuando se elimina el catalizador de hidrogenación.

Por lo tanto, en otra realización preferida del proceso A, se añade el eliminador de HCl después de la eliminación del catalizador de hidrogenación. De preferencia, se proporciona el eliminador de HCl sin agua. Se ha hallado que es ventajoso mantener el producto de reacción, es decir, los compuestos de la fórmula V, sin agua para evitar la pérdida de los compuestos en la fase acuosa, permitiendo un trabajo más fácil y para evitar la necesidad de secar los compuestos antes de cualquier reacción adicional.

El eliminador de HCl, que preferentemente solo se añade después de la eliminación del catalizador de hidrogenación, puede seleccionarse principalmente de las bases, amortiguadores, precursores de líquidos iónicos y combinaciones de estos.

Las bases incluyen hidróxidos de metales alcalinos y metales alcalinotérreos, óxidos de metales alcalinos y metales alcalinotérreos, hidruros de metales alcalinos y metales alcalinotérreos, amidas de metales alcalinos, carbonatos de metales alcalinos y metales alcalinotérreos, bicarbonatos de metales alcalinos, alquilos de metales alcalinos, haluros de alquilmagnesio, alcoholatos de metales alcalinos y metales alcalinotérreos y bases que contienen nitrógeno incluyendo aminas terciarias, piridinas, aminas bicíclicas, amoníaco y aminas primarias.

Los amortiguadores incluyen amortiguadores acuosos y no acuosos y, de preferencia, son amortiguadores no acuosos. Los amortiguadores preferidos incluyen amortiguadores basados en acetato o formiato, p. ej., acetato de sodio o formiato de amonio.

Los precursores de líquidos iónicos incluyen imidazoles.

En una realización preferida del proceso A de la presente invención, el eliminador de HCl se selecciona del grupo que consta de bases que incluyen hidróxidos de metales alcalinos y metales alcalinotérreos, óxidos de metales alcalinos y metales alcalinotérreos, hidruros de metales alcalinos y metales alcalinotérreos, amidas de metales alcalinos, carbonatos de metales alcalinos y metales alcalinotérreos, bicarbonatos de metales alcalinos, alquilos de metales alcalinos, haluros de alquilmagnesio, alcoholatos de metales alcalinos y metales alcalinotérreos, bases que contienen nitrógeno incluyendo aminas terciarias, piridinas, aminas bicíclicas, amoníaco y aminas primarias y combinaciones de estos; amortiguadores incluyendo acetato de sodio y/o formiato de amonio; precursores de líquidos iónicos incluyendo imidazoles; y mezclas de estos.

En una realización preferida, el eliminador de HCl comprende al menos una base.

En una realización particularmente preferida, la base se selecciona de hidróxidos de metales alcalinos y metales alcalinotérreos, en particular del grupo que consta de hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de calcio.

En otra realización particularmente preferida, la base se selecciona de óxidos de metales alcalinos y metales alcalinotérreos, en particular del grupo que consta de óxido de litio, óxido de sodio, óxido de calcio y óxido de magnesio. En otra realización particularmente preferida, la base se selecciona de hidruros de metales alcalinos y metales alcalinotérreos, en particular del grupo que consta de hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de calcio.

En otra realización particularmente preferida, la base se selecciona de amidas de metales alcalinos y metales alcalinotérreos, en particular del grupo que consta de amida de litio, amida de sodio y amida de potasio.

En otra realización particularmente preferida, la base se selecciona de carbonatos de metales alcalinos y metales alcalinotérreos, en particular del grupo que consta de carbonato de litio y carbonato de calcio.

En otra realización particularmente preferida, la base se selecciona de bicarbonatos de metales alcalinos y de preferencia es bicarbonato de sodio.

En otra realización particularmente preferida, la base se selecciona de alquilos de metales alcalinos, en particular del grupo que consta de metilitio, butilitio y fenilitio.

En otra realización particularmente preferida, la base se selecciona de haluros de alquilmagnesio y de preferencia es cloruro de metilmagnesio.

En otra realización particularmente preferida, la base se selecciona de alcoholatos de metales alcalinos y metales alcalinotérreos, en particular del grupo que consta de metanolato de sodio, etanolato de sodio, etanolato de potasio, tertbutanolato de potasio y dimetoximagnesio.

En otra realización particularmente preferida, la base es una amina terciaria, en particular trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina o N-metilpiperidina.

En otra realización particularmente preferida, la base es una piridina incluyendo piridinas sustituidas tales como colidina, lutidina y 4-dimetilaminopiridina.

En otra realización particularmente preferida, la base es una amina bicíclica.

En otra realización particularmente preferida, la base es amoníaco.

En otra realización particularmente preferida, la base es una amina primaria, en particular etilamina.

En una realización más preferida del proceso A de la invención, el eliminador de HCl es hidróxido de potasio o cualquiera de los carbonatos antes definidos.

Las bases pueden utilizarse en cantidades equimolares, en exceso o, en su caso, como disolventes.

En otra realización preferida, el eliminador de HCl comprende al menos un amortiguador.

En otra realización particularmente preferida, el amortiguador es acetato de sodio anhidro o formiato de amonio anhidro. En otra realización preferida, el eliminador de HCl comprende un precursor de un líquido iónico.

En una realización particularmente preferida, el precursor del líquido iónico es un compuesto de imidazol, que forma un líquido iónico después de haber reaccionado con el HCl, que se libera en la reacción de hidrogenación/deshalogenación. Una fase orgánica no polar que comprende el compuesto amínico de piridazina deseado puede después separarse fácilmente del recién formado líquido iónico.

Como ya se indicó anteriormente, cualquier catalizador de hidrogenación conocido en la técnica puede utilizarse para el paso de reacción (iv), en particular catalizadores de hidrogenación heterogéneos.

Los catalizadores de hidrogenación preferidos incluyen platino, paladio, rodio, rutenio, níquel o cobalto en portadores tales como carbono.

En una realización preferida del proceso A de la presente invención, el catalizador de hidrogenación se selecciona del grupo que consta de platino o paladio en un portador, níquel Raney y cobalto Raney y, de preferencia, es platino o paladio en carbono.

Opcionalmente, los catalizadores pueden bañarse en azufre o selenio. Esto puede mejorar la selectividad del catalizador.

En una realización particularmente preferida, el catalizador de hidrogenación es paladio o platino en carbono, en donde el contenido de paladio o platino se encuentra preferentemente en el intervalo de 0.1 a 15 % por peso, más preferentemente de 0.5 a 10 % por peso con base en el material portador.

En otra realización particularmente preferida, la cantidad de paladio o platino utilizado es de 0.001 a 1 % por peso, de ^{preferencia de} 0.01 ^a 0.1 ^{% por peso con base en el material de partida.}

En una realización particularmente preferida, el catalizador de hidrogenación es paladio en carbono, en donde el contenido de paladio se encuentra preferentemente en el intervalo de 0.1 a 15 % por peso, más preferentemente de 0.5 a 10 % por peso con base en el material portador. Además, se prefiere particularmente que la cantidad de paladio ^{utilizado en el paso de reacción (iv) sea de} 0.001 ^a 1 ^{% por peso, de preferencia de} 0.01 ^a 0.1 ^{% por peso con base en} el material de partida. Se prefiere especialmente que el Pd/C al 10 % se utilice en una cantidad de 0.01 a 0.1 % por peso con base en la cantidad del material de partida.

En otra realización particularmente preferida, el catalizador de hidrogenación es platino en carbono, en donde el contenido de platino se encuentra preferentemente en el intervalo de 0.1 a 15 % por peso, más preferentemente de 0.5 a 10 % por peso con base en el material portador. Además, se prefiere particularmente que la cantidad de platino ^{utilizado en el paso de reacción (iv) sea de} 0.001 ^a 1^{, de preferencia de} 0.01 ^a 0.1 ^{% por peso con base en el material} de partida. Se prefiere especialmente que el Pd/C al 10 % se utilice en una cantidad de 0.01 a 0.1 % por peso con base en la cantidad del material de partida.

En la hidrogenación por lotes, el catalizador se utiliza de preferencia en la forma de un polvo. En una hidrogenación continua, el catalizador utilizado en el carbono del material portador es platino o paladio.

Después de un ciclo de reacción, el catalizador puede filtrarse y reutilizarse sin una pérdida de actividad notable.

Respecto a los materiales de partidadel paso de reacción (iv), se hace hincapié en que se puede utilizar (a) un compuesto amínico de dicloropiridazina de la fórmula IVa o una sal, tautómero o N-óxido de este o (b) un compuesto amínico de dicloropiridazina de la fórmula IVb o una sal, tautómero o N-óxido de este o (c) una mezcla de (a) y (b).

En una realización preferida del proceso A, se utiliza una mezcla de (a) y (b).

El sustituto R1 en los compuestos de las fórmulas IVa, IVb y V se seleccionan preferentemente del grupo que consta de CHa, CH²CH³ y CH²OCH³.

En una realización preferida del proceso A, R1 en los compuestos de las fórmulas IVa, IVb y V es CH²CH³.

En una realización particularmente preferida del proceso A, se utiliza una mezcla de (a) y (b) y se selecciona R1 de los compuestos de las fórmulas IVa, IVb y V del grupo que consta de CH³, CH²CH³ y CH²OCH³ y es preferentemente CH²CH³.

Las condiciones de reacción leves se prefieren para el paso de reacción (iv).

En una realización preferida, la presión de hidrógeno aplicada se encuentra en el intervalo de 0.1 a 10 bar, preferentemente en el intervalo de 0.1 a 1 bar, más preferentemente en el intervalo de 0.1 a 0.5 bar. Las presiones más altas en el intervalo de 0.6 bar a 10 bar, preferentemente 1 bar a 5 bar pueden ser ventajosas si el material de partida contiene impurezas en una cantidad de más de 2 % por peso o más de 5 % por peso.

En una realización preferida, la temperatura de reacción se mantiene dentro de un intervalo de 20 a 100 °C, preferentemente en el intervalo de 20 a 65 °C. Se prefiere que la mezcla de reacción se caliente a 30 a 40 °C después del reactor de presión, en donde la reacción se lleva a cabo de preferencia, se llena con hidrógeno. Sin embargo, ya que la reacción de hidrogenación es exotérmica, se puede requerir que la mezcla de reacción se enfríe después para mantener la temperatura de preferencia por debajo de 60 °C. Una temperatura de reacción en el intervalo de 50 a 60 °C es particularmente preferida.

Los tiempos de reacción pueden variar en un amplio espectro. Los tiempos de reacción preferidos se encuentran en el ^{intervalo de 1 hora a 12 horas, de preferencia en el intervalo de 3 horas a} 6 ^{horas, p. ej., 4 o 5 horas.}

Los disolventes adecuados incluyen agua e hidrocarburos alifáticos tales como pentano, hexano, ciclohexano y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, o-, m- y p-xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y clorobenceno; alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol y tertbutanol; alcandioles C²-C⁴, tales como etilenglicol o propilenglicol; éteres alcanos tales como dietilenglicol; ésteres carboxílicos tales como acetato de etilo; N-metilpirrolidona; dimetilformamida; y éteres incluyendo éteres cíclicos y de cadena abierta, especialmente éteres dietílicos, metil-tert-butil-éter (MTBE), 2-metoxi-2-metilbutano, ciclopentilmetiléter, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano y 2-metiltetrahidrofurano, en particular tetrahidrofurano, MTBE y 2-metiltetrahidrofurano. Asimismo, se pueden utilizar mezclas de dichos disolventes.

Los disolventes preferidos son disolventes próticos, preferentemente alcoholes seleccionados del grupo que consta de aquellos tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol y tert-butanol.

En una realización preferida, el disolvente es un C1-C4-alcohol, en particular etanol.

Como se ha expuesto anteriormente, el proceso A puede no solo comprender el paso de reacción (iv), sino que también los pasos de reacción de la secuencia de reacción antes descrita.

En particular, el proceso A puede opcionalmente comprender además el paso (iii) y también opcionalmente el paso (ii), en donde los pasos (ii) y (iii) se llevan a cabo en una reacción en un solo recipiente. Además, el proceso A puede comprender opcionalmente el paso (i) adicional. Además, debe entenderse que el proceso A puede comprender opcionalmente el paso (v) adicional.

En una realización del proceso A, el proceso comprende además los pasos de reación (ii) (iii), es decir, el paso de la preparación de (a) el compuesto amínico de dicloropiridazina de la fórmula IVa o una sal, tautómero o N-óxido de este o (b) un compuesto amínico de dicloropiridazina de la fórmula IVb o una sal, tautómero o N-óxido de este o (c) la mezcla de (a) y (b)

en una reacción en un solo recipiente que comprende los pasos de

la reacción de un compuesto de la fórmula II

con POCb y

la reacción del producto de reacción crudo resultante con un compuesto amínico R1-NH² o una sal de este, en donde R1 es H, C¹-C²-alquilo, o C¹-C²-alcoxi-C¹-C²-alquilo.

Conforme a lo indicado anteriormente, la reacción en un solo recipiente es ventajosa, ya que el compuesto de tricloropiridazina obtenido de manera intermedia de la fórmula III, que es irritante, no tiene que aislarse.

Debe entenderse que (a) o (b) o una mezcla de (a) y (b) puede obtenerse en los pasos (ii) (iii).

En una realización preferida, se obtiene una mezcla de (a) y (b).

El sustituto R1 en los compuestos de las fórmulas IVa y IVb, así como el compuesto amínico R1-NH² se seleccionan preferentemente del grupo que consta de CH3, CH²CH³ y CH²OCH³.

En una realización preferida, R1 en los compuestos de las fórmulas IVa y IVb, así como el compuesto amínico R1-NH² es CH²CH³.

En una realización particularmente preferida, se utiliza una mezcla de (a) y (b) y se selecciona R1 de los compuestos de las fórmulas IVa, IVb y V del grupo que consta de CH3, CH²CH³ y CH²OCH³ y es preferentemente CH²CH³.

Se debe entender que el compuesto de la fórmula II también puede estar presente en la forma de su tautómero de piridazona.

Las condiciones de reacción para los pasos (ii) y (iii), que se llevan a cabo subsecuentemente en la reacción en un solo recipiente conforme a lo definido anteriormente, sin aislar el compuesto obtenido de manera intermedia de la fórmula III se definen con más detalle a continuación.

Las condiciones de reacción para los pasos (ii) y (iii), que aplican a la situación, en donde los pasos se realizan como pasos (ii) (iii) en una reacción en un solo recipiente se definen a continuación.

Las condiciones de reacción para el paso (ii) son de preferencia de la siguiente manera.

En una realización preferida del paso de reacción (ii), POCl3 se utiliza en exceso.

En otra realización preferida, POCl3 se utiliza en una cantidad de al menos 1.5 mol por mol del compuesto de la fórmula II.

En otra realización particularmente preferida, POCl3 se utiliza en una cantidad de 1.5 a 2.0 mol por mol del compuesto de la fórmula II.

En otra realización particularmente preferida, POCl3 se utiliza en una cantidad de más de 2.0 a 10 mol por mol del compuesto de la fórmula II, de preferencia en una cantidad de 4.0 a 6.0 mol, en particular en una cantidad de 4.8 a 5.2 mol por mol del compuesto de la fórmula II.

En incluso otra realización particularmente preferida, POCl³ se utiliza como un disolvente para el paso de reacción (ii).

Se prefiere que el paso de reacción (ii) se lleva a cabo en la ausencia de un disolvente.

Se prefiere además que la reacción se realice en una atmósfera de gas protectora, p. ej., bajo nitrógeno.

La temperatura de reacción puede encontrarse en el intervalo de 60 °C a 130 °C, de preferencia en el intervalo de 100 °C a 125 °C.

Los tiempos de reacción pueden variar en un amplio espectro y, de preferencia, se encuentran en un intervalo de 1 hora a 24 horas, preferentemente en el intervalo de 1 hora a 5 horas, más preferentemente en el intervalo de 1 hora a 2 horas.

Después de la reacción, el POCl3 excedente puede eliminarse bajo presión reducida. Después, se añade agua preferentemente a la mezcla de reacción tras enfriarla para que la temperatura de preferencia no exceda los 30 °C. En el procedimiento de reacción en un solo recipiente conforme a lo definido anteriormente, el paso de aislamiento del compuesto de tricloropiridazina de la fórmula III puede omitirse. En cambio, la tricloropiridazina se transfiere a una fase orgánica y se utiliza directamente en el siguiente paso de reacción.

Los disolventes orgánicos preferidos en este sentido incluyen diclorometano, iso-butanol, acetato de etilo y acetato de butilo, en particular acetato de butilo.

La fase orgáncia puede lavarse opcionalmente con una solución de hidróxido de sodio en agua (p. ej., solución acuosa de NaOH al 10 %) y/o agua antes de su uso posterior.

Las condiciones de reacción para el paso (iii) son de preferencia de la siguiente manera.

Dependiendo del sustituto R1, el compuesto amínico R1-NH² puede estar en forma gaseosa, líquida o sólida. Si el compuesto amínico R1-NH² se encuentra en forma gaseosa, puede proporcionarse como una solución o como un gas. Un compuesto amínico particularmente preferido es etilamina como ya se indicó anteriormente.

Los disolventes adecuados incluyen disolventes próticos, preferentemente agua o alcoholes C¹-C⁴ tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol y tert-butanol, especialmente etanol.

En una realización preferida, el disolvente, en donde se proporciona el compuesto amínico R1-NH², es agua. Las concentraciones adecuadas se encuentran dentro del intervalo de 10 a 100 % p. con base en el peso total de la solución, de preferencia en el intervalo de 40 a 90 % p., más preferentemente 60 a 80 %, más preferentemente 66 a 72 % p.

En una realización particularmente preferida, el compuesto amínico R1-NH² es etilamina y se proporciona como una solución en agua con una concentración en el intervalo de 60 a 80 % con base en el peso total de la solución, de preferencia 66 a 72 % p.

Es un hallazgo sorprendente que la presencia de agua en la mezcla de reacción no afecte negativamente los rendimeintos del paso de reacción (iii).

En otra realización preferida, el compuesto amínico R1-NH² se proporciona en forma gaseosa y se introduce en la mezcla de reacción al burbujearlo en el disolvente, en donde el paso de reacción (iii) debe llevarse a cabo y en donde el compuesto de tricloropiridazina de la fórmula III puede ya estar disuelto. En este sentido, los disolventes preferidos incluyen disolventes próticos, preferentemente alcoholes seleccionados del grupo que consta de metanol, etanol, npropanol, isopropanol, n-butanol y tert-butanol. Se prefiere especialmente etanol como el disolvente. Además, los disolventes preferidos, en donde el compuesto amínico gaseoso R1-NH² puede disolverse para el paso de reacción (iii), generalmente incluyen tolueno, THF y etanol.

Se prefiere que se utilice un exceso del compuesto amínico R1-NH².

En una realización particularmente preferida, el compuesto amínico R1-NH² se utiliza en una cantidad de 1.5 a 10 mol por mol del compuesto de la fórmula III, de preferencia en una cantidad de 2.0 a 6.0 mol, en particular en una cantidad de 2.0 a 3.0 mol por mol del compuesto de la fórmula III.

Los disolventes adecuados para la reacción incluyen agua e hidrocarburos alifáticos tales como pentano, hexano, ciclohexano y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, o-, m- y p-xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y clorobenceno; alcoholes tales como metanol, etanol, npropanol, isopropanol, n-butanol y tert-butanol; alcandioles C²-C⁴ , tales como etilenglicol o propilenglicol; éteres alcanos tales como dietilenglicol; ésteres carboxílicos tales como acetato de etilo; N-metilpirrolidona; dimetilformamida; y éteres incluyendo éteres cíclicos y de cadena abierta, especialmente éteres dietílicos, metil-tert-butil-éter (MTBE), 2-metoxi-2-metilbutano, ciclopentilmetiléter, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano y 2-metiltetrahidrofurano, en particular tetrahidrofurano, MTBE y 2-metiltetrahidrofurano. Asimismo, se pueden utilizar mezclas de dichos disolventes.

Se prefiere particularmente que la reacción se lleve a cabo en una mezcla de disolventes, en la que se proporcionan los materiales de partida, p. ej., una mezcla de agua y butilacetato.

Alternativamente, se prefiere particularmente que la reacción se realice en disolventes próticos de preferencia alcoholes seleccionados del grupo que consta de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol y tert-butanol, especialmente etanol, en particular si el compuesto amínico se proporciona en forma gaseosa. El paso de reacción (iii) después se llevará a cabo en este disolvente prótico y, opcionalmente, también el paso de reacción (iv) puede realizarse directamente después en una reacción en un solo recipiente, opcionalmente con el exceso del compuesto amínico que se utiliza como el eliminador de HCl.

La reacción puede llevarse a cabo a temperaturas dentro del intervalo de 0 °C a 140 °C, de preferencia en un intervalo de 25 °C a 60 °C, más preferentemente en un intervalo de 30 °C a 50 °C.

En relación con el compuesto amínico R1-NH² conforme a lo definido en la presente, especialmente con el compuesto amínico R1-NH² que es etilamina, las siguientes temperaturas de reacción son particularmente preferidas.

En una realización, el paso de reacción (iii) se lleva a cabo a una temperatura de 100 °C o menos.

En otra realización, el paso de reacción (iii) se lleva a cabo a una temperatura de 80 °C o menos.

En otra realización, el paso de reacción (iii) se lleva a cabo a una temperatura de 70 °C o menos.

En otra realización, el paso de reacción (iii) se lleva a cabo a una temperatura de 60 °C o menos.

En una realización, el paso de reacción (iii) se lleva a cabo a una temperatura de 0 °C a 100 °C.

En otra realización, el paso de reacción (iii) se lleva a cabo a una temperatura de 0 °C a 80 °C.

En otra realización, el paso de reacción (iii) se lleva a cabo a una temperatura de 0 °C a 70 °C.

En otra realización, el paso de reacción (iii) se lleva a cabo a una temperatura de 0 °C a 60 °C.

En una realización preferida, el paso de reacción (iii) se lleva a cabo a una temperatura de 20 °C a 80 °C.

En otra realización preferida, el paso de reacción (iii) se lleva a cabo a una temperatura de 20 °C a 70 °C.

En otra realización preferida, el paso de reacción (iii) se lleva a cabo a una temperatura de 20 °C a 60 °C.

En una realización particularmente preferida, el paso de reacción (iii) se lleva a cabo a una temperatura de 25 °C a 60 °C.

Los tiempos de reacción pueden variar en un amplio espectro, p. ej., en un intervalo de 1 hora a 4 días. De preferencia, el tiempo de reacción se encuentra en el intervalo de 1 hora a 24 horas, en particular de 1 hora a 12 horas. Más preferentemente, el tiempo de reacción se encuentra en el intervalo de 1 hora a 5 horas, de preferencia de 3 horas a 4 horas.

En relación con el paso de reacción (iii), también se hace referencia a US 4,728,355.

Como ya se indicó anteriormente, el proceso A puede comprender opcionalmente el paso (i) adicional para proporcionar el compuesto de la fórmula II.

En una realización del proceso A, el proceso comprende una adición a los pasos (ii) y (iii), realizados como una reacción en un solo recipiente, además el paso (i), es decir, el proceso comprende además el paso de la preparación del compuesto de la fórmula II.

Las condiciones de reacción para el paso (i) son de preferencia de la siguiente manera.

Los reactivos se proporcionan de preferencia en cantidades similares, p. ej., en una relación molar de 1.5:1 a 1:1.5, preferentemente en cantidades equimolares.

La hidracina se proporciona preferentemente en la forma de una sal, de preferencia como sulfato de hidracina.

Los disolventes adecuados incluyen disolventes próticos tal como agua.

La mezcla de reacción se calienta de preferencia a 100 °C, hasta que se forme un precipitado.

Para detalles adicionales, se hace referencia a US 4,728,355.

Como ya se indicó anteriormente, el proceso A puede comprender opcionalmente el paso (v) adicional.

En una realización del proceso A, el proceso comprende además el paso (v), es decir, el proceso comprende además el paso de la conversión del compuesto amínico de piridazina de la fórmula V o una sal, tautómero o N-óxido de este en un compuesto de la fórmula VII o un estereoisómero, sal, tautómero o N-óxido de este

mediante la reacción de un compuesto amínico de piridazina de la fórmula V o una sal, tautómero o N-óxido de este

R O

X1

rx-kV 1'

<VI)

en donde R1 es H, C¹-C²-alquilo o C¹-C²-alcoxi-C¹-C²-alquilo,

y en donde

R² es H, halógeno, CN, NO², Ci-Cio-alquilo, C²-Cio-alquenilo o C²-C¹⁰-alquinilo, en donde los últimos 3 radicales mencionados pueden ser no sustituidos, pueden halogenarse parcial o totalmente o pueden llevar 1, 2 o 3 sustitutos Rx idénticos o distintos o

ORa, SRa, C(Y)Rb, C(Y)ORc, S(O)Rd, S(O)²Rd, NReRf, C(Y)NRgRh, heteroclilo, hetarilo, C3-C10-cicloalquilo, C³-C¹⁰-^{cicloalquenilo o fenilo, en donde los últimos cinco radicales mencionados pueden ser no sustituidos o pueden llevar} 1^, 2^, 3, 4 o 5 sustitutos idénticos o distintos seleccionados de los radicales Ry y Rx;

R3 es H, halógeno, CN, NO², C¹-C¹⁰-alquilo, C²-C¹⁰-alquenilo o C²-C¹⁰-alquinilo, en donde los últimos 3 radicales mencionados pueden no ser sustituidos, pueden halogenarse parcial o totalmente o pueden llevar 1, 2 o 3 sustitutos Rx idénticos o distintos o

ORa, SRa, C(Y)Rb, C(Y)ORc, S(O)Rd, S(O)²Rd, NReRf, C(Y)NRgRh, heteroclilo, hetarilo, C3-C10-cicloalquilo, C³-C¹⁰-^{cicloalquenilo o fenilo, en donde los últimos cinco radicales mencionados pueden ser no sustituidos o pueden llevar} 1^, 2^, 3, 4 o 5 sustitutos idénticos o distintos seleccionados de los radicales Ry y Rx;

RN es H, CN, NO², C¹-C¹⁰-alquilo, C²-C¹⁰-alquenilo o C²-C¹⁰-alquinilo, en donde los últimos tres radicales mencionados pueden ser no sustituidos, pueden halogenarse parcial o totalmente o pueden llevar 1, 2 o 3 sustitutos Rx idénticos o distintos o ORa, SRa, C(Y)Rb, C(Y)ORc, S(O)Rd, S(O)²Rd, NReRf, C(Y)NRgRh, S(O)mNReRf, C(Y)NRiNReRf, C¹-C⁵-alquilen-ORa, C1-C5-alquilen-CN, C1-C5-alquilen-C(Y)Rb, C1-C5-alquilen-C(Y)ORc, C1-C5-alquilen-NReRf, C1-C5-alquilen-C(Y)NRgRh, C1-C5-alquilen-S(O)mRd, C1-C5-alquilen-S(O)mNReRf, C1-C5-alquilen-NRiNReRf, heteroclilo, hetarilo, C³-C¹⁰-cicloalquilo, C3-C10-cicloalquenilo, heterocilil-C1-C5-alquilo, hetaril-C1-C5-alquilo, C3-C10-cicloalquil-C1-C5-alquilo, C3-C10-cicloalquenil-C1-C5-alquilo, fenil-C1-C5-alquilo o fenilo, en donde los anillos de los últimos diez radicales mencionados pueden ser no sustituidos o pueden llevar 1, 2, 3, 4 o 5 sustitutos Ry idénticos o distintos;

y en donde

Ra, Rb, Rc son seleccionados independientemente uno del otro de H, C1-C4-alquilo, C1C4-haloalquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilmetilo, C3-C6-halocicloalquilo, C2-C4-alquenilo, C2-C4-haloalquenilo, C2-C4-alquinilo, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo, heterociclilo, heterocilil-C1-C4-alquilo, fenilo, hetarilo, fenil-C1-C4-alquilo y hetaril-C1-C4-alquilo, en donde el anillo ^{en los últimos seis radicales mencionados pueden ser no sustituidos o pueden llevar} 1^, 2^{, 3, 4 o 5 sustitutos que se} seleccionan, independientemente uno del otro, de halógeno, CN, NO², C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, C1-C4-alcoxi y C1-C4-haloalcoxi;

Rd se selecciona de C1-C4-alquilo, C1C4-haloalquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilmetilo, C3-C6-halocicloalquilo, C2-C4-alquenilo, C2-C4-haloalquenilo, C2-C4-alquinilo, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo, heterociclilo, heterocilil-C1-C4-alquilo, fenilo, hetarilo, fenil-C1-C4-alquilo y hetaril-C1-C4-alquilo, en donde el anillo en los últimos seis radicales mencionados pueden ser no sustituidos o pueden llevar 1, 2, 3, 4 o 5 sustitutos que se seleccionan, independientemente uno del otro, de halógeno, CN, NO², C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, C1-C4-alcoxi y C1-C4-haloalcoxi;

Re, Rf son seleccionados independientemente uno del otro de H, C1-C4-alquilo, C1C4-haloalquilo, C3-C6-cicloalquilo, C³-C6-cicloalquilmetilo, C3-C6-halocicloalquilo, C2-C4-alquenilo, C2-C4-haloalquenilo, C2-C4-alquinilo, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo, C1-C4-alquilcarbonilo, C1-C4-haloalquilcarbonilo, C1-C4-alquilsulfonilo, C1-C4-haloalquilsulfonilo, heterociclilo, heterocilil-C1-C4-alquilo, heterociclilcarbonilo, heterocililsulfonilo, fenilo, hetarilo, fenil-C1-C4-alquilo y hetaril-C1-C4-alquilo, en donde el anillo en los últimos doce radicales mencionados pueden ser no sustituidos o pueden llevar 1, 2, 3, 4 o 5 sustitutos que se seleccionan, independientemente uno del otro, de halógeno, CN, NO², C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, C1-C4-alcoxi y C1-C4-haloalcoxi; o

^{Re y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 o} 6 ^{miembros, saturado o} insaturado, que puede llevar un heteroátomo adicional que se selecciona de O, S y N como un átomo de miembro del anillo y en donde el heterociclo puede sustituirse o puede llevar 1, 2, 3, 4 o 5 sustitutos que pueden seleccionarse independientemente uno del otro de halógeno, CN, NO², C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, C1-C4-alcoxi y C¹-C⁴-haloalcoxi;

Rg, Rh son seleccionados independientemente uno del otro de H, C1-C4-alquilo, C1C4-haloalquilo, C3-C6-cicloalquilo, C³-C6-halocicloalquilo, C2-C4-alquenilo, C2-C4-haloalquenilo, C2-C4-alquinilo, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo, heterociclilo, heterocilil-C1-C4-alquilo, fenilo, hetarilo, fenil-C1-C4-alquilo y hetaril-C1-C4-alquilo, en donde el anillo en los últimos seis radicales mencionados pueden ser no sustituidos o pueden llevar 1, 2, 3, 4 o 5 sustitutos que se seleccionan, independientemente uno del otro, de halógeno, CN, NO², C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, C1-C4-alcoxi y C¹-C⁴-haloalcoxi;

Ri se selecciona de H, C1-C4-alquilo, C1C4-haloalquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilmetilo, C3-C6-halocicloalquilo, C2-C4-alquenilo, C2-C4-haloalquenilo, C2-C4-alquinilo, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo, fenilo y fenil-C1-C4-alquilo, en donde el anillo de fenilo en los últimos dos radicales mencionados pueden ser no sustituidos o pueden llevar 1, 2, 3, 4 o 5 sustitutos que se seleccionan, independientemente uno del otro, de halógeno, CN, NO², Ci-C4-alquilo, Ci-C4-haloalquilo, Ci-C4-alcoxi y C1-C4-haloalcoxi;

Rx se selecciona de CN, NO², C1-C4-alcoxi, C1-C4-haloalcoxi, S(O)mRd, S(O)mNReRf, C¹-C¹⁰-alquilcarbonilo, C¹-C⁴-haloalquilcarbonilo, C1-C4-alcoxicarbonilo, C1-C4-haloalcoxicarbonilo, C3-C6-cicloalquilo, heterocililo de 5 a 7 miembros, ^{hetarilo de 5 o} 6 ^{miembros, fenilo, C3-C6-cicloalcoxi, heterocicliloxi de 3 a} 6 ^{miembros y fenoxi, en donde los últimos 7} radicales menciones pueden ser no sustituidos o pueden llevar 1, 2, 3, 4 o 5 radicales Ry;

Ry se selecciona de halógeno, CN, NO², C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, C1-C4-alcoxi, C1-C4-haloalcoxi, S(O)mRd, S(O)mNReRf, C1-C4-alquilcarbonilo, C1-C4-haloalquilcarbonilo, C1-C4-alcoxicarbonilo, C1-C4-haloalcoxicarbonilo, C³-C⁶-cicloalquilo, C3-C6-halocicloalquilo, C2-C4-alquenilo, C2-C4-haloalquenilo, C2-C4-alquinilo y C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo; y en donde

Y es O o S; y

^{m es} 0^, 1 ^o 2^;

y en donde

X1 es un grupo saliente, que preferentemente se selecciona de halógeno, N³, p-nitrofenoxi y pentafluorofenoxi.

En una realización preferida,

R1 es CH²CH³;

R2 es C1-C4-alquilo, que puede ser no sustituido o puede halogenarse parcial o totalmente;

R3 es H;

y

RN es un grupo -CR4R5R6

en donde

R4 se selecciona de C1-C4-alquilo, que puede ser no sustituido, puede halogenarse parcial o totalmente o puede llevar 1 o 2 sustitutos Rx idénticos o distintos, en donde Rx se selecciona de CN y C(O)NH² y

C3-C6-cicloalquilo, puede ser no sustituido o puede llevar 1, 2 o 3 sustitutos Ry idénticos o distintos, en donde Ry se selecciona de halógeno, CN y C(O)NH²; y

R5 se selecciona de C1-C4-alquilo, que puede ser no sustituido, puede halogenarse parcial o totalmente o puede llevar 1 o 2 sustitutos Rx idénticos o distintos, en donde Rx se selecciona de CN y C(O)NH² y

C3-C6-cicloalquilo, puede ser no sustituido o puede llevar 1, 2 o 3 sustitutos Ry idénticos o distintos, en donde Ry se selecciona de halógeno, CN y C(O)NH²; o

R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo de 3 a 12 miembros, no aromático y saturado, que puede sustituirse parcial o totalmente por Rj, en donde Rj se selecciona de halógeno, CN y C(O)NH²; y R6 es H;

y

X1 es un grupo saliente, que preferentemente se selecciona de halógeno, N³, p-nitrofenoxi y pentafluorofenoxi y, de preferencia, es particularmente cloro.

En una realización más preferida, RN es -CR4R5R6 y

R1 es CH2CH3; y

R2 es CH3, R3 es H, R4 es CH3, R5 es CH3 y R6 es H; o

R2 es CHa, Ra es H, R4 y R5 juntos son CH²CH²CF²CH²CH², y R6 es H; y

X1 es un grupo saliente, que preferentemente se selecciona de halógeno, Na, p-nitrofenoxi y pentafluorofenoxi y, de preferencia, es particularmente cloro.

Respecto a las condiciones de reacción para el paso (v), se hace referencia a WO 2009/027393 y WO 2010/034737. A continuación, se proporcionan las realizaciones preferidas respecto al proceso B de la divulgación. Debe entenderse que las realizaciones preferidas antes mencionadas y aquellas aún por ilustrarse a continuación del proceso B de la invención deben entenderse como se prefiera ya sea por sí solas o en combinación.

Como ya se indicó anteriormente, la presente divulgación se refiere al proceso B de la preparación de (a) un compuesto amínico de dicloropiridazina de la fórmula IVa o una sal, tautómero o N-óxido de este o (b) un compuesto amínico de dicloropiridazina de la fórmula IVb o una sal, tautómero o N-óxido de este o (c) una mezcla de (a) y (b)

en una reacción en un solo recipiente que comprende los pasos de

la reacción de un compuesto de la fórmula II

con POCla y

la reacción del producto de reacción crudo resultante con un compuesto amínico R1-NH² o una sal de este, en donde R1 es H, C¹-C²-alquilo, o C¹-C²-alcoxi-C¹-C²-alquilo.

El paso de reacción subyacente al proceso B corresponde a los pasos (ii) (iii) en la secuencia de reacción anterior. Conforme a lo indicado anteriormente, la reacción en un solo recipiente es ventajosa, ya que el compuesto de tricloropiridazina obtenido de manera intermedia de la fórmula III, que es irritante, no tiene que aislarse.

Como ya se indicó anteriormente, se debe entender que el compuesto de la fórmula II también puede estar presente en la forma de su tautómero de piridazona.

Debe entenderse que (a) o (b) o una mezcla de (a) y (b) puede obtenerse en los pasos (ii) (iii).

En una realización preferida, se obtiene una mezcla de (a) y (b).

El sustituto R1 en los compuestos de las fórmulas IVa y IVb, así como el compuesto amínico R1-NH² se seleccionan ^{preferentemente del grupo que consta de CHa, CH2CH3 y CH2}0^CH3.

En una realización preferida, R1 en los compuestos de las fórmulas IVa y IVb, así como el compuesto amínico R1-NH² es CH²CH³.

En una realización particularmente preferida, se utiliza una mezcla de (a) y (b) y se selecciona R1 de los compuestos de las fórmulas IVa, IVb y V del grupo que consta de CH³, CH²CH³ y CH²OCH³ y es preferentemente CH²CH³.

Las condiciones de reacción para los pasos (ii) y (iii), que se llevan a cabo subsecuentemente en la reacción en un solo recipiente conforme a lo definido anteriormente, sin aislar el compuesto obtenido de manera intermedia de la fórmula III, ya se han proporcionado arriba.

En una realización preferida del proceso B, el proceso comprende además el paso (i), es decir, el paso de la preparación del compuesto de la fórmula II.

Las condiciones de reacción para este paso de reacción (i) ya se han proporcionado arriba.

En otra realización preferia del proceso B, el proceso comprende además el paso (iv), es decir, el paso de la conversión de (a) el compuesto amínico de dicloropiridazina de la fórmula IVa o una sal, tautómero o N-óxido de este o (b) un compuesto amínico de dicloropiridazina de la fórmula IVb o una sal, tautómero o N-óxido de este o (c) la mezcla de (a) y (b) en un compuesto amínico de piridazina de la fórmula V o una sal, tautómero o N-óxido de este.

mediante la reacción de (a) un compuesto amínico de dicloropiridazina de la fórmula IVa o una sal, tautómero o N-óxido de este o (b) un compuesto amínico de dicloropiridazina de la fórmula IVb o una sal, tautómero o N-óxido de este o (c) una mezcla de (a) y (b)

con hidrógeno en la presencia de un catalizador de hidrogenación,

en donde R1 es conforme a lo definido anteriormente;

y en donde el proceso comprende opcionalmente el paso (v) adicional, es decir, el paso de la conversión del compuesto amínico de piridazina de la fórmula V o una sal, tautómero o N-óxido de este en un compuesto de la fórmula VII o un estereoisómero, sal, tautómero o N-óxido de este

mediante la reacción de un compuesto amínico de piridazina de la fórmula V o una sal, tautómero o N-óxido de este

con un compuesto de la fórmula VI o un estereoisómero, sal, tautómero o N-óxido de este

en donde R1 es conforme a lo definido anteriormente y

en donde R2, R3, RN y X1 son conforme a lo definido anteriormente.

Las realizaciones preferidasd y las condiciones de reacción para los pasos de reacción (iv) y (v) ya se han proporcionado arriba en relación con el proceso A.

A continuación, se describen las realizaciones preferidas respecto al proceso D de la divulgación. Debe entenderse que las realizaciones preferidas antes mencionadas y aquellas aún por ilustrarse a continuación del proceso D de la invención deben entenderse como se prefiera ya sea por sí solas o en combinación.

Como ya se indicó anteriormente, la presente divulgación se refiere en un aspecto adicional a un proceso D para la preparación de un compuesto de la fórmula VII* o un estereoisómero, sal, tautómero o N-óxido de este.

que comprende el paso de la reacción de un compuesto amínico de piridazina de la fórmula V o una sal, tautómero o N-óxido de este

con un compuesto de la fórmula VI* o un estereoisómero, sal, tautómero o N-óxido de este

en donde

R1 es CH²CH³; y en donde

R2 es CH³, R³ es H, R4 es CH³, R5 es CH³ y R6 es H; o

R2 es CH³, R³ es H, R4 es CF³, R5 es CH³ y R6 es H; o

R2 es CH³, R³ es H, R4 es CH(CH3)2, R5 es CH³ y R6 es H; o

R2 es CH3, R3 es H, R4 es CHFCH3, R5 es CH3 y R6 es H; o

R2 es CH³, R³ es H, R4 es I-CN-CC³H⁴, R⁵ es CH³ y R6 es H; o

^{R2 es CH3, R3 es H, R4 es} 1^{-C(O)NH2-cC3H4, R5 es CH3 y R6 es H; o}

R2 es CH³, R³ es H, R4 y R5 juntos son CH²CH²CF²CH²CH², y R6 es H;

y en donde

X1 es un grupo saliente, que preferentemente se selecciona de halógeno, N³, p-nitrofenoxi y pentafluorofenoxi y, de preferencia, es particularmente cloro.

El paso de reacción subyacente al proceso D se cubre por el paso (v) en la secuencia de reacción anterior.

En una realización preferida, el proceso comprende además el paso (iv) de la secuencia de reacción.

En una realización más preferida, el proceso comprende además el paso (iii) y también opcionalmente el paso (ii), en donde los pasos (ii) y (iii) se llevan a cabo en una reacción en un solo recipiente.

En una realización incluso más preferida, el proceso comprende además el paso (i).

Más detalles respecto a los pasos (i), (ii), (iii) y (iv) se han proporcionado arriba.

Los compuestos IVa y IVb son materiales de partida valiosos para la preparación de 4-etilaminopiridazina, que en sí puede, p. ej., convertirse en compuestos 4-pirazol-N-piridazinamida con actividad plaguicida de la fórmula VII.

Habitualmente, la mezcla del compuesto amínico de dicloropiridazina de la fórmula IVa o una sal, tautómero o N-óxido de este y el compuesto amínico de dicloropiridazina de la fórmula IVb o una sal, tautómero o N-óxido de este conforme a lo definido anteriormente, es decir, en donde R1 es en cada caso CH²CH³ puede obtenerse mediante los procesos B conforme a lo descrito en la presente. Las mezclas pueden separarse en los componentes del (a) compuesto amínico de dicloropiridazina de la fórmula IVa o una sal, tautómero o N-óxido de este y (b) compuesto amínico de dicloropiridazina de la fórmula IVb o una sal, tautómero o N-óxido de este mediante las técnicas de separación conocidas por una persona especializada, p. ej., mediante cromatografía en columna. Sin embargo, la separación de los dos componentes no se requiere para la preparación del compuesto amínico de piridazina de la fórmula V, ya que ambos componentes son materiales de partida adecuados para la reacción de deshalogenación/hidrogenación.

En la mezcla, los componentes del (a) compuesto amínico de dicloropiridazina de la fórmula IVa o una sal, tautómero o N-óxido de este y (b) compuesto amínico de dicloropiridazina de la fórmula IVb o una sal, tautómero o N-óxido de este ^{pueden estar presentes en cualquier relación, preferentemente en un intervalo de relación de peso de} 100:1 ^a 1^:100^, preferentemente 10:1 a 1:10, más preferentemente 5:1 a 1:5, más preferentemente 2:1 a 1:2, preferentemente, en ^particular, 1^:1^.

Ejemplos de referencia

I. Caracterización

La caracterización solamente puede realizarse mediante Cromatografía líquida de alto rendimiento acoplada a la espectometría de masas (HPLC/MS), por medio de RMN o sus puntos de fusión.

HPLC: Agilent Extend 1.8 mm C18 4.6 x 100 mm; fase móvil: A: agua 0.1% H³PO⁴; B: acetonitrilo (MeCN) 0.1% H³PO⁴; gradiente: 5-95% A en 10 minutos; 0-10 minutos es 5:95 A:B después gradiente de 10-10.1 minutos a 95:5 A:B flujo: 1.2 ml/min en 10 minutos a 60 °C.

1H-NMR: Las señales se caracterizan mediante desplazamiento químico (ppm) vs. tetrametilsilano, mediante su multiplicidad y su integral (número relativo de átomos de hidrógeno proporcionados). Las siguientes abreviaturas se utilizan para caracterizar la multiplicidad de las señales: m = multiplete, q = cuarteto, t = triplete, d = doblete y s = singlete.

Las abreviaturas utilizadas son: h para hora(s), min para minuto(s) y temperatura ambiente para 20-25 °C.

II. Ejemplos de preparación (referencia)

1. Preparación de una mezcla de 3,4-dicloro-5-etilaminopiridazina y 3,5-dicloro-4-etilaminopiridazina en un procedimeinto en un solo recipiente a partir de 4,5-dicloro-3-hidroxipiridazina:

200 g de 4,5-dicloro-3-hidroxipiridazina se colocaron en un reactor a 20 °C bajo N² y POCl3 (930 g, 5 equiv) se añadieron y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante ~1 hora hasta que se logró una conversión completa. El POCl3 excedente se eliminó a través de destilación. La mezcla de reacción se dosificó en 1200 g de H²O que controla la temperatura a 30 °C. El acetato de butilo (1200 g) se añadieron y la mezcla bifásica se revolvió durante 30 minutos a 30 °C y después se separaron las fases. Otra porción de acetato de butilo (400 g) se utilizaron para lavar la fase acuosa. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl al 10 % y después H²O.

Se añadió una solución de etilamina en agua con una concentración de 70 % p. de etilamina a la mezcla de tricloropiridazina en acetato de butilo con base en el peso total de la solución (234 g, 3 equiv) a 35 °C. La reacción se mantuvo a 45 °C durante 3 horas (o hasta que se observara una conversión completa). Las fases se separaron a 40 °C y la fase orgánica se lavó una vez con H²O. Las fases acuosas combinadas se extrajeron una vez con acetato de butilo. El acetato de butilo de las fases orgánicas combinadas se destiló (15 mbar; 35 °C) para concentrar la mezcla de reacción. Durante este proceso, el producto se precipitó de la solución. La mezcla de reacción se enfrió a 10 °C y el producto se filtró. El licor madre después se concentró y el material crudo se recristalizó de MTBE para aislar el resto del producto.

2. Preparación de 4-etilaminopiridazina:

600 g (3.09 mol) de una mezcla de 3,4-dicloro-5-etilaminopiridazina y 3,5-dicloro-4-etilaminopiridazina se disolvió en EtOH (3.5 litros). 15 g (0.01 mol) de Pd/C al 10 % se añadió y el reactor de presión se purgó con nitrógeno. El reactor de presión se presurizó a 0.2 bar con H² y calentó a 35 °C. Ya que la reacción es exotérmica, la temperatura se controló a 55 °C durante 4 horas. Después, la presión se liberó y el reactor se purgó con N². La mezcla de reacción se filtró a temperatura ambiente para eliminar el catalizador. El catalizador puede reutilizarse en el siguiente lote sin purificación. En un segundo reactor, una mezcla de K²CO³ (1 kg) y se preparó 1 litro de EtOH. La mezcla de reacción se dosificó en la solución de carbonato de potasio durante 60 minutos y la temperatura se controló a 20-25 °C. La mezcla de reacción se revolvió adicionalmente durante 3 horas. Las sales producidas en el proceso se filtraron. Una porción del disolvente de la mezcla de reacción se destiló y se añadió MTBE para precipitar la etilaminopiridazina pura (354 g, pureza de 91 %, rendimeinto de 85 %).

Claims (5)

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la preparación de un compuesto amínico de piridazina de la fórmula V o una sal, tautómero o N-óxido de este caracterizado porque comprende

el paso de la reacción de (a) un compuesto amínico de dicloropiridazina de la fórmula IVa o una sal, tautómero o N-óxido de este o (b) un compuesto amínico de dicloropiridazina de la fórmula IVb o una sal, tautómero o N-óxido de este o (c) una mezcla de (a) y (b)

con hidrógeno en la presencia de un catalizador de hidrogenación,

en donde el proceso comprende además el paso de la reacción de (a) un compuesto amínico de dicloropiridazina de la fórmula IVa o una sal, tautómero o N-óxido de este o (b) un compuesto amínico de dicloropiridazina de la fórmula IVb o una sal, tautómero o N-óxido de este o (c) una mezcla de (a) y (b) en una reacción en un solo recipiente que comprende los pasos de la reacción del compuesto de la fórmula II

mediante la reacción del producto de reacción crudo resultanto con un compuesto amínico R1-NH² o una sal de este, en donde el paso del aislamiento del compuesto de tricloropiridazina de la fórmula III

se omite y en donde la tricloropiridazina se transfiere a una fase orgánica y se utiliza directamente en el siguiente paso de reacción; y en donde

R1 es H, C¹-C²-alquilo o C¹-C²-alcoxi-C¹-C²-alquilo.

2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en la ausencia de un eliminador de HCl.

3. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque el eliminador de HCl se añade después de la eliminación del catalizador de hidrogenación, en donde el eliminador de HCl se proporciona de preferencia sin agua.

4. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el eliminador de HCl se selecciona del grupo que consta de bases que incluyen hidróxidos de metales alcalinos y metales alcalinotérreos, óxidos de metales alcalinos y metales alcalinotérreos, hidruros de metales alcalinos y metales alcalinotérreos, amidas de metales alcalinos, carbonatos de metales alcalinos y metales alcalinotérreos, bicarbonatos de metales alcalinos, alquilos de metales alcalinos, haluros de alquilmagnesio, alcoholatos de metales alcalinos y metales alcalinotérreos, bases que contienen nitrógeno incluyendo aminas terciarias, piridinas, aminas bicíclicas, amoníaco y aminas primarias y combinaciones de estos; amortiguadores incluyendo acetato de sodio y/o formiato de amonio; precursores de líquidos iónicos incluyendo imidazoles; y mezclas de estos.

5. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el catalizador de hidrogenación se selecciona del grupo que consta de platino o paladio en un portador, níquel Raney y cobalto Raney y, de preferencia, es platino o paladio en carbono.

6^{. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R1 es CH2CH3.}

^{7. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a} 6^{, caracterizado porque el proceso comprende} además el paso de la preparación del compuesto de la fórmula II

8^{. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el proceso comprende} además el paso de la conversión del compuesto amínico de piridazina de la fórmula V o una sal, tautómero o N-óxido de este en un compuesto de la fórmula VII o un estereoisómero, sal, tautómero o N-óxido de este

mediante la reacción de un compuesto amínico de piridazina de la fórmula V o una sal, tautómero o N-óxido de este

con un compuesto de la fórmula VI o un estereoisómero, sal, tautómero o N-óxido de este

y en donde

R2 es H, halógeno, CN, NO², C¹-C¹⁰-alquilo, C²-C¹⁰-alquenilo o C²-C¹⁰-alquinilo, en donde los últimos 3 radicales mencionados pueden ser no sustituidos, pueden halogenarse parcial o totalmente o pueden llevar 1, 2 o 3 sustitutos Rx idénticos o distintos o ORa, SRa, C(Y)Rb, C(Y)ORc, S(O)Rd, S(O)²Rd, NReRf, C(Y)NRgRh, heteroclilo, hetarilo, C³-C¹⁰cicloalquilo, C3-C10-cicloalquenilo o fenilo, en donde los últimos cinco radicales mencionados pueden ser no sustituidos o pueden llevar 1, 2, 3, 4 o 5 sustitutos idénticos o distintos seleccionados de los radicales Ry y Rx;

R3 es H, halógeno, CN, NO², C¹-C¹⁰-alquilo, C²-C¹⁰-alquenilo o C²-C¹⁰-alquinilo, en donde los últimos 3 radicales mencionados pueden ser no sustituidos, pueden halogenarse parcial o totalmente o pueden llevar 1, 2 o 3 sustitutos Rx idénticos o distintos o ORa, SRa, C(Y)Rb, C(Y)ORc, S(O)Rd, S(O)2Rd, NReRf, C(Y)NRgRh, heteroclilo, hetarilo, C³-C¹⁰-cicloalquilo, C3-C10-cicloalquenilo o fenilo, en donde los últimos cinco radicales mencionados pueden ser no sustituidos o pueden llevar 1, 2, 3, 4 o 5 sustitutos idénticos o distintos seleccionados de los radicales Ry y Rx;

RN es H, CN, NO², C¹-C¹⁰-alquilo, C²-C¹⁰-alquenilo o C²-C¹⁰-alquinilo, en donde los últimos tres radicales mencionados pueden ser no sustituidos, pueden halogenarse parcial o totalmente o pueden llevar 1, 2 o 3 sustitutos Rx idénticos o distintos o

ORa, SRa, C(Y)Rb, C(Y)ORc, S(O)Rd, S(O)2Rd, NReRf, C(Y)NRgRh, S(O)mNReRf, C(Y)NRiNReRf, C¹-Csalquilen-ORa, C¹-^{C5-alquilen-CN, C1-C5-alquilen-C(Y)Rb, C1-C5-alquilen-C(Y)ORc, C1-C5-alquilen-NReRf, C}1^{-C5-alquilen-C(Y)NRgRh, C1-}C5-alquilen-S(O)mRd, C1-C5-alquilen-S(O)mNReRf, C1-C5-alquilen-NRiNReRf, heteroclilo, hetarilo, C3-C10-cicloalquilo, C³-C¹⁰-cicloalquenilo, heterocilil-C1-C5-alquilo, hetaril-C1-C5-alquilo, C3-C10-cicloalquil-C1-C5-alquilo, C3-C10-cicloalquenil-C1-C5-alquilo, fenil-C1-C5-alquilo o fenilo, en donde los anillos de los últimos diez radicales mencionados pueden ser no sustituidos o pueden llevar 1, 2, 3, 4 o 5 sustitutos Ry idénticos o distintos;

y en donde

Ra, Rb, Rc son seleccionados independientemente uno del otro de H, C1-C4-alquilo, C1C4-haloalquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilmetilo, C3-C6-halocicloalquilo, C2-C4-alquenilo, C2-C4-haloalquenilo, C2-C4-alquinilo, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo, heterociclilo, heterocilil-C1-C4-alquilo, fenilo, hetarilo, fenil-C1-C4-alquilo y hetaril-C1-C4-alquilo, en donde el anillo ^{en los últimos seis radicales mencionados pueden ser no sustituidos o pueden llevar} 1^, 2^{, 3, 4 o 5 sustitutos que se} seleccionan, independientemente uno del otro, de halógeno, CN, NO², C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, C1-C4-alcoxi y C1-C4-haloalcoxi;

Rd se selecciona de C1-C4-alquilo, C1C4-haloalquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilmetilo, C3-C6-halocicloalquilo, C2-C4-alquenilo, C2-C4-haloalquenilo, C2-C4-alquinilo, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo, heterociclilo, heterocilil-C1-C4-alquilo, fenilo, hetarilo, fenil-C1-C4-alquilo y hetaril-C1-C4-alquilo, en donde el anillo en los últimos seis radicales mencionados pueden ser no sustituidos o pueden llevar 1, 2, 3, 4 o 5 sustitutos que se seleccionan, independientemente uno del otro, de halógeno, CN, NO², C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, C1-C4-alcoxi y C1-C4-haloalcoxi;

Re, Rf son seleccionados independientemente uno del otro de H, C1-C4-alquilo, C1C4-haloalquilo, C3-C6-cicloalquilo, C³-C6-cicloalquilmetilo, C3-C6-halocicloalquilo, C2-C4-alquenilo, C2-C4-haloalquenilo, C2-C4-alquinilo, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo, C1-C4-alquilcarbonilo, C1-C4-haloalquilcarbonilo, C1-C4-alquilsulfonilo, C1-C4-haloalquilsulfonilo, heterociclilo, heterocilil-C1-C4-alquilo, heterociclilcarbonilo, heterocililsulfonilo, fenilo, fenilcarbonilo, fenilsulfonilo, hetarilo, hetarilcarbonilo, heatrilsulfonilo, fenil-C1-C4-alquilo y hetaril-C1-C4-alquilo, en donde el anillo en los últimos doce radicales mencionados pueden ser no sustituidos o pueden llevar 1, 2, 3, 4 o 5 sustitutos que se seleccionan, independientemente uno del otro, de halógeno, CN, NO², C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, C1-C4-alcoxi y C¹-C⁴-haloalcoxi; o

^{Re y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 o} 6 ^{miembros, saturado o} insaturado, que puede llevar un heteroátomo adicional que se selecciona de O, S y N como un átomo de miembro del anillo y en donde el heterociclo puede sustituirse o puede llevar 1, 2, 3, 4 o 5 sustitutos que pueden seleccionarse independientemente uno del otro de halógeno, CN, NO², C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, C1-C4-alcoxi y C¹-C⁴-haloalcoxi;

Rg, Rh son seleccionados independientemente uno del otro de H, C1-C4-alquilo, C1C4-haloalquilo, C3-C6-cicloalquilo, C³-C6-halocicloalquilo, C2-C4-alquenilo, C2-C4-haloalquenilo, C2-C4-alquinilo, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo, heterociclilo, heterocilil-C1-C4-alquilo, fenilo, hetarilo, fenil-C1-C4-alquilo y hetaril-C1-C4-alquilo, en donde el anillo en los últimos seis radicales mencionados pueden ser no sustituidos o pueden llevar 1, 2, 3, 4 o 5 sustitutos que se seleccionan, independientemente uno del otro, de halógeno, CN, NO², C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, C1-C4-alcoxi y C¹-C⁴-haloalcoxi;

Ri se selecciona de H, C1-C4-alquilo, C1C4-haloalquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilmetilo, C3-C6-halocicloalquilo, C2-C4-alquenilo, C2-C4-haloalquenilo, C2-C4-alquinilo, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo, fenilo y fenil-C1-C4-alquilo, en donde el anillo de fenilo en los últimos dos radicales mencionados pueden ser no sustituidos o pueden llevar 1, 2, 3, 4 o 5 sustitutos que se seleccionan, independientemente uno del otro, de halógeno, CN, NO², C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, C1-C4-alcoxi y C1-C4-haloalcoxi;

R^x se selecciona de CN, NO² , C¹-C⁴-alcoxi, C¹-C⁴-haloalcoxi, S(O)^mR^d , S(O)^mNR^eR^f , C¹-C¹⁰-alquilcarbonilo, C¹-C⁴haloalquilcarbonilo, Ci-C⁴-alcoxicarbonilo, Ci-C⁴-haloalcoxicarbonilo, C³-C⁶-cicloalquilo, heterocililo de 5 a 7 miembros, ^{hetarilo de 5 o} 6 ^{miembros, fenilo, C3-C6-cicloalcoxi, heterocicliloxi de 3 a} 6 ^{miembros y fenoxi, en donde los últimos 7} radicales menciones pueden ser no sustituidos o pueden llevar 1, 2, 3, 4 o 5 radicales Ry;

Ry se selecciona de halógeno, CN, NO², C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, C1-C4-alcoxi, C1-C4-haloalcoxi, S(O)mRd, S(O)mNReRf, C1-C4-alquilcarbonilo, C1-C4-haloalquilcarbonilo, C1-C4-alcoxicarbonilo, C1-C4-haloalcoxicarbonilo, C³-C⁶-cicloalquilo, C3-C6-halocicloalquilo, C2-C4-alquenilo, C2-C4-haloalquenilo, C2-C4-alquinilo y C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo; y en donde

Y es O o S; y

^{m es} 0^, 1 ^o 2^;

y en donde

X1 es un grupo saliente, que preferentemente se selecciona de halógeno, N³, p-nitrofenoxi y pentafluorofenoxi.

^{9. El proceso de conformidad con la reivindicación} 8^{, caracterizado porque}

R1 es CH²CH³;

R2 es C1-C4-alquilo, que puede ser no sustituido o puede halogenarse parcial o totalmente;

R3 es H;

y en donde

RN es un grupo -CR4R5R6

en donde

R4 se selecciona de C1-C4-alquilo, que puede ser no sustituido, puede halogenarse parcial o totalmente o puede llevar 1 o 2 sustitutos Rx idénticos o distintos, en donde Rx se selecciona de CN y C(O)NH² y

C3-C6-cicloalquilo, puede ser no sustituido o puede llevar 1, 2 o 3 sustitutos Ry idénticos o distintos, en donde Ry se selecciona de halógeno, CN y C(O)NH²; y

R5 se selecciona de C1-C4-alquilo, que puede ser no sustituido, puede halogenarse parcial o totalmente o puede llevar 1 o 2 sustitutos Rx idénticos o distintos, en donde Rx se selecciona de CN y C(O)NH² y

C3-C6-cicloalquilo, que puede ser no sustituido o puede llevar 1, 2 o 3 sustitutos Ry idénticos o distintos, en donde Ry se selecciona de halógeno, CN y C(O)NH²;

o

R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo de 3 a 12 miembros, no aromático y saturado, que puede sustituirse parcial o totalmente por Rj, en donde Rj se selecciona de halógeno,

CN y C(O)NH²; y

R6 es H;

y en donde

X1 es un grupo saliente, que preferentemente se selecciona de halógeno, N³, p-nitrofenoxi y pentafluorofenoxi y, de preferencia, es particularmente cloro.