WO2011124524A1 - Arzneimittelkombinationen enthaltend pde4-inhibitoren und ep4-rezeptor-antagonisten - Google Patents

Arzneimittelkombinationen enthaltend pde4-inhibitoren und ep4-rezeptor-antagonisten Download PDF

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WO2011124524A1
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Peter Nickolaus
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    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to new drug combinations which contain, in addition to one or more PDE4 inhibitors (1_) at least one EP4 receptor antagonists (2), processes for their preparation and their use for the therapy of particular respiratory diseases such as COPD, chronic sinusitis and asthma ,
  • the invention relates to those drug combinations, in addition to one or more, preferably a PDE4 inhibitor of the general formula
  • X is SO or S0 2 , but preferably SO, and wherein
  • R 3 is an optionally substituted, mono- or bicyclic, unsaturated, partially saturated or saturated heterocycle or an optionally substituted, mono- or bicyclic heteroaryl
  • At least one EP4 receptor antagonist (2) their preparation and their
  • WO2009050242 discloses heterocycle-substituted piperazino-dihydrothienopyrimidines of the formula I as PDE4 inhibitors, their preparation and their use for the treatment of respiratory diseases.
  • a preferred embodiment of the present invention relates to one of the above-mentioned drug combinations in which the at least one EP4 receptor antagonist is selected from the group consisting of
  • R 1 is H, Ci -6 alkyl
  • R 2 is H or a residue selected from the group consisting of Ci_i 0 alkyl and C 2- 6 alkenyl, which may optionally be substituted by one or more radicals selected from halogen and Ci -3 fluoroalkyl, or optionally substituted by one or a plurality of radicals selected from the group consisting of OR 2'1 , COOR 2 1 , CONR 2 2 R 2 3 , SR 2 1 , SO-R 2 1 , SO 2 -R 2 1 , C 6 -io-aryl, a Het, a hetaryl, a mono- or bicyclic C 3 i 0 -cycloalkyl, CH 2 -NR 2 2 2 R 3 and NR 2 R 2 may be substituted 2 3, which in turn is optionally substituted by one or more radicals selected from the A group consisting of OH, halogen, OR 2'1 , oxo, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, C 1 -e-al
  • R 2'1 is H or a residue selected from the group consisting of Ci-6-alkyl, Ci-6-alkanol, Ci -3 haloalkyl, mono- or bicyclic C 3 i 0 cycloalkyl, C 6 - io-aryl-Ci-6-alkylene, mono- or bicyclic hetaryl-Ci -6 alkylene,
  • Het is a three- to eleven-membered, mono- or bicyclic, saturated or partially saturated, optionally nel lated or optionally bridged heterocycle containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of N, S or O. .
  • Hetaryl a five- to eleven-membered, mono- or bicyclic, optionally fused
  • Heteroaryl is that contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of N, S or O, and wherein
  • Cycloalkyl may be saturated or partially saturated, or
  • R 2 is a mono- or polycyclic C 3- io cycloalkyl, optionally -3 alkyl groups may be bridged one or more times via C and optionally substituted with a radical selected from the group consisting of branched or unbranched Ci-6-alkanol, Ci - 3 fluoroalkyl, Ci -3 -alkylene-OR 2 1 1 OR 2, COOR 2 1, S0 2 -NR 2 2 2 R 3, Het, C 6 -io aryl, C 1-6 alkyl, C 6 -io-aryl-Ci-6-alkylene,
  • R 2 is a mono- or polycyclic C 6 -10 aryl optionally substituted by OH, SH or halogen or by one or more radicals selected from the group consisting of OR 2 1 , COOR 2 1 , NR 2 2 R 2 3 , CH 2 -NR 2 2 R 2 3, C 3 i 0 cycloalkyl, Het,
  • -C-6-Al kyl, Ci -3 fluoroalkyl, C 6 -io aryl-Ci-6-alkylene, Het-Ci-6-alkylene, hetaryl-Ci -6 - alkylene, C 6 -io aryl, S0 2 -CH 3 , S0 2 -CH 2 CH 3 and S0 2 -NR 2 2 R 2 3 may be substituted, in turn, optionally substituted by one or more or more radicals selected from the group consisting of OH, OR 2'1 , CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, oxo, halogen, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, C 1-6 alkyl, C 6 -io-aryl and NR 22 R 23 may be substituted, or
  • R 2 is a radical selected from a group consisting of Het and hetaryl, which is optionally substituted by one or more radicals selected from the group halogen, OH, oxo, CF 3 , CHF 2 and CH 2 F or by one or more radicals selected from the group OR 21, C -3 -alkylene-OR 21, SR 21, SO-R 21 and
  • NR 1 R 2 together represents a heterocyclic four- to seven-membered ring which may optionally be bridged, which contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S and which may be substituted by one or more radicals selected from group consisting of OH, OR 2'1, Ci -3 - alkylene-0 R1, oxo, halogen, C 1-6 alkyl, C 6 -io-aryl, COOR 21, CH 2 -NR 22 -COO-R 21 , CH 2 - NR 22 -CO-R 21 , CH 2 -NR 22 -CO-CH 2 -NR 22 R 23 , CH 2 -NR 22 -SO 2 -Ci -3 alkyl, CH 2 -NR 22 -SO 2 -NR 22 R 23 , CH 2 -NR 22 -CO-NR 22 R 23 , CO-NR 22 R 23 , CH 2 -NR 22 R 23 and NR 22 R 23 may be substituted, and wherein
  • R 3 is a radical selected from the group consisting of a het and a hetaryl, which may be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of
  • EP4 receptor antagonist (2) At least one EP4 receptor antagonist (2).
  • drug combinations which, in addition to one or more, preferably a PDE4 inhibitor of the general formula 1_, wherein
  • R 2 is H or Ci -6 alkyl which may be optionally substituted by one or more radicals now physicallyl toff F, CF 3, CHF 2 or CH 2 F, or is optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of OR 2 1, 2 COOR 1, CONR 2 2 2 R 3, SR 2 1, SO 2 R 1, S0 2 -R 2 1, phenyl, Het, a hetaryl, a monocyclic C 3-7 -cycloalkyl, CH 2 -NR 2 2 R 2 3 and NR 2 2 R 2 3 may be substituted,
  • R 2'1 is H or a radical is selected from the group consisting of methyl, ethyl, Propyl, isopropyl, monocyclic C 3-7 cycloalkyl,
  • Hetaryl is a five- to six-membered, monocyclic, aromatic heteroaryl which contains 1, 2 or 3 heteroatoms independently of one another selected from the group consisting of N, S or O,
  • Cycloalkyl may be saturated or partially saturated, or
  • R 2 is a monocyclic C 3-7 cycloalkyl, optionally substituted with a radical selected from the group consisting of branched or unbranched Ci -2 alkanol,
  • Hetaryl-Ci-2-alkylene, monocyclic C 3-7 cycloalkyl and NR 22 R 23 may be substituted
  • radicals selected from the group consisting of OH, OR 21 , oxo, halogen, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, phenyl and NR 22 R 23 , or
  • R 2 is a phenyl which is optionally substituted by OH, SH, F, Cl or Br or by one or more radicals selected from the group consisting of OR 2'1 , COOR 21 , NR 22 R 23 , CH 2 -NR 22 R 23 , alkylene C 3-7 cycloalkyl, Het, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, CF 3, CHF 2, CH 2 F, phenyl-Ci -2, alkylene Het-Ci -2, alkylene hetaryl-Ci -2 , Phenyl, SO 2 -CH 3 , SO 2 - CH 2 CH 3 and SO 2 -NR 22 R 23 may be substituted,
  • R 2 is a radical selected from a group consisting of a het and a hetaryl, which is optionally substituted by one or more radicals selected from the group F, Cl, Br, OH, oxo, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F and SH or one or more radicals selected from the group oR 21, C -3 -alkylene-oR 21, SR 21, SO-R 21, S0 2 -R 21, COOR 21, COR 21, C -2 alkanol, C 3- i 0 cycloalkyl, phenyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, phenyl-Ci -2 alkylene, hetaryl-Ci -2 -alkylene, het, hetaryl, Ci -2 alkanol and NR 22 R 23 may be substituted,
  • R 3 is a radical selected from the group consisting of a saturated or partially saturated, monocyclic three- to seven-membered heterocycle, a saturated or partially saturated, bicyclic five- to eleven-membered heterocycle, a monocyclic, five- to six-membered heteroaryl and a bicyclic, is seven to eleven membered heteroaryl,
  • each containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O and S.
  • the present invention relates to those of the above-mentioned drug combinations, in addition to one or more, preferably a PDE4 inhibitor of general formula 1_, wherein
  • R 2 is a radical according to formula 3
  • R 5 is OH or NH 2
  • R 4 is methyl, ethyl, propyl or isopropyl
  • the present invention further preferably relates to those of the above drug combinations, in addition to one or more, preferably a PDE4 inhibitor of general formula 1_, wherein
  • R 2 is a monocyclic three-, four-, five-, six- or seven-membered cycloalkyl ring optionally substituted in spiro position with a radical selected from the group consisting of -CH 2 -OR 2 1 , branched or unbranched C 2- 6- alkylene-OR 2 1 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, cyclopropyl, -CF 3 , CHF 2 , CH 2 F and C 2-4 -fluoroalkyl may be substituted, wherein
  • R 2 1 is selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, at least one EP4 receptor antagonist (2).
  • R 2 is a phenyl optionally substituted in one or both meta positions by one or more radicals selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, F, Cl, Br, OH, OR 2 1 , COOR 2 1 , CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, NH 2 and N (CH 3 ) 2 , where R 2 1 may be H, methyl or ethyl, at least one EP4 receptor antagonist (2).
  • a further preferred subject of the present invention are those of the abovementioned pharmaceutical combinations, which in addition to one or more, preferably a PDE4 inhibitor of general formula 1_, wherein
  • a drug combination which comprises, in addition to one or more, preferably a PDE4 inhibitor of the general formula I in which R 2 is a radical selected from a group consisting of piperidine or tetrahydropyran, which is optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of F, Cl, Br, OH, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, NH 2 , NHCH 3 , N (CH 3 ) 2 , oxo, methyl and methoxy may be substituted, means comprising at least one EP4 receptor antagonist (2).
  • R 2 is a radical selected from a group consisting of piperidine or tetrahydropyran, which is optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of F, Cl, Br, OH, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, NH 2 , NHCH 3 , N (CH 3 ) 2 , oxo, methyl and methoxy may be substituted, means
  • R 3 is a monocyclic five- or six-membered heteroaryl ring optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of
  • Another particularly preferred subject matter of the invention relates to one of the abovementioned pharmaceutical combinations which, in addition to one or more, preferably a PDE4-inhibitor of the general formula 1_, in which
  • R 3 is a monocyclic five- or six-membered heteroaryl ring selected from the group consisting of pyrrole, pyrazole, furan, thiophene, thiazole, imidazole, oxazole, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, thiadiazole, oxadiazole, triazine, isooxazole, isothiazole and pyridine,
  • Another particularly preferred subject matter of the invention relates to one of the abovementioned pharmaceutical combinations which, in addition to one or more, preferably a PDE4-inhibitor of the general formula 1_, in which
  • R 1 is H
  • R 2 is a radical selected from the group consisting of
  • R 3 is a radical selected from the group consisting of
  • Another particularly preferred object of the invention relates to one of the abovementioned pharmaceutical combinations in which the EP4 receptor antagonist (2) in a daily dose of 0.001 to 100 mg / kg body weight, preferably from 0.01 to 50 mg / kg body weight, stronger preferably from 0.1 to 10 mg / kg of body weight is used.
  • a further subject matter of the present invention is the use of an EP4 receptor antagonist (2) for reducing the side effects of one or more PDE4 inhibitors in the treatment of a disease selected from the group consisting of respiratory diseases, inhalation disorders, gastroi nyttal complaints, diseases such as inflammatory diseases of the joints, skin or eyes, cancers and diseases of the peripheral or central nervous system.
  • the present invention furthermore relates to the use of a combination comprising one or more PDE4 inhibitors (1_) and at least one EP4 receptor antagonist (2) for the treatment of a disease selected from the group consisting of respiratory disorders, anxiety disorders gastrointestinal complaints, diseases such as inflammatory diseases of the joints, skin or eyes, cancers and diseases of the peripheral or central nervous system.
  • a disease selected from the group consisting of respiratory disorders, anxiety disorders gastrointestinal complaints, diseases such as inflammatory diseases of the joints, skin or eyes, cancers and diseases of the peripheral or central nervous system.
  • a further preferred subject matter of the present invention is one of the abovementioned uses, wherein the one or more PDE4 inhibitors is / are a compound of general formula I,
  • the present invention further relates to the abovementioned uses of an EP4 receptor antagonist (2) or a combination comprising one or more PDE4 inhibitors (1_) and at least one EP4 receptor antagonist (2) for the treatment of a disease selected from COPD , chronic sinusitis, asthma, Crohn's disease and ulcerative colitis.
  • the PDE4 inhibitor (1_) and the at least one EP4 receptor antagonist (2) are administered simultaneously in a single, common formulation.
  • the PDE4 inhibitor (1) and the at least one EP4 receptor antagonist (2) may also be administered offset in two separate formulations within a time interval of 0 to 6 hours.
  • a residue is selected from the group consisting of
  • the above-mentioned uses of the PDE4 inhibitor of the general formula 1_ in a daily dose of 0.01 mg to 50 mg is used.
  • the EP4 receptor antagonist (2) is used in a daily dose of 0.001 to 100 mg / kg body weight, preferably in a daily dose of 0.01 to 50 mg / kg body weight , more preferably used in a daily dose of 0, 1 to 10 mg / kg body weight.
  • the EP4 receptor antagonist (2) and the PDE4 inhibitor (1_) are used in a weight ratio of 1: 1 to 200: 1, preferably in a weight ratio of 10: 1 to 150: 1, more preferably used in a weight ratio of 30: 1 to 100: 1.
  • the invention relates to the abovementioned uses in which the or at least one or more of the PDE4-inhibitor-mediated side effects is significantly reduced or completely avoided compared to the sole application of the PDE4 inhibitor used in the drug combination.
  • the invention further relates to the use of EP4 receptor antagonists, preferably as defined above and preferably defined, for the reduction or prevention of one or more PDE4 inhibitor-mediated side effects.
  • PDE4 inhibitor-mediated side effects are preferably selected from body weight loss, spleen weight loss leukocytosis, neutrophilia, nausea, vomiting, diarrhea and mesenteric vasculitis. These PDE4 inhibitor-mediated side effects are more preferably selected from body weight loss, spleen weight loss, leukocytosis, neutrophilia and mesenteric vasculitis.
  • the compounds of the general formula (I) can be prepared according to the following general synthesis scheme, wherein the substituents of the general formulas (I), (II), (III) and (IV) have the meanings given above. These methods are to be understood as being an embodiment of the invention, and to limit the same to the subject matter thereof.
  • Reaction mixture is stirred at -2 ° C until no further reaction, and basified with NH 4 OH.
  • the product is extracted with dichloromethane and
  • Example 1.2 Starting from 0.2 g (IV -2) and 0.245 g of 1-thiazol-2-yl-piperazine 0.13 g of Example 1.2 are prepared analogously to Example 1 .1 (see 1 .3).
  • the reaction mixture is mixed with water and the product is extracted with dichloromethane and purified by chromatography (silica gel, dichloromethane / methanol 100/0 to 90/10).
  • Analytical HPLC-MS (Method A): RT 0.87 min.
  • Reaction mixture is stirred at -10 to -4 ° C until no further reaction is carried out, and mixed with water.
  • the product is extracted with dichloromethane and
  • Example 1.4 are prepared analogously to Example 1.3 (see 3.) and worked up.
  • Analytical HPLC-MS (Method A): RT 1, 04 min. 5.
  • Example 1.6 are analogous to Example 1.3 (see FIG .) produced.
  • Analytical HPLC-MS (Method A): RT 1, 12 min.
  • Example 1.7 Starting from 0.2 g (IV -2) (see 2.2) and 0.313 g of 2-piperazine-1-yl-benzoxazole 0.16 g of Example 1.7 are prepared analogously to Example 1 .1 (see 1 .3).
  • the reaction mixture is treated with water and the product is extracted with dichloromethane and
  • Example 1.11 is prepared analogously to Example 1.10 (see 10.5) and purified.
  • Example 1.12 is prepared and purified as trifluoroacetate analogously to Example 1.10 (see 10.5).
  • Analytical HPLC-MS (Method C): RT 1.66 min.
  • Example 1.13 is prepared and purified as trifluoroacetate analogously to Example 1.10 (see 10.5).
  • Example 1.14 is prepared and purified as trifluoroacetate analogously to Example 1.10 (see 10.5).
  • Analytical HPLC-MS (Method C): RT 1.5 min.
  • Example 1.15 is prepared and purified as trifluoroacetate analogously to Example 1.10 (see 10.5).
  • Analytical HPLC-MS (Method C): RT 1.38 min.
  • Example 1.17 is prepared and purified analogously to Example 1.10 (see 10.5).
  • Analytical HPLC-MS (method C): RT 1.37 min.
  • Example 1.19 is prepared and purified as trifluoroacetate analogously to Example 1 .10 (see 10.5).
  • Analytical HPLC-MS (method C): RT 1.37 min.
  • Example 1.20 is prepared and purified analogously to Example 1.10 (see 10.5).
  • Example 1.21 is prepared and purified as trifluoroacetate analogously to Example 1 .10 (see 10.5).
  • Analytical HPLC-MS (Method C): RT 1.45 min.
  • Example 1.22 is prepared and purified as trifluoroacetate analogously to Example 1 .10 (see 10.5).
  • Analytical HPLC-MS (Method C): RT 0.56 min.
  • Example 1.24 is prepared and purified as trifluoroacetate analogously to Example 1 .10 (see 10.5).
  • Analytical HPLC-MS (Method C): RT 1.29 min.
  • Reaction mixture is stirred at -5 ° C until no further reaction, and basified with NH 4 OH.
  • the product is extracted with dichloromethane and
  • Example 1.28 is prepared and purified as trifluoroacetate analogously to Example 1.10 (see 10.5).
  • Example 1.29 is prepared and purified as trifluoroacetate analogously to Example 1.10 (see 10.5).
  • Analytical HPLC-MS (method C): RT 1, 6 min.
  • Example 1.31 is prepared and purified analogously to Example 1.10 (see 10.5).
  • Example 1.32 is prepared analogously to Example 1.10 (see 10.5) and purified.
  • Analytical HPLC-MS (Method C): RT 1. 56 min.
  • Example 1.33 was prepared and purified analogously to Example 1.10 (see 10.5).
  • Analytical HPLC-MS (Method C): RT 2.42 min.
  • Example 1.34 is prepared analogously to Example 1 .10 (see 10.5) and purified.
  • Example 1.35 was prepared and purified analogously to Example 1.10 (see 10.5).
  • Analytical HPLC-MS (Method C): RT 1.91 min. 36.
  • Synthesis of (R) -2- [2- (4-BENZO [d] ISOXAZOL-3-YL-PIPERAZIN-1-yl) -5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A 4 thieno [ 3,2-c /] pyrimidine-4-ylamino] -3-methylbutan-1-ol (Example 1.36)
  • Example 1.36 is prepared analogously to Example 1 .10 (see 10.5) and purified.
  • the stationary phase is a column Merck Chromolith Flash RP-18e, 4.6 mm x 25 mm (column temperature: constant at 25 ° C).
  • the stationary phase is Waters, X-Bridge, C18, 3.5 nm, 4.6 X 20 mm. room temperature
  • the stationary phase used is a column Sunfire C18, 4.6 ⁇ 50 mm, 3.5 ⁇ m, column temperature 40 ° C.
  • the stationary phase is a column Varian Microsorb, RP C18, 3 ⁇ , 100 A, Room temperature.
  • the wavelength specified is the substance-specific UV maximum.
  • the stationary phase used is a column of powder XRS RP 1 8, 10 ⁇ , 50 ⁇ 1 50 ⁇ m, room temperature.
  • the wavelength specified is the substance-specific UV maximum.
  • the stationary phase is a column Microsorb RP 8, 8 ⁇ , 50 X 65 mm, room temperature
  • the combinations according to the invention comprising a PDE4 inhibitor, preferably a PDE4 inhibitor of the formula I and at least one EP4 receptor antagonist, are distinguished by a variety of possible uses in the therapeutic field. Emphasis should be placed on those possible applications for which the Combinations according to the invention may preferably be used as a PDE4 inhibitor on account of their pharmaceutical activity. Examples include his respiratory or gastrointestinal diseases or disorders, inflammatory diseases of the joints, the skin or the eyes, Krebserkran ku ngen, and diseases of the peripheral or central nervous system.
  • inflammatory diseases of the gastrointestinal tract examples of its genan nt, acute or chronic inflammatory changes in gallbladder inflammation, Crohn's disease, ulcerative colitis, inflammatory pseudopolyps, juvenile polyps, colitis cystica profunda, pneumatosis cystoides intestinales, diseases of the bile ducts and gall bladder, e.g. Gallstones and conglomerates for the treatment of inflammatory diseases of the joints such as rheumatoid arthritis or inflammatory diseases of the skin and eyes.
  • cancer examples include genital forms of acute and chronic cancers such as acute lymphocytic and acute myeloid leukemia, chronic lymphocytic and chronic myeloid leukemia, as well as bone tumors such as osteosarcoma and all types of gliomas such as oligodendroglioma and glioblastoma.
  • preference is furthermore given to the prevention and treatment of diseases of the peripheral or central nervous system. Examples include depression, bipolar or manic depression, acute and chronic anxiety, schizophrenia, Alzheimer's disease, Parkinson's Disease, acute and chronic multiple sclerosis or acute and chronic pain and brain injury caused by stroke, hypoxia or skull -Hirn trauma.
  • the present invention relates to the use of the combinations of the invention in the manufacture of a medicament for treating inflammatory or obstructive diseases of the upper and lower respiratory organs, including the lung, such as allergic rhinitis, chronic rhinitis, bronchiectasis, Cystic fibrosis, idiopathic pulmonary fibrosis, fibrosing alveolitis, COPD, chronic bronchitis, chronic sinusitis, asthma, Crohn's disease, ulcerative colitis, especially COPD, chronic bronchitis and asthma.
  • ALS Amyotrophic lateral sclerosis
  • COPD chronic bronchitis
  • chronic sinusitis asthma
  • Crohn's disease ulcerative colitis
  • ulcerative colitis especially COPD, chronic bronchitis and asthma.
  • An outstanding aspect of the formulations according to the invention comprising a combination of one or more PDE4 inhibitors, preferably the PDE4 inhibitors of the formula II and at least one EP4 receptor antagonist, is their reduced profile of side effects compared to formulations containing the same PDE4 inhibitors. inhibitors in the same amount in the absence of an EP4 receptor antagonist.
  • Side effects that are common in the administration of a PDE4 inhibitor include, but are not limited to, diarrhea, nausea, and vomiting. In the rat model, further side effects after PDE4 inhibitor administration could be observed as well for example, body weight loss, spleen weight loss, leukocytosis and neutrophilia, diarrhea, and the occurrence of mesenteric vasculitis.
  • a reduced profile of side effects is understood in particular to be able to administer a therapeutically effective dose of a PDE4 inhibitor in one of the pharmaceutical compositions according to the invention without biting the patient or at least one of the frequently occurring with the administration of PDE4 inhibitors observed adverse events (diarrhea, malaise, vomiting, loss of body weight, loss of spleen weight, leucocytosis and neutrophilia, and the occurrence of mesenteric vasculitis) are to a significant extent.
  • Particularly preferred is the administration of a therapeutically effective amount of a PDE4 inhibitor in the pharmaceutical composition of the invention at any stage of the disease without inducing the typical PDE4 inhibitor-mediated side effects of diarrhea, body weight loss, leukocytosis, neutrophilia or mesenteric vasculitis .
  • a particular object of the present invention relates to the administration of a therapeutically effective amount of the pharmaceutical composition according to the invention at any stage of the course of the disease, without triggering the typical PDE4-inhibitor-mediated side effect of mesenteric vasculitis to any significant extent.
  • compositions of the invention containing a PDE4 inhibitor and at least one EP4 receptor antagonist exhibit many of the side effects associated with the administration of the corresponding PDE4 inhibitor occur alone, significantly reduce or even completely avoid.
  • Group 1 (6 male Wistar rats received a daily administration of 0.5% Natrosol (placebo) at 8 o'clock, 1 o'clock and 5 o'clock.
  • Group 2 (6 male Wistar rats were dosed daily with 1 mg / kg diclofenac (NSAID) at 8 o'clock and 5 o'clock and 0.5% Natrosol (placebo) at 1 o'clock.
  • Group 3 (6 male Wistar rats received daily administration of 0.5% Natrosol (placebo) at 8 o'clock and 5 o'clock each time and 10 mg / kg Roflumilast (PDE4 inhibitor) at 1 o'clock ,
  • roflumilast + diclofenac group Six male Wistar rats received daily doses of 1 mg / kg diclofenac (NSAID) at 8 o'clock and 5 o'clock and 10 mg / kg roflumilast (PDE4 inhibitor ) at 13 o clock.
  • NSAID diclofenac
  • PDE4 inhibitor mg / kg roflumilast
  • the mean ⁇ standard deviation of body weights at time t 0 was 355 ⁇ 17 g.
  • the proportion of neutrophils was determined from the blood of 4 or 5 of the rats from the individual groups White blood cells, Figure 2). Furthermore, the spleen weights of the animals were measured and the mesenteries prepared for histopathological examination for vasculitis (multifocal perivascular mononuclear / polymorphonuclear infiltration).
  • Figure 3 shows the percentage of neutrophils in the blood after each
  • the PDE4-inhibitor-mediated changes observed in the roflumilast group include body weight loss (Fig. 1), spleen weight loss (Fig. 2), neutrophilia (Fig. 3), and mesentery vasculitis (Fig. monocytic / polymorphonuclear infiltration in the mesentery, Fig. 4) can be significantly reduced or prevented (often even reduction almost to the value of the control group) by simultaneously or only by a few hours, an NSAID such as Diclofenac koappli approximate (see Roflumilast + diclofenac group). The measured parameters after administration of diclofenac alone were very similar to the control groups.
  • Control group Six male Wistar rats received a daily administration of 0.5% Natrosol (placebo) at 8 o'clock, 1 o'clock and 5 o'clock.
  • Group 2 (6 male Wistar rats received one daily Administration of 2 mg / kg SC-560 (NSAI D, selective for Cox-1) at 8 o'clock and 17 o'clock and 0.5% Natrosol at 13 o'clock.
  • Group 3 (“lumiracoxib group”): Six male Wistar rats were given a daily dose of 2 mg / kg lumiracoxib (NSAID, selective for Cox-2) at 8 o'clock and 5 o'clock and 0.5% Natrosol by 13 Clock.
  • NSAID selective for Cox-2
  • roflumilast group Six male Wistar rats received daily administration of 0.5% Natrosol (placebo) at 8 o'clock and 5 o'clock each time and 10 mg / kg roflumilast (PDE4 inhibitor) at 1 o'clock ,
  • Group 5 (“roflumilast + SC-560 group”): Six male Wistar rats received daily administration of 2 mg / kg SC-560 (NSAID, selective for COX-1) at 8 o'clock and 17 o'clock and of 10 mg / kg roflumilast (PDE4 inhibitor) at 1 pm.
  • Group 6 (“roflumilast + lumiracoxib group”): Six male Wistar rats received a daily dose of 2 mg / kg lumiracoxib (NSAID, selective for COX-2) at 8 o'clock and 5 o'clock and 10 mg / day. kg roflumilast (PDE4 inhibitor) at 1 pm.
  • NSAID selective for COX-2
  • the proportion of neutrophils was determined from the blood of 4 or 5 of the rats from the individual groups White blood cells, Figure 2). Furthermore, the spleen weights of the animals were measured and the mesenteries prepared for histopathological examination for vasculitis (multifocal perivascular mononuclear / polymorphonuclear infiltration).
  • PDE4 inhibitor-mediated side effects observed in the roflumilast group include body weight loss (Fig. 5), spleen weight loss (Fig. 6), neutrophilia (Fig. 7), and mesenteric vasculitis (monocytic / polymorphonuclear perivascular infiltration In the mesentery as a measure of vasculitis, Fig. 8) can be significantly reduced or prevented (often even reduction almost to the value of the control group) by simultaneously or only by a few hours, a COX-2 selective NSAID such as Lumiracoxib co-implants (see Roflumilast + Lumiracoxib).
  • the C O X-1 Selective NSAID SC-560 has no evidence of any loss of body weight, spleen weight loss, neutrophilia, and dia mococytic / polymorphonuclear perivascular infiltration as a measure of vasculitis.
  • the measured parameters after administration of SC-560 or of lumiracoxib alone were very similar to the control groups.
  • COX-2 inhibitors such as luci racoxib
  • cardiovascular side effects myocardial infarction, thrombosis, stroke
  • Control group Six male Wistar rats received a daily administration of 0.5% Natrosol (placebo) at 1 pm.
  • Group 2 (“MF-498 Group”): Six Wistar male rats were given a daily dose of 20 mg / kg MF-498 (EP4 antagonist) at 1 o'clock in each case.
  • roflumilast group Six male Wistar rats were given a daily dose of 10 mg / kg roflumilast (PDE4 inhibitor) at 1 p.m.
  • roflumilast + MF-498 group Six male Wistar rats received daily administration of 20 mg / kg MF-498 (EP4 antagonist) and 10 mg / kg roflumilast (PDE4 inhibitor) at time 13 Clock.
  • the mean ⁇ standard deviation of body weights at time t 0 was 283 ⁇ 6 g.
  • the proportion of neutrophils in% of the neutrophils was determined from the blood of 4 or 5 of the rats from the individual groups White blood cells, Figure 2).
  • the spleen weights of the animals were measured and the mesenteries prepared for histopathological examination for vasculitis (multifocal perivascular mononuclear / polymorphonuclear infiltration).
  • Figure 9 shows the change of the measured body weight according to the respective applications in the control (Natrosol) group, the MF-498 group, the roflumilast group and the roflumilast +
  • Figure 10 shows the change in the measured spleen weight according to the respective applications in the control (Natrosol) group, the MF-498 group, the roflumilast group and the roflumilast +
  • Figure 1 1 shows the percentage of neutrophils in the blood after each
  • Figure 12 shows the increase in mesenteric vasculitis observed after the respective applications in the control (Natrosol) group, the MF-498 group, the roflumilast group and the roflumilast +
  • the PDE4 inhibitor-mediated effects observed in the roflumilast group such as body weight loss (Fig. 9), spleen weight loss (Fig. 10), neutrophilia (Fig. 11), and mesenteric vasculitis (monocytic) polymorphonuclear perivascular infiltration in the mesentery as a measure of vasculitis, Fig. 12) can be significantly reduced by simultaneously co-plating a selective EP4 antagonist (see Roflumilast + MF-498).
  • the observed protective effect of a NSAID or a COX-2 inhibitor on the PDE4-inhibitor-mediated side effects at least partially based on the reduction of prostaglandin E2 synthesis of the COX-2 enzyme, which in the further course of Signal chain that mediates side effects via the EP4 receptor. Therefore, the side effects can also be reduced by a blockade of the EP4 receptor. It is important in this context that the EP4 receptor itself again signals via an increase in the messenger molecule cAMP into the cell and cAMP are the substrate for the PDE4 enzymes, which are inhibited by roflumilast.
  • E P 2 Receptor Preference In Inhibitor AH6809 (6-isopropoxy-9-oxoxanthene-2-carboxylic acid), does not protect against roflumilast mediated effects such as body weight loss Spleen weight loss neutrophilia and mesenteric vasculitis:
  • Control group Six male Wistar rats received a daily administration of 0.5% Natrosol (placebo) at 13 o'clock.
  • Group 2 (“AH-6809 Group”): Six male Wistar rats were given a daily dose of 10 mg / kg AH-6809 (EP2 antagonist preferred) at 1 pm.
  • Group 3 (“roflumilast group”): Six male Wistar rats were given a daily dose of 10 mg / kg roflumilast (PDE4 inhibitor) at 1 o'clock in the afternoon.
  • roflumilast + AH-6809 group Six male Wistar rats received daily administration of 10 mg / kg AH-6809 (EP2 preferential antagonist) and 10 mg / kg roflumilast (PDE4 inhibitor) at the time of 13 o'clock.
  • the mean ⁇ standard deviation of body weights at time t 0 was 284 ⁇ 9 g.
  • the proportion of neutrophils was determined from the blood of 4 or 5 of the rats from the individual groups White blood cells, Figure 2). Furthermore, the spleen weights of the animals were measured and the mesenteries prepared for histopathological examination for vasculitis (multifocal perivascular mononuclear / polymorphonuclear infiltration).
  • Figure 13 shows the change of the measured body weight according to the respective applications in the control (Natrosol) group, the AH6809 group, the roflumilast group and the roflumilast + AH6809 group (Statistics: Two-way analysis of variance; significant).
  • Figure 14 shows the change in the measured spleen weight after the
  • the observed protective effect of a NSAID or a COX-2 inhibitor on the PDE4-inhibitor-mediated side effects at least partially based on the reduction of prostaglandin E2 synthesis of the COX-2 enzyme, which in the further course of Signal chain that mediates side effects via the EP4 receptor. Therefore, the side effects can also be reduced by a blockade of the EP4 receptor. It is important in this context that the EP4 receptor itself again signals via an increase in the messenger molecule cAMP into the cell and cAMP are the substrate for the PDE4 enzymes, which are inhibited by roflumilast.
  • the application of the active compound combinations according to the invention from 1_ and 2 is preferably carried out by oral route.
  • the ingredients (1_) and (2) must be provided in suitable oral dosage forms.
  • Suitable oral dosage forms are, for example, tablets, capsules, solutions, juices, emulsions.
  • the proportion of the pharmaceutically active compound (s) should be in each case from 0, 1 to 90% by weight, preferably from 0.5 to 50% by weight of the total composition, i. in amounts sufficient to reach the dosage range given below.
  • Oral administration may be in the form of a tablet, as a powder, as a powder in a capsule (e.g., hard gelatin capsule), as a solution or suspension.
  • Corresponding tablets can be obtained, for example, by mixing the active substance (s) with known excipients, for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate, microcrystalline cellulosic, sorbitol, mannitol, isostaticose or milicculcer, syringes, such as Maize starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, cross-linked sodium carboxymethylcellulose, sodium starch glycolate or alginic acid, binders such as starch, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or depot effecting agents such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose , Aminomethacrylate, polyvinyl pyrrolidone-polyvinyl acetate copolymer, carboxymethyl
  • Coated tablets can accordingly be prepared by coating cores prepared analogously to the tablet with agents normally used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide, sugar, hydroxypropylmethylcellulose, ehthycellulose, cellulose acetate phthalate, polymethacrylates , Polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol copolymers or polyvinyl acetate.
  • the core can also consist of several layers.
  • the dragee sheath to achieve a depot effect of several layers may consist of the above mentioned in the tablets excipients can be used.
  • Juices of the active compounds or active compound combinations according to the invention may additionally contain a sweetening agent, such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, and a taste-improving agent, for example flavorings, such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending ingredients or thickness modifiers, such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example, condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • a sweetening agent such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar
  • a taste-improving agent for example flavorings, such as vanillin or orange extract.
  • suspending ingredients or thickness modifiers such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example, condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active substances can be prepared, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and encapsulating them in gelatine capsules.
  • inert carriers such as lactose or sorbitol
  • Suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with suitable carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • adjuvants there may be mentioned, for example, water, pharmaceutically acceptable organic solvents such as paraffins (e.g., petroleum fractions), oils of vegetable origin (e.g., peanut or sesame oil), mono- or polyfunctional alcohols (e.g., ethanol or glycerin), excipients such as e.g.
  • paraffins e.g., petroleum fractions
  • oils of vegetable origin e.g., peanut or sesame oil
  • mono- or polyfunctional alcohols e.g., ethanol or glycerin
  • excipients such as e.g.
  • ground natural minerals eg kaolins, clays, talc, chalk
  • ground synthetic minerals eg highly dispersed silicic acid and silicates
  • sugars eg cane, sugar and glucose
  • emulsifying agents eg lignin, liquors, methylcellulose, starch and polyvinylpyrrolidone
  • Lubricants eg, magnesium stearate, talc, stearic acid, and sodium lauryl sulfate
  • the tablets may of course also contain additives other than those mentioned.
  • Sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like.
  • lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc may be used for tableting.
  • the active ingredients other than the abovementioned excipients may be mixed with various flavor enhancers or colorants.
  • the active compounds 1_ and 2 can also be present in separate formulations and can be administered separately from one another within a time window of not more than 6 hours. 5.00 mg active ingredient 2.1

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Arzneimittelkombinationen, die neben einem oder mehreren PDE4-lnhibitoren (1) wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfassen, sowie deren Verwendung zur Therapie von vorzugsweise Atemwegserkrankungen wie insbesondere COPD, chronische Sinusitis und Asthma. Die Erfindung betrifft insbesondere solche Arzneimittelkombinationen, die neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor der allgemeinen Formel 1 worin X SO oder SO2, vorzugsweise jedoch SO, ist und worin R3 für einen gegebenenfalls substituierten, mono- oder bicyclischen, ungesättigten, teilweise gesättigten oder gesättigten Heterocyclus oder für ein gegebenenfalls substituiertes, mono- oder bicyclisches Heteroaryl steht und worin R1 und R2 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfassen, deren Herstellung und deren Verwendung zur Therapie von Atemwegserkrankungen.

Description

Arzneimittelkombinationen enthaltend PDE4-lnhibitoren und EP4-
Rezeptor-Antagonisten
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Arzneimittelkombinationen, die neben einem oder mehreren PDE4-lnhibitoren (1_) wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) enthalten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Therapie von insbesondere Atemwegserkrankungen wie beispielsweise COPD, chronische Sinusitis und Asthma.
Die Erfindung betrifft insbesondere solche Arzneimittelkombinationen, die neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor der allgemeinen Formel
Figure imgf000003_0001
worin X SO oder S02, vorzugsweise jedoch SO, ist und worin
R3 für einen gegebenenfalls substituierten, mono- oder bicyclischen, ungesättigten, teilweise gesättigten oder gesättigten Heterocyclus oder für ein gegebenenfalls substituiertes, mono- oder bicyclisches Heteroaryl steht
und worin R1 und R2 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben,
wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfassen, deren Herstellung und deren
Verwendung zur Therapie von Atemwegserkrankungen.
STAND DER TECHNIK
Die WO2009050242 offenbart Heterocyclus-substituierte Piperazino Dihydrothienopyrimidine der Formel 1_ als PDE4-lnhibitoren, deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Therapie von Atemwegserkrankungen.
Weiterhin ist bekannt, dass viele PDE4-lnhibitoren der "1 . Generation" wie beispielsweise Rolipram zu unerwü nschten Nebenwirkungen füh ren . Es war folglich Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Arzneimittel bzw. eine Arzneimittelkombination enthaltend einen PDE4-lnhibitor bereitzustellen, welches über ein geringes Nebenwirkungsprofil verfügt. Überraschenderweise könnte gefunden werden, dass ein EP4-Rezeptor-Antagonist, der gleichzeitig mit einem PDE4-lnhibitor oder um wenige Stunden (maximal 6 Stunden) zeitlich versetzt mit einem PDE4-lnhibitor verabreicht wird, die typischen Nebenwirkungen eines PDE4-lnhibitors stark verringert, ohne jedoch selbst nennenswerte Nebenwirkungen bei einer Dauertherapie aufzuweisen.
EP4-Rezeptor-Antagonisten wie beispielsweise [N-{[4-(5,9-Diethoxy-6-oxo-6,8-dihydro-7H- pyrrolo[3,4-g]chinolin-7yl)-3-methylbenzyl]sulfonyl}-2-(2-methoxyphenyl)acetamid] (auch MF498 genannt) waren zwar z.B. aus Clark et al; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics; Vol. 325, Nr. 2; Seiten 425-434 bereits bekannt, dennoch war nicht bekannt, dass typische PDE4-vermittelte Nebenwirkungen durch solche EP4-Rezeptor- Antagonisten deutlich verringert werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher eine neuartige Arzneimittelkombination, die neben einem oder mehreren PDE4-lnhibitoren (1_) wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfasst.
Die vorliegende Erfindung betrifft vorzugsweise solche Arzneimittelkombinationen, die neben einem oder mehreren PDE4-lnhibitoren (1_) wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfassen und bei denen der wenigstens eine EP4-Rezeptor-Antagonist (2) ein EP4- spezifischer Antagonist ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine der oben genannten Arzneimittelkombinationen, bei der der wenigstens eine EP4-Rezeptor-Antagonist ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
[N-{[4-(5,9-Diethoxy-6-oxo-6,8-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-g] chinolin-7yl)-3- methylbenzyl]sulfonyl}-2-(2-methoxyphenyl)acetamid] (2.1 );
5-Butyl-2,4-dihydro-4-[[2'-[N-(3-methyl-2-thiophen-carbonyl)sulfamoyl]biphenyl-4-yl]methyl]-2- [(2-trifluoromethyl)phenyl]-1 , 2, 4-triazol-3-on (2.2);
(4-{(1 S)-1 -[({5-chloro-2-[(4-fluorophenyl)oxy]phenyl}carbonyl)amino]ethyl}benzoesäure (2.3); N-[({2-[4-(2-ethyl-4,6-dimethyl-1 H-imidazo [4,5-c]pyridin-1 -yl)phenyl]ethyl}amino)carbonyl]-4- methylbenzol Sulfonamid (2.4);
4-[[4-(5-methoxy-2-pyridinyl)phenoxy]methyl]-5-methyl-N-[(2-methylphenyl)sulfonyl]-2- Furancarboxamid (2.5);
1 1 alpha, 15alpha-Dihydroxy-16-(3-methoxymethylphenyl)-9-oxo-17, 18,19, 20-tetranor-5-thia- 13(E) Prostansäuremethylester (2.6);
4-cyano-2-[[2-(4-fluoro-1 -naphthalenyl)-1 -oxopropyl]amino]-Benzolbutansäure (2.7) und N-{2-[4-(4,9-diethoxy-1 -oxo-1 ,3-dihydro-2H-benzo[f]isoindol-2-yl)phenyl]acetyl}benzene sulphonamide (2.8). Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine der oben genannten Arzneimittelkombinationen, die neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor (1_) der allgemeinen Formel 1_
Figure imgf000005_0001
worin
X SO oder S02,
R1 H, Ci-6-Alkyl,
R2 H ist oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci_i0-Alkyl und C2-6-Alkenyl ist, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Halogen und Ci-3-Fluoroalkyl substituiert sein kann oder der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gru ppe bestehend aus OR2'1, COOR2 1, CONR2 2R2 3, SR2 1,SO-R2 1, S02-R2 1, C6-io-Aryl, einem Het, einem Hetaryl, einem mono- oder bicyclischem C3-i0-Cycloalkyl, CH2-NR2 2R2 3 und NR2 2R2 3 substituiert sein kann, welcher wiederum gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, Halogen, OR2'1, Oxo, CF3, CHF2, CH2F, Ci-e-Alkyl, Ci-6-Alkanol, C6-io-Aryl, COOR2 1, CH2-NR2 2R2 3 und NR2 2R2 3 substituiert sein kann,
wobei R2'1 H ist oder ein Rest ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl, Ci-6-Alkanol, Ci-3-Haloalkyl, mono- oder bicyclisches C3-i0-Cycloalkyl, C6-io-Aryl-Ci-6-alkylen, mono- oder bicyclisches Hetaryl-Ci-6-alkylen,
Het-Ci-6-alkylen, C3-io-Cycloalkyl-Ci-6-alkylen, ein mono- oder bicyclisches C6-io-Aryl, ein Hetaryl und ein Het,
der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, 0-(Ci-3-Alkyl), Halogen, Ci-6-Alkyl und C6-io-Aryl substituiert sein kann, wobei R2'2 und R2'3 unabhängig voneinander H sind oder ein Rest ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl, mono- oder bicyclisches C3-10 Cycloalkyl, C6-io-Aryl-Ci-6-alkylen, Hetaryl-Ci-6-alkylen, mono- oder bicyclisches
Ce-io-Aryl, Het, Hetaryl, CO-NH2, CO-NHCH3, CO-N(CH3)2, S02-(d-C2-Alkyl), CO-R2 1 und COOR2 1,
der gegebenenfal ls d u rch ei nen od er meh rere Reste au sgewä h lt au s d er Gruppe bestehend aus OH, Halogen, Ci-6-Alkyl, C6-io-Aryl und COOR2 1 substituiert sein kann, wobei
Het ein drei- bis elfgliedriger, mono- oder bicyclischer, gesättigter oder teilweise gesättigter, gegebenenfalls an nel lierter oder gegebenenfalls überbrückter Heterocyclus ist, der 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S oder O enthält,
und wobei
Hetaryl ein fünf- bis elfgliedriger, mono- oder bicyclisches, gegebenenfalls annelliertes
Heteroaryl ist, das 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S oder O enthält, und wobei
Cycloalkyl gesättigt oder teilweise gesättigt sein kann, oder
R2 ein mono- oder polycyclisches C3-io Cycloalkyl, das gegebenenfalls einfach oder mehrfach über Ci-3-Alkylgruppen verbrückt sein kann und das gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus verzweigtes oder unverzweigtes Ci-6-Alkanol, Ci-3-Fluoroalkyl, Ci-3-alkylen-OR2 1, OR2 1, COOR2 1, S02-NR2 2R2 3, Het, C6-io-Aryl, C1-6-Alkyl, C6-io-Aryl-Ci-6-alkylen,
Hetaryl-Ci-6-alkylen, mono- oder bicyclisches C3-i0 Cycloalkyl und NR2 2R2 3 su bstitu iert sein kann , der gegebenenfalls d urch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH , OR2'1, Oxo, Halogen , CF3, CHF2, CH2F, Ci-e-Alkyl, C6-io-Aryl und NR2 2R2 3 substituiert sein kann, oder
R2 ein mono- oder polycyclisches C6-io-Aryl, das gegebenenfalls durch OH, SH oder Halogen oder d urch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OR2 1, COOR2 1, NR2 2R2 3, CH2-NR2 2R2 3,C3-i0-Cycloalkyl, Het,
-Ci-6-Al kyl , Ci-3-Fluoroalkyl, C6-io-Aryl-Ci-6-alkylen, Het-Ci-6-alkylen, Hetaryl-Ci-6- alkylen, C6-io-Aryl, S02-CH3, S02-CH2CH3 und S02-NR2 2R2 3 substituiert sein kann, der wiederum gegebenenfalls durch einen oder mehrere oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR2'1, CF3, CHF2, CH2F, Oxo, Halogen, CF3, CHF2, CH2F, C1-6-Alkyl, C6-io-Aryl und NR22R23 substituiert sein kann, oder
R2 ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Het und Hetaryl, welcher gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, OH, Oxo, CF3, CHF2 und CH2F oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe OR21, Ci-3-alkylen-OR21, SR21,SO-R21 und
S02-R21, COOR21, COR21, Ci-6-Alkanol, C3-i0-Cycloalkyl, C6-io-Aryl, C1-6-Alkyl, C6-io-Aryl-Ci-6-alkylen, Hetaryl-Ci-6-alkylen, Het,
Hetaryl, Ci-3-alkylen-OR21 und NR22R23 substituiert sein kann, der gegebenenfalls wiederum durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR2-1, Oxo, Halogen, CF3, CHF2, CH2F, d-6-Alkyl, C6-io-Aryl und NR22R23 substituiert sein kann,
oder worin
NR1R2 gemeinsam einen heterocyclischen vier- bis siebengliedrigen Ring bedeutet, der gegebenenfalls überbrückt sein kann, der 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S enthält und der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR2'1, Ci-3- alkylen-0R1, Oxo, Halogen, C1-6-Alkyl, C6-io-Aryl, COOR21, CH2-NR22-COO-R21, CH2- NR22-CO-R21, CH2-NR22-CO-CH2-NR22R23, CH2-NR22-S02-Ci-3-Alkyl, CH2-NR22- S02-NR22R23, CH2-NR22-CO-NR22R23, CO-NR22R23, CH2-NR22R23 und NR22R23 substituiert sein kann, und worin
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Het und einem Hetaryl ist, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Halogen, Ci-3-Fluoroalkyl, CN, OH, Oxo, -C1-6-Alkyl, -O-R21, -COOR21, SO-R21, S02-R21, Ce-io-Aryl, Ci-3-alkylen-C6-io-Aryl, -Ci-3-alkylen-NR22R23, -NR22R23, einem C3-io-Cycloalkyl, einem Ci-3-alkylen-C3-io-Cycloalkyl, einem Het, einem Hetaryl, Ci-3- alkylen-Hetaryl, und Ci-3-alkylen-Het substituiert sein kann, die wiederum gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH, Halogen, -Ci-3-Fluoroalkyl, C1-6-Alkyl, C6-io-Aryl, -COO(Ci-3-Alkyl) und 0-(Ci-3-Alkyl) substituiert sein können, bedeuten,
wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfasst. Bevorzugt sind weiterhin Arzneimittelkombinationen, die neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor der allgemeinen Formel 1_, worin
X SO,
R1 H
R2 H ist oder Ci-6-Alkyl ist, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewähl t a u s F , CF3, CHF2 oder CH2F substituiert sein kann oder das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OR2 1, COOR2 1,CONR2 2R2 3, SR2 1,SO-R2 1, S02-R2 1, Phenyl, einem Het, einem Hetaryl , einem monocyclischem C3-7-Cycloalkyl , CH2-NR2 2R2 3 und NR2 2R2 3 substituiert sein kann,
welcher wiederum gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, OR2 1, Oxo, Methyl, Ethyl, Propyl, I sopropyl , Ci-2-Alkanol, Phenyl, COOR2 1, CH2-NR2 2R2 3 u n d N R2 2R2 3 substituiert sein kann, wobei R2'1 H ist oder ein Rest ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, monocyclisches C3-7 Cycloalkyl,
Phenyl-Ci-2-alkylen, Hetaryl-Ci-2-alkylen,
Het-Ci-2-alkylen, C3-7-Cycloalkyl-Ci-2-alkylen, Phenyl, ein Hetaryl und ein Het, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, Halogen, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, O-Methyl, O-Ethyl, O-Propyl, O-Isopropyl und Phenyl substituiert sein kann, wobei R2'2 und R2'3 unabhängig voneinander H oder ein Rest ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Methyl , Ethyl , Propyl , I sopropyl, monocyclisches C3-7 Cycloalkyl, Phenyl-Ci-3-alkylen, Hetaryl-Ci-3-alkylen, Phenyl, Het, Hetaryl, CO-NH2, CO-NHCH3, CON(CH3)2, S02-(C C2-Alkyl), CO-R2 1 und COOR2 1,
der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl und COOR2 1 substituiert sein kann, wobei
Het ein drei- bis siebengliedriger, monocyclischer, gesättigter oder teilweise gesättigter Heterocyclus ist, der 1 , 2 oder 3 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S oder O enthält,
und wobei Hetaryl ein fünf- bis sechsgliedriger, monocyclisches, aromatisches Heteroaryl ist, das 1, 2 oder 3 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S oder O enthält,
und wobei
Cycloalkyl gesättigt oder teilweise gesättigt sein kann, oder
R2 ein monocyclisches C3-7 Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus verzweigtes oder unverzweigtes Ci-2-Alkanol,
Ci-3-Fluoroalkyl, Ci-3-alkylen-OR21, OR21, COOR21, S02-NR22R23,
Het, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl , Phenyl-Ci-2-alkylen,
Hetaryl-Ci-2-alkylen, monocyclisches C3-7 Cycloalkyl und NR22R23 substituiert sein kann,
der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR21, Oxo, Halogen, CF3, CHF2, CH2F, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl und NR22R23 substituiert sein kann, oder
R2 ein Phenyl, das gegebenenfalls durch OH, SH, F, Cl oder Br oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OR2'1, COOR21, NR22R23, CH2-NR22R23,C3-7-Cycloalkyl, Het, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, CF3, CHF2, CH2F, Phenyl-Ci-2-alkylen, Het-Ci-2-alkylen, Hetaryl-Ci-2-alkylen, Phenyl, S02-CH3, S02- CH2CH3 und S02-NR22R23 substituiert sein kann,
der wiederum gegebenenfalls durch einen oder mehrere oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR2'1, Oxo, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl und NR22R23 substituiert sein kann, oder
R2 ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus einem Het und einem Hetaryl, welcher gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, OH, Oxo, CF3, CHF2, CH2F und SH oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe OR21, Ci-3-alkylen-OR21, SR21,SO-R21, S02-R21, COOR21, COR21,Ci-2-Alkanol, C3-i0-Cycloalkyl, Phenyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl-Ci-2-alkylen, Hetaryl-Ci-2-alkylen, Het, Hetaryl, Ci-2-Alkanol und NR22R23 substituiert sein kann,
der gegebenenfalls wiederum durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR21, Oxo, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, C1-6-Alkyl, Phenyl und NR22R23 substituiert sein kann, und worin
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem gesättigten oder teilweise gesättigten , monocyclischem drei- bis siebengliedrigen Heterocyclus, einem gesättigten oder teilweise gesättigten , bicycl ischem fü nf- bis elfgliedrigem Heterocyclus, einem monocyclischen, fünf- bis sechsgliedrigem Heteroaryl und einem bicyclischem, sieben- bis elfgliedrigem Heteroaryl ist,
der jeweils 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S enthält
und der jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Halogen, d-3-Fluoroalkyl, CN, OH, Oxo, -C1-6-Alkyl, -O-R2 1, -COOR2 1, SO-R2 1, S02-R2 1, Ce-io-Aryl, Ci.3-alkylen-C6-io-Aryl, -Ci-3-alkylen-NR2 2R2 3, -NR2 2R2 3, einem C3-io-Cycloalkyl, einem Ci-3-alkylen-C3-io-Cycloalkyl, Het, einem Hetaryl, Ci-3-alkylen- Hetaryl, und Ci-3-alkylen-Het substituiert sein kann,
die wiederum gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH, Halogen, -Ci-3-Fluoroalkyl, C1-6-Alkyl, C6-io-Aryl, -COO(Ci-3-Alkyl) und O- (Ci-3-Alkyl) substituiert sein kann,
bedeuten, wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfassen.
Einen weiteren besonders bevorzugten Gegenstand der Erfindung stellen solche der oben genannten Arzneimittelkombinationen dar, die neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor der allgemeinen Formel 1_, worin
R2 ein Rest nach Formel 3
Figure imgf000010_0001
OH oder NH2 ist und
einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-4-Alkyl, Hetaryl und Phenyl,
der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH , F, Br, OR2 1, Oxo, Methyl, Ethyl, Ci-2-Alkanol, Phenyl, COOR2 1, CH2-NR2 2R2 3 und NR2 2R2 3 substituiert sein kann, wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfassen.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung solche der oben genannten Arzneimittelkombinationen, die neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor der allgemeinen Formel 1_, worin
R2 ein Rest ist nach Formel 3
Figure imgf000011_0001
worin R5 OH oder NH2 ist und
worin R4 Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl
bedeutet, wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfassen.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin vorzugsweise solche der obigen Arzneimittelkombinationen, die neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4- Inhibitor der allgemeinen Formel 1_, worin
R2 ein monocyclischer drei-, vier-, fünf-, sechs oder siebengliedriger Cycloalkyl-Ring ist, der gegebenenfalls in spiro-Stellung mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-OR2 1, verzweigtes oder unverzweigtes C2-6-Alkylen-OR2 1, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Cyclopropyl, -CF3, CHF2, CH2F und C2-4-Fluoroalkyl substituiert sein kann, wobei
R2 1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfassen.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung solche der oben genannten Arzneimittelkombinationen, die neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor der allgemeinen Formel 1_, worin
R2 ein Phenyl ist, das gegebenenfalls in einer oder in beiden meta-Stellungen durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, F, Cl, Br, OH, OR2 1, COOR2 1, CF3, CHF2, CH2F, NH2 und N(CH3)2 substituiert ist, wobei R2 1 H, Methyl oder Ethyl sein kann, wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfassen.
Einen weiteren bevorzugten Gegenstand der vorliegenden Erfindung stellen solche der oben genannten Arzneimittelkombinationen dar, die neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor der allgemeinen Formel 1_, worin
R2 ein monocyclischer, gesättigter drei-, vier-, fü nf-, sechs- oder siebengliedriger Heterocyclus mit 1 , 2 oder 3 Heteroatomen jeweils ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S ist, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, CF3, CH F2, CH2F, OH, Oxo und SH oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OR2 1, Ci-3-alkylen-OR2 1, SR2 1,SO-R2 1, S02-R2 1, COOR2 1, COR2 1, Ci-6-Alkanol, C3-io-Cycloalkyl, Phenyl, Ci-6-Alkyl, Phenyl-Ci-6-alkylen, Hetaryl-Ci-6- alkylen, Het, Hetaryl und NR2 2R2 3 substituiert sein kann, der gegebenenfalls wiederum durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR2-1, Oxo, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, d-6-Alkyl, Phenyl und NR2 2R2 3 substituiert sein kann,
bedeutet, wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfassen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist eine solche der obigen Arzneimittelkombinationen weiterhin besonders bevorzugt, die neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4- Inhibitor der allgemeinen Formel 1_, worin
R2 ein monocyclischer, gesättigter, sechsgliedriger Heterocyclus mit einem Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S ist, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, O H , Oxo, N H2, NHCH3, N(CH3)2, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann,
bedeutet, wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfasst.
Ein weiterer besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung betrifft eine Arzneimittelkombination, die neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor der allgemeinen Formel 1_, worin R2 ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Piperidin oder Tetrahydropyran, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, OH, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NHCH3, N(CH3)2, Oxo, Methyl und Methoxy substituiert sein kann, bedeutet, wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfasst.
Weiterhin besonders bevorzugt ist eine solche der obigen Arzneimittelkombinationen, die neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor der allgemeinen Formel 1_, worin
R3 monocyclischer fünf- oder sechsgliedriger Heteroarylring ist, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, -Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, -O-Methyl, O- Ethyl, -COOMethyl, -COOEthyl, S02-(CH3), SO-(CH3), S02-(CH2CH3), SO-(CH2CH3), Phenyl, -methylen-Phenyl, -ethylen-Phenyl, -NH2, -NH(CH3), N(CH3)2,
-methylen-NH2, -methylen-NH(CH3), -methylen-N(CH3)2, einem C3-6-Cycloalkyl, einem methylen-C3-6-Cycloalkyl, einem gesättigtem oder teilweise gesättigtem, fünf- bis sechsgliedrigem Heterocyclus, einem fünf- oder sechsgliedrigem Heteroaryl,
-methylen-Hetaryl, und -methylen-H et su bstitu i ert sei n kan n , d i e wiederu m gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl, -COO(CH3), -O- Methyl und -O-Ethyl substituiert sein können,
bedeuten, wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfasst.
Ein weiterer besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung betrifft eine der oben genannten Arzneimittelkombinationen, die neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor der allgemeinen Formel 1_, worin
R3 ein bicyclischer 9- bis 1 1 -gliedriger gesättigter, ungesättigter oder teilweise gesättigter Heterocyclus ist, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, -Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, -O-Methyl, O- Ethyl, -COOMethyl, -COOEthyl, S02-(CH3), SO-(CH3), S02-(CH2CH3), SO-(CH2CH3), Phenyl, -methylen-Phenyl, -ethylen-Phenyl, -NH2, -NH(CH3), N(CH3)2, -methylen-NH2, -methylen-NH(CH3), -methylen-N(CH3)2, ei n em -C3-6-Cycloalkyl, einem -methylen-C3-6-Cycloalkyl, einem gesättigtem, teilweise ungesättigtem oder ungesättigtem 5-bis 6-gliedriger Heterocyclus, einem 5-bis 6-gliedrigem Heteroaryl, ,- methylen-Hetaryl, und -methylen-Het substituiert sein kann,
die wiederum gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl, - COO(CH3), -O-Methyl und -O-Ethyl substituiert sein können,
bedeuten, wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfasst.
Weiterhin besonders bevorzugt ist eine solche der obigen Arzneimittelkombinationen, die neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor der allgemeinen Formel 1_, worin
R3 ein monocyclischer fünf- oder sechsgliedriger Heteroarylring ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrol, Pyrazol, Furan, Thiophen, Thiazol, Imidazol, Oxazol, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Thiadiazol, Oxadiazol, Triazin, Isooxazol, Isothiazol und Pyridin ist,
der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, -Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, -O-Methyl, O- Ethyl, -COOMethyl, -COOEthyl, S02-(CH3), S 02-(CH2CH3), Phenyl, -methylen- Phenyl, -ethylen-Phenyl, -NH2, -NH(CH3), N(CH3)2, -methylen-NH2, -methylen- NH(CH3), -methylen-N(CH3)2, einem C3-6-Cycloalkyl, einem methylen-C3-6-Cycloalkyl, einem Het, einem Hetaryl, -methylen-Hetaryl, und -methylen-Het substituiert sein kann,
die wiederum gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH , F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl, - COO(CH3), -O-Methyl und -O-Ethyl substituiert sein können,
bedeuten, wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfasst.
Ein weiterer besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung betrifft eine der oben genannten Arzneimittelkombinationen, die neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor der allgemeinen Formel 1_, worin
R3 bicyclischer 9- bis 1 1 -gliedriger Heterocyclus ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Benzoxazol, Benzodioxol, Dihydrobenzodioxin, Benzodioxin, Benzisoxazol, Benzothiazol, Benzisothiazol, Thienopyrimidin, Furopyrimidin, Thienopyridin, Furopyridin, Indol, Isoindol, Chinoxalin, Naphthyridin, Pyridopyrazin, Pyridopyrimidin, Chinolin, Isochinolin, Benzoimidazol, 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin, Benzothiophen, Benzofuran, Chinazolin, Indazol, Isobenzofuran und Pteridin ist, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, -Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, -O-Methyl, O- Ethyl, -COOMethyl, -COOEthyl, S02-(CH3), S 02-(CH2CH3), Phenyl, -methylen- Phenyl, -ethylen-Phenyl, -NH2, -NH(CH3), N(CH3)2, -methylen-NH2, -methylen- NH(CH3), -methylen-N(CH3)2, einem C3-6-Cycloalkyl, einem methylen-C3-6-Cycloalkyl, einem Het, einem Hetaryl, ,-methylen-Hetaryl, und -methylen-Het substituiert sein kann,
die wiederum gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH , F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl, - COO(CH3), -O-Methyl und -O-Ethyl substituiert sein können,
bedeuten, wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfasst.
Weiterhin besonders bevorzugt ist eine solche der obigen Arzneimittelkombinationen, die neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor der allgemeinen Formel 1_, worin
R1 H ist,
R2 ein Rest ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000015_0001
R3 ein Rest ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000015_0002
, , .J F ? .x ? xxr? ? x
Figure imgf000015_0003
Figure imgf000016_0001
bedeuten, wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfasst.
Ein weiterer besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung betrifft eine der oben genannten Arzneimittelkombinationen, die neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor der allgemeinen Formel 1_ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
1 .1. (3-Fluorphenyl)-[5-oxo-2-(4-thiazol-2-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-yl]-amin
1 .2. (R)-3-Methyl-2-[5-oxo-2-(4-thiazol-2-yl-piperazin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino]-butan-1 -ol
1 .3. [2-(4-Benzoxazol-2-yl-piperazin-1 -yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A4-thieno[3,2-c ]pyrimidin- 4-yl]-(3-fluorphenyl)-amin
1 .4. [2-(4-Benzoxazol-2-yl-piperazin-1 -yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A4-thieno[3,2-c ]pyrimidin- 4-yl]-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
1 .5. (R)-2-{2-[4-(6-Chlorpyridazin-3-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino}-3-methylbutan-1 -ol
1 .6. {2-[4-(6-Chlorpyridazin-3-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-yl}-(3-fluorphenyl)-amin
1 .7. (R)-2-[2-(4-Benzoxazol-2-yl-piperazin-1 -yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino]-3-methylbutan-1 -ol
1 .8. (1 -{2-[4-(5-Chlorpyridin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino}-cyclopropyl)-methanol
1 .9. {2-[4-(5-Chlorpyridin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
1 .10. {2-[4-(3-Dimethylaminopyridazin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl}-(3-fluorphenyl)-amin
1 .1 1 . 6-Chlor-4-{4-[4-(3-fluorphenylamino)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2-c/]pyrimidin-2- yl]-piperazin-1 -yl}-pyridazin-3-ol
1 .12. 2-{4-[6-(2-Ethoxyethoxy)-pyridazin-3-yl]-piperazin-1 -yl}-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl)-(3-fluorphenyl)-amin
1 .13. (3-Fluorphenyl)-[5-oxo-2-(4-pyridazin-4-yl-piperazin-1 -yl)- 6,7-dihydro-5/-/-5A4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl]-amin (R)-2-{2-[4-(4-Methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7- dihydro-5H-5A hieno[3,2-(^pyrimidin-4-ylamino}-3-methylbutan-1 -ol
(R)-2^2-[4-(7-Ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H^yrazino[2,3-cGazepin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5- oxo-6J-dihydro-5H-5A hieno[3,2-(^pyrimidin-4-ylamino}-3-methylbutan-1 -ol
(R)-3-Methyl-2-[5-oxo-2-(4-pyrimidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino]-butan-1 -ol
.4-{4-[4-((R)-1 -Hydroxymethyl-2-methylpropylamino)-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-2-yl]-piperazin-1 -yl}-pyridin-2-ol
(R)-3-Methyl-2-[5-oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino]-butan-1 -ol
(R)-2-{2-[4-(3-Dimethylaminopyridazin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino}-3-methylbutan-1-ol
6-Chlor-4-{4-[4-((R)-1 -hydroxymethyl-2-methylpropylamino)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-2-yl]-piperazin-1 -yl}-pyridazin-3-ol
(R)-2-(2-{4-[6-(2-Ethoxyethoxy)-pyridazin-3-yl]-piperazin-1 -yl}-5-oxo-6,7-dihydro-5H- 5A4-thieno[3,2-rf|pyrimidin-4-ylamino)-3-methylbutan-1 -ol
(R)-3-Methyl-2-[5-oxo-2-(4-pyridazin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino]-butan-1 -ol
{1 -[5-Oxo-2-(4-pyrimidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5/-/-5A4-thieno[3,2-c ]pyrimidin- 4-ylamino]-cyclopropyl}-methanol
{1 -[5-Oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5/-/-5A4-thieno[3,2-c/]pyrimidin-4- ylamino]-cyclopropyl}-methanol
(S)-1 -Methyl-5-[5-oxo-2-(4-pyrimidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino]-piperidin-2-on
{2-[4-(5-Fluor-1 -methyl-1 /-/-benzoimidazol-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/- 5A4-thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
[5-Oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6J-dihydro^^
(tetrahydropyran-4-yl)-amin
(3-Fluorphenyl)-{2-[4-(4-methoxy-1 -methyl-1 /-/-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo- 6,7-dihydro-5/-/-5A4-thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl}-amin
{2-[4-(7-Ethyl-6!7,8!9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-c/]azepin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo- 6 J-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl}-(3-fluorphenyl)-amin
(3-Fluorphenyl)-[5-oxo-2-(4-pyrimidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5/-/-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-yl]-amin
4-{4-[4-(3-Fluorphenylamino)-5-oxo-6 ,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2-c/]pyrimidin-2-yl]- piperazin-1 -yl}-pyridin-2-ol
(3-Fluorphenyl)-[5-oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-yl]-amin 1 .33. (3-Fluorphenyl)-(2-{4-[4-(4-fluorphenyl)-thiazol-2-yl]-piperazin-1 -yl}-5-oxo-6,7-dihydro- 5/-/-5A4-thieno[3,2-c ]pyrimidin-4-yl)-amin
1 .34. [2-(4-Benzo[c ]isoxazol-3-yl-piperazin-1 -yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-yl]-(3-fluorphenyl)-amin
1 .35. (R)-2-(2-{4-[4-(4-Fluorphenyl)-thiazol-2-yl]-piperazin-1 -yl}-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4- thieno[3,2-rf|pyrimidin-4-ylamino)-3-methylbutan-1-ol
1 .36. (R)-2-[2-(4-Benzo[c/]isoxazol-3-yl-piperazin-1 -yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino]-3-methylbutan-1 -ol wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfasst.
Die oben genannten Verbindungen der Formel 1_ werden wie in den Synthesevorschriften im Detail beschrieben hergestellt.
Besonders bevorzugt sind im Rah men der vorliegenden Erfindung solche der oben genannten Arzneimittelkombinationen, die ausgewählt sind aus
2.1 und 1.1 ; 2.1 und 1.2; 2.1 und 1.3, 2.1 und 1.4; 2.1 und 1.5; 2.1 und 1.6; 2.1 und 1.7; 2.1 und 1.8, 2.1 und 1.9; 2.1 und 1.10; 2.1 und 1.11 ; 2.1 und 1.12; 2.1 und 1.13, 2.1 und 1.14; 2.1 und 1.15; 2.1 und 1.16; 2.1 und 1.17; 2.1 und 1.18, 2.1 und 1.19; 2.1 und 1.20; 2.1 und 1.21 ; 2.1 und 1.22; 2.1 und 1.23, 2.1 und 1.24; 2.1 und 1.25; 2.1 und 1.26; 2.1 und 1.27; 2.1 und 1.28, 2.1 und 1.29; 2.1 und 1.30; 2.1 und 1.31 ; 2.1 und 1.32; 2.1 und 1.33, 2.1 und 1.34;
2.1 und 1.35; 2.1 und 1.36;
2.2 und 1.1 ; 2.2 und 1.2; 2.2 und 1.3, 2.2 und 1.4; 2.2 und 1.5; 2.2 und 1.6; 2.2 und 1.7; 2.2 und 1.8, 2.2 und 1.9; 2.2 und 1.10; 2.2 und 1.11 ; 2.2 und 1.12; 2.2 und 1.13, 2.2 und 1.14; 2.2 und 1.15; 2.2 und 1.16; 2.2 und 1.17; 2.2 und 1.18, 2.2 und 1.19; 2.2 und 1.20; 2.2 und 1.21 ; 2.2 und 1.22; 2.2 und 1.23, 2.2 und 1.24; 2.2 und 1.25; 2.2 und 1.26; 2.2 und 1.27; 2.2 und 1.28, 2.2 und 1.29; 2.2 und 1.30; 2.2 und 1.31 ; 2.2 und 1.32; 2.2 und 1.33, 2.2 und 1.34;
2.2 und 1.35; 2.2 und 1.36;
2.3 und 1.1 ; 2.1 und 1.3; 2.1 und 1.3, 2.3 und 1.4; 2.3 und 1.5; 2.3 und 1.6; 2.3 und 1.7; 2.3 und 1.8, 2.3 und 1.9; 2.3 und 1.10; 2.3 und 1.11 ; 2.3 und 1.12; 2.3 und 1.13, 2.3 und 1.14; 2.3 und 1.15; 2.3 und 1.16; 2.3 und 1.17; 2.3 und 1.18, 2.3 und 1.19; 2.3 und 1.20; 2.3 und 1.21 ; 2.3 und 1.22; 2.3 und 1.23, 2.3 und 1.24; 2.3 und 1.25; 2.3 und 1.26; 2.3 und 1.27; 2.3 und 1.28, 2.3 und 1.29; 2.3 und 1.30; 2.3 und 1.31 ; 2.3 und 1.32; 2.3 und 1.33, 2.3 und 1.34;
2.3 und 1.35; 2.3 und 1.36;
2.4 und 1.1 ; 2.4 und 1.2; 2.4 und 1.3, 2.4 und 1.4; 2.4 und 1.5; 2.4 und 1.6; 2.4 und 1.7; 2.4 und 1.8, 2.4 und 1.9; 2.4 und 1.10; 2.4 und 1.11 ; 2.4 und 1.12; 2.4 und 1.13, 2.4 und 1.14; 2.4 und 1.15; 2.4 und 1.16; 2.4 und 1.17; 2.4 und 1.18, 2.4 und 1.19; 2.4 und 1.20; 2.4 und 1.21 ; 2.4 und 1.22; 2.4 und 1.23, 2.4 und 1.24; 2.4 und 1.25; 2.4 und 1.26; 2.4 und 1.27; 2.4 und 1.28, 2.4 und 1.29; 2.4 und 1.30; 2.4 und 1.31 ; 2.4 und 1.32; 2.4 und 1.33, 2.4 und 1.34;
2.4 und 1.35; 2.4 und 1.36;
2.5 und 1.1 ; 2.5 und 1.2; 2.5 und 1.3, 2.5 und 1.4; 2.5 und 1.5; 2.5 und 1.6; 2.5 und 1.7; 2.5 und 1.8, 2.5 und 1.9; 2.5 und 1.10; 2.5 und 1.11 ; 2.5 und 1.12; 2.5 und 1.13, 2.5 und 1.14; 2.5 und 1.15; 2.5 und 1.16; 2.5 und 1.17; 2.5 und 1.18, 2.5 und 1.19; 2.5 und 1.20; 2.5 und 1.21 ; 2.5 und 1.22; 2.5 und 1.23, 2.5 und 1.24; 2.5 und 1.25; 2.5 und 1.26; 2.5 und 1.27; 2.5 und 1.28, 2.5 und 1.29; 2.5 und 1.30; 2.5 und 1.31 ; 2.5 und 1.32; 2.5 und 1.33, 2.5 und 1.34;
2.5 und 1.35; 2.5 und 1.36;
2.6 und 1.1 ; 2.6 und 1.2; 2.6 und 1.3, 2.6 und 1.4; 2.6 und 1.5; 2.6 und 1.6; 2.6 und 1.7; 2.6 und 1.8, 2.6 und 1.9; 2.6 und 1.10; 2.6 und 1.11 ; 2.6 und 1.12; 2.6 und 1.13, 2.6 und 1.14; 2.6 und 1.15; 2.6 und 1.16; 2.6 und 1.17; 2.6 und 1.18, 2.6 und 1.19; 2.6 und 1.20; 2.6 und 1.21 ; 2.6 und 1.22; 2.6 und 1.23, 2.6 und 1.24; 2.6 und 1.25; 2.6 und 1.26; 2.6 und 1.27; 2.6 und 1.28, 2.6 und 1.29; 2.6 und 1.30; 2.6 und 1.31 ; 2.6 und 1.32; 2.6 und 1.33, 2.6 und 1.34;
2.6 und 1.35; 2.6 und 1.36;
2.7 und 1.1 ; 2.7 und 1.2; 2.7 und 1.3, 2.7 und 1.4; 2.7 und 1.5; 2.7 und 1.6; 2.7 und 1.7; 2.7 und 1.8, 2.7 und 1.9; 2.7 und 1.10; 2.7 und 1.11 ; 2.7 und 1.12; 2.7 und 1.13, 2.7 und 1.14; 2.7 und 1.15; 2.7 und 1.16; 2.7 und 1.17; 2.7 und 1.18, 2.7 und 1.19; 2.7 und 1.20; 2.7 und 1.21 ; 2.7 und 1.22; 2.7 und 1.23, 2.7 und 1.24; 2.7 und 1.25; 2.7 und 1.26; 2.7 und 1.27; 2.7 und 1.28, 2.7 und 1.29; 2.7 und 1.30; 2.7 und 1.31 ; 2.7 und 1.32; 2.7 und 1.33, 2.7 und 1.34;
2.7 und 1.35; 2.7 und 1.36;
2.8 und 1.1 ; 2.8 und 1.2; 2.8 und 1.3, 2.8 und 1.4; 2.8 und 1.5; 2.8 und 1.6; 2.8 und 1.7; 2.8 und 1.8, 2.8 und 1.9; 2.8 und 1.10; 2.8 und 1.11 ; 2.8 und 1.12; 2.8 und 1.13, 2.8 und 1.14; 2.8 und 1.15; 2.8 und 1.16; 2.8 und 1.17; 2.8 und 1.18, 2.8 und 1.19; 2.8 und 1.20; 2.8 und 1.21 ; 2.8 und 1.22; 2.8 und 1.23, 2.8 und 1.24; 2.8 und 1.25; 2.8 und 1.26; 2.8 und 1.27; 2.8 und 1.28, 2.8 und 1.29; 2.8 und 1.30; 2.8 und 1.31 ; 2.8 und 1.32; 2.8 und 1.33, 2.8 und 1.34; 2.8 und 1.35; 2.8 und 1.36.
Weiterhin besonders bevorzugt ist eine solche der obigen Arzneimittelkombinationen, bei der der PDE4-lnhibitor (1_) in einer Tagesdosis von 0,01 mg bis 50 mg, vorzugsweise von 0,1 mg bis 10 mg umfasst ist.
Ein weiterer besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung betrifft eine der oben genannten Arzneimittelkombinationen, bei der der EP4-Rezeptor-Antagonist (2) in einer Tagesdosis von 0,001 bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise von 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht, stärker bevorzugt von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht eingesetzt wird.
Weiterhin besonders bevorzugt ist eine solche der obigen Arzneimittelkombinationen, bei der der EP4-Rezeptor-Antagonist (2) und der PDE4-lnhibitor (1_) in einem Gewichtsverhältnis von 1 :1 bis 200:1 , vorzugsweise in einem Gewichtsverhältnis von 10:1 bis 150:1 , besonders bevorzugt in einem Gewichtsverhältnis von 30:1 bis 100:1 eingesetzt werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines EP4- Rezeptor-Antagonisten (2) zur Reduzierung der Nebenwirkungen eines oder mehrerer PDE4-l nhibitoren bei der Behandlung einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Atemwegserkran ku ngen , Lu ngenerkran ku ngen , gastroi ntesti nalen Beschwerden, Erkrankungen wie auch entzündliche Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, Krebserkrankungen und Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung einer Kombination enthaltend einen oder mehrere PDE4-lnhibitoren (1_) und wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) zur Behandlung einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Atemwegserkra n ku ngen , Lu ngen erkra n ku ngen , gastroi ntesti na len Beschwerden , Erkrankungen wie auch entzündliche Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, Krebserkrankungen und Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine der oben genannten Verwendungen, wobei der eine oder die mehreren PDE4-lnhibitoren eine Verbindung der allgemeinen Formel 1_ ist/sind,
Figure imgf000020_0001
1
worin X, R1, R2 und R3 wie vorstehend definiert sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die oben genannten Verwendungen eines EP4- Rezeptor-Antagonisten (2) bzw. einer Kombination enthaltend einen oder mehrere PDE4- Inhibitoren (1_) und wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) zur Behandlung einer Erkrankung ausgewählt aus COPD, chronischer Sinusitis, Asthma, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa.
In einer Variante der vorstehend genannten Verwendungen wird der PDE4-lnhibitor (1_) und der wenigstens eine EP4-Rezeptor-Antagonist (2) in einer einzigen gemeinsamen Formulierung gleichzeitig verabreicht. In einer anderen Variante der vorstehend genannten Verwendungen kann der PDE4-lnhibitor (1) und der wenigstens eine EP4-Rezeptor-Antagonist (2) jedoch auch in zwei separaten Formulierungen innerhalb eines zeitlichen Abstandes von 0 bis 6 Stunden voneinander versetzt verabreicht werden.
Bei dieser getrennten Applikation in zwei separaten Formulierungen kann die Formulierung enthaltend den PDE4-lnhibitor - insbesondere den PDE4-lnhibitor der Formel 1_ - eine orale oder inhalative Formulierung sein, ist aber vorzugsweise eine orale Formulierung, und die Formulierung enthaltend den wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) ist vorzugsweise eine orale Formulierung.
Weiterhin wird bei der Verwendung der Kombination in getrennten Formulierungen zur Herstellung einer Arzneimittelkombination zur Behandlung der oben genannten Erkrankungen die Formulierung enthaltend den PDE4-lnhibitor - insbesondere des PDE4- Inhibitors der Formel 1_ - vorzugsweise einmal täglich und die Formulierung enthaltend den wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) vorzugsweise entweder einmal oder zweimal täglich verabreicht.
Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung der Kombination enthaltend einen oder mehrere PDE4-lnhibitoren - insbesondere einen oder mehrere der PDE4-lnhibitoren nach Formel 1_ - und enthaltend wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) zur Herstellung einer Arzneimittelkombination zur Behandlung der oben genannten Erkrankungen, wobei PDE4- Inhibitoren der allgemeinen Formel 1_ verwendet werden, worin
R H ist,
ein Rest aus
Figure imgf000021_0001
ein Rest ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000022_0001
Insbesondere sind bei den oben genannten Verwendungen die PDE4-lnhibitoren der Formel 1 ausgewählt aus:
1 .1. (3-Fluorphenyl)-[5-oxo-2-(4-thiazol-2-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-yl]-amin
1 .2. (R)-3-Methyl-2-[5-oxo-2-(4-thiazol-2-yl-piperazin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino]-butan-1 -ol
1 .3. [2-(4-Benzoxazol-2-yl-piperazin-1 -yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A4-thieno[3,2-c ]pyrimidin- 4-yl]-(3-fluorphenyl)-amin
1 .4. [2-(4-Benzoxazol-2-yl-piperazin-1 -yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A4-thieno[3,2-c ]pyrimidin-
4- yl]-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
1 .5. (R)-2-{2-[4-(6-Chlorpyridazin-3-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino}-3-methylbutan-1-ol
1 .6. {2-[4-(6-Chlorpyridazin-3-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-yl}-(3-fluorphenyl)-amin
1 .7. (R)-2-[2-(4-Benzoxazol-2-yl-piperazin-1 -yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino]-3-methylbutan-1 -ol
1 .8. (1 -{2-[4-(5-Chlorpyridin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino}-cyclopropyl)-methanol
1 .9. {2-[4-(5-Chlorpyridin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
1 .10. {2-[4-(3-Dimethylaminopyridazin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl}-(3-fluorphenyl)-amin
1 .1 1 .6-Chlor-4-{4-[4-(3-fluorphenylamino)-5-oxo-6 J-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2-c/]pyrimidin-
2-yl]-piperazin-1 -yl}-pyridazin-3-ol
1 .12.2-{4-[6-(2-Ethoxyethoxy)-pyridazin-3-yl]-piperazin-1 -yl}-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl)-(3-fluorphenyl)-amin
1 .13. (3-Fluorphenyl)-[5-oxo-2-(4-pyridazin-4-yl-piperazin-1 -yl)- 6,7-dihydro-5/-/-5A4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl]-amin
1 .14. (R)-2-{2-[4-(4-Methoxy-1 -methyl-1 /-/-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7- dihydro-5/-/-5A4-thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino}-3-methylbutan-1 -ol
1 .15. (R)-2-{2-[4-(7-Ethyl-6!7,8!9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-c ]azepin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-
5- 0X0-6 J-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino}-3-methylbutan-1 -ol . (R)-3-Methyl-2-[5-oxo-2-(4-pyrimidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5H-5A4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino]-butan-1 -ol
.4-{4-[4-((R)-1 -Hydroxymethyl-2-methylpropylamino)-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-2-yl]-piperazin-1 -yl}-pyridin-2-ol
. (R)-3-Methyl-2-[5-oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino]-butan-1 -ol
. (R)-2-{2-[4-(3-Dimethylaminopyridazin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino}-3-methylbutan-1-ol
.6-Chlor-4-{4-[4-((R)-1 -hydroxymethyl-2-methylpropylamino)-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/- 5A4-thieno[3,2-c/]pyrimidin-2-yl]-piperazin-1 -yl}-pyridazin-3-ol
. (R)-2-(2-{4-[6-(2-Ethoxyethoxy)-pyridazin-3-yl]-piperazin-1 -yl}-5-oxo-6,7-dihydro-5H- 5A4-thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino)-3-methylbutan-1 -ol
. (R)-3-Methyl-2-[5-oxo-2-(4-pyridazin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5H-5A4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino]-butan-1 -ol
. {1 -[5-Oxo-2-(4-pyrimidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino]-cyclopropyl}-methanol
. {1 -[5-Oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5/-/-5A4-thieno[3,2-c/]pyrimidin- 4-ylamino]-cyclopropyl}-methanol
. (S)-1 -Methyl-5-[5-oxo-2-(4-pyrimidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5H-5A4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino]-piperidin-2-on
. {2-[4-(5-Fluor-1 -methyl-1 /-/-benzoimidazol-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/- 5A4-thieno[3,2-rf|pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
. [5-Oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5/-/-5A4-thieno[3,2-c ]pyrimidin-4- yl]-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
. (3-Fluorphenyl)-{2-[4-(4-methoxy-1 -methyl-1 /-/-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5- oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A4-thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl}-amin
. {2-[4-(7-Ethyl-6!7,8!9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-c/]azepin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo- 6 J-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl}-(3-fluorphenyl)-amin
. (3-Fluorphenyl)-[5-oxo-2-(4-pyrimidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5/-/-5A4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl]-amin
.4-{4-[4-(3-Fluorphenylamino)-5-oxo-6 ,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2-c/]pyrimidin-2-yl]- piperazin-1 -yl}-pyridin-2-ol
. (3-Fluorphenyl)-[5-oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-yl]-amin
. (3-Fluorphenyl)-(2-{4-[4-(4-fluorphenyl)-thiazol-2-yl]-piperazin-1 -yl}-5-oxo-6,7-dihydro- 5/-/-5A4-thieno[3,2-c ]pyrimidin-4-yl)-amin
. [2-(4-Benzo[c ]isoxazol-3-yl-piperazin-1 -yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-yl]-(3-fluorphenyl)-amin 1 .35. (R)-2-(2-{4-[4-(4-Fluorphenyl)-thiazol-2-yl]-piperazin-1 -yl}-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4- thieno[3,2-(^pyrimidin-4-ylamino)-3-methylbutan-1-ol
1 .36. (R)-2-[2-(4-Benzo[c/]isoxazol-3-yl-piperazin-1 -yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- <^pyrimidin-4-ylamino]-3-methylbutan-1 -ol.
Bei diesen oben genannten Verwendungen sind die EP4-Rezeptor-Antagonisten (2)
vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
[N-{[4-(5,9-Diethoxy-6-oxo-6,8-dihydro-7H-pyrTolo[3,4-g] chinolin-7yl)-3- methylbenzyl]sulfonyl}-2-(2-methoxyphenyl)acetamid] (2.1 );
5-Butyl-2,4-dihydro-4-[[2'-[N-(3-methyl-2-thiophen-carbonyl)sulfamoyl]biphenyl-4-yl]methyl]-2- [(2-trifluoromethyl)phenyl]-1 , 2, 4-triazol-3-on (2.2);
(4-{(1 S)-1 -[({5-chloro-2-[(4-fluorophenyl)oxy]phenyl}carbonyl)amino]ethyl}benzoesäure (2.3); N-[({2-[4-(2-ethyl-4,6-dimethyl-1 H-imidazo [4,5-c]pyridin-1 -yl)phenyl]ethyl}amino)carbonyl]-4- methylbenzol Sulfonamid (2.4);
4-[[4-(5-methoxy-2-pyridinyl)phenoxy]methyl]-5-methyl-N-[(2-methylphenyl)sulfonyl]-2- Furancarboxamid (2.5);
1 1 alpha, 15alpha-Dihydroxy-16-(3-methoxymethylphenyl)-9-oxo-17, 18,19, 20-tetranor-5-thia- 13(E) Prostansäuremethylester (2.6);
4-cyano-2-[[2-(4-fluoro-1 -naphthalenyl)-1 -oxopropyl]amino]-Benzolbutansäure (2.7) und N-{2-[4-(4,9-diethoxy-1 -oxo-1 ,3-dihydro-2H-benzo[f]isoindol-2-yl)phenyl]acetyl}benzene sulphonamide (2.8)
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird bei diesen oben genannten Verwendungen der PDE4-lnhibitor der allgemeinen Formel 1_ in einer Tagesdosis von 0,01 mg bis 50 mg eingesetzt wird.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird bei diesen oben genannten Verwendungen der EP4-Rezeptor-Antagonist (2) in einer Tagesdosis von 0,001 bis 100 mg/kg Körpergewicht eingesetzt, vorzugsweise in einer Tagesdosis von 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht, stärker bevorzugt in einer Tagesdosis von 0, 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht eingesetzt.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden bei diesen oben genannten Verwendungen der EP4-Rezeptor-Antagonist (2) und der PDE4-lnhibitor (1_) in einem Gewichtsverhältnis von 1 :1 bis 200:1 , vorzugsweise in einem Gewichtsverhältnis von 10:1 bis 150:1 , besonders bevorzugt in einem Gewichtsverhältnis von 30:1 bis 100:1 eingesetzt. Insbesondere betrifft die Erfindung die oben genannten Verwendungen, bei denen die oder zumindest eine oder mehrere der PDE4-lnhibitor-vermittelten Nebenwirkungen in erheblichem Ausmaß reduziert oder völlig vermieden wird im Vergleich zu einer alleinigen Applikation des in der Arzneimittelkombination verwendeten PDE4-lnhibitors.
Insbesondere betrifft die Erfindung weiterhin die Verwendung von EP4-Rezeptor- Antagonisten, vorzugsweise wie vorstehend definiert und bevorzugt definiert, zur Reduktion oder Vermeidung einer oder mehrerer PDE4-lnhibitor-vermittelter Nebenwirkungen.
Diese PDE4-lnhibitor-vermittelten Nebenwirkungen sind vorzugsweise ausgewählt aus Körpergewichtsverlust, Milzgewichtsverlust Leukozytose, Neutrophilie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und mesenterer Vaskulitis Diese PDE4-lnhibitor-vermittelten Nebenwirkungen sind stärker bevorzugt ausgewählt aus Körpergewichtsverlust, Milzgewichtsverlust, Leukozytose, Neutrophilie und mesenterer Vaskulitis.
SYNTHESEVORSCHRIFTEN
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach folgendem allgemeinen Syntheseschema hergestellt werden, wobei die Substituenten der allgemeinen Formeln (I), (II), (III) und (IV) die zuvor genannten Bedeutungen haben . Diese Verfahren sind als Erlä uteru n g d er Erfi nd u ng zu verstehen oh n e selbige auf deren Gegenstand zu beschränken.
ALLGEMEINE SYNTHESE SCHEMA
1 . SYNTHESE VON (3-FLUORPHENYL)-[5-OXO-2-(4-THIAZOL-2-YL-PIPERAZIN-1 - YL)-6,7-DIHYDRO-5H-5A4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YL]-AMIN (BEISPIEL 1.1 )
1 .1 (2-Chlor-6,7-dihydrothieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl)-(3-fluorphenyl)-amin (111-1 )
Figure imgf000026_0002
(MM)
4 g (II) werden in 15 ml Dimethylformamid vorgelegt, anschliessend werden 4,5 ml
Diisopropylethylamin und dann 2,5 ml 3-Fluorphenylamin zugegeben. Das
Reaktionsgemisch wird bei 120°C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, erhitzt und nach Abkühlen eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert und chromatographisch (Kieselgel, Petrolether/Essigester 80/20 bis 60/40) gereinigt. 2,6 g (111-1 ) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC (Methode A): RT = 3,27 min.
2-Chlor-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5 \ hieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl)-(3-fluorphenyl)-amin
Figure imgf000027_0001
(IV-1)
0,102 g S-(-)-1 ,1 '-Bi-2-naphtol werden in 0,5 ml Chloroform unter Argon vorgelegt, dann 0,052 ml Titan(IV)-isopropylat und 0,064 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eine Suspension von 0,5 g (III- 1 ) in 25 ml Chloroform zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf -27-4°C abgekühlt und nach 20 Minuten werden 0,323 ml tert-Butylhydroperoxid 5-6 M in Decan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei -2/-4°C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, weitergerührt und mit Wasser versetzt. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert und chromatographisch (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 100/0 bis 95/5) gereinigt. 0,47 g (IV-1 ) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,16 min.
1 .3 (3-Fluorphenyl)-[5-oxo-2-(4-thiazol-2-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-yl]-amin (Beispiel 1.1 )
Figure imgf000027_0002
0,2 g (IV-1 ) wird in 3 ml Dioxan vorgelegt, 240 μΙ Diisopropylethylamin und 0,24 g 1 -Thiazol- 2-yl-piperazin werden zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird bei 120°C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, in der Mikrowelle erhitzt und mit Wasser versetzt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und chromatographisch (Kieselgel, Essigester/Methanol 100/0 bis 80/20) gereinigt. 0,17 g Beispiel 1.1 werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,07 min.
2. SYNTHESE VON (R)-3-METHYL-2-[5-OXO-2-(4-THIAZOL-2-YL-PIPERAZIN-1 -YL)- 6,7-DIHYDRO-5H-5A4-THIENO[3,2-c/]PYRIMIDIN-4-YLAMINO]-BUTAN-1 -OL (BEISPIEL 1.2)
2.1 (R)-2-(2-Chlor-6,7-dihydro-thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino)-3-methyl-butan-1 -ol (III- 2):
Figure imgf000028_0001
(1114)
7,2 g 2,4-Dichlor-6,7-dihydro-thieno[3,2-c/]pyrimidin (II) werden in 36 ml Dioxan vorgelegt, anschliessend werden 18 ml Diisopropylethylamin und dann 6,1 g (R)-(-)-2-Amino-3-Methyl- 1 -butanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 100°C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, erhitzt und nach Abkühlen eingedampft. Der Rückstand wird mit
Petrolether/Essigester 9:1 im Ultraschallbad behandelt und der Feststoff abgesaugt und getrocknet. 8,3 g (III-2) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC (Methode A): RT = 2,75 min
2.2 (R)-2-(2-Chlor-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino)-3-methyl- butan-1 -ol (IV-2) :
Figure imgf000028_0002
(IV-2)
4,1 g S-(-)-1 ,1 '-Bi-2-naphtol werden in 15 ml Chloroform unter Argon vorgelegt, dann 0,44 ml Titan(IV)-isopropylat und 0,54 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eine Suspension von 4,1 g (III-2) in 107 ml Dichlormethan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf -2°C abgekühlt und nach 30 Minuten werden 2,7 ml tert-Butylhydroperoxid 5-6 M in Decan zugetropft. Das
Reaktionsgemisch wird bei -2 °C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, weitergerührt und mit NH4OH basisch gestellt. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert und
chromatographisch (Kieselgel, Essigester/Methanol 100/0 bis 86/14) gereinigt. 2,45 g (IV-2) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 0,98 min
2.3 (R)-3-Methyl-2-[5-oxo-2-(4-thiazol-2-yl-piperazin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino]-butan-1 -ol (Beispiel 1.2)
Figure imgf000029_0001
Ausgehend von 0,2 g (IV -2) und 0,245 g 1 -Thiazol-2-yl-piperazin werden 0,13 g Beispiel 1.2 analog zu Beispiel 1 .1 (siehe 1 .3) hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert und chromatographisch (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 100/0 bis 90/10) gereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 0,87 min.
3. SYNTHESE VON [2-(4-BENZOXAZOL-2-YL-PIPERAZIN-1 -YL)-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5H-5A4-THIENO[3,2-c/]PYRIMIDIN-4-YL]-(3-FLUORPHENYL)-AMIN (BEISPIEL
Figure imgf000029_0002
Ausgehend von 0,2 g (IV-1 ) (siehe 1 .2) und 0,287 g 2-Piperazin-1 -yl-benzoxazol werden 0,31 g Beispiel 1.3 analog zu Beispiel 1 .1 (siehe 1 .3) hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und das Produkt abgesaugt. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,23 min.
4. SYNTHESE VON [2-(4-BENZOXAZOL-2-YL-PIPERAZIN-1 -YL)-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5H-5A4-THIENO[3,2-c/]PYRIMIDIN-4-YL]-(TETRAHYDROPYRAN-4-YL)-AMIN (BEISPIEL 1.4)
4.1 (2-Chlor-6,7-dihydrothieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl)-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
(III-3):
Figure imgf000029_0003
0,68 g (II) werden in 6 ml Dioxan vorgelegt, anschliessend werden 1 ,72 ml
Diisopropylethylamin und dann 0,6 g 4-Aminotetrahydropyran zugegeben. Das
Reaktionsgemisch wird bei 130°C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, erhitzt und nach Abkühlen eingedampft. Das Produkt wird mit Wasser im Ultraschallbad behandelt und der Feststoff abgesaugt und getrocknet. 0,66 g (III-3) werden erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,08 min.
4.2 (2-Chlor-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A4-thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl)-(tetrahydropyran-4-yl)- amin (IV-3):
Figure imgf000030_0001
0,14 g S-(-)-1 ,1 '-Bi-2-naphtol werden in 5 ml Chloroform unter Argon vorgelegt, dann 0,072 ml Titan(IV)-isopropylat und 0,087 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eine Suspension von 0,66 g (III-3) in 25 ml Chloroform zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf -10°C abgekühlt und nach 60 Minuten werden 0,444 ml tert-Butylhydroperoxid 5-6 M in Decan zugetropft. Das
Reaktionsgemisch wird bei -10 bis -4°C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, weitergerührt und mit Wasser versetzt. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert und
chromatographisch (Kieselgel, Essigester/Methanol 100/0 bis 80/20) gereinigt. 0,42 g (IV-3) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 0,94 min.
4.3 [2-(4-Benzoxazol-2-yl-piperazin-1 -yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2-c ]pyrimidin- 4-yl]-(tetrahydropyran-4-yl)-amin (Beispiel 1.4)
Ausgehend von 0,2 g (IV-3) und 0,315 g 2-Piperazin-1 -yl-benzoxazol werden 0,3 g Beispiel 1.4 analog zu Beispiel 1.3 (siehe 3.) hergestellt und aufgearbeitet. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,04 min. 5. SYNTHESE VON (R)-2-{2-[4-(6-CHLORPYRIDAZIN-3-YL)-PIPERAZIN-1 -YL]-5- OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5A4-THIENO[3,2-c/]PYRIMIDIN-4-YLAMINO}-3-METHYLBUTAN-1 -
Figure imgf000031_0001
Ausgehend von 0,2 g (IV -2) (siehe 2.2) und 0,287 g 3-Chlor-6-piperazin-1 -yl-pyridazin, werden 0,257g Beispiel 1.5 analog zu Beispiel 1 .3 (siehe 3.) hergestellt und aufgearbeitet. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 0,98 min.
6. SYNTHESE VON {2-[4-(6-CHLORPYRIDAZIN-3-YL)-PIPERAZIN-1 -YL]-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5H-5A4-THIENO[3,2-c/]PYRIMIDIN-4-YL}-(3-FLUORPHENYL)-AMIN (BEISPIEL 1.6)
Figure imgf000031_0002
Ausgehend von 0,2 g (IV-1 ) (siehe 1 .2) und 0,28 g 3-Chlor-6-piperazin-1 -yl-pyridazin, werden 0,31 g Beispiel 1.6 analog zu Beispiel 1.3 (siehe 3.) hergestellt. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,12 min.
7. SYNTHESE VON (R)-2-[2-(4-BENZOXAZOL-2-YL-PIPERAZIN-1 -YL)-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5H-5A4-THIENO[3,2-c/]PYRIMIDIN-4-YLAMINO]-3-METHYLBUTAN-1 -OL
(BEISPIEL 1.7)
Figure imgf000032_0001
Ausgehend von 0,2 g (IV -2) (siehe 2.2) und 0,313 g 2-Piperazin-1 -yl-benzoxazol werden 0,16 g Beispiel 1.7 analog zu Beispiel 1 .1 (siehe 1 .3) hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert und
chromatographisch ( Kieselgel, Essigester/Methanol 100/0 bis 80/20) gereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,06 min.
8. SYNTHESE VON (1 -{2-[4-(5-CHLORPYRIDIN-2-YL)-PIPERAZIN-1 -YL]-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5H-5A4-THIENO[3,2-c/]PYRIMIDIN-4-YLAMINO}-CYCLOPROPYL)-METHANOL (BEISPIEL 1.8)
8.1 (l -Hydroxymethylcyclopropyl)-carbamidsäure ie/f-butylester:
Figure imgf000032_0002
1 g 1 -(BOC-amino)-cyclopropancarbonsäure wird in 20 ml Dimethoxyethan gelöst und auf - 70°C abgekühlt. Dann werden 0,65 ml N-Methylmorpholin zugegeben und 0,71 ml
Isobutylchloroformiat in 5 ml Dimethoxyethan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird auf - 5°C erwärmt. Der Niederschlag wird abgesaugt. Das Eluat wird auf -15°C abgekühlt und 0,303 g Natriumborhydrid werden langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser versetzt und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. 1 ,04 g Produkt werden als Feststoff erhalten. 1H NMR (400 MHz, DMSO): 1 ,36 (9H, s); 0,61 (2H, t); 0,52 (2H, t).
8.2 1 -Aminocyclopropanmethanol:
Figure imgf000032_0003
1 ,04 g (l -Hydroxymethylcyclopropyl)-carbamidsäure ie f-butylester werden in 5 ml Dioxan vorgelegt. 2,5 ml HCl in Dioxan (4 mol/l) werden zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 15 h gerührt. Das Lösungsmittel wird zur Hälfte eingedampft und der ausgefallene Feststoff abgesaugt. 0,5 g Produkt werden als Hydrochlorid erhalten. 1H NMR (400 MHz, DMSO): 5,27 (1 H, t); 0,91 (2H, t); 0,71 (2H, t).
8.3 [1 -(2-Chlor-6,7-dihydrothieno[3,2-c ]pyrimidin-4-ylamino)-cyclopropyl]-methanol (III-4)
Figure imgf000033_0001
(IM-4)
1 ,4 g (II) werden in 10 ml Dioxan vorgelegt, erst werden 3,6 ml Diisopropylethylamin, dann 1 g 1 -Aminocyclopropanmethanol (siehe 8.2) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 160°C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, erhitzt und nach Abkühlen eingedampft.
Der Rückstand wird mit Cyclohexan/Essigester (8:2) im Ultraschallbad behandelt und der Feststoff abgesaugt und getrocknet. 1 ,24 g (III-4) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,01 min.
8.4 [1 -(2-Chlor-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A hieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino)-cyclopropyl]- methanol (IV-4) :
Figure imgf000033_0002
(IV-4)
0,28 g S-(-)-1 ,1 '-Bi-2-naphtol werden in 20 ml Chloroform unter Argon vorgelegt, dann werden 0,14 ml Titan(IV)-isopropylat und 0,17 ml Wasser zugegeben. Das
Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eine Suspension von 1 ,2 g (III-4) in 40 ml Dichlormethan und 2 ml Methanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf -5°C abgekühlt und nach 30 Minuten werden 0,91 ml tert- Butylhydroperoxid 5-6 M in Decan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei -5 °C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, weitergerührt und mit NH4OH basisch gestellt. Die Wasserphase wird wird mit Dichlormethan gewaschen und gefriergetrocknet. 1 g (IV-4) wird als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A ) RT = 0,85 min.
8.5 (1 -{2-[4-(5-Chlorpyridin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino}-cyclopropyl)-methanol (Beispiel 1.8)
Figure imgf000034_0001
0,1 g (IV -4) wird in 3 ml N-Methyl-2-pyrrolidon vorgelegt, anschliessend werden 182 μΙ Diisopropylethylamin und 0,08 g 1 -(5-Chlorpyridin-2-yl)-piperazin zugefügt. Das
Reaktionsgemisch wird bei 120°C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, in der Mikrowelle erhitzt. Das Produkt wird chromatographisch (präparative HPLC, Methode A) gereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1 ,09 min.
9. SYNTHESE VON {2-[4-(5-CHLORPYRIDIN-2-YL)-PIPERAZIN-1 -YL]-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5H-5A4-THIENO[3,2-c/]PYRIMIDIN-4-YL}-(TETRAHYDROPYRAN-4-YL)-AMIN (
Figure imgf000034_0002
Ausgehend von 0,1 1 g (IV-3) (siehe 4.2) und 0,083 g 1 -(5-Chlorpyridin-2-yl)-piperazin werden 0,14 g Beispiel 1.9 analog zu Beispiel 1 .8 (siehe 8.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1 ,14 min.
10. SYNTHESE VON {2-[4-(3-DIMETHYLAMINOPYRIDAZIN-4-YL)-PIPERAZIN-1 -YL]-5- OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5A4-THIENO[3,2-D]PYRIMIDIN-4-YL}-(3-FLUORPHENYL)-AMIN (BEISPIEL 1.10)
10.1 3,4,6-Trichlorpyridazin
Figure imgf000034_0003
44 g 3,6-Dichlorpyridazin und 22 g Aluminiumtrichlorid werden auf 140°C erwärmt. Bei dieser Temperatur werden 10,6 I Chlor über 4 Stunden in das Reaktionsgemisch eingeleitet. Nach dem Abkühlen wird das Produkt mit Toluol extrahiert, mit einer 10%igen Natriumchlorid Lösung gewaschen und destilliert (Kp = 127 - 129°C). Es werden 44,1 g Produkt erhalten.
10.2 3,6-Dichlor-4-piperazin-1 -yl-pyridazin
Figure imgf000035_0001
18 g 3,4,6-Trichlor-pyridazin und 34 g Piperazin werden in 100 ml Ethanol suspendiert und bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt. 500 ml Wasser werden zu der Mutterlauge zugegeben und das ausgefallene Produkt wird abgesaugt. 14 g Produkt werden als Feststoff erhalten. Smp = 1 1 1 -1 15°C.
10.3 (6-Chlor-4-piperazin-1 -yl-pyridazin-3-yl)-dimethylamin
Figure imgf000035_0002
23 g 3, 6-Dichlor-4-piperazin-1 -yl-pyridazin und 45 g Dimethylamin werden in 200 ml
Methanol suspendiert und 4 Stunden bei 100°C autoklaviert. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft und das Produkt mit Chloroform extrahiert und mit Natronlauge gewaschen. Das Hydrochlorid wird mit einer etherischen HCl Lösung gefällt. 27 g Produkt werden erhalten. Smp = 291 °C.
10.4 Dimethyl-(4-piperazin-1 -yl-pyridazin-3-yl)-amin (V-1 )
Figure imgf000036_0001
(V-1)
9,4 g (6-Chlor-4-piperazin-1 -yl-pyridazin-3-yl)-dimethylamin Hydrochlorid und 7,3 g
Natriumacetat werden in 150 ml Methanol suspendiert und mit 1 g Pd/C 10% bei
Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt, das Filtrat zur Trockne
eingedampft und das Produkt mit Chloroform extrahiert und mit Natronlauge gewaschen. Das Hydrochlorid wird mit einer etherischen HCl Lösung gefällt. 7 g (V-1 ) werden erhalten. Smp = 335°C.
10.5 {2-[4-(3-Dimethylaminopyridazin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl}-(3-fluorphenyl)-amin (Beispiel 1.10)
Figure imgf000036_0002
(IV-1 ) (siehe 1 .2) (0,1 mmol) wird in 750 μΙ N-Methyl-2-pyrrolidon (NMP) und 50 μΙ
Diisopropylethylamin vorgelegt, mit einer Lösung von (V-1 ) (0,1 mmol) in 400μΙ NMP versetzt und 30 min bei 120°C in der Mikrowelle erhitzt. Anschliessend werden 600 μί DMF zugesetzt, die Reaktionslösung wird chromatographisch (praparative HPLC-MS, Methode A) aufgereinigt und die Produktfraktionen gefriergetrocknet. Beispiel 1.10 wird als Trifluoracetat erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,61 min.
1 1 . SYNTHESE VON 6-CHLOR-4-{4-[4-(3-FLUORPHENYLAMINO)-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5H-5A4-THIENO[3,2-c/]PYRIMIDIN-2-YL]-PIPERAZIN-1 -YL}-PYRIDAZIN-3-OL (BEISPIEL 1.11 )
(6-Chlor-4-piperazin-1 -yl-pyridazin-3-yloxy)-ethanol
Figure imgf000037_0001
23 g 3,6-Dichlor-4-piperazin-1 -yl-pyridazin (siehe 10.2) werden in 100 ml Ethylenglycol suspendiert und zu einer Suspension von 2,3 g Natrium in 100 ml Ethylenglycol getropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 100°C erhitzt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Acetonitril suspendiert und der Feststoff abgesaugt. Die Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft, das Produkt mit Dichlormethan extrahiert und mit konz. NaOH gewaschen. Das Produkt wird in Ethanol suspendiert und als Fumarat mit Fumarsäure gefällt. 13 g Produkt werden erhalten. Smp = 179°C
1 1 .2 6-Chlor-4-piperazin-1 -yl-pyridazin-3-ol (V-2)
Figure imgf000037_0002
(V-2)
15 g (6-Chlor-4-piperazin-1 -yl-pyridazin-3-yloxy)-ethanol Fumarat werden in 90 ml
Bromwasserstoff (48%) suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß gerührt und zur Trockne eingedampft. 19 g Produkt werden als Hydrobromid erhalten. Smp = 35°C.
1 1.3 6-Chlor-4-{4-[4-(3-fluorphenylamino)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2-c/]pyrimidin- 2-yl]-piperazin-1 -yl}-pyridazin-3-ol (Beispiel 1.11 )
Figure imgf000037_0003
Ausgehend von (IV-1 ) (siehe 1.2) und (V-2) wird Beispiel 1.11 analog zu Beispiel 1 .10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,86 min. 12. SYNTHESE VON (2-{4-[6-(2-ETHOXYETHOXY)-PYRIDAZIN-3-YL]-PIPERAZIN-1 - YL}-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5A4-THIENO[3,2-t/lPY IMIDIN-4-YL)-(3-FLUORPHENYL)- AMIN (BEISPIEL 1.12)
12.1 3-Ethoxyethoxy-6-piperazin-1 -yl-pyridazin (V-3)
Figure imgf000038_0001
18 g 3-Chlor-6-piperazin-1 -yl-pyridazin und 30 g Kaliumhydroxid in 30 ml Wasser werden in 180 ml Ethylglycol suspendiert und 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft. Das Produkt wird mit Diethylether extrahiert, einer konzentrierten Kaliumcarbonat Lösung gewaschen und destilliert (Kp = 190°C). 18 g (V-3) werden erhalten.
12.2 (2-{4-[6-(2-Ethoxyethoxy)-pyridazin-3-yl]-piperazin-1 -yl}-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl)-(3-fluorphenyl)-amin (Beispiel 1.12)
Figure imgf000038_0002
Ausgehend von (IV-1 ) (siehe 1.2) und (V-3) wird Beispiel 1.12 als Trifluoracetat analog zu Beispiel 1.10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,66 min.
13. SYNTHESE VON (3-FLUORPHENYL)-[5-OXO-2-(4-PYRIDAZIN-4-YL-PIPERAZIN- 1 -YL)-6,7-DIHYDRO-5H-5A4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YL]-AMIN (BEISPIEL 1.13) 13.1 4-Piperazin-1 -yl-pyridazin (V-4)
Figure imgf000039_0001
(V-4)
9,3 g 3,6-Dichlor-4-piperazin-1 -yl-pyridazin (siehe 10.2) und 6,5 g Natriumacetat werden in 100 ml Methanol suspendiert und mit 1 g Pd/C 10% und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert, mit Natronlauge gewaschen und als Hydrochlorid mit einer etherischen HCl Lösung gefällt. 8,6 g (V-4) werden erhalten. Smp > 300°C.
13.2 (3-Fluorphenyl)-[5-oxo-2-(4-pyridazin-4-yl-piperazin-1 -yl)- 6,7-dihydro-5/-/-5A4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl]-amin (Beispiel 1.13)
Figure imgf000039_0002
Ausgehend von (IV-1 ) (siehe 1.2) und (V-4) wird Beispiel 1.13 als Trifluoracetat analog zu Beispiel 1.10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,54 min.
14. SYNTHESE VON (R)-2-{2-[4-(4-METHOXY-1 -METHYL-1 H-BENZIMIDAZOL-2-YL)- PIPERAZIN-1 -YL]-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5A4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YLAMINO}-3- METHYLBUTAN-1 -OL TRIFLUORACETAT (BEISPIEL 1.14)
14.1 (3-Methoxy-2-nitrophenyl)-carbamidsäure ie/f-butylester
Figure imgf000039_0003
10 g 3-Methoxy-2-nitrobenzoesäure und 7 ml Triethylamin werden in 100 ml ie/f-Butanol vorgelegt und 1 1 ml Diphenylphosphorylazid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird dann 6 Stunden unter Rückfluß gerührt und zur Trockne eingedampft. Das Produkt wird mit Essigester extrahiert, mit einer10% igen Zitronensäure, einer gesättigten
Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten Natriumchlorid Lösung gewaschen. 12,4 g Produkt werden als Feststoff werden erhalten. Smp = 90°C.
14.2 (3-Methoxy-2-nitrophenyl)-methyl-carbamidsäure ie f-butylester
Figure imgf000040_0001
12.2 g (3-Methoxy-2-nitrophenyl)-methyl-carbamidsäure ie f-butylester werden in 80 ml Dimethylformamid vorgelegt und bei 0°C gekühlt. 2,4 g Natriumhydrid (50% ig in Mineralöl) werden langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 0°C gerührt. Dann werden 3,1 ml Methyliodid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt und mit Wasser versetzt. Das Produkt wird mit Essigester extrahiert. 12.5 g Produkt werden als Öl erhalten.
14.3 (3-Methoxy-2-nitrophenyl)-methylamin
N02 boc
Figure imgf000040_0002
12,5 g (3-Methoxy-2-nitrophenyl)-methyl-carbamidsäure ie/f-butylester und 78 ml Salzsäure (4 M) werden in 300 ml Essigester suspendiert und 5 Stunden bei 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat Lösung versetzt und das Produkt mit Essigester extrahiert. 7,5 g Produkt werden als Feststoff erhalten. Smp = 58-59°C.
14.4 3-Methoxy-/V1-methylbenzol-1 ,2-diamin
Figure imgf000040_0003
7,4 g (3-Methoxy-2-nitrophenyl)-methylamin werden in 150 ml Essigester suspendiert und mit 1 g Pd/C 10% bei einem Druck von 50 psi und Raumtemperatur hydriert. Nach 4,5 Stunden wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat zur Trockne eingdampft. 5,9 g des Produktes werden als Öl erhalten. 14.5 4-Methoxy-1 -methyl-1 ,3-dihydrobenzimidazol-2-on
Figure imgf000041_0001
5,9 g 3-Methoxy-N1 -methylbenzol-1 ,2-diamin werden in 70 ml Tetrahydrofuran suspendiert und 6,3 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser versetzt und das Produkt mit Essigester extrahiert. 3,9 g Produkt als Feststoff werden erhalten.
14.6 2-Chlor-4-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol
Figure imgf000041_0002
3,7 g 4-Methoxy-1 -methyl-1 ,3-dihydrobenzimidazol-2-on werden in 15 ml
Phosphoroxychlorid suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gerührt, langsam mit Eiswasser versetzt und mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt. 3,6 g Produkt werden als Feststoff erhalten. Smp = 1 18 - 1 19°C.
14.7 4-Methoxy-1 -methyl-2-piperazin-1 -yl-1 -benzimidazol (V-5)
Figure imgf000041_0003
2 g 2-Chlor-4-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol und 4,4 g Piperazin werden in 20 ml n- Butanol suspendiert und 5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft und das Produkt chromatographisch (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol 10:1 ) gereinigt. 1 ,6 g (V-5) werden als Feststoff erhalten. Smp = 147°C.
14.8 (R)-2-{2-[4-(4-Methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7- dihydro-5/-/-5A4-thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino}-3-methylbutan-1 -ol (Beispiel 1.14)
Figure imgf000042_0001
Ausgehend von (IV-2) (siehe 2.2) und (V-5) wird Beispiel 1.14 als trifluoracetat analog zu Beispiel 1.10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,5 min.
15. SYNTHESE VON (R)-2-{2-[4-(7-ETHYL-6,7,8,9-TETRAHYDRO-5/-/-PYRAZINO[2,3- d]AZEPIN-2-YL)-PIPERAZIN-1 -YL]-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5A4-THIENO[3,2- d]PYRIMIDIN-4-YLAMINO}-3-METHYLBUTAN-1 -OL (BEISPIEL 1.15)
15.1 2-Chlor-7-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-c/]azepin
Figure imgf000042_0002
26,5 g 7-Ethyl-6!7,8!9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-c/]azepin-2-ylamin (US4409220) werden in 130 ml konz. Salzsäure suspendiert, mit 0,1 g Kupfer(l)bromid versetzt und auf -5°C abgekühlt. Eine Suspension von 1 1 g Natriumnitrit in 14 ml Wasser wird langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und fast zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird langsam auf Eiswasser und Kaliumcarbonat gegeben. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert und als Hydrochlorid mit einer etherischen HCl Lösung gefällt. 14,3 g Produkt werden erhalten. Smp = 258 - 262°C
15.2 7-Ethyl-2-piperazin-1 -yl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-c ]azepin (V-6)
Figure imgf000043_0001
(V-6)
3 g 2-Chlor-7-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin werden mit 23,3 g Piperazin versetzt und 5 Stunden bei 145°C erhitzt. Überschüssiges Piperazin wird abdestilliert und der Rückstand mit Dichlormethan und Methanol behandelt. Ausgefallenes Produkt wird abgesaugt und chromatographisch (Alox, Dioxan/Toluol/Methanol/ NH4OH 50/20/20/2) gereinigt. 1 ,95 g Produkt werden erhalten.
15.3 (R)-2-{2-[4-(7-Ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-c ]azepin-2-yl)-piperazin-1 -yl]- 5-0X0-6, 7-dihydro-5/-/-5A4-thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino}-3-methylbutan-1 -ol (Beispiel 1.15)
Figure imgf000043_0002
Ausgehend von (IV -2) (siehe 2.2) und (V-6) wird Beispiel 1.15 als Trifluoracetat analog zu Beispiel 1.10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,38 min.
16. SYNTHESE VON (R)-3-METHYL-2-[5-OXO-2-(4-PYRIMIDIN-4-YL-PIPERAZIN-1 - YL)-6,7-DIHYDRO-5H-5A4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YLAMINO]-BUTAN-1 -OL (BEISPIEL
Figure imgf000043_0003
Ausgehend von (IV -2) (siehe 2.2) und 4-Piperazin-1 -yl-pyrimidin (J. Org. Chem. 1953, 1484) wird Beispiel 1.16 als Trifluoracetat analog zu Beispiel 1 .10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,31 min.
17. SYNTHESE VON 4-{4-[4-((R)-1 -HYDROXYMETHYL-2-METHYLPROPYLAMINO)-5- OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5A4-THIENO[3,2-c/]PYRIMIDIN-2-YL]-PIPERAZIN-1 -YL}-PYRIDIN-2- OL (BEISPIEL 1.17)
4-(1 -Oxypyridin-4-yl)-piperazin-1 -BOC
Figure imgf000044_0001
3 g 4-Chlorpyridin-N-oxid und 13,2 g Piperazin-1 -BOC werden bei 90°C 4 Stunden erhitzt. Das Produkt wird chromatographisch (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 90/10/1 ) gereinigt. 2,9 g Produkt werden als Feststoff erhalten.
17.2 4-(2-Hydroxypyridin-4-yl)-piperazin-1 -BOC
Figure imgf000044_0002
1 ,75 g 4-(1 -Oxypyridin-4-yl)-piperazin-1 -BOC werden in 15 ml Essigsäureanhydrid suspendiert und 24 h bei 150°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne
eingedampft und das Produkt chromatographisch (Kieselgel, Essigester/Methanol/Ammoniak 95/5/0,5) gereinigt. 0,51 g Produkt werden als Feststoff erhalten
4-Piperazin-1 -yl-pyridin-2-ol (V-7)
Figure imgf000045_0001
(V-7)
0,51 g 4-(2-Hydroxypyridin-4-yl)-piperazin-1 -BOC und 2 ml Trifluoressigsäure werden in 15 ml Dichlormethan suspendiert und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft. 1 g (V-7) werden als Öl erhalten. 1H NMR (400 MHz, DMSO): 7,30 (1 H, d); 5,99 (1 H, dd); 5,34 (1 H, d).
17.4 4-{4-[4-((R)-1 -Hydroxymethyl-2-methylpropylamino)-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-2-yl]-piperazin-1 -yl}-pyridin-2-ol (Beispiel 1.17)
Figure imgf000045_0002
Ausgehend von (IV-2) (siehe 2.2) und (V-7) wird Beispiel 1.17 analog zu Beispiel 1 .10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,37 min.
18. SYNTHESE VON (R)-3-METHYL-2-[5-OXO-2-(4-PYRIDIN-4-YL-PIPERAZIN-1 -YL)- 6,7-DIHYDRO-5H-5A4-THIENO[3,2-c/]PYRIMIDIN-4-YLAMINO]-BUTAN-1 -OL
Figure imgf000045_0003
Ausgehend von (IV-2) (siehe 2.2) und 1 -Pyridin-4-yl-piperazin wird Beispiel 1.18 als
Trifluoracetat analog zu Beispiel 1 .10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,33 min. 19. SYNTHESE VON (R)-2-{2-[4-(3-DIMETHYLAMINOPYRIDAZIN-4-YL)-PIPERAZIN-1 - YL]-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5A4-THIENO[3,2-t/lPYRIMIDIN-4-YLAMINO}-3- METHYLBUTAN-1 -OL (BEISPIEL 1.19)
Figure imgf000046_0001
Ausgehend von (IV -2) (siehe 2.2) und (V-1 ) (siehe 10.4) wird Beispiel 1.19 als Trifluoracetat analog zu Beispiel 1 .10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,37 min.
20. SYNTHESE VON 6-CHLOR-4-{4-[4-((R)-1 -HYDROXYMETHYL-2- METHYLPROPYLAMINO)-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5A4-THIENO[3,2-t/lPYRIMIDIN-2-YL]-
Figure imgf000046_0002
Ausgehend von (IV -2) (siehe 2.2) und (V-2) (siehe 1 1.2) wird Beispiel 1.20 analog zu Beispiel 1.10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,55 min.
21 . SYNTHESE VON (R)-2-(2-{4-[6-(2-ETHOXYETHOXY)-PYRIDAZIN-3-YL]- PIPERAZIN-1 -YL}-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5A4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YLAMINO)-3-
Figure imgf000046_0003
Ausgehend von (IV -2) (siehe 2.2) und (V-3) (siehe 12.1 ) wird Beispiel 1.21 als Trifluoracetat analog zu Beispiel 1 .10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,45 min.
22. SYNTHESE VON (R)-3-METHYL-2-[5-OXO-2-(4-PYRIDAZIN-4-YL-PIPERAZIN-1 - YL)-6!7-DIHYDRO-5H-5A4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YLAMINO]-BUTAN-1 -OL (BEISPIEL
Figure imgf000047_0001
Ausgehend von (IV -2) (siehe 2.2) und (V-4) (siehe 13.1 ) wird Beispiel 1.22 als Trifluoracetat analog zu Beispiel 1 .10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 0,56 min.
23. SYNTHESE VON {1 -[5-OXO-2-(4-PYRIMIDIN-4-YL-PIPERAZIN-1 -YL)-6,7- DIHYDRO-5H-5A4-THIENO[3,2-c/]PYRIMIDIN-4-YLAMINO]-CYCLOPROPYL}-METHANOL
Figure imgf000047_0002
Ausgehend von (IV -4) (siehe 8.4) und 4-Piperazin-1 -yl-pyrimidin (J. Org. Chem. 1953, 1484) wird Beispiel 1.23 als Trifluoracetat analog zu Beispiel 1 .10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,29 min.
24 SYNTHESE VON {1 -[5-OXO-2-(4-PYRIDIN-4-YL-PIPERAZIN-1 -YL)-6,7-DIHYDRO- 5H-5A4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YLAMINO]-CYCLOPROPYL}-METHANOL
TRIFLUORACETAT (BEISPIEL 1.24)
Figure imgf000048_0001
Ausgehend von (IV -4) (siehe 8.4) und 1 -Pyridin-4-yl-piperazin wird Beispiel 1.24 als Trifluoracetat analog zu Beispiel 1 .10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,29 min.
25. SYNTHESE VON (S)-1 -METHYL-5-[5-OXO-2-(4-PYRIMIDIN-4-YL-PIPERAZIN-1 - YL)-6,7-DIHYDRO-5H-5A4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YLAMINO]-PIPERIDIN-2-ON
(BEISPIEL 1.25)
25.1 (S)-5-Dibenzylaminopiperidin-2-on:
Figure imgf000048_0002
0,600 g 4-(S)-Amino-delta-valerolactam Hydrochlorid, 0,970 ml Benzylbromid und 1 ,5 g Natnumhydrogencarbonat werden in 30 ml Ethanol suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird dann 8 Stunden bei 80°C gerührt und anschießend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser suspensiert und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert und
chromatographisch (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 100/0 bis 95/5) gereinigt. 0,500 g des Produktes werden als Öl erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,01 min.
25.2 (S)-5-Dibenzylamino-1 -methylpiperidin-2-on:
Figure imgf000048_0003
0,500 g (S)-5-Dibenzylaminopiperidin-2-on werden in 15 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Unter Eisbadkühlung werden 0,175 g Kalium-ie f-butylat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Unter Eisbadkühlung werden 0,095 ml Methyliodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit einer gesättigten NaCI Lösung versetzt. Das Produkt wird mit Essigester extrahiert. 0,450 g des Produktes werden als Öl erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,07 min.
25.3 (S)-5-Amino-1 -methylpiperidin-2-on:
Figure imgf000049_0001
0,450 g (S)-5-Dibenzylamino-1 -methylpiperidin-2-on werden in 25 ml Methanol suspendiert und mit 0,150 g Pd/C 10% bei einem Druck von 3 bar und einer Temperatur von 60 °C hydriert. Nach 16 Stunden wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat zur Trockne eingedampft. 0,190 g des Produktes werden als Öl erhalten. 1H NMR (400 MHz, DMSO): 2,76 (3H, s).
25.4 (S)-5-(2-Chlor-6,7-dihydrothieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino)-1 -methylpiperidin-2-on (III-5):
Figure imgf000049_0002
(IM-5)
0,27 g (II) werden in 3 ml Dioxan vorgelegt, anschliessend werden 0,45 ml
Diisopropylethylamin und 0,25 g (S)-5-Amino-1 -methylpiperidin-2-on zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 130°C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, erhitzt und nach Abkühlen eingedampft. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert und
chromatographisch (präparative HPLC, Methode B) gereinigt. 0,26 g (III-5) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,06 min.
25.5 (S)-5-(2-Chlor-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino)-1 - methylpiperidin-2-οη (IV -5):
Figure imgf000049_0003
(IV-5) 0,04 g S-(-)-1 ,1 '-Bi-2-naphtol werden in 5 ml Chloroform unter Argon vorgelegt, dann 0,02 ml Titan(IV)-isopropylat und 0,025 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eine Suspension von 0,2 g (III-5) in 4 ml Dichlormethan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf -5°C abgekühlt und nach 20 Minuten werden 0,12 ml tert-Butylhydroperoxid 5-6 M in Decan zugetropft. Das
Reaktionsgemisch wird bei -5 °C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, weitergerührt und mit NH4OH basisch gestellt. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert und
chromatographisch (Kieselgel, Essigester/Methanol 100/0 bis 60/40) gereinigt. 0,09 g (IV -5) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 0,83 min.
25.6 (S)-1 -Methyl-5-[5-oxo-2-(4-pyrimidin-4-yl-piperazin-1 -yl)- 6,7-dihydro-5H-5A4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino]-piperidin-2-on (Beispiel 1.25)
Figure imgf000050_0001
Ausgehend von (IV-5) und 4-Piperazin-1 -yl-pyrimidin (J. Org. Chem. 1953, 1484) wird
Beispiel 1.25 als Trifluoracetat analog zu Beispiel 1 .10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,28 min.
26. SYNTHESE VON {2-[4-(5-FLUOR-1 -METHYL-1 H-BENZIMIDAZOL-2-YL)- PIPERAZIN-1 -YL]-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5A4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YL}- (TETRAHYDROPYRAN-4-YL)-AMIN (BEISPIEL 1.26)
(4-Fluor-2-nitrophenyl)-methylamin
Figure imgf000050_0002
Zu einer 30 ml 40%igen wässrigen Methylamin Lösung werden 7,3 g 1 ,4-Difluor-2- nitrobenzol unter Eiskühlung langsam zugegeben und das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und aus Wasser und Ethanol umkristallisiert. 6,3 g Produkt werden als Feststoff erhalten. Smp = 74-76°C. 26.2 4-Fluor-/V1-methylbenzol-1 ,2-diamin
Figure imgf000051_0001
6,2 g (4-Fluor-2-nitrophenyl)-methylamin werden in 200 ml Essigester suspendiert und mit 1 g Raney-Nickel bei einem Druck von 5 bar und Raumtemperatur hydriert. Nach 4,5 Stunden wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat zur Trockne eingedampft. 3,9 g Produkt werden als Öl erhalten.
26.3 5-Fluor-1 -methyl-1 ,3-dihydrobenzimidazol-2-on
Figure imgf000051_0002
6 g 4-Fluor-N1 -methylbenzol-1 ,2-diamin werden in 200 ml Tetrahydrofuran suspendiert und 7,1 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das ausgefallene Produkt abgesaugt und aus Dioxan umkristallisiert. 3,9 g Produkt werden als Feststoff erhalten. Smp = 207°C.
2-Chlor-5-fluor-1 -methyl-1 H-benzimidazol
Figure imgf000051_0003
3,9 g 5-Fluor-1 -methyl-1 ,3-dihydro-benzimidazol-2-on werden in 80 ml Phosphoroxychlorid suspendiert und das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. 50 ml Diethylanilin werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 10 Minuten unter Rückfluß gerührt und langsam mit Eiswasser versetzt. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert und chromatographisch ( Kieselgel, Cyclohexan, Methylenchlorid/Aceton 20/1 ) gereinigt. 1 ,4 g Produkt werden als Feststoff erhalten. Smp = 138-141 °C.
5-Fluor-1 -methyl-2-piperazin-1 -yl-1 H-benzimidazol (V-8)
Figure imgf000051_0004
(V-8) 0,7 g 2-Chlor-5-fluor-1 -methyl-1 /-/-benzimidazol und 1 ,3 g Piperazin werden in 10 ml n- Butanol suspendiert und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft und das Produkt chromatographisch (Aluminiumoxid,
Methylenchlorid/Methanol 10/1 ) gereinigt. 0,73 g (V-8) werden als Feststoff erhalten. 1H NMR (400 MHz, DMSO): 6,9 (1 H, t); 3,6 (3H, s).
26.6 {2-[4-(5-Fluor-1 -methyl-1 /-/-benzoimidazol-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/- 5A4-thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin (Beispiel 1.26)
Figure imgf000052_0001
Ausgehend von (IV -3) (siehe 4.2) und (V-8) wird Beispiel 1.26 analog zu Beispiel 1 .10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,48 min.
27. SYNTHESE VON [5-OXO-2-(4-PYRIDIN-4-YL-PIPERAZIN-1 -YL)-6,7-DIHYDRO-5H- OPYRAN-4-YL)-AMIN (BEISPIEL 1.27)
Figure imgf000052_0002
Ausgehend von (IV -3) (siehe 4.2) und 1 -Pyridin-4-yl-piperazin wird Beispiel 1.27 als
Trifluoracetat analog zu Beispiel 15 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,32 min.
28. SYNTHESE VON(3-FLUORPHENYL)-{2-[4-(4-METHOXY-1 -METHYL-1 H- BENZIMIDAZOL-2-YL)-PIPERAZIN-1 -YL]-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5A4-THIENO[3,2- d]PYRIMIDIN-4-YL}-AMIN (BEISPIEL 1.28)
Figure imgf000053_0001
Ausgehend von (IV-1 ) (siehe 1.2) und (V-5) (siehe 14.7) wird Beispiel 1.28 als Trifluoracetat analog zu Beispiel 1 .10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,73 min.
29. SYNTHESE VON {2-[4-(7-ETHYL-6!7,8!9-TETRAHYDRO-5H-PYRAZINO[2,3- d]AZEPIN-2-YL)-PIPERAZIN-1 -YL]-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5A4-THIENO[3,2- d]PYRIMIDIN-4-YL}-(3-FLUORPHENYL)-AMIN (BEISPIEL 1.29)
Figure imgf000053_0002
Ausgehend von (IV-1 ) (siehe 1.2) und (V-6) (siehe 15.2) wird Beispiel 1.29 als Trifluoracetat analog zu Beispiel 1 .10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,6 min.
30. SYNTHESE VON (3-FLUORPHENYL)-[5-OXO-2-(4-PYRIMIDIN-4-YL-PIPERAZIN-1 - 4-YL]-AMIN (BEISPIEL 1.30)
Figure imgf000053_0003
Ausgehend von (IV-1 ) (siehe 1.2) und 4-Piperazin-1 -yl-pyrimidin (J. Org. Chem. 1953, 1484) wird Beispiel 1.30 als Trifluoracetat analog zu Beispiel 1 .10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,56 min.
31 . SYNTHESE VON 4-{4-[4-(3-FLUORPHENYLAMINO)-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5A4- PYRIDIN-2-OL (BEISPIEL 1.31 )
Figure imgf000054_0001
Ausgehend von (IV-1 ) (siehe 1.2) und (V-7) (siehe 17.3) wird Beispiel 1.31 analog zu Beispiel 1.10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,61 min.
32. SYNTHESE VON (3-FLUORPHENYL)-[5-OXO-2-(4-PYRIDIN-4-YL-PIPERAZIN-1 - YL)-6,7-DIHYDRO-5H-5A4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YL]-AMIN (BEISPIEL 1.32)
Figure imgf000054_0002
Ausgehend von (IV-1 ) (siehe 1.2) und 1 -Pyridin-4-yl-piperazin wird Beispiel 1.32 analog zu Beispiel 1.10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,56 min.
33. SYNTHESE VON (3-FLUORPHENYL)-(2-{4-[4-(4-FLUORPHENYL)-THIAZOL-2-YL]- PIPERAZIN-1 -YL}-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5A4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YL)-AMIN (BEISPIEL 1.33)
Figure imgf000055_0001
Ausgehend von (IV-1 ) (siehe 1.2) und 1 -[4-(4-Fluorphenyl)-thiazol-2-yl]-piperazin wird
Beispiel 1.33 analog zu Beispiel 1.10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 2,42 min.
34. SYNTHESE VON [2-(4-BENZO[d]ISOXAZOL-3-YL-PIPERAZIN-1 -YL)-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5H-5A4-THIENO[3,2-c/]PYRIMIDIN-4-YL]-(3-FLUORPHENYL)-AMIN (BEISPIEL
Figure imgf000055_0002
Ausgehend von (IV-1 ) (siehe 1.2) und 3-Piperazin-1 -yl-benzo[c/]isoxazol wird Beispiel 1.34 analog zu Beispiel 1 .10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 2,19 min.
35. SYNTHESE VON (R)-2-(2-{4-[4-(4-FLUORPHENYL)-THIAZOL-2-YL]-PIPERAZIN-1 - YL}-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5A4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YLAMINO)-3-
Figure imgf000055_0003
Ausgehend von (IV -2) (siehe 2.2) und 1 -[4-(4-Fluorphenyl)-thiazol-2-yl]-piperazin wird
Beispiel 1.35 analog zu Beispiel 1.10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,91 min. 36. SYNTHESE VON (R)-2-[2-(4-BENZO[d]ISOXAZOL-3-YL-PIPERAZIN-1 -YL)-5-OXO- 6,7-DIHYDRO-5H-5A4-THIENO[3,2-c/]PYRIMIDIN-4-YLAMINO]-3-METHYLBUTAN-1 -OL (BEISPIEL 1.36)
Figure imgf000056_0001
Ausgehend von (IV -2) (siehe 2.2) und 3-Piperazin-1 -yl-benzo[c/]isoxazol wird Beispiel 1.36 analog zu Beispiel 1 .10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,76 min.
CHROMATOGRAPHIE METHODEN
Die nach den obigen Synthese-Schema hergestellten Beispielverbindungen wurden durch folgende chromatographische Methoden, die - sofern sie durchgeführt wurden - im einzelnen in der Tabelle A angegeben sind, charakterisiert.
Analytische HPLC-MS, Methode A
Waters ZMD Masse Spektrometer (positive Ionisation (ESI+)), Alliance 2690/2695 HPLC
(Diodenarraydetektor, Wellenlängenbereich: 210 to 500 nm), Waters 2700 Autosampier,
Waters 996/2996.
A: Wasser mit 0.10% TFA
B: Acetonitril mit 0.10% TFA
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min
0.00 95 5 2.50
0.20 95 5 2.50
1 .50 2 98 2.50
1 .70 2 98 2.50
1 .90 95 5 2.50
2.20 95 5 2.50
Als stationäre Phase dient eine Säule Merck Chromolith Flash RP-18e, 4.6 mm x 25 mm (Säulentemperatur: konstant bei 25°C).
Analytische HPLC-MS, Methode B Waters ZMD Masse Spektrometer (positive Ionisation (ESI+)), Alliance 2690/2695 HPLC
(Diodenarraydetektor, Wellenlängenbereich: 210 to 500 nm), Waters 2700 Autosampier,
Waters 996/2996.
A: Wasser mit 0.10% NH3
B: Aceton itril mit 0.10% NH3
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min
0.00 95 5 3.00
0.20 95 5 3.00
1 .50 2 98 3.00
1 .90 2 98 3.00
2.00 2 98 3.00
Als stationäre Phase dient Waters, X-Bridge, C18, 3,5 nm, 4,6 X 20 mm. Raumtemperatur
Analytische HPLC-MS, Methode C
Waters ZQ2000 Massenspektrometer (positive Ionisation (ESI+)), HP1 100 HPLC (DAD, Wellenlängenbereich: 210 to 500 nm), and Gilson 215 Autosampier.
A: Wasser mit 0.10% TFA
B: Acetonitril mit 0.10% TFA
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min
0.00 95 5 1 .50
2.00 0 100 1 .50
2.50 0 100 1 .50
2.60 95 5 1 .50
Als stationäre Phase dient eine Säule Sunfire C18, 4,6 X 50mm, 3,5 μηη, Säulentemperatur 40°C.
Analytische HPLC, Methode A
Agilent 1 100, .Diodenarraydetektion erfolgt im Wellenlängenbereich 210-380 nm.
A: Wasser mit 0.10% TFA
B: Acetonitril mit 0.13% TFA
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min
0.00 95 5 1 .50
0.60 95 5 1 .50
3.40 2 98 1 .50
3.90 2 98 1 .50
4.20 95 5 1 .50
4.90 95 5 1 .50
Als stationäre Phase dient eine Säule Varian Microsorb, RP C18, 3 μηη, 100 A, Raumtemperatur.
Präparative HPLC-MS, Methode A
Waters ZQ2000 Masse Spektrometer (positive Ionisation (ESI+)), HP1 100 H PLC (DAD, Wellenlängenbereich: 210 - 500 nm), and Gilson 215 Autosampier.
A: Wasser mit 0.10% TFA
B: Acetonitril
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min
0.00 90 10 50
1 .50 90 10 50
8.00 40 60 50
10.00 40 60 50
1 1 .00 90 10 50
Als stationäre Phase dient eine Säule Sunfire C18, 30 X 100 mm, 5 μηη, Raumtemperatur. Präparative HPLC, Methode A
Gilson HPLC mit Gilson UV-VIS-155 Detektor, Sampling Injektor 231 XL.
Als Wellenlänge wird das substanzspezifische UV-Maximum angegeben.
A: Wasser mit 0.1 % Ammoniak 35%ig
B: Acetonitril
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min
0.00 95 5 180
1 .40 95 5 180
17.00 2 98 180
18.50 2 98 180
18.70 95 5 180
20.-50 95 5 180
Als stationäre Phase dient eine Sä u le P u rsu it XRS RP 1 8 , 1 0 μ ιτι , 50 X 1 50 m m , Raumtemperatur.
Präparative HPLC, Methode B
Gilson HPLC mit Gilson UV-VIS-155 Detektor, Sampling Injektor 231 XL.
Als Wellenlänge wird das substanzspezifische UV-Maximum angegeben.
A: Wasser mit 0.13% TFA
B: Acetonitril mit 0,1 % TFA
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min
0.00 95 5 165
1 .30 95 5 165 8.90 2 98 165
10.00 2 98 165
10.50 95 5 165
1 1.60 95 5 165
Als stationäre Phase dient eine Säule Microsorb RP 8, 8 μπι, 50 X 65 mm, Raumtemperatur
INDIKATIONSGEBIETE
Wie gefunden wurde, zeichnen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen enthaltend einen PDE4-lnhibitor, vorzugsweise einen PDE4-lnhibitor der Formel 1_ und wenigstens einen EP4- Rezeptor-Antagonisten durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglich keiten , für welche d ie erfindungsgemäßen Kombinationen aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als PDE4-lnhibitor bevorzugt zur Anwendung gelangen können. Beispielhaft genannt seinen Atemwegs- oder gastrointestinalen Erkrankungen oder Beschwerden, entzündliche Erkrankungen der Gelen ke, der Haut oder der Augen , Krebserkran ku ngen , sowie Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems.
Hierbei bevorzugt genannt sei die Vorbeugung und Behandlung von Atemwegs- oder Lungenerkrankungen, welche mit einer erhöhten Schleimproduktion, Entzündungen und/oder obstruktiven Erkrankungen der Atemwege einher gehen. Beispielhaft hierfür seinen genannt, akute, allergische oder chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis (COPD), Husten, Lungenemphysem , allergische oder nicht-allergische Rhinitis oder Sinusitis, chronische Rhinitis oder Sinusitis, Asthma, Alveolitis, Farmers' Krankheit, hyperreaktive Atemwege, infektiöse Bronchitis oder Pneumonitis, pediatrisches Asthma, Bronchiectasien, Lungenfibrose, ARDS (akutes Atemnotsyndrom des Erwachsenen), Bronchialödem , Lungenödem , Bronchitis, Pneumonie oder interstitielle Pneumonie ausgelöst d urch verschiedene Ursachen wie Aspiration, Inhalation von toxischen Gasen oder Bronchitis, Pneumonie oder interstitielle Pneumonie ausgelöst durch Herzinsuffizienz, Bestrahlung, Chemotherapie zystische Fibrose oder Mukoviszidose, alphal -Antitrypsin-Mangel.
Ebenfalls bevorzugt genannt sei die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes. Beispielhaft h ierfür seinen genan nt, akute oder chron ische entzündliche Veränderungen bei Gallenblasenentzündung, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, entzündliche Pseudopolypen, juvenile Polypen , Colitis cystica profunda, Pneumatosis cystoides intestinales, Erkrankungen der Gallengänge und Gallenblase, z.B. Gallensteine und Konglomerate, zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen der Gelenke wie rheumatoide Arthritis oder entzündliche Erkrankungen der Haut und der Augen.
Ebenfalls bevorzugt genannt sei die Behandlung von Krebserkrankungen. Beispielhaft hierfür sei nen genan nt al le Formen von akuten u nd ch ron isch en Leu kä m ien wie , akute lymphatische und akute myeloische Leukämie, chronisch lymphatische und chronisch myeloische Leukämie, sowie Knochentumoren wie das Osteosarkom und sowie alle Arten von Gliomen wie Oligodendrogliom und Glioblastom. Des Weiteren bevorzugt genannt sei die Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems. Beispielhaft hierfür seien genannt Depression, bipolare oder manische Depression, akute und chronische Angstzustände, Schizophrenie, Alzheimer'sche Erkrankung, Parkinson'sche Erkran kung , akute und chronische Multiple Sklerose oder akute und chronische Schmerzzustände sowie Verletzungen des Gehirns hervorgerufen durch Schlaganfall, Hypoxie oder Schädel-Hirn-Trauma.
B eson d e rs bevo rzu gt betrifft d i e vorl i ege n d e E rfi n d u n g d i e Ve rwen d u n g d er erfindungsgemäßen Kombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung entzündlicher oder obstruktiver Erkrankungen der oberen und unteren Atmungsorgane einschließlich der Lunge wie beispielsweise allergische Rhinitis, chronische Rhinitis, Bronchiectasis, zystische Fibrose, idiopathische Lungenfibrose, fibrosierende Alveolitis, COPD, chronische Bronchitis, chronischer Sinusitis, Asthma, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, insbesondere COPD, chronische Bronchitis und Asthma.
Ebenfalls bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen zur Behandlu ng von Erkranku ngen des periphären oder zentralen Nervensystems wie Depression, bipolare oder manische Depression, akute und chronische Angstzustände, Schizophrenie, Alzheimer'sche Erkrankung, Parkinson'sche Erkran kung , akute und chronische Multiple Sklerose, Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) oder akute und chronische Schmerzzustände sowie Verletzungen des Gehirns hervorgerufen durch Schlaganfall, Hypoxie oder Schädel-Hirn-Trauma.
Am meisten bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Erkrankungen wie COPD, chronische Bronchitis, chronischer Sinusitis, Asthma, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, insbesondere COPD, chronische Bronchitis und Asthma.
Ein herausragender Aspekt der erfindungsgemäßen Formulierungen enhaltend eine Kombination eines (oder mehrerer) PDE4-lnhibitoren, vorzugsweise der PDE4-lnhibitoren der Formel ^ und wenigstens eines EP4-Rezeptor-Antagonisten ist deren reduziertes Profil an Nebenwirkungen im Vergleich zu Formulierungen, die die gleichen PDE4-lnhibitoren in gleicher Menge in Abwesenheit eines EP4-Rezeptor-Antagonisten enthalten. Nebenwirkungen, die bei der Verabreichung eines PDE4-lnhibitors häufig auftreten, sind unter anderen vorzugsweise Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen. Im Rattenmodell konnten noch weitere Nebenwirkungen nach PDE4-lnhibitor-Verabreichung beobachtet werden wie beispielsweise Körpergewichtsverlust, Verlust des Milzgewichts, Leukozytose und Neutrophilie, Diarrhoe und das Auftreten von mesenterer Vaskulitis.
Unter einem reduzierten Profil an Nebenwirkungen wird im Rahmen der Erfindung insbesondere verstanden, eine therapeutisch wirksame Dosis eines PDE4-lnhibitors in einer der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung verabreichen zu können, ohne beim Patienten die oder zumindest eine der häufig bei der Verabreichung von PDE4- I n h i bitoren beobachteten N ebenwi rku ngen (Diarrhoe , Ü bel keit, Erbrechen, Körpergewichtsverlust, Verlust des Milzgewichts, Leukozytose und Neutrophilie und das Auftreten von mesenterer Vaskulitis) in nennenswertem Ausmaß auszulösen. Besonders bevorzugt ist die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Substanzmenge eines PDE4-lnhibitors in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung in jedem Stad i u m d es Krankheitsverlaufs, ohne die typischen PDE4-lnhibitor-vermittelten Nebenwirkungen der Diarrhoe, des Körpergewichtsverlustes, der Leukozytose, der Neutrophilie oder der mesenteren Vaskulitis auszulösen. Ein besonderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verabreich u ng ei ner therapeutisch wi rksamen Substanzmenge der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung in jedem Stadium des Krankheitsverlaufs, ohne die typische PDE4-lnhibitor-vermittelte Nebenwirkung der mesenteren Vaskulitis in nennenswertem Ausmaß auszulösen.
I m folgend en kon nte experi mentel l am Ratten mod el l gezeigt werd en , d ass d i e erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend einen PDE4- Inhibitor und wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten viele der Nebenwirkungen, die bei der Verabreichung des entsprechenden PDE4-lnhibitors alleine auftreten, erheblich reduzieren oder sogar völlig vermeiden.
EXPERIMENTELLE DURCHFÜHRUNG:
Versuch 1 : Diclofenac schützt vor Roflumilast-vermittelten Effekten wie
Körpergewichtsverlust Milzgewichtsverlust Neutrophilie und mesentere Vaskulitis:
Jeweils sechs männliche Wistar-Ratten pro Gruppe wurden für vier Tage mit folgenden Substanzen behandelt (alle Applikationen p.o. = peroral):
Gruppe 1 ("Kontroll-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von 0.5% Natrosol (Placebo) zu den Zeitpunkten 8 Uhr, 13 Uhr und 17 Uhr. Gruppe 2 ("Diclofenac-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von jeweils 1 mg/kg Diclofenac (NSAID) zu den Zeitpunkten 8 Uhr und 17 Uhr und von 0.5% Natrosol (Placebo) um 13 Uhr. Gruppe 3 ("Roflumilast-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von 0.5% Natrosol (Placebo) jeweils zu den Zeitpunkten 8 Uhr und 17 Uhr und von 10 mg/kg Roflumilast (PDE4-lnhibitor) um 13 Uhr.
Gruppe 4 ("Roflumilast + Diclofenac-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von jeweils 1 mg/kg Diclofenac (NSAID) zu den Zeitpunkten 8 Uhr und 17 Uhr und von 10 mg/kg Roflumilast (PDE4-lnhibitor) um 13 Uhr.
Für pharmakokinetische Analysen (Bestimmung von Plasmaspiegeln der Substanzen) wurde am Tag 4 eine Ratte per Gru ppe verwendet; d iese Ratten standen fü r weitere zu untersuchende Parameter nicht mehr zur Verfügung. Das gleiche traf für eine Ratte aus der Roflumilast-Gruppe zu, die zwischen Versuchstag 4 und 5 verstarb.
Während des Versuchs wurden die Körpergewichte der Tiere bestimmt und die Unterschiede der Körpergewichte der Ratten aus den verschiedenen Gruppen zum Versuchsende als Veränderung in % bezogen auf den 1. Applikationszeitpunkts (= Tag 1 , 8 Uhr (= Zeitpunkt t0)) dargestellt. Der Mittelwert ± Standardabweichung der Körpergewichte zum Zeitpunkt t0 betrug 355 ± 17 g.
Am Versuchsende (Tag 5, 95 Stunden nach t0 (t0 = Zeitpunkt der ersten Applikation am Tag 1 , 8 Uhr)) wurden aus dem Blut von 4 bzw. 5 der Ratten aus den einzelnen Gruppen der Anteil der Neutrophilen (in % der Weißen Blutzellen, Abbildung 2) bestimmt. Desweiteren wurden die Milzgewichte der Tiere gemessen und die Mesenterien für eine histopathologische Untersuchung auf Vaskulitis (multifokale perivaskuläre mononukleäre/ polymorphnukleäre Infiltration) präpariert.
Abbildung 1 zeigt die Änderungen des gemessenen Körpergewichts nach den jeweiligen Applikationen bei der Kontroll (Natrosol-)-Gruppe, der Diclofenac-Gruppe, der Roflumilast-Gruppe und der Roflumilast + Diclofenac-Gruppe (Statistik: Two-way analysis of variance; *** = p < 0.001 ).
Abbildung 2 zeigt die Änderungen des gemessenen Milzgewichtes nach den jeweiligen Applikationen bei der Kontroll (Natrosol-)-Gruppe, der Diclofenac-Gruppe, der Roflumilast-Gru ppe u nd der Roflumilast + Diclofenac-Gruppe (Statistik: Two-way analysis of variance; *** = p < 0.001 ).
Abbildung 3 zeigt den Prozentsatz der Neutrophilen im Blut nach den jeweiligen
Applikationen bei der Kontroll (Natrosol-)-Gruppe, der Diclofenac- Gruppe, der Roflumilast-Gruppe und der Roflumilast + Diclofenac- Gruppe (Statistik: Two-way analysis of variance; *** = p < 0.001 ). Abbildung 4 zeigt die Erhöhung der beobachteten Vaskulitis im Mesenterium nach den jeweiligen Applikationen bei der Kontroll (Natrosol-)-Gruppe, der Diclofenac-Gruppe, der Roflumilast-Gruppe und der Roflumilast + Diclofenac-Gruppe (Statistik: Two-way analysis of variance; *** = p < 0.001 ).
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die in der Roflumilast-Gruppe beobachteteten PDE4-lnhibitor-verm ittelten N ebenwi rku n gen wie Körpergewichtsverl ust (Abb . 1 ), Milzgewichtsverlust (Abb. 2), Neutrophilie (Abb. 3) und Mesentere Vaskulitis (monozytäre / polymorphnukleäre Infiltration im Mesenterium, Abb. 4) erheblich reduziert oder verhindert werden können (häufig sogar Reduktion fast auf den Wert der Kontroll-Gruppe), indem man gleichzeitig bzw. nur um einige Stunden versetzt, ein NSAID wie beispielsweise Diclofenac koappliziert (siehe Roflumilast + Diclofenac-Gruppe). Die gemessenen Parameter nach Applikation von Diclofenac alleine zeigten sich sehr ähnlich zu den Kontrollgruppen.
Einerseits hat bei einer Therapie von COPD- und Asthma-Patienten mit einem PDE4- Inhibitor die gleichzeitige Verabreichung eines NSAIDs wie beispielsweise Diclofenac folglich große Vorteile, da d urch das NSAI D die P DE4-Rezeptor-vermittelten Nebenwirkungen erheblich reduziert oder sogar verhindert werden können. Andererseits, ist seit langem bekannt, dass NSAI Ds wie Diclofenac bei regelmäßiger Einnahme wiederum eigene Nebenwirkungen zeigen , wie beispielsweise starke gastrointestinale Nebenwirkungen, insbesondere die Ausbildung von Magengeschwüren. Eine regelmäßige Einnahme dieser NSAI Ds wäre jedoch notwendig zur Reduktion der PDE4-vermittelten Nebenwirkungen, da die Therapie von COPD- und Asthma-Patienten mit PDE4-lnhibitoren in der Regel eine Dauertherapie darstellt. Folglich stellt sich also die Frage nach Alternativen zur PDE4- Inhibitor/ NSAI D-Kombinationstherapie, die ein geringeres Nebenwirkungsprofil aufweisen.
Versuch 2: Der COX-2 selektive Inhibitor Lumiracoxib, aber nicht der COX-1 selektive Inhibitor SC-560, schützt vor Roflumilast-vermittelten Effekten wie
Körpergewichtsverlust Milzgewichtsverlust Neutrophilie und mesentere Vaskulitis:
Jeweils sechs männliche Wistar-Ratten pro Gruppe wurden für vier Tage mit folgenden Substanzen behandelt (alle Applikationen p.o. = peroral):
Gruppe 1 ("Kontroll-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von 0.5% Natrosol (Placebo) zu den Zeitpunkten 8 Uhr, 13 Uhr und 17 Uhr. Gruppe 2 ("SC-560-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von jeweils 2 mg/kg SC-560 (NSAI D, selektiv für Cox-1 ) zu den Zeitpunkten 8 Uhr und 17 Uhr und von 0.5% Natrosol um 13 Uhr.
Gruppe 3 ("Lumiracoxib-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von jeweils 2 mg/kg Lumiracoxib (NSAID, selektiv für Cox-2) zu den Zeitpunkten 8 Uhr und 17 Uhr und von 0.5% Natrosol um 13 Uhr.
Gruppe 4 ("Roflumilast-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von 0.5% Natrosol (Placebo) jeweils zu den Zeitpunkten 8 Uhr und 17 Uhr und von 10 mg/kg Roflumilast (PDE4-lnhibitor) um 13 Uhr.
Gruppe 5 ("Roflumilast + SC-560-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von jeweils 2 mg/kg SC-560 (NSAID, selektiv für COX-1 ) zu den Zeitpunkten 8 Uhr und 17 Uhr und von 10 mg/kg Roflumilast (PDE4-lnhibitor) um 13 Uhr. Gruppe 6 ("Roflumilast + Lumiracoxib-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von jeweils 2 mg/kg Lumiracoxib (NSAID, selektiv für COX-2) zu den Zeitpunkten 8 Uhr und 17 Uhr und von 10 mg/kg Roflumilast (PDE4-lnhibitor) um 13 Uhr. Für pharmakokinetische Analysen (Bestimmung von Plasmaspiegeln der Substanzen) wurde am Tag 4 eine Ratte per Gruppe verwendet; diese Ratten standen für weitere zu untersuchende Parameter nicht mehr zur Verfügung.
Während des Versuchs wurden die Körpergewichte der Tiere bestimmt und die Unterschiede der Körpergewichte der Ratten aus den verschiedenen Gruppen zum Versuchsende als Veränderung in % bezogen auf den 1 . Applikationszeitpunkts (= Tag 1 , 8 Uhr (= Zeitpunkt t0)) dargestellt. Der Mittelwert ± Standardabweichung der Körpergewichte zum Zeitpunkt t0 betrug 306 ± 1 1 g.
Am Versuchsende (Tag 5, 95 Stunden nach t0 (t0 = Zeitpunkt der ersten Applikation am Tag 1 , 8 Uhr)) wurden aus dem Blut von 4 bzw. 5 der Ratten aus den einzelnen Gruppen der Anteil der Neutrophilen (in % der Weißen Blutzellen, Abbildung 2) bestimmt. Desweiteren wurden die Milzgewichte der Tiere gemessen und die Mesenterien für eine histopathologische Untersuchung auf Vaskulitis (multifokale perivaskuläre mononukleäre/ polymorphnukleäre Infiltration) präpariert.
Abbildung 5 zeigt die Änderung des gemessenen Körpergewichts nach den jeweiligen Applikationen bei der Kontroll (Natrosol-)-Gruppe, der SC 560-Gruppe, der Lumiracoxib-Gruppe, der Roflumilast-Gruppe, der Roflumilast + SC 560-Gruppe und der Roflumilast + Lumiracoxib- Gruppe (Statistik: One-way analysis of variance; ns = nicht signifikant; * = p < 0.05; ***= p < 0.001 ).
Abbildung 6 zei gt d ie Änderung des gemessenen Milzgewichts nach den jeweiligen Applikationen bei der Kontroll (Natrosol-)-Gruppe, der SC 560-Gruppe, der Lumiracoxib-Gruppe, der Roflumilast-Gruppe, der Roflumilast + SC 560-Gruppe und der Roflumilast + Lumiracoxib- Gruppe (Statistik: One-way analysis of variance; ns = nicht signifikant;
* = p < 0.05; ***= p < 0.001 ).
Abbildung 7 zeigt den Prozentsatz der gemessenen Neutrophile im Blut nach den jeweiligen Applikationen bei der Kontroll (Natrosol-)-Gruppe, der SC 560-Gruppe, der Lumiracoxib-Gruppe, der Roflumilast-Gruppe, der Roflumilast + SC 560-Gruppe und der Roflumilast + Lumiracoxib- Gruppe (Statistik: One-way analysis of variance; ns = nicht signifikant;
* = p < 0.05; ***= p < 0.001 ).
Abbildung 8 zeigt die Erhöhung der beobachteten Vaskulitis im Mesenterium nach den jeweiligen Applikationen bei der Kontroll (Natrosol-)-Gruppe, der SC 560-Gruppe, der Lumiracoxib-Gruppe, der Roflumilast-Gruppe, der Roflumilast + SC 560-Gruppe und der Roflumilast + Lumiracoxib- Gruppe (Statistik: One-way analysis of variance; ns = nicht signifikant;
* = p < 0.05; ***= p < 0.001 ).
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die in der Roflumilast-Gruppe beobachteteten PDE4-lnhibitor-verm ittelten Nebenwirkungen wie Körpergewichtsverlust (Abb. 5), Milzgewichtsverlust (Abb. 6), Neutrophilie (Abb. 7) und mesentere Vaskulitis (monozytäre / polymorphnukleäre perivaskuläre Infiltration im Mesenterium als Maß für eine Vaskulitis, Abb. 8) erheblich reduziert oder verhindert werden können (häufig sogar Reduktion fast auf den Wert der Kontroll-Gruppe), indem man gleichzeitig bzw. nur um einige Stunden versetzt, ein COX-2 selektives NSAID wie Lumiracoxib koappliziert (siehe Roflumilast + Lumiracoxib). D e r C O X-1 selektive NSAID SC-560 hat keinerl ei p rote kti ve Wi rku n g a uf Körpergewichtsverlust, Milzgewichtsverlust, Neutrophilie u n d d i e m o n o z yt ä re / polymorphnukleäre perivaskuläre Infiltration als Maß für eine Vaskulitis. Die gemessenen Parameter nach Applikation von SC-560 oder von Lumiracoxib alleine zeigten sich sehr ähnlich zu den Kontrollgruppen.
Insgesamt lässt sich schlussfolgern, dass die protektive Wirkung eines NSAIDs auf die PDE4-lnhibitor-vermittelten Nebenwirkungen auf der Hemmung von COX-2 beruhen.
Einerseits hat bei einer Therapie von COPD- und Asthma-Patienten mit einem PDE4- Inhibitor die gleichzeitige Verabreichung eines COX-2-l nhibitors wie beispielsweise Lumiracoxib folglich große Vorteile, da durch das NSAI D die PDE4-Rezeptor-vermittelten Nebenwirkungen erheblich reduziert oder sogar verhindert werden können und andererseits keine starken gastrointestinalen Nebenwirkungen durch den COX-2-lnhibitor zu erwarten sind (wie dies bei NSAIDs der Fall ist). Andererseits, ist jedoch seit langem bekannt, dass COX-2-l n h i bitoren wie Lu m i racoxib bei regel mäßiger Ei n nah me kardiovaskuläre Nebenwirkungen (Herzinfarkt, Thrombosen, Schlaganfall) zeigen (siehe Clark et al; The Jou rnal of Pharmacology and Experi mental Th erapeutics; 325; p. 425-434). E i n e regelmäßige Einnahme dieser NSAIDs wären jedoch notwendig zur Reduktion der PDE4- vermittelten Nebenwirkungen, da die Therapie von COPD- und Asthma-Patienten mit PDE4- Inhibitoren in der Regel eine Dauertherapie darstellt. Folglich stellt sich also die Frage nach Alternativen zur PDE4-lnhibitor/COX-2-lnhibitor-Kombinationstherapie, die ein geringeres Nebenwirkungsprofil aufweisen.
Versuch 3: Der EP4-Rezeptor-selektive Inhibitor MF498 (N-{r4-(5.9-Diethoxy-6-oxo-6,8- dihvdro-7H-pyrrolo(3.4-g)quinolin-7-yl)-3-methylbenzyl)sulfonyl)-2-(2-metoxyphenyl) acetamide, auch bezeichnet als Verbindung 2.1 ) schützt vor Roflumilast-vermittelten Effekten wie Körpergewichtsverlust Milzgewichtsverlust Neutrophilie und mesentere Vaskulitis:
Jeweils sechs männliche Wistar-Ratten pro Gruppe wurden für vier Tage mit folgenden Substanzen behandelt (alle Applikationen p.o. = peroral):
Gruppe 1 ("Kontroll-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von 0.5% Natrosol (Placebo) zum Zeitpunkt 13 Uhr. Gruppe 2 ("MF-498-Gruppe"): Sechs männ liche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von 20 mg/kg MF-498 (EP4 Antagonist) jeweils zum Zeitpunkt 13 Uhr.
Gruppe 3 ("Roflumilast-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von 10 mg/kg Roflumilast (PDE4-lnhibitor) um 13 Uhr.
Gruppe 4 ("Roflumilast + MF-498-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von 20 mg/kg MF-498 (EP4 Antagonist) und von 10 mg/kg Roflumilast (PDE4-lnhibitor) zum Zeitpunkt 13 Uhr.
Für pharmakokinetische Analysen (Bestimmung von Plasmaspiegeln der Substanzen) wurde am Tag 4 eine Ratte per Gru ppe verwendet; d iese Ratten standen fü r weitere zu untersuchende Parameter nicht mehr zur Verfügung.
Während des Versuchs wurden die Körpergewichte der Tiere bestimmt und die Unterschiede der Körpergewichte der Ratten aus den verschiedenen Gruppen zum Versuchsende als Veränderung in % bezogen auf den 1. Applikationszeitpunkts (= Tag 1 , 8 Uhr (= Zeitpunkt t0)) dargestellt. Der Mittelwert ± Standardabweichung der Körpergewichte zum Zeitpunkt t0 betrug 283 ± 6 g. Am Versuchsende (Tag 5, 95 Stunden nach t0 (t0 = Zeitpunkt der ersten Applikation am Tag 1 , 8 Uhr)) wurden aus dem Blut von 4 bzw. 5 der Ratten aus den einzelnen Gruppen der Anteil der Neutrophilen (in % der Weißen Blutzellen, Abbildung 2) bestimmt. Desweiteren wurden die Milzgewichte der Tiere gemessen und die Mesenterien für eine histopathologische Untersuchung auf Vaskulitis (multifokale perivaskuläre mononukleäre/ polymorphnukleäre Infiltration) präpariert.
Abbildung 9 zeigt die Änderung des gemessenen Körpergewichts nach den jeweiligen Applikationen in der Kontroll (Natrosol-)-Gruppe, der MF-498-Gruppe, der Roflumilast-Gruppe und der Roflumilast +
MF-498-Gruppe (Statistik: Two-way analysis of variance; ns = nicht signifikant; ** = p < 0.01 , *** = p < 0.001 ).
Abbildung 10 zeigt die Änderung des gemessenen Milzgewichts nach den jeweiligen Applikationen in der Kontroll (Natrosol-)-Gruppe, der MF-498-Gruppe, der Roflumilast-Gruppe und der Roflumilast +
MF-498-Gruppe (Statistik: Two-way analysis of variance; ns = nicht signifikant; ** = p < 0.01 , *** = p < 0.001 ).
Abbildung 1 1 zeigt den Prozentsatz der Neutrophilen im Blut nach den jeweiligen
Applikationen in der Kontroll (Natrosol-)-Gruppe, der
MF-498-Gruppe, der Roflumilast-Gruppe und der Roflumilast +
MF-498-Gruppe (Statistik: Two-way analysis of variance; ns = nicht signifikant; ** = p < 0.01 , *** = p < 0.001 ).
Abbildung 12 zeigt die Erhöhung der beobachteten Vaskulitis im Mesenterium nach den jeweiligen Applikationen in der Kontroll (Natrosol-)-Gruppe, der MF-498-Gruppe, der Roflumilast-Gruppe und der Roflumilast +
MF-498-Gruppe (Statistik: Two-way analysis of variance; ns = nicht signifikant; ** = p < 0.01 , *** = p < 0.001 ). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die in der Roflumilast-Gruppe beobachteteten PDE4-lnhibitor-vermittelten N ebenwirku ngen wie Körpergewichtsverl ust (Abb. 9), Milzgewichtsverlust (Abb. 10), Neutrophilie (Abb. 1 1 ) und mesentere Vaskulitis (monozytäre / polymorphnukleäre perivaskuläre Infiltration im Mesenterium als Maß für eine Vaskulitis, Abb. 12) erheblich reduziert werden können, indem man gleichzeitig einen selektiven EP4 Antagonisten koappliziert (siehe Roflumilast + MF-498). Die Unterschiede im Milzgewicht zwischen der "Roflumilast-" u n d d er " Rofl u m i last + M F498-Gruppe" erreichen keine statistische Signifikanz, da in diesem Experiment ein Tier einen ungewöhnlich geringen Verlust an Milzgewicht in der "Roflumilast-Gruppe" zeigte. Die gemessenen Parameter nach Applikation von MF-498 alleine zeigten sich sehr ähnlich zur Kontrollgruppe.
Insgesamt lässt sich schlussfolgern, dass die beobachtete protektive Wirkung eines NSAIDs bzw. eines COX-2-lnhibitors auf die PDE4-lnhibitor-vermittelten Nebenwirkungen, zumindest teilweise auf die Verringerung der Prostaglandin E2 Synthese des COX-2 Enzyms beruhen, welches im weiteren Verlauf der Signalkette die Nebenwirkungen über den EP4 Rezeptor vermittelt. Daher lassen sich die Nebenwirkungen ebenso durch eine Blockade des EP4 Rezeptors verringern. Wichtig ist in diesem Zusammenhang, daß der EP4 Rezeptor selbst wieder über eine Steigerung des Botenmoleküls cAMP in die Zelle signalisiert und cAMP das Substrat für die PDE4 Enzyme sind, welche durch Roflumilast inhibiert werden. Daher kommt es zu einem doppelten Einfluss des PDE4-lnhibitors Roflumilast einmal durch die Steigerung der Expression der Cyclooxygenase-2, damit einhergehend einer stärkeren Produktion von Prostaglandin E2 (PGE2) sowie einer gleichzeitigen Verstärkung des PGE2/EP4-vermittelten Signals (cAMP) in den betroffenen Zellen durch eine Verhinderung des cAMP Abbaus.
Versuch 4: D e r E P 2-Rezeptor-präferentiel le In hi bitor AH6809 (6-isopropoxy-9- oxoxanthene-2-carboxylic acid), schützt nicht vor Roflumilast-vermittelten Effekten wie Körpergewichtsverlust Milzgewichtsverlust Neutrophilie und mesentere Vaskulitis:
Jeweils sechs männliche Wistar-Ratten pro Gruppe wurden für vier Tage mit folgenden Substanzen behandelt (alle Applikationen p.o. = peroral):
Gru ppe 1 (" Kontroll-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von 0.5% Natrosol (Placebo) zum Zeitpunkt 13 Uhr. Gruppe 2 ("AH-6809-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von 10 mg/kg AH-6809 (präferentieller EP2 Antagonist) zum Zeitpunkt 13 Uhr. Gruppe 3 ("Roflumilast-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von 10 mg/kg Roflumilast (PDE4-lnhibitor) zum Zeitpunkt 13 Uhr.
Gruppe 4 ("Roflumilast + AH-6809-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von 10 mg/kg AH-6809 (präferentieller EP2 Antagonist) u nd von 1 0 mg/kg Roflumilast (PDE4-lnhibitor) zum Zeitpunkt 13 Uhr.
Für pharmakokinetische Analysen (Bestimmung von Plasmaspiegeln der Substanzen) wurde am Tag 4 eine Ratte per Gru ppe verwendet; d iese Ratten standen fü r weitere zu untersuchende Parameter nicht mehr zur Verfügung.
Während des Versuchs wurden die Körpergewichte der Tiere bestimmt und die Unterschiede der Körpergewichte der Ratten aus den verschiedenen Gruppen zum Versuchsende als Veränderung in % bezogen auf den 1. Applikationszeitpunkts (= Tag 1 , 8 Uhr (= Zeitpunkt t0)) dargestellt. Der Mittelwert ± Standardabweichung der Körpergewichte zum Zeitpunkt t0 betrug 284 ± 9 g.
Am Versuchsende (Tag 5, 95 Stunden nach t0 (t0 = Zeitpunkt der ersten Applikation am Tag 1 , 8 Uhr)) wurden aus dem Blut von 4 bzw. 5 der Ratten aus den einzelnen Gruppen der Anteil der Neutrophilen (in % der Weißen Blutzellen, Abbildung 2) bestimmt. Desweiteren wurden die Milzgewichte der Tiere gemessen und die Mesenterien für eine histopathologische Untersuchung auf Vaskulitis (multifokale perivaskuläre mononukleäre/ polymorphnukleäre Infiltration) präpariert.
Abbildung 13 zeigt die Änderung des gemessenen Körpergewichts nach den jeweiligen Applikationen in der Kontroll (Natrosol-)-Gruppe, der AH6809-Gruppe, der Roflumilast-Gruppe und der Roflumilast + AH6809-Gruppe (Statistik: Two-way analysis of variance; ns nicht signifikant).
Abbildung 14 zeigt die Änderung des gemessenen Milzgewichts nach den
jeweiligen Applikationen in der Kontroll (Natrosol-)-Gruppe, der AH6809-Gruppe, der Roflumilast-Gruppe und der Roflumilast + AH6809-Gruppe (Statistik: Two-way analysis of variance; ns nicht signifikant).
Abbildung 15 zeigt den Prozentsatz der Neutrophilen im Blut nach den
jeweiligen Applikationen in der Kontroll (Natrosol-)-Gruppe, der AH6809-Gruppe, der Roflumilast-Gruppe und der Roflumilast + AH6809-Gruppe (Statistik: Two-way analysis of variance; ns nicht signifikant). Abbildung 16 zeigt die Erhöhung der beobachteten Vaskulitis im Mesenterium nach den jeweiligen Applikationen in der Kontroll (Natrosol-)-Gruppe, der AH6809-Gruppe, der Roflumilast-Gruppe und der Roflumilast + AH6809-Gruppe (Statistik: Two-way analysis of variance; ns = nicht signifikant).
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass kein Einfluß des EP2 preferentiellen Rezeptor Antagonisten AH-6809 auf die in der Roflumilast-Gruppe beobachteteten PDE4-lnhibitor- vermittelten Nebenwirkungen wie Körpergewichtsverlust (Abb. 13), Milzgewichtsverlust (Abb. 14), Neutrophilie (Abb. 15) und mesentere Vaskulitis (monozytäre / polymorphnukleäre perivaskuläre Infiltration im Mesenterium als Maß für eine Vaskulitis, Abb. 16) zu beobachten war. Die gemessenen Parameter nach Applikation von AH-6809 alleine zeigten sich sehr ähnlich zur Kontrollgruppe.
Insgesamt lässt sich schlussfolgern, dass die beobachtete protektive Wirkung eines NSAIDs bzw. eines COX-2-lnhibitors auf die PDE4-lnhibitor-vermittelten Nebenwirkungen, zumindest teilweise auf die Verringerung der Prostaglandin E2 Synthese des COX-2 Enzyms beruhen, welches im weiteren Verlauf der Signalkette die Nebenwirkungen über den EP4 Rezeptor vermittelt. Daher lassen sich die Nebenwirkungen ebenso durch eine Blockade des EP4 Rezeptors verringern. Wichtig ist in diesem Zusammenhang, daß der EP4 Rezeptor selbst wieder über eine Steigerung des Botenmoleküls cAMP in die Zelle signalisiert und cAMP das Substrat für die PDE4 Enzyme sind, welche durch Roflumilast inhibiert werden. Daher kommt es zu einem doppelten Einfluss des PDE4-lnhibitors Roflumilast einmal durch die Steigerung der Expression der Cyclooxygenase-2, damit einhergehend einer stärkeren Produktion von Prostaglandin E2 (PG E2) sowie einer gleichzeitigen Verstärkung des PGE2/EP4-vermittelten Signals (cAMP) in den betroffenen Zellen durch eine Verhinderung des cAM P Abbaus. Eine Blockade des zweiten cAM P-gekoppelten Prostaglandin E2 Rezeptors EP2 durch den EP2 präferentiellen Antagonisten AH-6809 zeigt in diesem Zusammenhang keine Auswirkung auf die gemessenen Parameter.
Bei einer Therapie von COPD- und Asthma-Patienten mit einem PDE4-lnhibitor hat also die gleichzeitige Verabreichung eines EP4-Rezeptor-Antagonisten wie beispielsweise MP498 große Vorteile, da einerseits durch diesen EP4-Rezeptor-Antagonisten die PDE4-Rezeptor- vermittelten Nebenwirkungen erheblich reduziert oder sogar verhindert werden können und andererseits bei Gabe eines EP4-Rezeptor-Antagonisten, im Gegensatz zu NSAI D und zu COX-2-lnhibitoren, keinerlei nennenswerte eigene Nebenwirkungen - auch bei ei ner Dauertherapie - zu erwarten sind. DARREICHUNGSFORMEN
Die Applikation der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus 1_ und 2 erfolgt bevorzugt auf oralem Wege. Hierzu müssen die Bestandteile (1_) und (2) in geeigneten oralen Darreichungsformen bereitgestellt werden.
Geeignete orale Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Lösungen, Säfte, Emulsionen. Hierbei soll der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) j ewe i l s i m B e re i ch vo n 0 , 1 bi s 90 G ew .-%, bevorzugt 0,5 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen, d.h. in Mengen die ausreichend sind, um den unten angegebenen Dosierungsbereich zu erreichen.
Die orale Gabe kann in Form einer Tablette, als Pulver, als Pulver in einer Kapsel (z.B. Hartgelatinekapsel), als Lösung oder Suspension erfolgen.
Besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciu mphosphat, m ikrokristalli ner Cellu lose, Sorbitol , Mann itol , I somaltose oder M i l chzu cker, S pren gm ittel n , wie Ma i sstä rke , q u ervernetztes Polyvinylpyrrolidon, quervernetzte Natrium Carboxymethylcellulose, Natriumstärkeglykolat oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Ethylcellulose, Amminomethacrylat, Polyvinylpyrrolidon-Polyvinylacetat Copolymer, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees bzw. Filmtabletten durch Überziehen von analog den Tabletten hergestel lten Kernen m it ü bl icherweise i n Dragee- bzw. Filmüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum , Talk, Titandioxid, Zucker, Hydroxypropylmethylcellulose, Ehthycellulose, Celluloseacetatphthalat, Polymethacrylate, Polyethylenglycol, Polyvinylalcohol, Polyvinylalkohol-Polyethylenglycol Copolymere oder Polyvinylacetat hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein Geschmack verbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten . Sie kön nen au ßerdem S uspend ierh i lfsstoffe oder Dicku ngsm ittel , wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuss- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, M i l c h- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.
I m Falle der oralen Anwend ung kön nen die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mit verwendet werden. I m Falle wässriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Formulierungsbeispiele:
Die folgenden Formulierungsbeispiele für Kombinationsformulierungen sollen der besseren Illustration der Erfindung dienen, ohne jedoch diese darauf zu beschränken. Insbesondere können die Wirkstoffe 1_ und 2 auch in voneinander getrennten Formulierungen vorliegen und innerhalb eines Zeitfensters von maximal 6 Stunden versetzt voneinander getrennt verabreicht werden. 5,00 mg Wirkstoff 2.1
25,00 mg Milchzucker
202,40 mg Microkristalline Cellulose
7,50 mg Polyvinylpyrrolidon
7,50 mg quervernetztes Polyvinylpyrrolidon
2,50 mg Magnesiumstearat
250 mg
0,10 mg Wirkstoff l
6,00 mg Wirkstoff 2.1
25,00 mg Milchzucker
201 ,40 mg Microkristalline Cellulose
7,50 mg quervernetztes Polyvinylpyrrolidon
7,50 mg Polyvinylpyrrolidon
2,50 mg Magnesiumstearat
250 mg
0,10 mg Wirkstoff l
7,00 mg Wirkstoff 2.1
25,00 mg Milchzucker
200,40 mg Microkristalline Cellulose
7,50 mg quervernetztes Polyvinylpyrrolidon
7,50 mg Polyvinylpyrrolidon
2,50 mg Magnesiumstearat
250 mg
0,10 mg Wirkstoff l
8,00 mg Wirkstoff 2.1
25,00 mg Milchzucker
199,40 mg Microkristalline Cellulose
7,50 mg quervernetztes Polyvinylpyrrolidon
7,50 mg Polyvinylpyrrolidon
2,50 mg Magnesiumstearat
250 mg
0,10 mg Wirkstoff l
9,00 mg Wirkstoff 2.1
25,00 mg Milchzucker
198,40 mg Microkristalline Cellulose
7,50 mg quervernetztes Polyvinylpyrrolidon
7,50 mg Polyvinylpyrrolidon
2,50 mg Magnesiumstearat
250 mg
0,50 mg Wirkstoff l
25,00 mg Wirkstoff 2.1
25,00 mg Milchzucker
182,00 mg Microkristalline Cellulose
7,50 mg Polyvinylpyrrolidon
7,50 mg quervernetztes Polyvinylpyrrolidon
2,50 mg Magnesiumstearat
250 mg ) 0,50 mg Wirkstoff l
30,00 mg Wirkstoff 2.1
25,00 mg Milchzucker
177,00 mg Microkristalline Cellulose
7,50 mg quervernetztes Polyvinylpyrrolidon
7,50 mg Polyvinylpyrrolidon
2,50 mg Magnesiumstearat
250 mg ) 0,50 mg Wirkstoff l
35,00 mg Wirkstoff 2.1
25,00 mg Milchzucker
172,00 mg Microkristalline Cellulose
7,50 mg quervernetztes Polyvinylpyrrolidon
7,50 mg Polyvinylpyrrolidon
2,50 mg Magnesiumstearat
250 mg ) 0,50 mg Wirkstoff l
40,00 mg Wirkstoff 2.1
25,00 mg Milchzucker
167,00 mg Microkristalline Cellulose
7,50 mg quervernetztes Polyvinylpyrrolidon
7,50 mg Polyvinylpyrrolidon
2,50 mg Magnesiumstearat
250 mg ) 0,50 mg Wirkstoff l
45,00 mg Wirkstoff 2.1
25,00 mg Milchzucker
162,00 mg Microkristalline Cellulose
7,50 mg quervernetztes Polyvinylpyrrolidon
7,50 mg Polyvinylpyrrolidon
2,50 mg Magnesiumstearat
250 mg ) 1 ,00 mg Wirkstoff l
50,00 mg Wirkstoff 2.1
25,00 mg Milchzucker
156,50 mg Microkristalline Cellulose
7,50 mg Polyvinylpyrrolidon
7,50 mg quervernetztes Polyvinylpyrrolidon
2,50 mg Magnesiumstearat
250 mg ) 1 ,00 mg Wirkstoff l
60,00 mg Wirkstoff 2.1
25,00 mg Milchzucker
146,50 mg Microkristalline Cellulose
7,50 mg quervernetztes Polyvinylpyrrolidon
7,50 mg Polyvinylpyrrolidon
2,50 mg Magnesiumstearat
250 mg ) 1 ,00 mg Wirkstoff l
70,00 mg Wirkstoff 2.1
25,00 mg Milchzucker
136,50 mg Microkristalline Cellulose
7,50 mg quervernetztes Polyvinylpyrrolidon
7,50 mg Polyvinylpyrrolidon
2,50 mg Magnesiumstearat
250 mg ) 1 ,00 mg Wirkstoff l
80,00 mg Wirkstoff 2.1
25,00 mg Milchzucker
126,50 mg Microkristalline Cellulose
7,50 mg quervernetztes Polyvinylpyrrolidon
7,50 mg Polyvinylpyrrolidon
2,50 mg Magnesiumstearat
250 mg ) 1 ,00 mg Wirkstoff l
90,00 mg Wirkstoff 2.1
25,00 mg Milchzucker
1 16,50 mg Microkristalline Cellulose
7,50 mg quervernetztes Polyvinylpyrrolidon
7,50 mg Polyvinylpyrrolidon
2,50 mg Magnesiumstearat
250 mg 5,00 mg Wirkstoff l
250,00 mg Wirkstoff 2.1
50,00 mg Milchzucker
160,00 mg Microkristalline Cellulose
15,00 mg Polyvinylpyrrolidon
15,00 mg quervernetztes Polyvinylpyrrolidon
5,00 mg Magnesiumstearat
500 mg
5,00 mg Wirkstoff l
300,00 mg Wirkstoff 2.1
50,00 mg Milchzucker
1 10,00 mg Microkristalline Cellulose
15,00 mg quervernetztes Polyvinylpyrrolidon
15,00 mg Polyvinylpyrrolidon
5,00 mg Magnesiumstearat
500 mg
5,00 mg Wirkstoff l
350,00 mg Wirkstoff 2.1
50,00 mg Milchzucker
60,00 mg Microkristalline Cellulose
15,00 mg quervernetztes Polyvinylpyrrolidon
15,00 mg Polyvinylpyrrolidon
5,00 mg Magnesiumstearat
500 mg 5,00 mg Wirkstoff l
400,00 mg Wirkstoff 2.1
60,00 mg Milchzucker
93,00 mg Microkristalline Cellulose
18,00 mg quervernetztes Polyvinylpyrrolidon
18,00 mg Polyvinylpyrrolidon
6,00 mg Magnesiumstearat
600 mg
5,00 mg Wirkstoff l
450,00 mg Wirkstoff 2.1
60,00 mg Milchzucker
43,00 mg Microkristalline Cellulose
18,00 mg quervernetztes Polyvinylpyrrolidon
18,00 mg Polyvinylpyrrolidon
6,00 mg Magnesiumstearat
600 mg

Claims

Patentansprüche
1. Arzneimittelkombination, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einem oder
mehreren PDE4-lnhibitoren (1 ) wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfasst.
2. Arzneimittelkombination nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der
wenigstens eine EP4-Rezeptor-Antagonist (2) ein EP4-spezifischer Antagonist ist.
3. Arzneimittelkombination nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der wenigstens eine EP4-Rezeptor-Antagonist ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
[N-{[4-(5,9-Diethoxy-6-oxo-6,8-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-g] chinolin-7yl)-3- methylbenzyl]sulfonyl}-2-(2-methoxyphenyl)acetamid] (2.1 );
5-Butyl-2,4-dihydro-4-[[2'-[N-(3-methyl-2-thiophen-carbonyl)sulfamoyl]biphenyl-4- yl]methyl]-2-[(2-trifluoromethyl)phenyl]-1 , 2, 4-triazol-3-on (2.2);
(4-{(1 S)-1 -[({5-chloro-2-[(4-fluorophenyl)oxy]phenyl}carbonyl)amino]ethyl}benzoesäure (2.3);
N-[({2-[4-(2-ethyl-4,6-dimethyl-1 H-imidazo [4,5-c]pyridin-1 - yl)phenyl]ethyl}amino)carbonyl]-4-methylbenzol Sulfonamid (2.4);
4- [[4-(5-methoxy-2-pyridinyl)phenoxy]methyl]-5-methyl-N-[(2-methylphenyl)sulfonyl]-2- Furancarboxamid (2.5);
1 1 alpha, 15alpha-Dihydroxy-16-(3-methoxymethylphenyl)-9-oxo-17, 18,19, 20-tetranor-
5- thia-13(E) Prostansäuremethylester (2.6);
4-cyano-2-[[2-(4-fluoro-1 -naphthalenyl)-1 -oxopropyl]amino]-Benzolbutansäure (2.7) und N-{2-[4-(4,9-diethoxy-1 -oxo-1 ,3-dihydro-2H-benzo[f]isoindol-2-yl)phenyl]acetyl}benzene sulphonamide (2.8).
4. Arzneimittelkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor (1_) der allgemeinen Formel 1_
Figure imgf000082_0001
worin
X SO oder S02,
R1 H, Ci-6-Alkyl,
R2 H ist oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci_i0-Alkyl und C2-6-Alkenyl ist, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Halogen und Ci-3-Fluoroalkyl substituiert sein kann oder der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gru ppe bestehend aus OR2'1, COOR2 1, CONR2 2R2 3, SR2 1,SO-R2 1, S02-R2 1, C6-io-Aryl, einem Het, einem Hetaryl, einem mono- oder bicyclischem C3-i0-Cycloalkyl, CH2-NR2 2R2 3 und NR2 2R2 3 substituiert sein kann, welcher wiederum gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, Halogen, OR2'1, Oxo, CF3, CHF2, CH2F, Ci-e-Alkyl, Ci-6-Alkanol, C6-io-Aryl, COOR2 1, CH2-NR2 2R2 3 und NR2 2R2 3 substituiert sein kann,
wobei R2'1 H ist oder ein Rest ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl, Ci-6-Alkanol, Ci-3-Haloalkyl, mono- oder bicyclisches C3-i0-Cycloalkyl, C6-io-Aryl-Ci-6-alkylen, mono- oder bicyclisches Hetaryl-Ci-6-alkylen,
Het-Ci-6-alkylen, C3-io-Cycloalkyl-Ci-6-alkylen, ein mono- oder bicyclisches C6-io-Aryl, ein Hetaryl und ein Het,
der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, 0-(Ci-3-Alkyl), Halogen, Ci-6-Alkyl und C6-io-Aryl substituiert sein kann, wobei R2'2 und R2'3 unabhängig voneinander H sind oder ein Rest ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl, mono- oder bicyclisches C3-i0 Cycloalkyl, C6-io-Aryl-Ci-6-alkylen, Hetaryl-Ci-6-alkylen, mono- oder bicyclisches
Ce-io-Aryl, Het, Hetaryl, CO-NH2, CO-NHCH3, CO-N(CH3)2, S02-(C C2-Alkyl), CO-R2 1 und COOR2 1, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, Halogen, Ci-6-Alkyl, C6-io-Aryl und COOR21 substituiert sein kann, wobei
Het ein drei- bis elfgliedriger, mono- oder bicyclischer, gesättigter oder teilweise gesättigter, gegebenenfalls annellierter oder gegebenenfalls überbrückter Heterocyclus ist, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S oder O enthält,
und wobei
Hetaryl ein fünf- bis elfgliedriger, mono- oder bicyclisches, gegebenenfalls annelliertes
Heteroaryl ist, das 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S oder O enthält, und wobei
Cycloalkyl gesättigt oder teilweise gesättigt sein kann, oder
R2 ein mono- oder polycyclisches C3-io Cycloalkyl, das gegebenenfalls einfach oder mehrfach über Ci-3-Alkylgruppen verbrückt sein kann und das gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus verzweigtes oder unverzweigtes Ci-6-Alkanol, Ci-3-Fluoroalkyl, Ci-3-alkylen-OR21, OR21, COOR21, S02-NR22R23, Het, C6-io-Aryl, C1-6-Alkyl, C6-io-Aryl-Ci-6-alkylen,
Hetaryl-Ci-6-alkylen, mono- oder bicyclisches C3-i0 Cycloalkyl und NR22R23 substituiert sein kann, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR2'1, Oxo, Halogen, CF3, CHF2, CH2F, Ci-e-Alkyl, C6-io-Aryl und NR22R23 substituiert sein kann, oder
R2 ein mono- oder polycyclisches C6-io-Aryl, das gegebenenfalls durch OH, SH oder Halogen oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend ausOR21, COOR21, NR22R23, CH2-NR22R23,C3-i0-Cycloalkyl, Het,
-Ci-6-Alkyl, Ci-3-Fluoroalkyl, C6-io-Aryl-Ci-6-alkylen, Het-Ci-6-alkylen, Hetaryl-Ci-6- alkylen, C6-io-Aryl, S02-CH3, S02-CH2CH3 und S02-NR22R23 substituiert sein kann, der wiederum gegebenenfalls durch einen oder mehrere oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR2'1, CF3, CHF2, CH2F, Oxo, Halogen, CF3, CHF2, CH2F, C1-6-Alkyl, C6-io-Aryl und NR22R23 substituiert sein kann, oder R2 ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Het und Hetaryl, welcher gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, OH, Oxo, CF3, CHF2 und CH2F oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe OR21, Ci-3-alkylen-OR21, SR21,SO-R21 und
S02-R21, COOR21, COR21, Ci-e-Alkanol, C3-io-Cycloalkyl, C6-io-Aryl, C1-6-Alkyl, C6-io-Aryl-Ci-6-alkylen, Hetaryl-Ci-6-alkylen, Het,
Hetaryl, C-i-3-alkylen-OR21 und NR22R23 substituiert sein kann, der gegebenenfalls wiederum durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR2-1, Oxo, Halogen, CF3, CHF2, CH2F, d-6-Alkyl, C6-io-Aryl und NR22R23 substituiert sein kann,
oder worin
NR1R2 gemeinsam einen heterocyclischen vier- bis siebengliedrigen Ring bedeutet, der gegebenenfalls überbrückt sein kann, der 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S enthält und der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR2'1, Ci-3- alkylen-0R1, Oxo, Halogen, C1-6-Alkyl, C6-io-Aryl, COOR21, CH2-NR22-COO-R21, CH2- NR22-CO-R21, CH2-NR22-CO-CH2-NR22R23, CH2-NR22-S02-Ci-3-Alkyl, CH2-NR22- S02-NR22R23, CH2-NR22-CO-NR22R23, CO-NR22R23, CH2-NR22R23 und NR22R23 substituiert sein kann, und worin
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Het und einem Hetaryl ist, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Halogen, Ci-3-Fluoroalkyl, CN, OH, Oxo, -C1-6-Alkyl, -O-R21, -COOR21, SO-R21, S02-R21, Ce-io-Aryl, Ci-3-alkylen-C6-io-Aryl, -Ci-3-alkylen-NR22R23, -NR22R23, einem C3-io-Cycloalkyl, einem Ci-3-alkylen-C3-io-Cycloalkyl, einem Het, einem Hetaryl, Ci-3- alkylen-Hetary I , und Ci-3-alkylen-Het substituiert sein kann, die wiederum gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH, Halogen, -Ci-3-Fluoroalkyl, C1-6-Alkyl, C6-io-Aryl, -COO(Ci-3-Alkyl) und 0-(Ci-3-Alkyl) substituiert sein können, bedeuten,
wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfasst.
5. Arzneimittelkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor der allgemeinen Formel 1_, worin
X SO, R1 H
R2 H ist oder Ci-6-Alkyl ist, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus F, CF3, CHF2 oder CH2F substituiert sein kann oder das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OR21, COOR21,CONR22R23, SR21,SO-R21, S02-R21, Phenyl, einem Het, einem Hetaryl, einem monocyclischem C3-7-Cycloalkyl, CH2-NR22R23 und NR22R23 substituiert sein kann,
welcher wiederum gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, OR21, Oxo, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Ci-2-Alkanol, Phenyl, COOR21, CH2-NR22R23 und NR22R23 substituiert sein kann, wobei R2'1 H ist oder ein Rest ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, monocyclisches C3-7 Cycloalkyl,
Phenyl-Ci-2-alkylen, Hetaryl-Ci-2-alkylen,
Het-Ci-2-alkylen, C3-7-Cycloalkyl-Ci-2-alkylen, Phenyl, ein Hetaryl und ein Het, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, Halogen, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, O-Methyl, O-Ethyl, O-Propyl, O-Isopropyl und Phenyl substituiert sein kann, wobei R2'2 und R2'3 unabhängig voneinander H oder ein Rest ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, monocyclisches C3-7 Cycloalkyl, Phenyl-Ci-3-alkylen, Hetaryl-Ci-3-alkylen, Phenyl, Het, Hetaryl, CO-NH2, CO-NHCH3, CON(CH3)2, S02-(C C2-Alkyl), CO-R21 und COOR21,
der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl und COOR21 substituiert sein kann, wobei
Het ein drei- bis siebengliedriger, monocyclischer, gesättigter oder teilweise gesättigter Heterocyclus ist, der 1, 2 oder 3 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S oder O enthält,
und wobei
Hetaryl ein fünf- bis sechsgliedriger, monocyclisches, aromatisches Heteroaryl
ist, das 1, 2 oder 3 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S oder O enthält,
und wobei Cycloalkyl gesättigt oder teilweise gesättigt sein kann, oder
R2 ein monocyclisches C3-7 Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus verzweigtes oder unverzweigtes Ci-2-Alkanol,
Ci-3-Fluoroalkyl, Ci-3-alkylen-OR21, OR21, COOR21, S02-NR22R23,
Het, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl , Phenyl-Ci-2-alkylen,
Hetaryl-Ci-2-alkylen, monocyclisches C3-7 Cycloalkyl und NR22R23 substituiert sein kann,
der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR21, Oxo, Halogen, CF3, CHF2, CH2F, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl und NR22R23 substituiert sein kann, oder
R2 ein Phenyl, das gegebenenfalls durch OH, SH, F, Cl oder Br oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OR2'1, COOR21, NR22R23, CH2-NR22R23,C3-7-Cycloalkyl, Het, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, CF3, CHF2, CH2F, Phenyl-Ci-2-alkylen, Het-Ci-2-alkylen, Hetaryl-Ci-2-alkylen, Phenyl, S02-CH3, S02- CH2CH3 und S02-NR22R23 substituiert sein kann,
der wiederum gegebenenfalls durch einen oder mehrere oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR2'1, Oxo, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl und NR22R23 substituiert sein kann, oder
R2 ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus einem Het und einem Hetaryl, welcher gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, OH, Oxo, CF3, CHF2, CH2F und SH oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe OR21, Ci-3-alkylen-OR21, SR21,SO-R21, S02-R21, COOR21, COR21,Ci-2-Alkanol, C3-i0-Cycloalkyl, Phenyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl-Ci-2-alkylen, Hetaryl-Ci-2-alkylen, Het, Hetaryl, Ci-2-Alkanol und NR22R23 substituiert sein kann,
der gegebenenfalls wiederum durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR21, Oxo, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, C1-6-Alkyl, Phenyl und NR22R23 substituiert sein kann, und worin
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem gesättigten oder teilweise gesättigten, monocyclischem drei- bis siebengliedrigen Heterocyclus, einem gesättigten oder teilweise gesättigten, bicyclischem fünf- bis elfgliedrigem Heterocyclus, einem monocyclischen, fünf- bis sechsgliedrigem Heteroaryl und einem bicyclischem, sieben- bis elfgliedrigem Heteroaryl ist,
der jeweils 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S enthält
und der jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Halogen, d-3-Fluoroalkyl, CN, OH, Oxo, -C1-6-Alkyl, -O-R21, -COOR21, SO-R21, S02-R21, Ce-io-Aryl, Ci.3-alkylen-C6-io-Aryl, -Ci-3-alkylen-NR22R23, -NR22R23, einem C3-io-Cycloalkyl, einem Ci-3-alkylen-C3-io-Cycloalkyl, Het, einem Hetaryl, Ci-3-alkylen- Hetaryl, und Ci-3-alkylen-Het substituiert sein kann,
die wiederum gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH, Halogen, -Ci-3-Fluoroalkyl, C1-6-Alkyl, C6-io-Aryl, -COO(Ci-3-Alkyl) und O- (Ci-3-Alkyl) substituiert sein kann,
bedeuten, wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfasst.
6. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4- Inhibitor der allgemeinen Formel 1_, worin
R2 ein Rest nach Formel 3
Figure imgf000087_0001
ist,
worin R5 OH oder NH2 ist und
worin R4 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-4-Alkyl, Hetaryl und
Phenyl,
der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, F, Br, OR21, Oxo, Methyl, Ethyl, Ci-2-Alkanol, Phenyl, COOR21, CH2-NR22R23 und NR22R23 substituiert sein kann, bedeutet, wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfasst.
7. Arzneimittelkombination nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor der allgemeinen Formel 1_, worin R2 ein Rest ist nach Formel 3
Figure imgf000088_0001
worin R5 OH oder NH2 ist und
worin R4 Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl
bedeutet, wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfasst.
8. Arzneimittelkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor der allgemeinen Formel 1_, worin
R2 ein monocyclischer drei-, vier-, fünf-, sechs oder siebengliedriger Cycloalkyl-Ring ist, der gegebenenfalls in spiro-Stellung mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-OR2 1, verzweigtes oder unverzweigtes C2-6-Alkylen-OR2 1, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Cyclopropyl, -CF3, CHF2, CH2F und C2-4-Fluoroalkyl substituiert sein kann, und wobei
R2 1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfasst.
9. Arzneimittelkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor der allgemeinen Formel 1_, worin
R2 ein Phenyl ist, das gegebenenfalls in einer oder in beiden meta-Stellungen durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, F, Cl, Br, OH, OR2 1, COOR2 1, CF3, CHF2, CH2F, NH2 und N(CH3)2 substituiert ist, wobei R2 1 H, Methyl oder Ethyl sein kann, wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfasst.
10. Arzneimittelkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor der allgemeinen Formel 1_, worin
R2 ein monocyclischer, gesättigter drei-, vier-, fü nf-, sechs- oder siebengliedriger Heterocyclus mit 1 , 2 oder 3 Heteroatomen jeweils ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S ist, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, CF3, CHF2, CH2F, OH, Oxo und SH oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OR2 1, Ci-3-alkylen-OR2 1, SR2 1,SO-R2 1, S02-R2 1, COOR2 1, COR2 1, Ci-6-Alkanol, C3-io-Cycloalkyl, Phenyl, Ci-6-Alkyl, Phenyl-Ci-6-alkylen, Hetaryl-Ci-6- alkylen, Het, Hetaryl und NR2 2R2 3 substituiert sein kann, der gegebenenfalls wiederum durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH , OR2-1, Oxo , F , Cl , C F3, CHF2, CH2F, d-6-Alkyl, Phenyl und NR2 2R2 3 substituiert sein kann,
bedeutet, wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfasst.
11. Arzneimittelkombination nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor der allgemeinen Formel 1_, worin
R2 ein monocyclischer, gesättigter, sechsgliedriger Heterocyclus mit einem Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S ist, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, O H , Oxo, N H2, NHCH3, N(CH3)2, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann, wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfasst.
12. Arzneim ittelkombination nach ei nem der Ansprüche 10 oder 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4- Inhibitor der allgemeinen Formel 1_, worin
R2 ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Piperidin oder Tetrahydropyran ist, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, OH, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NHCH3, N(CH3)2, Oxo, Methyl und Methoxy substituiert sein kann, wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfasst.
13. Arzneimittelkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor der allgemeinen Formel 1_, worin
R3 monocyclischer fünf- oder sechsgliedriger Heteroarylring ist, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, -Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, -O-Methyl, O- Ethyl, -COOMethyl, -COOEthyl, S02-(CH3), SO-(CH3), S02-(CH2CH3), SO-(CH2CH3), Phenyl, -methylen-Phenyl, -ethylen-Phenyl, -NH2, -NH(CH3), N(CH3)2,
-methylen-NH2, -methylen-NH(CH3), -methylen-N(CH3)2, einem C3-6-Cycloalkyl, einem methylen-C3-6-Cycloalkyl, einem gesättigtem oder teilweise gesättigtem, fünf- bis sechsgliedrigem Heterocyclus, einem fünf- oder sechsgliedrigem Heteroaryl,
-methylen-Hetaryl, und -methylen-Het su bstitu iert sein kan n , d ie wiederu m gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl, -COO(CH3), -O- Methyl und -O-Ethyl substituiert sein können,
bedeuten, wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfasst.
14. Arzn e i m itte l ko m b i n ati o n n a ch e i n em d e r An s p rü ch e 1 b i s 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4- Inhibitor der allgemeinen Formel 1_, worin
R3 ein bicyclischer 9- bis 1 1 -gliedriger gesättigter, ungesättigter oder teilweise gesättigter Heterocyclus ist, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, -Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, -O-Methyl, O- Ethyl, -COOMethyl, -COOEthyl, S02-(CH3), SO-(CH3), S02-(CH2CH3), SO-(CH2CH3), Phenyl, -methylen-Phenyl, -ethylen-Phenyl, -NH2, -NH(CH3), N(CH3)2,
-methylen-NH2, -methylen-NH(CH3), -methylen-N(CH3)2, ei n em -C3-6-Cycloalkyl, einem -methylen-C3-6-Cycloalkyl, einem gesättigtem, teilweise ungesättigtem oder ungesättigtem 5-bis 6-gliedriger Heterocyclus, einem 5-bis 6-gliedrigem Heteroaryl, ,- methylen-Hetaryl, und -methylen-Het substituiert sein kann, die wiederum gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH , F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl, - COO(CH3), -O-Methyl und -O-Ethyl substituiert sein können,
bedeuten, wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfasst.
15. Arzneimittelkombination nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor der allgemeinen Formel 1_, worin
R3 ein monocyclischer fünf- oder sechsgliedriger Heteroarylring ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrol, Pyrazol, Furan, Thiophen, Thiazol, Imidazol, Oxazol, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Thiadiazol, Oxadiazol, Triazin, Isooxazol, Isothiazol und Pyridin ist,
der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, -Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, -O-Methyl, O- Ethyl, -COOMethyl, -COOEthyl, S02-(CH3), S 02-(CH2CH3), Phenyl, -methylen- Phenyl, -ethylen-Phenyl, -NH2, -NH(CH3), N(CH3)2, -methylen-NH2, -methylen- NH(CH3), -methylen-N(CH3)2, einem C3-6-Cycloalkyl, einem methylen-C3-6-Cycloalkyl, einem Het, einem Hetaryl,-methylen-Hetaryl, und -methylen-Het substituiert sein kann,
die wiederum gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH , F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl, - COO(CH3), -O-Methyl und -O-Ethyl substituiert sein können,
bedeuten, wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfasst.
16. Arzneimittelkombination nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor der allgemeinen Formel 1_, worin
R3 bicyclischer 9- bis 1 1 -gliedriger Heterocyclus ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Benzoxazol, Benzodioxol, Dihydrobenzodioxin, Benzodioxin, Benzisoxazol, Benzothiazol, Benzisothiazol, Thienopyrimidin, Furopyrimidin, Thienopyridin, Furopyridin, Indol, Isoindol, Chinoxalin, Naphthyridin, Pyridopyrazin, Pyridopyrimidin, Chinolin, Isochinolin, Benzoimidazol, 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin, Benzothiophen, Benzofuran, Chinazolin, Indazol, Isobenzofuran und Pteridin ist, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, -Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, -O-Methyl, O- Ethyl, -COOMethyl, -COOEthyl, S02-(CH3), S 02-(CH2CH3), Phenyl, -methylen- Phenyl, -ethylen-Phenyl, -NH2, -NH(CH3), N(CH3)2, -methylen-NH2, -methylen- NH(CH3), -methylen-N(CH3)2, einem C3-6-Cycloalkyl, einem methylen-C3-6-Cycloalkyl, einem Het, einem Hetaryl, ,-methylen-Hetaryl, und -methylen-Het substituiert sein kann,
die wiederum gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH , F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl, - COO(CH3), -O-Methyl und -O-Ethyl substituiert sein können, wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfasst.
17. Arzneimittelkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor der allgemeinen Formel 1 ,
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfasst.
18. Arzneimittelkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor der allgemeinen Formel 1_ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
1 .1. (3-Fluorphenyl)-[5-oxo-2-(4-thiazol-2-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-yl]-amin
1 .2. (R)-3-Methyl-2-[5-oxo-2-(4-thiazol-2-yl-piperazin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino]-butan-1 -ol
1 .3. [2-(4-Benzoxazol-2-yl-piperazin-1 -yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A4-thieno[3,2-c ]pyrimidin- 4-yl]-(3-fluorphenyl)-amin
1 .4. [2-(4-Benzoxazol-2-yl-piperazin-1 -yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A4-thieno[3,2-c ]pyrimidin- 4-yl]-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
1 .5. (R)-2-{2-[4-(6-Chlorpyridazin-3-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino}-3-methylbutan-1-ol
1 .6. {2-[4-(6-Chlorpyridazin-3-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-yl}-(3-fluorphenyl)-amin
1 .7. (R)-2-[2-(4-Benzoxazol-2-yl-piperazin-1 -yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino]-3-methylbutan-1 -ol
1 .8. (1 -{2-[4-(5-Chlorpyridin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino}-cyclopropyl)-methanol
1 .9. {2-[4-(5-Chlorpyridin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
1 .10. {2-[4-(3-Dimethylaminopyridazin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl}-(3-fluorphenyl)-amin
1 .1 1 .6-Chlor-4-{4-[4-(3-fluorphenylamino)-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A4-thieno[3,2-c/]pyrimidin-
2-yl]-piperazin-1 -yl}-pyridazin-3-ol
1 .12.2-{4-[6-(2-Ethoxyethoxy)-pyridazin-3-yl]-piperazin-1 -yl}-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl)-(3-fluorphenyl)-amin
1 .13. (3-Fluorphenyl)-[5-oxo-2-(4-pyridazin-4-yl-piperazin-1 -yl)- 6,7-dihydro-5/-/-5A4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl]-amin
1 .14. (R)-2-{2-[4-(4-Methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7- dihydro-5H-5A hieno[3,2-(^pyrimidin-4-ylamino}-3-methylbutan-1 -ol
I .I S. iR^^-^-iy-Ethyl-ej.S.g-tetrahydro-SH-pyrazinop.S-c lazepin^-y -piperazin-l -yl]-
5-0X0-6 J-dihydro-5H-5A hieno[3,2-<^pyrimidin-4-ylamino}-3-methylbutan-1 -ol 1 .16. (R)-3-Methyl-2-[5-oxo-2-(4-pyrimidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5H-5A4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino]-butan-1 -ol
1 .17.4-{4-[4-((R)-1 -Hydroxymethyl-2-methylpropylamino)-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-2-yl]-piperazin-1 -yl}-pyridin-2-ol
1 .18. (R)-3-Methyl-2-[5-oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino]-butan-1 -ol
1 .19. (R)-2-{2-[4-(3-Dimethylaminopyridazin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6J-dihydro-5/-/-5A4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino}-3-methylbutan-1-ol
1 .20.6-Chlor-4-{4-[4-((R)-1 -hydroxymethyl-2-methylpropylamino)-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/- 5A4-thieno[3,2-c/]pyrimidin-2-yl]-piperazin-1 -yl}-pyridazin-3-ol
1 .21 . (R)-2-(2-{4-[6-(2-Ethoxyethoxy)-pyridazin-3-yl]-piperazin-1 -yl}-5-oxo-6,7-dihydro-5H- 5A4-thieno[3,2-rf|pyrimidin-4-ylamino)-3-methylbutan-1 -ol
1 .22. (R)-3-Methyl-2-[5-oxo-2-(4-pyridazin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5H-5A4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino]-butan-1 -ol
1 .23. {1 -[5-Oxo-2-(4-pyrimidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino]-cyclopropyl}-methanol
1 .24. {1 -[5-Oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5/-/-5A4-thieno[3,2-c/]pyrimidin- 4-ylamino]-cyclopropyl}-methanol
1 .25. (S)-1 -Methyl-5-[5-oxo-2-(4-pyrimidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5H-5A4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino]-piperidin-2-on
1 .26. {2-[4-(5-Fluor-1 -methyl-1 /-/-benzoimidazol-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/- 5A4-thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
1 .27. [5-Oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5/-/-5A4-thieno[3,2-c ]pyrimidin-4- yl]-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
1 .28. (3-Fluorphenyl)-{2-[4-(4-methoxy-1 -methyl-1 /-/-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5- oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A4-thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl}-amin
1 .29. {2-[4-(7-Ethyl-6!7,8!9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-c/]azepin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo- 6 J-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl}-(3-fluorphenyl)-amin
1 .30. (3-Fluorphenyl)-[5-oxo-2-(4-pyrimidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5/-/-5A4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl]-amin
1 .31 .4-{4-[4-(3-Fluorphenylamino)-5-oxo-6 ,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2-c/]pyrimidin-2-yl]- piperazin-1 -yl}-pyridin-2-ol
1 .32. (3-Fluorphenyl)-[5-oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-yl]-amin
1.33. (3-Fluorphenyl)-(2-{4-[4-(4-fluorphenyl)-thiazol-2-yl]-piperazin-1 -yl}-5-oxo-6,7-dihydro- 5H-5A4-thieno[3,2-<^pyrimidin-4-yl)-amin
1.34. [2-(4-Benzo[c]isoxazol-3-yl-piperazin-1 -yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-yl]-(3-fluorphenyl)-amin
1.35. (R)-2-(2-{4-[4-(4-Fluorphenyl)-thiazol-2-yl]-piperazin-1 -yl}-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4- thieno[3,2-(^pyrimidin-4-ylamino)-3-methylbutan-1-ol
1.36. (R)-2-[2-(4-Benzo[c/]isoxazol-3-yl-piperazin-1 -yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- <^pyrimidin-4-ylamino]-3-methylbutan-1-ol wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfasst.
19. Arzneimittelkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass der PDE4-lnhibitor (1_) in einer Tagesdosis von 0,01 mg bis 50 mg, vorzugsweise von 0,1 mg bis 10 mg umfasst ist.
20. Arzneimittelkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass der EP4-Rezeptor-Antagonist (2) in einer Tagesdosis von 0,001 bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise von 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht, stärker bevorzugt von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht eingesetzt wird.
21. Arzneimittelkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass das der EP4-Rezeptor-Antagonist (2) und der PDE4-lnhibitor (1_) in einem Gewichtsverhältnis von 1:1 bis 200:1, vorzugsweise in einem Gewichtsverhältnis von 10:1 bis 150:1, besonders bevorzugt in einem Gewichtsverhältnis von 30:1 bis 100:1 zueinander eingesetzt werden.
22. Verwendung eines EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) zur Reduzierung der Nebenwirkungen eines oder mehrerer PDE4-lnhibitoren bei der Behandlung einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Atemwegserkrankungen, Lungenerkrankungen, gastrointestinalen Beschwerden, Erkrankungen wie auch entzündliche Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, Krebserkrankungen und Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems.
23. Verwendung einer Kombination enthaltend einen oder mehrere PDE4-lnhibitoren (1_) und wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) zur Behandlung einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Atemwegserkrankungen, Lungenerkrankungen, gastrointestinalen Beschwerden, Erkrankungen wie auch entzündliche Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, Kre bserkra n ku n g en u n d E rkra n ku n g en d es pe ri p h ä ren od e r ze n tra l e n Nervensystems.
Verwendung nach einem der Ansprüche 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, dass der eine oder die mehreren PDE4-lnhibitoren (1_) eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 ist,
Figure imgf000096_0001
worin X, R1, R2 und R3 wie in einem der Ansprüche 1 bis 18 definiert sind.
25. Verwendung nach einem der Ansprüche 22 bis 24, zur Behandlung einer Erkrankung ausgewählt aus COPD, chronischer Sinusitis, Asthma, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa.
26. Verwendung nach einem der Ansprüche 22 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass der PDE4-lnhibitor (1_) und der wenigstens eine EP4-Rezeptor-Antagonist (2) in einer einzigen gemeinsamen Formulierung gleichzeitig verabreicht werden.
27. Verwendung nach einem der Ansprüche 22 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass der PDE4-lnhibitor (1_) und der wenigstens eine EP4-Rezeptor-Antagonist (2) in zwei separaten Formulierungen innerhalb eines zeitlichen Abstandes von 0 bis 6 Stunden voneinander verabreicht werden.
28. Verwendung nach Anspruch 27, wobei die Formulierng enthaltend den PDE4- Inhibitor (1_) eine orale oder inhalative Formulierung, vorzugsweise eine orale Formulierung ist, und wobei die Formulierung enthaltend den wenigstens einen EP4- Rezeptor-Antagonist (2) eine orale Formulierung ist.
29. Verwendu ng nach einem der Ansprüche 27 oder 28, wobei die Formulierung enthaltend den PDE4-lnhibitor (1_) einmal täglich und die Formulierung enthaltend den wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonist (2) entweder einmal oder zweimal täglich verabreicht wird.
0. Verwendung nach einem der Ansprüche 22 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass der PDE4-lnhibitor eine Verbindung der Formel 1_ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
1 .1. (3-Fluorphenyl)-[5-oxo-2-(4-thiazol-2-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-yl]-amin
1 .2. (R)-3-Methyl-2-[5-oxo-2-(4-thiazol-2-yl-piperazin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino]-butan-1 -ol
1 .3. [2-(4-Benzoxazol-2-yl-piperazin-1 -yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A4-thieno[3,2-c ]pyrimidin- 4-yl]-(3-fluorphenyl)-amin
1 .4. [2-(4-Benzoxazol-2-yl-piperazin-1 -yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A4-thieno[3,2-c ]pyrimidin-
4- yl]-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
1 .5. (R)-2-{2-[4-(6-Chlorpyridazin-3-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino}-3-methylbutan-1-ol
1 .6. {2-[4-(6-Chlorpyridazin-3-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-yl}-(3-fluorphenyl)-amin
1 .7. (R)-2-[2-(4-Benzoxazol-2-yl-piperazin-1 -yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino]-3-methylbutan-1 -ol
1 .8. (1 -{2-[4-(5-Chlorpyridin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino}-cyclopropyl)-methanol
1 .9. {2-[4-(5-Chlorpyridin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
1 .10. {2-[4-(3-Dimethylaminopyridazin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl}-(3-fluorphenyl)-amin
1 .1 1 .6-Chlor-4-{4-[4-(3-fluorphenylamino)-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A4-thieno[3,2-c/]pyrimidin-
2-yl]-piperazin-1 -yl}-pyridazin-3-ol
1 .12.2-{4-[6-(2-Ethoxyethoxy)-pyridazin-3-yl]-piperazin-1 -yl}-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl)-(3-fluorphenyl)-amin
1 .13. (3-Fluorphenyl)-[5-oxo-2-(4-pyridazin-4-yl-piperazin-1 -yl)- 6,7-dihydro-5/-/-5A4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl]-amin
1 .14. (R)-2-{2-[4-(4-Methoxy-1 -methyl-1 /-/-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7- dihydro-5/-/-5A4-thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino}-3-methylbutan-1 -ol
1 .15. (R)-2-{2-[4-(7-Ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-c ]azepin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-
5- 0X0-6, 7-dihydro-5/-/-5A4-thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino}-3-methylbutan-1 -ol
1 .16. (R)-3-Methyl-2-[5-oxo-2-(4-pyrimidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5H-5A4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino]-butan-1 -ol
1 .17.4-{4-[4-((R)-1 -Hydroxymethyl-2-methylpropylamino)-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-2-yl]-piperazin-1 -yl}-pyridin-2-ol
1 .18. (R)-3-Methyl-2-[5-oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino]-butan-1 -ol
. (R)-2-{2-[4-(3-Dimethylaminopyridaz
thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino}-3-methylbutan-1-ol
.6-Chlor-4-{4-[4-((R)-1 -hydroxymethyl-2-methylpropylamino)-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-
5A hieno[3,2-c/]pyrimidin-2-yl]-piperazin-1 -yl}-pyridazin-3-ol
. (R)-2-(2-{4-[6-(2-Ethoxyethoxy)-pyridazin-3-yl]-piperazin-1 -yl}-5-oxo-6,7-dihydro-5H- 5A hieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino)-3-methylbutan-1 -ol
. (R)-3-Methyl-2-[5-oxo-2-(4-pyridazin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5H-5A4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino]-butan-1 -ol
. {1 -[5-Oxo-2-(4-pyrimidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino]-cyclopropyl}-methanol
. {1 -[5-Oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5/-/-5A4-thieno[3,2-c/]pyrimidin- 4-ylamino]-cyclopropyl}-methanol
. (S)-1 -Methyl-5-[5-oxo-2-(4-pyrimidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5H-5A4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino]-piperidin-2-on
. {2-[4-(5-Fluor-1 -methyl-1 /-/-benzoimidazol-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/- 5A4-thieno[3,2-rf|pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
. [5-Oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5/-/-5A4-thieno[3,2-c ]pyrimidin-4- yl]-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
. (3-Fluorphenyl)-{2-[4-(4-methoxy-1 -methyl-1 /-/-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5- oxo-6J-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl}-amin
. {2-[4-(7-Ethyl-6!7,8!9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-c/]azepin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo- 6 J-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2-(^pyrimidin-4-yl}-(3-fluorphenyl)-amin
. (3-Fluorphenyl)-[5-oxo-2-(4-pyrimidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5/-/-5A4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl]-amin
.4-{4-[4-(3-Fluorphenylamino)-5-oxo-6 ,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2-c/]pyrimidin-2-yl]- piperazin-1 -yl}-pyridin-2-ol
. (3-Fluorphenyl)-[5-oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-yl]-amin
. (3-Fluorphenyl)-(2-{4-[4-(4-fluorphenyl)-thiazol-2-yl]-piperazin-1 -yl}-5-oxo-6,7-dihydro- 5/-/-5A4-thieno[3,2-c ]pyrimidin-4-yl)-amin
. [2-(4-Benzo[c ]isoxazol-3-yl-piperazin-1 -yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-yl]-(3-fluorphenyl)-amin
. (R)-2-(2-{4-[4-(4-Fluorphenyl)-thiazol-2-yl]-piperazin-1 -yl}-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino)-3-methylbutan-1-ol
. (R)-2-[2-(4-Benzo[c/]isoxazol-3-yl-piperazin-1 -yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino]-3-methylbutan-1 -ol.
31. Verwendung nach einem der Ansprüche 22 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass das wenigstens der wenigstens eine EP4-Rezeptor-Antagonist (2) ausgewählt ist aus der
Gruppe bestehend aus:
[N-{[4-(5,9-Diethoxy-6-oxo-6,8-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-g] chinolin-7yl)-3- methylbenzyl]sulfonyl}-2-(2-methoxyphenyl)acetamid] (2.1 );
5-Butyl-2,4-dihydro-4-[[2'-[N-(3-methyl-2-thiophen-carbonyl)sulfamoyl]biphenyl-4- yl]methyl]-2-[(2-trifluoromethyl)phenyl]-1 , 2, 4-triazol-3-on (2.2);
(4-{(1 S)-1 -[({5-chloro-2-[(4-fluorophenyl)oxy]phenyl}carbonyl)amino]ethyl}benzoesäure (2.3);
N-[({2-[4-(2-ethyl-4,6-dimethyl-1 H-imidazo [4,5-c]pyridin-1 - yl)phenyl]ethyl}amino)carbonyl]-4-methylbenzol Sulfonamid (2.4);
4- [[4-(5-methoxy-2-pyridinyl)phenoxy]methyl]-5-methyl-N-[(2-methylphenyl)sulfonyl]-2- Furancarboxamid (2.5);
1 1 alpha, 15alpha-Dihydroxy-16-(3-methoxymethylphenyl)-9-oxo-17, 18,19, 20-tetranor-
5- thia-13(E) Prostansäuremethylester (2.6);
4-cyano-2-[[2-(4-fluoro-1 -naphthalenyl)-1 -oxopropyl]amino]-Benzolbutansäure (2.7) und N-{2-[4-(4,9-diethoxy-1 -oxo-1 ,3-dihydro-2H-benzo[f]isoindol-2-yl)phenyl]acetyl}benzene sulphonamide (2.8).
32. Verwendung nach einem der Ansprüche 22 bis 31 , dadurch gekennzeichnet, dass der PDE4-lnhibitor der allgemeinen Formel 1_ in einer Tagesdosis von 0,01 mg bis 50 mg eingesetzt wird.
33. Verwendung nach einem der Ansprüche 22 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass der EP4-Rezeptor-Antagonist (2) in einer Tagesdosis von 0,001 bis 100 mg/kg Körpergewicht eingesetzt wird, vorzugsweise von 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht, stärker bevorzugt von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
34. Verwendung nach einem der Ansprüche 22 bis 33, dadurch gekennzeichnet, dass das der EP4-Rezeptor-Antagonist (2) und der PDE4-lnhibitor (1_) i n e i n e m Gewichtsverhältnis von 1 :1 bis 200:1 , vorzugsweise in einem Gewichtsverhältnis von 10:1 bis 150:1 , besonders bevorzugt in einem Gewichtsverhältnis von 30:1 bis 100:1 eingesetzt werden.
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