KR100752891B1 - 프로스타글란딘 작용제로서 2-피페리돈 유도체 - Google Patents

프로스타글란딘 작용제로서 2-피페리돈 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 전구약물, 단일 이성질체, 또는 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물을 제공한다:
화학식 I
Figure 112005036939436-pct00044
상기 식에서,
m, n, A, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9 및 R10은 명세서 및 청구의 범위에 기술된 바와 같다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조방법, 이를 포함하는 조성물 및 이의 사용방법을 제공한다.

Description

프로스타글란딘 작용제로서 2-피페리돈 유도체{2-PIPERIDONE DERIVATIVES AS PROSTAGLANDIN AGONISTS}
본 발명은 특정한 2-피롤리돈 유도체 및 관련된 약학 조성물, 선택적인 프로스타글란딘 EP4 작용제로서 사용방법 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
문헌들에서 많이 언급되는 프로스타글란딘 또는 프로스타노이드(PG)는 천연 및 합성 프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 유사 화합물에 대한 총칭인 용어이고, 이들의 화학적 구조 또는 입체화학적 배열에서의 약간의 상이함 조차 이들의 생물학적 활성에서 대해 큰 영향을 끼침이 널리 공지되어 있다.
프로스타글란딘 또는 프로스타노이드(PG)는 막 인지질로부터 유래하는 생화학적 화합물의 군이고 20-탄소 필수 지방산으로부터 형성되고 사이클로펜탄 고리를 함유한다. 이들은 문자에 의해 지시되는 몇 개의 주요 부류로 나눠지고 사이클로펜탄 고리에 대한 치환에 의해 구별된다. 주요 부류는 추가로 이들의 지방산 전구체를 반영하는 아래첨자 1, 2 또는 3에 의해 하위분류된다.
프로스타글란딘 E의 특정한 종류의 예는 다음 구조를 갖는 PGE2이다:
Figure 112005036939436-pct00001
본원에서, PGE2의 4개의 상이한 수용체 아형은 공지되어 있고 이들은 EP1, EP2, EP3 및 EP4로 나타낸다.
PGE2 수용체에서 강한 결합 활성을 나타내는 화합물의 용도는 면역학적 질병(자가면역 질병, 장기 이식 등), 천식, 비정상 골 형성, 신경 세포 사멸, 혈전증 및 발작, 간병증, 유산, 남성 및 여성 성 기능장애, 조산, 염증, 예컨대 류마티스 관절염 또는 망막 신경병증 장애, 예컨대 녹내장의 예방 및/또는 치료를 포함한다.
프로스타글란딘 및 이들 관련된 수용체는 예를 들어 문헌[M. Abramovitz et al., The Utilization of Recombinant Prostanoid Receptors to Determine the Affinities and Selectivities of Prostaglandins and Related Analogs, Biochimica et Biophysica Acta 2000, 1483, 285-293]에서 보다 전체적으로 기술되어 있다.
골 재흡수에서의 프로스타글란딘 E 수용체 작용제의 관계는 예를 들어 문헌[T. Suzawa et al., The Role of Prostaglandin E Receptor Subtypes in Bone Resorption: An Analysis Using Specific Agonists for the Respective EPs, Endocrinology 2000, 141, 1554-1559; K. Ono et al., Important Role of EP4, a Subtype of Prostaglandin (PG) E Receptor, in Osteoclast-like Cell Formation from Mouse Bone Marrow Cells Induced by PGE2, J. of Endocrinology 1998,158, R1-R5; M. Suda et al., Prostaglandin E Receptor Subtypes in Mouse Osteoblastic Cell Line, Endocrinology 1996, 137, 1698-1705]에 기술되어 있다.
이들 선택적 프로스타글란딘 E 수용체 작용제는 또한 위 병변을 치료하는데 유용하고, 예를 들어 문헌[H. Araki, et al. The Roles of Prostaglandin E Receptor Subtypes in the Cytoprotective Action of Prostaglandin E2 in Rat Stomach, Aliment. Pharmacol. Ther. 2000,14 (Suppl. 1), 116-124; T. Kunikata, et al,. E Type Prostaglandin Inhibits Indomethacin-Induced Small Intestinal Lesions Through EP3 and EP4 Receptors: A Study Using Rats 및 Knockout Mice, Gastroenterology 118, abstract ＃3787]을 참조한다.
프로스타글란딘 E 수용체 작용제의 기타 용도는 예를 들어 문헌[M. D. Breyer, et al, Prostaglandin E Receptors and the Kidney, Am. J. Physiol. 2000, 279, F12-F23, and K. E. Purdy, et al., EP1 and EP4 Receptors Mediate Prostaglandin E2 Actions in the Microcirculation of Rat Kidney, Am. J. Physiol. 2000, 279, F755-F764]에서 기술된 바와 같이 신장 기능의 개선; 혈전증 및 발작 뿐만 아니라, 예를 들어 문헌[B. Z. S. Paul, et al, Distribution of Prostaglandin IP and EP Receptor Subtypes 및 Isoforms in Platelets and Human Umbilical Artery Smooth Muscle Cells, Br. J. Haematol. 1998, 102, 1204-1211]에 기술된 바와 같이 혈소판 응집의 저해가 도움이 되는 기타 증상; 예를 들어 문헌[K. K. Meja, et al. Characterization of prostanoid receptor(s) on human blood monocytes at which prostaglandin E2 inhibits lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor-alpha generation, Br. J. Pharmacol. 1997, 122, 149-157] 및 [A. Eigler, et al. Anti-inflammatory activities of cAMP-elevating agents: enhancement of IL-10 synthesis and concurrent suppression of TNF production, J. Leukoc. Biol. 1998,63, 101-107]에 기술된 바와 같이 TNF-알파 발생의 저해를 통해서 항염증성 효과; 또는 예를 들어 문헌[M. Takamatsu, et al. Localization of Prostaglandin E Receptor Subtypes in The Ciliary Body of Mouse Eye, Exp. Eye Res. 2000,70, 623-628, 및 D. F. Woodward, et al, Molecular Characterization 및 Ocular Hypotensive Properties of the Prostanoid EP2 Receptor, J. Ocul. Pharmacol. Ther. 1995, 11, 447]에 기술된 바와 같이 녹내장에 대한 것이다.
선택적 EP2 및/또는 EP4 수용체 리간드인 프로스타글란딘을 사용하여 성교불능 및/또는 발기력 기능장애를 치료하는 것은 파마시아 앤 업존 에이비(Pharmacia & Upjohn AB)로 양도된 국제 출원 공개 제 WO 99/02164 호에 개시되어 있다.
프로스타글란딘 및 이들 수용체와 관련된 추가의 정보는 문헌[Goodman & Gillman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, ninth edition, McGraw- Hill, New York, 1996, Chapter 26, pages 601-616]에 기술되어 있다.
PGE2에 상응하는 8-아자-11-데옥시-프로스타글란딘 유사체는 하기 구조를 갖는다:
Figure 112005036939436-pct00002
C-8에서 탄소를 질소로 치환하는 것은 생성된 프로스타글란딘의 3가지 입체 배열의 변화를 야기하고, 구조가 생물학적 활성과 관련되기 때문에, 이러한 배열 변화는 생물학적 활성에서 중요한 효과를 가질 것이다. 천연 측쇄를 갖는 8-아자-11-데옥시-프로스타글란딘 E는 문헌에 보고되었고, 예를 들어 신텍스 유에스에이 인코포레이티드(Syntex USA Inc.)에 양도된 제 BE 841,165 호와 같은 문헌에 보고되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 전구약물, 단일 이성질체, 또는 그의 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물에 관한 것이다:
Figure 112005036939436-pct00003
상기 식에서,
m은 1 내지 4이고;
n은 0 내지 4이고;
A는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 아릴사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 아릴옥시알킬이고;
E는 -CHOH- 또는-C(O)-이고;
X는 -(CH2)2- 또는 -CH=CH-이고;
Y는 -CH2-, -CH=CH-, 아릴렌, 헤테로아릴렌, -O-, -S(O)p-(이때, p는 0 내지 2이다) 또는 -NRa-(이때 Ra는 수소 또는 알킬이다)이고;
Z는 -CH20H, -CHO, 테트라아졸-5-일 또는 -COORb(이때, Rb는 수소 또는 알킬이다)이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R1O은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
본 화합물은 이들의 EP4 수용체 작용제 활성에 있어서 높은 선택성을 갖는다. 선택성 증가는 비-선택적 프로스타글란딘 작용제의 투여 후에 빈번하게 관찰되는 몇가지 부작용을 경감시킬 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물이 바람직하다.
또다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 적당한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 혼합물중에 치료 효과량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 전구약물, 단일 이성질체, 또는 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 프로스타글란딘 EP4 수용체 작용제를 투여함에 의해 치료가능한 포유동물에서 질병, 특히 골 질병의 치료방법을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
달리 언급되지 않는다면, 명세서 및 청구항에서 사용되는 다음 용어는 다음에서 제시되는 의미를 갖는다:
"알콕시"는 라디칼 OR을 의미하고, 이때 R은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이고, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 뷰톡시 등이다.
"알킬"은 탄소원자수 1 내지 6의 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소원자수 1 내지 6의 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 2 프로필, n-뷰틸, 아이소-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸 등이다.
"알킬렌"은 탄소원자수 1 내지 6의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 탄 소원자수 1 내지 6의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 뷰틸렌, 펜틸렌 등이다.
"알킬싸이오"는 라디칼 SR을 의미하고, 이때 R은 상기 정의된 바와 같은 알킬이고, 예를 들어 메틸싸이오, 에틸싸이오, 프로필싸이오, 뷰틸싸이오 등이다.
"아릴"은 선택적으로 알킬, 할로알킬, 할로, 나이트로, 사이아노, 아미노, 메틸렌다이옥시, 에틸렌다이옥시, 선택적으로 치환된 페닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬-V-OR', -V-NR'R", -V-C(O)-R', -V-S(0)0-2-R'; -V-N-S02-R', -V-S02-NR'R", -V-N-C(O)-NR'R"(이때, V는 결합 또는 C1-C3 알킬렌 기이고 R' 및 R"는 서로 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 선택적으로 치환된 페닐, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로실릴로부터 서로 독립적이다)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1, 2 또는 3개가 서로 독립적으로 치환되는 1가 단일환 또는 이환 방향족 탄화수소를 의미한다. 보다 구체적으로, 용어 아릴은 페닐, 클로로페닐, 메톡시페닐, 메톡시메틸페닐, 페닐옥시페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 이의 유도체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"아릴렌"은 2가 단일환 또는 이환 방향족 탄화수소 라디칼을 의미하고 상기 기술된 아릴 라디칼의 2가 변형을 포함한다.
상호교환적으로 사용될 수 있는, "아릴알킬" 및 "아랄킬"은 라디칼 -RaRb를 의미하고, 이때 각각 본원에서 정의된 바와 같이 Ra는 알킬렌 기이고 Rb는 아릴 기이고; 아릴알킬의 예로는 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등이 있다.
"아릴사이클로알킬"은 라디칼-RaRb를 의미하고, 이때 Ra는 본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬렌이고 Rb는 본원에서 정의된 바와 같은 아릴이다.
"아릴옥시"는 라디칼 -ORa를 의미하고, 이때 Ra는 본원에서 정의된 바와 같은 아릴이다.
"아릴옥시알킬"은 라디칼 -RaRb를 의미하고, 이때 Ra는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고 Rb는 본원에서 정의된 바와 같은 아릴옥시이다.
"사이클로알킬"은 단일- 또는 이환 고리로 구성된 1가 포화 탄소환 잔기를 의미한다. 사이클로알킬은 선택적으로 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고, 이때 달리 구체적으로 지시되지 않는다면, 각각의 치환체는 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예는 그의 부분적으로 불포화 유도체를 포함하는, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"사이클로알킬렌"은 상기에서 언급된 사이클로알킬의 2가 변형을 포함하는 단일- 또는 이환 고리로 구성된 2가 포화 탄소환 잔기를 의미한다.
"사이클로알킬알킬"은 화학식 -R'-R"의 잔기를 의미하고, 이때 R'는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고 R"는 사이클로알킬이다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 플루오로 및 클로로를 의미한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 또는 상이한 할로 원자로 치환된 알킬, 예를 들어 -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3 등을 의미한다.
"헤테로아릴"은 헤테로아릴 라디칼의 결합 부위가 방향족 고리상에 있는 것으로 이해되며 1, 2 또는 3개의 고리 이형원자가 N, O 또는 S에서 선택되고 나머지 고리 원자가 탄소인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 고리 원자수 5 내지 12의 단일환 또는 이환 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 고리는 선택적으로 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 서로 독립적으로 치환될 수 있고, 이는 알킬, 할로알킬, 할로, 나이트로, 사이아노, 아미노, 메틸렌다이옥시, 선택적으로 치환된 페닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, -V-OR', -VNR'R", VC(O)-R', VO-C(O)-R', -V-S(0)0-2-R'; -V- N-S02-R', -V-S02-NR'R", -V-N-C(O)-N-R'R"로 구성된 군에서 선택되고, 이때 V는 부재이거나 또는 C1-C3 알킬렌 기이고 R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 선택적으로 치환된 페닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴이다. 보다 구체적으로 용어 헤테로아릴은 피리딜, 퓨란일, 싸이엔일, 싸아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 아이소옥사졸일, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딘일, 벤조퓨란일, 테트라하이드로벤조퓨란일, 아이소벤조퓨란일, 벤조싸이아졸릴, 벤조아이소싸이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤조옥사졸릴, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀린일, 아이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이소옥사졸릴 또는 벤조싸이엔일, 이미다조[1,2-a]-피리딘일, 이미다조[2,1-b]싸이아졸릴 및 그의 유도체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. "헤테로아릴렌"은 헤테로아릴렌 라디칼의 결합 부위가 방향족 고리상에 있는 것으로 이해되며 1, 2 또는 3개의 고리 이형원자가 N, O 또는 S에서 선택되고 나머지 고리 원자가 탄소인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 고리 원자수 5 내지 12의 단일환 또는 이환 라디칼을 의미한다. "헤테로아릴렌"은 상기 기술된 헤테로아릴 라디칼의 2가 변형을 포함한다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -R'-R"의 잔기를 의미하고, 이때 본원에서 정의된 바와 같이 R'는 알킬렌이고, R"는 헤테로아릴이다.
"헤테로사이클릴"은 1 또는 2개의 고리 원자가 질소, 산소 또는 S(O)n에서 선택된 이형원자이고, 나머지 고리 원자가 탄소인 고리 원자 3 내지 8의 포화 또는 불포화 비-방향족 환형 라디칼을 의미하고, 이때 1 또는 2개의 탄소원자가 선택적으로 카보닐기로 대체될 수 있다. 헤테로사이클릴 고리는 서로 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로, 나이트로, 사이아노, -V- 선택적으로 치환된 페닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, -V-OR', VNR'R", -V-C(O)-R',-V-S(0)0-2-R'; -V-NR'-S02-R", -V-S02-NR'R", -V-N-C(O)-N-R'R"(이때, V는 부재이거나 또는 C1-C3 알킬렌 기이고, R' 및 R"는 각각 서로 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 선택적으로 치환된 페닐, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이다)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 보다 구체적으로 용어 헤테로사이클릴은 테트라하이드로피란일, 피페리딘일, N 메틸피페리딘-3-일, 피페라진일, N-메틸피롤리딘-3-일, 3-피롤리딘일, 몰폴린일, 싸이오몰폴린일, 싸이오몰폴리노-1-옥사이드, 싸이오몰폴리노-1,1-다이옥사이드, 피롤린일, 이미다졸린일, N-메탄설폰일-피페리딘-4-일 및 그의 유도체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"헤테로사이클로알킬"은 화학식 -R'-R"의 잔기를 의미하고, 이때 본원에서 정의된 바와 같이 R'는 알킬렌이고, R"는 헤테로사이클릴이다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 그것이 통상적으로 갖는 의미를 나타내며, 즉 친핵체로 치환되는 원자 또는 기이고 할로(예컨대, 클로로, 브로모 및 요오도), 알킬설폰일옥시, 아릴설폰일옥시, 알킬카보닐옥시(예를 들어 아세톡시), 아릴카보닐옥시, 메실옥시, 토실올기, 트라이플루오로메탄설폰일옥시, 아릴옥시(예를 들어, 2,4-다이나이트펜옥시), 메톡시, N,O-다이메틸하이드록실아미노 등을 포함한다.
"선택적으로 치환된 페닐"은 서로 독립적으로 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, 할로, 나이트로, 사이아노, 아미노, 메틸렌다이옥시, 에틸렌다이옥시 및 아실로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체, 바람 직하게는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐 고리를 의미한다.
"이성질 현상"은 동일한 분자식을 갖지만 성질상 또는 이들 원자의 결합 순서상 또는 공간에서 이들 원자의 배열상 상이한 화합물을 의미한다. 공간에서 이들 원자의 배열이 상이한 이성질체는 용어 "입체이성질체"이다. 서로 거울상 이미지가 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"라 지칭하고, 겹쳐지지 않는 거울상 이미지인 입체이성질체는 "거울상이성질체" 또는 광학 이성질체라 지칭한다. 4개의 동일하지 않은 치환체에 결합한 탄소원자는 "키랄 중심"이라 지칭한다.
"키랄 이성질체"는 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 이것은 반대 키랄성의 2개의 거울상 이성질체 형태를 갖고 개별적인 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 반대 키랄성의 개별적인 거울상 이성질체의 형태의 동량을 함유하는 화합물은 "라세미 혼합물"로 지칭한다. 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 2n-1 개의 거울상 이성질체 쌍을 갖고, 이때 n은 키랄 중심의 수이다. 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별적인 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있고, "부분입체이성질체 혼합물"로 지칭한다. 하나의 키랄 중심이 존재할 때, 입체이성질체는 그 키랄 중심의 절대 배열(R 또는 S)에 의해 특징지어질 수 있다. 절대 배열은 키랄 중심에 결합한 치환체의 공간에서 배열을 지칭한다. 고려의 대상이 되는 키랄 중심에 결합한 치환체는 문헌[the Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog.(Cahn et al, Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951(London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J., Chem. Educ. 1964, 41, 116)]에 따라서 순서가 매겨진다.
"기하 이성질체"는 그 존재로 인해 이중 결합에 대한 방해된 회전을 하게되는 부분입체이성질체를 의미한다. 이들 배열은 접두사 시스 및 트란스 또는 Z 및 E에 의해 이들 명명에서 구별되는데 이는, 잔기가 칸-인골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) 규칙에 따라 분자에서 이중 결합의 동일 쪽 또는 반대 쪽에 있는 것을 나타낸다.
"회전장애 이성질체"는 이들 존재로 인해 중심 결합에 대한 큰 기의 회전의 방해에 의해 야기되는 제한된 회전을 하게 되는 이성질체를 의미한다.
본 발명의 화합물은 입체이성질체성 형태로 존재할 수 있고, 따라서, 이들은 개별적인 입체 이성질체 또는 혼합물로서 제조될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 부형제"는 일반적으로 안정하고, 비독성이고 생물학적으로 뿐만 아니라 바람직하지 않은 약학 조성물의 제조하는데 유용하고 수의학적 용도 뿐만 아니라 인간 약학 적인 용도에서 허용가능한 부형제를 포함한다. 본원에서 및 청구항에서 사용된 바와 같은 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 이러한 부형제의 하나 보다는 하나 이상 모두를 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용가능하고 원료 화합물의 바람직한 약학적인 활성을 가지는 염을 의미한다. 이러한 염은 다음을 포함한다:
(1) 무기산, 예컨대 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등과 함께 형성되거 나; 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄프루설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵탄산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3급 뷰틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 함께 형성되는 산 부가 염; 또는
(2) 원료 화합물에서 존재하는 산성 양자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온 또는 알루미늄 이온으로 교환되거나; 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 함께 배위결합할 때 형성되는 염.
약학적으로 허용가능한 염이라 함은 동일한 산 부가 염의 본원에서 정의된 바와 같은 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. "결정 형태"(또는 다형체)는 화합물이 상이한 결정 채움 정렬로 결정화될 수 있는, 동일한 원소 조성을 갖는 결정 구조를 의미한다. 상이한 결정 형태는 통상적으로 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 분광, 용융점, 밀도 경도, 결정 형태, 광학 및 전기적인 특성, 안정성 및 용해성을 갖는다. 재결정 용매, 결정율, 저장 온도 및 기타 인자가 하나의 결정 형태를 우세하게 만들 수 있다.
"용매화물"은 용매의 화학양론적 또는 비화학양론적 양을 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부의 화합물은 고정 몰비의 용매 분자를 결정성 고체 상태로 포획하여 용매화물을 형성하는 경향을 가진다. 용매가 물인 경우 형성되는 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜인 경우 형성되는 용매화물은 알콜화물이다. 수화물은 하나 이상의 물분자와 물이 H2O로서 분자 상태를 유지하는 물질 중 하나와의 조합에 의해 형성되며, 이 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"전구약물"은 이러한 전구약물을 포유동물 대상에 투여할 때 생체내에서 화학식 I에 따른 활성 원료 약물을 방출하는 임의의 화합물을 언급한다. 화학식 I의 화합물의 전구약물은 화학식 I의 화합물내에 존재하는 하나 이상의 작용기를 그것이 생체내에서 절단되어 원료 화합물을 방출하도록 하는 방식으로 변형함으로써 제조된다. 전구약물은 화학식 I의 화합물내의 하이드록시, 아미노, 설프하이드릴, 카복시 또는 카보닐 기가 각각 생체내에서 절단되어 유리 하이드록실, 아미노 또는 설프하이드릴 기를 재생할 수 있는 임의의 기에 결합된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 화학식 I의 화합물에서 하이드록시 작용기의 에스터(예를 들어, 아세테이트, 다이알킬아미노 아세테이트, 포르메이트, 포스페이트, 설페이트 및 벤조에이트 유도체) 및 카바메이트(예를 들어, N,N-다이메틸아미노카보닐), 카복실 작용기의 에스터 기(예를 들어, 에틸 에스터, 몰폴리노에탄올 에스터), 아미노 작용기의 N-아실 유도체(예를 들어, N-아세틸), N-만니히(Mannich) 염기, 쉬프(schiff) 염기 및 엔아민온, 화학식 I의 화합물에서 케톤 및 알데하이드 작용기의 옥심, 아세탈, 케탈 및 엔올 에스터 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다(문헌[Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p1-92, Elesevier, New York-Oxford(1985)] 참조).
"보호기"(PG)는 분자중에 반응기가 결합할 때 반응을 차단하고, 감소하거나 또는 방해하는 원자 기를 지칭한다. 보호기의 예는 문헌[T.W. Green and P.G. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry,(Wiley, 3rd ed. 1999)] 및 [Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8(John Wiley and Sons, 1971-1996)]에서 밝혀졌다. 대표적인 아미노 보호기는 포르밀, 아세틸, 트라이플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카보닐(CBZ), 3차-뷰톡시카보닐(Boc), 트라이메틸 실릴(TMS), 2-트라이메틸실릴-에탄설폰일(SES), 트리틸 및 치환된 트리틸기, 알릴옥시카보닐, 9-플루오렌일메틸옥시카보닐(FMOC), 나이트로-베라트릴옥시카보닐(NVOC) 등을 포함한다. 대표적인 하이드록시 보호기는 하이드록시기가 예컨대, 벤질 및 트리틸 에터뿐만 아니라 알킬 에터, 테트라하이로피란일 에터, 트라이알킬실릴 에터 및 알릴 에터로 아실화되거나 또는 알킬화된 것을 포함한다.
질병의 "치료"는 (1) 질병을 예방하는 것, 즉 질병에 노출되거나 걸릴 수 있지만 아직 질병을 경험하거나 증상을 나타내지 않는 포유동물에서 질병의 임상적 증상이 진전되지 않도록 하는 것; (2) 질병을 억제하는 것, 즉 질병 또는 임상적 증상의 진전을 막거나 감소시키는 것; 또는 (3) 질병을 경감시키는 것, 즉 질병 또는 임상의 증상을 억제하는 것을 포함한다.
"치료 효과량"은 질병을 치료하기 위해 대상에 투여했을 때 질병을 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 화합물, 질병 및 그의 심각성 및 치료되는 포유동물의 나이 및 중량 등에 의존해서 다양하다.
"프로스타글란딘 유사체"는 구조적으로 프로스타글라딘에 유사한 비-천연적으로 발생하는 화합물이다.
"프로스타글란딘 수용체" 또는 "프로스타노이드 수용체"는 프로스타글란딘이 결합하는 천연-발생 단백질로서, 그것이 결합될 때 세포의 기능을 변화시킨다. 프로스타글란딘 수용체는 흥분성 또는 이완성과 같이 특징지어질 수 있다. 이러한 수용체는 EP1, EP2, EP3, EP4, DP, FP, IP, TP1 및 TP2를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이들 수용체는 추가로 문헌[Coleman et al, in Pharmacological Reviews, 1994, Volume 6, No. 2, pages 205-229]에서 토의되고 있다.
명명법 및 구조
일반적으로, 본원에서 사용되는 명명법은 IUPAC 분류 명명법 세대에 대한 베일스테인 인스트튜트 컴퓨터화된 시스템의 오토놈티엠(AUTONOMTM) 버전 4.0을 기준으로 한다. 본원에서 제시되는 화학 구조는 아이시스(ISIS, 등록 상표) 버전 4.0을 사용하여 제조된다. 탄소, 산소 또는 질소 원자 상에 나타나는 임의의 열린 원자가는 수소의 존재를 나타낸다.
화합물
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용 매화물, 전구약물, 단일 이성질체, 또는 그의 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물을 제공한다:
화학식 I
Figure 112005036939436-pct00004
상기 식에서,
m은 1 내지 4이고;
n은 결합 또는 1 내지 4, 바람직하게는 3이고;
A는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 아릴사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 아릴옥시알킬이고;
E는 -CHOH- 또는-C(O)-(즉, E는 하이드록시메틸렌 또는 옥소이다), 바람직하게는 CHOH-(하이드록시메틸렌)이고;
X는 -(CH2)2- 또는 -CH=CH-이고;
Y는 -CH2-, 아릴렌, 헤테로아릴렌, -CH=CH-, -O-, -S(O)p-(이때, p는 0 내지 2이다) 또는 -NRa-(이때 Ra는 수소 또는 알킬이다), 바람직하게는 Y는 CH2 또는 -S(O)p-, 바람직하게 p는 0이고;
Z는 -CH20H, -CHO, 테트라아졸-5-일 또는 -COORb(이때, Rb는 수소 또는 알킬이다), 바람직하게 Z는 -COORb이고 Rb는 수소이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R1O은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬, 바람직하게는 수소이다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R1O, Ra 및 Rb 중 어느 하나가 알킬인 경우, 이들은 바람직하게 저급 알킬, 즉 C1-6알킬, 보다 바람직하게는 C1-4알킬이다.
특정한 양태에서, m은 2이고, n은 3이고, E는 -CHOH-이고, Y는 -S- 또는 -CH2-이고, Z는 COORb이고 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R1O은 수소이다. 이러한 양태에서 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II로 표시될 수 있다:
Figure 112005036939436-pct00005
상기 식에서,
A, X 및 Rb는 본원에서 정의된 바와 같다.
바람직한 양태에서, 입체화학은 화학식 II의 화합물이 보다 구체적으로 하기 화학식 III으로 표시되는 것일 수 있다:
Figure 112005036939436-pct00006
다른 양태에서, m은 2이고 n은 0이고, E는 -CHOH-이고, Y는 아릴렌 또는 페닐렌이고, Z는 -COORb이고 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R1O은 수소이다. 이러한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IV로 표시될 수 있다:
Figure 112005036939436-pct00007
입체화학은 화학식 IV의 화합물이 보다 구체적으로 하기 화학식 V로 표시되는 것일 수 있다:
Figure 112005036939436-pct00008
본 발명에 따른 대표적인 화합물은 하기 표 1에 제시된다:
Figure 112005036939436-pct00009
Figure 112005036939436-pct00010
Figure 112005036939436-pct00011
본 발명의 화합물은 추가로 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염을 형성할 수 있다. 이들 형태 모두 본 발명의 범위내인 것으로 여겨진다.
보다 상세하게, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 전구약물, 단일 이성질체, 또는 그의 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112005036939436-pct00012
상기 식에서,
m은 1 내지 4이고;
n은 0 내지 4이고;
A는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 아릴사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 아릴옥시알킬이고;
E는 -CHOH- 또는 -C(O)-이고;
X는 -(CH2)2- 또는 -CH=CH-이고;
Y는 -CH2-, -CH=CH-, 아릴렌, 헤테로아릴렌, -O-, -S(O)p-(이때, p는 0 내지 2이다) 또는 -NRa-(이때 Ra는 수소 또는 알킬이다)이고;
Z는 -CH20H, -CHO, 테트라아졸-5-일 또는 -COORb(이때, Rb는 수소 또는 알킬이다)이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R1O은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
보다 바람직하게, 상기 화합물에서 E는 -CHOH-이다. 본 발명의 또다른 바람직한 양태는 Z가 -COORb인 화합물을 포함한다. 상기에서, 화합물 Y는 -CH2-, 추가로 바람직하게 S(O)p(이때, p는 0이다)이거나 아릴렌이다. 추가의 바람직한 화합물에서 X는 -CH=CH- 이거나 -(CH2)2-이다. 상기 본 발명의 추가의 바람직한 양태에서, 화합물 A는 독립적으로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 아릴사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 및 아릴옥시알킬로 구성된 군에서 선택된다. 보다 바람직하게, A가 알킬이거나 아릴이거나 헤테로아릴이거나 아릴알킬이거나 아릴사이클로알킬이거나 사이클로알킬알킬이거나 아릴옥시알킬이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식 II의 화합물이다:
화학식 II
Figure 112005036939436-pct00013
상기 식에서,
Y는 -CH2- 또는 -S-이고;
A, X 및 Rb는 상기에서 정의되 바와 같다.
추가의 바람직한 화합물은 하기 화학식 III의 화합물이다:
화학식 III
Figure 112005036939436-pct00014
상기 식에서,
A, X, Y 및 Rb는 상기에서 정의된 바와 같다.
이들 화합물에서, X는 바람직하게 -CH=CH-이고 Y는 바람직하게 아릴렌이다. 바람직한 화합물은 다음 군에서 선택될 수 있다:
a. 4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-5-사이클로프로필-3-하이드록시-펜트-1-엔일)-6-옥소-피페리딘-1-일]-에틸설판일}-뷰티르산;
b. 4-(2-{2R-[3R-(4'-클로로-2'-메틸바이페닐-3-일)-3-하이드록시-프로필]-6-옥소-피페리딘-1-일}-에틸설판일)-뷰티르산;
c. 7-{2R-[3S-하이드록시-4-(4-하이드록시-3-메틸-페닐)-뷰트-1E-엔일]-6-옥소-피페리딘-1-일}-헵탄산;
d. 7-{2R-[3S-하이드록시-4-(3-메톡시메틸-페닐)-뷰트-1E-엔일]-6-옥소-피페리딘-1-일}-헵탄산;
e. 7-{2R-[3S-하이드록시-4-(4-하이드록시-3-아이소프로필-페닐)-뷰트-1E-엔일]-6-옥소-피페리딘-1-일}-헵탄산;
f. 4-(2-{2R-[3-하이드록시-3-(1-페닐사이클로프로필)-프로프-1E-엔일]-6-옥소-피페리딘-1-일}-에틸설판일)-뷰티르산;
g. 4-(2-{2R-[3R-3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸-퓨란-2-일)-프로필]-6-옥소-피페리딘-1-일}-에틸설판일)-뷰티르산;
h. 4-(2-{2R-[3R-하이드록시-3-(1-페닐사이클로프로필)-프로필]-6-옥소-피페리딘- 1-일}-에틸설판일)-뷰티르산;
i. 4-(2-{2R-[3S-하이드록시-4-(3-메톡시메틸-페닐)-뷰트-1E-엔일]-6-옥소-피페리딘-1-일}-에틸설판일)-뷰티르산;
j. 7-{2R-[3R-(4'-하이드록시-2'-메틸바이페닐-3-일)-3-하이드록시-프로필]-6-옥소-피페리딘-1-일}-헵탄산;
k. 7-{2R-[3-하이드록시-3-(4'-하이드록시-2'-메틸바이페닐-3-일)-프로프-1E-엔일]-6-옥소-피페리딘-1-일}-헵탄산;
l. 7-(2-{2R-[3R-(4'-하이드록시-2'-메틸바이페닐-3-일)-3-옥소-프로필]-6-옥소-피페리딘-1-일}-헵탄산;
m. 4-{2-[2R-(5-사이클로뷰틸-3S-하이드록시-펜트-1E-엔일)-6-옥소-피페리딘-1-일]-에틸설판일}-뷰티르산;
n. 4-(2-{2R-[3R-(3'-플루오로펜옥시-페닐-3-일)-3-하이드록시-프로필]-6-옥소-피페리딘-1-일}-에틸설판일)-3-메틸-뷰티르산;
o. 4-{2-[2R-(3-하이드록시-4,4-다이메틸-옥트-1E-엔일)-6-옥소-피페리딘-1-일]-에틸설판일}-뷰티르산;
p. 7-{2R-[3-하이드록시-3-(2,5-다이메틸페닐-3-일)-프로프-1E-엔일]-6-옥소-피페리딘-1-일}-헵탄산;
q. 7-[-2R-(3-하이드록시-4-펜옥시-뷰트-1E-엔일)-6-옥소-피페리딘-1-일]-헵탄산;
r. 7-{2R-[3-하이드록시-3-(3'-클로로-바이페닐-3-일)-프로프-1E-엔일]-6-옥소-피페리딘-1-일}-헵탄산;
s. 7-{2R-[3R-(3'-클로로-바이페닐-3-일)-3-하이드록시-프로필]-6-옥소-피페리딘-1-일}-헵탄산;
t. 4-(2-{2-[3-하이드록시-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-뷰트-1E-엔일]-6-옥소-피페리딘-1-일}-에틸)-벤조산;
u. 4-(2-{2-[3-하이드록시-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-뷰트-1E-엔일]-6-옥소-피페리딘-1-일}-에틸)-벤조산; 및
v. 3,4-(2-{2-[3-(4'-클로로-2'-메틸-바이펜-3-일)-3-하이드록시-프로필]-6-옥소-피페리딘-1-일}-에틸)-벤조산.
또한, 본 발명은 하나 이상의 적당한 담체 희석제 또는 부형제와 함께 혼합물중에 상기에서 정의된 화합물의 치료 효과량을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 추가로 본 발명은 상기에서 정의된 바와 같은 화합물의 치료 효과량을 포유동물에 투여함을 포함하는 선택적인 EP4 프로스타글란딘 작용제의 투여하여 치료가능한 포유동물에서 질병의 치료방법을 포함한다. 질병은 골 장애, 예를 들어 골다공증과 관련될 수 있다. 본 발명의 화합물은 요법, 예를 들어 약제의 제조를 위해, 예를 들어 골질병(예를 들어, 골다공증)의 치료를 위해 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 반응식 1 내지 3에서 기술된 단계를 포함하는 상기 기술된 바와 같은 화합물을 제조하는 공정으로 지칭한다.
합성
본 발명의 화합물은 예시적으로 제시된 합성 반응식 및 다음 기술에서 설명된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
이들 화합물의 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 일반적으로 시판되는 공급처, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)로부터 이용가능하거나 참조 문헌, 예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons : New York, 1991, Volumes 1-40]에서 설명된 과정을 따라 당분야에 숙련자에 공지된 방법에 의해 제조된다. 다음 합성 반응식은 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 일부의 방법만 예시적으로 설명하는 것이고, 이들 합성 반응식에서 다양한 변형이 가능하며 본원에 포함된 기재내용을 참조하여 당업자가 변형하는 것도 제안된다.
출발 물질 및 합성 반응식의 중간체는 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 통상적인 기법을 사용하여 단리되고 정제된다. 이러한 물질은 물리 상수 및 분광학적 데이터를 포함하는 통상적인 방법을 사용하여 특징이 밝혀질 수 있다.
달리 특정되지 않는다면, 본원에서 기술된 반응은 바람직하게 불활성 대기압, 약 -78℃ 내지 약 150℃, 보다 바람직하게 약 0℃ 내지 약 125℃, 가장 바람직하게 및 용이하게 약 실온(또는 상온), 예를 들어 약 20℃에서 수행된다.
하기 반응식 A, B 및 C은 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용가능한 합성 과정을 나타내고, 이때 LG는 이탈 기이고, PG는 보호 기이고, R은 임의의 저급 알킬이고 각각의 경우에 동일하거나 또는 상이할 수 있고, m, n, A, X, Y, Z, R1, R2, R4, R6, R7, R8, R9 및 R10은 본원에서 정의된 바와 같다. 반응식 A의 과정의 구체적인 예는 다음 실험 부분에서 제공된다.
Figure 112005036939436-pct00015
반응식 A는 반응식 A의 1 단계에서 아미노 아디프산 a가 고리화하여 델타-락탐 b를 형성함을 예시하고 있다. 단계 1에서 사용할 수 있는 R 및 S 배열의 다양한 아미노 아디프산은 시판되거나 널리 공지된 기법에 의해 제조될 수 있다. 이 단계의 고리화는, 예를 들어 아미노 아디프산을 아세트산중에서 또는 기타 극성 양성자성 용매 조건, 바람직하게 산성 조건 하에서 단순 가열에 의해 수행될 수 있다.
델타 락탐 b의 카복실레이트 기의 환원이 단계 2에서 수행되고, 그 후에 환원 생성물을 보호하여 보호된 알콜 c를 수득한다. 단계 2의 환원은 예를 들어 델타 락탐 b를 알칼리 금속 수소화붕소물 또는 사이아노보로하이드라이드로 중간 극성 양성자 조건 하에서 처리하여 달성될 수 있다. 그후, 생성된 알콜(제시되지 않음)은, 예를 들어 트라이플루오로아세트산의 존재하에 알킬 바이닐 에터로 처리하여, 알콜을 아세탈로서 보호할 수 있다. 아세탈 형성에 의한 하이드록실 기의 보호는 문헌[S. Saijo et al. Chem. Pharm. Bull. 1980, 28, 1449-1458]에 기술되어 있다. 또한, 문헌[T. W. Green and P. G. M. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry,(Wiley, 3rd ed. 1999]에서 기술된 바와 같이 실릴화에 의해 화합물 c의 하이드록실의 보호를 달성할 수 있다.
하기 반응식 B는 화학식 I의 화합물의 제조를 예시하고 있다. 반응식 B의 방법은 Y가 O, S 또는 NRa이거나 혹은 Y가 친핵체로서 작용할 수 있는 실시양태에서 사용될 수 있다.
Figure 112005036939436-pct00016
반응식 B의 단계 1에서, 반응식 A로부터 얻어진 보호된 알콜 c의 락탐 질소의 N-알킬화가 수행된다. 이 알킬화는 보호된 알콜 c를 염기, 예컨대 수소화 나트륨 또는 헥사메틸다이실라지드 칼륨으로 환원 온도에서 불활성 대기 하에서 처리한 후, 알킬화제 e로 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 그후, 생성된 알킬화 생성물(제시되지 않음)은 산으로 처리하여 비보호화하여 알콜 d를 수득한다. 이탈 기 LG는 할로, 토실 또는 기타 적당한 이탈 기를 포함한다. 반응식 B에서 기 U는 보호된 알콜(-O-PG) 또는 R9R10CnZ일 수 있다.
단계 2에서, 단계 1의 알콜 e는 다이메틸설폭사이드 및 옥살릴 클로라이드의 조합, 데스마틴 페리요디난, TEMPO 및 차아염소산 나트륨의 조합, PCC, PDC 등을 이용한 온화한 산화에 의해 알데하이드(제시되지 않음)로 산화된다. 알데하이드는 염기의 존재하에 극성 양성자 조건 하에서 포스폰산 다이알킬 에스터 화합물 g와 반응시켜 에논 축합 생성물 f를 수득한다.
단계 3에서, 단계 5의 축합 생성물은 선택적으로 카보닐의 환원 및/또는 화합물 f에 존재하는 불포화 기의 환원을 거쳐 화합물 h를 제공한다. 이 단계에서는 문헌[E. J. Corey, et al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7925-7926]에 기술된 바와 같은 "CBS" 시약 또는 기타 입체선택적 환원제를 사용하여 화합물 f의 카보닐 기의 입체선택적인 환원이 이용될 수 있다. 부분입체이성질체중 하나, 예컨대 A가 알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 아릴옥시알킬인 화학식 I의 S-하이드록실 이성질체의 형성이 바람직하다면, 문헌 [R. Noyori, et al, . J. Am. Chem. Soc. 1984,106, 6717-6725]에 기술된 바와 같은 리튬 암모늄 하이드라이드-에탄올-(S)-(-)-바이나프톨바이나프톨의 화학양론적 조합이 사용되거나; R-하이드록실 이성질체가 바람직하다면, 촉매량의 (R)-2-메틸-"CBS"-옥사자보로리딘이 문헌[E. J. Corey, et al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7925-7926]에 기술된 바와 같은 화학양론적 보란-다이메틸 설파이드와 함께 조합하여 사용되거나; 또는 문헌[M. M. Midland et al., J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 867-869]에서 기술된 바와 같은 (R)-3-피나닐-9-보라바이사이클[3.3.1]노난의 화학량적 양이 사용된다. 1,2 환원은 수소화물, 예컨대 수소화붕소 나트륨을 이용하여, 예를 들어 용매(예컨대, 다이클로로메탄, 톨루엔, 에탄올 또는 테트라하이드로퓨란)에서 수행될 수 있다. 란티나이드 염, 예컨대 세륨 (III) 클로라이드와 수소화붕소 나트륨과의 조합은 또한 A가 아릴 또는 헤테로아릴일 때 사용될 수 있다. 탄소 상의 라이니 Ni 또는 Pd를 이용한 이중 결합의 촉매 수소화 결과, 포화 측쇄를 수득한다.
단계 4에서, 화합물 h의 동족화가 발생하는데, 이때 기 U가 친핵성 화합물 j와 반응하여 치환되어 화합물 i를 수득한다. Z가 카복실레이트일 때, 상응하는 산 k로의 가수분해는 선택적으로 당업자에게 널리 공지된 과정, 예컨대 염기, 예컨대 수산화 칼륨의 리튬, 나트륨의 첨가 또는 산, 예컨대 물을 함유하는 양성자 또는 에테르성 용매에서 황산 또는 염산에 의해 또는 pH 6.8에서 0.05M 수성 인산 완충액중에 사용되는 리파제 유형 VII에 의해 수행될 수 있고 이는 문헌[C. Luthy, et al. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 6211-6217]에서 기술된 바와 같다.
반응식 B의 과정에서 많은 변형이 가능할 수 있다. 예를 들어, 특정한 양태에서 델타 락탐 c는 단계 1에서 N-알킬화된 후 N-알킬화된 락탐은 후속적으로 알데하이드로 전환된 후 알킬화되고 선택적으로 환원되어 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또다른 변형에서, 에논 f는 화학식 R11M(이때 R11은 알킬이다)의 금속 또는 마그네슘 할라이드와 반응되어 추가의 기가 기 A에 결합된 탄소로 도입될 수 있다. 반응식 B에 대해 다른 변형이 가능하고 그자체가 당업자에게 제안될 것이다. 필요하다면, 통상적인 보호 기 반응식이 기 A, Y 및 Z와 관련되어 사용될 수 있다.
본 화합물로의 또다른 합성 경로는 하기 반응식 C에서 제시되는데, 이는 즉 n이 0이고, Y가 아릴 또는 헤테로아릴이고 A, X, Z, R1, R2, R4, R6, R7, R8, R9 및 R10은 본원에서 정의된 바와 같은 실시 양태에 대해 바람직하다.
Figure 112005036939436-pct00017
반응식 C의 단계 1에서, 5-헥센산 m은 아민 1과 반응한 후 그의 이중 결합이 다이하이드록실화되어 아미드 n을 형성한다. 단계 1에서 사용가능한 5-헥센산은 시판되거나 공지된 기법으로 제조될 수 있다.
아미드 화합물 n은 단계 2에서 고리화되어 델타 락탐 알콜 q를 제공한다. 이 고리화 공정은 화합물 n의 1차 하이드록실의 보호 후에 수행될 수 있다. 적당한 보호제, 예컨대 t-뷰틸-다이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트 또는 벤질 2,2,2-트라이클로로아세트이미데이트가 각각 실릴 또는 벤질 에터 보호 기를 제공할 것이다. 그후, n의 2차 하이드록실은 알킬 또는 아릴 설폰일 클로라이드, 예컨대 메탄설폰일 클로라이드로 처리하여 치환에 대해 활성화될 수 있다. 그후, 아미드-2차 설포네이트(제시되지 않음)는 극성 매질, 예컨대 메탄올, 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸포름아미드중에서 염기, 예컨대 알칼리 금속 할라이드 또는 알콕사이드로 처리하여 고리화될 수 있다. 매달린(pendent) 1차 에터는 실릴 에터의 경우에 플루오라이드(테트라뷰틸암모늄 플루오라이드)의 작용에 의해 또는 벤질 에터의 경우에 촉매성 수소분해(질소 기체 하에서 Pd-C)에 의해 비보호화 될 수 있다. 그후, 화합물 q는 반응 B, 단계 2 내지 5에 따라 처리되어 화학식 I의 화합물을 수득한다. q의 R-거울상이성질체가 바람직하다면, 문헌[M. Shipman, et al. Synthesis 1998, 1141-1144]에 따른 비대칭 다이하이드록실화가 사용될 수 있다.
투여 및 약학 조성물
본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 개별적인 이성질체, 이성질 체 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 선택적으로 기타 치료 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 이용성을 제공하는 제제화에 대한 투여의 수용되는 방식중 하나에 의해 치료 효과량으로 투여될 수 있다. 적당한 투여량 범위는 전형적으로 0.001 내지 50mg/일, 바람직하게는 0.005 내지 10mg/일, 가장 바람직하게는 0.010 내지 1.0mg/일이고, 수많은 인자, 예컨대 치료되는 질병의 심각성, 대상의 나이 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 경향, 투여의 경로 및 형태, 투여에 관한 지시 및 관련된 의학 수행자의 선호 및 경험에 의존한다. 이러한 질병을 치료하는 통상적인 당업자중 한 사람은 부적당한 실험 및 개인적인 지식 및 본원의 개시내용에 의존하지 않고 제시된 질병에 대한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확인할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구(구강 및 혀 아래를 포함함), 직장, 비강, 국소, 폐, 질 또는 비경구(근육내, 동맥내, 경막내, 피하 및 정맥내를 포함함) 투여 또는 흡입 또는 주입에 의한 투여에 적당한 형태로서 투여될 수 있다. 투여의 바람직한 방법은 일반적으로 고통의 정도에 따라서 조절될 수 있는 용이한 1일 투여량 양생법을 사용하는 경구이다.
화합물 또는 본 발명의 화합물을 하나 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약학적인 조성물 및 단위 투여량의 형태로 위치시킬 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여량 형태는 부가 활성 화합물 또는 원칙으로 또는 없이 통상적인 비율에서 통상적인 성분으로 구성될 수 있고 단위 투여량 형태는 사용되는 의도된 1일 투여량 범위를 갖는 활성 성분 단위량의 임의의 적당한 효과량을 함유할 수 있다. 약학 조성물을 고체, 예컨대 정제 또는 충진된 캡슐, 반고체, 분말 지속 방출 제제화 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 유화액, 일릭서 또는 경구용도로 충진된 캡슐; 또는 직장 또는 질 투여를 위한 좌약의 형태로; 또는 비경구 용도를 위한 멸균 주입가능한 용액의 형태로 사용될 수 있다. 활성 성분의 정제당 약 1mg 또는 보다 폭넓게 약 0.01 내지 약 100mg을 함유하는 제제화에 따라서 적당한 대표적인 단위 투여 형태이다.
본 발명의 화합물은 널리 다양한 경구 투여 투여량 형태중에 제제화될 수 있다. 약학 조성물 및 투여 형태는 활성 성분으로서 화합물 또는 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 당의정, 좌약 및 분산성 과립을 포함한다. 또한, 고체 담체는 희석제, 향미제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합체, 보존제, 정제 붕괴제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 잇는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과 함께 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 적당한 비율에서 필요한 결합력을 갖는 담체와 함께 혼합되고 바람직한 형태 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 바람직하게 활성 화합물의 약 1 내지 약 70%를 함유한다. 적당한 담체는 탄산 마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저용융 왁스, 코코아 버터 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용어 "제제"는 담체로서 캡슐화 물질과 함께 활성 화합물의 제제화를 포함하고자 하고, 담체와 함께 또는 담체 없이 활성 성분은 담체에 의해 둘러쌓이고, 그와 관련되는 캡슐을 제공한다. 유사하게, 당의정 및 로젠지를 포함한다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 당의정 및 로젠지는 경구 투여하기 적당한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적당한 기타 형태는 유화제, 시럽, 일릭서, 수용액, 수성 현탁 액을 포함하는 액체 형태 제제 또는 액체 형태 제제로 사용되기 전에 신속히 전환시키고자 하는 고체 형태 제제를 포함한다. 유화제는 용액에서, 예를 들어 프로필렌 글라이콜 수용액에서 제조될 수 있거나 유화제, 예를 들어 레시틴, 솔비탄 모노올레이트 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액을 물에서 활성 성분을 용해시키는 단계 및 적당한 착색제, 향료, 안정화제 및 증점제를 첨가하는 단계에 의해 제조할 수 있다. 수성 현탁액은 물에서 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및 기타 공지된 현탁제와 함께 미분된 활성 성분을 분산시키는 단계에 의해 제조할 수 있다. 고체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함하고, 활성 성분에 추가로 착색제, 향미제, 안정화제, 완충액, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 용해제 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물을 비경구 투여(예를 들어, 주사, 예를 들어 환약 주사 또는 연속적 주입)를 위해 제제화하고 앰플중에, 예비-충진 주사기내에, 소량 주입액에서 또는 추가의 보존제를 갖는 다중-투여 용기에서 단위 투여량 형태일 수 있다. 조성물을 현탁액, 용액, 또는 오일 또는 수성 비히클중에 현탁액, 예를 들어 수성 폴리에킬렌 글라이콜중에 용액으로서 이러한 형태로 충진될 수 있다. 오일성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 식물성 오일(예를 들어, 올리브 오일) 및 주사가능 유기 에스터(예를 들어, 에틸 올레이트)를 포함하고 제형화제, 예컨대, 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분이 분말 형태에서 멸균 고체의 무균 단리에 의해서 또는 적당한 비히클, 예를 들어 멸균된 발열원이 없는 물과 함께 사용하기 전에 구성을 위한 용액으로부터 동결건조에 의해서 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물을 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 혈관투여 패치로서 상피에 국소 투여를 위해 제제화할 수 있다. 연고 및 크림은 예를 들어 수성 또는 오일성 염기와 함께 적당한 증점제 및/또는 젤 제제에 추가로 제제화할 수 있다. 로션을 수성 또는 오일성 염기와 함께 제제화할 수 있고 일반적으로 또한 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 수 있다. 입에 국소 투여하기 위한 적당한 제제화는 향미화된 염기중에 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔트중에 활성 제제를 포함하는 로젠지; 불활성 염기, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아중에 활성 성분을 포함하는 정제(pastille); 및 적당한 액체 담체중에 활성 성분을 포함하는 구강세정제를 포함한다.
본 발명의 화합물을 좌약으로서 투여하기 위해서 제제화할 수 있다. 저용융 왁스, 예컨대 지방산 글라세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물은 처음에 용융되고 활성 성분을 균질하게, 예를 들어 교반에 의해 분산시킨다. 그후, 용융된 균질한 혼합물을 용이하게 크기화된 주형에 쏟아붓고 냉각하고, 고체화한다.
본 발명의 화합물을 질 투여를 위해 제제화할 수 있다. 활성 성분에 추가적으로 이러한 담체에서 함유하는 페서리, 텝폰, 크림, 젤, 페이스트, 발포체 또는 분말이 적당하게 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 화합물을 비강 투여를 위해 제제화할 수 있다. 용액 또는 현탁액 을 비강에 통상적인 방법, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 분말에 의해 직접 투여한다. 제제화는 단일 또는 다중 형태로 제공할 수 있다. 점적기 또는 피펫의 후자의 경우에, 이는 적당하게, 예정된 부피의 용액 또는 현탁액을 환자에게 투여함에 의해 달성할 수 있다. 분말의 경우에서, 이는 예를 들어 계량된 자동화된 분말 펌프에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물을 연무질 투여, 특히 호흡관 및 비강내 투여를 포함하여 제제화할 수 있다. 화합물은 일반적으로 작은 입자 크기, 예를 들어 5마이크론 이하 정도의 크기를 가질 수 있다. 이러한 입자 크기를 미분화에 의해 당업자에게 공지된 수단으로 수득할 수 있다. 활성 성분을 적당한 추진제, 예컨대 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들어 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄 또는 다이클로로테트라플루오로에탄 또는 이산화 탄소 또는 기타 적당한 기체와 함께 압축된 포장중에 제공한다. 연무질은 통상적으로 또한 계면활성제, 예컨대 레시틴을 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 계량된 밸브에 의해 조절될 수 있다. 다르게는 활성 성분을 건조한 분말의 형태로, 예를 들어 적당한 분말 염기, 예컨대 락토스, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리바이닐피롤리딘(PVP)중에 화합물의 분말 혼합물로 제공할 수 있다. 분말 담체는 비강중에 젤을 형성할 수 있다. 분말 조성물을 단위 투여량 형태, 예를 들어 캡슐중에 또는 약포, 예를 들어 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 젤라틴 또는 발포제 포장중에 존재할 수 있다.
필요할 때, 제제는 활성 성분을 지속적으로 또는 조절된 방출 투여하기 위해서 적응된 장 피복으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 경피 또는 피하 약물 전달 장치에서 제제화될 수 있다. 이들 전달 시스템은 화합물의 지속적인 방출이 필요할 때 및 치료 양생법에 대한 환자의 순응도가 중요할 때 유리하다. 경피 전달 시스템에서 화합물은 빈번하게 피부-점착성 고체 지지체에 결합된다. 본 화합물을 또한 침입 증강제, 예를 들어 아존(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 합할 수 있다. 지속적인 방출 전달 시스템을 수술 또는 주사에 의해 피하 층에 삽입한다. 피하 이식은 지용성 막, 예를 들어 실리콘 고무 또는 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리락트산에서 화합물을 캡슐화한다.
약학 제제는 바람직하게 단위 투여량 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 활성 성분의 적당량을 함유하는 단위 투여량으로 나눠진다. 단위 투여 형태는 포장된 제제, 제제의 나눠진 양을 함유하는 포장, 예컨대 포장된 정제, 캡슐 및 바이엘 또는 앰플중에 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 당의정 또는 로젠지 그자체 또는 그것이 포장된 형태에서 이들중 적당한 수의 임의의 것일 수 있다.
기타 적당한 약학적 담체 및 그 제제화는 하기 실시예 4에서 기술하고 있다.
당업자가 보다 명확하게 이해하고 본 발명을 실시할 수 있도록 다음 제제 및 실시예를 제공한다. 이들은 단지 예시적이고 그의 대표물로서 제외하고 본 발명의 범위를 한정하고자 함이 아니다.
제조예 1
(4-사이클로프로필-2-옥소-뷰틸)포스폰산 다이메틸 에스터
Figure 112005036939436-pct00018
상온에서 무수 테트라하이드로퓨란(90㎖)중 수소화 나트륨(알드리치, 95%, 760mg, 31.6mmol)의 현탁액을 테트라하이드로퓨란(10㎖)중에 다이메틸 (2-옥소-프로필)포스페이트(시그마(Sigma), 5.0g, 30.6mmol)로 40분동안 처리한 후 0℃로 냉각하였다. 현탁액을 규정의 뷰틸리튬(헥산중 2.5M, 13.2㎖, 33mmol)으로 처리하고 생성된 용액을 0℃에서 2시간동안 교반하였다. 브로모사이클로프로판(3.1㎖, 32mmol)을 테트라하이드로퓨란(10㎖)에 첨가하고 혼합물을 1.5시간동안 교반하고 상온에서 1시간동안 교반한 후 에탄올(2㎖)로 처리하였다. 혼합물을 0.3M 수성 HCl(150㎖)과 다이클로로메탄(2x100㎖) 사이에서 분배시켰다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 저장하였다. (4-사이클로프로필-2-옥소-뷰틸)포스폰산 다이메틸 에스터(2.11g)를 2:1 에틸 아세테이트:헥산으로 용리시킨 실리카 겔 크로마토그래피한 후 오일로서 수득하였다: 1H NMR(300 MHz, CDCl3) 3.74(d, J = 11. 4 Hz, 6 H), 3.06(d, J = 22. 8 Hz, 2 H), 2.67(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.61-0.72(m, 1 H), 0.35-0.42(m, 2 H), -0.03-0.08(m, 2 H); 13C NMR(75 MHz, CDCl3) 202.0(d, J = 6.0 Hz), 53.1(d, J = 6.3 Hz), 44.2, 41.4(d, J = 128 Hz), 28.6, 10.3, 4.5.
제조예 2
{2-[3-(3-플루오로펜옥시)-페닐]-2-옥소-에틸}포스폰산 다이메틸 에스터
Figure 112005036939436-pct00019
단계 1
3-(3-플루오로펜옥시)-벤조산 메틸 에스터
Figure 112005036939436-pct00020
다이클로로메탄(220㎖)중 메틸 3-하이드록시벤조산(5.4g, 35.5mmol), 3-플루오로페닐보론산(5.5g, 35.5mmol), 제 2 구리 아세테이트(7.1g, 35.5mmol), 3 A 분자체(9g), 피리딘(12㎖, 145mmol)의 현탁액을 상압 대기 하에서 상온에서 교반하였다. 11일 후, 혼합물을 셀라이트(Celite, 등록상표)를 통해서 여과하고 휘발성 물질을 여과물로부터 제거하였다. 3-(3-플루오로펜옥시)-벤조산 메틸 에스터(3.68g)를 5:1 헥산:에틸 아세테이트로 실리카 겔 칼럼으로부터 용리하고 다음 단계에서 이용하였다.
단계 2
{2-[3-(3-플루오로펜옥시-페닐]-2-옥소-에틸} 포스폰산 다이메틸 에스터
Figure 112005036939436-pct00021
다이메틸 메틸포스포네이트(4.0㎖, 37.5mmol)의 테트라하이드로퓨란(100㎖) 용액을 아르곤 하에서 -78℃로 냉각하고 규정의 뷰틸리튬(15.0㎖, 2.5M 헥산 용액, 37.5mmol)으로 처리하고 45분동안 교반하였다. 단계 1로부터 수득된 에스터(4.62g, 18.7mmol)를 테트라하이드로퓨란(15㎖)중에 용해시키고 -75℃에서 상기 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 이때 황색의 용액을 수성 염화 암모늄(100㎖)과 에틸 에터(200㎖) 사이에서 분배하였다. 유기 부분을 신선한 물로 세척한 후 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 여과하고 진공에서 휘발성 물질을 제거한 후 목적-케토포스포네이트(5.8g)를 점성의 오일로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.78(dt, J = 0.6, 0.9, 7.8 Hz, 1 H), 7.63(t, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.48 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.32-7.26(m, 2 H), 6.90-6.78(m, 2 H), 6.70(dt, J = 2.4, 9.9 Hz, 1 H), 3.80(d, J = 11.2 Hz, 6 H), 3.61(d, J = 22. 6 Hz, 2 H).
제조예 3
메틸 4-[(2-클로로에틸) 싸이오]뷰타노에이트
Figure 112005036939436-pct00022
0℃에서 4-머캅토뷰티르산(3.85g, 20mmol)의 아이소프로판올(70㎖) 용액을 20분동안 네부분에 수소화 나트륨(95%, 총 1.56 g, 65mmol)으로 처리하고 실온으로 가온하였다. 1-브로모-2-클로로에탄(11㎖, 128mmol)을 2일 동안 격렬하게 교반된 생성된 현탁액으로 신속히 첨가한 후, 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 5% 수성 아세트산과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 저장하였다. 추출물을 여과하고 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 메탄올(60㎖)에서 용해시키고 아르곤 대기하에서 0℃로 냉각하였다. 싸이오닐 클로라이드(5㎖, 69mmol)를 적가하고 용액을 실온에서 교반하였다. 2 내지 3시간 후, 휘발성 물질을 제거하고 톨루엔을 첨가혹, 휘발성 물질을 다시 제거하였다. 크로마토그래피하여 메틸 4-[(2-클로로에틸)싸이오]뷰타노에이트(2.93g, 14mmol)를 무색의 오일로서 수득하였다: MS(NH3) m/z 199 (37Cl과 함께 M+1+, 197 (35Cl과 함께 M+1+)
실시예 1
6R-(1-에톡시-에톡시메틸)-피페리딘-2-온
Figure 112005036939436-pct00023
단계 1
6-옥소-피페리딘-2R-카복실산 메틸 에스터
Figure 112005036939436-pct00024
R-2-아미노아디프산(5g, 31mmol, 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co.))의 아세트산(30㎖) 용액을 6시간동안 환류 가열하였다. 냉각한 후, 휘발성 물질을 회전 증발기로 제거한 후 톨루엔 공비 혼합물(2x25㎖)로 보조하였다. 잔류물을 메탄올(15㎖) 및 다이클로로메탄(30㎖)중에 상온에서 용해시켰다. 용액을 (트라이메틸실릴)다이아조메탄(30㎖, 헥산중 2M, 알드리치)으로 처리하고 황금색의 용액을 4시간동안 교반하였다. 황금색이 사라질 때까지 용액을 몇 방울의 아세트산으로 처리하고 휘발성 물질을 회전 증발기로 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔의 패드에 부하시키고 1:1 다이클로로메탄:에틸 아세테이트로 세척하였다. 에틸 아세테이트로 용리된 6-옥소-피페리딘-2R-카복실산 메틸 에스터를 황갈색의 오일(4.3g)로 수득하였다: [] D +12.0(c.1.0, CHCl3) 및 1H NMR은 문헌 보고와 일치한다(문헌[C. E. Davies et al. Synthetic Commun. 1996, 26, 687-696]).
단계 2
6R-(l-에톡시-에톡시메틸)-피페리딘-2-온
Figure 112005036939436-pct00025
6-옥소-피페리딘-2R-카복실산 메틸 에스터(13.7g, 87mmol)의 에탄올(400㎖) 용액을 아르곤 대기 하에서 탭-수욕으로 완화시키고 3당량의 수소화붕소 나트륨으로 15분동안 처리하였다(4.2g, 총 109mmol). 반응 혼합물 상온에서 3시간동안 교반한 후 분취액이 약 pH 4일 때까지 아세트산을 처리하였다. 휘발성 물질을 회전 증발기로 제거하고 잔류물을 실리카 겔의 패드 상에 부하시켰다. 6R-하이드록시메틸-피페리딘-2-온을 다이클로로메탄중 5% 메탄올로 용리하고 오일로서 수득하였다. 오일(6.3g, 49mmol)을 상온에서 다이클로로메탄(200㎖)중에 에틸 바이닐 에터(7.0㎖, 73mmol) 및 트라이플루오로아세트산(1㎖)으로 처리하여 직접 사용하였다. 2시간 후, 용액을 수성 중탄산 나트륨으로 처리하고, 다이클로로메탄(2x50㎖)으로 추출하고, 무수 황산 나트륨 상에서 저장하였다. 6R-(1-에톡시-에톡시메틸)-피페리딘-2-온을 여과하고 휘발성 물질을 제거한 후 오일(6.9g, 29mmol)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 6.14-6.24(br. s, 1 H), 4.67-4.76(m, 1 H), 3.18-3.67(m, 5 H), 2.23-2.47(m, 3 H), 1.64-1.98(m, 3 H), 1.31(dd, 3 H), 1.20(dt, 3 H).
실시예 2
4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-5-사이클로프로필-3-하이드록시-펜트-1-엔일)-6-옥소-피페리딘-1-일]-에틸설판일}-뷰티르산
Figure 112005036939436-pct00026
단계 1
6R-하이드록시메틸-1-(2-트라이아이소프로필실란일옥시-에틸)-피페리딘-2-온
Figure 112005036939436-pct00027
실시예 1(6.9g, 34mmol)로부터 6R-(1-에톡시-에톡시메틸)-피페리딘-2-온 및 요오드화 칼륨(5.7g, 34mmol)의 다이메틸포름아미드(70㎖) 용액을 아르곤 대기 하에서 0℃로 냉각하였다. 수소화 나트륨(95%, 910mg, 36mmol)을 일부분 첨가하고, 기포화된 혼합물을 상온으로 가온하였다. 15시간 후, 혼합물을 다이메틸포름아미드(15㎖)중 2-브로모에탄올 트라이-아이소프로필실릴 에터(10.5g, 37.2mmol)로 처리하고 40시간동안 50℃로 가온하였다. 휘발성 물질을 짧은-통로 증류(5 mmHg, 포트 온도 75℃까지)에 의해 제거하고 생성된 포트 잔류물을 물(100㎖)과 1:1 헥산:에틸 아세테이트(4 x 100㎖) 사이에서 분배하였다. 합한 유기 추출물을 물(2x25㎖)로 세척한 후 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 저장하였다. 용액을 여과하고 휘발성 물질을 회전 증발기로 제거하였다.
생성된 황갈색의 오일(15.3g)을 에탄올(150㎖) 및 피리디늄 p-톨루엔 설폰산(800mg, 3.2mmol)으로 직접 처리하고 환류 가열하였다. 60분 후, 용액을 냉각하고 5% 수성 중탄산 나트륨(20㎖)으로 처리하고 휘발성 물질을 회전 증발기로 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 층 상에 부하시키고 2:1 에틸 아세테이트:헥산으로 세척하였다. 6R-하이드록시메틸-1-(2-트라이아이소프로필실란일옥시-에틸)-피페리딘- 2-온(5.22g, 15.8mmol)을 에틸 아세테이트로 용리하였다: []D -37.5(c.1.0, CH3CN); IR (cm-1) 3373, 2943, 2865, 1617, 1465; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 4.11-4.20(m, 1 H), 3.61-3.90(m, 5 H), 3.42-3.53(m, 2 H), 2.36-2.41(m, 2 H), 1.63-1.99(m, 4 H), 1.07(s, 21 H); 13C NMR(75 MHz, CDCl3) 172.1, 64.8, 62.7, 61.0, 50.1, 32.8, 26.4, 18.7, 18.3, 12.2; MS (ES) m/z 330 (M+l)+.
단계 2
6R-(5-사이클로프로필-3-옥소-펜트-1E-엔일)-1-(2-트라이아이소프로필실란일옥시-에틸)-피페리딘-2-온
Figure 112005036939436-pct00028
아르곤 대기 하에서 -78℃에서 무수 다이메틸 설폭사이드(0.87㎖, 11.2mmol)중 다이클로로메탄 용액을 옥살릴 클로라이드(2M CH2Cl2 용액, 3.9㎖, 7.8mmol)로 처리하고, 3분동안 첨가하였다. 20분 후, 단계 1(1.85g, 5.6mmol)로부터 6R-하이드록시메틸-1-(2-트라이아이소프로필실란일옥시-에틸)-피페리딘-2-온의 다이클로로메탄(10㎖) 용액을 적가하였다. 생성된 황색의 용액을 -78℃에서 15분동안 교반한 후 트라이에틸아민(2.3㎖, 16.8mmol)으로 신속히 처리한 후, 냉욕을 제거하였다. 30분 후, 현탁액을 중탄산 나트륨 수용액에 쏟아붓고 다이클로로메탄(3x50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산 나트륨 상에서 저장하였다. 추출물을 여과하고 휘발성 물질을 제거하고 알데하이드를 황갈색의 오일(1.78g)로서 수득하고, 직접 사용하였다.
조질의 알데하이드(875mg, 2.65mmol)를 아세토나이트릴(25㎖)중에 용해시키고 (4-사이클로프로필-2-옥소-뷰틸) 포스폰산 다이메틸 에스터(670 mg, 3.05mmol), 염화 리튬(135 mg, 3.2mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민(0.51㎖, 2.9mmol)으로 처리하였다. 현탁액을 상온에서 2.5시간동안 교반시킨 후, 에터 및 수성 염화 암모늄에 쏟아부었다. 수성 층을 에틸 아세테이트(4x30㎖)로 추출하고 무수 황산 나트륨 상에서 저장하였다. 추추물을 여과하고, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피를 수행하였다. 6R-(5-사이클로프로필-3-옥소-펜트-1E-엔일)-1-(2-트라이아이소프로필실란일옥시-에틸)-피페리딘-2-온(793mg, 1.85mmol)을 오일로서 수득하였다: 1H NMR(300 MHz, CDCl3) 6.70(dd, J = 5.5, 15.8 Hz, 1 H), 6.11(dd, J = 0.6, 15.8 Hz, 1 H), 4.52-4.59(m, 1 H), 4.06-4.14(m, 1 H), 3.95(dt, J = 3.6, 9.3 Hz, 1 H), 3.71-3.80(m, 1 H), 2.70-2.79(m, 1 H), 2.66(t, J = 6.9 Hz, 1 H), 2.37-2.44(m, 1 H), 1.96-2.05(m, 1 H), 1.49-1.88(m, 6 H), 1.05(s, 22 H), 0.64-0.73(m, 1 H), 0.39-0.44(m, 2 H), 0.02-0.07(m, 2 H).
단계 3
6R-(5-사이클로프로필-3S-하이드록시-펜트-1E-엔일)-1-(2-하이드록시에틸)-피페리 딘-2-온
Figure 112005036939436-pct00029
0℃에서 (R)-2-메틸-CBS-옥사자보로리딘(0.20㎖, 1.3mmol, 5 M 에틸 에터 용액) 톨루엔(10㎖) 용액을 아르곤 대기 하에서 발생시켰다. 6R-(5-사이클로프로필-3-옥소-펜트-1E-엔일)-1-(2-트라이아이소프로필실란일옥시-에틸)-피페리딘-2-온(793 mg, 1.85mmol)을 무수 톨루엔(5㎖)중에 적가하고 0℃에서 20분동안 교반하였다. 용액을 HCl(1.5㎖, 메탄올중 2 M 용액)로 반응을 중단시키고 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 고체 잔류물을 수득하였다. 잘류물을 메탄올중에 재용해시키고 휘발성 물질을 다시 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에 부하시키고 6R-(5-사이클로프로필-3S-하이드록시-펜트-1E-엔일)-1-(2-트라이아이소프로필실란일옥시-에틸)-피페리딘-2-온(541 mg)을 3:1 헥산:에틸 아세테이트중에 2 내지 6% 아이소-프로판올의 구배로 용리하고 직접 사용하였다.
6R-(5-사이클로프로필-3S-하이드록시-펜트-1E-엔일)-1-(2-트라이아이소프로필실란일옥시-에틸)-피페리딘-2-온(541mg, 1.26mmol)을 THF(10㎖)중에 용해시키고 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드 수화물(480 mg, 1.5mmol)로 처리하였다. 용액을 2.5시간동안 실온에서 교반하고 10㎖ 헥산으로 희석하고 실리카 겔 패드 상에 부하하였다. 6R-(5-사이클로프로필-3S-하이드록시-펜트-1E-엔일)-1-(2-하이드록시에틸)-피페리딘-2-온(328mg, 1.23mmol)을 에틸 아세테이트중 10% 에탄올로 용리하고 오일로서 수득하였다, 1H NMR(300 MHz, CDCl3-D20, 부분 스펙트럼) 5.64-5.59(m, 2 H), 4.22-4.18(m, 1 H), 4.03-3.98(m, 1 H), 3.80-3.69(m, 3 H), 3.31-3.20(m, 1 H), 0.72-0.61(m, 1 H), 0.48-0.40(m, 2 H), 0.08-0.00(m, 2 H); MS: m/z 268(M+l)+, 250(H2O의 M+l 손실)+.
단계 4
4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-5-사이클로프로필-3-하이드록시-펜트-1-엔일)-6-옥소-피페리딘-1-일]-에틸설판일}-뷰티르산 메틸 에스터
Figure 112005036939436-pct00030
단계 3(328mg, 1.23mmol)으로부터 6R-(5-사이클로프로필-3S-하이드록시-펜트-1E-엔일)-1-(2-하이드록시에틸)-피페리딘-2-온을 테트라하이드로퓨란(10㎖)중에 용해시키고 -20℃로 아르곤 하에서 냉각하였다. 이 용액을 이후에 트라이에틸아민(0.21㎖, 1.48mmol) 및 메탄설폰일 클로라이드(0.095㎖, 1.23mmol)로 처리하여 현탁액을 생성하였다. 분리된 용기에서, 아르곤 대기 하에서 무수 메탄올(1㎖) 및 무수 테트라하이드로퓨란(5㎖)의 용액을 칼륨 t-뷰톡사이드(3.7㎖, 1 M 테트라하이드로퓨란 용액, 알드리치)로 처리하고 약간 가온된 용액을 10분동안 교반하였다. 싸이오뷰티로락톤(0.26㎖, 3.1mmol, 알드리치 케미칼 캄파니)을 한 부분으로 첨가 하고 10분동안 상온에서 교반하고 메실레이트의 현탁액을 칼륨 토실레이트 용액에 캐뉼러에 의해 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 18시간동안 교반한 후 수성 염화 암모늄과 에틸 아세테이트(4x25㎖) 사이에서 분배시켰다. 합한 유기 추출물을 무수 황산 나트륨 상에서 저장하고, 휘발성 물질을 회전 증발기로 제거하였다. 생성된 4-{2-[ (R)-2-((S)-(E)-5-사이클로프로필-3-하이드록시-펜트-1-엔일)-6-옥소-피페리딘-1-일]-에틸설판일}-뷰티르산 메틸 에스터(98 mg, 0.25mmol)를 4:1 에틸 아세테이트:헥산으로 실리카 겔 크로마토그래피로부터 다음 용리액을 오일로서 수득하였다: 1H NMR(300 MHz, CDCl3) 5.58-5.64(m, 2 H), 4.16-4.22(m, 1 H), 4.02-4.07(m, 1 H), 3.87-3.98(m, 1 H), 3.68(s, 3 H), 2.95-3.04(m, 1 H), 2.63-2.76(m, 2 H), 2.58(t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.44(t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.34-2.41(m, 2 H), 1.58-1.99(m, 9 H), 1.22-1.30(m, 2 H), 0.61-0.72(m, 1 H), 0.40-0.47(m, 2 H), 0.02-0.07(m, 2 H).
단계 5
4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-5-사이클로프로필-3-하이드록시-펜트-1-엔일)-6-옥소-피페리딘-1-일]-에틸설판일}-뷰티르산
Figure 112005036939436-pct00031
단계(4,98mg, 0.25mmol)로부터 4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-5-사이클로프로필-3- 하이드록시-펜트-1-엔일)-6-옥소-피페리딘-1-일]-에틸설판일}-뷰티르산 메틸 에스터의 메탄올(10㎖) 용액을 수산화 나트륨(0.3㎖, 5M 수성)으로 처리하고 상온에서 3시간동안 교반하였다. 휘발성 물질을 질소 흐름 하에서 제거하고 혼합물을 물과 에틸 에터 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 염산(12M 수성)으로 산성화하고 에틸 아세테이트(3x15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산 나트륨 상에서 저장하였다. 4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-5-사이클로프로필-3-하이드록시-펜트-1-엔일)-6-옥소-피페리딘-1-일]-에틸설판일}-뷰티르산(94mg, 0.25mmol)을 다음 여과 및 휘발성 물질을 제거하여 오일로서 수득하였다: 1H NMR(300 MHz, CDCl3) 6.7(br. s, 1 H), 5.58-5.63(m, 2 H), 4.18-4.22(m, 1 H), 4.02-4.07(m, 1 H), 3.87-3.98(m, 1 H), 2.98-3.08(m, 1 H), 2.62-2.72(m, 2 H), 2.59(t, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.36-2.49(m, 4 H), 1.61-1.99(m, 8 H), 1.22-1.30(m, 2 H), 0.59-0.71(m, 1 H), 0.40-0.46(m, 2 H), 0.00-0.06(m, 2 H); MS: m/z M+l, 370.
실시예 2의 과정을 사용하여, 화학식 I의 다음 화합물을 다음 적응에 따라 제조하였다.
4-(2-{2R-[3R-(4'-클로로-2'-메틸바이페닐-3-일)-3-하이드록시-프로필]-6-옥소-피페리딘-1-일}-에틸설판일)-뷰티르산을 2단계에서 [2-(4'-클로로-2'-메틸-바이펜-3-일)-2-옥소-에틸] 포스폰산 다이메틸 에스터를 사용하여 제조하고; 3단계에서, 에논은 촉매량의 10% Pd-C를 수소 기체 1atm에 1.5시간동안 노출한 후 0℃에서 (S)-2-메틸-CBS를 보란-다이메틸 설파이드로 처리하였다: MS: m/z M+l, 504 및 506.
7-{2R-[3S-하이드록시-4-(4-하이드록시-3-메틸-페닐)-뷰트-1E-엔일]-6-옥소-피페리딘-1-일}-헵탄산을 단계 2에서 3-[(4-하이드록시-3-메틸-페닐)-2-옥소-프로필] 포스폰산 다이메틸 에스터를 사용하고 단계 4를 제외하여 제조하였다: MS: m/z M+l, 404.
7-{2R-[3S-하이드록시-4-(3-메톡시메틸-페닐)-뷰트-1E-엔일]-6-옥소-피페리딘-1-일}-헵탄산을 단계 2에서 3-[(3-메톡시메틸-페닐)-2-옥소-프로필] 포스폰산 다이메틸 에스터를 사용하고 단계 4를 제외하여 제조하였다: MS: m/z M+1, 418.
7-{2R-[3S-하이드록시-4-(4-하이드록시-3-아이소프로필-페닐)-뷰트-1E-엔일]-6-옥소-피페리딘-1-일}-헵탄산을 단계 2에서 3-[(3-하이드록시-3-아이소프로필-페닐)-2-옥소-프로필] 포스폰산 다이메틸 에스터를 사용하고 단계 4를 제외하여 제조하였다: MS: m/z M+1, 432.
4-(2-{2R-[3-하이드록시-3-(1-페닐사이클로프로필)-프로프-1E-엔일]-6-옥소-피페리딘-1-일}-에틸설판일)-뷰티르산을 단계 2에서 2-(페닐사이클로프로필)-2-옥소-에틸] 포스폰산 다이메틸 에스터를 사용하고 단계 3에서 입체선택적 "CBS" 조건 대신에 세륨(III) 클로라이드 및 수소화붕소 나트륨 조합을 사용하여 제조하였다: MS: m/z M+1, 418.
4-(2-{2R-[3R-3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸-퓨란-2-일)-프로필]-6-옥 소-피페리딘-1-일}-에틸설판일)-뷰티르산을 단계 2에서 2-[(5-트라이플루오로메틸퓨란-2-일)-2-옥소-에틸] 포스폰산 다이메틸 에스터를 사용하고; 단계 3에서 에논을 촉매량의 10% Pd-C와 1.5시간동안 1atm의 수소에 노출시킨 후 (S)-2-메틸-CBS를 보란-다이메틸 설파이드로 0℃에서 처리하여 제조하였다: MS: m/z M+1, 438.
4-(2-{2R-[3R-하이드록시-3-(1-페닐사이클로프로필)-프로필]-6-옥소-피페리딘-1-일}-에틸설판일)-뷰티르산을 단계 2에서 2-[(페닐사이클로프로필)-2-옥소-에틸] 포스폰산 다이메틸 에스터를 사용하고; 단계 3에서 에논을 촉매량의 10% Pd-C으로 1.5시간동안 수소 기체 1atm에 노출시킨 후 (S)-2-메틸-CBS를 보란-다이메틸 설파이드로 0℃에서 처리하여 제조하였다: MS: m/z M+1, 420.
4-(2-{2R-[3S-하이드록시-4-(3-메톡시메틸-페닐)-뷰트-1E-엔일]-6-옥소-피페리딘-1-일}-에틸설판일)-뷰티르산을 단계 2에서 3-[(3-메톡시메틸-페닐)-2-옥소-프로필] 포스폰산 다이메틸 에스터를 사용하여 제조하였다: MS: m/z M+1 436.
7-{2R-[3R-(4'-하이드록시-2'-메틸바이페닐-3-일)-3-하이드록시-프로필]-6-옥소-피페리딘-1-일}-헵탄산을 단계 2에서 2-(4'-하이드록시-2'-메틸-바이펜-3-일)-2-옥소-에틸] 포스폰산 다이메틸 에스터를 사용하고; 단계 3에서, 에논을 촉매량의 10% Pd-C으로 1.5시간동안 수소 기체 1atm에 노출시킨 후 (S)-2-메틸-CBS를 보란-다이메틸 설파이드로 0℃에서 처리하고; 단계 4를 제외하여 제조하였다: MS: m/z M+1, 468.
7-{2R-[3-하이드록시-3-(4'-하이드록시-2'-메틸바이페닐-3-일)-프로프-1E-엔일]-6-옥소-피페리딘-1-일}-헵탄산을 단계 2에서 [2-(4'-하이드록시-2'-메틸-바이펜-3-일)-2-옥소-에틸] 포스폰산 다이메틸 에스터를 사용하고; 단계 3에서 0℃에서 세륨 (III) 클로라이드 및 수소화붕소 나트륨을 합하고; 단계 4를 제외하여 제조하였다: MS: m/z M+1, 466.
7-(2-{2R-[3R-(4'-하이드록시-2'-메틸바이페닐-3-일)-3-옥소-프로필]-6-옥소-피페리딘-1-일}-헵탄산을 단계 2에서 [2-(4'-하이드록시-2'-메틸-바이펜-3-일) -2-옥소-에틸] 포스폰산 다이메틸 에스터를 사용하여; 단계 3에서 에논을 촉매량의 10% Pd-C로 2시간동안 수소 기체 1atm에 노출시키고; 단계 4를 제외하여 제조하였다: MS: m/z M+1, 466.
4-{2-[2R-(5-사이클로뷰틸-3S-하이드록시-펜트-1E-엔일)-6-옥소-피페리딘-1-일] 에틸설판일}-뷰티르산을 단계 2에서 (4-사이클로뷰틸-2-옥소-뷰틸) 포스폰산 다이메틸 에스터를 사용하여 제조하였다: MS: m/z M+1, 384.
4-(2-{2R-[3R-(3'-플루오로펜옥시-페닐-3-일)-3-하이드록시-프로필]-6-옥소-피페리딘-1-일}-에틸설판일)-3-메틸-뷰티르산을 단계 2에서 [2-(3-플루오로펜옥시-펜-3-일)-2-옥소-에틸] 포스폰산 다이메틸 에스터를 사용하고; 단계 3에서, 에논을 촉매량의 10% Pd-C로 1.5시간동안 수소 기체 1atm에 노출시킨 후 (S)-2-메틸-CBS를 보란-다이메틸 설파이드로 0℃에서 처리하고; 단계 4에서 -싸이오락톤 대신에 메틸 4-머캅토-3-메틸 뷰티레이트를 사용하여 제조하였다: MS: m/z M+1, 504.
4-{2-[2R-(3-하이드록시-4,4-다이메틸-옥트-1E-엔일)-6-옥소-피페리딘-1-일]-에틸설판일}-뷰티르산을 단계 2에서 (3,3-다이메틸-2-옥소-헵틸) 포스폰산 다이메틸 에스터를 사용하고; 단계 3에서 세륨 (III) 클로라이드를 수소화붕소 나트륨과 합하여 제조하였다: MS: m/z M+1, 400.
7-{2R-[3-하이드록시-3-(2,5-다이메틸페닐-3-일)-프로프-1E-엔일]-6-옥소-피페리딘-1-일}-헵탄산을 단계 2에서 [2-(2,5-다이메틸-펜-3-일)-2-옥소-에틸] 포스폰산 다이메틸 에스터를 사용하고; 단계 3에서 0℃에서 세륨 (III) 클로라이드 및 수소화붕소 나트륨을 합하고; 단계 4를 제외하여 제조하였다: MS: m/z M+1, 388.
7-[-2R-(3-하이드록시-4-펜옥시-뷰트-1E-엔일)-6-옥소-피페리딘-1-일]-헵탄산을 단계 2에서 (3-펜옥시-2-옥소-프로필) 포스폰산 다이메틸 에스터를 사용하고; 단계 3에서 0℃에서 세륨 (III) 클로라이드 및 수소화붕소 나트륨를 합하고; 단계 4를 제외하여 제조하였다: MS m/z M+1, 390.
7-{2R-[3-하이드록시-3-(3'-클로로-바이페닐-3-일)-프로프-1E-엔일]-6-옥소-피페리딘-1-일}-헵탄산을 단계 2에서 [2-(3'-클로로-바이펜-3-일)-2-옥소-에틸] 포스폰산 다이메틸 에스터를 사용하고; 단계 3에서 0℃에서 세륨 (III) 클로라이드 및 수소화붕소 나트륨을 합하고; 단계 4를 제외하여 제조하였다: MS: m/z M+1, 470 및 472.
7-{2R-[3R-(3'-클로로-바이페닐-3-일)-3-하이드록시-프로필]-6-옥소-피페리딘-1-일}-헵탄산을 단계 2에서 [2-(3'-클로로-바이펜-3-일)-2-옥소-에틸] 포스폰산 다이메틸 에스터를 사용하고; 단계 3에서 에논을 촉매량의 10% Pd-C로 2시간동안 수소 1atm에 노출시킨 후 (S)-2-메틸-CBS를 보란으로 0℃에서 사용하고; 단계 4를 제외하여 제조하였다: MS: m/z M+1, 472 및 474.
실시예 3
4-(2-{2-[3-하이드록시-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-뷰트-1E-엔일]-6-옥소-피페리딘-1-일}-에틸)-벤조산
Figure 112005036939436-pct00032
단계 1
4-[2-(5,6-다이하이드록시-헥사노일아미노)-에틸] 벤조산 메틸 에스터
Figure 112005036939436-pct00033
5-헥센산(8.45g, 73.8mmol, 알드리치)의 N,N-다이메틸포름아미드(110㎖) 용액을 카보닐 다이이미다졸(12g, 74mmol)로 처리하고 50℃에서 3시간동안 가열하였 다. 용액을 냉각하고, 다이아이소프로필에틸 아민(18.4㎖, 105mmol) 및 메틸 4-(2-아미노에틸)벤조에이트(12.6g, 70.3mmol, 아지노모토 캄파니(Ajinomoto Co.)에 티 타케모토(T. Takemont) 등의 유럽 특허 출원 제 0544205 호에 따라서 제조됨)로 처리하고, 50℃에서 추가 3시간동안 다시 가열하였다. 혼합물을 물(400㎖)과 에틸 아세테이트(3x150㎖) 사이에서 분배하였다. 합한 유기 추출물을 1M HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 저장하였다. 추출물을 여과하고 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 고체(11.4g)를 수득하고 아세톤(440㎖) 및 물(10㎖)에 직접 용해시켜 사용하였다. 이 용액을 N-메틸 몰폴린 N-옥사이드(5.35g, 45.7mmol), 오스뮴 테트라옥사이드(약 20mg)으로 처리하고, 3시간동안 환류가열하였다. 알켄을 TLC로 소비하고 혼합물을 냉각하고 중아황산 나트륨 상에서 수성 용액으로 처리하고 수성 1M HCl로 산성화하였다. 4-[2-(5,6-다이하이드록시-헥사노일아미노)-에틸] 벤조산 메틸 에스터(12.85g)를 고체로서 수득한 후 클로로포름(3x200㎖)로 추출하고, 무수 황산 나트륨 상에서 저장하고, 휘발성 물질을 제거하고, 에틸 아세테이트 및 소량의 메탄올로 재결정화하였다.
단계 2
4-[2-(2-하이드록시메틸-6-옥소-피페리딘-1-일)-에틸] 벤조산 메틸 에스터
Figure 112005036939436-pct00034
0℃에서 4-[2-(5,6-다이하이드록시-헥사노일아미노)-에틸] 벤조산 메틸 에스터(7.4g)의 다이클로로메탄(170㎖) 및 DMF (35㎖) 용액을 2,6-류티딘(9.1㎖), t-뷰틸다이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트(5.5㎖)로 처리한 후 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 수성 중탄산 나트륨과 에틸 아세테이트(3x150㎖) 사이에서 분배시켰다. 목적 1차 실릴 에터(5.8g)를 단리한 후, 2:1 헥산:에틸 아세테이트로 실리카 겔 크로마토그래피 용리에 의해 회전 증발기로 휘발성 물질을 건조 및 증발시켰다. 에터(5.85g)를 다이클로로메탄(50㎖) 및 트라이에틸 아민(3.85㎖)중에 용해시키고 0℃ 아르곤 대기 하에서 냉각하였다. 용액을 메탄설폰일 클로라이드(1.5㎖, 19.3mmol)로 처리하고 30분동안 교반하고, 그후 수성 중탄산 나트륨에 쏟아부었다. 목적 2차 설포네이트(6.6g)를 수득한 후 다이클로로메탄(3x30㎖)로 추출하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 다음 조작에 직접 사용하였다. 조질의 2차 설포네이트(6.6g, 13.2mmol)를 상온에서 아르곤 하에서 무수 톨루엔(106㎖)중에 용해시키고 칼륨 t-뷰톡사이드(1M, 알드리치로부터 THF 용액)로 처리하였다. 2시간 후, 갈색의 혼합물을 수성 염화 암모늄과 에틸 아세테이트(4x50㎖) 사이에서 분배시키고 합한 유기 추출물을 무수 황산 나트륨 상에서 저장하였다. 목적 락탐(1.79g, 4.6mmol)을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액:4:1 헥산:에틸 아세테이트)로 단리하고 테트라하이드로퓨란(23㎖)중에 직접 용해시켰다. 용액을 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드 수화물(1.74g, 5.5mmol)로 처리하고 실온에서 1시간동안 교반하였다. 4-[2-(2-하이드록시메틸-6-옥소-피페리딘-1-일)-에틸] 벤조산 메틸 에스터(1.055g)를 수득한 후 실리카의 패드를 통하여 여과 하고 1:1 에틸 아세테이트:헥산으로 세척하였다.
4-(2-{2-[3-하이드록시-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-뷰트-1E-엔일]-6-옥소-피페리딘-1-일}-에틸)-벤조산을 실시예 2에 따라서 4-[2-(2-하이드록시메틸-6-옥소-피페리딘-1-일)-에틸] 벤조산 메틸 에스터로부터 제조하였는데 단계 2에서 4-[(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2-옥소-뷰틸] 포스폰산 다이메틸 에스터(제조예 2에 따라서 제조됨)를 사용하고, 단계 3에서 수소화붕소 나트륨을 사용하고, 단계 4를 제외하였다: MS: m/z M+1, 462.
실시예 3에 따라서, 3,4-(2-{2-[3-(4'-클로로-2'-메틸-바이펜-3-일)-3-하이드록시-프로필]-6-옥소-피페리딘-1-일}-에틸)-벤조산을 다음과 같이 변화시켜 제조하였다. 단계 2에서, [3-(4'-클로로-2'-메틸-바이펜-3-일)-2-옥소-프로필] 포스폰산 다이메틸 에스터(제조예 2에 따라 제조됨)를 사용하고, 단계 3에서 이중결합을 촉매량의 에틸 아세테이트중 10% Pd-C로 상온에서 수소 기체 1atm 하에서 환원시킨 후 수소화붕소 나트륨으로 처리하고, 단계 4를 제외하였다: MS: m/z M+1, 507 및 509.
실시예 4
제제화
다양한 경로에 의해 목적 화합물의 전달을 위한 약학 제제를 다음 표에서 제시된 바와 같이 제제화하였다. 표에서 사용된 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 의미한다.
경구 투여용 조성물
Figure 112005036939436-pct00035
성분을 혼합하고 각각 약 100mg을 함유하는 캡슐내로 분배시키면, 하나의 캡슐이 대략 총 1일 투여량이다.
경구 투여용 조성물
Figure 112005036939436-pct00036
성분을 합하고 용매, 예컨대 메탄올을 사용하여 과립화하였다. 그후, 제제를 건조하고 적당한 타정기를 사용하여 정제(활성 화합물 약 20mg을 함유함)를 형성하였다.
경구 투여용 조성물
Figure 112005036939436-pct00037
성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성하였다.
비경구 제제
Figure 112005036939436-pct00038
활성 성분을 주사용 물의 일부에 용해하였다. 그후, 충분한 양의 염화 나트륨을 교반하면서 첨가하여 등장액을 제조하였다. 용액을 잔량의 주사용 물로 중량을 맞추고, 0.2마이크론 막 여과기를 통하여 여과하고 멸균 조건 하에서 포장하였다.
좌약 제제
Figure 112005036939436-pct00039
성분을 함께 용융시키고 증기 욕 상에서 혼합하고, 총 중량 2.5g을 함유하는 성형기에 쏟아부었다.
국소 제제
Figure 112005036939436-pct00040
물을 제외한 모든 성분을 합하고 교반하면서 약 60℃로 가열하였다. 그후, 약 60℃에서 충분한 양의 물을 격렬히 교반하면서 첨가하여 성분을 유화한 후 물을 약 100g이 되도록 첨가한다.
비강 분무 제제
약 0.025 내지 0.5%의 활성 화합물을 함유하는 몇가지 수성 현탁액을 비강 분무 제제로서 제조하였다. 선택적으로 제제는 활성 성분, 예컨대 미세결정성 셀 룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 덱스트로스 등을 함유한다. 염산을 첨가하여 pH를 조정할 수 있다. 비강 분무 제제는 전형적으로 작동 당 약 50 내지 100㎕의 제제를 전달하는 비강 분무 계량된 펌프에 의해 전달될 수 있다. 전형적인 투여량 계획은 4 내지 12시간마다 2 내지 4 분무이다.
실시예 5
루시퍼라제 분석에 의한 EP 4 (또는 EP 2 ) 수용체의 기능적인 활성
a. 안정하게 형질감염된 EP 4 -루시퍼라제 클론의 생산
총-길이 코딩 서열에 상응하는 프로스타노이드 수용체 EP4 cDNA를 포유동물 발현 벡터 pcDNA 3.1(+)/제오(인비트로젠(Invitrogen))의 적절한 부위로 서브클로닝하였다. 또한, CAMP 반응성 인자(CRE) 및 루시퍼라제 유전자를 함유하는 서열을 pXP1 벡터에 클로닝하였다. pcDNA를 함유하는 EP4R 및 pXP1을 함유하는 CRE-루시퍼라제를 사용한 CHO 세포내로의 공-형질감염을 10% 열 불활성화된 소태아 혈청(깁코(Gibco))이 보충된 F-12 배지(깁코)중에서 퓨젠(Fugene, 로슈 몰레큘러(Roche Molecular))에 의해 5:1의 DNA 비로 수행하였다. 형질감염 후 3일에, 제오신(Zeocin)을 함유하는 신선한 배지로 대체하였다. 안정한 클론을 생산할 때까지 1개월동안 배양액을 유지하였다.
b. c-AMP 의존성 루시퍼라제 유전자 분석
수용체에 결합시 EP4 작용성 리간드의 기능적인 활성을 세포내 c-AMP의 생산 에 의해 측정하였다. 여기에서 c-AMP의 수준은 리포터 유전자, EP4-루시퍼라제 클론에서 루시퍼라제의 번역에 의해 간접적으로 측정하였다. EP4-루시퍼라제 클론의 세포를 10% FBS(깁코, 비알엘) 및 25mM 헵스(Hepes)를 함유하는 F12(깁코, 비알엘) 배지 200㎕중에서 96웰 플레이트(팩카드(Packard))에 40,000세포/웰의 밀도로 2차배양하였다. 37℃, 5% CO2, 95% 공기에서 밤새도록 배양한 후, 배지를 다음날 아침에 제거하였다. 세포를 한크(Hanks) 완충액 100㎕로 2회 세척하고, 0.1% BSA를 함유하는 F12 배지 90㎕로 재-공급하였다. 1시간 30분 내지 3시간동안 배양액을 37℃, 5% CO2, 95% 공기에서 예비-배양한 후 목적 농도의 10배로 해당 화합물 10㎕를 배양액에 첨가하고 37℃에서 추가 3시간동안 배양을 지속하였다. 총 작용제 대조군으로서 PGE2 0.1μM을 통상적으로 각각의 분석에 포함시켜 EP4 수용체를 통해서 매개된 루시퍼라제의 최대 증가를 결정하였다.
배양 완료시, 배양 배지를 버리고 건조하게 블랏팅하였다. 그후 플레이트를 루시퍼라제 분석을 위해 준비하였다.
c. 루시퍼라제 활성의 정량
팩카드로부터 구입한 분석 키트, 럭리트(LucLite)를 사용하여 루시퍼라제 활성을 정량하였다. 배양의 완료 30분 전에, 럭리트 기질 및 기질 완충액(팩카드)을 실온으로 평형화하였다. 기질을 기질 완충액중에 용해시키고 역으로 혼합하였다. 그후, 1mM MgCl2 및 1mM CaCl2를 함유하는 동일한 부피의 둘베코(Dulbecco)의 인산 완충된 식염수(DPBS, 깁코 비알엘)를 다음 단계에서 사용하기 위해 재구성된 기질 용액과 혼합하였다. 혼합된 용액 100㎕를 96웰-플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 3분동안 플레이트 진탕기 상에서 300rpm에서 진탕하였다. 플레이트 덮개를 제거하고 섬광 계수기에서 계수하기 위해서 플레이트 밀봉기(팩카드)로 대체하였다. 그후, 화합물의 EC50을 칼레이다그래프(KaleidaGraph)의 4개-변수 커브피트 프로그램으로 결정하였다. 화학식 I의 화합물은 상기 분석을 사용하여 활성을 나타냈다.
실시예 6
rEP 1 , rEP 2 , rEP 3 및 rEP 4 수용체에 대한 [ 3 H]PGE 2 의 경쟁적 결합 분석
a. 세포 배양 및 형질감염
EP3를 발현하는 안정하게 형질감염된 세포를 10% 열 불활성화된 인증된 소태아 혈청(깁코)으로 보충된 F-12 배지(깁코)에서 성장시키고 펠렛화하였다. 총-길이 코딩 서열에 상응하는 프로스타노이드 수용체 EP2 또는 EP4 cDNA를 포유동물 발현 벡터 pcDNA 3.1(+)/제오(인비트로젠)의 적당한 부위로 서브클로닝하였다. 벡터의 형질감염-수준 정량은 큐아젠 엔도-프리 플라스미드 맥시 키트(Qiagen Endo-Free Plasmid Maxi kit)를 사용하여 제작하고 제조자의 지시(로슈)에 따라서 퓨젠 6(로슈 몰레큘러)를 사용하여 COS-7 세포내로 형질감염시켰다. COS-7 세포를 10% 열 불활성된 인증된 소태아 혈청(깁코) 및 젠타마이신(깁코)으로 보충된 DMEM(깁코)에서 성장시키고, 형질감염 후 72시간에 회수하였다. 세포를 원심분리하여 펠 렛화하고, PBS(깁코)로 세척하고, 재펠렛화한 후, 드라이아이스/에탄올에서 순간-동결하거나 막 제작용으로 직접 사용하였다.
b. 막 제작
막 제작용으로 모든 과정은 4℃에서 수행하였다. 프로스타노이드 수용체-형질감염된 COX-7 세포 또는 안정하게 형질감염된 CHO 세포를 폴리트론(Polytron) 균질기(브링크맨(Brinkman))를 사용하여 분석 완충액(하기 방법 참조)에서 균질화하고 48,000xg에서 30분동안 원심분리하였다. 펠렛을 분석 완충액에서 재현탁시키고 브란손 소니파이어를 사용하여 초음파분해에 의해 재현탁시켰다. 단백질 농도를 제조자의 지시에 따라서 바이오라드 디씨(BioRad DC) 단백질 분석법을 사용하여 결정하고 -80℃에서 저장하였다.
c. 프로스타노이드 수용체 결합 분석
EP2, EP3 및 EP4의 경쟁적 친화 결합 분석을 위한 방법은 문헌[M. Abramovitz et al, "The utilization of recombinant prostanoid receptors to determine the affinities and selectivities of prostaglandins and related analogs" Biochimica et Biophysica Acta 1483 (2000) 285-293]에서 기술된 것으로부터 유래하였다. 결합 분석을 다음 분석 완충액 0.2㎖의 최종 배양 부피에서 수행하였다: 20mM HEPES, 1mM EDTA, 및 10mM MgCl2(pH 7.4)(EP3) 또는 10mM MES, 10mM MnCl2 및 1mM EDTA(NaOH로 pH 6.0으로)(EP2 및 EP4) 및 방사리간드{2.25nM(EP3) 또는 2.5nM(EP2)[3H]-PGE2(200Ci/mmol, NEN)}. 반응을 막 단백질(EP3에 대해 약 50㎍/반응, EP2 및 EP4에 대해 100㎍)을 첨가하여 개시하였다. 다이메틸설폭사이드(시그마) 농도를 총 배양중 1%(v/v)로 유지하고, 화합물을 100μM 내지 0.3nM의 최종 농도에서 분석하였다. 비-특이적인 결합은 비-방사활성 PGE2(케이맨 케미칼(Cayman Chemical)) 10M의 존재하에 결정하였다. 배양액을 60분동안 30℃(EP3) 또는 45분동안 23℃(EP2 및 EP4)에서 실시하였다. 배양은 4℃에서 필터메이트 196 96웰 반-자동화된 세포 회수기(팩카드)를 사용하여 96웰 유니필터 GF-B(팩카드)(10mM MES에서 예비습윤화, 0.01% BSA, EP2에 대해 pH 6.0)를 통해서 신속히 여과하여 종결시켰다. 여과기를 세척 완충액(EP3에 대해서 20mM HEPES pH 7.4, 10mM MES, 0.01% BSA, EP2 및 EP4에 대해서 pH 6.0) 3 내지 4㎖로 세척하고, 실온에서 1시간 이상 건조하고, 개별적인 여과기에 결합된 잔류 방사활성은 팩카드 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 계수기(Packard TopCount Microplate Scintillation Counter)를 사용하여 마이크로신트(Microscint) 20(팩카드) 37.5㎕를 첨가하여 섬광 계수로 결정하였다. 결합의 통계는 프리즘 버전 3.0 소프트웨어(그래프패드(GraphPad))를 사용하여 결정하였다. 화학식 I의 화합물은 상기 분석을 사용하여 활성을 나타냈다.
실시예 7
골 질량 밀도 분석
본 발명의 화합물은 난소적출된 래트에서 골 질량에 대한 효과에 대해 평가될 수 있다.
성체 스프라규-다우레이(Sprague-Dawley) 또는 위스타 하노버(Wistar Hanover) 암컷 래트를 허위 조작하거나 또는 찰스 리버에 의해 난소적출하였다. 다음으로, 래트를 환경적으로 조절된 방에서 쌍으로 살게 하고 1주일 이상 순응시켰다. 동물을 그 위치에서 살게 하는 동안 쌍으로 먹이를 제공하였다.
시험 화합물을 수술 후 20일부터 시작하여 5주동안 10% EtOH/식염수 또는 20mM 인산 완충액중에서 1일 1회 피하로 투여하였다.
치료하기 전 및 치료의 완료시에 래트를 홀로직(Hologic) QDR-4500 골 밀도계 상에서 고해상도 소프트웨어 팩키지를 사용하여 스캐닝하여 골 광물 밀도(BMD)를 측정하였다. 그후, 목적하는 영역을 사용하여 다음에 나타낸 바와 같이 스캔을 분석하였다: 총 대퇴골, 인접 대퇴골, 대퇴골 골간, 말단 대퇴골, 말단 대퇴골 원리체계(metaphysis), 인접 경골, 인접 경골 원리체계, L2-L4 척추골, L5 척추골.
골 질량에 대한 난소적출의 효과를 검증하기 위해서, 유사 비히클 군의 허위 군 및 OVX 군을 스튜던트 t-시험을 사용하여 비교하였다. OVX 군을 변수의 일방 분석(ANOA) 및 이어서 피셔의 LSD에 의해 비교하여 전체적인 효과가 통계적으로 유의할 때 비히클에 대한 각각의 처리 군을 비교하였다. 데이터를 상기 분석 이전에 분류하고 상응하는 비-매개적 분석을 수행하였다(윌콕손 랭크-섬 시험 또는 크루스칼-월리스).
본 발명을 그의 구체적인 양태를 참조하여 기술하였지만, 본 발명의 진정한 정신 및 범위에서 벗어나지 않는 범위내에서 다양한 변화가 이뤄질 수 있고 등가물이 치환될 수 있음을 당업자는 이해해야 한다. 또한, 본 발명의 목적하는 정신 및 범위에서 많은 변형이 특정 상황, 물질, 조성물, 공정, 공정 단계 또는 단계를 개조할 수 있다. 모든 이러한 변형을 본원에 첨부된 청구의 범위내에 속하는 것으로 하고자 한다.

Claims (31)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 그의 거울상이성질체, 또는 거울상이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물:
    화학식 I
    Figure 112007045375971-pct00041
    상기 식에서,
    m은 1 내지 4이고;
    n은 0 내지 4이고;
    A는 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C6 알킬, 아릴-C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C6 알킬 또는 아릴옥시-C1-C6 알킬이고;
    E는 -CHOH- 또는 -C(O)-이고;
    X는 -(CH2)2- 또는 -CH=CH-이고;
    Y는 -CH2-, -CH=CH-, 아릴렌, 헤테로아릴렌, -O-, -S(O)p-(이때, p는 0 내지 2이다) 또는 -NRa-(이때 Ra는 수소 또는 C1-C6 알킬이다)이고;
    Z는 -CH2OH, -CHO, 테트라아졸-5-일 또는 -COORb(이때, Rb는 수소 또는 C1-C6 알킬이다)이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R1O은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이며;
    여기서, 독립적으로 혹은 조합되어 사용된 "아릴"은 1가 단일환 또는 이환 방향족 탄화수소 라디칼을 의미하고, "아릴렌"은 2가 단일환 또는 이환 방향족 탄화수소 라디칼을 의미하고, "헤테로아릴"은 1, 2 또는 3개의 고리 이형원자가 N, O 또는 S에서 선택되고 나머지 고리 원자가 탄소인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 고리 원자수 5 내지 12의 1가 단일환 또는 이환 라디칼을 의미하고, "헤테로아릴렌"은 상기 기술된 헤테로아릴 라디칼의 2가 변형을 의미한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    E가 -CHOH-인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    Z가 -COORb인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    Y가 -CH2-인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    Y가 -S(O)p-이고 p가 0인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    Y가 아릴렌인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    X가 -CH=CH-인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    X가 -(CH2)2-인 화합물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제 1 항에 있어서,
    A가 아릴인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    A가 헤테로아릴인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    A가 아릴-C1-C6 알킬인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    A가 아릴-C3-C7 사이클로알킬인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    A가 C3-C7 사이클로알킬-C1-C6 알킬인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    A가 아릴옥시-C1-C6 알킬인 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 II로 표시되는 화합물:
    화학식 II
    Figure 112006086608929-pct00042
    상기 식에서,
    Y는 -CH2- 또는 -S-이고;
    A, X 및 Rb는 제 1 항 내지 제 8 항 및 제 11 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  18. 제 17 항에 있어서,
    하기 화학식 III으로 표시되는 화합물:
    화학식 III
    Figure 112007045375971-pct00043
    상기 식에서,
    Y는 -CH2- 또는 -S-이고;
    A, X 및 Rb는 제 1 항 내지 제 8 항 및 제 11 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  19. 제 18 항에 있어서,
    X가 -CH=CH-인 화합물.
  20. 제 18 항에 있어서,
    Y가 아릴렌인 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서,
    하기로 구성된 군에서 선택된 화합물:
    w. 4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-5-사이클로프로필-3-하이드록시-펜트-1-엔일)-6-옥소-피페리딘-1-일]-에틸설판일}-뷰티르산;
    x. 4-(2-{2R-[3R-(4'-클로로-2'-메틸바이페닐-3-일)-3-하이드록시-프로필]-6-옥소-피페리딘-1-일}-에틸설판일)-뷰티르산;
    y. 7-{2R-[3S-하이드록시-4-(4-하이드록시-3-메틸-페닐)-뷰트-1E-엔일]-6-옥소-피페리딘-1-일}-헵탄산;
    z. 7-{2R-[3S-하이드록시-4-(3-메톡시메틸-페닐)-뷰트-1E-엔일]-6-옥소-피페리딘-1-일}-헵탄산;
    aa. 7-{2R-[3S-하이드록시-4-(4-하이드록시-3-아이소프로필-페닐)-뷰트-1E-엔일]-6-옥소-피페리딘-1-일}-헵탄산;
    bb. 4-(2-{2R-[3-하이드록시-3-(1-페닐사이클로프로필)-프로프-1E-엔일]-6-옥소-피페리딘-1-일}-에틸설판일)-뷰티르산;
    cc. 4-(2-{2R-[3R-3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸-퓨란-2-일)-프로필]-6-옥소-피페리딘-1-일}-에틸설판일)-뷰티르산;
    dd. 4-(2-{2R-[3R-하이드록시-3-(1-페닐사이클로프로필)-프로필]-6-옥소-피페리딘-1-일}-에틸설판일)-뷰티르산;
    ee. 4-(2-{2R-[3S-하이드록시-4-(3-메톡시메틸-페닐)-뷰트-1E-엔일]-6-옥소-피페리딘-1-일}-에틸설판일)-뷰티르산;
    ff. 7-{2R-[3R-(4'-하이드록시-2'-메틸바이페닐-3-일)-3-하이드록시-프로필]-6-옥소-피페리딘-1-일}-헵탄산;
    gg. 7-{2R-[3-하이드록시-3-(4'-하이드록시-2'-메틸바이페닐-3-일)-프로프-1E-엔일]-6-옥소-피페리딘-1-일}-헵탄산;
    hh. 7-(2-{2R-[3R-(4'-하이드록시-2'-메틸바이페닐-3-일)-3-옥소-프로필]-6-옥소-피페리딘-1-일}-헵탄산;
    ii. 4-{2-[2R-(5-사이클로뷰틸-3S-하이드록시-펜트-1E-엔일)-6-옥소-피페리딘-1-일]-에틸설판일}-뷰티르산;
    jj. 4-(2-{2R-[3R-(3'-플루오로펜옥시-페닐-3-일)-3-하이드록시-프로필]-6-옥소-피페리딘-1-일}-에틸설판일)-3-메틸-뷰티르산;
    ll. 7-{2R-[3-하이드록시-3-(2,5-다이메틸페닐-3-일)-프로프-1E-엔일]-6-옥소-피페리딘-1-일}-헵탄산;
    mm. 7-[-2R-(3-하이드록시-4-펜옥시-뷰트-1E-엔일)-6-옥소-피페리딘-1-일]-헵탄산;
    nn. 7-{2R-[3-하이드록시-3-(3'-클로로-바이페닐-3-일)-프로프-1E-엔일]-6-옥소-피페리딘-1-일}-헵탄산;
    oo. 7-{2R-[3R-(3'-클로로-바이페닐-3-일)-3-하이드록시-프로필]-6-옥소-피페리딘-1-일}-헵탄산;
    pp. 4-(2-{2-[3-하이드록시-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-뷰트-1E-엔일]-6-옥소-피페리딘-1-일}-에틸)-벤조산;
    qq. 4-(2-{2-[3-하이드록시-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-뷰트-1E-엔일]-6-옥소-피페리딘-1-일}-에틸)-벤조산; 및
    rr. 3,4-(2-{2-[3-(4'-클로로-2'-메틸-바이펜-3-일)-3-하이드록시-프로필]-6-옥소-피페리딘-1-일}-에틸)-벤조산.
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 제 1 항 내지 제 8 항 및 제 11 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료에서 사용하기 위한 화합물.
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
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