KR20040015364A - Ｅｐ4 수용체 작용물질로서의 프로스타글란딘 유사체 - Google Patents

Ｅｐ4 수용체 작용물질로서의 프로스타글란딘 유사체 Download PDF

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미르자데간타라네
로펠마이클가렛
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워커키이쓰애드리안머레이
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은, 화학식 I의 화합물(식중, A, B, m, R1내지 R6및 Z는 청구의 범위 제 1 항에 정의한 바와 동일하다), 또는 이의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미체 또는 비라세미 혼합물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 상기 화합물의 치료제로서의 용도, 및 상기 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

Description

ＥＰ4 수용체 작용물질로서의 프로스타글란딘 유사체{PROSTAGLANDIN ANALOGUES AS EP4 RECEPTOR AGONISTS}
프로스타글란딘 또는 프로스타노이드(PG)(일반적으로, 일반적으로 천연 및 합성 프로스타글란딘 및 프로스타글란딘-유사 화합물을 지칭하는 용어이다)에 대한 많은 문헌이 있으며, 이들의 화학 구조 및 입체화학적 구조의 차이가 미세한 경우에도 생물학적 활성에 대해 큰 영향을 끼치는 것으로 공지되어 있다.
프로스타글란딘 또는 프로스타노이드(PG)는 막 인지질로부터 유도된 것으로서, 탄소수 20의 필수지방산 및 사이클로펜탄 고리로부터 형성된 생물활성 화합물의 군이다. 이들은 사이클로펜탄 고리의 치환기에 따라 구별되는 주요 부류로 나뉘고, 이들은 문자로서 표시된다. 이러한 주요 부류는 지방산 전구체를 반영하는아랫문자 1, 2 또는 3에 의해 추가로 세분화된다.
프로스타글란딘 E의 특정한 종의 예는 하기 구조를 나타내는 PGE2이다:
현재 PGE2에 대한 4개의 상이한 수용체 아유형이 공지되어 있으며, 이들은 EP1, EP2, EP3및 EP4로 표시된다.
PGE2와 유사한 결합 활성을 갖는 화합물의 용도는 면역 질환(자가면역 질환 및 장기 이식 등), 천식, 비정상 골격 형성, 뉴론 세포사, 혈전증 및 발작, 간 질환, 유산, 남성 및 여성의 성 기능 장애, 조산, 류마티스성 관절염과 같은 염증, 또는 녹내장과 같은 망막 신경병질 질환의 예방 및/또는 치료를 포함한다.
프로스타글란딘 및 이와 관련된 수용체는, 예를 들어 문헌[M. Abramovitzet al., The Utilization of Recombinant Prostanoid Receptors to Determine the Affinities and Selectivities of Prostaglandins and Related Analogs,Biochimica et Biophysica Acta 2000,1483, 285-293]에 보다 상세히 기술되어 있다.
골질 재흡수와 관련된 프로스타글란딘 E 수용체 작용물질은, 예를 들어 문헌[T. Suzawaet al., The Role of Prostaglandin E Receptor Subtypes in BoneResorption: An Analysis Using Specific Agonists for the Respective EPs,Endocrinology 2000, 141, 1554-1559; K. Onoet al., Important Role of EP4, a Subtype of Prostaglandin(PG) E Receptor, in Osteoclast-like Cell Formation from Mouse Bone Marrow Cell Induced by PGE2,J. of Endocrinology 1998, 158, R1-R5; M. Sudaet al., Prostaglandin E Receptor Subtypes in Mouse Osteoblastic Cell Line,Endocrinology 1996, 137, 1698-1705]에 기술되어 있다.
또한, 이들 선택적 프로스타글란딘 E 수용체 작용물질은 위 장애의 치료에 유용하다(예를 들어, 문헌[H. Arakiet al., The Roles of Prostaglandin E Receptor Subtypes in the Cytoprotective Action of Prostaglandin E2in Rat Stomach,Aliment. Pharmacol. Ther.2000, 14(Suppl. 1), 116-124; T. Kunilkataet al., E Type Prostaglandin Inhibits Indomethacin-Induced Small Intestinal Lesions Through EP3and EP4Receptors: A Study Using Rates and Knockout Mice,Gastroenterology 118, abstract #3787] 참조).
또한, 프로스타글란딘 E 수용체 작용물질은, 예를 들어 문헌[M. D. Breyeret al., Prostaglandin E Receptors and the Kidney,Am. J. Physiol.2000, 279, F12-F23, and K. E. Purdyet al., EP1and EP4Receptors Mediate Prostaglandin E2Actions in the Microcirculation of Rat Kidney,Am. J. Physiol.2000, 279, F755-F764]에 기술된 바와 같이 신장 작용의 개선; 예를 들어, 문헌[B. Z. S. Paulet al, Distribution of Prostaglandin IP and EP Receptor Subtypes and Isoforms in Platelets and Human Umbilical Artery Smooth Muscle Cells,Br. J. Haematol. 1998, 102, 1204-1211]에 기술된 바와 같이 혈전증 및 발작 뿐만 아니라 혈소판 응집의 억제가 이로운 다른 상태; 예를 들어, 문헌[K. K. Mejaet al. Characterization of prostanoid receptor(s) on human blood monocytes at which prostaglandin E2 inhibits lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor-alpha generation,Br. J. Pharmacol.1997, 122, 149-157, and A. Eigleret al., Anti-inflammatory activities of cAMP-elevating agents: enhancement of IL-10 synthesis and concurrent suppression of TNF production,J. Leukoc. Biol.1998, 63, 101-107]에 기술된 바와 같이 TNF-알파 발생 억제를 통한 항염 효과; 또는 예를 들어, 문헌[M. Takamatsuet al., Localization of Prostaglandin E Receptor Subtypes in The Ciliary Body of Mouse Eye,Exp. Eye Res.2000, 70, 623-628, and D. F. Woodwardet al., Molecular Characterization and Ocular Hypotensive Properties of the Prostanoid EP2Receptor,J. Ocul. Pharmacol. Ther. 1995, 11, 447]에 기술된 바와 같이 녹내장에 사용될 수 있다.
선택적 EP2및/또는 EP4수용체 작용물질인 프로스타글란딘을 사용한 성 불능 및/또는 발기 장애의 치료가 파마시아 앤드 업존 에이비(Pharmacia & Upjohn AB)의 국제특허 공개공보 제 WO 99/02164 호에 개시되어 있다.
프로스타글란딘 및 이의 수용체에 관한 추가의 정보는 문헌[Goodman &Gillman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, ninth edition, McGraw-Hill, New York,1996, Chapter 26, pages 601-616]에 기술되어 있다.
PGE2에 상응하는 8-아자-11-데옥시-프로스타글란딘 유사체는 하기 구조를 나타낸다:
C-8의 탄소를 질소로 치환시키는 경우 생성된 프로스타글란딘의 3차원 구조가 변하는데, 구조는 생물학적 활성과 관련되므로 이러한 구조적 변화는 생물학적 활성에 큰 영향을 끼친다. 천연 측쇄를 갖는 8-아자-11-데옥시 프로스타글란딘 E 유사체가 문헌에 보고되어 있다(예를 들어, 문헌[신텍스 유에스에이, 인코포레이티드(Syntex USA, Inc.)의 BE 841,165 호 참조).
본 발명의 화합물은 피롤리돈 고리의 C-12 위치에 비천연 측쇄(쇄의 C-15 위치에 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 포함한다)를 갖는 8-아자프로스타글란딘이다. 화합물은 EP4수용체 작용물질 활성에 대한 높은 선택성을 나타낸다. 이러한 선택성의 증가로 인해 비선택적 프로스타글란딘 작용물질의 투여시 흔히 관찰되는 심각한 부작용이 완화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물이 바람직하다.
본 발명은 특정 8-아자-11-데옥시 프로스타글란딘 유사체, 이와 관련된 약학 조성물, 선택적 프로스타글란딘 EP4작용물질로서의 사용방법 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 단일 이성질체, 또는 이성질체의 라세미체 또는 비라세미 혼합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
A는 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-이고;
B는 존재하지 않거나, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Z는 -C(O)OR', -C(O)NR'R", -C(O)NSO2R', -PR'(O)(OR'), -PO(OR')2또는 테트라졸-5-일(여기서, R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이다)이고;
m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R1은, B가 아릴 또는 헤테로아릴이고 R3, R4, R5및 R6이 동시에 수소가 아닌 경우 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴이거나, 또는 B가 존재하지 않고 R3, R4, R5및 R6이 동시에 수소인 경우 헤테로사이클릴알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐 또는 (C1-C6)알키닐이고;
R3, R4, R5및 R6은 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나, 또는 R3및 R4, R5및 R6또는 R3및 R5가 이들이 부착된 원자와 함께 (C3-C7)알킬 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 또다른 양태는, 치료학적 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 선구약제, 단일 이성질체, 또는 이성질체의 라세미체 또는 비라세미 혼합물 중 하나 이상을, 적당한 담체, 희석제 또는 부형제 중 하나 이상과의 혼합물로서 포함하는, 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는, 치료학적 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 프로스타글란딘 EP4수용체 작용물질의 투여에 의해 치료가능한 포유류에 투여함을 포함하는, 상기 포유류의 질환, 특히 골질 질환의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태는 화학식 I의 제조방법을 제공한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원 및 청구범위에서 사용되는 하기 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다:
"알콕시"란 용어는 단독 또는 혼합된, 라디칼 -OR(여기서, R은 본원에서 정의된 알킬이다)을 의미하고, 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시 등을 들 수 있다.
"알킬"이란 용어는 단독 또는 혼합된, 탄소수 1 내지 6의 포화된 선형 1가 탄화수소 라디칼, 또는 탄소수 3 내지 6의 포화된 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸 및 펜틸 등을 들 수 있다.
"알킬렌"이란 용어는 단독 또는 혼합된, 탄소수 1 내지 6의 포화된 선형 2가 탄화수소 라디칼, 또는 탄소수 3 내지 6의 포화된 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예로는 메틸렌, 에틸렌, 2,2-디메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌 및 펜틸렌 등을 들 수 있다.
"알킬티오" 또는 "알킬설파릴"이란 용어는 단독 또는 혼합된, 라디칼 -SR(여기서, R은 본원에서 정의된 알킬이다)을 의미하고, 예로는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 및 부틸티오 등을 들 수 있다.
"아릴"이란 용어는 단독 또는 혼합된, 알킬, 할로알킬, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, Y-아릴, Y-헤테로아릴, Y-사이클로알킬, Y-헤테로사이클릴, -Y-OR', -Y-NR'R", -Y-C(O)-R', -Y-S(O)0-2-R'; -Y-N-SO2-R', -Y-SO2-NR'R" 및 -Y-N-C(O)-NR'R"(여기서, Y는 존재하지 않거나 C1-C3알킬렌 기이고, R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 1가 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 보다 구체적으로 "아릴"이란 용어는 페닐, 클로로페닐, 메톡시페닐, 메톡시메틸페닐, 페닐옥시페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 이들의 유도체를 포함하나, 이들로써 한정되는 것은 아니다.
"사이클로알킬"이란 용어는 단독 또는 혼합된, 탄소수 3 내지 7의 포화된 1가 사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실 및 4-메틸-사이클로헥실 등을 들 수 있다.
"할로"란 용어는 단독 또는 혼합된, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 플루오로 및 클로로를 의미한다.
"할로알킬"이란 용어는 단독 또는 혼합된, 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환된 알킬을 의미하고, 예로는 -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3및 -CH2CCl3등을 들 수 있다.
"헤테로아릴"이란 용어는 단독 또는 혼합된, N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 나머지 원자는 C인 방향족 고리를 하나 이상 포함하는 5원 내지 12원 1가 모노사이클릭 또는 비사이클릭 라디칼을 의미하는 것으로서, 헤테로아릴 라디칼의 연결 위치는 방향족 고리에 있다. 헤테로아릴 고리는 알킬, 할로알킬, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, 메틸렌디옥시, Y-아릴, Y-헤테로아릴, Y-사이클로알킬, -Y-헤테로사이클릴, -Y-OR', -YNR'R", -Y-C(O)-R', -Y-O-C(O)-R', -Y-S(O)0-2-R'; -Y-N-SO2-R', -Y-SO2-NR'R" 및 -Y-N-C(O)-N-R'R"(여기서, Y는 존재하지 않거나 C1-C3알킬렌 기이고, R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소,알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다. 보다 구체적으로, 상기 "헤테로아릴"이란 용어는 피리딜, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 테트라하이드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴 또는 벤조티에닐, 이미다조[1,2-a]-피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴 및 이들의 유도체를 포함하나, 이들로써 한정되는 것은 아니다.
"헤테로사이클릴"이란 용어는 단독 또는 혼합된, 1개 또는 2개의 원자는 N, O 및 S(O)0-2로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자를 갖고, 나머지 원자는 탄소(이중 1개 또는 2개의 탄소 원자는 카보닐 기로 치환되거나 치환되지 않는다)인 3원 내지 8원의 포화되거나 불포화된 비방향족 사이클릭 고리 라디칼을 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 서로 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로, 니트로, 시아노, -Y-아릴, Y-헤테로아릴, Y-사이클로알킬, -Y-헤테로사이클릴, -Y-OR', -YNR'R", -Y-C(O)-R', -Y-S(O)0-2-R'; -Y-N-SO2-R', -Y-SO2-NR'R" 및-Y-N-C(O)-N-R'R"(여기서, Y는 존재하지 않거나 C1-C3알킬렌 기이고, R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다. 보다 구체적으로, "헤테로사이클릴"이란 용어는 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, N-메틸피페리딘-3-일, 피페라지닐, N-메틸피롤리딘-3-일, 3-피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노-1-옥사이드, 티오모르폴리노-1,1-디옥사이드, 피롤리닐, 이미다졸리닐, N-메탄설포닐-피페리딘-4-일 및 이들의 유도체를 포함하나, 이들로써 한정되는 것은 아니다.
"이탈기"란 용어는 합성 유기 화학에서 통상적으로 사용되는 의미로서 친핵체로 대체될 수 있는 원자 또는 기를 지칭하고, 할로(예를 들어, 클로로, 브로모 및 요오도), 알칸설포닐옥시, 아렌설포닐옥시, 알킬카보닐옥시(예를 들어, 아세톡시), 아릴카보닐옥시, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 아릴옥시(예를 들어, 2,4-디니트로페녹시), 메톡시 및 N,O-디메틸하이드록실아미노 등을 포함한다.
"치환되거나 치환되지 않은 페닐"이란 용어는 단독 또는 혼합된, 서로 독립적으로 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 고리를 의미한다.
"이성질체"란 용어는 동일한 분자식을 가지나, 성질 또는 원자의 결합순서 또는 공간내 원자 배열이 상이한 화합물을 의미한다. 공간내 원자 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"라 지칭한다. 서로에 대해 거울상이 아닌 구조이성질체는 "부분입체 구조이성질체"라 지칭하고, 겹쳐질 수 없는 거울상인 입체이성질체는 "거울상 이성질체", 또는 종종 광학 이성질체라 지칭한다. 4개의 상이한 치환기에 결합된 탄소는 "키랄 중심"이라 지칭한다.
"키랄 이성질체"란 용어는 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 이는 반대의 키랄성을 갖는 2개의 거울상 이성질체 형태를 가지며, 개별적인 거울상 이성질체, 또는 이러한 거울상 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 반대의 키랄성을 갖는 개별적인 거울상 이성질체 형태를 동일한 양으로 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라 지칭한다. 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 2n-1(여기서, n은 키랄 중심의 갯수이다)개의 거울상 이성질체 쌍을 갖는다. 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별적인 부분입체 이성질체, 또는 이러한 부분입체 이성질체의 혼합물("부분입체 이성질체 혼합물"로 지칭된다)로서 존재할 수 있다. 하나의 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체이성질체는 키랄 중심의 절대 배열(R 또는 S)로 특성화될 수 있다. 절대 배열은 키랄 중심에 연결된 치환기의 공간내 배열을 지칭한다. 키랄 중심에 연결된 치환기는 칸, 인골드 및 프리로그의 순서 법칙(Sequence Rule of Canh, Ingold and Prelog)(문헌[Cahnet al., Angew. Chem. Inter. Edit.1966, 5, 385; errata 511; Cahnet al., Angew. Chem.1966, 78, 413; Cahn and Ingold,J. Chem. Soc. 1951(London), 612; Cahnet al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn,J., Chem. Educ.1964, 41, 116] 참조)에 따라 순서가 정해진다.
"기하학적 이성질체"란 용어는 이중 결합에 대한 장애 회전으로 인해 발생하는 부분입체 이성질체를 의미한다. 이러한 배열은 각 명칭 앞에 접두어 시스 및 트랜스, 또는 Z 및 E를 붙여 구별한다(이는 칸-인골드-프리로그 법칙에 따라 치환기가 분자내 이중 결합의 같은 쪽 또는 반대 쪽에 존재함을 표시한다).
"수축성(atropic) 이성질체"란 용어는 중심 결합에 대한 크기가 큰 치환기들의 회전 장애로 인한 제한된 회전에 의해 존재하는 이성질체를 의미한다.
이처럼, 본 발명의 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있으므로, 개별적인 입체이성질체 또는 혼합물로서 제조될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 부형제"란 용어는 일반적으로 안전하고 무독성이고, 생화학적으로 또는 다르게 부적절하지 않아 약학 조성물의 제조에 유용한, 부형제를 의미하고, 수의학적 용도 및 인간 약학적 용도 모두에 허용가능한 부형제를 포함한다. 본원 및 청구범위에 사용된 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 이러한 부형제를 하나 이상 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 약학적으로 허용가능하고 모 화합물의 목적하는 약물학적 활성을 갖는 화합물을 의미한다. 이러한 염은: (1) 염산, 브롬산, 황산, 질산 및 인산 등과 같은 무기산으로 형성된 산 부가염; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥사노산, 사이클로펜탄 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤졸릴)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 4-메틸비사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, t-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산 및 뮤코산 등과 같은 유기산으로 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자를 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 또는 알루미늄 이온으로 대체하거나; 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기로 배위시켜 형성된 염을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 관련물질은, 동일한 산 부가 염의 본원에 정의한 바와 같은 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정형(다형체)를 포함한다.
"결정형"(또는 다형체)이란 용어는 동일한 원자 조성을 갖는 화합물이 상이한 결정 충전 배열로 결정화될 수 있는 결정 구조를 의미한다. 상이한 결정 형태는 일반적으로 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 용융점, 밀도 경도, 결정모양, 광학 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 나타낸다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 저장 온도 및 기타 인자로 인해 하나의 결정형이 우세할 수 있다.
"용매화물"이란 용어는 화학량론 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정 고체 상태에서 용매 분자를 고정된 몰 비로 잡아두어 용매화물을 형성하는 경향을 나타낸다. 용매가 물인 경우 형성되는 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜인 경우 형성되는 용매화물은 알콜화물이다. 수화물은 물분자 하나 이상과 물질 하나의 조합(이 때, 물은 H2O의 분자상태를 유지한다)에 의해 형성되는 것으로서, 이러한 조합으로 하나 이상의 수화물이 형성될 수 있다.
"선구약제"란 용어는 포유류 대상으로 투여되는 경우 생체내에서 화학식 I에 따른 활성 모 약제를 배출하는 임의의 화합물을 지칭한다. 화학식 I의 화합물의 선구약제는 화학식 I의 화합물에 존재하는 하나 이상의 작용기를 변경하여 생체내에서 분리되어 모 화합물을 배출할 수 있도록 제조된다. 선구약제는 화학식 I의 화합물의 하이드록시, 아미노, 설프하이드릴, 카복시 또는 카보닐 기가 생체내에서 분리되어 각각 유리 하이드록실, 아미노, 또는 설프하이드릴 기를 발생시킬 수 있는 임의의 기에 결합된, 화학식 I의 화합물을 포함한다. 선구약제의 예로는 화학식 I의 화합물의 하이드록시 작용기의 에스테르(예를 들어, 아세테이트, 디알킬아미노아세테이트, 포메이트, 포스페이트, 설페이트 및 벤조에이트 유도체) 및 카바메이트(예를 들어, N,N-디메틸아미노카보닐); 카복실 작용기의 에스테르 기(예를 들어, 에틸 에스테르 및 모르폴리노에탄올 에스테르); 아미노 작용기의 N-아실 유도체(예를 들어, N-아세틸), N-만니치 염기, 쉬프 염기 및 엔아미논; 케톤 및 알데히드 작용기의 옥심, 아세탈, 케탄 및 엔올 에스테르 등을 포함하나, 이들로써 한정되는 것은 아니다(문헌[Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p1-92, Elesevier, New York-Oxford(1985)] 참조).
"보호기"란 용어는, 분자 마스크의 반응성 기에 연결되어 반응성을 감소시키거나 억제시키는 원자의 기를 지칭한다. 보호기의 예는 문헌[T. W. Green and P. G. Futs,Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2nd ed. 1991) and Harrison and Harrison et al.,Compendium of synthetic Organic Methods, Vols. 1-8(John Wiley and Sons, 1971-1996)]에서 찾을 수 있다. 대표적인 아미노 보호기로는, 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카보닐(CBZ), t-부톡시카보닐(Boc), 트리메틸 실릴(TMS), 2-트리메틸실릴-에탄설포닐(SES), 트리틸 및 치환된 트리틸 기, 알릴옥시카보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(FMOC) 및 니트로-베라트릴옥시카보닐(NVOC) 등을 들 수 있다. 대표적인 하이드록시 보호기로는, 하이드록시 기가 아실화 또는 알킬화되는 화합물, 예를 들어 벤질 및 트리틸 에테르, 알킬 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르를 들 수 있다.
질환의 "치료함" 또는 "치료"는, (1) 질환의 예방, 즉 질환에 노출되거나 질환에 걸리기 쉬운 포유류에서 질환의 임상적 증상이 진행되지 않고 질환의 증상을 경험하거나 나타나지 않게 하는 것; (2) 질환의 억제, 즉 질환 또는 이의 임상적 증상의 진행을 중지 또는 저하시키는 것; 또는 (3) 질환의 완화, 즉 질환 또는 이의 임상적 증상을 호전시키는 것을 포함한다.
"치료학적 효과량"이란 용어는 질환의 치료를 위해 포유류에 투여되는 경우 상기 질환을 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료학적 효과량"은 화합물, 질환 및 이의 위중도, 치료할 포유류의 연령 및 체중 등에 따라 좌우될 것이다.
"프로스타글란딘 유사체"란 용어는 프로스타글란딘과 구조적으로 유사한 비-자연발생적 화합물을 의미한다.
"프로스타글란딘 수용체" 또는 "프로스타노이드 수용체"란 용어는 프로스타글란딘에 결합하는 자연발생적 단백질을 의미하는 것으로, 결합시 세포의 기능을 변화시킨다. 프로스타글란딘 수용체는 흥분제 또는 이완제로서 특성화될 수 있다. 이러한 수용체로는, EP1, EP2, EP3, EP4, DP, FP, IP, TP1및 TP2를 들 수 있으나, 이들로써 한정되는 것은 아니다. 이들 수용체는 문헌[Colemanet al, in Pharmacological Review,1994, Volume 6, No 2, pages 205-229]에 추가로 개시되어 있다.
본원에서는 하기 의미를 갖는 약어가 사용된다:
DME 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
EtOAc 에틸 아세테이트
MS 질량 스펙트럼
THF 테트라하이드로푸란
rt 실온(주변 온도)
명명법
이하, 본 발명의 화합물의 명명 및 치환기 순서 정의에 대해 설명한다:
일반적으로, 본원에서 사용된 명명법은 IUPAC 명명 체계하의 컴퓨터화된 시스템인 AUTONOM(등록상표) 4.0버전(베일리스타인 인스티튜트(Beilstein Institute))을 기준으로 한다.
예를 들어, Z가 -C(O)OH이고, m이 5이고, R2, R3, R4및 R5및 R6이 수소이고, A가 -CH2=CH2-이고, B가 존재하지 않고, R1이 페닐인, 화학식 I의 화합물은 7-[(R)-2-((E)-3-하이드록시-3-페닐-프로페닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산으로 명명한다.
가장 넓은 범위의 본 발명은 발명의 요약 부분에서 개시된 것이나, 화학식 I의 특정 화합물이 바람직하다.
제 1 실시양태에서, 화합물의 대표적 군은, B가 존재하지 않고, R1이 아릴이고, A, R2, R3, R4, R5, R6및 Z가 전술한 바와 같은 화합물이다. 본 실시양태의 화합물의 바람직한 군은, R1이 트리플루오로메틸, 할로겐, -Y-Ra, -Y-ORa및 -Y-C(O)Ra(여기서, Y는 결합 또는 (C1-C3)알킬렌 기이고, Ra는 수소, (C1-C6)알킬, 아릴,헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴인, 화합물이다. 바람직하게는, R1은 -Y-Ra, -Y-ORa및 -Y-C(O)Ra(여기서, Y는 결합 또는 (C1-C3)알킬렌 기이고, Ra는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴이다.
화학식 I의 제 2 실시양태에서, B는 존재하지 않고, A, R2, R3, R4, R5, R6및 Z는 전술한 바와 동일하고, R1은 -Y-Ra(여기서, Y는 결합 또는 (C1-C3)알킬렌 기이고, Ra는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다)로 치환된 페닐 기이다. 바람직하게는, R1은 하나 이상의 -Y-ORa(여기서, Y는 결합 또는 (C1-C3)알킬렌 기이고, Ra는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다)로 치환된 페닐 기이다. 보다 바람직하게는, R1은 -Y-C(O)Ra(여기서, Y는 결합 또는 (C1-C3)알킬렌 기이고, Ra는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다)로 치환된 페닐 기이다.
화학식 I의 제 3 실시양태에서, B는 존재하지 않고, A는 -CH=CH-이고, R2, R3, R4, R5, R6및 Z는 전술한 바와 동일하고, R1은 헤테로아릴이다. 대표적인 화합물은 헤테로아릴 기가 트리플루오로메틸, 할로겐, -Y-Ra, -Y-ORa및 -Y-C(O)Ra(여기서, Y는 결합 또는 (C1-C3)알킬렌 기이고, Ra는 (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 치환된 화합물이다.
화학식 I의 제 4 실시양태에서, B는 존재하지 않고, A는 -CH2-CH2-이고, R2, R3, R4, R5, R6및 Z는 전술한 바와 동일하고, R1은 헤테로아릴이다. 대표적인 화합물은 헤테로아릴 기가 트리플루오로메틸, 할로겐, -Y-Ra, -Y-ORa및 -Y-C(O)Ra(여기서, Y는 결합 또는 (C1-C3)알킬렌 기이고, Ra는 (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 치환된 화합물이다.
화학식 I의 제 5 실시양태에서, B는 존재하지 않고, R3및 R4는 (C1-C6)알킬이고, R2, R5, R6및 Z는 전술한 바와 동일하고, A는 -CH2-CH2-이고, R1은 페닐, 헤테로아릴, 알킬 또는 사이클로알킬알킬 기이다. 바람직하게는, R1은 트리플루오로메틸, 할로겐, -Y-Ra, -Y-ORa및 -Y-C(O)Ra(여기서, Y는 결합 또는 (C1-C3)알킬렌 기이고, Ra는 (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 페닐이다. 보다 바람직하게는, R1은 트리플루오로메틸, 할로겐, -Y-Ra, -Y-ORa및 -Y-C(O)Ra(여기서, Y는 결합 또는 (C1-C3)알킬렌 기이고, Ra는 (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 헤테로아릴이다.
제 6 실시양태에서, B는 존재하지 않고, R2, R3, R4, R5, R6및 Z는 전술한 바와 동일하고, A는 -CH=CH-이고, R1은 트리플루오로메틸, 할로겐, -Y-Ra, -Y-ORa및 -Y-C(O)Ra(여기서, Y는 결합 또는 (C1-C3)알킬렌 기이고, Ra는 (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
제 7 실시양태에서, B는 존재하지 않고, R2, R3, R4, R5, R6및 Z는 전술한 바와 동일하고, A는 -CH2-CH2-이고, R1은 트리플루오로메틸, 할로겐, -Y-Ra, -Y-ORa및 -Y-C(O)Ra(여기서, Y는 결합 또는 (C1-C3)알킬렌 기이고, Ra는 (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
제 8 실시양태에서, B는 아릴이고, m은 1 또는 2이고, R2, R3, R4, R5, R6, A 및 Z는 전술한 바와 동일하고, R1은 트리플루오로메틸, 할로겐, -Y-Ra, -Y-ORa및 -Y-C(O)Ra(여기서, Y는 결합 또는 (C1-C3)알킬렌 기이고, Ra는 (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 아릴이다. 바람직하게는, R1은 페닐로 치환되거나 치환되지 않는다.
제 9 실시양태에서, B는 헤테로아릴이고, m은 1 또는 2이고, R1은 알킬이고, R2, R3, R4, R5, R6, A 및 Z는 전술한 바와 동일하다. 본 실시양태의 바람직한 화합물은 A가 -CH=CH-인 화합물이다.
R2가 수소인 화학식 I의 화합물이 보다 바람직하다.
또한, R3내지 R6이 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 또한, R3내지 R6이 독립적으로 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는, R3내지 R6이 수소인 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 구조는 상기 구조의 광학 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생물학적으로 가수분해가능한 아미드, 에스테르 또는 이미드를 포함할 수 있다. 구조화학은 자연발생적 PGE2와 유사한 구조화학이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 비용매화 형태 및 용매화 형태(수화된 형태를 포함한다)로 존재할 수 있다. 일반적으로, 수화된 형태를 포함하는 용매화 형태는 비용매화 형태와 동등하고, 이들 모두 본 발명의 범주에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염기 부가염을 추가로 형성할 수 있다. 이들 형태는 모두 본 발명의 범주에 포함된다.
본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 단일 이성질체, 또는 이성질체의 라세미체 또는 비라세미 혼합물에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
A는 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-이고;
B는 존재하지 않거나, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Z는 -C(O)OR', -C(O)NR'R", -C(O)NSO2R', -PR'(O)(OR'), -PO(OR')2또는 테트라졸-5-일(여기서, R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이다)이고;
m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R1은, B가 아릴 또는 헤테로아릴이고 R3, R4, R5및 R6이 동시에 수소가 아닌 경우 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴이거나, 또는 B가 존재하지 않고 R3, R4, R5및 R6이 동시에 수소인 경우 헤테로사이클릴알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐 또는 (C1-C6)알키닐이고;
R3, R4, R5및 R6은 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나, 또는 R3및 R4, R5및 R6또는 R3및 R5가 이들이 부착된 원자와 함께 (C3-C7)알킬 고리를 형성할 수 있다.
B가 존재하지 않고, R1이 트리플루오로메틸, 할로겐, -Y-Ra, -Y-ORa및 -Y-C(O)Ra(여기서, Y는 결합 또는 (C1-C3)알킬렌 기이고, Ra는 (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴인, 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한, R1이 치환되지 않은 페닐인 화학식 I의 화합물이 보다 바람직하다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는, R1이 트리플루오로메틸, 할로겐, -Y-Ra, -Y-ORa및 -Y-C(O)Ra(여기서, Y는 결합 또는 (C1-C3)알킬렌 기이고, Ra는 (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물이다.
또한, Ra가 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐인, 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한, R1이 하나 이상의 -Y-Ra(여기서, Y는 결합 또는 (C1-C3)알킬렌 기이고,Ra는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다)로 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물이 보다 바람직하다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는, R1이 하나 이상의 -Y-Ra(여기서, Y는 결합 또는 (C1-C3)알킬렌 기이고, Ra는 헤테로아릴로 치환되거나 치환되지 않는다)로 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물이다.
또한, R1이 하나 이상의 -Y-ORa(여기서, Y는 결합 또는 (C1-C3)알킬렌 기이고, Ra는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐이다)로 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 또다른 양태는, R1이 하나 이상의 -Y-C(O)Ra(여기서, Y는 결합 또는 (C1-C3)알킬렌 기이고, Ra는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다)로 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물이다.
B가 존재하지 않고 R1이 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물이 보다 바람직하다.
또한, 본 발명의 바람직한 양태는, R1이 트리플루오로메틸, 할로겐, -Y-Ra, -Y-ORa및 -Y-C(O)Ra(여기서, Y는 결합 또는 (C1-C3)알킬렌 기이고, Ra는 (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물이다.
또한, B가 존재하지 않고, R3및 R4가 (C1-C6)알킬인, 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는, R1이 트리플루오로메틸, 할로겐, -Y-Ra, -Y-ORa및 -Y-C(O)Ra(여기서, Y는 결합 또는 (C1-C3)알킬렌 기이고, Ra는 (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는, R1이 트리플루오로메틸, 할로겐, -Y-Ra, -Y-ORa및 -Y-C(O)Ra(여기서, Y는 결합 또는 (C1-C3)알킬렌 기이고, Ra는 (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물이다.
또한, R1이 알킬 또는 사이클로알킬알킬인, 화학식 I의 화합물이 보다 바람직하다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는, A가 -CH2-CH2-인 화학식 I의 화합물이다.
또한, B가 존재하지 않고 A가 -CH2-CH2-인, 화학식 I의 화합물이 보다 바람직하다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는, B가 존재하지 않고, R1이 트리플루오로메틸, 할로겐, -Y-Ra, -Y-ORa및 -Y-C(O)Ra(여기서, Y는 결합 또는 (C1-C3)알킬렌 기이고, Ra는 (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐인, 화학식 I의 화합물이다.
또한, B가 아릴이고, m이 1 또는 2이고, R1이 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한, R1이 치환되거나 치환되지 않은 페닐인, 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는, R1이 알킬인 화학식 I의 화합물이다.
또한, B가 헤테로아릴이고, m이 1 또는 2이고, R1이 알킬인, 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
바람직한 화학식 I의 화합물은,
7-[2-((E)-3-하이드록시-3-나프탈렌-2-일-프로페닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산;
7-{(R)-2-[(E)-3-하이드록시-3-(3-페녹시-페닐)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-[(R)-2-((E)-3-하이드록시-3-페닐-프로페닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산;
7-((R)-2-{(E)-3-하이드록시-3-[3-(모르폴린-4-설포닐)-페닐]-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산;
7-{(R)-2-[(E)-3-하이드록시-3-(3-메톡시-페닐)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-{(R)-2-[(E)-3-하이드록시-3-(4-페녹시-페닐)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-{(R)-2-[(E)-3-(3-벤질-페닐)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-{(R)-2-[(E)-3-(3-에톡시-페닐)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-{(R)-2-[(E)-3-(3-에틸-페닐)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-{(R)-2-[(E)-3-(3-벤조일-페닐)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-{(R)-2-[(E)-3-(3-브로모-페닐)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-[(R)-2-((E)-3-비페닐-3-일-3-하이드록시-프로페닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산;
7-{(R)-2-[(E)-3-하이드록시-3-(2'-메틸-비페닐-3-일)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-{(S)-2-[3-하이드록시-3-(5-o-톨릴-푸란-2-일)-프로필]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-{(S)-2-[3-(1-벤질-lH-피라졸-4-일)-3-하이드록시-프로필]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-{(R)-5-[(E)-3-하이드록시-3-(5-트리플루오로메틸-푸란-2-일)-프로페닐]-3,3-디메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-(R)-{2-[(E)-3-하이드록시-3-(3-하이드록시-페닐)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-{(R)-2-[(E)-3-하이드록시-3-(3-피롤-1-일메틸-페닐)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-{(R)-2-[(E)-3-하이드록시-3-(3-피라졸-1-일메틸-페닐)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-{(R)-2-[(E)-3-하이드록시-3-(3-메톡시메틸-페닐)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-{(R)-2-[(E)-3-(3-사이클로펜틸옥시-페닐)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-{(R)-2-[(E)-3-(2'-에톡시-비페닐-3-일)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-{(R)-2-[(E)-3-(2'-클로로-비페닐-3-일)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-((R)-2-{(E)-3-하이드록시-3-[3-(4-메톡시-페녹시)-페닐]-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산;
7-{(R)-2-[(E)-3-(4'-클로로-비페닐-3-일)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산; 및
7-{(R)-2-[(E)-3-(3'-클로로-비페닐-3-일)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
보다 바람직한 화합물은,
7-{(R)-2-[(E)-3-(3-사이클로펜틸옥시-페닐)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-{(R)-2-[(E)-3-(2'-에톡시-비페닐-3-일)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-{(R)-2-[(E)-3-(2'-클로로-비페닐-3-일)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-((R)-2-{(E)-3-하이드록시-3-[3-(4-메톡시-페녹시)-페닐]-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산;
7-{(R)-2-[(E)-3-(4'-클로로-비페닐-3-일)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-{(R)-2-[(E)-3-(3'-클로로-비페닐-3-일)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-{(R)-2-[(E)-3-하이드록시-3-(5-트리플루오로메틸-푸란-2-일)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-{(R)-2-[(E)-3-하이드록시-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-((S)-2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-3-하이드록시-프로필}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산;
7-{(R)-2-[(E)-3-하이드록시-3-(3-페녹시메틸-페닐)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-l-일}-헵탄산;
7-{(R)-2-[(E)-3-하이드록시-3-(3-페녹시메틸-페닐)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산 메틸 에스테르;
7-((R)-2-{(E)-3-하이드록시-3-[3-(l-메틸-lH-피롤-2-일)-페닐]-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산;
7-((R)-2-{(E)-3-하이드록시-3-[3-(l-메틸-lH-피롤-2-일)-페닐]-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 메틸 에스테르;
7-{(R)-2-[(E)-3-(3-부톡시-페닐)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-{(R)-2-[(E)-3-(3-벤질옥시-페닐)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-((R)-2-{(E)-3-[3-(2-클로로-벤질옥시)-페닐]-3-하이드록시-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산;
7-{(R)-5-[(E)-3-하이드록시-3-(5-트리플루오로메틸-푸란-2-일)-프로페닐]-3,3-디메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-[(R)-5-((E)-3-하이드록시-옥트-1-에닐)-3,3-디메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산;
7-[2-((E)-3-하이드록시-옥트-1-에닐)-3,3-디메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산;
7-[(R)-5-((S)-(E)-5-사이클로부틸-3-하이드록시-펜트-1-에닐)-3,3-디메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산;
7-{5-[(E)-3-하이드록시-4-(3-메톡시메틸-페닐)-부트-1-에닐]-3,3-디메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-((R)-5-{(E)-3-하이드록시-3-[3-(4-메톡시-벤질)-페닐]-프로페닐}-3,3-디메틸-2옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산;
7-{(R)-2-[(E)-3-하이드록시-3-(3-m-톨릴옥시-페닐)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-((R)-2-{(E)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-페닐]-3-하이드록시-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산;
7-((R)-2-{(E)-3-[3-(3-페녹시)-페닐]-3-하이드록시-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산;
7-((R)-2-{(E)-3-하이드록시-3-[3-(3-메톡시-페녹시)-페닐]-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산;
7-((R)-2-{(E)-3-하이드록시-3-[3-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-프로페닐}-5-옥소피롤리딘-1-일)-헵탄산;
7-{(R)-2-[(E)-3-하이드록시-3-(3-o-톨릴옥시-페닐)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-[(R)-2-((E)-3-비페닐-2-일-3-하이드록시-프로페닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산;
7-((R)-2-{(E)-3-하이드록시-3-[3-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-프로페닐}-5-옥소피롤리딘-1-일)-헵탄산;
7-((R)-2-{(E)-3-하이드록시-3-[3-(2-메톡시-페녹시)-페닐]-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산;
7-((R)-2-{(E)-3-하이드록시-3-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산;
7-{(R)-2-[(E)-3-(6,2'-디메틸-비페닐-3-일)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-l-일}-헵탄산;
7-{(S)-2-[(R)-3-하이드록시-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-{(R)-2-[(E)-3-하이드록시-3-(3-p-톨릴옥시-페닐)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-((R)-2-{(E)-3-[3-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-3-하이드록시-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산;
7-((R)-2-{(E)-3-[3-(4-클로로-페녹시)-페닐]-3-하이드록시-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산;
7-{(R)-2-[(E)-3-(4'-클로로-2'-메틸-비페닐-3-일)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-{(R)-2-[3-(4'-클로로-2'-메틸-비페닐-3-일)-3-하이드록시-프로필]-5-옥소-피롤리딘-l-일}-헵탄산;
7-((R)-2-{(E)-3-하이드록시-3-[3-(메틸-o-톨릴-아미노)-페닐]-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산;
7-((R)-2-{(E)-3-하이드록시-3-[3-(메틸-페닐-아미노)-페닐]-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산;
7-{(R)-2-[(E)-3-하이드록시-3-(3-페네틸옥시-페닐)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-[(R)-2-((E)-3-하이드록시-3-{3-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-프로페닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산;
7-{(R)-2-[(E)-3-하이드록시-3-(4'-하이드록시-2'-메틸-비페닐-3-일)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-{(R)-2-[(E)-3-하이드록시-3-(3-인돌-l-일-페닐)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-{(R)-2-[(E)-3-하이드록시-3-((Z)-3-프로페닐-페닐)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-{(R)-2-[(E)-3-하이드록시-3-(3-프로필-페닐)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-{(R)-2-[(E)-3-(3-디메틸카바모일-페닐)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-((R)-2-{(E)-3-[3-(2-t-부톡시-에톡시)-페닐]-3-하이드록시-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산;
7-((R)-2-{(E)-3-[3-(3-클로로-페녹시)-페닐]-3-하이드록시-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산;
7-{(S)-2-[(R)-3-하이드록시-3-(4'-하이드록시-2'-메틸-비페닐-3-일)-프로필]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-((R)-2-{(E)-3-하이드록시-3-[3-(4-메톡시-벤질)-페닐]-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산;
7-((R)-2-{(E)-3-하이드록시-3-[3-(테트라하이드로-피란-4-일리덴메틸)-페닐]-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산;
7-((R)-2-{(E)-3-하이드록시-3-[3-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-페닐]-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산;
7-[(R)-2-((E)-3-하이드록시-3-{3-[1-(4-메톡시-페닐)-메타노일]-페닐}-프로페닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산;
7-{(R)-5-[(E)-3-(4'-클로로-2'-메틸-비페닐-3-일)-3-하이드록시-프로페닐]-3,3-디메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
4-{3-[(R)-2-((S)-(E)-3-하이드록시-옥트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-벤조산;
3-{3-[(R)-2-((S)-(E)-3-하이드록시-옥트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-벤조산;
4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-하이드록시-옥트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-에틸}-벤조산 에틸 에스테르;
2-{3-[(R)-2-((S)-(E)-3-하이드록시-옥트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-벤조산;
4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-하이드록시-옥트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-에틸}-벤조산;
1-{2-[(R)-2-((E)-3-하이드록시-옥트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-에틸}-lH-피라졸-4-카복실산;
5-[(R)-2-((E)-3-하이드록시-옥트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-에틸)-티오펜-2-카복실산; 및
4-(2-{(S)-2-[(R)-3-(4'-클로로-2'-메틸-비페닐-3-일)-3-하이드록시-프로필]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-에틸)-벤조산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은,
7-{(R)-2-[(E)-3-(4'-클로로-2'-메틸-비페닐-3-일)-3-하이드록시-프로필]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-{(R)-5-[(E)-3-하이드록시-3-(5-트리플루오로메틸-푸란-2-일)-프로페닐]-3,3-디메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-{(R)-5-[(E)-3-하이드록시-4-(3-메톡시메틸-페닐)-부트-1-에닐]-3,3-디메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
7-((R)-2-{(E)-3-[3-(4-클로로-페녹시)-페닐]-3-하이드록시-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산;
4-{2-[(R)-2-((E)-3-하이드록시-옥트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-에틸}-벤조산;
4-(2-{(S)-2-[(R)-3-(4'-클로로-2'-메틸-비페닐-3-일)-3-하이드록시-프로필]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-에틸)-벤조산; 및
5-[(R)-2-((E)-3-하이드록시-옥트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-에틸)-티오펜-2카복실산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이 보다 바람직하다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는, 골질 질환과 관련된 질환의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물이다.
또한, 골질 질환과 관련된 질환의 치료 및 예방용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 바람직하다.
본 발명의 보다 바람직한 실시양태는, 치료학적 효과량의 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 적당한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는, 약학 조성물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는, 치료학적 효과량의 화학식 I의 화합물을 선택적 EP4프로스타글란딘 작용물질의 투여에 의해 치료가능한 포유류에 투여함을 포함하는, 상기 포유류의 질환의 치료방법이다. 골질 질환과 관련되는 질환의 치료방법이 특히 바람직하다.
또한, 하기 화학식 a의 화합물을 하기 화학식 m의 포스포네이트와 반응시킨 후, 환원 및 임의의 가수분해를 수행하여 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법이 바람직하다:
[상기 식에서,
m, R3, R4, R5및 R6은 전술한 바와 동일하고;
R'은 메틸 또는 에틸이다]
[상기 식에서,
R1은 전술한 바와 동일하다]
[상기 식에서,
R2는 수소이고;
m, R1, R3, R4, R5, R6및 Z는 전술한 바와 동일하다]
또한, 하기 화학식 a의 화합물을 하기 화학식 m의 포스포네이트와 반응시킨 후, 화학식 R2M(여기서, M은 금속 또는 마그네슘 할라이드이고, R2는 전술한 바와 동일하다)과 반응시키고, 임의의 가수분해를 수행하여 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법이 보다 바람직하다:
화학식 a
[상기 식에서,
m, R3, R4, R5및 R6은 전술한 바와 동일하고;
R'은 메틸 또는 에틸이다]
화학식 m
[상기 식에서,
R1은 전술한 바와 동일하다]
화학식 Ia
[상기 식에서,
A, m, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 Z는 전술한 바와 동일하다]
본 발명의 보다 바람직한 실시양태는,
(a) 하기 화학식(여기서, RP는 보호기이고, R3, R4, R5및 R6은 전술한 바와 동일하다)의 화합물을 하기 화학식(여기서, m 및 Z는 전술한 바와 동일하다)의 아민과 반응시킨 후, 보호된 하이드록실 기를 탈보시켜 화학식의 화합물을 수득하는 단계;
(b) 상기 단계(a)에서 수득된 화합물의 하이드록실 기를 활성화시키고, 생성된 화합물을 염기와 접촉시킨 후, 보호된 하이드록실을 탈보시켜 하기 화학식의 화합물을 수득하는 단계;
(c) 상기 단계(b)에서 수득된 화합물을 하기 화학식의 알데히드로 산화시키는 단계;
(d) 상기 단계(c)에서 수득된 알데히드를 하기 화학식 m의 포스포네이트와 반응시켜 하기 화학식의 화합물을 수득하는 단계;
화학식 m
[상기 식에서,
R1은 전술한 바와 동일하다]
(e) 상기 단계(d)에서 수득된 화합물을 화학식 R2M(여기서, M은 금속 또는 마그네슘 할라이드이고, R2는 전술한 바와 동일하다)의 유기금속 화합물과 반응시키는 단계; 및
(f) 임의적으로 에스테르를 가수분해시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는,
화학식 I의 화합물의 제조방법이다.
일반적 합성반응
본 발명의 화합물은 하기 반응식에 도시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 당해 분야의 숙련자들은, 예를 들어 특정 반응 조건과 상용될 수 없는 작용기의 보호기를 사용하는 특정 단계와 같은 특정 개질이 본 발명의 범주 내에 포함됨을 이해할 수 있을 것이다.
상기 화합물의 제조에 사용된 출발물질 및 반응물질은 상업적 공급업자, 예를 들어 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)(위스콘신주 밀워키 소재)), 바켐(Bachem)(캘리포니아주 토랜스 소재) 또는 시그마(Sigma)(미주리주 세인트 루이스 소재)에서 구매하거나, 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 방법을 사용하여 제조한다. 반응식은 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 일부 방법을 예시한 것으로서, 반응식의 다양한 개질이 수행 및 제안될 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 기술된 반응은 약 -78℃ 내지 약 150℃, 보다 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 가장 바람직하게는 실온(또는 주변온도)(예를 들어, 약 20℃)의 온도 및 대기압에서 수행된다.
하기 반응식 A는 화학식 I의 화합물 및 이의 유사체의 일반적인 제조방법을 설명한다. 일반적으로, 이들 화합물은 화학식 m의 포스포네이트를 화학식 a의 알데히드와 반응시켜 화학식 b의 화합물을 수득함으로써 제조된다.
화학식 a(여기서, R'은 메틸이고, B는 존재하지 않고, m은 5이고, R3, R4, R5및 R6은 수소이고, 사용된 라디칼은 화학식 I과 일치한다)의 알데히드는 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, (R)-5-(하이드록시메틸)-2-피롤리디논은 시판중인 제품이고 이의 제조방법 및 화합물(a)로의 전환은 문헌[S. Saijoet al., Chem. Pharm. Bull.1980, 28, 1449-1458]에 기술되어 있고; (R)-3,3-디메틸-5-(하이드록시메틸)-2-피롤리디논(R3및 R4는 메틸이고, R5및 R6은 수소인 화합물)은 문헌[Y.Nakagawaet al., Tetrahedron 1998, 54, 10295-10307]에 따라 제조될 수 있고; 4,4-디메틸-5-(하이드록시메틸)-2-피롤리디논(R3및 R4는 수소이고, R5및 R6은 메틸인 화합물)은 문헌[R. L. Mackmanet al., J. Chem. Soc., Perkin Trans.,1997, 2111-2122]에 따라 제조될 수 있다.
염기, 예를 들어 나트륨 하이드라이드, 칼륨 t-부톡사이드, 칼륨 헥사메틸디실라자이드 또는 3차 아민과 함께 리튬 클로라이드의 존재하에 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 또는 t-부틸메틸에테르와 같은 용매 중에서 화학식 a의 알데히드와 화학식 m의 β-케토포스포네이트를 반응시켜 화학식 b의 화합물(-CH=CH-가 화학식 I의 A에 해당한다)을 수득한다.
화학식 b의 케톤을 디클로로메탄, 톨루엔, 에탄올 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 아연 보로하이드라이드와 같은 하이드라이드와 반응시키거나, 메탄올과 같은 양자성 용매 중에서 나트륨 보로하이드라이드-세륨(III) 클로라이드의 조합물과 반응시킨 단순 환원을 통해 화학식 e의 알콜의 부분입체 이성질체 혼합물을 수득한다.
A가 -CH2-CH2-이고, R1이 아릴 또는 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해서, 먼저 화학식 b의 화합물의 이중 결합을 백금 옥사이드 또는 탄소상 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 수소 기체 분위기에서 환원시킨다. 화학식 c의 화합물을 수득하기 위해 사용될 수 있는 다른 하이드라이드 반응물은, 예를 들어 문헌[R. Noyoriet al., J. Am. Chem. Soc.1984, 106, 6717-6725]에 기술된 바와 같은 리튬 알루미늄 하이드라이드-에탄올-(R)-(-)-비나프톨의 화학량론적 조합물; 문헌[E. J. Coreyet al, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7925-7926]에 기술된 바와 같은 촉매량의 (S)-2-메틸-"CBS"-옥사자보롤리딘과 화학량론적 보란-디메틸 설파이드의 조합물; 또는 문헌[M. M. Midlandet al., J. Am. Chem. Soc.1980, 102, 867-869]에 기술된 바와 같은 화학량론적 양의 (S)-3-피나닐-9-보라비사이클로[3.3.1]노난이다.
다르게는, R1이 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 I의 포화된 알콜(즉, 반응식 A의 화학식 e의 화합물)은 화학식 b의 화합물을 에탄올 또는 2-메톡시에탄올과 같은 양성자성 용매에서 나트륨 보로하이드라이드에 노출시킴으로써 직접 수득할 수 있다.
화학식 d의 화합물은 화학식 b의 화합물 및 화학식 c의 화합물을 화학식 I에서 정의한 R2를 포함하는 유기금속 할라이드, 보다 바람직하게는 화학식 R2MgBr의 그리니어드 시약과 반응시킴으로써 제조된다.
화학식 c 및 화학식 e의 에스테르는, 당해 분야에 익히 공지된 방법, 예를 들어 물을 함유하는 양성자성 또는 에테르계 용매 중에서 리튬, 나트륨 또는 칼륨 하이드로시드와 같은 염기, 또는 황산 또는 염산과 같은 산을 첨가하거나, 문헌[C. Luthyet al, J. Am. Chem. Soc.1978, 100, 6211-6217]에 기술한 바와 같이 pH 6.8의 0.05M 포스페이트 완충 수용액 중의 리파제 유형 VII를 사용함으로써 상응하는 산(화학식 d)으로 가수분해시킨다.
화학식 m의 포스포네이트는 하기 반응식 B에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다:
벤조산 유도체, 예를 들어 화학식 g의 화합물 및 화학식 i의 화합물(여기서, L은 전술한 바와 같은 이탈기이다)은 용이하게 구매하거나 당해 분야의 숙련자들에 의해 용이하게 합성될 수 있고, 각각 화학식 h의 화합물 및 화학식 k의 화합물로 전환된다. 화학식 h의 화합물의 제조 조건은 문헌[D. A. Evans et al.,Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2937]에 기술된다. 화학식 k의 화합물의 제조방법은 문헌[A. M. Echavarren and J. K. StilleJ. Am. Chem. Soc.1987, 109, 5478-5486, N. Miyaura and A. SuzukiChem. Rev.1995, 95, 2457-2483, and A. F. Littkeet al. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020-4028]에 기술되어 있다. 화학식 h의 화합물 및 화학식 k의 화합물을 먼저 불활성 에테르 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란 또는 t-부틸메틸 에테르 중에서 n-부틸리튬 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 염기로 처리하고, 디알킬 메틸 포스포네이트에 노출시켜 화학식 m의 화합물로 전환시킨다.
하기 반응식 C는, B가 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물의 합성방법을 기술한다:
화학식 q의 화합물은 공지되어 있다. 예를 들어, R3, R4, R5및 R6이 수소인 화학식 q의 화합물 푸라논은 시판중인 제품이다. 화학식 r의 화합물 또한 공지되어 있다. 예를 들어, 페네틸 아민(여기서, 화학식 r의 Z는 p-C(O)OH이고, m은 1이다)은 시판중인 제품이고 당해 분야의 숙련자들에 의해 상응하는 에스테르로 전환될 수 있다.
화학식 C의 단계 1에서는, 먼저 화학식 q의 화합물의 하이드록실을 본원에서기술한 보호기, 예를 들어 벤질 기로 보호시킨다. 화학식 q의 보호된 락톤을 용매 없이 또는 아세토니트릴, N-메틸-2-피롤리돈, 이소-프로판올 또는 테트라하이드로푸란과 같은 극성 용매 중에서 화학식 r의 아민과 축합시켜 화학식 s의 화합물을 수득한다. 화학식 t의 화합물은, 화학식 s의 1차 하이드록실 기를 벤젠 설포닐 클로라이드 또는 메탄설포닐 클로라이드로 처리하여 (이탈기로)활성화시킴으로써 제조된다. 이를 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨 메톡사이드 등과 같은 염기에 노출시킴으로써 락탐을 형성한다. 1차 하이드록실을, 예를 들어 라니-Ni, 백금 옥사이드 또는 탄소상 팔라듐과 같은 촉매하에 수소 기체를 사용하여 환원시킴으로써 탈보호시켜 화학식 t의 화합물을 수득한다. 화학식 t의 화합물을 당해 분야에 공지된 방법으로 화학식 aa의 알데히드로 전환시킨다. 상기 반응식 A에서 화학식 a의 알데히드의 전환에 대해 기술된 방법을 사용하여 화학식 aa의 알데히드를 본 발명의 화합물로 전환시킨다.
효용
본 발명의 화합물은 선택적 EP4프로스타글란딘 작용물질이고, 프로스타글란딘 EP4수용체를 매개로 하는 질환과 관련된 여러 질환 상태, 특히 골질 질환(낮은 골 질량 및 골 조직의 저하), 이로 인한 골질 취약성의 증가 및 골절이 발생하기 쉬워짐에 따라 골 질량, 골 체적 또는 골 강도의 상당한 증가를 요하는 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 낮은 골 질량과 관련된 상태는 골 질량의 수준이 특정한 연령의 표준 이하인 경우의 상태를 지칭한다. 아동기 특발성 및 1차성 골다공증 또한 포함된다. 골다공증의 치료에는 척추 만곡, 신장 감소, 보철 수술, 골절 치료 및 전립선부전증의 예방과 같은 장기간의 합병증의 예방 및 억제를 포함한다. 또한, 치주염 또는 보철물 내입과 관련된 골질 저하의 치료를 포함한다. 당해 분야의 숙련자들은 "골 질량"이란 용어가 실제로는 단위면적당 골 질량을 의미하고, 종종 "골 무기질 밀도(bone mineral density)"로 지칭될 수 있음을 인지할 것이다. 본 발명의 8-아자-11-데옥시 프로스타글란딘 유사체는 이러한 골질 질환의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 또다른 용도는 알러지, 치조농양, 알츠하이머 병, 근위축성 축삭 경화증(ALS), 관절염, 천식, 아토피, 기관지염, 화상, 암, 심장혈관 질환, 크론병, 만성 호흡기 질환, 심장마비, 치은염, 사구체신염, 간염, 간 손상, 급성 간염, 고혈압, 고세포질분열, 면역 장애, 염증성 장 질환, 가와사키병, 간 기능부전, 폐 기능부전, 대식세포 활성화 증후군, 다기관 기능부전, 기관 경화증, 심근 허혈, 신장염, 뉴론세포 퇴화, 뉴론세포사, 기관이식 거부반응, 치주염, 혈소판 응집, 폐 손상, 폐 섬유증, 폐기종, 신부전증, 신기능부전, 신장 장애, 호흡기 질환, 패혈증, 부패증, 쇼크, 수면장애 및 혈소판 응집 장애, 스틸병(Still disesase), 전신성 육아종, 혈전증, 궤양성 대장염 및 요독증의 예방 및/또는 치료, 또는 골형성 촉진제로서의 용도를 포함한다.
평가
본 발명의 화학식 I의 화합물 화합물은 PGE2수용체의 아유형인 EP4수용체와 결합하여 작용한다. 본 발명의 화합물의 효과는 실시예 10에서 보다 상세히 기술된 바와 같이, 프로스타노이드 수용체 아유형을 발현하는 세포를 사용한 활성도 평가를 통해 측정될 수 있다. 상기 화합물이 목적하는 표적에 경쟁적으로 결합하는 활성도는 실시예 11에 기술한 바와 같이 측정될 수 있다. 본 발명의 화합물은 실시예 12에 보다 상세히 기술된 바와 같이 문헌[Gunness-Hey and Hock,Metab. Bone Dis.5, 177-181(1984)]의 방법에 따라 골 질량 밀도에 대한 효과로서 평가될 수 있다.
투여 및 약학 조성물
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 효능을 갖는 물질의 투여에 대해 허용된 임의의 모드로서 치료학적 효과량 투여된다. 본 발명의 화합물, 즉 활성 성분의 실제 양은 치료하고자 하는 질환의 위중도, 연령 및 대상의 상대적 건강상태, 사용된 화합물의 효능, 투여 경로 및 투여 형태와 같은 다수의 인자 및 기타 인자에 따라 좌우될 것이다.
화학식 I의 화합물의 치료학적 효과량은 1일에 수여자의 체중(kg)당 약 0.00005 내지 0.00010mg; 바람직하게는 약 0.0001 내지 0.001mg/kg/1일이다. 따라서, 70kg의 인간에게 투여하는 경우, 투여량은 바람직하게는 1일에 약 0.01mg 내지 1.0mg이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 약학 조성물로서 하기 임의의 경로로 투여될 수 있다: 경구 투여, 전신(예를 들어, 경피, 비강 또는 좌제) 투여, 또는 비경구(예를 들어, 근육내, 정맥내 또는 피하) 투여. 바람직한 투여 방식은 용이한 일일 복용 방식을 채택하는 경구 투여이고, 이는 통증 정도에 따라 조정될 수 있다. 조성물은 정제, 환, 캡슐, 반고체, 분말, 서방제형, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 에어로졸 또는 임의의 다른 적절한 조성물의 형태를 취할 수 있다.
제형의 선택은 약제의 투여 방식(예를 들어, 경구 투여, 정제, 환 또는 캡슐의 형태의 제형이 바람직하다) 및 약제 물질의 생체이용률과 같은 다양한 인자에 따라 좌우된다. 최근에는, 생체이용률이 표면적이 증가함에 따라, 즉 입자크기가 감소함에 따라 증가할 수 있다는 이론을 기준으로 불량한 생체이용률을 갖는 약제에 대한 약학 제형이 개발되어 왔다. 예를 들어, 미국특허 제 4,107,288 호는 활성 물질이 거대분자의 가교된 매트릭스 상에 지지되는, 10 내지 1,000nm의 입자크기를 갖는 약학적 제형을 기술하고 있다. 미국특허 제 5,145,684 호는 약제 물질이 표면 개질제의 존재하에서 나노입자(평균 입자크기 400nm)로 분쇄된 후, 액체 매질에 분산되어 현저히 높아진 생체이용률을 나타내는 약학 제형을 수득하는 약학 제형의 제조를 기술하고 있다.
일반적으로, 조성물은 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제의 조합물을 포함한다. 허용가능한 부형제는 비독성의 보조 투여제로서, 화학식 I의 화합물의 치료학적 이점에 불리한 영향을 끼치지 않는다. 이러한 부형제는 고체, 액체, 반고체, 또는 일반적으로 당해 분야의 숙련자들에게 유용한 에어로졸 조성물, 기체상 부형제일 수 있다.
고체 약학 부형제는 전분, 셀룰로즈, 활석, 글루코즈, 락토즈, 수크로즈, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카겔, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 나트륨 클로라이드 및 건조 탈지우유 등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 및 다양한 오일석유, 동물, 식물 또는 합성 오일(예를 들어, 땅콩유, 대두유, 광유 및 참기름 등을 포함한다)로부터 선택될 수 있다. 특히 주사용 용액으로서 바람직한 액체 담체는 물, 식염수, 수성 덱스트로즈 및 글리콜을 포함한다.
압착 기체는 본 발명의 화합물을 에어로졸 형태의 화합물을 분산시키는데 사용될 수 있다. 이러한 용도로 적합한 불활성 기체는 질소 및 이산화탄소 등이다.
다른 적당한 약학 부형제 및 이들의 제형은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin(Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)]에 기술되어 있다.
제형중 화합물의 수준은 당해 분야의 숙련자들에 의해 사용되는 모든 범위 내에서 변경될 수 있다. 전형적으로, 총 제형중의 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.01 내지 99.99중량%이고, 나머지량의 하나 이상의 적당한 약학 부형제를 함유한다. 바람직하게는, 화합물은 제형의 약 1 내지 80중량%의 양으로 존재한다. 화학식 I의 화합물을 함유하는 대표적 약학 제형은 실시예 9에서 기술된다.
당해 분야의 숙련자들이 본 발명을 보다 명백히 이해하고 실용화할 수 있도록 하기 제조 및 실시예를 제공한다. 이는 본 발명의 범주를 제한하고자 함이 아니며, 예시 및 대표의 목적으로 제공됨을 이해하여야 한다.
실시예 1
7-{(R)-2-[(E)-3-(3-벤질-페닐)-3-하이드록시-프로페닐]-5-피롤리딘-1-일}-헵탄산(1)
단계 1:
3-벤질-벤조산 메틸 에스테르
3-벤조일-벤조산(5.12g, 22.6mmol)을 60℃의 메탄올(45㎖) 중에서 농축 H2SO4(2.0㎖)과 함께 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, NaHCO3수용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 황색 오일의 3-벤조일-벤조산 메틸 에스테르(5.4g, 22.6mmol)를 정량적인 수율로 수득하였다.
3-벤조일-벤조산 메틸 에스테르(653mg, 2.72mmol)를 실온의 트리플루오로아세트산(3㎖) 중에서 트리에틸실란(1.3㎖, 8.15mmol)과 함께 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 NaHCO3수용액으로 세척하였다.유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 생성된 오일에 대해, 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=25:1)를 수행하여 오일의 3-벤질-벤조산 메틸 에스테르(589mg, 2.6mmol)를 수득하였다.
단계 2:
[2-(3-벤조일-페닐)-2-옥소-에틸]-인산 디메틸 에스테르
-78℃의 THF(10㎖)중의 디메틸메틸포스포네이트(0.423㎖, 3.9mmol) 용액에 헥산 중의 1.6M BuLi(2.44㎖, 3.9mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, THF(5㎖) 중의 3-벤질-벤조산 메틸 에스테르(589mg, 2.6mmol) 용액을 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고 3시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3수용액으로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물에 대해 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산=18:1)를 수행하여 오일의 [2-(3-벤조일-페닐)-2-옥소-에틸]-인산 디메틸 에스테르(677mg, 2.12mmol)를 수득하였다.
단계 3:
7-{(R)-2-[(E)-3-(3-벤질-페닐)-3-옥소-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산에틸 에스테르
광유 중의 60% 나트륨 하이드라이드(20mg, 0.51mmol)에 DME(5㎖) 중의 [2-(3-벤질-페닐)-2-옥소-에틸]-인산 디메틸 에스테르(164mg, 0.51mmol) 용액을 첨가하였다. 1.5시간 후, DME(5㎖) 중의 7-((R)-2-포밀-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(126mg, 0.47mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 실온에서 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석시키고 NaHCO3수용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물에 대해 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산=2.5:1)를 수행하여 오일의 7-{(R)-2-[(E)-3-(3-벤질-페닐)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산 에틸 에스테르(112mg, 0.24mmol)를 수득하였다.
단계 4:
7-{(R)-2-[(E)-3-(3-벤질-페닐)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산(1)
에탄올(5㎖) 중의 7-{(R)-2-[(E)-3-(3-벤질-페닐)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산 에틸 에스테르(112mg, 0.24mg) 용액에 NaBH4(37mg, 0.97mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매가 없는 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 오일의 7-{(R)-2-[(E)-3-(3-벤질-페닐)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산 에틸 에스테르(122mg, 0.24mmol)를 정량적인 수율로 수득하였다. 이를 알콜(5㎖)에 용해시키고 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(44mg, 1.05mmol)의 수용액(2.5㎖)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 용매가 없는 건조상태로 농축시켰다. 생성된 농축 용액을 염수로 희석시키고 디클로로메탄으로 세척하였다. 수층을 1N HCl로 산성화시키고 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과 및 농축시켜 오일의 7-{(R)-2-[(E)-3-(3-벤질-페닐)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산(1)(77mg, 0.18mmol)(MS: 436[(M+H)+])을 수득하였다.
상기 실시예 1의 방법을 수행하고, 단계 3에서의 [2-(3-벤질-페닐)-2-옥소-에틸]-인산 디메틸 에스테르를, 전술한 단계 1 및/또는 단계 2에서 기술한 바와 같이 상응하는 공지된 산 또는 메틸 에스테르로부터 제조된 적절한 포스포네이트로 대체하여, 하기 화학식 I의 화합물을 제조하였다:
(2-나프탈렌-2-일-2-옥소-에틸)-인산 디메틸 에스테르로부터 7-[(R)-2-((E)-3-하이드록시-3-나프탈렌-2-일-프로페닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산(2)(MS:396[(M+H)+]);
[2-옥소-2-(3-페녹시-페닐)-에틸]-인산 디메틸 에스테르로부터 7-{(R)-2-[(E)-3-하이드록시-3-(3-페녹시-페닐)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산(3)(MS:438[(M+H)+]);
(2-옥소-2-페닐-에틸)-인산 디메틸 에스테르로부터 7-[(R)-2-((E)-3-하이드록시-3-페닐-프로페닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산(4)(MS:346[(M+H)+]);
[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-인산 디메틸 에스테르로부터 7-{(R)-2-[(E)-3-하이드록시-3-(3-메톡시-페닐)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산(5)(MS: 376[(M+H)+]);
[2-옥소-2-(4-페녹시-페닐)-에틸]-인산 디메틸 에스테르로부터 7-{(R)-2-[(E)-3-하이드록시-3-(4-페녹시-페닐)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산(6)(MS: 438[(M+H)+]);
[2-(3-에톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-인산 디메틸 에스테르로부터 7-{(R)-2-[(E)-3-(3-에톡시-페닐)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산(7)(MS:390[(M+H)+]);
[2-(3-에틸-페닐)-2-옥소-에틸]-인산 디메틸 에스테르로부터 7-{(R)-2-[(E)-3-(3-에틸-페닐)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산(8)(MS:374[(M+H)+]);
[2-(3-모르폴린-4-설포닐)-페닐-2-옥소-에틸] 인산 디메틸 에스테르로부터 7-((R)-2-{(E)-3-하이드록시-3-[3-(모르폴린-4-설포닐)-페닐]-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산(9)(MS:495[(M+H)+]);
[2-(3-브로모-페닐)-2-옥소-에틸] 인산 디메틸 에스테르로부터 7-{(R)-2-[(E)-3-(3-브로모-페닐)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산(10)(MS:425[(M+H)+]);
[2-(3-하이드록시-페닐)-2-옥소-에틸] 인산 디메틸 에스테르로부터 7-(R)-{2-[(E)-3-하이드록시-3-(3-하이드록시-페닐)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산(11)(MS:362[(M+H)+]);
[2-(3-피롤-1-일메틸-페닐)-2-옥소-에틸] 인산 디메틸 에스테르로부터 7-{(R)-2-[(E)-3-하이드록시-3-(3-피롤-l-일메틸-페닐)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산(12)(MS:425[(M+H)+]);
[2-3-피라졸-1-일메틸-페닐)-2-옥소-에틸] 인산 디메틸 에스테르로부터 7-{(R)-2-[(E)-3-하이드록시-3-(3-피라졸-l-일메틸-페닐)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-l-일}-헵탄산(13)(MS:426[(M+H)+]);
[2-(3-메톡시메틸-페닐)-2-옥소-에틸] 인산 디메틸 에스테르 7-{(R)-2-[(E)-3-하이드록시-3-(3-메톡시메틸-페닐)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산(14)(MS:390[(M+H)+]);
[2-(3-사이클로펜틸옥시-페닐)-2-옥소-에틸] 인산 디메틸 에스테르로부터 7-{(R)-2-[(E)-3-(3-사이클로펜틸옥시-페닐)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산(15)(MS: m/z 430(M+1));
[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2-옥소-에틸] 인산 디메틸 에스테르로부터 7-{(R)-2-[(E)-3-하이드록시-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산(16)(MS: m/z 414(M+1));
[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2-옥소-에틸] 인산 디메틸 에스테르로부터 7-{(S)-2-[(R)-3-하이드록시-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산 [(17), 단계 3의 생성물을 EtOAc에서 탄소상 10% 팔라듐을 촉매로 사용하여 1atm 수소 기체하에서 수소화시킨 후, 나트륨 보로하이드라이드 처리 대신 (S)-2-메틸-CBS 촉매를 사용하여 문헌[E. J. Coreyet al., J. Am. Chem. Soc.1987, 109, 7925-7926]에 기술된 바와 같이 환원시킨다](MS: m/z 416(M+l));
[2-(3-페녹시메틸-페닐)-2-옥소-에틸] 인산 디메틸 에스테르로부터 7-{(R)-2 [(E)-3-하이드록시-3-(3-페녹시메틸-페닐)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산(18)(MS: m/z 452(M+1));
7-{(R)-2-[(E)-3-하이드록시-3-(3-페녹시메틸-페닐)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산 메틸 에스테르(19)(MS: m/z 466(M+1));
2-[3-(1-메틸-lH-피롤-2-일)-페닐)-2-옥소-에틸] 인산 디메틸 에스테르로부터 7-((R)-2-{(E)-3-하이드록시-3-[3-(1-메틸-lH-피롤-2-일)-페닐]-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산(20)(MS: m/z 425(M+1));
7-((R)-2-{(E)-3-하이드록시-3-[3-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-페닐]-프로페닐}-5-옥소피롤리딘-1-일)-헵탄산 메틸 에스테르(21)(MS: m/z 440(M+1));
[2-(3-부톡시-페닐)-2-옥소-에틸] 인산 디메틸 에스테르로부터 7-{(R)-2-[(E)-3-(3-부톡시-페닐)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산(22)(MS: m/z 418(M+1));
[2-(3-벤질옥시-페닐)-2-옥소-에틸] 인산 디메틸 에스테르로부터 7-{(R)-2-[(E)-3-(3-벤질옥시-페닐)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산(23)(MS: m/z 452(M+1));
{2-[3-(2-클로로벤질옥시)-페닐]-2-옥소-에틸} 인산 디메틸 에스테르로부터 7-{(R)-2-[(E)-3-(2-클로로벤질옥시)-페닐)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산(24)(MS: m/z 487(M+1));
2-[2-비페닐-2-옥소-에틸] 인산 디메틸 에스테르로부터 7-[(R)-2-((E)-3-비페닐-2-일-3-하이드록시-프로페닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산(25)(MS:m/z 422(M+1));
[2-(3-(2-모르폴리노-4-일-에톡시)-페닐)-2-옥소-에틸] 인산 디메틸 에스테르로부터 7-((R)-2-{(E)-3-하이드록시-3-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산(26)(MS: m/z 475(M+1));
[3-(메틸-페닐-아미노)-페닐-2-옥소-에틸] 인산 디메틸 에스테르로부터 7((R)-2-{(E)-3-하이드록시-3-[3-(메틸-페닐-아미노)-페닐]-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산(27)(MS: m/z 451(M+1));
[3-(메틸-o-톨릴-아미노)-페닐-2-옥소-에틸] 인산 디메틸 에스테르로부터 7-((R)-2-{(E)-3-하이드록시-3-[3-(메틸-o-톨릴-아미노)-페닐}-프로페닐 1-5-옥소-피롤리딘-l-일)-헵탄산(28)(MS: m/z 465(M+1));
[2-(3-페네틸옥시-페닐)-2-옥소-에틸] 인산 디메틸 에스테르로부터 7-{(R)-2-[(E)-3-하이드록시-3-(3-페네틸옥시-페닐)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산(29)(MS: m/z 466(M+1));
[2-{3-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-2-옥소-에틸] 인산 디메틸 에스테르로부터 7-[(R)-2-((E)-3-하이드록시-3-{3-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-프로페닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산(30)(MS: m/z 473(M+1));
[2-[3-(2-t-부톡시-에톡시)-페닐]-2-옥소-에틸] 인산 디메틸 에스테르로부터 7-((R)-2-{(E)-3-[3-(2-t-부톡시-에톡시)-페닐]-3-하이드록시-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산(31)(MS: m/z 462(M+1));
[2-[3-인돌-1-일-페닐]-2-옥소-에틸] 인산 디메틸 에스테르로부터 7-{(R)-2-[(E)-3-하이드록시-3-(3-인돌-1-일-페닐)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산(32)(MS: m/z 461(M+1));
{2-[(R)-3-프로페닐-페닐]-2-옥소-에틸} 인산 디메틸 에스테르로부터 7-{(R)-2-[(E)-3-하이드록시-3-((Z)-3-프로페닐-페닐)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산(33)(MS: m/z 386(M+1));
[2-(3-프로필-페닐)-2-옥소-에틸] 인산 디메틸 에스테르로부터 7-{(R)-2-[(E)-3-하이드록시-3-(3-프로필-페닐)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산(34)(MS: m/z 388(M+1));
[2-(3-디메틸카바모일-페닐)-2-옥소-에틸] 인산 디메틸 에스테르로부터 7 {(R)-2-[(E)-3-(3-디메틸카바모일-페닐)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-l-일}-헵탄산(35)(MS: m/z 417(M+1));
{2-[3-(테트라하이드로-피란-4-일리덴메틸)-페닐]-2-옥소-에틸} 인산 디메틸 에스테르로부터 7-((R)-2-{(E)-3-하이드록시-3-[3-(테트라하이드로-피란-4-일리덴메틸)-페닐]-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산(36)(MS: m/z 442(M+1));
{2-[3-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-페닐]-2-옥소-에틸} 인산 디메틸 에스테르로부터 7-((R)-2-{(E)-3-하이드록시-3-[3-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-페닐]-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산(37)(MS: m/z 444(M+1));
{2-[3-(4-메톡시-벤질)-페닐]-2-옥소-에틸} 인산 디메틸 에스테르로부터 7-((R)-2-{(E)-3-하이드록시-3-[3-(4-메톡시-벤질)-페닐]-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산(38)(MS: m/z 466(M+1)); 및
[2-옥소-2-(5-트리플루오로메틸-푸란-2-일)-에틸]-인산 디메틸 에스테르로부터 7-{(R)-2-[(E)-3-하이드록시-3-(5-트리플루오로메틸-푸란-2-일)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산(39)(MS: m/z 404(M+1)).
실시예 2
7-{(R)-2-[(E)-3-(3-벤조일-페닐)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산(40)
단계 1:
3-(디메톡시-페닐-메틸)-벤조산 메틸 에스테르
메탄올(15㎖) 중의 3-벤조일-벤조산(2g, 8.84mmol) 및 메탄설폰산(0.115㎖, 1.77mmol) 용액을 65℃에서 20시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 이 용액에 트리메틸 오르토포메이트(1.45㎖, 13.26mmol)를 첨가하고 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고 NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피((헥산:에틸 아세테이트=20:1)+0.25% 트리에틸아민)를 수행하여 오일의 3-(디메톡시-페닐-메틸)-벤조산 메틸 에스테르(951mg)를 수득하였다.
단계 2:
{2-[3-(디메톡시-페닐-메틸)-페닐]-2-옥소-에틸}-인산 디메틸 에스테르
-78℃의 THF(5㎖) 중의 디메틸메틸 포스포네이트(0.54㎖, 4.98mmol) 용액에 1.6M BuLi(3.11㎖, 4.98mmol)을 첨가하였다. 40분 동안 교반한 후, THF(5㎖) 중의 3-(디메톡시-페닐-메틸)-벤조산 메틸 에스테르(951mg, 3.32mmol) 용액을 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 추가로 교반한 후, NaHCO3용액을 첨가하여 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트로 희석시키고 NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피((에틸 아세테이트:헥산=15:1)+0.25% 트리에틸아민)를 수행하여 오일의 {2-[3-(디메톡시-페닐-메틸)-페닐]-2-옥소-에틸}-인산 디메틸 에스테르(784mg, 2.07mmol)를 수득하였다.
단계 3:
7-((R)-2-{(E)-3-[3-(디메톡시-페닐-메틸)-페닐]-3-옥소-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르
60% 나트륨 하이드라이드(20mg, 0.51mmol)에 디메톡시에탄(5㎖) 중의 {2-[3-(디메톡시-페닐-메틸)-페닐]-2-옥소-에틸}-인산 디메틸 에스테르(193mg, 0.51mmol) 용액을 첨가하였다. 1.5시간 후, 디메톡시에탄(5㎖) 중의 7-((R)-2-(포밀-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(126mg, 0.47mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고 NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피((에틸 아세테이트:헥산=3:1+0.25% TEA)를 수행하여 오일의 7-((R)-2-{(E)-3-[3-(디메톡시-페닐-메틸)-페닐]-3-옥소-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(124mg, 0.24mmol)를 수득하였다.
단계 4:
7-((R)-2-{(E)-3-[3-(디메톡시-페닐-메틸)-페닐]-3-하이드록시-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산
에탄올(5㎖) 중의 7-((R)-2-{(E)-3-[3-(디메톡시-페닐-메틸)-페닐]-3-옥소-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(124mg, 0.24mmol) 용액에 NaBH4(36mg, 0.96mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.25시간 동안 교반한 후, 용매가 없는 상태로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 7-((R)-2-{(E)-3-[3-(디메톡시-페닐-메틸)-페닐]-3-하이드록시-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르를 수득하였다. 메탄올(5㎖) 중의 7-((R)-2-{(E)-3-[3-(디메톡시-페닐-메틸)-페닐]-3-하이드록시-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르 용액에 LiOH 모노하이드레이트(46mg, 1.09mmol)의 수용액(2.5㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 교반한 후, 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 수성 농축액을 CH2Cl2로 희석시키고 1N HCl을 첨가하고 CH2Cl2로 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 이 혼합물을 여과 및 농축시켜 오일의 7-((R)-2-{(E)-3-[3-(디메톡시-페닐-메틸)-페닐]-3-하이드록시-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산(116mg, 0.23mmol)을 수득한다.
단계 5:
7-{(R)-2-[(E)-3-(3-벤조일-페닐)-3-하이드록시-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산
p-디옥산(5㎖) 중의 산/케탈 7-((R)-2-{(E)-3-[3-(디메톡시-페닐-메틸)-페닐]-3-하이드록시-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산(116mg, 0.23mmol) 용액을 1N HCl(1㎖, 1.0mmol)과 함께 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고 NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 오일의 7-{(R)-2-[(E)-3-(3-벤조일-페닐)-3-하이드록시-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산(40)(83mg, 0.18mmol)(MS:450[(M+H)+])을 수득하였다.
유사하게, 단계 3의 {2-[3-(디메톡시-페닐-메틸)-페닐]-2-옥소-에틸}-인산디메틸 에스테르를 단계 1 및/또는 단계 2에서 기술된 바와 같은 상응하는 공지된 산 또는 에스테르로부터 제조된 적절한 포스포네이트로 대체하여, 하기 화학식 I의 화합물을 제조하였다:
(2-{3-[디메톡시-(4-메톡시페닐)-메틸]-페닐}-2-옥소-에틸)-인산 디메틸 에스테르로부터 7-[(R)-2-((E)-3-하이드록시-3-{3-[1-(4-메톡시-페닐)-메타노일]-페닐}-프로페닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산(41)(MS: m/z 480(M+1)).
실시예 3
7-{(R)-2-[(E)-3-하이드록시-3-(2'-메틸-비페닐-3-일)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산 메틸 에스테르(42)
단계 1:
7-{(R)-2-[(E)-3-(3-브로모-페닐)-3-옥소-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산 메틸 에스테르
질소 하에 0℃에서 교반된 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(30㎖) 중의 NaH(0.14g, 1당량) 용액에 [2-(3-브로모-페닐)-2-옥소-에틸]-인산 디메틸 에스테르(1.82g, 1.05당량)를 첨가하였다. 0℃에서 1시간 후, DME(2㎖) 중의 7-((R)-2-포밀-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 메틸 에스테르(1.44g, 5.64mmol)를 서서히 첨가하였다. 빙욕을 제거한 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 추가로 교반하였다. 암모늄 클로라이드 포화용액을 첨가하고, 이 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 감압하에 농축시킨 후, 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산(1:1->5:1))로 정제하여 7-{(R)-2-[(E)-3-(3-브로모-페닐)-3-옥소-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산 메틸 에스테르(1.6g)를 수득하였다.
단계 2:
7-{(R)-2-[(E)-3-(3-브로모-페닐)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산 메틸 에스테르
질소하에 0℃에서 교반된 메탄올(15㎖) 중의 7-{(R)-2-[(E)-3-(3-브로모-페닐)-3-옥소-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산 메틸 에스테르(0.78g, 1.79mmol) 용액에 나트륨 보로하이드라이드(0.074g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을실온에서 6시간 동안 교반하였다. 1N HCl 용액을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 농축시킨 후, 크로마토그래피(용출액으로서 50%의 에틸 아세테이트 및 헥산에서 100% 에틸 아세테이트를 사용)로 정제하여 7-{(R)-2-[(E)-3-(3-브로모-페닐)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산 메틸 에스테르(670mg)를 수득하였다.
단계 3:
7-{(R)-2-[(E)-3-하이드록시-3-(2'-메틸-비페닐-3-일)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산 메틸 에스테르
실온에서 교반된 DME(10㎖) 중의 7-{(R)-2-[(E)-3-(3-브로모-페닐)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산 메틸 에스테르(0.2g, 0.46mmol)의 용액에 Pd(Ph3P)4(0.03g, 0.05당량)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, o-톨릴붕산(0.12g, 2당량) 및 2M Na2CO3(0.6㎖, 2.5당량)을 첨가하고 혼합물을 N2대기하에서 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 25% NH4Oac(10㎖)로 희석시키고 5분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 MgSO4로건조시키고, 감압하에 농축시키고 정제하여 7-{(R)-2-[(E)-3-하이드록시-3-(2'-메틸-비페닐-3-일)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산 메틸 에스테르(87mg)를 수득하였다.
단계 4:
7-{(R)-2-[(E)-3-하이드록시-3-(2'-메틸-비페닐-3-일)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산
메탄올(5㎖) 중의 7-{(R)-2-[(E)-3-하이드록시-3-(2'-메틸-비페닐-3-일)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산 메틸 에스테르(87mg) 용액에 LiOH 모노하이드레이트 수용액(2.5㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 교반한 후, 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 수성 농축액을 CH2Cl2로 희석시키고 1N HCl을 첨가하고 CH2Cl2로 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 이 혼합물을 여과 및 농축시켜 오일의 7-{(R)-2-[(E)-3-하이드록시-3-(2'-메틸-비페닐-3-일)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산(42)(50)(62mg)(MS: 435[(M+H)+])을 수득하였다.
유사하게, 단계 3의 o-톨릴붕산을 적절히 치환된 페닐붕산으로 대체하여 하기 화합물을 제조하였다:
7-[(R)-2-((E)-3-비페닐-3-일-3-하이드록시-프로페닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산(43)(MS: m/z 422[(M+l)+]);
7-{(R)-2-[(E)-3-(2'-에톡시-비페닐-3-일)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산(44)(MS: m/z 466[(M+l)+]);
7-{(R)-2-[(E)-3-(2'-클로로-비페닐-3-일)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산(45)(MS: m/z 457 [(M+l)+]);
7-{(R)-2-[(E)-3-(4'-클로로-비페닐-3-일)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산(46)(MS: m/z 457[(M+l)+]);
7-{(R)-2-[(E)-3-(3'-클로로-비페닐-3-일)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산(47)(MS: m/z 457[(M+l)+]);
7-{(R)-2-[(E)-3-(4'-클로로-2'-메틸-비페닐-3-일)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산(48)(MS: m/z 471[(M+l)+]);
7-{(R)-2-[(E)-3-(4'-하이드록시-2'-메틸-비페닐-3-일)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산(49)(MS: m/z 452[(M+l)+]);
단계 1 이후, EtOAc 중의 10% 탄소상 팔라듐을 사용한 1atm 수소 기체단계에서 1.5시간 동안 처리하여 7-{(R)-2-[(E)-3-(4'-클로로-2'-메틸-비페닐-3-일)-3-하이드록시-프로필]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산(50)(MS: m/z 473[(M+1)+]을 수득하였고;
단계 2에서 기술된 바와 같이 처리하는 대신, 1atm 수소 기체 및 EtOAc 중의 촉매량의 10% 탄소상 팔라듐을 1.5시간 동안 처리한 후, (S)-2-메틸-CBS 촉매(알드리치에서 구매한 1M 톨루엔 용액)를 사용하여 문헌[E. J. Coreyet al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7925-7926]에 기술된 바와 같은 환원 조건을 수행한 후, 단계 3을 수행하여 7-{(R)-2-[(E)-3-(4'-클로로-2-메틸-비페닐-3-일)-3-하이드록시-프로필]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산(50)(MS: m/z 473[(M+1)+])을 수득하였다.
유사하게, 단계 1의 [2-(3-브로모-4-메틸-페닐)-2-옥소-에틸]인산 디메틸 에스테르를 사용하여 7-{(R)-2-[(E)-3-(6,2'-디메틸-비페닐-3-일)-3-하이드록시-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산(52)(MS: 362[(M+H)+])을 수득하였다.
실시예 4
7-{(S)-2-[3-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-3-하이드록시-프로필]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산(53)
단계 1:
[2-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-에틸]-인산 디메틸 에스테르
주변 온도의 디메틸포름아미드(100㎖) 중의 에틸 4-피라졸 카복실레이트(2.2g, 15.7mmol) 및 세슘 카보네이트(5.2g, 15.7mmol) 현탁액을 벤질 브로마이드(1.9㎖, 15.7mmol)로 처리하였다. 혼합물을 45분 동안 90℃로 가열하고 주변 온도로 냉각시킨 후, 물(400㎖)과 헥산:에틸 아세테이트(1:1)(4×150㎖)로 층분리시켰다. 유기층을 염수(2×100㎖)로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 정제하였다. 헥산:에틸 아세테이트(3:1)로 용출시켜 백색 고체의 목적하는 생성물(3.4g)을 수득하였다. 개별 용기에, 테트라하이드로푸란(80㎖) 중의 디메틸 메틸포스페이트(알드리치, 1.6㎖, 15mmol) 용액을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(6.0㎖, 15mmol)으로 처리하였다. 45분 후, 테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 상기 에스테르(2.3g, 10mmol) 용액을 첨가하고 혼합물을 30분에 걸쳐 0℃로 승온시켰다. 혼합물을 암모늄 클로라이드 수용액에 붓고 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(2×50㎖)로 세척하고 염수로 세척한 후, 무수 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 휘발성 물질을 회전 증발기로 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 정제하였다. 에틸 아세테이트:메탄올(20:1)로 용출시켜 오일의 목적하는 생성물, [2-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-에틸]-인산 디메틸 에스테르(1.68g)를 수득하였다.
단계 2:
7-{(R)-2-[(E)-4-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-3-옥소-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산 에틸 에스테르
상기 실시예 1의 단계 3에 따라, 디메톡시에탄 중의 [2-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-에틸]-인산 디메틸 에스테르(820mg, 2.66mmol)를 나트륨 하이드라이드(95%, 70mg, 2.66mmol) 및 7-((R)-2-포밀-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(800mg, 2.8mmol)와 함께 사용하여 7-{(R)-2-[(E)-4-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-3-옥소-부트-1-에틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산 에틸 에스테르를 제조하였다. 목적하는 에논(419mg, 0.93mmol)은 오일로서 단리되었다.
단계 3:
7-{(R)-2-[(E)-4-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-3-옥소-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산
피라졸-함유 에논(210mg, 0.46mmol)을 메탄올(5㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각시키고 나트륨 보로하이드라이드(50mg, 1.3mmol)로 처리하였다. 주변 온도에서 15분 동안 교반한 후, 아세톤(2㎖)을 첨가하고 휘발성 물질을 제거하였다. 메탄올을 재첨가하고 휘발성 물질을 다시 제거하였다. 잔류물을 pH 6.5의 0.05M 포스페이트 수용액(50㎖)에 현탁시키고 리파제 유형 VII(시그마, 2g)로 처리하고 주변 온도에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 현탁액을 디에틸 에테르(25㎖)로 희석시키고 셀라이트 패드로 여과시켰다. 층을 분리하고 수층을 에테르로 다시 세척하였다. 수층을 빙초산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트(4×25㎖)로 추출하였다. 유기 추출액을 무수 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 여과시킨 후, 휘발성 물질을 제거하여 목적하는 7-{(R)-2-[(E)-4-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-3-옥소-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산(53)(70)(109mg, 0.25mmol)(MS: 428[(M+H)+])을 수득하였다.
실시예 5
7-{(S)-2-[3-하이드록시-3-(5-o-톨릴-푸란-2-일)-프로필]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산(54)
단계 1:
[2-(5-브로모-푸란-2-일)-2-옥소-에틸]-인산 디메틸 에스테르
트리메틸실릴디아조메탄으로 처리하여 5-브로모-2-푸로산의 메틸 에스테르를제조하였다. 이 에스테르(10.2g, 47mmol)를 테트라하이드로푸란(40㎖)에 용해시키고 -78℃의 리튬화된 디메틸 메틸포스포네이트(90mmol) 용액에 첨가하였다. 목적하는 [2-(5-브로모-푸란-2-일)-2-옥소-에틸]-인산 디메틸 에스테르(5.83g, 19.5mmol)를 전술한 바와 같이 단리하였다.
단계 2:
7-{(R)-2-[(E)-3-(5-브로모-푸란-2-일)-3-옥소-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산 에틸 에스테르
상기 실시예 4의 단계 1에 기술한 바와 같이, 디메톡시에탄(95㎖) 중의 용액으로서 5-브로모-2-푸로일 포스포네이트(1.12g, 3.8mmol), 나트륨 하이드라이드(95%, 91mg, 3.6mmol)를 사용하고 7-((R)-2-포밀-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 메틸 에스테르(1.2g, 4mmol)로 처리하여 7-{(R)-2-[(E)-3-(5-브로모-푸란-2-일)-3-옥소-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산 에틸 에스테르(MS: 442(81Br의 M+1), 440(79Br의 M+1))를 수득하였다.
단계 3:
7-{(S)-2-[3-하이드록시-3-(5-o-톨릴-푸란-2-일)-프로필]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산
7-{(R)-2-[(E)-3-(5-브로모-푸란-2-일)-3-옥소-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산 에틸 에스테르를 아르곤 분위기하에서 무수 1,4-디옥산(3㎖)에 용해시키고, 칼륨 카보네이트(130mg, 0.94mmol), 2-메틸페닐붕산(64mg, 0.47mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드(33mg, 0.047mmol)로 처리하였다. 황색 현탁액을 15시간 동안 55℃로 승온시킨 후, 휘발성 물질을 제거하였다. 이어서, 혼합물을 메탄올(10㎖)에 용해시키고 20분 동안 주변 온도에서 나트륨 보로하이드라이드(35mg, 0.9mmol)와 함께 교반하고 아세톤(1㎖)으로 처리하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 잔류물을 메탄올로 처리하고 휘발성 물질을 다시 제거하였다. 잔류물을 1mm 두께의 실리카 판에 충전시키고 디클로로메탄 중의 3% 이소프로판올을 사용하여 2회 전개시켰다. 오일의 7-{(S)-2-[3-하이드록시-3-(5-o-톨릴-푸란-2-일)-프로필]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산 에틸 에스테르(54mg)를 수득하였다.
상기 에스테르(54mg)를 메탄올(3㎖)에 용해시키고 5M 나트륨 하이드록사이드 수용액(0.5㎖)으로 처리하고 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 1M 염산으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하여 7-{(S)-2-[3-하이드록시-3-(5-o-톨릴-푸란-2-일)-프로필]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산(54)(71)(45mg, 0.10mmol)(MS:428[(M+H)+])을 수득하였다.
실시예 6
7-{(R)-5-[(E)-3-하이드록시-3-(5-트리플루오로메틸-푸란-2-일)-프로페닐]-3,3-디메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산(55)
단계 1:
(R)-5-(1-에톡시-에톡시메틸)-3,3-디메틸-피롤리딘-2-온
문헌[Tetrahedron 1998, 54 10295-10307]에 기술된 바와 같이 제조된 (R)-5-하이드록시메틸-3,3-디메틸-피롤리딘-2-온(4.0g, 28mmol)의 용액 및 클로로포름(26㎖) 중의 에틸 비닐 에테르(4㎖, 42mmol)에 촉매량의 트리플루오로아세트산(0.056㎖)을 넣고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 나트륨 비카보네이트 포화용액 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 수득된 조질 오일을 헥산:에틸 아세테이트(1:1)를 용매로 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(R)-5-(1-에톡시-에톡시메틸)-3,3-디메틸-피롤리딘-2-온(2.6g)을 수득하였다.
단계 2:
7-((R)-5-하이드록시메틸-3,3-디메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르
디메틸포름아미드(4㎖) 중의 (R)-5-(1-에톡시-에톡시메틸)-3,3-디메틸-피롤리딘-2-온(2.58g, 11.2mmol) 용액을 질소하의 0℃에서 디메틸포름아미드(13㎖) 중의 60% 나트륨 하이드라이드(450mg, 11.2mmol) 및 칼륨 요오다이드(2.27g, 13.7mmol) 현탁액에 서서히 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 디메틸포름아미드(5㎖) 중의 에틸-7-브로모헵타노에이트(2.66㎖, 13.7mmol) 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 플라스크를 72시간 동안 50℃로 승온시켰다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 넣었다. 용액을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다.
농축시켜 수득한 잔류물을 메탄올(40㎖)에 용해시키고 촉매량의 파라톨루엔설폰산 모노하이드레이트(170mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 7시간 동안 교반하여 탈보를 완료하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 나트륨 비카보네이트 포화용액 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 진공하에 농축시켜 수득한 조질 생성물을, 용매로서 헥산:에틸 아세테이트(2:1->1:2)를 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 투명한 오일의 7-((R)-5-하이드록시메틸-3,3-디메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(2.3g)를 수득하였다.
단계 3:
7-((R)-5-포밀-3,3-디메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르
디클로로메탄(40㎖) 중의 디메틸설폭사이드(0.93㎖, 12mmol) 용액을 질소하에서 -78℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(3㎖) 중의 옥살릴 클로라이드(0.820㎖, 9.4mmol)의 용액을 2분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 디클로로메탄(20㎖) 중의 7-((R)-5-하이드록시메틸-3,3-디메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(2.25g, 7.5mmol) 용액을 서서히 첨가하였다. 첨가가 끝난 후, 반응 플라스크를 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 마지막으로, 트리에틸아민(2.1㎖, 15.0mmol)을 반응 플라스크에 서서히 첨가하고, 실온이 되도록 방치한 후, 15분 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 물(20㎖) 및 디에틸 에테르(20㎖)를 첨가하여 켄칭시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 칼륨 카보네이트로 건조시키고 무수 상태로 농축시켰다. 조질 생성물을, 용매로서 헥산:에틸 아세테이트(2:1)를 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 7-((R)-5-포밀-3,3-디메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(1.5g)를 수득하였다.
단계 4:
7-{(R)-3,3-디메틸-2-옥소-5-[(E)-3-옥소-3-(5-트리플루오로메틸-푸란-2-일)-프로페닐]-피롤리딘-1-일}-헵탄산 에틸 에스테르
아세토니트릴(14㎖) 중의 7-((R)-5-포밀-3,3-디메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(360mg, 1.21mmol) 및 [2-옥소-2-(5-트리플루오로메틸-푸란-2-일)-에틸]-인산 디메틸 에스테르(344mg, 1.21mmol)(본원에 기술된 바와 같이 5-트리플루오로메틸-푸란-2-카복실산으로부터 제조됨)의 교반된 용액에 리튬 클로라이드(62mg, 1.21mmol) 및 디이소프로필에틸 아민(0.214㎖, 1.21mmol)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 실온에서 1주일 동안 교반하였다. 이어서, 암모늄 클로라이드 포화용액으로 반응을 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후, 조질 생성물을 헥산:에틸 아세테이트(2:1)를 사용한 실리카겔 컬럼으로 정제하였다. 용매를 증발시켜 7-{(R)-3,3-디메틸-2-옥소-5-[(E)-3-옥소-3-(5-트리플루오로메틸-푸란-2-일)-프로페닐]-피롤리딘-1-일}-헵탄산 에틸 에스테르(280mg)를 수득하였다.
단계 5:
7-{(R)-5-[(E)-3-하이드록시-3-(5-트리플루오로메틸-푸란-2-일)-프로페닐]-3,3-디메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산 에틸 에스테르
-20℃의 메탄올(4㎖) 중의 7-{(R)-3,3-디메틸-2-옥소-5-[(E)-3-옥소-3-(5-트리플루오로메틸-푸란-2-일)-프로페닐]-피롤리딘-1-일}-헵탄산 에틸 에스테르(280mg, 0.61mmol) 용액에 나트륨 보로하이드라이드(37mg, 0.98mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 플라스크를 45분 동안 -10℃로 유지하였다. 첨가가 끝난 후, 반응 용기를 40분 동안 -10℃로 유지하였다. 반응이 완료된 후, 아세톤으로 켄칭시키고 무수 상태로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 염수로 세척하고 건조시켰다. 농축 후, 조질 혼합물을, 용매로서 헥산:에틸 아세테이트(1:1)를 사용한 실리카겔 컬럼으로 정제하여 7-{(R)-5-[(E)-3-하이드록시-3-(5-트리플루오로메틸-푸란-2-일)-프로페닐]-3,3-디메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산 에틸 에스테르(90mg)를 수득하였다.
단계 6:
7-{(R)-5-[(E)-3-하이드록시-3-(5-트리플루오로메틸-푸란-2-일)-프로페닐]-3,3-디메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산
7-{(R)-5-[(E)-3-하이드록시-3-(5-트리플루오로메틸-푸란-2-일)-프로페닐]-3,3-디메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산 에틸 에스테르(89mg, 0.2mmol)를 메탄올(3㎖)에 용해시키고 빙욕으로 냉각시켰다. 20% 나트륨 하이드록사이드 용액(0.280㎖, 1.4mmol)을 서서히 첨가하고, 첨가가 끝난 후, 반응 플라스크를 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 0.1N 나트륨 하이드록사이드 용액(5㎖)에 현탁시킨 후, 디에틸 에테르로 2회 세척하였다. 이어서, 용액을 1N 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 농축시켜 7-{(R)-5-[(E)-3-하이드록시-3-(5-트리플루오로메틸-푸란-2-일)-프로페닐]-3,3-디메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산(55)(80)(55mg)(MS: 432[(M+H)+])을 수득하였다.
유사하게, 하기의 적절한 중간체를 대체하여 하기 화학식 I의 화합물을 제조하였다:
상기 단계 4의 (2-옥소헵틸)포스포네이트로부터 7-[(R)-5-((E)-3-하이드록시-옥트-1-에닐)-3,3-디메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산(56)(MS: m/z 368(M+1));
상기 단계 1의 4,4-디메틸-5-하이드록시메틸-2-피롤리디논으로부터 7-[2-((E)-3-하이드록시-옥트-1-에닐)-3,3-디메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산(57)(MS: m/z 368(M+1));
상기 단계 4의 [2-(사이클로부틸-에틸)-2-옥소-에틸] 인산 디메틸 에스테르로부터7-[(R)-5-((S)-(E)-5-사이클로부틸-3-하이드록시-펜트-1-에닐)-3,3-디메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산(58)(MS: m/z 380(M+1));
상기 단계 4의 2-[(3-메톡시메틸-페닐)메틸]-2-옥소-에틸} 인산 디메틸 에스테르로부터 7-{(R)-5-[(E)-3-하이드록시-4-(3-메톡시메틸-페닐)-부트-1-에닐]-3,3-디메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산(59)(MS: m/z 432(M+1));
상기 단계 4의 {2-[3-(4-메톡시벤질)-페닐]-2-옥소-에틸} 인산 디메틸 에스테르로부터 7-((R)-5-{(E)-3-하이드록시-3-[3-(4-메톡시-벤질)-페닐]-프로페닐}-3,3-디메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산(60)(MS: m/z 494(M+1)); 또는
상기 단계 4의 [2-(4'-클로로-2'-메틸-비페닐-3-일)-2-옥소-에틸] 인산 디메틸 에스테르로부터 7-{(R)-5-[(E)-3-(4'-클로로-2'-메틸-비페닐-3-일)-3-하이드록시-프로페닐]-3,3-디메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산(61)(MS: m/z 499(M+1)).
실시예 7
7-((R)-2-{(E)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-페닐]-3-하이드록시-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산(62)
본 실시예는 반응식 B에 기술된 방법에 의한 상기 화학식의 포스포네이트의합성을 예시한다.
단계 1:
디클로로메탄(220㎖) 중의 3-하이드록시벤조산(5.4g, 35.5mmol), 3-플루오로페닐붕산(5.5g, 35.5mmol), 큐프릭 아세테이트(7.1g, 35.5mmol) 및 3A 분자체(9g), 피리딘(12㎖, 145mmol)의 현탁액을 대기압 하에 주변 온도에서 교반하였다. 11일 후, 혼합물을 셀라이트로 여과시키고 여과액으로부터 휘발성 물질을 제거하였다. 헥산:에틸아세테이트(5:1)를 사용한 실리카겔 컬럼으로 용출시켜 목적하는 에스테르(3.68g)를 수득하고, 이를 후속 단계에 사용하였다.
단계 2:
테트라하이드로푸란(100㎖) 중의 디메틸 메틸포스포네이트(4.0㎖, 37.5mmol) 용액을 아르곤 하에 -78℃로 냉각시키고 n-부틸리튬(15.0㎖, 2.5M 헥산용액, 37.5mmol)으로 처리하고 45분 동안 교반하였다. 상기 단계 1에서 수득된 에스테르(4.62g, 18.7mmol)를 테트라하이드로푸란(15㎖)에 용해시키고 -78℃에서 상기 용액에 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 황색 용액을 수성 암모늄 클로라이드(100㎖)과 에틸 에테르(200㎖)로 층분리시켰다. 유기층을물(3×30㎖) 및 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 여과시킨 후, 진공하에서 휘발성 물질을 제거하여 점성 오일의 목적하는 β-케토포스포네이트(5.8g)를 수득하였다:
상기 실시예 1의 방법으로, {2-[3-플루오로-페녹시)-페닐]-2-옥소-에틸}-인산 디메틸 에스테르를 사용하여 7-((R)-{(E)-3-[3-(3-플루오로-페녹시)-페닐]-3-하이드록시-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산(62)(90)(MS: m/z 456(M+1))을 제조하였다.
유사하게, 상기 단계 1의 3-플루오로페닐붕산을 적절히 치환된 페닐붕산으로 대체하여, 하기 화학식 I의 화합물을 제조하였다:
페닐붕산으로부터 7-((R)-2-{(E)-3-(3-페녹시)-페닐-3-하이드록시-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산(63)(MS m/z 438(M+1));
4-메톡시페닐붕산으로부터 7-((R)-2-{(E)-3-하이드록시-3-[3-(4-메톡시-페녹시)페닐]-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산(64)(MS: m/z 468(M+1));
4-플루오로페닐붕산으로부터(1atm 수소 기체 및 10% 탄소상 팔라듐에서의 수소화를 통해) 7-((S)-2-{(E)-3-하이드록시-3-[3-(4-플루오로-페녹시)페닐]-프로필}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산(65)(MS: 458 m/z(M+1));
m-톨릴붕산으로부터 7-((R)-2-[(E)-3-하이드록시-3-(3-m-톨릴옥시-페닐)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산(66)(MS: m/z 452(M+1));
3-메톡시페닐붕산으로부터 7-((R)-2-{(E)-3-하이드록시-3-[3-(3-메톡시-페녹시)-페닐]-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산(67)(MS: m/z 468(M+1));
4-트리플루오로메틸페닐붕산으로부터 7-((R)-2-{(E)-3-하이드록시-3-[3-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산(68)(MS: m/z 506(M+1));
o-톨릴붕산으로부터 7-((R)-2-[(E)-3-하이드록시-3-(3-o-톨릴옥시-페닐)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산(69)(MS: m/z 452(M+1));
3-트리플루오로메틸페닐붕산으로부터 7-((R)-2-{(E)-3-하이드록시-3-[3-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산(70)(MS: m/z 506(M+1));
2-메톡시페닐붕산으로부터 7-((R)-2-{(E)-3-하이드록시-3-[3-(2-메톡시-페녹시)-페닐]-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산(71)(MS: m/z 468(M+1));
p-톨릴붕산으로부터 7-((R)-2-[(E)-3-하이드록시-3-(3-p-톨릴옥시-페닐)-프로페닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산(72)(MS: m/z 452(M+1));
4-플루오로페닐붕산으로부터 7-((R)-2-{(E)-3-[3-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-3-하이드록시-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산(73)(MS: m/z 456(M+1));
4-클로로페닐붕산으로부터 7-((R)-2-{(E)-3-[3-(4-클로로-페녹시)-페닐]-3-하이드록시-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산(74)(MS: m/z 473(M+1)); 또는
3-클로로페닐붕산으로부터 7-((R)-2-{(E)-3-[3-(3-클로로-페녹시)-페닐]-3-하이드록시-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산(75)(MS: m/z 473(M+1)).
실시예 8
4-{2-[(R)-2-((E)-3-하이드록시-옥트-1-에틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-에틸}-벤조산(76)
단계 1:
질소하에 0℃에서 NaH(1.27g, 광유 중의 60% 분산액, 31.67mmol) 및 KI(5.26g, 31.67mmol)에 DMF(40㎖)를 첨가하였다. DMF(15㎖) 중의 (S)-(+)-디하이드로-5-하이드록시메틸-2(3H)푸라논(알드리치)(3.50g, 30.16mmol) 용액을 적가하였다. 슬러리를 실온으로 승온시키고 2.5시간 동안 교반한 후, 벤질 브로마이드(5.4㎖, 45.24mmol)를 적가하고 혼합물을 50℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응을 NH4Cl 포화수용액(250㎖)과 에틸 아세테이트/헥산(60%)(250㎖)으로 층분리시켰다. 유기층을 물(3×200㎖) 및 염수(200㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조질 잔류물을 35% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킨 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일의 (S)-O-벤질-디하이드로-5-하이드록시메틸-2(3H)푸라논(3.37g, 16.34mmol)을 54%의 수율로 수득하였다.
단계 2:
(S)-O-벤질-디하이드로-5-하이드록시메틸-2(3H)푸라논(1.98g, 9.59mmol) 및 에틸 p-아미노에틸벤조에이트(3.14g, 16.25mmol)를 THF(50㎖)에 용해시키고 20시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응을 농축시키고 조질 잔류물을, 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 용출시킨 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체의 N'-[2-(4-카보에톡시페닐)에틸]-5-벤질옥시-4-하이드록시펜탄아미드(2.24g, 5.61mmol)를 58%의수율로 수득하였다.
단계 3:
N'-[2-(4-카보에톡시페닐)에틸]-5-벤질옥시-4-하이드록시펜탄아미드(2.24g, 5.61mmol)를 THF(40㎖) 및 트리에틸아민(1.7㎖)에 용해시키고 10분 동안 교반하였다. 메탄설포닐 클로라이드(0.57㎖, 7.30mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반하고, 침전물을 여과시키고 잔류물을 THF(3㎖)로 세척하였다. 여과액에 t-BuOK(1.33g, 11.85mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, NH4Cl 포화수용액(200㎖)과 에틸 아세테이트(250㎖)로 층분리시켰다. 유기층을 H2O(100㎖) 및 염수(200㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조질 오일을 1% MeOH/CH2Cl2를 사용한 크로마토그래피로 정제하여 투명한 오일의 (R)-N'-[2-(4-카보에톡시페닐)에틸]-5-벤질옥시메틸-2-피롤리디논(1.78g, 4.69mmol)을 83%의 수율로 수득하였다.
단계 4:
(R)-N'-[2-(4-카보에톡시페닐)에틸]-5-벤질옥시메틸-2-피롤리디논(1.78g, 4.69mmol)을 에탄올(20㎖)에 용해시켰다. 반응에 아르곤 기체를 살포한 후, 10% Pd/C(0.63g) 및 p-톨루엔설폰산(0.095g, 0.55mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 용기를 배기시키고 수소 기체로 퍼징하고 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 셀라이트로 여과시켰다. 여과액을 농축하여 투명한 무색 오일의 (R)-N'-[2-(4-카보에톡시페닐)에틸]-5-하이드록시메틸-2-피롤리디논(1.35g, 4.63mmol)을 98%의 수율로 수득하였다.
단계 5:
반응식 A에 기술된 방법을 사용하여 전술한 단계에서 수득된 알콜을 목적하는 에스테르 및 산으로 전환시키되, 단 문헌[E. J. Coreyet al, J. Am. Chem. Soc.1987, 109, 7925-7926]에 기술된 바와 같은 촉매량의 (R)-2-메틸-"CBS"-옥사카보롤리딘과 화학량론적 디메틸 설파이드의 조합물을 사용하여 하기 알콜-에스테르((M+H)+=338)를 제조하였다.
전술한 에스테르의 가수분해를 통해 백색 분말의 벤조산(76)(MS: m/z 360(M+1))을 수득하였다.
상기 단계 2의 에틸-p-아미노에틸벤조에이트를 대체하여, 하기 화학식 I의 화합물을 제조하였다:
메틸 p-(3-아미노프로필)벤조에이트로부터 4-{3-[(R)-2-((E)-3-하이드록시-옥트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-벤조산(77)(MS: m/z 374(M+1)+);
메틸 m-(3-아미노프로필)벤조에이트로부터 3-{3-[(R)-2-((E)-3-하이드록시-옥트-l-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-벤조산(78)(MS: m/z 374(M+1)+);
메틸 o-(3-아미노프로필) 벤조에이트로부터 2-{3-[(R)-2-((E)-3-하이드록시-옥트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-벤조산(79)(MS: m/z 374(M+1)+);
1-(2-아미노에틸)-lH-피라졸-4-카복실산으로부터 1-{2-[(R)-2-((E)-3-하이드록시-옥트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-에틸}-lH-피라졸-4-카복실산(80)(MS: m/z 349(M+1)+)].
다르게는, [2-(4'-클로로-2'-메틸-비펜-3-일)-2-옥소-에틸]-인산 디메틸을 출발물질로 사용하여 1atm 수소 기체 및 에틸 아세테이트 중의 10% 탄소상 팔라듐을 통해 환원시킨 후, 문헌[E. J. Coreyet al, J. Am. Chem. Soc.1987, 109, 7925-7926]에 기술된 환원 조건에서의 (S)-2-메틸-CBS 촉매(알드리치에서 구매한 1M 톨루엔 용액)를 사용하여 4-(2-{(S)-2-[(R)-3-(4'-클로로-2'-메틸-비페닐-3-일)-3-하이드록시-프로필]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-에틸)-벤조산(81)(MS: m/z 493(M+1)+); 또는 에틸 5-(2-아미노에틸)-티오펜-2-카복실산을 사용하여 5-[(R)-2-((E)-3-하이드록시-옥트-1-에틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-에틸)-티오펜-2-카복실산(82)(MS: m/z 366(M+1)+)을 수득하였다.
실시예 9
이하, 화학식 I의 화합물을 함유하는 대표적 약학 제형을 기술한다.
정제 제형
하기 성분을 충분히 혼합하고 단일 스코어링된 정제로 압착시킨다.
캡슐 제형
하기 성분을 충분히 혼합하고 경질 껍질의 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.
현탁액 제형
하기 성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성한다.
주사용 제형
하기 성분을 혼합하여 주사형 제형을 형성한다.
실시예 10
루시페라제 분석에 의한 EP 4 (또는 EP 2 ) 수용체의 작용 활성도
수용체 발현된 EP4(또는 EP2) 수용체를 10% FBS(깁코(Gibco), BRL) 및 25mM 헵스(Hepes)를 함유하는 F12(깁코, BRL) 매질에서 96-웰 플레이트(패커드(Packard))로 계대배양하고 밤새 항온처리하였다. 다음날 아침, 배양 매질을 제거하였다. 세포를 행크스(Hanks) 완충액으로 2회 세척하고 0.1% BSA를 함유하는 F12 매질을 재공급하였다. 배양액을 1시간 30분 내지 3시간 동안 예비-항온처리한 후, 상기 배양액에 관심있는 화합물을 첨가하고 3시간 동안 추가로 항온처리하였다. 패커드에 의해 권고된 프로토콜을 사용하여 루크라이트(Luclite)(패커드 제조)로 세포의 루시페라제 활성도를 측정하였다.
실시예 11
[ 3 H]PGE 2 에서 rEP 1 또는 rEP 3 수용체로의 경쟁적 결합 분석
상기 세포를 배양액에서 유지시킨 후, 합류시 수거하였다. 2회의원심분리(12,000×g, 15분)를 수행하고, 4℃에서 1mM EDTA, 10mM MgCl2, 20μM 인도메타신을 함유하는 pH 7.4의 20mM 헵스 10체적에서 15초 동안 폴리트론 균질화시켜 세포를 용해시킴으로써 막을 제조하였다. 전술한 바와 같이 3nM[3H]PGE2, 2% DMSO, 다양한 농도의 화합물 및 막 파편으로부터의 단백질 25㎍를 함유한 완충액에서 [3H]PGE2결합 분석시 화합물의 억제를 수행하였다. 30℃에서 1시간 동안 항온처리한 후, 급속 여과를 통해 속박된 것과 유리된 무선리간드를 분리하였다. 필터에 속박된 잔류 [3H]PGE2의 양을 액체 섬광 집계기를 사용하여 측정하였다. 프리즘의 단일 위치 결합 계산 프로그램으로 화합물의 Ki를 계산하였다.
실시예 12
골 질량 밀도 분석
본 발명의 화합물이 오바리엑토마이징된(ovariectomized) 쥐의 골 질량에 끼치는 영향을 분석하였다.
어덜트 스프라그-다울리(Adult Sprague-Dawley) 또는 위스타 하노버(Wistar Hanover) 암컷 쥐를 샴 처리하거나 찰스 리버(Charles River)로 오바리엑토마이징시켰다. 이어서, 쥐를 환경적으로 조절된 방에 쌍을 이뤄 거주시키고 1주 이상 적응시켰다. 거주시키는 동안 동물은 한쌍으로 공급되었다.
수술 후 20일부터 5주 동안 하루에 1회 시험 화합물을 10% EtOH/식염수 또는 20mM 포스페이트 완충액에 용해시켜 피하 투여하였다.
처리 전 및 처리 종료시, 홀로직 QDR-4500 골 밀도측정기(Hologic QDR-4500 Densitometer)의 고해상도 소프트웨어 패키지를 사용하여 쥐를 스캐닝함으로써 골 무기질 밀도(bone mineral density; BMD)를 측정하였다. 이어서, 하기 표시된 바와 같이 목적하는 대역에서 스캔을 분석하였다: 전 대퇴부, 근위 대퇴부, 대퇴부 뼈몸통, 말초 대퇴부, 말초 대퇴부 골간단, 근위 경골, 근위 경골 골간단, L2-L4 척추골, L5 척추골.
골 질량에 대한 오바리엑토미의 영향을 입증하기 위해, 유사 운반 기의 샴 및 OVX를 스튜던트의 t-시험(student t-test)을 사용하여 비교하였다. OVX 기를 변이와 일방비교하고, 피셔의 LSD(Fisher's LSD)를 수행하여 전체 효과가 통계학적으로 큰 경우 운반을 위한 각각의 처리 기를 비교하였다. 결과의 등급을 매긴 후, 분석 및 상응하는 비-파라메트릭 분석을 수행하였다(윌콕슨 등급-합계 시험(Wilcoxon rank-sum test) 또는 크루스칼-월리스(Kruskal-Wallis)).
오바리엑토미 유도된 실질적인 총 골 손실은 주로 결체 조직돌기 골격으로부터 발생하였다. 총 BMD는 샴 처리된 대조군보다 5 내지 20% 낮았다.

Claims (32)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 단일 이성질체, 또는 이성질체의 라세미체 또는 비라세미 혼합물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    A는 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-이고;
    B는 존재하지 않거나, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Z는 -C(O)OR', -C(O)NR'R", -C(O)NSO2R', -PR'(O)(OR'), -PO(OR')2또는 테트라졸-5-일(여기서, R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이다)이고;
    m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    R1은, B가 아릴 또는 헤테로아릴이고 R3, R4, R5및 R6이 동시에 수소가 아닌 경우 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴이거나, 또는 B가 존재하지 않고 R3, R4, R5및 R6이 동시에 수소인 경우 헤테로사이클릴알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐 또는 (C1-C6)알키닐이고;
    R3, R4, R5및 R6은 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나, 또는 R3및 R4, R5및 R6또는 R3및 R5가 이들이 부착된 원자와 함께 (C3-C7)알킬 고리를 형성할 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    B가 존재하지 않고, R1이 트리플루오로메틸, 할로겐, -Y-Ra, -Y-ORa및 -Y-C(O)Ra(여기서, Y는 결합 또는 (C1-C3)알킬렌 기이고, Ra는 (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴인, 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 치환되지 않은 페닐인, 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 트리플루오로메틸, 할로겐, -Y-Ra, -Y-ORa및 -Y-C(O)Ra(여기서, Y는 결합 또는(C1-C3)알킬렌 기이고, Ra는 (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐인, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ra가 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐인, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 하나 이상의 -Y-Ra(여기서, Y는 결합 또는 (C1-C3)알킬렌 기이고, Ra는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다)로 치환된 페닐인, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 하나 이상의 -Y-Ra(여기서, Y는 결합 또는 (C1-C3)알킬렌 기이고, Ra는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다)로 치환된 페닐인, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 하나 이상의 -Y-ORa(여기서, Y는 결합 또는 (C1-C3)알킬렌 기이고, Ra는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐이다)로 치환된 페닐인, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 하나 이상의 -Y-C(O)Ra(여기서, Y는 결합 또는 (C1-C3)알킬렌 기이고, Ra는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다)로 치환된 페닐인, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B가 존재하지 않고, R1이 헤테로아릴인, 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 트리플루오로메틸, 할로겐, -Y-Ra, -Y-ORa및 -Y-C(O)Ra(여기서, Y는 결합 또는 (C1-C3)알킬렌 기이고, Ra는 (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 헤테로아릴인, 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B가 존재하지 않고, R3및 R4가 (C1-C6)알킬인, 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 트리플루오로메틸, 할로겐, -Y-Ra, -Y-ORa및 -Y-C(O)Ra(여기서, Y는 결합 또는 (C1-C3)알킬렌 기이고, Ra는 (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐인, 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 트리플루오로메틸, 할로겐, -Y-Ra, -Y-ORa및 -Y-C(O)Ra(여기서, Y는 결합 또는 (C1-C3)알킬렌 기이고, Ra는 (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴인, 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 알킬 또는 사이클로알킬알킬인 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 -CH2-CH2인 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B가 존재하지 않고, A가 -CH2-CH2인, 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B가 존재하지 않고, R1이 트리플루오로메틸, 할로겐, -Y-Ra, -Y-ORa및 -Y-C(O)Ra(여기서, Y는 결합 또는 (C1-C3)알킬렌 기이고, Ra는 (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐인, 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B가 아릴이고, m이 1 또는 2이고, R1이 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인, 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 치환되거나 치환되지 않은 페닐인, 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 알킬인 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B가 헤테로아릴이고, m이 1 또는 2이고, R1이 알킬인, 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    7-{(R)-2-[(E)-3-(4'-클로로-2'-메틸-비페닐-3-일)-3-하이드록시-프로필]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
    7-{(R)-5-[(E)-3-하이드록시-3-(5-트리플루오로메틸-푸란-2-일)-프로페닐]-3,3-디메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
    7-{(R)-5-[(E)-3-하이드록시-4-(3-메톡시메틸-페닐)-부트-1-에닐]-3,3-디메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄산;
    7-((R)-2-{(E)-3-[3-(4-클로로-페녹시)-페닐]-3-하이드록시-프로페닐}-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산;
    4-{2-[(R)-2-((E)-3-하이드록시-옥트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-에틸}-벤조산;
    4-(2-{(S)-2-[(R)-3-(4'-클로로-2'-메틸-비페닐-3-일)-3-하이드록시-프로필]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-에틸)-벤조산; 및
    5-[(R)-2-((E)-3-하이드록시-옥트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-에틸)-티오펜-2-카복실산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  24. 하기 화학식 a의 화합물을 하기 화학식 m의 포스포네이트와 반응시킨 후, 환원 및 임의의 가수분해를 수행하여 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득함을 포함하는, 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법:
    화학식 a
    [상기 식에서,
    m, R3, R4, R5및 R6은 제 1 항에서 정의한 바와 동일하고;
    R'은 메틸 또는 에틸이다]
    화학식 m
    [상기 식에서,
    R1은 제 1 항에서 정의한 바와 동일하다]
    화학식 Ia
    [상기 식에서,
    R2는 수소이고;
    m, R1, R3, R4, R5, R6및 Z는 제 1 항에서 정의한 바와 동일하다]
  25. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료학적 활성 물질로서 사용되기 위한 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    골질 장애와 관련된 질환의 치료 및 예방용 약제를 제조하기 위한 화합물.
  27. 골질 장애와 관련된 질환의 치료 및 예방용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  28. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 24 항에 정의된 방법에 따라 제조되는 화합물.
  29. 치료학적 효과량의 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 하나 이상의 적당한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는, 약학 조성물.
  30. 치료학적 효과량의 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을, 선택적 EP4프로스타글란딘 작용물질의 투여에 의해 치료가능한 포유류에 투여함을 포함하는, 상기 포유류의 질환의 치료방법.
  31. 제 30 항에 있어서,
    질환이 골질 장애과 관련되는, 치료방법.
  32. 전술한 본 발명.
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