DE60208568T2 - Prostaglandinanaloga als ep4-rezeptoragonisten - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung bezieht sich auf bestimmte 8-Aza-11-deoxy-prostaglandinanaloga und damit verbundene pharmazeutische Zusammensetzungen, Verfahren zur Verwendung als selektive Prostaglandin-EP4-Agonisten und Verfahren zu deren Herstellung.
  • Es gibt in der Literatur viele Verweise auf Prostaglandine oder Prostanoide (PGs), einen Ausdruck, der für natürliche und synthetische Prostaglandine und prostaglandinartige Verbindungen generisch ist, und es ist allgemein bekannt, daß sogar geringfügige Unterschiede in ihren chemischen Strukturen oder stereochemischen Konfigurationen eine tiefgreifende Wirkung auf ihre biologische Wirksamkeit haben.
  • Prostaglandine oder Prostanoide (PGs) sind eine Gruppe bioaktiver Verbindungen, die von Membranphospholipiden abgeleitet sind, und werden aus essentiellen 20-Kohlenstoff-Fettsäuren und einem Cyclopentanring gebildet. Sie fallen in verschiedene Hauptklassen, die durch Buchstaben gekennzeichnet sind, und werden durch Substitutionen an dem Cyclopentanring unterschieden. Die Hauptklassen werden weiterhin durch tiefer gestellte Zahlen 1, 2, oder 3 unterteilt, welche ihre Fettsäurepräkursor widerspiegeln.
  • Ein Beispiel einer besonderen Art von Prostaglandin E ist PGE2, mit der folgenden Struktur:
  • Figure 00010001
  • Zur Zeit sind vier verschiedene Rezeptorsubtypen von PGE2-Rezeptoren bekannt und sie werden als EP1, EP2, EP3 und EP4 bezeichnet.
  • Die Verwendung von Verbindungen, die ähnliche Bindungsaktivität besitzen, wie PGE2, umfaßt die Vorbeugung und/oder Behandlung immunologischer Krankheiten (Autoimmunkrankheiten, Organtransplantation, usw.), Asthma, abnormale Knochengewebsbildung, neuronaler Zelltod, Thrombose und Schlaganfall, Hepatopathie, Schwangerschaftsabbruch, männliche und weibliche sexuelle Dysfunktion, Frühgeburt, Entzündung, wie Rheumatoidarthritis, oder Nervenerkrankung der Netzhaut, wie grüner Star.
  • Prostaglandine und ihre damit verbundenen Rezeptoren werden beispielsweise ausführlicher beschrieben in: M. Abramovitz et al., The Utilization of Recombinant Prostanoid Receptors to Determine the Affinities and Selectivities of Prostaglandins and Related Analogs, Biochimica et Biophysica Acta 2000, 1483, 285–293.
  • Die Verwicklung von Prostaglandin-E-Rezeptoragonisten in die Knochenresorption wird beispielsweise beschrieben in T. Suzawa et al., The Role of Prostaglandin E Receptor Subtypes in Bone Resorption: An Analysis Using Specific Agonists for the Respective EPs, Endocrinology 2000, 141, 1554–1559; K. Ono et al., Important Role of EP4, a Subtype of Prostaglandin (PG) E Receptor, in Osteoclast-like Cell Formation from Mouse Bone Marrow Cells Induced by PGE2, J. of Endocrinology 1998, 158, R1–R5; M. Suda et al., Prostaglandin E Receptor Subtypes in Mouse Osteoblastic Cell Line, Endocrinology 1996, 137, 1698–1705.
  • Diese selektiven Prostaglandin-E-Rezeptoragonisten sind auch für die Behandlung von Magenläsionen nützlich, siehe beispielsweise H. Araki, et al. The Roles of Prostaglandin E Receptor Subtypes in the Cytoprotective Action of Prostaglandin E2 in Rat Stomach, Aliment. Pharmacol. Ther. 2000, 14 (Suppl. 1), 116–124; T. Kunikata, et al., E Type Prostaglandin Inhibits Indomethacin-Induced Small Intestinal Lesions Through EP3 and EP4 Receptors: A Study Using Rats and Knockout Mice, Gastroenterology 118, Abstract #3787.
  • Andere Verwendungen von Prostaglandin-E-Rezeptoragonisten eigenen sich für die Verbesserung der Nierenfunktion, wie beispielsweise beschrieben in M. D. Breyer, et al., Prostaglandin E Receptors and the Kidney, Am. J. Physiol. 2000, 279, F12–F23, und K. E. Purdy, et al., EP1 and EP4 Receptors Mediate Prostaglandin E2 Actions in the Microcirculation of Rat Kidney, Am. J. Physio. 2000, 279, F755–F764; für Thrombose und Schlaganfall ebenso, wie für andere Zustände, bei denen eine Inhibierung der Blutplättchenaggregation vorteilhaft sein kann, wie beispielsweise beschrieben in B. Z. S. Paul, et al., Distribution of Prostaglandin IP and EP Receptor Subtypes and Isoforms in Platelets and Human Umbilical Artery Smooth Muscle Cells, Br. J. Haematol. 1998, 102, 1204–1211; für entzündungshemmende Wirkungen durch Inhibierung der TNF-alpha-Erzeugung, wie beispielsweise beschrieben in K. K. Meja et al., Characterization of prostanoid receptor(s) on human blood monocytes at which prostaglandin E2 inhibits lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor-alpha generation, Br. J. Pharmacol. 1997, 122, 149–157, und A. Eigler et al., Antiinflammatory activities of cAMP-elevating agents: enhancement of IL-10 synthesis and concurrent suppression of TNF production, J. Leukoc. Biol. 1998, 63, 101–107; oder für grünen Star, wie beispielsweise beschrieben in M. Takamatsu et al., Localization of Prostaglandin E Receptor Subtypes in The Ciliary Body of Mouse Eye, Exp. Eye Res. 2000, 70, 623–628, und D. F. Woodward et al., Molecular Characterization and Ocular Hypotensive Properties of the Prostanoid EP2 Receptor, J. Ocul. Pharmacol. Ther. 1995, 11, 447.
  • Die Behandlung von Impotenz und/oder erektiler Dysfunktion durch Verwendung von Prostaglandinen, die selektive EP2- und/oder EP4-Rezeptoragonisten sind, sind in der internationalen Patentveröffentlichung Nr. WO 99/02164, übertragen auf Pharmacia & Upjohn AB, offenbart worden.
  • Weitere Informationen, die sich auf Prostaglandine und deren Rezeptoren beziehen, werden in Goodman & Gillman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, neunte Auflage, McGraw-Hill, New York, 1996, Kapitel 26, Seiten 601–616 beschrieben.
  • 8-Aza-11-deoxy-prostaglandinanaloga, die PGE2 entsprechen, würden die folgende Struktur aufweisen:
  • Figure 00020001
    8-Aza-11-deoxy-prostaglandin
  • Die Substitution des Kohlenstoffs durch einen Stickstoff bei C-8 verursacht eine Änderung in der dreidimensionalen Konformation des resultierenden Prostaglandins und, da die Struktur mit der biologischen Wirksamkeit in Zusammenhang steht, hätte eine solche Konformationsänderung eine tiefgreifende Wirkung auf die biologische Wirksamkeit. 8-Aza-11-deoxy-prostaglandin-E-Analoga mit natürlichen Seitenketten sind in der Literatur berichtet worden, siehe beispielsweise BE 841,165 , übertragen auf Syntex USA, Inc.
  • Verbindungen dieser Erfindung sind 8-Azaprostaglandine mit einer synthetischen Seitenkette an der C-12-Stellung des Pyrrolidonrings (gemäß der Prostaglandinnomenklatur), wobei die Kette einen Heterocyclyl-, einen Aryl- oder einen Heteroarylring an der C-15-Stellung der Kette enthält. Diese Verbindungen sind in ihrer EP4-Rezeptoragonistenaktivität hoch selektiv. Die Selektivitätszunahme würde die starken Nebenwirkungen lindern, die oftmals nach der Verabreichung nicht-selektiver Prostaglandinagonisten beobachtet wurden. Daher sind die Verbindungen dieser Erfindung wünschenswert.
  • Diese Erfindung bezieht sich auf Verbindungen, die die Formel I umfassen:
    Figure 00030001
    worin:
    A -CH2-CH2- oder -CH=CH- ist;
    B nicht vorhanden, Aryl oder Heteroaryl ist;
    Z -C(O)OR', -C(O)NR'R'', -C(O)NSO2R', -PR'(O)(OR'), -PO(OR')2 oder Tetrazol-5-yl ist; worin R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl sind;
    m 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist;
    R1 Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkylalkyl, Heterocyclylalkyl, Aryl, Arylalkyl oder Heteroaryl ist, wenn B Aryl oder Heteroaryl ist und R3, R4, R5 und R6 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, oder R1 Heterocyclylalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist, wenn B nicht vorhanden ist, und R3, R4, R5 und R6 gleichzeitig Wasserstoff sind;
    R2 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkenyl oder (C1-C6)-Alkinyl ist;
    R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl sind; oder R3 und R4, R5 und R6 oder R3 und R5 zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen (C3-C7)-Alkylring bilden können; oder
    ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat, ein einzelnes Isomer oder ein racemisches oder nicht racemisches Gemisch aus Isomeren davon.
  • In einem anderen Aspekt bezieht sich die Erfindung auf pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel I oder ihres pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvates, Prodrugs, einzelnen Isomers oder racemischen oder nicht-racemischen Isomerengemisches in Beimischung mit mindestens einem geeigneten Träger, Verdünnungsmittel oder Bindemittel.
  • In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer Krankheit bereit, insbesondere einer Knochenkrankheit, die bei Säugern durch Verabreichen eines Prostaglandin-EP4-Rezeptoragonisten behandelt werden kann, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder ihres pharmazeutisch akzeptablen Salzes.
  • In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I bereit.
  • Sofern nicht anders angegeben, haben die folgenden Ausdrücke, die in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet werden, die nachfolgenden Bedeutungen:
    „Alkoxy" allein oder in Kombination bezeichnet einen Rest -OR, worin R ein Alkyl ist, wie hierin definiert, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und dergleichen.
    „Alkyl" allein oder in Kombination bezeichnet einen linearen gesättigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten gesättigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, Pentyl und dergleichen.
    „Alkylen" allein oder in Kombination bezeichnet einen linearen gesättigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten gesättigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methylen, Ethylen, 2,2-Dimethylethylen, Propylen, 2-Methylpropylen, Butylen, Pentylen und dergleichen.
    „Alkylthio" oder „Alkylsulfanyl" allein oder on Kombination bezeichnet einen Rest -SR, worin R ein Alkyl ist, wie oben definiert, beispielsweise Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio und dergleichen.
    „Aryl" allein oder in Kombination bezeichnet einen einwertigen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, vorzugsweise einem, zwei oder drei, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Halogenalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Methylendioxy, Ethylendioxy, Y-Aryl, Y-Heteroaryl, Y-Cycloalkyl, -Y-Heterocyclyl, -Y-OR', -Y-NR'R'', -Y-C(O)-R', -Y-S(O)0-2-R'; -Y-N-SO2-R', -Y-SO2-NR'R'', -Y-N-C(O)-NR'R'', worin Y nicht vorhanden oder eine C1-C3-Alkylengruppe ist, und R' und R'' jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl sind. Insbesondere umfaßt der Ausdruck Aryl Phenyl, Chlorphenyl, Methoxyphenyl, Methoxymethylphenyl, Phenyloxyphenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl und die Derivate davon, ist aber nicht darauf beschränkt.
    „Cycloalkyl" allein oder in Kombination bezieht sich auf einen gesättigten einwertigen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit drei bis sieben Ringkohlenstoffen, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl und dergleichen.
    „Halogen" allein oder in Kombination bezeichnet Fluor, Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Fluor und Chlor.
    „Halogenalkyl" allein oder in Kombination bezeichnet Alkyl substituiert mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, beispielsweise -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3 und dergleichen.
    „Heteroaryl" allein oder in Kombination bezeichnet einen einwertigen monocyclischen oder bicyclischen Ring aus 5 bis 12 Ringatomen, der mindestens einen aromatischen Ring aufweist, der ein, zwei oder drei Heteroringatome enthält, ausgewählt aus N, O, oder S, wobei die verbleibenden Ringatome C sind und verständlich ist, daß der Anlagerungspunkt des Heteroarylrests sich an einem aromatischen Ring befindet. Der Heteroarylring ist gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehr Substituenten substituiert, vorzugsweise ein oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Halogenalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Methylendioxy, Y-Aryl, Y-Heteroaryl, Y-Cycloalkyl, -Y-Heterocyclyl, -Y-OR', -YNR'R'', -Y-C(O)-R', -Y-O-C(O)-R', -Y-S(O)0-2-R', -Y-N-SO2-R', -Y-SO2-NR'R'', -Y-N-C(O)-N-R'R'', worin Y nicht vorhanden oder eine C1-C3-Alkylengruppe ist und R' und R'' jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl sind. Insbesondere umfaßt der Ausdruck Heteroaryl Pyridyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Benzofuranyl, Tetrahydrobenzofuranyl, Isobenzofuranyl, Benzothiazolyl, Benzoisothiazolyl, Benzotriazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolyl, Benzimidazolyl, Benzisoxazolyl oder Benzothienyl, Imidazo[1,2-a]-pyridinyl, Imidazo[2,1-b]thiazolyl, und die Derivate davon, ist aber nicht darauf beschränkt.
    „Heterocyclyl" allein oder in Kombination bezeichnet einen gesättigten oder ungesättigten nicht-aromatischen cyclischen Rest aus 3 bis 8 Ringatomen, worin ein oder zwei Ringatome Heteroatome sind, ausgewählt aus N, O, oder S(O)0-2, wobei die verbleibenden Ringatome C sind und ein oder zwei C-Atome gegebenenfalls durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können. Der Heterocyclylring kann gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert sein, ausgewählt aus Alkyl, Halogenalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, -Y-Aryl, Y-Heteroaryl, Y-Cycloalkyl, -Y-Heterocyclyl, -Y-OR', -YNR'R'', -Y-C(O)-R', -Y-S(O)0-2-A'; -Y-N-SO2-R', -Y-SO2-NR'R'', -Y-N-C(O)-N-R'R'', worin Y nicht vorhanden oder eine C1-C3-Alkylengruppe ist und R' und R'' jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl sind. Insbesondere umfaßt der Ausdruck Heterocyclyl Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, N-Methylpiperidin-3-yl, Piperazinyl, N-Methylpyrrolidin-3-yl, 3-Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiomorpholino-1-oxid, Thiomorpholino-1,1-dioxid, Pyrrolinyl, Imidazolinyl, N-Methansulfonyl-piperidin-4-yl, und die Derivate davon, ist aber nicht darauf beschränkt.
    „Austrittsgruppe" hat die Bedeutung, die konventionell mit der synthetischen organischen Chemie in Verbindung gebracht wird, d. h. ein Atom oder eine Gruppe das/die durch ein Nucleophil ersetzt werden kann und Halogen (wie Chlor, Brom und Iod), Alkansulfonyloxy, Arensulfonyloxy, Alkylcarbonyloxy (beispielsweise Acetoxy), Arylcarbonyloxy, Mesyloxy, Tosyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, Aryloxy (beispielsweise 2,4-Dinitrophenoxy), Methoxy, N,O-Dimethylhydroxylamino und dergleichen umfaßt.
    „Gegebenenfalls substituiertes Phenyl" allein oder on Kombination bezeichnet einen Phenylring, der gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, vorzugsweise ein oder zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Heteroalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Methylendioxy, Ethylendioxy und Acyl.
    „Isomerie" beutet Verbindungen mit identischen molekularen Formeln, die sich aber hinsichtlich der Beschaffenheit oder der Bindungssequenz ihrer Atome oder in der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden. Isomere, die sich hinsichtlich der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden, werden als „Stereoisomere" bezeichnet. Stereoisomere, die keine Spiegelbilder voneinander sind, werden als „Diastereoisomere" bezeichnet, und Stereoisomere, die keine deckungsgleichen Spiegelbilder sind, werden als „Enantiomere" oder manchmal als optische Isomere bezeichnet. Ein an vier nicht identische Substituenten gebundenes Kohlenstoffatom wird als „Chiralitätszentrum" bezeichnet.
    „Chirales Isomer" bezeichnet eine Verbindung mit einem Chiralitätszentrum. Es weist zwei enantiomere Formen von entgegengesetzter Chiralität auf und kann entweder als ein einzelnes Enantiomer oder als ein Gemisch aus Enantiomeren vorhanden sein. Ein Gemisch, das gleiche Mengen von einzelnen enantiomeren Formen entgegengesetzter Chiralität enthält, wird als „racemisches Gemisch" bezeichnet. Eine Verbindung mit mehr als einem Chiralitätszentrum besitzt 2n-1 enantiomere Paare, worin n die Anzahl des Chiralitätszentren ist. Verbindungen mit mehr als einem Chiralitätszentrum können entweder als ein einzelnes Diastereomer oder als ein Gemisch von Diastereomeren vorhanden sein, die als „diastereomeres Gemisch" bezeichnet werden. Ist ein Chiralitätszentrum vorhanden, kann ein Stereoisomer durch die absolute Konfiguration (R oder S) dieses Chiralitätszentrums gekennzeichnet sein. Absolute Konfiguration bezieht sich auf die Anordnung der Substituenten im Raum, die an das Chiralitätszentrum angelagert sind. Die Substituenten, die an das jeweilige Chiralitätszentrum angelagert sind, werden gemäß der Sequenzregel von Cahn, Ingold and Prelog eingestuft. (Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; Errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
    „Geometrische Isomere" bezeichnet die Diastereomere, die ihre Existenz der Hinderung der freien Drehbarkeit über Doppelbindungen verdanken. Diese Konfigurationen werden in ihrer Bezeichnung durch die Präfixe cis- und trans-, oder Z und E unterschieden, welche kennzeichnen, daß die Gruppen nicht die gleiche oder gegenüberliegende Seite der Doppelbindung in dem Molekül gemäß der Cahn-Ingold-Prelog-Regel bilden.
    „Atropische Isomere" bezeichnet die Isomere, die ihre Existenz der gehinderten Drehung verdanken, verursacht durch Hinderung der Drehung großer Gruppen über eine Zentralbindung.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können in stereoisomerer Form vorhanden sein und können daher als einzelne Stereoisomere oder als Gemische hergestellt werden.
  • „Pharmazeutisch akzeptables Bindemittel" bezeichnet ein Bindemittel, das bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nützlich ist, d. h. grundsätzlich sicher, nicht-toxisch und weder biologisch noch anderweitig unerwünscht ist, und ein Bindemittel umfaßt, das für die veterinäre Verwendung ebenso wie für die humane pharmazeutische Verwendung akzeptabel ist. Ein „pharmazeutisch akzeptables Bindemittel", wie in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet, umfaßt sowohl ein als auch mehr als ein solches Bindemittel.
  • „Pharmazeutisch akzeptables Salz" einer Verbindung bezeichnet ein Salz, das pharmazeutisch akzeptabel ist und die gewünschte pharmakologische Wirkung der Stammverbindung besitzt. Solche Salze umfassen: (1) Säureadditionssalze, gebildet mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen; oder gebildet mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Hexansäure, Cyclopentanpropionsäure, Glykolsäure, Brenztraubensäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, 3-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 1,2-Ethan-disulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Chlor-benzolsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, 4-Methylbicyclo[2.2.2]-oct-2-en-1-carbonsäure, Glukoheptonsäure, 3-Phenylpropionsäure, Trimethylessigsäure, tert-Butylessigsäure, Laurylschwefelsäure, Glukonsäure, Glutaminsäure, Hydroxynaphthoesäure, Salicylsäure, Stearinsäure, Muconsäure und dergleichen; oder (2) Salze, die gebildet werden, wenn ein in der Stammverbindung vorhandenes saures Proton entweder durch ein Metallion, beispielsweise ein Alkalimetallion, ein Erdalkaliion oder ein Aluminumion, ausgetauscht wird; oder mit einer organischen Base, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Tromethamin, N-Methylglukamin und dergleichen koordiniert.
  • Es sollte verständlich sein, daß alle Bezüge auf pharmazeutisch akzeptable Salze Lösungsmitteladditionsformen (Solvate) oder Kristallformen (Polymorphe) desselben Säureadditionssalzes umfassen, wie hierin definiert.
  • „Kristallformen" (oder Polymorphe) bezeichnet Kristallstrukturen, worin eine Verbindung in verschiedenen Kristallpackanordnungen kristallisieren kann, wobei davon alle die gleiche Elementarzusammensetzung haben. Verschiedene Kristallformen besitzen gewöhnlich verschiedene Röntgenbeugungsmuster, Infrarotspektren, Schmelzpunkte, Dichten, Härten, Kristallformen, optische und elektrische Eigenschaften, Stabilität und Löslichkeit. Umkristallisierungslösungsmittel, Kristallisationsgeschwindigkeit, Lagerungstemperatur und andere Formen können das Dominieren einer Kristallform verursachen.
  • „Solvate" bezeichnet Lösungsmitteladditionsformen, die entweder stöchiometrische oder nicht-stöchiometrische Mengen an Lösungsmittel enthalten. Einige Verbindungen neigen dazu, ein festes Molverhältnis von Lösungsmittelmolekülen im kristallinen festen Zustand einzufangen, also ein Solvat zu bilden. Ist das Lösungsmittel Wasser, ist das gebildete Solvat ein Hydrat, ist das Lösungsmittel ein Alkohol, ist das gebildete Solvat ein Alkoholat. Hydrate werden durch die Kombination eines oder mehrerer Wassermoleküle mit einer der Substanzen gebildet, worin das Wasser seinen Molekularzustand als H2O beibehält, wobei solche Kombinationen ein oder mehrere Hydrat(e) bilden können.
  • Die Ausdrücke „Pro-droge" und „Prodrug" werden hierin wechselseitig verwendet und beziehen sich auf irgendeine Verbindung, die ein aktives Stammarzneimittel gemäß Formel I in vivo freisetzt, wenn ein solches Prodrug einem Säuger verabreicht wird. Prodrugs einer Verbindung der Formel I werden durch modifizieren von einer oder mehreren funktionellen Gruppe(n) hergestellt, die in der Verbindung der Formel I so vorhanden sind, daß die Modifikation(en) in vivo abgespalten werden können, um die Stammverbindung freizusetzen. Prodrugs umfassen Verbindungen der Formel I, worin eine Hydroxy-, Amino-, Sulfhydryl-, Carboxy- oder Carbonylgruppe in einer Verbindung der Formel I an irgendeine Gruppe gebunden ist, die in vivo abgespalten werden kann, um die freie Hydroxyl-, Amino- bzw. Sulfhydrylgruppe zu regenerieren. Beispiele von Prodrugs umfassen Ester (beispielsweise Acetat, Dialkylaminoacetate, Formiate, Phosphate, Sulfate und Benzoatderivate) und Carbamate (beispielsweise N,N-Dimethylaminocarbonyl) von Hydroxy-funktionellen Gruppen, Estergruppen (beispielsweise Ethylester, Morpholinoethanolester) von Carboxyl-funktionellen Gruppen, N-Acylderivate (beispielsweise N-Acetyl) N-Mannich-Basen, Schiff'sche Basen und Enaminone von Amino-funktionellen Gruppen, Oxime, Acetate, Ketale und Enolester von Keton- und Aldehyd-funktionellen Gruppen in Verbindungen der Formel I und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt, siehe Bundegaard, H. „Design of Prodrugs" Seite 1–92, Elesevier, New York-Oxford (1985).
  • „Schutzgruppe" bezieht sich auf eine Gruppierung von Atomen, die, wenn sie an eine reaktive Gruppe in einem Molekül angelagert ist, die Reaktivität maskiert, reduziert oder verhindert. Beispiele für Schutzgruppen können in T. W. Green und P. G. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2. Auflage 1991) und Harrison und Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Bände 1–8 (John Wiley and Sons, 1971–1996) gefunden werden. Repräsentative Aminoschutzgruppen umfassen Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl (CBZ), tert-Butoxycarbonyl (Boc), Trimethylsilyl (TMS), 2-Trimethylsilyl-ethansulfonyl (SES), Trityl und substituierte Tritylgruppen, Allyloxycarbonyl, 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl (FMOC), Nitro-veratryloxycarbonyl (NVOC) und dergleichen. Repräsentative Hydroxyschutzgruppen umfassen die, worin die Hydroxygruppe entweder acyliert oder alkyliert ist, wie Benzyl, und Tritylether ebenso, wie Alkylether, Tetrahydropyranylether, Trialkylsilylether und Allylether.
  • „Behandlung" oder „Behandeln" von Krankheiten umfaßt: (1) Vorbeugen der Krankheit, d. h., dafür Sorge tragen, daß die klinischen Symptome der Krankheit sich in einem Säuger nicht ausbreiten, der der Krankheit ausgesetzt werden kann oder dafür empfänglich ist, jedoch noch keine Symptome der Krankheit erfährt oder aufweist; (2) Inhibieren der Krankheit, d. h., die Ausbreitung der Krankheit oder ihrer klinischen Symptome stoppen oder vermindern; oder (3) Lindern der Krankheit, d. h., für den Rückgang der Krankheit oder ihrer klinischen Symptome sorgen.
  • „Eine therapeutisch wirksame Menge" bezeichnet eine Menge der Verbindung, die, wenn sie einem Säuger zur Behandlung einer Krankheit verabreicht wird, für eine solche Behandlung der Krankheit ausreichend ist. Die „therapeutisch wirksame Menge" wird in Abhängigkeit von der Verbindung, der Krankheit und deren Stärke und dem Alter, Gewicht, usw. des zu behandelnden Säugers variieren.
  • „Prostaglandinanalogon" ist eine nicht-natürlich vorkommende Verbindung, die ebenso strukturiert ist, wie Prostaglandin.
  • „Prostaglandinrezeptor" oder „Prostanoidrezeptor" ist ein natürlich vorkommendes Protein, das Prostaglandine bindet, die, wenn sie gebunden sind, die Funktion einer Zelle verändern. Prostaglandinrezeptoren können entweder als exzitatorisch oder relaxierend charakterisiert werden. Solche Rezeptoren umfassen EP1, EP2, EP3, EP4, DP, FP, IP, TP1 und TP2, sind aber nicht darauf beschränkt. Diese Rezeptoren werden des weiteren von Coleman et al., in Pharmacological Reviews, 1994, Band 6, Nr. 2, Seiten 205–229 erörtert.
  • Innerhalb der Anmeldung werden die folgenden Abkürzungen mit den folgenden Bedeutungen verwendet:
    • DME
    Ethylenglykoldimethylether
    DMF
    Dimethylformamid
    DMSO
    Dimethylsulfoxid
    EtOAc
    Ethylacetat
    MS
    Massenspektrometrie
    THF
    Tetrahydrofuran
    RT
    Raum(umgebungs)temperatur
  • Nomenklatur
  • Die Bezeichnung und Bezifferung der Verbindungen dieser Erfindung wird nachfolgend aufgezeigt:
  • Figure 00080001
  • Im allgemeinen basiert die Nomenklatur, die in dieser Anmeldung verwendet wird, auf dem AUTONOMTM v. 4,0, einem computerisierten Beilstein-Institut-System zur Entwicklung von systematischer IUPAC-Nomenklatur.
  • Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel I, worin Z -C(O)OH ist; m 5 ist; R2, R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff sind; A -CH2=CH2- ist; B nicht vorhanden ist, und R1 Phenyl ist, 7-[(R)-2-((E)-3-Hydroxy-3-phenyl-propenyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure genannt.
  • Während die breiteste Definition dieser Erfindung in der Zusammenfassung der Erfindung dargelegt wird, werden bestimmte Verbindungen der Formel I bevorzugt.
  • In einer ersten Ausführungsform ist die repräsentative Gruppe von Verbindungen jene, worin B nicht vorhanden ist, R1 Aryl ist; A, R2, R3, R4, R5, R6 und Z wie oben definiert sind. Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb dieser Ausführungsform sind die, worin R1 Aryl ist, das gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Trifluormethyl, Halogen, -Y-Ra, -Y-ORa und -Y-C(O)Ra, worin Y eine Bindung oder eine (C1-C3)-Alkylengruppe ist und Ra Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist. Vorzugsweise ist R1 Aryl, daß gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus -Y-Ra, -Y-ORa und -Y-C(O)Ra, worin Y eine Bindung oder eine (C1-C3)-Alkylengruppe ist und Ra unsubstituiertes Phenyl oder substituiertes Phenyl ist, mit mindestens einem Substitutenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl oder Halogen.
  • In einer zweiten Ausführungsform der Formel I ist B nicht vorhanden, sind A, R2, R3, R4, R5, R6 und Z wie oben definiert und ist R1 eine Phenylgruppe, substituiert mit -Y-Ra, worin Y eine Bindung oder eine (C1-C3)-Alkylengruppe ist und Ra Phenyl ist, das gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl oder Halogen. Vorzugsweise ist R1 eine Phenylgruppe, substituiert mit mindestens einem -Y-ORa, worin Y eine Bindung oder eine (C1-C3)-Alkylengruppe ist und Ra Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem (C1-C6)-Alkyl, einem (C1-C6)-Alkoxy, einem Trifluormethyl oder einem Halogen. Stärker bevorzugt ist R1 eine Phenylgruppe, substituiert mit -Y-C(O)Ra, worin Y eine Bindung oder eine (C1-C3)-Alkylengruppe ist und Ra Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl oder Halogen.
  • Eine dritte Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I, worin B nicht vorhanden ist, A -CH=CH- ist, R2, R3, R4, R5, R6 und Z wie oben definiert sind und R1 Heteroaryl ist. Repräsentative Verbindungen sind solche, worin die Heteroarylgruppe mit einer Gruppe substituiert ist, ausgewählt aus Trifluormethyl, Halogen, -Y-Ra, -Y-ORa und -Y-C(O)Ra, worin Y eine Bindung oder eine (C1-C3)-Alkylengruppe ist und Ra (C1-C6)-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist.
  • Eine vierte Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I, worin B nicht vorhanden ist, A -CH2-CH2-, R2, R3, R4, R5, R6 und Z wie oben definiert sind und R1 Heteroaryl ist. Repräsentative Verbindungen sind solche, worin die Heteroarylgruppe mit einer Gruppe substituiert ist, ausgewählt aus Trifluormethyl, Halogen, -Y-Ra, -Y-ORa und -Y-C(O)Ra, worin Y eine Bindung oder eine (C1-C3)-Alkylengruppe ist und Ra (C1-C6)-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist.
  • Eine fünfte Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I, worin B nicht vorhanden ist, R3 und R4 (C1-C6)-Alkyl sind; R2, R5, R6 und Z wie oben definiert sind, A -CH2-CH2- ist und R1 Phenyl, Heteroaryl, eine Alkyl- oder eine Cycloalkylalkylgruppe ist. Vorzugsweise ist R1 Phenyl, das mit mindestens einer Gruppe substituiert ist, ausgewählt aus Trifluormethyl, Halogen, -Y-Ra, -Y-ORa und -Y-C(O)Ra, worin Y eine Bindung oder ein (C1-C3)-Alkylengruppe ist und Ra (C1-C6)-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist. Stärker bevorzugt ist R1 Heteroaryl, das mit mindestens einer Gruppe substituiert ist, ausgewählt aus Trifluormethyl, Halogen, -Y-Ra, -Y-ORa und -Y-C(O)Ra, worin Y eine Bindung oder eine (C1-C3)-Alkylengruppe ist und Ra (C1-C6)-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist. Noch stärker bevorzugt ist R1 eine Alkyl- oder eine Cycloalkylalkylgruppe.
  • In einer sechsten Ausführungsform ist B nicht vorhanden, sind R2, R3, R4, R5, R6 und Z wie oben definiert, ist A -CH=CH-, ist R1 Phenyl, das gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Trifluormethyl, Halogen, -Y-Ra, -Y-ORa und -Y-C(O)Ra, worin Y eine Bindung oder eine (C1-C3)-Alkylengruppe ist und Ra (C1-C6)-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist.
  • In einer siebenten Ausführungsform ist B nicht vorhanden, sind R2, R3, R4, R5, R6 und Z wie oben definiert, ist A -CH2-CH2-, ist R1 Phenyl, das gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Trifluormethyl, Halogen, -Y-Ra, -Y-ORa und -Y-C(O)Ra, worin Y eine Bindung oder eine (C1-C3)-Alkylengruppe ist und Ra (C1-C6)-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist.
  • In einer achten Ausführungsform ist B Aryl, ist m eins oder zwei, sind R2, R3, R4, R5, R6, A und Z wie oben definiert und ist R1 Alkyl oder Aryl, das gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Trifluormethyl, Halogen, -Y-Ra, -Y-ORa und -Y-C(O)Ra, worin Y eine Bindung oder eine (C1-C3)-Alkylengruppe ist und Ra (C1-C6)-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist. Vorzugsweise ist R1 gegebenenfalls substituiertes Phenyl.
  • In einer neunten Ausführungsform ist B Heteroaryl, ist m eins oder zwei und R1 ist Alkyl, ist m eins oder zwei, sind R2, R3, R4, R5, R6, A und Z wie oben definiert. Bevorzugte Verbindungen innerhalb dieser Ausführungsform sind diese, worin A -CH=CH- ist.
  • Des weiteren werden Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin R2 Wasserstoff ist.
  • Ebenso werden solche Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin R3 bis R6 unabhängig voneinander aus Wasserstoff und Alkyl ausgewählt sind. Außerdem werden solche Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin R3 bis R6 unabhängig voneinander aus Wasserstoff und Methyl ausgewählt sind.
  • Eine andere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin R3 bis R6 Wasserstoff sind.
  • Die Struktur der Verbindungen der Formel I können optische Isomere, Diastereomere, Enantiomere der obigen Struktur oder pharmazeutisch akzeptable Salze, bio-hydrolysierbare Amide, Ester oder Imide davon umfassen. Vorzugsweise imitiert die Stereochemie das natürlich vorkommende PGE2.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in unsolvatisierten Formen ebenso wie in solvatisierten Formen, einschließlich hydratisierte Formen, vorhanden sein. Im allgemeinen sind die solvatisierten Formen, einschließlich hydratisierte Formen, äquivalent zu unsolvatisierten Formen und sollen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung umfaßt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I können des weiteren pharmazeutisch akzeptable Basenadditionssalze bilden. Alle diese Formen liegen im Umfang der vorliegenden Erfindung.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf eine Verbindung der Formel I
    Figure 00100001
    worin:
    A -CH2-CH2- oder -CH=CH- ist;
    B nicht vorhanden, Aryl oder Heteroaryl ist;
    Z -C(O)OR', -C(O)NR'R'', -C(O)NSO2R', -PR'(O)(OR'), -PO(OR')2 oder Tetrazol-5-yl ist; worin R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl sind;
    m 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist;
    R1 Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkylalkyl, Heterocyclylalkyl, Aryl, Arylalkyl oder Heteroaryl ist, wenn B Aryl oder Heteroaryl ist und R3, R4, R5 und R6 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, oder R1 Heterocyclylalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist, wenn B nicht vorhanden ist, und R3, R4, R5 und R6 gleichzeitig Wasserstoff sind;
    R2 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkenyl oder (C1-C6)-Alkinyl ist;
    R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl sind; oder R3 und R4, R5 und R6 oder R3 und R5 zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen (C3-C7)-Alkylring bilden können; oder
    ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat, ein einzelnes Isomer oder ein racemisches oder nicht racemisches Gemisch aus Isomeren davon.
  • Bevorzugt werden Verbindungen gemäß Formel I, worin B nicht vorhanden ist und R1 Aryl ist, das gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trifluormethyl, Halogen, -Y-Ra; -Y-ORa und -Y-C(O)Ra; Y eine Bindung oder eine (C1-C3)-Alkylengruppe ist und Ra (C1-C6)-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist.
  • Des weiteren werden die Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin R1 unsubstituiertes Phenyl ist.
  • Ein anderer bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin R1 Phenyl ist, das mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trifluormethyl, Halogen, -Y-Ra; -Y-ORa und -Y-C(O)Ra; Y eine Bindung oder eine (C1-C3)-Alkylengruppe ist und Ra (C1-C6)-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist.
  • Ebenso werden Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin Ra Phenyl ist, das gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl und Halogen.
  • Des weiteren werden die Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin R1 Phenyl ist, das mit mindestens einem -Y-Ra substituiert ist, worin Y eine Bindung oder eine (C1-C3)-Alkylengruppe ist; Ra Phenyl ist, das gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl und Halogen.
  • Ein anderer bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin R1 Phenyl ist, das mit mindestens einem -Y-Ra substituiert ist, worin Y eine Bindung oder eine (C1-C3)-Alkylengruppe ist; Ra ein gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl ist.
  • Ebenso werden die Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin R1 Phenyl ist, das mit mindestens einem -Y-ORa substituiert ist, worin Y eine Bindung oder eine (C1-C3)-Alkylengruppe ist; und Ra Phenyl ist, das mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl und Halogen.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, worin R1 Phenyl ist, das mit mindestens einem -Y-C(O)Ra substituiert ist, worin Y eine Bindung oder eine (C1-C3)-Alkylengruppe ist; und Ra Phenyl ist, das gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl und Halogen.
  • Des weiteren werden die Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin B nicht vorhanden ist und R1 Heteroaryl ist.
  • Ein ebenso bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen gemäß Formel I, worin R1 Heteroaryl ist, das mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trifluormethyl, Halogen, -Y-Ra, -Y-ORa und -Y-C(O)Ra, worin Y eine Bindung oder eine (C1-C3)-Alkylengruppe ist; und Ra (C1-C6)-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist.
  • Ebenso werden die Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin B nicht vorhanden ist, R3 und R4 (C1-C6)-Alkyl sind.
  • Ein anderer bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin R1 Phenyl ist, das gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trifluormethyl, Halogen, -Y-Ra, -Y-ORa und -Y-C(O)Ra, worin Y eine Bindung oder eine (C1-C3)-Alkylengruppe ist; und Ra (C1-C6)-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist.
  • Ein anderer bevorzugter Aspekt dieser Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin R1 Heteroaryl ist, das gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trifluormethyl, Halogen, -Y-Ra, -Y-ORa und -Y-C(O)Ra, worin Y eine Bindung oder eine (C1-C3)-Alkylengruppe ist; und Ra (C1-C6)-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist.
  • Des weiteren bevorzugt werden die Verbindungen der Formel I, worin R1 Alkyl oder Cycloalkylalkyl ist. Ein anderer bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, worin A -CH2-CH2 ist.
  • Des weiteren werden die Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin B nicht vorhanden ist und A -CH2-CH2 ist.
  • Ein anderer bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin B nicht vorhanden ist und R1 Phenyl ist, das gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trifluormethyl, Halogen, -Y-Ra, -Y-ORa und -Y-C(O)Ra, worin Y eine Bindung oder eine (C1-C3)-Alkylengruppe ist; und Ra (C1-C6)-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist.
  • Ebenso werden Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin B Aryl ist, m ein oder zwei ist und R1 Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist.
  • Außerdem werden die Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin R1 gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist.
  • Ein anderer bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, worin R1 Alkyl ist.
  • Ebenso werden die Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin B Heteroaryl ist, m eins oder zwei ist und R1 Alkyl ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    7-[2-((E)-3-Hydroxy-3-naphthalin-2-yl-propenyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure;
    7-{(R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(3-phenoxy-phenyl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-[(R)-2-((E)-3-Hydroxy-3-phenyl-propenyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure;
    7-((R)-2-{(E)-3-Hydroxy-3-[3-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl]-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure;
    7-{(R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(3-methoxy-phenyl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-{(R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(4-phenoxy-phenyl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-{(R)-2-[(E)-3-(3-Benzyl-phenyl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-{(R)-2-[(E)-3-(3-Ethoxy-phenyl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolid in-1-yl}-heptansäure;
    7-{(R)-2-[(E)-3-(3-Ethyl-phenyl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-{(R)-2-[(E)-3-(3-Benzoyl-phenyl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-{(R)-2-[(E)-3-(3-Brom-phenyl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-[(R)-2-((E)-3-Biphenyl-3-yl-3-hydroxy-propenyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure;
    7-{(R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(2'-methyl-biphenyl-3-yl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-{(S)-2-[3-Hydroxy-3-(5-o-tolyl-furan-2-yl)-propyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-{(S)-2-[3-(1-Benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-hydroxy-propyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-{(R)-5-[(E)-3-Hydroxy-3-(5-trifluormethyl-furan-2-yl)-propenyl]-3,3-dimethyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-(R)-{2-[(E)-3-Hydroxy-3-(3-hydroxy-phenyl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-{(R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(3-pyrrol-1-ylmethyl-phenyl}-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-{(R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(3-pyrazol-1-ylmethyl-phenyl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-{(R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(3-methoxymethyl-phenyl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-{(R)-2-[(E)-3-(3-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-{(R)-2-[(E)-3-(2'-Ethoxy-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-{(R)-2-[(E)-3-(2'-Chlor-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-((R)-2-{(E)-3-Hydroxy-3-[3-(4-methoxy-phenoxy)-phenyl]-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure;
    7-{(R)-2-[(E)-3-(4'-Chlor-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure und
    7-{(R)-2-[(E)-3-(3'-Chlor-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen werden aus den folgenden Gruppen ausgewählt:
    7-{(R)-2-[(E)-3-(3-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-{(R)-2-[(E)-3-(2'-Ethoxy-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-{(R)-2-[(E)-3-(2'-Chlor-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-((R)-2-{(E)-3-Hydroxy-3-[3-(4-methoxy-phenoxy)-phenyl]-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure;
    7-{(R)-2-[(E)-3-(4'-Chlor-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-{(R)-2-[(E)-3-(3'-Chlor-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-{(R)-2-((E)-3-Hydroxy-3-(5-trifluormethyl-furan-2-yl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-{(R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(3-trifluormethyl-phenyl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-((S)-2-{3-[3-(4-Fluor-phenoxy)-phenyl]-3-hydroxy-propyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure;
    7-{(R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(3-phenoxymethyl-phenyl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-{(R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(3-phenoxymethyl-phenyl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäuremethylester;
    7-((R)-2-{(E)-3-Hydroxy-3-[3-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-phenyl]-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure;
    7-((R)-2-{(E)-3-Hydroxy-3-[3-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-phenyl]-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäuremethylester;
    7-{(R)-2-[(E)-3-(3-Butoxy-phenyl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-{(R)-2-[(E)-3-(3-Benzyloxy-phenyl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-((R)-2-{(E)-3-[3-(2-Chlor-benzyloxy)-phenyl]-3-hydroxy-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure;
    7-{(R)-5-[(E)-3-Hydroxy-3-(5-trifluormethyl-furan-2-yl)-propenyl]-3,3-dimethyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-[(R)-5-((E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-3,3-dimethyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure;
    7-[2-((E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-3,3-dimethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure;
    7-[(R)-5-((S)-(E)-5-Cyclobutyl-3-hydroxy-pent-1-enyl)-3,3-dimethyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure;
    7-{5-[(E)-3-Hydroxy-4-(3-methoxymethyl-phenyl)-but-1-enyl]-3,3-dimethyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-((R)-5-{(E)-3-Hydroxy-3-[3-(4-methoxy-benzyl)-phenyl]-propenyl}-3,3-dimethyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure;
    7-{(R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(3-m-tolyloxy-phenyl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-((R)-2-{(E)-3-[3-(3-Fluor-phenoxy)-phenyl]-3-hydroxy-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure;
    7-((R)-2-{(E)-3-[3-(3-Phenoxy)-phenyl)-3-hydroxy-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure;
    7-((R)-2-{(E)-3-Hydroxy-3-[3-(3-methoxy-phenoxy)-phenyl]-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure;
    7-((R)-2-{(E)-3-Hydroxy-3-[3-(4-trifluormethyl-phenoxy)-phenyl]-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure;
    7-{(R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(3-o-tolyloxy-phenyl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-[(R)-2-((E)-3-Biphenyl-2-yl-3-hydroxy-propenyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure;
    7-((R)-2-{(E)-3-Hydroxy-3-[3-(3-trifluormethyl-phenoxy)-phenyl]-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure;
    7-((R)-2-{(E)-3-Hydroxy-3-[3-(2-methoxy-phenoxy)-phenyl]-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure;
    7-((R)-2-{(E)-3-Hydroxy-3-[3-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure;
    7-{(R)-2-[(E)-3-(6,2'-Dimethyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-{(S)-2-[(R)-3-Hydroxy-3-(3-trifluormethyl-phenyl)-propyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-{(R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(3-p-tolyloxy-phenyl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-((R)-2-{(E)-3-[3-(4-Fluor-phenoxy)-phenyl]-3-hydroxy-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure;
    7-((R)-2-{(E)-3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-phenyl]-3-hydroxy-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure;
    7-{(R)-2-[(E)-3-(4'-Chlor-2'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-{(R)-2-[3-(4'-Chlor-2'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-((R)-2-{(E)-3-Hydroxy-3-[3-(methyl-o-tolyl-amino)-phenyl]-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure;
    7-((R)-2-{(E)-3-Hydroxy-3-[3-(methyl-phenyl-amino)-phenyl]-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure;
    7-{(R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(3-phenethyloxy-phenyl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-[(R)-2-((E)-3-Hydroxy-3-{3-[2-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl}-propenyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure;
    7-{(R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(4'-hydroxy-2'-methyl-biphenyl-3-yl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-{(R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(3-indol-1-yl-phenyl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-{(R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-((Z)-3-propenyl-phenyl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-{(R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(3-propyl-phenyl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-{(R)-2-[(E)-3-(3-Dimethylcarbamoyl-phenyl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-((R)-2-{(E)-3-[3-(2-tert-Butoxy-ethoxy)-phenyl]-3-hydroxy-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure;
    7-((R)-2-{(E)-3-[3-(3-Chlor-phenoxy)-phenyl]-3-hydroxy-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure;
    7-{(S)-2-[(R)-3-Hydroxy-3-(4'-hydroxy-2'-methyl-biphenyl-3-yl)-propyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-((R)-2-{(E)-3-Hydroxy-3-[3-(4-methoxy-benzyl)-phenyl]-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure;
    7-((R)-2-{(E)-3-Hydroxy-3-[3-(tetrahydro-pyran-4-ylidenmethyl)-phenyl]-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure;
    7-((R)-2-{(E)-3-Hydroxy-3-[3-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-phenyl]-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure;
    7-[(R)-2-((E)-3-Hydroxy-3-{3-[1-(4-methoxy-phenyl)-methanoyl]-phenyl}-propenyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure;
    7-{(R)-S-[(E)-3-(4'-Chlor-2'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]-3,3-dimethyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    4-{3-[(R)-2-((S)-(E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäure;
    3-{3-[(R)-2-((S)-(E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäure;
    4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1yl]-ethyl}-benzoesäureethylester;
    2-{3-[(R)-2-((S)-(E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäure;
    4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethyl}-benzoesäure;
    1-{2-[(R)-2-((E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    5-{[(R)-2-((E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethyl}-thiophen-2-carbonsäure;
    4-(2-{(S)-2-[(R)-3-(4'-Chlor-2'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-ethyl)-benzoesäure;
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    7-{(R)-2-[(E)-3-(4'-Chlor-2'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-{(R)-5-[(E)-3-Hydroxy-3-(5-trifluormethyl-furan-2-yl)-propenyl]-3,3-dimethyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-{(R)-5-[(E)-3-Hydroxy-4-(3-methoxymethyl-phenyl)-but-1-enyl]-3,3-dimethyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure;
    7-((R)-2-{(E)-3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-phenyl]-3-hydroxy-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure;
    4-{2-[(R)-2-((E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethyl}-benzoesäure;
    4-(2-{(S)-2-[(R)-3-(4'-Chlor-2'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-ethyl)-benzoesäure; und
    5-{[(R)-2-((E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethyl}-thiophen-2-carbonsäure.
  • Des weiteren werden Verbindungen der Formel I zur Verwendung als therapeutische Wirkstoffe bevorzugt.
  • Ein anderer bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß Formel I zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe und Therapie von Krankheiten, die mit Knochenerkrankungen verbunden sind.
  • Ebenso wird die Verwendung von Verbindungen gemäß Formel I zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten bevorzugt, die mit Knochenerkrankungen verbunden sind.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Formel I in Beimischung mit mindestens einem geeigneten Träger, Verdünnungsmittel oder Bindemittel.
  • Ein anderer bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten bei Säugern, behandelbar durch Verabreichen eines selektiven EP4-Prostaglandinagonisten, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I an den Säuger. Besonders bevorzugt wird das obige Verfahren zur Behandlung, worin die Krankheit mit Knochenerkrankungen verbunden ist.
  • Ebenso bevorzugt wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Formel I, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel a,
    Figure 00160001
    worin m, R3, R4, R5 und R6 wie zuvor definiert sind und worin R' Methyl oder Ethyl ist, mit einem Phosphonat der allgemeinen Formel m
    Figure 00160002
    worin R1 wie zuvor definiert ist, gefolgt von Reduktion und gegebenenfalls Hydrolyse, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten
    Figure 00160003
    worin R2 Wasserstoff ist und m, R1, R3, R4, R5, R6 und Z wie zuvor definiert sind.
  • Des weiteren wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I bevorzugt, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00160004
    worin m, R3, R4, R5 und R6 wie zuvor definiert sind und R' Methyl oder Ethyl bezeichnet, mit einem Phosphonat der allgemeinen Forme m
    Figure 00160005
    worin R1 wie zuvor definiert ist, gefolgt von der Umsetzung mit einer Organometaliverbindung der Formel R2M, worin M ein Metall oder Magnesiumhalogenid ist, und R2 wie zuvor definiert ist; und gegebenenfalls Hydrolyse, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten
    Figure 00170001
    worin A, m, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und Z wie zuvor definiert sind.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Formel I, umfassend:
    • a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00170002
      worin Rp eine Schutzgruppe ist, R3, R4, R5 und R6 wie zuvor definiert sind, mit einem Amin der Formel
      Figure 00170003
      worin m und Z wie zuvor definiert sind, gefolgt von der Entschützung der geschützten Hydroxylgruppe, um
      Figure 00170004
    • b) Aktivieren der Hydroxygruppe in der oben erhaltenen Verbindung und Kontaktieren der resultierenden Verbindung mit einer Base, gefolgt von der Entschützung des geschützten Hydroxyls, um eine Verbindung der Formel
      Figure 00170005
    • c) Oxidieren der in Schritt b) erhaltenen Verbindung zu einem Aldehyd der Formel
      Figure 00170006
    • d) Umsetzen des obigen Aldehyds mit einem Phosphonat der allgemeinen Formel m
      Figure 00180001
      worin R' wie zuvor definiert ist, um eine Verbindung der Formel zu erhalten
      Figure 00180002
    • e) Umsetzen der in Schritt d) erhaltenen Verbindung mit einer Organometallverbindung der Formel R2M, worin M ein Metall oder Magnesiumhalogenid ist, und R2 wie zuvor definiert ist; und
    • f) gegebenenfalls Hydrolysieren des Esters, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten.
  • Allgemeines Syntheseschema
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können durch Verfahren hergestellt werden, die in den nachfolgend gezeigten Reaktionsschemen geschildert werden. Ein Fachmann wird verstehen, daß bestimmte Modifikationen der Schemen im Umfang der vorliegenden Erfindung liegen, wie beispielsweise bestimmte Schritte, die die Verwendung von Schutzgruppen für funktionelle Gruppen einbeziehen, die mit den speziellen Reaktionsbedingungen nicht kompatibel sind.
  • Die Ausgangsmaterialien und -reagenzien, die in der Herstellung dieser Verbindungen verwendet werden, sind entweder von kommerziellen Lieferanten, wie Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, WI), Bachem (Torrance, CA) oder Sigma (St. Louis, MO), erhältlich oder werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt. Diese Schemen veranschaulichen lediglich einige Verfahren, wodurch die Verbindungen dieser Erfindung synthetisiert werden können, und verschiedene Modifikationen dieser Schemen können erfolgen und werden dem Fachmann empfohlen, auf den in dieser Offenbarung bezug genommen wird.
  • Sofern nichts gegensätzliches angegeben ist, finden die hierin beschriebenen Reaktionen bei einem atmosphärischen Druck über einer Temperaturspanne von etwa –78°C bis etwa 150°C, stärker bevorzugt von etwa 0°C bis etwa 125°C und am stärksten bevorzugt bei etwa Raum-(oder Umgebungs)temperatur, beispielsweise etwa 20°C, statt.
  • Das nachfolgende Schema A beschreibt ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Analoga. Im allgemeinen werden diese Verbindungen durch Umsetzen eines Phosphonats der Formel m mit einem Aldehyd der Formel a hergestellt, wodurch eine Verbindung der Formel b erhalten wurde.
  • Schema A
    Figure 00190001
  • Aldehyde der Formel a (worin R' Methyl ist, B nicht vorhanden ist, m fünf ist, R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff sind, die aufgezählten Reste denen in Formel I entsprechen) sind in der Technik bekannt. Beispielsweise ist (R)-5-(Hydroxymethyl)-2-pyrrolidinon ein kommerzielles Produkt und seine Herstellung und Umwandlung zu a sind in S. Saijo et al., Chem. Pharm. Bull. 1980, 28, 1449–1458 beschrieben; (R)-3,3-Dimethyl-5-(hydroxymethyl)-2-pyrrolidinon, worin R3 und R4 Methyl sind und R5 und R6 Wasserstoff sind, kann gemäß Y. Nakagawa, et al., Tetrahedron 1998, 54, 10295–10307 hergestellt werden; und 4,4-Dimethyl-5-(hydroxymethyl)-2-pyrrolidinon, worin R3 und R4 Wasserstoff sind und R5 und R6 Methyl sind, kann gemäß R. L. Mackman, et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1997, 2111–2122 hergestellt werden.
  • Die Umsetzung eines Aldehyds a mit einem β-Ketophosphonat der allgemeinen Formel m in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Natriumhydride, Kalium-t-butoxid, Kaliumhexamethyldisilazid oder Lithiumchlorid mit einem tertiären Amin in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan oder t-Butylmethylether, ergab eine Verbindung der Formel b, worin -CH=CH- A in Formel I entspricht.
  • Die einfache Reduktion des Ketons b mit einem Hydrid, wie beispielsweise Zinkborhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Toluol, Ethanol oder Tetrahydrofuran, oder die Kombination von Natriumborhydridcer(III)chlorid in einem protischen Lösungsmittel, wie Methanol, ergibt ein diastereomeres Gemisch aus Alkoholen der Formel e.
  • Zum Erhalt einer Verbindung der Formel I, worin A -CH2-CH2- ist und R1 Aryl oder Heteroaryl ist, wird die Doppelbindung in Verbindung b anfänglich unter einer Wasserstoffgasatmosphäre in Gegenwart eines Katalysators wie Platinoxid oder Palladium auf Kohlenstoff reduziert. Andere Hydridreagenzien, die verwendet werden können, sind beispielsweise die stöchiometrische Kombination von Lithiumaluminumhydrid-Ethanol-(R)-(–)-Binaphthol, wie von R. Noyori, et al., J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 6717–6725 beschrieben; die Kombination von katalytischen Mengen von (S)-2-Methyl-"CBS"-oxazaborolidin mit stöchiometrischem Boran-dimethylsulfid, wie von E. J. Corey, et al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7925–7926 beschrieben; oder stöchiometrische Mengen von (S)-3-Pinanyl-9-borabicyclo[3.3.1]nonan, wie von M. M. Midland et al., J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 867–869 beschrieben, um die Verbindung c zu erhalten.
  • Alternativ kann der gesättigte Alkohol (d. h. verwandt mit Verbindung der allgemeinen Struktur von Schema A) der allgemeinen Formel I (wenn der Rest R1 Aryl oder Heteroaryl ist) direkt aus Verbindung der Formel b erhalten werden, indem sie Natriumborhydrid in einem protischen Lösungsmittel wie Ethanol oder 2-Methoxyethanol ausgesetzt werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel d werden durch die Umsetzung von Verbindungen der Formel b und c mit einem Organomagnesiumhalogenid, umfassend den R2 wie oben für Formel I definiert, stärker bevorzugt mit einem Grignard-Reagens der allgemeinen Formel R2MgBr hergestellt.
  • Die Ester c und e werden zu den entsprechenden Säuren d und f durch Verfahren, die einem Fachmann bekannt sind, wie die Zugabe einer Base wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder einer Säure wie Schwefelsäure oder Salzsäure in einem protischen oder Etherlösungsmittel, enthaltend Wasser, oder durch den Einsatz einer Lipase VII in 0,05 M wässerigem Phosphatpuffer bei pH 6,8 wie von C. Luthy, et al., J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 6211–6217 beschrieben, hydrolysiert.
  • Das Phosphonat der allgemeinen Formel m kann gemäß einem nachstehend in Schema B beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Schema B
    Figure 00210001
  • Benzoesäurederivate, beispielsweise Verbindungen der Formel g und j, (worin L eine Abgangsgruppe ist, wie hierin definiert) sind entweder ohne weiteres erhältlich oder leicht von einem Fachmann zu synthetisieren und werden zu den Verbindungen der Formel h bzw. k umgewandelt. Die Bedingungen zur Herstellung von Verbindung der Formel h werden in D. A. Evans et al., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2937 beschrieben. Die Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel k werden in A. M. Echavarren und J. K. Stille J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5478–5486, N. Miyaura und A. Suzuki Chem. Rev. 1995, 95, 2457–2483 und A. F. Littke et al. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020–4028 beschrieben. Die Verbindungen h und k werden zu Verbindung m umgewandelt, indem sie Dialkylmethylphosphonat ausgesetzt werden, das zu Beginn mit einer Base wie normalem Butyllithium oder Lithiumdiisopropylamid in einem inerten Etherlösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder t-Butylmethylether behandelt wurde.
  • Schema C beschreibt ein allgemeines Verfahren zur Synthese von Verbindung der Formel I, worin B Aryl oder ein Heteroaryl ist.
  • Schema C
    Figure 00220001
  • Die Verbindungen der Formel q sind bekannt. Beispielsweise ist Furanon, eine Verbindung der Formel q, worin R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff sind, ein kommerzielles Produkt. Die Verbindungen der Formel r sind auch bekannt. Beispielsweise ist Phenethylamin, wenn Z in r p-C(O)OH ist und m 1 ist, ein kommerzielles Produkt und kann von einem Fachmann in den entsprechenden Ester umgewandelt werden.
  • In Schema C Schritt 1 wird das Hydroxyl der Verbindung q zuerst mit einer Schutzgruppe wie in der Beschreibung beschrieben, beispielsweise einer Benzylgruppe, geschützt. Das geschützte Lacton q wird mit Amin r, pur oder in einem polaren Lösungsmittel wie Acetonitril, N-Methyl-2-pyrrolidinon, iso-Propanol oder Tetrahydrofuran, zum Erhalt einer Verbindung s kondensiert. Die Verbindungen der Formel t werden durch die Aktivierung der primären Hydroxylgruppe mit der Struktur s (an einer Abgangsgruppe) durch die Behandlung mit Benzolsulfonylchlorid oder Methansulfonylchlorid hergestellt. Die Lactambildung wird durch die Aussetzungen zu einer Base wie Kalium-t-butoxid, Natriummethoxid oder dergleichen erreicht. Die Entschützung des primären Hydroxyls durch Reduktion, beispielsweise Wasserstoffgas mit einem Katalysator wie Raney-Ni, Platinoxid oder Palladium auf Kohlenstoff wird Verbindungen mit der allgemeinen Struktur t ergeben. Verbindung t wird durch Verfahren, die in der Technik bekannt sind, zu einem Aldehyd aa umgewandelt. Der Aldehyd aa wird durch das in Schema A oben zur Umwandlung des Aldehyds a beschriebene Verfahren in eine Verbindung der Erfindung umgewandelt.
  • Gebrauchszweck
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind selektive EP4-Prostaglandinagonisten und können zur Behandlung mehrerer Krankheitszustände, die mit Prostaglandin-EP4-Rezeptor-vermittelten Erkrankungen in Verbindung stehen, insbesondere für Krankheiten, die mit Knochenerkrankungen in Verbindung stehen, gekennzeichnet durch geringe Knochenmasse und Zerstörung des Knochengewebes, mit der daraus folgenden Erhöhung der Knochenbrüchigkeit und der Anfälligkeit für einen Bruch, insbesondere denen, die eine signifikante Erhöhung der Knochenmasse, des Knochenvolumens oder der Knochenfestigkeit erforderlich machen, verwendet werden. Zustände, die mit geringer Knochenmasse in Verbindung stehen, beziehen sich auf einen Zustand, bei dem das Niveau der Knochenmasse unter dem altersspezifischen Normalniveau liegt. Kindheits-, idiopathische und primäre Osteoporose sind auch einbezogen. Zur Behandlung von Osteoporose gehört die Vorbeugung oder Abschwächung von Langzeitkomplikationen wie die Krümmung der Wirbelsäule, Größenverlust, Prothesenchirurgie, Bruchheilung und die Vorbeugung von Prostatafehlfunktion. Dazu gehört auch die Behandlung von Knochenverlust in Verbindung mit Periodontitits oder Protheseneinwuchs. Ein Fachmann wird erkennen, daß sich der Ausdruck Knochenmasse tatsächlich auf die Knochenmasse pro Flächeneinheit bezieht, manchmal als Knochenmineraldichte bezeichnet. Es ist entdeckt worden, daß die 8-Aza-11-deoxyprostaglandinanaloga der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Knochenkrankheiten nützlich sind.
  • Andere Verwendungen dieser Verbindungen umfassen die Vorbeugung und/oder Behandlung von Allergien, Alveolarabszess, der Alzheimer-Krankheit, amyotropher Lateralsklerose (ALS), Arthritis, Asthma, Atopie, Bronchitis, Verbrennungen, Krebs, kardiovaskulären Erkrankungen, der Crohn-Krankheit, chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen, kongestiver Herzinsuffizienz, Gingivitis, Glomerulonephritis, Hepatitis, Leberverletzungen, akuter Hepatitis, Hypertension, Hyperzytokinämie, Immunkrankheiten, entzündlicher Darmkrankheit, der Kawasaki-Krankheit, Leberversagen, Lebererkrankung, Lungenversagen, des Makrophagen-Aktivierungs-Syndroms, Multiorganversagen, multipler Sklerose, Myokardischämie, Nephritis, Neurodegeneration, Nervenzelltod, Organtransplantatabstoßung, Periodontitis, Plättchenaggregation, Lungenverletzung, Lungenfibrose, Lungenemphysemen, Nierenversagen, Niereninsuffizienz, Nierenerkrankungen, Atemwegserkrankungen, Blutvergiftung, Sepsis, Schock, Schlaf- und Plättchenaggregationsstörungen, der Still-Krankheit, systemischen Granulomen, Thrombose, Colitis ulcerosa und Urämie oder als Osteogenesepromotor.
  • Testverfahren
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel I binden an und wirken auf EP4-Rezeptoren, die ein Subtyp des PGE2-Rezeptors sind. Die Wirkungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können mit dem Aktivitätsassay unter Verwendung von Zellen, die Prostanoidrezeptorsubtypen exprimieren, gemessen werden, wie in Beispiel 10 ausführlicher beschrieben. Die konkurrierende Bindungsaktivität dieser Verbindungen an das vorgesehene Target kann wie in Beispiel 11 beschrieben, gemessen werden. Die Verbindungen dieser Erfindung können hinsichtlich ihrer Wirkung auf die Knochenmassendichte gemäß den Verfahren von Gunness-Hey und Hock, Metab. Bone Dis. 5, 177–181 (1984), wie in Beispiel 12 ausführlicher beschrieben, bewertet werden.
  • Verabreichung und pharmazeutische Zusammensetzung
  • Im allgemeinen werden die Verbindungen dieser Erfindung in einer therapeutisch wirksamen Menge durch irgendeinen der anerkannten Verabreichungswege für Mittel, die einige ähnliche Nutzungsmöglichkeiten bieten, verabreicht. Die tatsächliche Menge der Verbindung der Erfindung, das heißt, des Wirkstoffes, wird von zahlreichen Faktoren, wieder Schwere der zu behandelnden Krankheit, dem Alter und der allgemeinen Gesundheit des Patienten, der Wirkungskraft der verwendeten Verbindung, dem Weg und der Form der Verabreichung und anderen Faktoren abhängen.
  • Therapeutisch wirksame Mengen von Verbindungen der Formel I können im Bereich von ungefähr 0,00005–10 mg pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers pro Tag; bevorzugt etwa 0,0001–1 mg/kg/Tag, liegen. Daher wird der Dosierungsbereich für eine 70 kg schwere Person bevorzugt etwa 0,01 mg bis 1,0 mg pro Tag betragen.
  • Im allgemeinen werden die Verbindungen dieser Erfindung als pharmazeutische Zusammensetzungen auf einem der folgenden Wege verabreicht: oral, systemisch (z. B. transdermal, intranasal oder durch Zäpfchen) oder parenteral (z. B. intramuskulär, intravenös oder subkutan) verabreicht. Die bevorzugte Verabreichungsart ist oral unter Verwendung eines bequemen täglichen Dosierregimes, das gemäß dem Krankheitsgrad eingestellt werden kann. Die Zusammensetzungen können die Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Halbfeststoffen, Pulvern, nachhaltig wirkenden Formulierungen, Lösungen, Suspensionen, Elixieren, Aerosolen oder irgendwelchen anderen geeigneten Zusammensetzungen annehmen.
  • Die Wahl der Formulierung hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie dem Arzneiverabreichungsweg (z. B. zur oralen Verabreichung, Formulierungen in Form von Tabletten, Pillen oder Kapseln sind bevorzugt) und der Bioverfügbarkeit der Arzneisubstanz. Kürzlich sind pharmazeutische Formulierungen speziell für Arzneimittel, die eine schlechte Bioverfügbarkeit zeigen, basierend auf dem Prinzip, das die Bioverfügbarkeit durch die Erhöhung der Oberfläche, das heißt, der Verringerung der Teilchengröße, erhöht werden kann, entwickelt worden. Beispielsweise beschreibt US-Pat. Nr. 4,107,288 eine pharmazeutische Formulierung mit Teilchen, die 10 bis 1.000 nm groß sind, worin das aktive Material auf einer vernetzten Matrix aus Makromolekülen getragen wird. US-Pat. Nr. 5,145,684 beschreibt die Produktion einer pharmazeutischen Formulierung, worin die Arzneisubstanz zu Nanoteilchen (durchschnittliche Teilchengröße 400 nm) in Gegenwart eines Oberflächenmodifikators pulverisiert und dann in einem flüssigen Medium dispergiert wird, wodurch eine pharmazeutische Formulierung erhalten wird, die eine merklich höhere Bioverfügbarkeit aufweist.
  • Die Zusammensetzungen bestehen im allgemeinen aus einer Verbindung der Formel I in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff. Akzeptable Trägerstoffe sind nicht toxisch, unterstützen die Verabreichung und beeinträchtigen den therapeutischen Nutzten der Verbindung der Formel I nicht. Solch ein Trägerstoff kann irgendein fester, flüssiger, halbfester oder im Falle einer Aerosolzusammensetzung gasförmiger Trägerstoff sein, der einem Fachmann allgemein bekannt ist.
  • Feste pharmazeutische Trägerstoffe umfassen Stärke, Cellulose, Talk, Glukose, Laktose, Saccharose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Calciumcarbonat, Kieselgel, Magnesiumstearat, Natriumstearat, Glycerolmonostearat, Natriumchlorid, getrocknete Magermilch und dergleichen. Flüssige und halbfeste Trägerstoffe können aus Glycerol, Propylenglykol, Wasser, Ethanol und zahlreichen Ölen, einschließlich denen mit Petroleum-, tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, z. B. Erdnußöl, Sojabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl usw. ausgewählt werden. Bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen umfassen Wasser, Kochsalzlösung, wässerige Dextrose und Glykole.
  • Komprimierte Gase können zur Abgabe einer Verbindung dieser Erfindung in Aerosolform verwendet werden. Inerte Gase, die für diesen Zweck geeignet sind, sind Stickstoff, Kohlendioxid usw.
  • Andere geeignete pharmazeutische Trägerstoffe und ihre Formulierungen werden in Remington's Pharmaceutical Sciences, herausgegeben von E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18. Aufl., 1990) beschrieben.
  • Das Niveau der Verbindung in einer Formulierung kann in dem gesamten Bereich, der von einem Fachmann angewendet wird, variieren. Typischerweise wird die Formulierung auf Gewichtsprozentbasis (Gew.-%) etwa 0,01–99,99 Gew.-% einer Verbindung der Formel I, basierend auf der gesamten Formulierung, wobei der Rest ein oder mehrere geeignete pharmazeutische Trägerstoffe ist/sind, enthalten. Bevorzugt ist die Verbindung bei einem Niveau von etwa 1–80 Gew.-% vorhanden. Repräsentative pharmazeutische Formulierungen, die eine Verbindung der Formel I enthalten, werden in Beispiel 9 beschrieben.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Herstellungen und Beispiele werden angegeben, damit ein Fachmann die vorliegende Erfindung besser versteht und praktizieren kann. Sie sollten nicht als den Umfang der Erfindung einschränkend, sondern nur als diese veranschaulichend und darstellend betrachtet werden.
  • Beispiel 1 7-{(R)-2-((E)-3-(3-Benzyl-phenyll-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure (1)
    Figure 00250001
  • Schritt 1: 3-Benzol-benzoesäuremethylester
    Figure 00250002
  • 3-Benzoyl-benzoesäure (5,12 g, 22,6 mmol) wurde in Methanol (45 ml) mit konz. H2SO4 (2,0 ml) für 18 h bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und dann mit einer wässerigen NaHCO3-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch 3-Benzoyl-benzoesäuremethylester (5,4 g, 22,6 mmol) in quantitativer Ausbeute als gelbes Öl erhalten wurde.
  • 3-Benzoyl-benzoesäuremethylester (653 mg, 2,72 mmol) wurde in Trifluoressigsäure (3 ml) mit Triethylsilan (1,3 ml, 8,15 mmol) bei Raumtemperatur für 22 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit einer wässerigen NaHCO3-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das resultierende Öl wurde der Säulenchromatographie (25 Hexane : 1 Ethylacetat) unterzogen, wodurch 3-Benzyl-benzoesäuremethylester (589 mg, 2,6 mmol) als Öl bereitgestellt wurde.
  • Schritt 2: [2-(3-Benzoyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-phosphonsäuredimethylester
    Figure 00250003
  • Zu einer –78°C-THF-Lösung (10 ml) aus Dimethylmethylphosphonat (0,423 ml, 3,9 mmol) wurde 1,6 M BuLi in Hexanen (2,44 ml, 3,9 mmol) zugegeben. Nach 1 h wurde eine THF-Lösung (5 ml) aus 3-Benzyl- benzoesäuremethylester (589 mg, 2,6 mmol) zugegeben. Nach 15 min. wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und für weitere 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer wässerigen NaHCO3-Lösung gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rest wurde der Säulenchromatographie (18 Ethylacetat : 1 Hexane) unterzogen, wodurch [2-(3-Benzyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-phosphonsäuredimethylester (677 mg, 2,12 mmol) als Öl bereitgestellt wurde.
  • Schritt 3: 7-{(R)-2-[(E)-3-(3-Benzyl-phenyl)-3-oxo-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptanäureethylester
    Figure 00260001
  • Zu 60%igem Natriumhydrid in Mineralöl (20 mg, 0,51 mmol) wurde eine DME-Lösung (5 ml) aus [2-(3-Benzyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-phosphonsäuredimethylester (164 mg, 0,51 mmol) zugegeben. Nach 1,5 h wurde eine DME-Lösung (5 ml) aus 7-((R)-2-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäureethylester (126 mg, 0,47 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 45 min. bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Ethylacetat verdünnt und mit einer wässerigen NaHCO3-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rest wurde der Säulenchromatographie (2,5 Ethylacetat : 1 Hexane) unterzogen, wodurch 7-{(R)-2-[(E)-3-(3-Benzyl-phenyl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester (112 mg, 0,24 mmol) als Öl bereitgestellt wurde.
  • Schritt 4: 7-{(R)-2-[(E)-3-(3-Benzl-phenyl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure (1)
    Figure 00260002
  • Zu einer Ethanollösung (5 ml) aus 7-{(R)-2-[(E)-3-(3-Benzyl-phenyl)-3-hydroxy-propenyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester (112 mg, 0,24 mmol) wurde NaBH4 (37 mg, 0,97 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt und dann bis fast zur Trockne konzentriert. Der Rest wurde in Ethylacetat gelöst und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch 7-{(R)-2-[(E)-3-(3-Benzyl-phenyl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester (122 mg, 0,24 mmol) als Öl in quantitativer Ausbeute bereitgestellt wurde. Anschließend wurde es in Alkohol (5 ml) gelöst und eine wässerige Lösung (2,5 ml) aus Lithiumhydroxidmonohydrat (44 mg, 1,05 mmol) wurde zugegeben. Nach dem Rühren für 4 h bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch bis fast zur Trockne konzentriert. Die resultierende konzentrierte Lösung wurde mit Salzlösung verdünnt und mit Dichlormethan gewa schen. Die wässerige Schicht wurde mit 1 N HCl angesäuert und das Produkt in Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch 7-{(R)-2-[(E)-3-(3-Benzyl-phenyl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure (1) (77 mg, 0,18 mmol) als Öl bereitgestellt wurde. MS: 436 [(M + H)+].
  • Dem Verfahren aus Beispiel 1 folgend und durch Ersetzen von [2-(3-Benzyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-phosphonsäuredimethylester in Schritt 3 durch die folgenden entsprechenden Phosphonate, die aus den entsprechenden bekannten Säuren oder Methylestern hergestellt wurden, wie in den Schritten 1 und/oder 2 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen der Formel I hergestellt:
    (2-Naphthalin-2-yl-2-oxo-ethyl)-phosphonsäuredimethylester ergab 7-[(R)-2-((E)-3-Hydroxy-3-naphthalin-2-yl-propenyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure (22) MS: 396 [(M + H)+];
    [2-Oxo-2-(3-phenoxy-phenyl)-ethyl]-phosphonsäuredimethylester ergab 7-{(R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(3-phenoxy-phenyl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure (3) MS: 438 [(M + H)+];
    (2-Oxo-2-phenyl-ethyl)-phosphonsäuredimethylester ergab 7-[(R)-2-((E)-3-Hydroxy-3-phenyl-propenyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure (4) MS: 346 [(M + H)+];
    [2-(3-Methoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-phosphonsäuredimethylester ergab 7-{(R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(3-methoxy-phenyl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure (5) MS: 376 [(M + H)+];
    [2-Oxo-2-(4-phenoxy-phenyl)-ethyl]-phosphonsäuredimethylester ergab 7-{(R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(4-phenoxy-phenyl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure (6) MS: 438 [(M + H)+];
    [2-(3-Ethoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-phosphonsäuredimethylester ergab 7-{(R)-2-[(E)-3-(3-Ethoxy-phenyl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure (7) MS: 390 [(M + H)+];
    [2-(3-Ethyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-phosphonsäuredimethylester ergab 7-{(R)-2-[(E)-3-(3-Ethyl-phenyl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure (8) MS: 374 [(M + H)+];
    [2-(3-Morpholin-4-sulfonyl)-phenyl-2-oxo-ethyl]phosphonsäuredimethylester ergab 7-((R)-2-{(E)-3-Hydroxy-3-[3-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl]-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure (9) MS: 495 [(M + H)+];
    [2-(3-Brom-phenyl)-2-oxo-ethyl]phosphonsäuredimethylester ergab 7-{(R)-2-[(E)-3-(3-Brom-phenyl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure (10) MS: 425 [(M + H)+];
    [2-(3-Hydroxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]phosphonsäuredimethylester ergab 7-(R)-{2-[(E)-3-Hydroxy-3-(3-hydroxy-phenyl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure (11) MS: 362 [(M + H)+];
    [2-(3-Pyrrol-1-ylmethyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]phosphonsäuredimethylester ergab 7-{(R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(3-pyrrol-1-ylmethyl-phenyl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure (12) MS: 425 [(M + H)+];
    [2-(3-Pyrazol-1-ylmethyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]phosphonsäuredimethylester ergab 7-{(R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(3-pyrazol-1-ylmethyl-phenyl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure (13) MS: 426 [(M + H)+];
    [2-(3-Methoxymethyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]phosphonsäuredimethylester ergab 7-{(R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(3-methoxymethyl-phenyl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure (14) MS: 390 [(M + H)+];
    [2-(3-Cyclopentyloxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]phosphonsäuredimethylester ergab 7-{(R)-2-[(E)-3-(3-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure (15), MS: m/z 430 (M+1);
    [2-(3-Trifluormethyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]phosphonsäuredimethylester ergab 7-{(R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(3-trifluormethyl-phenyl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure (16), MS: m/z 414 (M+1);
    [2-(3-Trifluormethyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]phosphonsäuredimethylester ergab 7-{(S)-2-[(R)-3-Hydroxy-3-(3-trifluormethyl-phenyl)-propyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure [(17), gefolgt von der Hydrierung des Produktes aus Schritt 3 (1 atm Wasserstoffgas, katalytisches 10%iges Palladium auf Kohlenstoff in EtOAc, 1,5 h, dann den Reduktionsbedingungen unterworfen, beschrieben von E. J. Corey, et al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7925–7926, unter Verwendung des (S)-2-Methyl-CBS-Katalysators, 1 M Toluollösung von Aldrich) anstatt der Durchführung der Natriumborhydridbehandlung], MS: m/z 416 (M+1);
    [2-(3-Phenoxymethyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]phosphonsäuredimethylester ergab 7-{(R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(3-phenoxymethyl-phenyl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure (18), MS: m/z 452 (M+1);
    7-{(R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(3-phenoxymethyl-phenyl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäuremethylester (19), MS: m/z 466 (M+1);
    {2-[3-(1-Methyl-1H-pyrrol-2-yl)-phenyl]-2-oxo-ethyl}phosphonsäuredimethylester ergab 7-((R)-2-{(E)-3-Hydroxy-3-[3-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-phenyl]-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure (20), MS: m/z 425 (M+1);
    7-((R)-2-{(E)-3-Hydroxy-3-[3-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-phenyl]-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäuremethylester (21), MS: m/z 440 (M+1);
    [2-(3-Butoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]phosphonsäuredimethylester ergab 7-{(R)-2-[(E)-3-(3-Butoxy-phenyl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure (22), MS: m/z 418 (M+1);
    [2-(3-Benzyloxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]phosphonsäuredimethylester ergab 7-{(R)-2-[(E)-3-(3-Benzyloxy-phenyl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure (23), MS: m/z 452 (M+1);
    {2-[3-(2-Chlorbenzyloxy)-phenyl]-2-oxo-ethyl}phosphonsäuredimethylester ergab 7-{(R)-2-[(E)-3-(2-Chlorbenzyloxy-phenyl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure (24), MS: m/z 487 (M+1);
    [2-(2-Biphenyl)-2-oxo-ethyl]phosphonsäuredimethylester ergab 7-[(R)-2-((E)-3-Biphenyl-2-yl-3-hydroxy-propenyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure (25), MS: m/z 422 (M+1);
    [2-(3-(2-Morpholino-4-yl-ethoxy)-phenyl)-2-oxo-ethyl]phosphonsäuredimethylester ergab 7-((R)-2-{(E)-3-Hydroxy-3-[3-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure (26), MS: m/z 475 (M+1);
    [3-(Methyl-phenyl-amino)-phenyl-2-oxo-ethyl]phosphonsäuedimethylester ergab 7-((R)-2-{(E)-3-Hydroxy-3-[3-(methyl-phenyl-amino)-phenyl]-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure (27), MS: m/z 451 (M+1);
    [3-(Methyl-o-tolyl-amino)-phenyl-2-oxo-ethyl]phosphonsäuredimethylester ergab 7-((R)-2-{(E)-3-Hydroxy-3-[3-(methyl-o-tolyl-amino)-phenyl]-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure (28), MS: m/z 465 (M+1);
    [2-(3-Phenethyloxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]phosphonsäuredimethylester ergab 7-{(R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(3-phenethyloxy-phenyl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure (29), MS: m/z 466 (M+1);
    [2-{3-[2-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-oxo-ethyl]phosphonsäuredimethylester ergab 7-[(R)-2-((E)-3-Hydroxy-3-{3-[2-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl}-propenyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure (30), MS: m/z 473 (M+1);
    [2-[3-(2-tert-Butoxy-ethoxy)-phenyl]-2-oxo-ethyl]phosphonsäuredimethylester ergab 7-((R)-2-{(E)-3-[3-(2-tert-Butoxy-ethoxy)-phenyl]-3-hydroxy-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure (31), MS: m/z 462 (M+1);
    [2-[3-Indol-1-yl-phenyl]-2-oxo-ethyl]phosphonsäuredimethylester ergab 7-{(R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(3-indol-1-yl-phenyl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure (32), MS: m/z 461 (M+1);
    {2-[(Z)-3-Propenyl-phenyl]-2-oxo-ethyl}phosphonsäuredimethylester ergab 7-{(R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-((Z)-3-propenyl-phenyl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure (33), MS: m/z 386 (M+1);
    [2-(3-Propyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]phosphonsäuredimethylester ergab 7-{(R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(3-propyl-phenyl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure (34), MS: m/z 388 (M+1);
    [2-(3-Dimethylcarbamoyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]phosphonsäuredimethylester ergab 7-{(R)-2-[(E)-3-(3-Dimethylcarbamoyl-phenyl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure (35), MS: m/z 417 (M+1);
    {2-[3-(Tetrahydro-pyran-4-ylidenmethyl)-phenyl]-2-oxo-ethyl}phosphonsäuredimethylester ergab 7-((R)-2-{(E)-3-Hydroxy-3-[3-(tetrahydro-pyran-4-ylidenmethyl)-phenyl]-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure (36), MS: m/z 442 (M+1);
    {2-[3-(Tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-phenyl)-2-oxo-ethyl}phosphonsäuredimethylester ergab 7-((R)-2-{(E)-3-Hydroxy-3-[3-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-phenyl]-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure (37), MS: m/z 444 (M+1);
    {2-[3-(4-Methoxy-benzyl)-phenyl)-2-oxo-ethyl}phosphonsäuredimethylester ergab 7-((R)-2-{(E)-3-Hydroxy-3-[3-(4-methoxy-benzyl)-phenyl]-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure (38), MS: m/z 466 (M+1); und
    [2-Oxo-2-(5-trifluormethyl-furan-2-yl)-ethyl]-phosphonsäuredimethylester ergab 7-{(R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(5-trifluormethyl-furan-2-yl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure (39), MS: m/z 404 (M+1).
  • Beispiel 2 7-{(R)-2-[(E)-3-(3-Benzoyl-phenyl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure (40)
    Figure 00290001
  • Schritt 1: 3-{Dimethoxy-phenyl-methyl)-benzoesäuremethylester
    Figure 00290002
  • Eine Methanollösung (15 ml) aus 3-Benzoyl-benzoesäure (2 g, 8,84 mmol) und Methansulfonsäure (0,115 ml, 1,77 mmol) wurde für 20 h auf 65°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde Trimethylorthoformiat (1,45 ml, 13,26 mmol) zugegeben und das Rühren wurde für 24 h fortgesetzt. Die Reaktionslösung wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und mit NaHCO3 gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Flashchromatographie (20 Hexane : 1 Ethylacetat + 0,25% Triethylamin) lieferte 3-(Dimethoxy-phenyl-methyl)-benzoesäuremethylester (951 mg) als Öl.
  • Schritt 2: {2-[3-(Dimethoxy-phenyl-methyl)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-phosphonsäuredimethylester
    Figure 00300001
  • Zu einer –78°C-THF-Lösung (5 ml) aus Dimethylmethylphosphonat (0,54 ml, 4,98 mmol) wurde 1,6 M BuLi (3,11 ml, 4,98 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren für 40 min. wurde eine THF-Lösung (5 ml) aus 3-(Dimethoxy-phenyl-methyl)-benzoesäuremethylester (951 mg, 3,32 mmol) zugegeben. Nach 15 min. wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Zugeben einer NaHCO3-Lösung gequencht. Dem Verdünnen mit Ethylacetat folgte Waschen mit NaHCO3. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Flashchromatographie (15 Ethylacetat 1 Hexane + 0,25% Triethylamin) lieferte {2-[3-(Dimethoxy-phenyl-methyl)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-phosphonsäuredimethylester (784 mg, 2,07 mmol) als Öl.
  • Schritt 3: 7-((R)-2-{(E)-3-[3-(Dimethoxy-phenyl-methyl)-phenyl]-3-oxo-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäureethylester
    Figure 00300002
  • Zu 60%igem Natriumhydrid (20 mg, 0,51 mmol) wurde eine Dimethoxyethanlösung (5 ml) aus {2-[3-(Dimethoxy-phenyl-methyl)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-phosphonsäuredimethylester (193 mg, 0,51 mmol) zugegeben. Nach 1,5 h wurde eine Dimethoxyethanlösung (5 ml) aus 7-((R)-2-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptanäureethylester (126 mg, 0,47 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 h gerührt, mit Ethylacetat verdünnt und mit NaHCO3 gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Flashchromatographie (3 Ethylacetat : 1 Hexane + 0,25% TEA) lieferte 7-((R)-2-{(E)-3-[3-(Dimethoxy-phenyl-methyl)-phenyl]-3-oxo-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäureethylester (124 mg, 0,24 mmol) als Öl.
  • Schritt 4: 7-((R)-2-{(E)-3-[3-(Dimethoxy-phenyl-methyl)-phenyl]-3-hydroxy-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure
    Figure 00310001
  • Zu einer Ethanollösung (5 ml) aus 7-((R)-2-{(E)-3-[3-(Dimethoxy-phenyl-methyl)-phenyl]-3-oxo-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäureethylester (124 mg, 0,24 mmol) wurde NaBH4 (36 mg, 0,96 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2,25 h gerührt und dann zur Trockne konzentriert. Der Rest wurde in Ethylacetat gelöst und mit NaHCO3 gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch 7-((R)-2-{(E)-3-[3-(Dimethoxy-phenyl-methyl)-phenyl]-3-hydroxy-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäureethylester bereitgestellt wurde. Zu einer Methanollösung (5 ml) aus 7-((R)-2-{(E)-3-[3-(Dimethoxy-phenyl-methyl)-phenyl]-3-hydroxy-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäureethylester wurde eine wässerige Lösung (2,5 ml) aus LiOH-Monohydrat (46 mg, 1,09 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 6 h gerührt und dann konzentriert, um das Methanol zu entfernen. Das wässerige Konzentrat wurde mit CH2Cl2 verdünnt und 1 N HCl wurde zugegeben, mit CH2Cl2 extrahiert und über MgSO4 getrocknet. Dieses Gemisch wurde filtriert und konzentriert, wodurch 7-((R)-2-{(E)-3-[3-(Dimethoxy-phenyl-methyl)-phenyl]-3-hydroxy-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure (116 mg, 0,23 mmol) als Öl erhalten wurde.
  • Schritt 5 7-{(R)-2-[(E)-3-(3-Benzoyl-phenyl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pvrrolidin-1-yl}-heptansäure
    Figure 00310002
  • Eine p-Dioxanlösung (5 ml) aus Säure/Ketal 7-((R)-2-{(E)-3-[3-(Dimethoxy-phenyl-methyl)-phenyl]-3-hydroxy-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure (116 mg, 0,23 mmol) wurde mit 1 N HCl (1 ml, 1,0 mmol) für 18 h gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit NaHCO3 gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch 7-{(R)-2-[(E)-3-(3-Benzoyl-phenyl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure (40) (83 mg, 0,18 mmol) als Öl bereitgestellt wurde; MS: 450 [(M + H)+].
  • Ebenso wurde durch Ersetzen von {2-[3-(Dimethoxy-phenyl-methyl)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-phosphonsäuredimethylester in Schritt 3 durch die folgenden entsprechenden Phosphonate, die aus den entsprechenden bekannten Säuren oder Estern hergestellt wurden, wie in Schritt 1 und/oder 2 beschrieben, die folgende Verbindung der Formel I hergestellt:
    (2-{3-[Dimethoxy-(4-methoxyphenyl)-methyl]-phenyl}-2-oxo-ethyl)-phosphonsäuredimethylester ergab 7-[(R)-2-((E)-3-hydroxy-3-{3-[1-(4-methoxy-phenyl)-methanoyl]-phenyl}-propenyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure (41), MS: m/z 480 (M+1).
  • Beispiel 3 7-{(R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(2'-methyl-biphenyl-3-yl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäuremethylester (42)
    Figure 00320001
  • Schritt 1: 7-{(R)-2-[(E)-3-(3-Brom-phenyl)-3-oxo propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäuremethylester
    Figure 00320002
  • Zu einer Lösung aus NaH (0,14 g, 1 Val) in 30 ml Ethylenglykoldimethylether, gerührt bei 0°C unter Stickstoff wurde [2-(3-Brom-phenyl)-2-oxo-ethyl)-phosphonsäuredimethylester (1,82 g, 1,05 Val) zugegeben. Nach 1 Stunde bei 0°C wurde langsam 7-((R)-2-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäuremethylester (1,44 g, 5,64 mmol) in 2 ml DME zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und dann wurde das Gemisch für weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Gesättigte Ammoniumchloridlösung wurde zugegeben und die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Chromatographie gereinigt. EtOAc (1) : Hexan (1), gefolgt von EtOAc (5) : Hexan (1), wodurch 1,6 g 7-{(R)-2-[(E)-3-(3-Brom-phenyl)-3-oxo-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure-methylester erhalten wurde.
  • Schritt 2: 7-{(R)-2-[(E)-3-(3-Brom-phenyl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäuremethylester
    Figure 00330001
  • Zu einer Lösung aus 7-{(R)-2-[(E)-3-(3-Brom-phenyl)-3-oxo-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäuremethylester (0,78 g, 1,79 mmol) in 15 ml Methanol, gerührt bei 0°C unter Stickstoff, wurde Natriumborhydrid (0,074 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 6 h gerührt. Nach dem Zugeben von 1 N HCl-Lösung wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und durch Chromatographie, unter Elution mit 50%igem EtOAc und Hexan, gefolgt von 100%igem EtOAc, gereinigt, wodurch 670 mg 7-{(R)-2-[(E)-3-(3-Brom-phenyl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäuremethylester erhalten wurde.
  • Schritt 3: 7-((R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(2'-methyl-biphenyl-3-yl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäuremethylester
    Figure 00330002
  • Zu einer Lösung aus 7-{(R)-2-[(E)-3-(3-Brom-phenyl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäuremethylester (0,2 g, 0,46 mmol) in 10 ml DME, gerührt bei Raumtemperatur, wurde Pd(Ph3P)4 (0,03 g, 0,05 Val) zugegeben. Nach dem Rühren für 5 Minuten wurden o-Tolylboronsäure (0,12 g, 2 Val) und 2 M Na2CO3 (0,6 ml, 2,5 Val) zugegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluß über Nacht unter N2-Atmosphäre erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 25%igem NH4Oac (10 ml) verdünnt, für 5 Minuten gerührt und wurde dann mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht wurde über MgSO4 (wasserfrei) getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und gereinigt, wodurch 87 mg 7-{(R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(2'-methyl-biphenyl-3-yl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäuremethylester erhalten wurde.
  • Schritt 4: 7-{(R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(2'-methyl-biphenyl-3-yl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure
    Figure 00340001
  • Zu einer Methanollösung (5 ml) aus 7-{(A)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(2'-methyl-biphenyl-3-yl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäuremethylester (87 mg) wurde eine wässerige Lösung (2,5 ml) aus LiOH-Monohydrat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 6 h gerührt und dann konzentriert, um das Methanol zu entfernen. Das wässerige Konzentrat wurde mit CH2Cl2 verdünnt und 1 N HCl wurde zugegeben, mit CH2Cl2, extrahiert und über MgSO4 getrocknet. Dieses Gemisch wurde filtriert und konzentriert, wodurch 62 mg 7-{(R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(2'-methyl-biphenyl-3-yl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure als Öl erhalten wurde (42) (50). MS: 435 [(M + H)+].
  • Ebenso wurden durch Ersetzen von o-Tolylboronsäure in Schritt 3 durch die entsprechend substituierte Phenylboronsäure die folgenden Verbindungen hergestellt:
    7-[(R)-2-((E)-3-Biphenyl-3-yl-3-hydroxy-propenyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure (43), MS: m/z 422 [(M+1)+];
    7-{(R)-2-[(E)-3-(2'-Ethoxy-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure (44), MS: m/z 466 [(M+1)+];
    7-{(R)-2-[(E)-3-(2'-Chlor-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure (45), MS: m/z 457 [(M+1)+];
    7-{(R)-2-[(E)-3-(4'-Chlor-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure (46), MS: m/z 457 [(M+1)+];
    7-{(R)-2-[(E)-3-(3'-Chlor-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure (47), MS: m/z 457 [(M+1)+];
    7-{(R)-2-[(E)-3-(4'-Chlor-2'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure (48), MS: m/z 471 [(M+1)+];
    7-{(R)-2-[E)-3-(4'-Hydroxy-2'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure (49), MS: m/z 452 [(M+1)+];
    7-{(R)-2-[(E)-3-(4'-Chlor-2'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure [(50), wurde nach der Hydrierung des Produktes aus Schritt 1 hergestellt, 1 atm Wasserstoffgas mit 10%igem Palladium auf Kohlenstoff in EtOAc, 1,5 h], MS: m/z 473 [(M+1)+];
    7-{(S)-2-[(R)-3-Hydroxy-3-(4'-hydroxy-2'-methyl-biphenyl-3-yl)-propyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure [(51), wurde nach Schritt 3 hergestellt, während die Behandlung, die in Schritt 2 beschrieben wurde, ausgeschlossen wurde; 1 atm Wasserstoffgas, katalytisches 10%iges Palladium auf Kohlenstoff in EtOAc, 1,5 h und dann den Reduktionsbedingungen unterworfen, beschrieben von E. J. Corey, et al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7925–7926, unter Verwendung des (S)-2-Methyl-CBS-Katalysators, 1 M Toluollösung von Aldrich], MS: m/z 454 [(M+1)+].
  • Ebenso ergab die Verwendung von [2-(3-Brom-4-methyl-phenyl)-2-oxo-ethyl)phosphonsäuredimethylester in Schritt 1 7-{(R)-2-[(E)-3-(6,2'-Dimethyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure (52), MS: 362 [(M + H)+].
  • Beispiel 4 7-{(S)-2-[3-(1-Benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-hydroxy-proyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure (53)
    Figure 00350001
  • Schritt 1: [2-(1-Benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-oxo-ethyl]-phosphonsäuredimethylester
    Figure 00350002
  • Eine Suspension aus Ethyl-4-pyrazolcarboxylat (2,2 g, 15,7 mmol) und Cäsiumcarbonat (5,2 g, 15,7 mmol) in Dimethylformamid (100 ml) wurde bei Umgebungstemperatur mit Benzylbromid (1,9 ml, 15,7 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde für 45 Minuten auf 90°C erhitzt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Wasser (400 ml) und 1 : 1 Hexan : Ethylacetat (4 × 150 ml) geteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (2 × 100 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat gelagert. Die flüchtigen Bestandteile wurden entfernt und der Rest wurde auf eine Kieselgelsäule geladen. Das gewünschte Produkt eluierte mit 3 : 1 Hexan : Ethylacetat und wurde als weißer Feststoff (3,4 g) erhalten. In einem separaten Behälter wurde eine Tetrahydrofuranlösung (80 ml) aus Dimethylmethylphosphonat (Aldrich, 1,6 ml, 15 mmol) auf –78°C gekühlt und mit Normalbutyllithium (6,0 ml, 15 mmol) behandelt. Nach 45 Minuten wurde eine Tetrahydrofuranlösung (20 ml) des obigen Esters (2,3 g, 10 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde über 30 Minuten auf 0°C erwärmt. Das Gemisch wurde in wässeriges Ammoniumchlorid gegossen und mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit frischem Wasser (2 × 50 ml), dann Salzlösung, gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat gelagert. Die flüchtigen Bestandteile wurden durch einen Rotationsverdampfer entfernt und der Rest auf eine Kieselgelsäule geladen. Der gewünschte [2-(1-Benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-oxo-ethyl]-phosphonsäuredimethylester wurde mit 20 : 1 Ethylacetat : Methanol eluiert und als Öl (1,68 g) erhalten.
  • Schritt 2: 7-{(R)-2-[(E)-4-(1-Benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester
    Figure 00360001
  • 7-{(R)-2-[(E)-4-(1-Benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester wurde gemäß Beispiel 1, Schritt 3, hergestellt, unter Verwendung von [2-(1-Benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-oxo-ethyl]-phosphonsäuredimethylester (820 mg, 2,66 mmol) in Dimethoxyethan mit Natriumhydrid (95%, 70 mg, 2,66 mmol) und 7-((R)-2-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäureethylester (ca. 800 mg, 2,8 mmol). Das gewünschte Enon (419 mg, 0,93 mmol) wurde als Öl isoliert.
  • Schritt 3: 7-{(R)-2-[(E)-4-(1-Benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure
    Figure 00360002
  • Das Pyrazol-enthaltende Enon (210 mg, 0,46 mmol) wurde in Methanol (5 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit Natriumborhydrid (50 mg, 1,3 mmol) behandelt. Nach dem Rühren bei Umgebungstemperatur für 15 Minuten wurde Aceton (2 ml) zugegeben und die flüchtigen Bestandteile wurden entfernt. Methanol wurde erneut zugegeben und die flüchtigen Bestandteile wurden wieder entfernt. Der Rest wurde in 0,05 M wässeriger Phosphatlösung bei einem pH von 6,5 (ca. 50 ml) suspendiert und mit Lipase Typ VII (Sigma, 2 g) behandelt und bei Umgebungstemperatur für 2 Stunden kräftig gerührt. Die Suspension wurde mit Diethylether (ca. 25 ml) verdünnt und durch ein Celite-Pad filtriert. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde erneut mit Ether gewaschen. Die wässerige Schicht wurde nun mit Eisessig angesäuert und mit Ethylacetat (4 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat gelagert. Nach der Filtration wurde, gefolgt vom Entfernen der flüchtigen Bestandteile, die gewünschte 7-{(R)-2-[(E)-4-(1-Benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure (53) (70) (109 mg, 0,25 mmol) erhalten. MS: 428 [(M + H)+].
  • Beispiel 5 7-{(S)-2-[3-Hydroxy-3-(5-o-tolyl-furan-2-yl)-propyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure (54)
    Figure 00370001
  • Schritt 1:
  • [2-(5-Brom-furan-2-yl)-2-oxo-ethyl]-phosphonsäuredimethylester
  • Der Methylester von 5-Brom-2-furancarbonsäure wurde durch der Behandlung mit Trimethylsilyldiazomethan hergestellt. Der Ester (10,2 g, 47 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (40 ml) gelöst und zu einer –78°C-Lösung aus lithiiertem Dimethylmethylphosphonat (90 mmol) zugegeben. Der gewünschte [2-(5-Brom-furan-2-yl)-2-oxo-ethyl]-phosphonsäuredimethylester (5,83 g, 19,5 mmol) wurde, wie oben beschrieben, isoliert.
  • Schritt 2: 7-{(R)-2-[(E)-3-(5-Brom-furan-2-yl)-3-oxo-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester
    Figure 00370002
  • Der obige 7-{(R)-2-[(E)-3-(5-Brom-furan-2-yl)-3-oxo-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester wurde hergestellt, wie in Beispiel 4, Schritt 1, beschrieben, unter Verwendung des 5-Brom-2-furoylphosphonats (1,12 g, 3,8 mmol) als eine Lösung in Dimethoxyethan (95 ml), Natriumhydrid (95%, 91 mg, 3,6 mmol) und anschließender Behandlung mit 7-((R)-2-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäuremethylester (1,2 g, 4 mmol), wodurch 7-{(R)-2-[(E)-3-(5-Brom-furan-2-yl)-3-oxo-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester erhalten wurde. MS: 442 (M+1 mit 81Br), 440 (M+1 mit 79Br).
  • Schritt 3: 7-{(S)-2-[3-Hydroxy-3-(5-o-tolyl-furan-2-yl)-propyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure
    Figure 00380001
  • 7-{(R)-2-[(E)-3-(5-Brom-furan-2-yl)-3-oxo-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester wurde in wasserfreiem 1,4-Dioxan (3 ml), unter einer Argonatmosphäre, gelöst, mit Kaliumcarbonat (130 mg, 0,94 mmol), 2-Methylphenylboronsäure (64 mg, 0,47 mmol) und Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid (33 mg, 0,047 mmol) behandelt. Die gelbe Suspension wurde für 15 Stunden auf 55°C erwärmt und dann wurden die flüchtigen Bestandteile entfernt. Das Gemisch wurde dann in Methanol (10 ml) gelöst und mit Natriumborhydrid (ca. 35 mg, 0,9 mmol) für 20 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und mit Aceton (1 ml) behandelt. Nach dem Entfernen der flüchtigen Bestandteile wurde der Rest mit Methanol behandelt und die flüchtigen Bestandteile wurden noch einmal entfernt. Der Rest wurde auf 1 mm dicke Siliciumdioxidplatten geladen und die Platten wurden zweimal mit 3%igem Isopropanol in Dichlormethan entwickelt. 7-{(S)-2-[3-Hydroxy-3-(5-o-tolyl-furan-2-yl)-propyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester (54 mg) wurde als Öl erhalten.
  • Der Ester (54 mg) wurde in Methanol (3 ml) gelöst und mit 5 M wässeriger Lösung aus Natriumhydroxid (0,5 ml) behandelt und bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde gerührt. 7-{(S)-2-[3-Hydroxy-3-(5-o-tolyl-furan-2-yl)-propyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure (54) (71) (45 mg, 0,10 mmol) resultierte aus der Behandlung mit 1 M wässeriger Salzsäure und Extraktion mit Ethylacetat. MS: 428 [(M + H)+].
  • Beispiel 6 7-{(R)-5-[(E)-3-Hydroxy-3-(5-trifluormethyl-furan-2-yl)-propenyl]-3,3-dimethyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure (55)
    Figure 00390001
  • Schritt 1: (R)-5-(1-Ethoxy-ethoxymethyl)-3,3-dimethyl-pyrrolidin-2-on
    Figure 00390002
  • Zu einer Lösung aus (R)-5-Hydroxymethyl-3,3-dimethyl-pyrrolidin-2-on (4,0 g, 28 mmol), hergestellt, wie in Tetrahedron 1998, 54 10295–10307 beschrieben, und Ethylvinylether (4 ml, 42 mmol) in Chloroform (26 ml) wurde eine katalytische Menge Trifluoressigsäure (0,056 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde für vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann mit einer gesättigten Lösung aus Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Rohöl, das nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhalten wurde, wurde durch Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat 1 : 1 als Lösungsmittel gereinigt, wodurch 2,6 g (R)-5-(1-Ethoxy-ethoxymethyl)-3,3-dimethyl-pyrrolidin-2-on erhalten wurden.
  • Schritt 2: 7-((R)-5-Hydroxymethyl-3,3-dimethyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäureethylester
    Figure 00390003
  • Eine Lösung aus (R)-5-(1-Ethoxy-ethoxymethyl)-3,3-dimethyl-pyrrolidin-2-on (2,58 g, 11,2 mmol) in Dimethylformamid (4 ml) wurde langsam zu einer Suspension aus Natriumhydrid 60%ig (450 mg, 11,2 mmol) und Kaliumiodid (2,27 g, 13,7 mmol) in Dimethylformamid (13 ml) bei 0°C unter Stickstoff zugegeben. Nach dem Rühren für eine Stunde bei Raumtemperatur wurde eine Lösung aus Ethyl-7-bromheptanoat (2,66 ml, 13,7 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und der Kolben wurde für 72 Stunden auf 50°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde dann unter Vakuum entfernt und der Rest in Ethylacetat aufgenommen. Die Lösung wurde mit Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
  • Der Rest, der nach dem Konzentrieren erhalten wurde, wurde in Methanol (40 ml) gelöst und katalytische Mengen an para-Toluolsulfonsäuremonohydrat (170 mg) wurden zu der Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für sieben Stunden gerührt, bis das Entschützen beendet war. Das Lösungsmittel wurde dann unter Vakuum entfernt und der Rest in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit gesättigter Lösung aus Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt, das nach der Konzentration unter Vakuum erhalten wurde, wurde durch Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat 2 : 1 bis 1 : 2 als Lösungsmittel gereinigt, wodurch 2,3 g 7-((R)-5-Hydroxymethyl-3,3-dimethyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäureethylester als transparentes Öl erhalten wurden.
  • Schritt 3: 7-((R)-5-Formyl-3,3-dimethyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäureethylester
    Figure 00400001
  • Eine Lösung aus Dimethylsulfoxid (0,93 ml, 12 mmol) in Dichlormethan (40 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C abgekühlt und eine Lösung aus Oxalylchlorid (0,820 ml, 9,4 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wurde über einen Zeitraum von 2 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 30 Minuten unter Rühren stehen gelassen. Eine Lösung aus 7-((R)-5-Hydroxymethyl-3,3-dimethyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäureethylester (2,25 g, 7,5 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde langsam zugegeben. Nach der vollständigen Zugabe wurde der Reaktionskolben für 15 Minuten bei –78°C gerührt. Zum Schluß wurde Triethylamin (2,1 ml, 15,0 mmol) langsam zu dem Reaktionskolben gegeben; er wurde stehen gelassen um Raumtemperatur zu erreichen und für weitere 15 Minuten gerührt. Dann wurde er durch Zugeben von 20 ml Wasser und 20 ml Diethylether gequencht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne konzentriert. Das Rohstoffgemisch wurde durch Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat 2 : 1 als Lösungsmittel gereinigt, wodurch 1,5 g 7-((R)-5-Formyl-3,3-dimethyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäureethylester erhalten wurden.
  • Schritt 4: 7-((R)-3,3-Dimethyl-2-oxo-5-[(E)-3-oxo-3-(5-trifluormethyl-furan-2-yl)-propenyl]-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester
    Figure 00400002
  • Zu einer gerührten Lösung aus 7-((R)-5-Formyl-3,3-dimethyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptan-säureethylester (360 mg, 1,21 mmol) und [2-Oxo-2-(5-trifluormethyl-furan-2-yl)-ethyl]-phosphonsäuredimethylester (344 mg, 1,21 mmol) (hergestellt aus 5-Trifluormethyl-furan-2-carbonsäure, wie hierin beschrieben) in Acetonitril (14 ml) wurden Lithiumchlorid (62 mg, 1,21 mmol) und Diisopropylethylamin (0,214 ml, 1,21 mmol) zugegeben. Der Reaktionskolben wurde bei Raumtemperatur über das Wochenende unter Rühren stehen gelassen. Die Reaktion wurde dann mit einer gesättigten Lösung aus Ammoniumchlorid gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde dann mit Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und der Rohstoff wurde auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat 2 : 1 gereinigt. Das Eindampfen des Lösungsmittels ergab 280 mg 7-{(R)-3,3-Dimethyl-2-oxo-5-[(E)-3-oxo-3-(5-trifluormethyl-furan-2-yl)-propenyl]-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester.
  • Schritt 5: 7-{(R)-5-[(E)-3-Hydroxy-3-(5-trifluormethyl-furan-2-yl)-propenyl]-3,3-dimethl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester
    Figure 00410001
  • Natriumborhydrid (37 mg, 0,98 mmol) wurde langsam zu einer Lösung aus 7-{(R)-3,3-Di-methyl-2-oxo-5-[(E)-3-oxo-3-(5-trifluormethyl-furan-2-yl)-propenyl]-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester (280 mg, 0,61 mmol) in Methanol (4 ml) bei –20°C zugegeben. Der Reaktionskolben wurde für 45 Minuten bei –10°C gehalten. Nach der vollständigen Zugabe wurde der Reaktionsbehälter für 40 Minuten bei –10°C gehalten. Nach der Umsetzung wurde er mit Aceton gequencht und zur Trockne konzentriert. Der Rest wurde in Ethylacetat gelöst, mit Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Konzentrieren wurde das Rohstoffgemisch auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat 1 : 1 als Lösungsmittel gereinigt, wodurch 90 mg 7-{(R)-5-[(E)-3-Hydroxy-3-(5-trifluormethyl-furan-2-yl)-propenyl]-3,3-dimethyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester erhalten wurden.
  • Schritt 6: 7-((R)-5-[(E)-3-Hydroxy-3-(5-trifluormethyl-furan-2-yl)-propenyl]-3,3-dimethyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure
    Figure 00410002
  • 7-{(R)-5-[(E)-3-Hydroxy-3-(5-trifluormethyl-furan-2-yl)-propenyl]-3,3-dimethyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester (89 mg, 0,2 mmol) wurde in Methanol (3 ml) gelöst und die Lösung in einem Eisbad abgekühlt. Eine 20%ige Lösung aus Natriumhydroxid (0,280 ml, 1,4 mmol) wurde langsam zugegeben und als die Zugabe beendet war, wurde der Reaktionskolben über Nacht bei Raumtemperatur unter Rühren stehen gelassen. Die Reaktionslösung wurde unter Vakuum konzentriert; der Rest wurde in 5 ml einer 0,1 N Lösung aus Natriumhydroxid suspendiert und er wurde zweimal mit Diethylether gewaschen. Die Lösung wurde dann mit 1 N Salzsäure angesäuert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, wodurch nach dem Konzentrieren 55 mg 7-{(R)-5-[(E)-3-Hydroxy-3-(5-trifluormethyl-furan-2-yl)-propenyl]-3,3-dimethyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure (55) (80) erhalten wurden. MS: 432 [(M + H)+].
  • Ebenso wurden durch Ersetzen der folgenden entsprechenden Zwischenprodukte die folgenden Verbindungen der Formel I hergestellt:
    Die Verwendung von Dimethyl-(2-oxoheptyl)phosphonat in Schritt 4 ergab 7-[(R)-5-((E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-3,3-dimethyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure (56), MS: m/z 368 (M+1);
    4,4-Dimethyl-5-hydroxymethyl-2-pyrrolidinon in Schritt 1 ergab 7-[2-((E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-3,3-dimethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure (57), MS: m/z 368 (M+1);
    [2-(Cyclobutyl-ethyl)-2-oxo-ethyl]phosphonsäuredimethylester in Schritt 4 ergab 7-[(R)-5-((S)-(E)-5-Cyclobutyl-3-hydroxy-pent-1-enyl)-3,3-dimethyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure (58), MS: m/z 380 (M+1);
    {2-[(3-Methoxymethyl-phenyl)methyl]-2-oxo-ethyl}phosphonsäuredimethylester in Schritt 4 ergab 7-{(R)-5-[(E)-3-Hydroxy-4-(3-methoxymethyl-phenyl)-but-1-enyl]-3,3-dimethyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure (59), MS: m/z 432 (M+1);
    {2-[3-(4-Methoxybenzyl)-phenyl]-2-oxo-ethyl}phosphonsäuredimethylester in Schritt 4 ergab 7-((R)-5-{(E)-3-Hydroxy-3-[3-(4-methoxy-benzyl)-phenyl]-propenyl}-3,3-dimethyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure (60), MS: m/z 494 (M+1); oder
    [2-(4'-Chlor-2'-methyl-biphenyl-3-yl)-2-oxo-ethyl]phosphonsäuredimethylester in Schritt 4 ergab 7-{(R)-5-[(E)-3-(4'-Chlor-2'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propenyl]-3,3-dimethyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure (61), MS: m/z 499 (M+1).
  • Beispiel 7 7-((R)-2-{{E)-3-[3-(3-Fluor-phenoxy)-phenyl]-3-hydroxy-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure (62)
    Figure 00420001
  • Dieses Beispiel stellt die Synthese des Phosphonats der obigen Formel durch das in Schema B beschriebene Verfahren dar.
  • Schritt 1:
    Figure 00420002
  • Eine Suspension aus Methyl-3-hydroxybenzoesäure (5,4 g, 35,5 mmol), 3-Fluorphenylboron-säure (5,5 g, 35,5 mmol), Kupferacetat (7,1 g, 35,5 mmol, 3 A Molekularsiebe (9 g), Pyridin (12 ml, 145 mmol) in Dichlormethan (220 ml) wurde bei Umgebungstemperatur unter Umgebungsatmosphäre gerührt. Nach 11 Tagen wurde das Gemisch durch Celite filtriert und die flüchtigen Bestandteile wurden aus dem Filtrat entfernt. Der gewünschte Ester (3,68 g) wurde aus einer Kieselgelsäule mit 5 : 1 Hexan : Ethylacetat eluiert und für den nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt 2:
    Figure 00430001
  • Eine Tetrahydrofuranlösung (100 ml) aus Dimethylmethylphosphonat (4,0 ml, 37,5 mmol) wurde unter Argon auf –78°C abgekühlt und mit Normalbutyllithium (15,0 ml, 2,5 M Hexanlösung, 37,5 mmol) behandelt und für 45 Minuten gerührt. Der in Schritt 1 erhaltene Ester (4,62 g, 18,7 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst und zu der obigen Lösung bei –78°C zugegeben und das resultierende Gemisch wurde bei 0°C für 1 Stunde gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die gelbe Lösung zwischen wässerigem Ammoniumchlorid (100 ml) und Ethylether (200 ml) geteilt. Der organische Teil wurde mit frischem Wasser (3 × 30 ml), dann mit Salzlösung, gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat gelagert. Nach der Filtration und Entfernung der flüchtigen Bestandteile im Vakuum, wurde das gewünschte β-Ketophosphonat (5,8 g) als viskoses Öl erhalten:
    1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,78 (dt, J = 0,6, 0,9, 7,8 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32–7,26 (m, 2H), 6,90–6,78 (m, 2H), 6,70 (dt, J = 2,4, 9,9 1H), 3,80 (d, J = 11,2 Hz, 6H), 3,61 (d, J = 22,6, 2H).
  • Dem Verfahren aus Beispiel 1 folgend, wurde {2-[3-(3-Fluor-phenoxy)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-phosphonsäuredimethylester verwendet, wodurch 7-((R)-2-{(E)-3-[3-(3-Fluor-phenoxy)-phenyl]-3-hydroxy-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure (62) (90), MS m/z 456 (M+1) hergestellt wurde.
  • Ebenso wurden durch Ersetzen von 3-Fluorphenylboronsäure in Schritt 1 mit entsprechend substituierter Phenylboronsäure die folgenden Verbindungen der Formel I hergestellt:
    Phenylboronsäure ergab 7-((R)-2-{(E)-3-(3-Phenoxy)-phenyl-3-hydroxy-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure (63), MS m/z 438 (M+1);
    4-Methoxyphenylboronsäure ergab 7-((R)-2-{(E)-3-Hydroxy-3-[3-(4-methoxy-phenoxy)-phenyl]-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure (64), MS: m/z 468 (M+1);
    4-Fluorphenylboronsäure (mit einer anschließenden Hydrierung bei 1 atm Wasserstoffgas und 10%igem Palladium auf Kohlenstoff) ergab 7-((S)-2-{(E)-3-Hydroxy-3-[3-(4-fluor-phenoxy)-phenyl]-propyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure (65), MS: 458 m/z (M+1);
    m-Tolylboronsäure ergab 7-((R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(3-m-tolyloxy-phenyl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure (66), MS: m/z 452 (M+1);
    3-Methoxyphenylboronsäure ergab 7-((R)-2-{(E)-3-Hydroxy-3-[3-(3-methoxy-phenoxy)-phenyl]-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure (67), MS: m/z 468 (M+1);
    4-Trifluormethylphenylboronsäure ergab 7-((R)-2-{(E)-3-Hydroxy-3-[3-(4-trifluormethyl-phenoxy)-phenyl]-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure (68), MS: m/z 506 (M+1);
    o-Tolylboronsäure ergab 7-((R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(3-o-tolyloxy-phenyl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure (69), MS: m/z 452 (M+1);
    3-Trifluormethylphenylboronsäure ergab 7-((R)-2-{(E)-3-Hydroxy-3-[3-(3-trifluormethyl-phenoxy)-phenyl]-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure (70), MS: m/z 506 (M+1);
    2-Methoxyphenylboronsäure ergab 7-((R)-2-{(E)-3-Hydroxy-3-[3-(2-methoxy-phenoxy)-phenyl]-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure (71), MS: m/z 468 (M+1);
    p-Tolylboronsäure ergab 7-((R)-2-[(E)-3-Hydroxy-3-(3-p-tolyloxy-phenyl)-propenyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure (72), MS: m/z 452 (M+1);
    4-Fluorphenylboronsäure ergab 7-((R)-2-{(E)-3-[3-(4-Fluor-phenoxy)-phenyl]-3-hydroxy-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure (73), MS: m/z 456 (M+1);
    4-Chlorphenylboronsäure ergab 7-((R)-2-{(E)-3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-phenyl]-3-hydroxy-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure (74), MS: m/z 473 (M+1); oder
    3-Chlorphenylboronsäure ergab 7-((R)-2-{(E)-3-[3-(3-Chlor-phenoxy)-phenyl]-3-hydroxy-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure (75), MS: m/z 473 (M+1).
  • Beispiel 8 4-{2-[(R)-2-((E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethyl-benzoesäure (76)
    Figure 00440001
  • Schritt 1:
    Figure 00440002
  • 40 ml DMF wurden zu 1,27 g (31,67 mmol, 60%ige Dispersion in Mineralöl) NaH und 5,26 g (31,67 mmol) KI bei 0°C unter N2, zugegeben. Eine Lösung aus 3,50 g (30,16 mmol) (S)-(+)-Dihydro-5-hydroxymethyl-2(3H)furanon (Aldrich) in 15 ml DMF wurde dann tropfenweise zugegeben. Die Aufschlämmung konnte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wurde für 2,5 Stunden gerührt, 5,4 ml (45,24 mmol) Benzylbromid wurden dann tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde auf 50°C erhitzt und für 16 Stunden gerührt. Die Umsetzung wurde zwischen 250 ml gesättigtem NH4Cl(aq) und 250 ml Ethylacetat/Hexan (60%) geteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (3 × 200 ml), 200 ml Salzlösung, gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der rohe Rest wurde dann durch Chromatographie unter Elution mit 35% Ethylacetat/Hexan gereinigt, wodurch 3,37 g (16,34 mmol, 54% Ausbeute) (S)-O-Benzyl-dihydro-5-hydroxymethyl-2(3H)furanon als gelbes Öl erhalten wurden.
  • Schritt 2:
    Figure 00440003
  • 1,98 g (9,59 mmol) (S)-O-Benzyl-dihydro-5-hydroxymethyl-2(3H)furanon und 3,14 g (16,25 mmol) Ethyl-p-aminoethylbenzoat wurden in 50 ml THF gelöst und bei 50°C für 20 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde konzen triert und der rohe Rest durch Chromatographie unter Elution mit 50% Ethylacetat/Hexan gereinigt, wodurch 2,24 g (5,61 mmol, 58% Ausbeute) N'-[2-(4-Carboethoxyphenyl)ethyl]-5-benzyloxy-4-hydroxypentanamid als weißer Feststoff erhalten wurden.
  • Schritt 3:
    Figure 00450001
  • 2,24 g (5,61 mmol) N'-[2-(4-Carboethoxyphenyl)ethyl]-5-benzyloxy-4-hydroxypentylamid wurden in 40 ml THF und 1,17 ml (8,43 mmol) Triethylamin gelöst und für 10 Minuten gerührt. 0,57 ml (7,30 mmol) Methansulfonylchlorid wurden dann tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde für 2,5 Stunden gerührt, der Niederschlag wurde abfiltriert und der Rest mit 3 ml THF gespült. Zu dem Filtrat wurden 1,33 g (11,85 mmol) t-BuOK zugegeben und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Nach der Beendigung wurde die Reaktion zwischen 200 ml gesättigtem NH4Cl(aq) und 250 ml Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde mit 100 ml H2O, 200 ml Salzlösung, gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohöl wurde durch Chromatographie unter Elution mit 1% MeOH/CH2Cl2 gereinigt, wodurch 1,78 g (4,69 mmol, 83% Ausbeute) (R)-N'-[2-(4-Carboethoxyphenyl)ethyl]-5-benzyloxymethyl-2-pyrrolidinon als klares Öl erhalten wurden.
  • Schritt 4:
    Figure 00450002
  • 1,78 g (4,69 mmol) (R)-N'-[2-(4-Carboethoxyphenyl)ethyl]-5-benzyloxymethyl-2-pyrroli-dinon wurden in 20 ml Ethanol gelöst. Die Reaktion wurde mit Argongas belüftet, bevor 0,63 g 10% Pd/C und 0,095 g (0,55 mmol) p-Toluolsulfonsäure zugegeben wurden. Der Reaktionsbehälter wurde dann evakuiert und mit Wasserstoffgas gespült und wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt und wurde dann durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, wodurch 1,35 g (4,63 mmol, 98% Ausbeute) (R)-N'-[2-(4-Carboethoxyphenyl)ethyl]-5-hydroxymethyl-2-pyrrolidinon als klares und farbloses Öl erhalten wurden.
  • Schritt 5:
  • Der Alkohol, der in obigem Schritt erhalten wurde, wurde dann, durch in obigem Schema A beschriebene Schritte, in den/die gewünschte/n Ester und Säure umgesetzt, während die Kombination katalytischer Mengen aus (R)-2-Methyl-„CBS"-oxazaborolidin mit stöchiometrischem Boran-dimethylsulfid verwendet wurde, wie von E. J. Corey, et al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7925–7926 beschrieben, um den gezeigten Alkoholester herzustellen: [(M + H)+ = 388].
  • Figure 00460001
  • Die Hydrolyse des obigen Esters, wie zuvor beschrieben, ergab die Benzoesäure (76), MS: m/z 360 (M + 1) als weißes Pulver.
  • Durch Ersetzen von Ethyl-p-aminoethylbenzoat in Schritt 2 wurden die folgenden Verbindungen der Formel I hergestellt:
    Methyl p-(3-aminopropyl)benzoat ergab 4-{3-[(R)-2-((E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäure (77), MS: m/z 374 (M + 1)+;
    Methyl-m-(3-aminopropyl)benzoat ergab 3-{3-[(R)-2-((E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäure (78), MS: m/z 374 (M + 1)+;
    Methyl-o-(3-aminopropyl}benzoat ergab 2-{3-[(R)-2-((E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäure (79), MS: m/z 374 (M + 1)+;
    1-(2-Aminoethyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure ergab 1-{2-[(R)-2-((E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethyl}-1H-pyrazol-4-carbonäure (80), MS: m/z 349 (M + 1)+.
  • Alternativ ergab, ausgehend von [2-(4'Chlor-2'-methyl-biphen-3-yl)-2-oxo-ethyl]-phosphonsäuredimethyl, gefolgt von Reduktion mit 1 atm Wasserstoffgas, katalytischem 10% Palladium auf Kohlenstoff in EtOAc, 1,5 h, und dann Reduktion, wie von E. J. Corey, et al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7925–7926 beschrieben, unter Verwendung des (S)-2-Methyl-CBS-Katalysators, 1 M Toluollösung von Aldrich, 4-(2-{(S)-2-[(R)-3-(4'-Chlor-2'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-ethyl)-benzoesäure (81), MS: m/z 493 (M + 1)+; oder ergab die Verwendung von Ethyl-5-(2-aminoethyl)-thiophen-2-carbonsäure 5-{[(R)-2-((E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethyl}-thiophen-2-carbonsäure (82), MS: m/z 366 (M + 1)+.
  • Beispiel 9
  • Die folgenden sind repräsentative pharmazeutische Formulierungen, die eine Verbindung der Formel I enthalten.
  • Tablettenformulierung
  • Die folgenden Bestandteile wurden gründlich gemischt und zu einzelnen eingekerbten Tabletten gepreßt.
  • Figure 00460002
  • Kapselformulierung
  • Die folgenden Bestandteile wurden gründlich gemischt und in eine hartschalige Gelatinekapsel gefüllt.
  • Figure 00470001
  • Suspensionsformulierung
  • Die folgenden Bestanteile wurden gemischt, um eine Suspension zur oralen Verabreichung zu bilden.
  • Figure 00470002
  • Injizierbare Formulierung
  • Die folgenden Bestandteile wurden gemischt, um eine injizierbare Formulierung zu bilden.
  • Figure 00470003
  • Beispiel 10
  • Funktionale Aktivität des EP4-(oder EP2-)Rezeptors durch einen Luciferase-Assay
  • Die Rezeptor-exprimierten EP4-(oder EP2-)Zellen wurden in F12 (Gibco, BRL)-Medien, enthaltend 10 FBS (Gibco, BRL) und 25 mM Hepes, auf 96-Lochplatten (Packard) subkultiviert und über Nacht inkubiert. Die Nährmedien wurden am nächsten Morgen entfernt. Die Zellen wurden zweimal mit Hanks-Puffer gewaschen und wieder mit F12 Medien, die 0,1% BSA enthalten, versorgt. Nachdem die Kultur für eineinhalb bis drei Stunden vorinku biert wurde, wurden die Verbindungen von Interesse zu der Kultur zugegeben und die Inkubation wurde für weitere drei Stunden fortgesetzt. Die Luciferase-Aktivitäten in den Zellen wurden durch LucLite, das durch Packard hergestellt wurde, mit dem von Packard empfohlenen Protokoll gemessen.
  • Beispiel 11
  • Kompetitiver Bindungsassay von [3H]PGE2 an rEP1- oder rEP3-Rezeptor
  • Die Zellen wurden in der Kultur gehalten, dann unter Zusammenfluß entnommen. Die Membran wurde durch zweimaliges Zentrifugieren (12.000 × g für 15 min), gefolgt von Lysis der Zellen durch Polytronhomogenisierung von 15 s in 10 Volumen 20 mM Hepes pH 7,4, enthaltend 1 mM EDTA, 10 mM MgCl2 20 μM Indomethacin bei 4°C hergestellt. Die Inhibierung der Verbindungen in dem [3H]PGE2-Bindungsassay wurde in dem zuvor beschriebenen Puffer, enthaltend 3 nM [3H]PGE2 2% DMSO, verschiedene Konzentrationen der Verbindungen und 25 μg Protein aus der Membranfraktion, durchgeführt. Die Inkubationen wurden für 1 h bei 30°C vor dem Trennen der Bindung und des freien Radioliganden durch Schnellfiltration durchgeführt. Die restliche [3H]PGE2-Bindung an den Filter wurde durch Flüssigszintillationszählung quantitativ bestimmt. Der Ki einer Verbindung wurde durch das Programm der Einstellen-Bindungskalkulation von Prism berechnet.
  • Figure 00480001
  • Beispiel 12
  • Knochenmassendichte-Assay
  • Die Verbindungen der Erfindung wurden für ihre Wirkung auf Knochenmasse in ovariektomierten Ratten bewertet.
  • Erwachsene weibliche Sprague-Dawley- oder Wistar-Hanover-Ratten wurden durch Charles River entweder sham-operiert oder ovariektomiert. Zu Beginn wurden die Ratten paarweise in einem umweltgerecht überwachten Raum untergebracht und akklimatisierten sich für mindestens eine Woche. Die Tiere wurden paarweise gefüttert, während sie vor Ort untergebracht waren.
  • Die Testverbindung wurde einmal pro Tag subkutan für 5 Wochen in 10%igem EtOH/Kochsalzlösung oder 20 mM Phosphatpuffer, beginnend 20 Tage nach der Operation, verabreicht.
  • Vor der Behandlung und am Ende der Behandlung wurden die Ratten unter Verwendung eines Hochauflösungssoftwarepakets auf einem Hologic QDR-4500 Knochendensitometer gescannt, wodurch die Knochenmineraldichte (BMD) gemessen wurde. Die Scans wurden dann unter Verwendung von Zielbereichen analysiert, wie nachfolgend bezeichnet: ganzer Oberschenkelknochen, proximaler Oberschenkelknochen, Oberschenkelknochendiaphyse, distaler Oberschenkelknochen, distale Oberschenkelknochenmetaphyse, proximales Schienbein, proximale Schienbeinmetaphyse, L2-L4-Wirbel, L5-Wirbel.
  • Zur Prüfung der Wirkung der Ovariektomie auf die Knochenmasse wurden die sham- und OVX-ähnlichen Trägergruppen unter Verwendung eines Studenten-T-Tests verglichen. Die OVX-Gruppen wurden durch eine Einweganalyse der Varianz (ANOA) verglichen, gefolgt von Fisher's LSD, um jede Behandlungsgruppe mit dem Träger zu vergleichen, wenn die Gesamtwirkung statistisch signifikant war. Die Daten konnten vor der obigen Analyse eingestuft werden und eine entsprechende nicht-parametrische Analyse wurde durchgeführt (Wilcoxon Rangsummentest oder Kruskal-Wallis).
  • Ovariektomie induziert im wesentlichen totalen Knochenschwund, vor allem von trabekulären Knochen. Die gesamte BMD war 5 bis 20% niedriger als für sham-operierte Kontrollen.

Claims (28)

  1. Verbindung der Formel I:
    Figure 00500001
    worin: A -CH2-CH2- oder -CH=CH- ist; B nicht vorhanden, Aryl oder Heteroaryl ist; Z -C(O)OR', -C(O)NR'R'', -C(O)NSO2R', -PR'(O)(OR'), -PO(OR')2 oder Tetrazol-5-yl ist; worin R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl sind; m 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist; R1 (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkylalkyl, Heterocyclylalkyl, Aryl, Arylalkyl oder Heteroaryl ist, wenn B Aryl oder Heteroaryl ist und R3, R4, R5 und R6 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, oder R1 Heterocyclylalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist, wenn B nicht vorhanden ist, und R3, R4, R5 und R6 gleichzeitig Wasserstoff sind; wobei die Aryl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls substituiert sind; R2 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl oder (C2-C6)-Alkinyl ist; R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl sind; oder R3 und R4, R5 und R6 oder R3 und R5 zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen (C3-C7)-Alkylring bilden können; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat, ein einzelnes Isomer oder ein racemisches oder nicht racemisches Gemisch aus Isomeren davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin B nicht vorhanden ist und R1 ein Aryl ist, das gegebenenfalls mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Trifluormethyl, Halogen, -Y-Ra, -Y-ORa und -Y-C(O)Ra, substituiert ist; Y eine Bindung oder eine (C1-C3)-Alkylengruppe ist und Ra (C1-C6)-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R1 ein unsubstituiertes Phenyl ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R1 ein Phenyl ist, das mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Trifluormethyl, Halogen, -Y-Ra; -Y-ORa und -Y-C(O)Ra, substituiert ist; Y eine Bindung oder eine (C1-C3)-Alkylengruppe ist und Ra (C1-C6)-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin Ra ein Phenyl ist, das gegebenenfalls mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl und Halogen, substituiert ist.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R1 ein Phenyl ist, das mit mindestens einem -Y-Ra substituiert ist, worin Y eine Bindung oder eine (C1-C3)-Alkylengruppe ist; Ra ein Phenyl ist, das gegebenenfalls mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl und Halogen, substituiert ist.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R1 ein Phenyl ist, das mit mindestens einem -Y-Ra substituiert ist, worin Y eine Bindung oder eine (C1-C3)-Alkylengruppe ist; Ra ein gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl ist.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R1 ein Phenyl ist, das mit mindestens einem -Y-ORa substituiert ist, worin Y eine Bindung oder eine (C1-C3)-Alkylengruppe ist; und Ra ein Phenyl ist, das mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl und Halogen, substituiert ist.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R1 ein Phenyl ist, das mit mindestens einem -Y-C(O)Ra substituiert ist, worin Y eine Bindung oder eine (C1-C3)-Alkylengruppe ist; und Ra ein Phenyl ist, das mit mindestens einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl und Halogen, substituiert ist.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin B nicht vorhanden ist und R1 Heteroaryl ist.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin R1 ein Heteroaryl ist, das mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Trifluormethyl, Halogen, -Y-Ra, -Y-ORa und -Y-C(O)Ra substituiert ist, worin Y eine Bindung oder eine (C1-C3)-Alkylengruppe ist; und Ra (C1-C6)-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin B nicht vorhanden ist, R3 und R4 (C1-C6)-Alkyl sind.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, worin R1 ein Phenyl ist, das gegebenenfalls mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Trifluormethyl, Halogen, -Y-Ra, -Y-ORa und -Y-C(O)Ra substituiert ist, Y eine Bindung oder eine (C1-C3)-Alkylengruppe ist; und Ra (C1-C6)-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist.
  14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin R1 ein Heteroaryl ist, das gegebenenfalls mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Trifluormethyl, Halogen, -Y-Ra, -Y-ORa und -Y-C(O)Ra substituiert ist, Y eine Bindung oder eine (C1-C3)-Alkylengruppe ist; und Ra (C1-C6)-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist.
  15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin R1 Alkyl oder Cycloalkylalkyl ist.
  16. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, worin A -CH2-CH2- ist.
  17. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, worin B nicht vorhanden ist und A -CH2-CH2- ist.
  18. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, worin B nicht vorhanden ist und R1 ein Phenyl ist, das gegebenenfalls mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Trifluormethyl, Halogen, -Y-Ra, -Y-ORa und -Y-C(O)Ra substituiert ist, worin Y eine Bindung oder eine (C1-C3)-Alkylengruppe ist; und Ra (C1-C6)-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist.
  19. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, worin B ein Aryl ist, m eins oder zwei ist und R1 Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist.
  20. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, worin R1 ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist.
  21. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, worin R1 Alkyl ist.
  22. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, worin B ein Heteroaryl ist, m eins oder zwei ist und R1 Alkyl ist.
  23. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 7-{(R)-2-[(E)-3-(4'-Chlor-2'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure; 7-{(R)-5-[(E)-3-Hydroxy-3-(5-trifluormethyl-furan-2-yl)-propenyl]-3,3-dimethyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure; 7-{(R)-5-[(E)-3-Hydroxy-4-(3-methoxymethyl-phenyl)-but-1-enyl]-3,3-dimethyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure; 7-((R)-2-{(E)-3-[3-(4-Chlor-phenoxy)-phenyl]-3-hydroxy-propenyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure; 4-{2-[(R)-2-((E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethyl}-benzoesäure; 4-(2-{(S)-2-[(R)-3-(4'-Chlor-2'-methyl-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-propyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-ethyl)-benzoesäure; und 5-{[(R)-2-((E)-3-Hydroxy-oct-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethyl}-thiophen-2-carbonsäure.
  24. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, das die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel a
    Figure 00520001
    worin m, R3, R4, R5 und R6 wie in Anspruch 1 definiert sind und worin R1 Methyl oder Ethyl ist, mit einem Phosphonat der allgemeinen Formel m
    Figure 00520002
    worin R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, gefolgt von der Reduktion und gegebenenfalls Hydrolyse zum Erhalt einer Verbindung der Formel I
    Figure 00520003
    worin R2 Wasserstoff ist und m, R1, R3, R4, R5, R6 und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, umfaßt.
  25. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Verwendung als therapeutische Wirkstoffe.
  26. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Herstellung von Medikamenten für die Prophylaxe und Therapie von Krankheiten, die mit Knochenerkrankungen verbunden sind.
  27. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die mit Knochenerkrankungen verbunden sind.
  28. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 in Beimischung mit mindestens einem geeigneten Träger, Verdünnungsmittel oder Bindemittel.
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Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE455758T1 (de) * 2001-12-20 2010-02-15 Merck Serono Sa Pyrrolidin-derivatie als prostaglandin- modulatoren
WO2003074483A1 (fr) 2002-03-05 2003-09-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composes derives de 8 azaprostaglandine et medicaments contenant ceux-ci comme principe actif
EP1490055A1 (de) * 2002-03-18 2004-12-29 Pfizer Products Inc. Verwendung von selektiven ep4 rezeptor-agonisten zur behandlung von leberinsuffizienz, verlust der durchgängigkeit des ductus arteriosus, glaukom oder okularer hypertonie
US6573294B1 (en) 2002-05-14 2003-06-03 Allergan, Inc. 8-azaprostaglandin analogs as agents for lowering intraocular pressure
WO2003103604A2 (en) * 2002-06-01 2003-12-18 Applied Research Systems Ars Holding N.V Gamma lactams as prostaglandin agonists and use thereof
JP2006505572A (ja) * 2002-10-25 2006-02-16 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー Ｅｐ４受容体アゴニストとしての２−ピロリドン
CA2513652A1 (en) * 2003-03-03 2004-09-16 Applied Research Systems Ars Holding N.V. G-lactam derivatives as prostaglandin agonists
US6734206B1 (en) * 2003-06-02 2004-05-11 Allergan, Inc. 3-oxa-8-azaprostaglandin analogs as agents for lowering intraocular pressure
US7179820B2 (en) * 2003-06-06 2007-02-20 Allergan, Inc. Piperidinyl prostaglandin E analogs
CA2528179C (en) * 2003-06-06 2013-10-22 Allergan, Inc. Piperidinyl prostaglandin e analogs
WO2005061492A1 (ja) * 2003-12-22 2005-07-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびそれらを有効成分とする薬剤
JP4893999B2 (ja) 2004-10-22 2012-03-07 小野薬品工業株式会社 吸入用医薬組成物
JP2008518013A (ja) * 2004-10-26 2008-05-29 アラーガン、インコーポレイテッド プロスタグランジンｅｐ４アゴニストによる処置方法およびデリバリー方法
AU2005304764B2 (en) 2004-11-08 2012-07-12 Allergan, Inc. Substituted pyrrolidone compounds as EP4 agonists
AU2006223514A1 (en) * 2005-03-10 2006-09-21 Allergan, Inc. Substituted gamma lactams as therapeutic agents
AU2012211448B2 (en) * 2005-03-10 2016-01-07 Allergan, Inc. Substituted gamma lactams as therapeutic agents
ATE515263T1 (de) * 2005-05-06 2011-07-15 Allergan Inc Substituierte beta-lactame und deren verwendung in der medizin
US7893107B2 (en) 2005-11-30 2011-02-22 Allergan, Inc. Therapeutic methods using prostaglandin EP4 agonist components
US7592364B2 (en) * 2006-02-28 2009-09-22 Allergan, Inc. Substituted gamma lactams as therapeutic agents
US20070232660A1 (en) * 2006-04-04 2007-10-04 Allergan, Inc. Therapeutic and delivery methods of prostaglandin ep4 agonists
ATE502914T1 (de) * 2006-08-09 2011-04-15 Allergan Inc Therapeutische amide und entsprechende verbindungen
CN101595106B (zh) * 2007-01-31 2014-05-07 阿勒根公司 作为治疗药物的取代的γ内酰胺
JP5566696B2 (ja) * 2007-02-15 2014-08-06 アラーガン インコーポレイテッド 緑内障または上昇眼内圧の治療用ガンマ‐ラクタム類
CN101686985A (zh) 2007-05-08 2010-03-31 国立大学法人浜松医科大学 含有ep4激动剂的细胞毒性t细胞的活化剂
CN101868455B (zh) * 2007-10-23 2013-11-13 阿勒根公司 治疗性的取代的内酰胺
US8063033B2 (en) * 2008-01-18 2011-11-22 Allergan, Inc. Therapeutic beta-lactams
US8202855B2 (en) 2008-03-04 2012-06-19 Allergan, Inc Substituted beta-lactams
MX2010011636A (es) * 2008-04-24 2010-11-25 Allergan Inc Gamma lactamas sustituidas como agentes terapeuticos.
WO2010006059A1 (en) * 2008-07-08 2010-01-14 Abbott Laboratories Prostaglandin e2 binding proteins and uses thereof
US7985765B2 (en) * 2008-08-20 2011-07-26 Allergan, Inc. Therapeutic substituted pyrroles
BRPI0918134B1 (pt) * 2008-09-10 2019-02-12 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd Derivado de prostaglandina i2
US8697057B2 (en) * 2010-08-19 2014-04-15 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
RU2627842C2 (ru) * 2011-08-02 2017-08-14 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Средство для улучшения диастолической функции левого желудочка
WO2014015247A1 (en) 2012-07-19 2014-01-23 Cayman Chemical Company, Inc. Difluorolactam compounds as ep4 receptor-selective agonists for use in the treatment of ep4-mediated disease and conditions
US9676712B2 (en) 2013-03-15 2017-06-13 Cayman Chemical Company, Inc. Lactam compounds as EP4 receptor-selective agonists for use in the treatment of EP4-mediated diseases and conditions
AU2014229065B2 (en) 2013-03-15 2017-03-09 Cayman Chemical Company, Inc. Methods of synthesizing a difluorolactam analog
EP3235817B1 (de) 2013-03-15 2018-12-12 Cayman Chemical Company, Incorporated Lactamverbindungen als ep4-rezeptorselektive agonisten zur verwendung bei der behandlung von ep4-vermittelten erkrankungen und zuständen
AU2014290512A1 (en) 2013-07-19 2015-11-12 Cayman Chemical Company, Inc. Methods, systems, and compositions for promoting bone growth
GB201914585D0 (en) * 2019-10-09 2019-11-20 Heptares Therapeutics Ltd Prostaglandin ep4 receptor antagonist compounds

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3975399A (en) 1974-08-06 1976-08-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1,5-Disubstituted-2-pyrrolidinones, -3-pyrrolin-2-ones, and -4-pyrrolin-2-ones
US4113873A (en) 1975-04-26 1978-09-12 Tanabe Seiyaku Co. Ltd. 8-azaprostanoic acid derivatives
NL7604330A (nl) 1975-04-28 1976-11-01 Syntex Inc Werkwijze voor de bereiding van 8-azaprostaan- zuurderivaten.
DE2556326A1 (de) 1975-12-13 1977-06-23 Hoechst Ag Neue pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung
DE2528664A1 (de) 1975-06-27 1977-01-13 Hoechst Ag Pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung
IL49325A (en) 1976-03-31 1979-11-30 Labaz 8-aza-11-deoxy-pge1 derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE2619638A1 (de) * 1976-05-04 1977-11-17 Hoechst Ag Pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung
US4177346A (en) 1976-08-06 1979-12-04 Pfizer Inc. 1,5-Disubstituted-2-pyrrolidones
US4320136A (en) 1980-08-11 1982-03-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company 8-Aza-16,16-difluoroprostanoids
EP1121133A1 (de) 1998-10-15 2001-08-08 Merck & Co., Inc. Methoden zur stimulierung der knochenbildung
AU1444200A (en) 1998-10-15 2000-05-01 Merck & Co., Inc. Methods for inhibiting bone resorption
WO2001046140A1 (en) 1999-12-22 2001-06-28 Pfizer Products Inc. Ep4 receptor selective agonists in the treatment of osteoporosis
WO2002024647A1 (fr) 2000-09-21 2002-03-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Agonistes du recepteur de l'ep4 comprenant comme principe actif des derives de la 8-azaprostaglandine
SK5562003A3 (en) * 2000-11-27 2004-08-03 Pfizer Prod Inc EP4 receptor selective agonists in the treatment of osteoporosis

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