DE68924751T2

DE68924751T2 - Azacyclische Verbindungen, verwendbar als Arzneimittel.

Info

Publication number: DE68924751T2
Application number: DE68924751T
Authority: DE
Inventors: Roberto Colle; Giulio Dondio; Antonio Giordani; Vittorio Vecchietti
Original assignee: Smithkline Beecham Farmaceutici SpA
Current assignee: GlaxoSmithKline SpA
Priority date: 1988-09-26
Filing date: 1989-09-21
Publication date: 1996-04-11
Anticipated expiration: 2009-09-22
Also published as: EP0361791A2; US5089507A; DE68924751D1; EP0361791B1; EP0361791A3; JPH02129168A

Description

Die Erfindung betrifft neue azacyclische Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Anwendung in der Medizin, insbesondere als Analgetika.
Verbindungen, die Kappa-Rezeptoragonisten sind, wirken als Analgetika durch Wechselwirkung mit Kappa-Opioidrezeptoren. Der Vorteil von Kappa-Rezeptoragonisten gegenüber den klassischen u-Rezeptoragonisten, wie z. B. Morphin, liegt in ihrer Fähigkeit, Analgie zu verursachen, während morphinähnliche Verhaltenseffekte und Suchtanfälligkeit vermieden werden.
Die EP-A-232 612 offenbart eine Gruppe von azacyclischen Derivaten, die Kappa- Rezeptoragonismus ohne einige der Verhaltenseffekte von Morphin und Morphinanaloga aufweisen und die somit von möglichem therapeutischem Nutzen als Analgetika sind.
Eine neue Klasse von strukturell verwandten azacyclischen Derivaten wurde jetzt entdeckt, in denen der azacyclische Kern mindestens einen Substituenten hat und die ebenfalls stark wirkenden Kappa-Rezeptoragonismus ohne die vorher erwähnten unerwünschten Verhaftenseffekte aufweisen.
Darüber hinaus zeigt diese neue Klasse von Derivaten gewöhnlich gegenüber entsprechenden unsubstituierten azacyclischen Derivaten eine verbesserte Wirkungsdauer, wahrend die effektive analgetische Wirkung erhalten bleibt.
Die neue Klasse von Derivaten besitzt ebenfalls diuretische Wirkung, was darauf schließen läßt, daß sie bei der Behandlung von hyponaträmischen Erkrankungszuständen bei Säugetieren möglicherweise von Nutzen sind.
Erfindungsgemäß wird eine Verbindung mit der Formel (I) oder ein Solvat oder Salz davon bereitgestellt:
wobei R ausgewählt ist aus
wobei R&sub1; und R&sub2; zusammen einen verzweigten oder linearen C&sub2;&submin;&sub8;-Polymethylenrest bilden und R&sub4; und R&sub5; jeweils einen an das gleiche Kohlenstoffätom gebundenen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest darstellen, vorzugsweise eine Methyl- oder eine Ethylgruppe.
Die C&sub1;-C&sub6;-Alkylreste können entweder eine gerade oder eine verzweigte Kette aufweisen, und Beispiele dafür sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, n-Butyl-, n-Pentyl- oder n-Hexyl-, vorzugsweise Methylgruppen.
Beispiele für R&sub1; und R&sub2; sind die Propylen-, Butylen-, Pentylen- oder Hexylen-, vorzugsweise die Butylen- oder 1-Methylbutylengruppe.
Die Verbindungen der Formel (I) oder deren Salze oder Solvate liegen vorzugsweise in pharmazeutisch verträglicher oder in im wesentlichen reiner Form vor. Mit pharmazeutisch verträglicher Form ist unter anderem gemeint: ein pharmazeutisch verträglicher Reinheitsgrad unter Ausschluß von normalen pharmazeutischen Zusätzen wie Verdünnungsmitteln und Trägerstoffen und ohne Einschluß von Stoffen, die bei normaler Dosierung als toxisch betrachtet werden.
Eine im wesentlichen reine Form enthäk im allgemeinen mindestens 50% (unter Ausschluß von normalen pharmazeutischen Zusätzen), vorzugsweise 75%, stärker bevorzugt 90% und noch stärker bevorzugt 95%, der Verbindung der Formel (I) oder deren Salz oder Solvat.
Eine bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Form ist die kristalline Form einschließlich dieser Form in einem Arzneimittel. Im Falle von Salzen und Solvaten müssen die zusätzlichen ioiüschen und Lösungsmitteleinheiten ebenfalls nicht-toxisch sein.
Beispiele eines phannazeutisch verträglichen Salzes einer Verbindung der Formel (I) schließen ein: die Säureadditionssalze mit den herkömmlichen pharmazeutischen Säuren, zum Beispiel Maleinsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Mandelsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, B enzoesäure, Ascorbinsäure und Methansulfonsäure.
Beispiele für ein pharmazeutisch verträgliches Solvat einer Verbindung der Formel (I) schließen das Hydrat ein.
Die Verbindungen der Formel (I) haben mindestens ein asymmetrisches Zentrum und kommen daher in mehr als einer stereoisomeren Form vor. Die Erfindung erstreckt sich auf alle diese Formen und deren Gemische einschließlich der Racemate.
Die vorliegende Erfindung schafft außerdem ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), welches aurweist: die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III),
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub4; und R&sub5; die für die Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel R CO.OH oder einem aktiven Derivat davon, wobei R die für Formel (I) angegebene Bedeutung hat, und gegebenenfalls die Bildung eines Salzes und/oder eines Solvates der erhaltenen Verbindung der Formel (I).
Geeignete aktive Derivate von
sind Säurechloride oder Säureanhydride. Ein anderes geeignetes Derivat ist ein gemischtes Anhydrid, das aus der Säure und einem Alkylchlorformiat erzeugt wird.
Zum Beispiel kann in Standardmethoden, die dem Fachmann wohlbekannt sind, die Verbindung der Formel (III) kombiniert werden
a) mit einem Säurechlorid in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base,
b) mit der Säure in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid, N-Dimethylaminopropyl-N'-ethylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol,
c) mit einem gemischten Anhydrid, das in situ aus der Säure und einem Alkyl-(z. B.Ethyl)chlorformiat erzeugt wird.
Das oben beschriebene Verfahren wird im allgemeinen ein diastereoisomeres Gemisch liefern, das anschließend durch Säulenchromatographie in die Isomeren getrennt werden kann.
Die Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung mit den geeigneten organischen oder mineralischen Säuren in ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze umgewandelt werden. Solvate der Verbindungen der Formel (I) können durch Kristallisation oder Umkristallisation aus dem geeigneten Lösungsmittel gebildet werden. Zum Beispiel können Hydrate durch Kristallisation oder Umkristallisation aus wäßrigen Lösungen oder Lösungen in wasserhaltigen organischen Lösungsmitteln gebildet werden.
Auch Salze oder Solvate von Verbindungen der Formel (I), die pharmazeutisch nicht verträglich sind, können als Zwischenprodukte bei der Herstellung pharmazeutisch verträglicher Salze oder Solvate verwendbar sein. Dementsprechend sind solche Salze oder Solvate ebenfalls Teil dieser Erfindung.
Wie oben erwähnt, kommen die Verbindungen der Formel (I) in mehr als einer stereoisomeren Form vor, und die erfindungsgemäßen Verfahren erzeugen Gemische davon. Die einzelnen lsomeren können durch Wiederauflösen unter Verwendung einer optisch aktiven Säure, wie z. B. Weinsäure, voneinander getrennt werden. In einer anderen Ausführungsförm würde eine asymmetrische Synthese einen Weg zu der einzelnen Form bieten.
Verbindungen der Formel (III) können aus Verbindungen der Formel (IVa) entsprechend dem folgenden Reaktionsschema 1 hergestellt werden: Schema 1 Schutz des N-Atoms Abspaltung der N-Schutzgruppe Reduktion
In diesem Schema wird zunächst die Verbindung der Formel (IVa) am Stickstoffatom mit einer herkömmlichen Schutzgruppe P geschützt, wie z. B. mit einer Ethoxycarbonylgruppe oder einer tert.-Butyloxycarbonylgruppe, wodurch die Verbindung der Formel (Va) entsteht, die mit dem Amin NHR&sub1;R&sub2; (in dem R&sub1; und R&sub2; die zuvor angegebene Bedeutung haben) umgesetzt wird, um das am N-Atom geschützte Amid (vla) zu erhalten. Die Schutzgruppe am N-Atom wird auf die herkömmliche Art entfernt und das entstehende basische Amid (VIIa) wird durch Umsetzung mit Reduktionsmitteln, wie z. B. dem Boran-Dimethylsulfidkomplex oder Lithiumaluminiumhydrid, zu dem Diamin (IIIa) reduziert.
In einer anderen Ausführngsform wird die am N-Atom geschützte Säure (Va) zu einem prunären Alkohol reduziert, der in einen reaktiven Ester umgewandelt wird, zum Beispiel mit Methansulfonsäure oder p-Toloulsulfonsäure, und der Ester wird mit NHR&sub1;R&sub2; umgesetzt. Abspaltung der Schutzgruppe vom Ringstickstoffatom ergibt das Diamin (IIIa).
In einer anderen Ausführungsförm können Verbindungen der Formel (III) nach dem folgenden Reaktionsschema 2 aus Verbindungen der Formel (Wb) hergestellt werden: Schema 2 Reduktion
In diesem Schema wird die Verbindung der Formel (IVb) katalytisch oder durch geeignete chemische Reduktionsmittel zu dem entsprechenden Aminomethylpyridin (Vb) reduziert, das durch Acylierung mit R&sub1;aCOCl, wobei R&sub1;a ein C-Atom weniger als R&sub1; enthält, und Alkylierung mit einem Alkylhalogenid R&sub2;Cl und einer starken Base (z. B. NaH), wobei R&sub1; und R&sub2; die zuvor angegebene Bedeutung haben, in (VIb) umgewandelt werden kann.
Das entstehende basische Amid (VIb) wird durch Umsetzung mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid, zum Amin (VIIb) reduziert. Schließlich kann durch katalytische Reduktion mit einem Metall, wie z. B. Pt, Rh oder Ru, als Katalysator und Essigsäure oder Trifluoressigsäure als Lösungsmittel oder durch Reduktion mit einem Alkalimetall, wie z. B. Natrium oder Kalium, in alkoholischer Lösung die Reduktion des Pyridinrings von (VIIb) zum Diamin (IIIa) erreicht werden.
Die Verbindungen der Formel (III) können ebenfalls entsprechend dem folgenden Reaktionsschema 3 aus Verbindungen der Formel (IVc) hergestellt werden: Schema 3 Reduktion
In diesem Schema wird die Verbindung der Formel (IVc) nach bekannten Verfahren in ihr reaktionsfähiges Zwischenprodukl: (Vc) umgewandelt, wobei X ein Acyl-, Mesyl- oder Tosylderivat oder ein Halogenatom ist.
Die Umsetzung von (Vc) mit dem Arin R&sub1;R&sub2;NH (in dem R&sub1; und R&sub2; die zuvor angegebene Bedeutung haben) ergibt die Verbindung (VIc), die durch katalytische oder chemische Verfahren reduziert wird, wie beim Schema 2 beschrieben.
Die Verbindungen der Formeln (IVa), (IVb) und (IVc) sind bekannte Verbindungen oder können durch entsprechende Verfahren für bekannte Verbindungen hergestellt werden. Zur Herstellung dieser Verbindungen wird auf die folgenden Literaturstellen verwiesen:
Formel (IVa): J. Med. Chem. 27 (1984), 216-223; J. Org. Chem. 50 (1985), 5032;
Tetrahedron Letters 24 (1983), 5339
Formel (IVb): J. Am. Chem. Soc. 78 (1986), 5842
Formel (IVc): C.A. 81(1974), 13400.
Die Verbindungen der Formel RCOOH sind ebenfalls bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Verbindungen nach bekannten Verfahren hergestellt werden. [siehe zum Beispiel J. O. C. 27 (1960), 70-76; Chem. Lett. (1981), 367-370].
Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) in Standardtests für Analgetika läßt auf einen möglichen therapeutischen Nutzen bei der Behandlung von Schmerz und hyponaträmischen Erkrankungszuständen schließen.
Dementsprechend schafft die vorliegende Erfindung außerdem eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon zur Verwendung als ein wirksames Therapeutikum.
Die vorliegende Erfindung schafft ferner ein Arzneimittel, das eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon sowie einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff aufweist.
Die vorliegende Erfindung beinhaltet außerdem die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Schmerzbehandlung oder bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von hyponaträmischen Erkrankungszuständen.
Ein derartiges Medikament und eine erfindungsgemäße Zusammensetzung können durch Beimengung einer erfindungsgemäßen Verbindung zu einem geeigneten Trägerstoff hergestellt werden. Es kann ein Verdünnungsmittel, ein Bindemittel, einen Füllstoff ein Abbaumittel, einen Duftstoff, einen Farbstoff ein Gleitmittel oder ein Konservierungsmittel in herkömmlicher Art enthalten.
Diese herkömmlichen Arzneimittelträger können zum Beispiel wie bei der Herstellung von Zusammensetzungen für bekannte Analgetika oder Diuretika angewendet werden.
Ein erfindungsgemäßes Arzneimittel liegt vorzugsweise in Form einer Einheitsdosis sowie in einer Form vor, die der Verwendung in der Humanmedizin und der Tiermedizin angepaßt ist. Zum Beispiel können solche Zubereitungen in Form einer Packung vorliegen, der eine geschriebene oder gedruckte Gebrauchsanweisung für die Verwendung als Schmerzbehandlungsmittel oder als Diuretikum beiliegt.
Der geeignete Dosierungsbereich für die erfindungsgemäßen Verbindungen hängt von der zu verwendenden Verbindung und von dem Zustand des Patienten ab. Er hängt unter anderem auch vom Verhältnis der Wirksamkeit zum Resorptionsvermögen sowie von der Häufigkeit und der Art der Verabreichung ab.
Die erfindungsgemäße Verbindung oder Zusammensetzung kann für eine beliebige Verabreichungsart zubereitet werden und liegt vorzugsweise in Form einer Einheitsdosis oder in einer Form vor, in der ein menschlicher Patient sich selbst eine einzelne Dosis verabreichen kann. Vorteilhaft ist, daß das Mittel für orale, rektale, topische, parenterale, intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung geeignet ist. Präparate können dafür eingerichtet sein, daß der wirksame Bestandteil langsam abgegeben wird.
Zusammensetzungen können zum Beispiel in Form von Tabletten, Kapseln, Kissen, Phiolen, Pulvern, Körnchen, Pastillen, wiederauflösbaren Pulvern oder flüssigen Präparaten, zum Beispiel Lösungen oder Suspensionen, oder in Form von Zäpfchen vorliegen.
Die Zusammensetzungen, zum Beispiel die für orale Verabreichung geeigneten, können herkömmliche Arzneimittefträger enthalten, wie Bindemittel, zum Beispiel Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragantgummi oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, zum Beispiel Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Tablettengleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat; Abbaumittel, zum Beispiel Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Natriumstärkeglycolat oder mikrokristalline Cellulose; oder pharmazeutisch verträgliche Härtungsmittel wie etwa Natriumlaurylsulfat.
Zusammensetzungen in fester Form kann man nach herkömmlichen Mischungs-, Abfüll-, Tablettierverfahren oder dergleichen erhalten. Wiederholte Mischvorgänge können angewandt werden, um den Wirkstoff in Zusammensetzungen mit großen Füllstoffmengen gleichmäßig zu verteilen. Wenn die Zusammensetzung in Form eines Pulvers oder einer Pastille vorliegt, kann jeder für die Zubereitung fester Arzneimittel geeignete Trägerstoff verwendet werden, beispielsweise Magnesiumstearat, Stärke, Glucose, Lactose, Saccharose, Reismehl und Kalk. Tabletten können nach bekannten Verfahren der pharmazeutischen Praxis beschichtet werden, insbesondere mit einer magensaftresistenten Schicht. Das Mittel kann auch die Form einer einzunehmenden Kapsel haben, zum Beispiel aus Gelatine, welche die Verbindung enthält, nach Wunsch mit einem Trägerstoff oder anderen Arzneimittelträgern.
Mittel, die als Flüssigkeiten oral verabreicht werden sollen, können beispielsweise in Form von Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder als Trockenprodukt angeboten werden, das vor Gebrauch mit Wasser oder einem anderen geeignetem Velnkel wiederaufzulosen ist. Solche flüssigen Zusammensetzungen können herkömmliche Zusätze enthalten, wie Suspensionsmittel, zum Beispiel Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel, hydrierte Speisefette; emulgierende Stoffe, zum Beispiel Lecithin, Sorbitmonooleat oder Gummi arabicum; wäßrige oder nichtwäßrige Vehikel, einschließlich Speisefette, zum Beispiel Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester, zum Beispiel Glycerinester, oder Propylenglycol oder Ethylalkohol, Glycerin, Wasser oder normale Kochsalzlösung; Konservierungsmittel, zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure; und falls erwünscht die üblichen Duft- und Farbstoffe.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch auf nicht-orale Art verabreicht werden. Nach pharmazeutischem Routineverfahren können die Mittel zum Beispiel für rektale Verabreichung als Zäpfchen zubereitet werden. Sie können auch zum Angebot in injizierbarer Form einer wäßrigen oder nichtwäßrigen Lösung, als Suspension oder Emulsion in einer pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeit zubereitet werden, wie z. B. in sterilem pyrogenfreiem Wasser oder in einem parenteral verträglichen Öl oder Flüssigkeitsgemisch. Die Flüssigkeit kann bakteriostatische Mittel, Anti-Oxidationsmittel oder andere Konservierungsmittel, Puffer oder gelöste Stoffe, um die Mischung mit dem Blut isotonisch zu machen, Verdickungsmittel, Suspensionsmittel oder andere pharmazeutisch verträgliche Zusätze enthalten. Diese Formen werden angeboten in Einheitsdosen wie Ampullen oder Einweginjektionseinheiten, oder in Mehrfachdosisformen, wie z. B. einer Flasche, aus der eine geeignete Menge entnommen werden kann, oder in einer festen Form oder als Konzentrat, das benutzt werden kann, um eine injizierbare Zubereitung herzustellen.
Wie berefts zuvor erwähnt, ist die wirksame Dosis einer Verbindung von der jeweils verwendeten Verbindung, vom Zustand des Patienten und von der Häufigkeit und der Art der Verabreichung abhängig. Eine Einheitsdosis enthält im allgemeinen 20 bis 1000 mg und vorzugsweise 30 bis 500 mg, insbesondere 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, oder 500 mg. Das Mittel kann einmal oder mehrmals am Tag verabreicht werden, zum Beispiel 2, 3, oder 4 Mal täglich, und die gesamte tägliche Dosis für einen 70 kg schweren Erwachsenen liegt nomalerweise im Bereich von 100 bis 3000 mg. In einer anderen Ausführungsförm enthält die Einheitsdosis 2 bis 20 mg des Wirkstoffs und wird, wenn gewünscht, in Vielfachen verabreicht, um die vorstehende tägliche Dosis zu verabreichen.
Innerhalb des oben angegebenen Dosierungsbereichs wurden keine nachteiligen toxikologischen Effekte bei den erfindungsgemäßen Verbindungen beobachtet.
Die vorliegende Erfindung schafft außerdem ein Verfahren für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz und/oder hyponatramischen Erkrannungszustanden bei Saugetieren, insbesondere Menschen, welche die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon an Säugetiere aufweist, die einer solchen Behandlung und/oder Prophylaxe bedürfen.
Erfindungsgemäße Verbindungen und deren Herstellung werden in den folgenden Beispielen veranschaulicht: die Beschreibungen erläutern die Herstellung der Zwischenprodukte. Die Beispiele 1 bis 8 liegen nicht im Schutzumfang der Erfindung und sind nur zu Vergeichszwecken einbezogen.
Die in den Beispielen behandelten Verbindungen sind in der Tabelle I zusammengefaßt.

Beschreibung 1

3-Methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)methylpyridin

14,4 g (0,117 mol) 2-Hydroxymethyl-3-methylpyridin [C.A. 81 (1974), 13400 ] und 23 ml (0,164 mol) Triethylamin wurden in 140 ml trockenem CH&sub2;Cl&sub2; gelöst. Die erhaftene Lösung wurde auf -20ºC gekühlt und msn ließ 13 ml (0,164 mol) Methansulfonylchlorid zutropfen. Die erhaltene Lösung wurde für 2 Stunden bei -20ºC gerührt und dann im Vakuum eingedampft.
Der erhaltene Feststoff wurde in 150 ml kaltem Methanol gelöst und zu der auf -20ºC gekühlten und gerührten Lösung wurden 25 ml (0,3 mol) Pyrrolidin zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, im Vakuum eingedampft und das so erhaltene rote Öl in 150 ml einer 10%igen HCl gelöst; die wäßrige Schicht wurde zweimal mit je 60 ml Ether gewaschen, auf 0ºC gekühlt und durch Hinzufügen von festem NaOH alkalisch gemacht. Die basische Lösung wurde wiederhoft mit Ether extrahiert, die vereinigten Etherextrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Der ölige Rückstand wurde bei 25 mm Hg destilliert, Siedepunkt (Sdp.) 136-139ºC, und ergab 16,2 g eines leicht gelblichen Öls.
IR(unverdünnt): cm-1 3060; 2970; 2780; 1575; 1450.
NMR(CDCl&sub3;) (80 MHz) : δ 1,7 (m, 4H); 2,35 (s, 3H); 2,6 (m, 4H)
(80MHz) 7,1 (dd, 1H); 7,4 (d, 1H); 8,4 (d, 1H).

Beschreibung 2

3-Methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)methylpiperidin

6 g (0,034 mol) 3-Methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)methylpyridin wurden in 120 ml Isoamylalkohol gelöst und unter Stickstoffatmosphäre bei 120ºC 4,8 g Natrium (0,21 mol) in kleinen Portionen in 4 Stunden zugesetzt.
Die erhaltene gelbe Lösung wurde eine weitere Stunde lang bei 120ºC gehalten und dann gekühlt und in 30 g Eis gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht zweimal mit Ether extrahiert; die vereinigte organische Schicht wurden dann mit zweimal 80 ml 37%iger HCl extrahiert; die wäßrige Schicht wurde mit Ether gewaschen und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in 10 ml 40%iger wäßriger NaOH aufgenommen und zweimal mit je 50 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Ethers ergab 3,8 g Rohprodukt als diastereoisomeres Gemisch. Diast. A/Diast. B = 72/22,4(GLC).
IR (unverdünnt): cm-1 3330; 2930; 2780; 1440; 1320.

Beispiel 1

1-(3,4-Dichlorphenyl)acetyl-2-(pyrrolidin-1-yl)methyl-3-methylpiperidinhydrochloridhemihydrat Diastereoisomer A

3,8 g (0,02 mol) 3-Methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)methylpiperidin aus der Beschreibung 2, gelöst in 50 ml trockenem CH&sub2;Cl&sub2;, wurden auf 0ºC gekühlt; zu der erhaftenen Lösung wurden 5 g K&sub2;CO&sub3; zugegeben und dann wurden 5,6 g (0,025 mol) 3,4-Dichlorphenylacetylchlorid unter kräftigem Schütteln zugetropft, wobei die Temperatur bei 0ºC gehaften wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Zimmertemperatur 12 Stunden lang gerührt, dann wurde der Niederschlag abffltriert und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Der ölige Rückstand (Mischung von Diastereoisomeren, 8,1 g) wurde auf 100 g Silicagel chiomatographiert und mit Hexan, das zunehmende Anteile an Ethylacetat enthielt (20 bis 80%), eluiert. Die gesammelten Fraktionen wurden mit HPLC kontrolliert. Die erste Fraktion, die von der obigen Chromatographiersäule gesammelt wurde, enthielt, wie gefünden wurde, Diastereoisomer A fast rein und wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft. Die so erhaltene ölige Verbindung (1,2 g) wurde in Ethylacetat gelöst und wurde mit in Ether gelöstem HCl angesäuert. Das ausgefallene Hydrochlorid wurde zweimal aus Aceton umkristallisiert, wobei 0,7 g reines Diastereoisomer A erhalten wurden, weiße Nadeln, Schmelzpunkt (Schmp.) 216- 220ºC.
C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub7;Cl&sub3;N&sub2;) . 1/2 H&sub2;O
Elementaranalyse : Berechnet C, 55,01; H, 6,75; N, 6,75;
Gefünden C, 55,69; H, 6,85; N, 6,80.
IR(KBr) : cm-1 1630; 1430; 1320; 1255; 770.
NMR(CDCl&sub3;) (80MHz) : δ 1,05 (d, 3H); 1,2-2,45 (m, 10H); 2,5-3,1 (m, 3H); 3,1-4,3 (m, 5H); 4 (AB-System , 2H); 4,9 (dd, 1H); 7,1-7,4 (m, 3H); 11,7 (S,verbreitert, 1H).

Beschreibung 3

3-Methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)methylpiperidin

6 g (0,034 mol) 3-Methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)methylpiperidin, in 150 ml CH&sub3;COOH plus 6 ml CF&sub3;COOH gelöst, wurden an 200 mg PtO&sub2; bei Zimmertemperatur und 280 kPa (40 psi) hydriert, bis die theoretische Menge an Wasserstoff verbraucht war. Der Katalysator wurde abfiltiert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Öl wurde in 40%iger wäßriger NAOH aufgenommen und mit Ether extrahiert. Die vereinigten etherischen Lösungen wurden getrocknet und im Vakuum eingedampft. 6 g gelbes Öl wurden so als ein Diastereoisomerengemisch erhalten. Das Verhätnis Diast. A/Diast. B = 40/60.

Beispiel 2

1-(3,4-Dichlorphenyl)acetyl-2-(pyrrolidin-1-yl)methyl-3-methylpiperidinhydrochlorid Diastereoisomer B

6 g (0,033 mol) 3-Methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)methylpiperidin aus der Beschreibung 3 wurden mit 7,1 g (0,035 mol) 3,4-Dichlorphenylacetylchlorid umgesetzt, wie im Beispiel 1 beschrieben. Der so erhaltene ölige Rückstand (12,3 g) wurde auf 150 g Silicagel chromatographiert und mit Hexan, das wachsende Anteile an Ethylacetat enthielt (20-100%), eluiert.
Die gesammelten Fraktionen wurden mit HPLC kontrolliert. Dabei wurde gefünden, daß die letzten Fraktionen fast reines Diastereoisomer B enthielten, das in der gleichen Weise wie das Diastereoisomer A in das Hydrochlorid überführt wurde. Das Salz wurde zunächst aus Aceton und dann aus Methanol auskristallisiert, wobei sich 1,2 g reines Diastereoisomer-B- Hydrochlorid als weiße Nadeln, Schmp. 164-165ºC, ergaben.
C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub7;Cl&sub3;N&sub2;O
Elementaranalyse :Berechnet C, 56;23; H, 6;71; N, 6,90;
Gefünden C, 56,28; H, 6,74; N, E,93.
IR(KBr) : cm-1 1635; 1440; 1420; 1245; 770.
NMR(CDCl&sub3;) (80 MHz) : δ 0,9 (d, 3H); 1,0-2,5 (m, 9H); 2,5-3,1 (m, 3H); 3,1-4,2 (m, 5H); 4 ( AB-System , 2H); 5,12 (dt, 1H); 7,1-7,5 (m, 3H); 11,0 (s,verbreitert, 1H).

Beschreibung 4

2-Aminomethyl-4-methylpyridin

2 g (0,0169 mol) 2-Cyan-4-methylpyridin [J. Am. Chef Soc. 78 (1956), 5842-5843] in 400 ml Methanol, der 12 Gew.-% Ammoniak enthielt, gelöst, wurden an 2 g Raney-Nickel bei Zimmertemperatur und 140 kPa (20 psi) hydriert, bis die theoretische Menge an Wasserstoff verbraucht war.
Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Das erhaltene ölige Produkt, 1,8 g, war hinreichend rein für den nächsten Schritt.
NMR(CDCl&sub3;) (80 MHz) :δ 2,3 (s, 3H); 3,9 (S, 2H); 7 (d, 1H); 7,1 (s, 1H); 8,4 (d, 1H).

Beschreibung 5

4-Methyl-2-(pyrrolidin-2-on-1-yl)methylpyridin

3,66 g (0,03 mol) 4-Methyl-2-aminomethylpyridin wurden in 60 mi trockenem CHCl&sub3; gelöst, 16,8 ml Triethylamin wurden hinzugegeben und die erhaltene Lösung wurde auf -20ºC gekühlt. 4 g (0,036 mol) 4-Chlorbutyroylchlorid wurden dann unter Rühren und Kühlen mit einer solchen Geschwindigkeit hinzugetropft, daß die Temperatur bei -20ºC gehalten wurde.
Die Reaktion wurde unter Rühren bei Zimmertemperatur in 2 Stunden zu Ende gebracht, TLC CHCl&sub3;/MeOH(NH&sub3;; 94,5/5/0.5.
Das Reaktionsgemisch wurde in 40 ml einer 20%igen Na&sub2;CO&sub3;-Lösung gegossen; die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde zweimal mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft.
Das erhaltene rohe Öl wurde in 300 ml trocknem THF gelöst und unter Stickstoffatmosphäre wurden bei 0ºC 1,3 g 80%iges NaH und 1 ml HMPT zugesetzt. Die erhaltene Suspension wurde 4 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt und auf 100 g Eis gegossen. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde dreimal mit je 100 ml Ether extrahiert.
Die vereinten etherischen Extrakte wurden über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt. Das erhaltene ölige Produkt, 5,4 g, war hinreichend rein für den nächsten Schritt: TLC CHCl&sub3;/MeOH/NH&sub3; 86/10/0,6.
IR(unverdünnt) : cm-1 1690; 1610; 1290.
NMR(CDCl&sub3;) (80 MHz) : δ 2 (t, 2H); 2;4 (S, 3H); 2,6 (t, 2H); 3,4 (t, 2H); 4,5 (s, 2H); 7,1 (m, 2H); 8;4 (d, 1H).

Beschreibung 6

4-Methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)methylpiperidin

Durch Reduktion von 2 g 4-Methyl-2-(pyrrolidin-2-on-1-yl)methylpyridin mit LiAlH&sub4; in THF wurden unter Verwendung der Standardmethode 1,7 g des entsprechenden Amins erhalten.
Die Verbindung war hinreichend rein für den folgenden Schritt: TLC CHCl&sub3;/MeOH/NH&sub3; 86/10/0,6.
IR (unverdünnt) : cm-1 2970; 2800; 1610.
1,7 g 4-Methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)methylpyridin wurden katalytisch reduziert wie in Beschreibung 3.
Es wurden 1,4 g eines schwach gelben Öls erhalten. Die Verbindung war hinreichend rein für den folgenden Schritt: TLC CHCl&sub3;/MeOH/NH&sub3; 75/25/2
IR (unverdünnt) : cm-1 3340; 2930; 2780; 1460; 1440.

Beispiel 3

1-(3,4-Dichlorphenylacetyl)-2-(pyrrolidin-1-yl)methyl-4-methylpiperidinhydrochloridheminydrat Diastereoisomer A

1,4 g (0,0077 mol) 4-Methyl-2-(1-pyrrolidinyl)methylpiperidin wurde mit 2,1 g (0,0093 mol) 3,4-Dichlorphenylacetylchlorid zur Reaktion gebracht, wie in Beispiel 1 beschrieben. Der so erhaltene ölige Rückstand (3,1 g) wurde auf 60 g Silicagel chromatographiert, mit CH&sub2;Cl&sub2; eluiert, das wachsende Anteile an Methanol enthielt (0,5 bis 1.5%).
Die Fraktionen, die das reine Diastereoisomer A enthielten, wurden gesammelt und bis zur Trockene eingeengt. Lediglich Spuren des Diastereoisomers B wurden durch TLC entdeckt (86/10/0,6 CHCl&sub3;/MeOH/NH&sub3;).
Das Hydrochlorid des Diastereoisomeren A wurde aus Ethylacetat abgeschieden und aus Aceton umkristallisiert.
Das Hydrochlorid des Diastereoisomeren A wurde aus Ethylacetat abgeschieden und aus Aceton umkristallisiert.
Weiße Nadeln, Schmp. 199-201ºC.
C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub7;Cl&sub3;N&sub2;O . 1/2 H&sub2;O
Elementaranalyse : Berechnet C, 55;01; H, 6,75; N, 6,75; Cl, 25,64
Gefunden C, 55,70; H, 6,79; N, 6,74; Cl, 25,36.
IR (KBr) : cm-1 1650; 1440; 1225.
NMR (CDCl&sub3;) (80 MHz) : δ 1,1 (d, 3H); 1,3-2,5 (m, 10H); 2,5-3,1 (m, 3H); 3,1-4;3 (m, 7H); 5 (m, 1H); 7,1-7,4 (m, 3H); 12 (s, verbreitert, 1H).

Beschreibung 7

5-Methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)methylpiperidin

Ausgehend von 5-Methylpicolinsäure [Helv. Chem. Acta 79 (1975), 683] wurde 5- Methylpipecolinsäure durch die Standardmethode erhalten; diese wurde in N- Benzyloxycarbonyl-5-methylpipecolinsäure umgewandelt und danach in 5-Methyl-2- (pyrrolidin-1-yl)carbonylpiperidin [schwach geibes Öl, IR (unverdünnt) cm&supmin;¹: 3450; 1640; 1420], wie beschrieben in unserem vorigen Patent UK 8629642 (11.12.1986, Seite 16-17).
Durch Reduktion von 4,5 g (0,023 mol) 5-Methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)carbonylpiperidin mit LiAlH&sub4; in THF wurde das entsprechende Diamin erhalten. Die diastereoisomere Zusammensetzung wurde durch GLC überprüft, die auf einer 10 m -50% Ph-Me-Silikon- Kapillarsäule von 800 bis 1800 durchgeführt wurde (Geschwindigkeit 5º/min). Diast. A Rt 8,86 (57,93%), Diast. B Rt 9,11 (42,07 %).
IR (unverdünnt): cm-1 3340; 2920; 2780; 1460; 1435.

Beispiel 4

1-(3,4-Dichlorphenylacetyl)-2-(pyrrolidin-1-yl)methyl-5-methylpiperidinhydrochlorid Diastereoisomer A

Durch Umsetzung von 3,5 g (0, 19 mol) 5-Methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)methylpiperidin mit 5,6 g (0,025 mol) 3,4-Dichlorphenylacetylchlorid, wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden 7,4 g des Rohproduktes erhalten. Dieses wurde auf 80 g Silicagel (Hexan-Ethylacetat) chromatographiert und die so erhaltenen Fraktionen wurden mittels HPLC geprüft.
Das reine Diastereoisomer A wurde als Hydrochlorid durch Kristallisation aus Methanol erhalten, 1,2 g, Schmp. 218-219ºC.
C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub7;Cl&sub3;N&sub2;O
Elementaranalyse : Berechnet C, 56,23; H, 6,71; N, 6,90; Cl, 26,21
Gefünden C, 56,30; H, 6,74; N, 6,88; Cl, 26,26
IR (KBr) : cm-1 1640; 1420; 1240.
NMR (CDCl&sub3;) (300MHz) : δ 0,95 (d, 3H); 1,5 (d, 2H); 1,75 (m, 1H); 2 (m, 4H); 2,2 (m, 2H); 2,7 (m, 1H); 2,85 (m, 2H); 3,6 (m, 2H); 3,8 (m, 1H); 3,95 (m, 2H); 3,8 (AB- System, 2H); 5,2 (m, 1H); 7,3 (m, 3H); 11,6 (s, verbreitert, 1H).
Die letzten Fraktionen wurden gesammelt, sie ergaben ein 50/50-Gemisch der Diast. A und B.

Beschreibung 8

6-Methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)methylpyridin

Durch Umsetzung von 7,1 g (0,058 mol) 6-Methyl-2-pyridylmethanol [dargestellt wie beschrieben in Helv. Chim. Acta (1957), 2429] mit Methansulfonylchlorid und danach mit Pyrrolidin, wie in Beschreibung 1, wurden 7,5 g eines gelben Öls (Sdp. 62-65ºC 80 mm Hg) erhalten.

Beschreibung 9

6-Methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)methylpiperidin

6 g (0,034 mol) 6-Methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)methylpyridin wurden reduziert wie in Beschreibung 2 und ergaben 4 g eines gelben Öls.
Die diastereoisomere Zusammensetzung wurde durch gaschromatographische Analyse wie in Beschreibung 7 geprüft; Diastereoisomer A. Rt 7,76 77%, Diastereosiomer B Rt 8,96 16%.
IR (unverdünnt): cm-1 3320; 2960; 2930; 2780; 1460; 1440.

Beispiel 5

1-(3,4-Dichlorphenyl)acetyl-2-(pyrrolidin-1-yl)methyl-6-methylpiperidinhydrochlorid Diastereoisomer A

4 g (0,022 mol) 6-Methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)methylpiperidin wurden mit 6,7 g (0,030 mol) 3,4-Dichlorphenylacetylchlorid umgesetzt, wie in Beispiel 1 beschrieben. Der so erhaltene ölige Rückstand (10 g) wurde auf 80 g Silicagel chromatographiert und mit CH&sub2;Cl&sub2; eiuiert, das wachsende Anteile an Methanol enthielt (0,5 bis 1%).
Das schnell wandernde Diastereoisomer A wurde so erhalten und in sein Hydrochloridsalz umgewandelt, das aus Aceton/Methanol auskristallisiert wurde, 3 g, weiße Nadeln, Schmp. 224-225ºC.
C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub7;Cl&sub3;N&sub2;O
Elementaranalyse : Berechnet C, 56,23; H, 6,71; N, 6,90; Cl, 26,21
Gefünden C, 55,93; H, 6,68; N, 6,81; Cl, 26,05
IR (KBr) : cm-1 1640; 1480; 1400; 1280.
NMR (CDCl&sub3;) (300MHz) : δ 1,25 (d, 3H); 1,5-1,8 (m, 6H); 1,8-1,45 (m, 4H); 1,45-3 (m, 4H); 3,1-3,7 (m, 2H); 3,8 (s, 2H); 3,8-4,2 (m, 1H); 4,9 (m, 1H); 7,1-7,4 (m, 3H); 12 (s, verbreitert, 1H).

Beispiel 6

1-(3,4-Dichlorphenyl)acetyl-2-(pyrrolidin-1-yl)methyl-6-methylpiperidinhydrochlorid hemihydrat Diastereoisomer A

Nach Abtrennung des Isomers A wurde die Eluierung von der Säule fortgesetzt unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2;, das 1 % Methanol enthielt. Das reine Diastereoisomer B wurde so erhalten und in sein Hydrochloridsalz umgewandelt, das aus Aceton/Methanol auskristallisiert wurde, 1 g, weiße Nadeln, Schmp. 156-158ºC.
C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub7;Cl&sub3;N&sub2;O . 1/2 H&sub2;O
Elementaranalyse = Berechnet C, 55,00; H, 6;75; M, 6,75; Cl, 25,67
Gefunden C, 55,33; H, 6,67; N, 6,75; Cl, 25,49.
IR (KBr) : cm-1 1630; 1480; 1400; 1280.
NMR (CDCL&sub3;) (300 MHz) : δ 1,4 (d, 3H); 1,5-1,8 (m, 6H); 1,8-2,2 (m, 5H); 2,3-2,8 (m, 2H); 3,1-(d, 2H); 3,1-3,5 (m, 4H); 3,6 (s, 2H); 3,9 (m, 1H); 4,3 (m, 1H); 12 (s, verbreitert, 1H). TABELLE 1 Besispiel Diastereoisomer Summenformel Schmelzpunkt (ºC)

Beschreibung 10

2-(Pyrrolidin-1-yl)carbonyl-3-hydroxypyridin

18 g (0,093 mol) Ethyl-3-hydroxypicolinat [J. Heterocyclic Chem. 23 (1986), 665] wurden auf -5ºC gekühlt und unter Stickstoffatmospäre 250 ml Pyrrolidin hinzugefügt. Nach der Zugabe ließ man die Lösung Zimmertemperatur erreichen, es wurde 24 h gerührt und dann im Vakuum eingedampft, wobei man 15 g der Titelverbindung als schwach gelbes Öl erhielt, welches beim Stehen auskristallisierte.
NMR (CDCl&sub3;) (80 MHz) : δ 8,2-8,0 (m, 1H); 7,45-7,2 (m, 2H); 5,8 (s verbreitert, 1H) ; 4,3-4,0 (m, 2H); 3,9-3,55 (m, 2H); 2,2-1,8 (m, 4H).

Beschreibung 11

2-(Pyrrolidin-1-yl)carbonyl-3-hydroxypiperidin (diastereoisomeres Amingemisch)

10 g (0,052 mol) 2-(Pyrrolidin-1-yl)carbonyl-3-hydroxypyridin, gelöst in 100 ml Essigsäure und 8 ml Trifiuoressigsäure, wurden bei 280 kPa (40 psi) über 1 g PtO&sub2; bei Zimmertemperatur hydriert, bis die theoretische Menge Wasserstoff verbraucht war. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 20%iger NaOH aufgenommen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, welches getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft wurde. 8,5 g der Titelverbindung wurden als ein 80/20 diastereoisomeres Gemisch erhalten, das ohne weitere Reinigung für den folgenden Schritt verwendet wurde.
IR (unverdünnt) : 3420; 2930; 1650; 1490 cm&supmin;¹

Beschreibung 12

2-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-3-hydroxypiperidin (Gemisch diastereoisomerer Diamine)

Durch Reduktion von 5 g (0,025 mol) 2-(Pyrrolidin-1-yl)carbonyl-3-hydroxypiperidin mit 1,2 g (0,025 mol) LiAlH&sub4; in 100 ml trockenem THF wurden bei alkalischer Aufarbeitung 3 g der Titelverbindung erhalten.
Die Verbindung war hinreichend rein für den folgenden Schritt.

Beispiel 7

1-(3,4-Dichlorphenyl)acetyl-2-(pyrrolidin-1-yl)methyl-3-hydroxypiperidinhydrochlorid Diastereoisomer A trans

3,0 g (16 mmol) 2-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-3-hydroxypiperidin wurden mit 0,89 g (8,9 mmol) K&sub2;CO&sub3; and 3,98 g (17,9 mmol) 3,4-Dichlorphenylacetylchlorid umngesetzt, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit Ausnahme der Ausgangstemperatur, die bei -20ºC gehalten wurde.
Der so erhaltene ölige Rückstand wurde auf 180 g Silicagel chromatographiert, mit Methylenchlorid, das wachsende Anteile an Methanol (0 - 3,5%) enthielt, eluiert und ergab 0,95 g des am wenigsten polaren Produktes, das in 10 ml Ethylacetat gelöst und mit HCl/Diethylether auf sauren pH gebracht wurde.
Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet und ergab 0,065 g der Titelverbindung. Schmp. 244-246ºC.
C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub5;Cl&sub3;N&sub2;O&sub2;
Elementaranalyse : Berechnet C, 53,01; H, 6,17; N, 6,87;
Gefünden C, 53,60; H, 6,22; N, 6,80.
IR Freie Base (unverdünnt) : 3400; 1630; 1450; 1255 cm&supmin;¹
NMR (DMSO) : δ 10,2 (s, Verbreitert, 1H); 7,9-6,9 (m, 3H); (300 MHz) 5,05-4,84 (m, 1H); 4,15-2,80 (m, 10H); 2,27-1;74 (m, 10H).

Beispiel 8

1-(3,4-Dichlorphenyl)acetyl-2-(pyrrolidin-1-yl)methyl-3-hydroxypiperidinhydrochlorid Diastereoisomer B cis

Bei Fortsetzung der Eluierung der in Beispiel 7 beschriebenen chromatographischen Säule mit einem wachsenden Anteil an Methanol (3,5 - 5%) wurden 250 mg eines zweiten Produktes erhalten. Dieses wurde in 40 ml Ethylacetat gelöst und die Lösung mit HCl/Diethylether zu saurem pH gebracht.
Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet und ergab 180 mg der Titelverbindung. Schmp. 259-262ºC.
C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub5;Cl&sub3;N&sub2;O&sub2;
Elementaranalyse : Berechnet C, 53,01; H, 6,17; N, 6,87;
Gefünden C, 53,82; H, 6,28; N, 6,80.
IR Freie Base (KBr) : 3400; 1640; 1445; 1245 cm&supmin;¹
NMR (DMSO) (300MHz) : δ 10,25 (s, verbreitert, 1H); 7,81-6,96 (m, 3H); 5,08-4,88 (m, 1H); 4,26-2,78 (m, 10H); 2,35-1,15 (m, 10H).

Beschreibung 13

3,3-Dichlor-4,4-dimethyl-2-oxoperhydroazepin

Zu einer gerührten Lösung von 63,2 g (0,303 mol) Phosphorpentachlorid in 200 ml Methylenchlorid wurden bei 10ºC 14,3 g (0,1 mol) 3,3-Dimethylcyclohexanonoxim [Beil. 7,22- 23], gelöst in 50 ml Methylenchlorid, zugegeben und die Temperatur wurde unter 10ºC gehalten. Nach der Zugabe ließ man die Lösung Zimmertemperatur erreichen, das Rühren wurde weitere 3 Stunden fortgesetzt. Man ließ Chlorgas hindurchperlen, um eine gesättigte Lösung zu erhalten. Die Reaktion wurde durch Zugabe von zerkleinertem Eis und danach von gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung beendet. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit heißem n-Hexan behandelt und filtriert.
Der so erhaltene Feststoff wurde gewaschen und getrocknet und ergab 3,8 g der Titelverbindung. Schmp. 200-202ºC.
NMR(CDCl&sub3;) (80 MHz) :δ 7,0-6,2 (s, verbreitert, 1H); 3,4 (m, 2H); 2,15-1,55 (m, 4H); 1,3 (ds, 6H).

Beschreibung 14

3-Chlor-4,4-dimethyl-2-oxoperhydroazepin

3,8 g (0,018 mol) 3,3-Dichlor-4,4-dimethyl-2-oxoperhydroazepin wurden in 300 ml Eisessiggelöst und bei 280 kPa (40 psi) Wasserstoff mit 1,9 g 10% Pd/C geschüttelt. Als die theoretische Menge Wasserstoff verbraucht war, wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, was 3 g der Titelverbindung ergab, die ausreichend rein war für den folgenden Schritt.
NMR(CDCl&sub3;) (80 MHz) : δ 6,9-6,1 (s,verbreitert, 1H) 4,2 (m, 1H); 3,95-3,45 (m, 1H); 3,3-2,75 (m, 1H); 2,35-1,25 (m, 4H); 1,15 (ds, 6H).

Beschreibung 15

3,3-Dimethylpipecolinsäure

Eine Suspension von 7,0 g (0,04 mol) 3-Chlor-4,4-dimethyl-2-oxoperhydroazepin und 13,84 g (0,043 mol) Ba(OH)&sub2;8H&sub2;O in 150 ml Wasser wurde in einer Parr-Apparatur bei 150ºC für 4 Stunden erhitzt. Dann wurden 5,79 g (0,043 mol) Ammoniumsulfat hinzugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und die Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit heißem 2-Propanol behandelt und abfiltriert und ergab 5 g der Titelverbindung. Schmp. > 305ºC.
IR (KBr) : 3200 (verbreitert); 3030; 1590; 1400 cm&supmin;¹

Beschreibung 16

1-Ethoxycarbonyl-3,3-dimethylpipecolinsäure

Zu einer gerührten Lösung von 5 g (0,031 mol) 3,3-Dimethylpipecolinsäure und 4,44 g (0,033 mol) Kaliumcarbonat in 45 ml Wasser bei 0ºC wurden tropfenweise 3,61 g (0,033 mol) Ethylchlorformiat gegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, ließ man die Lösung Zimmertemperatur annehmen und das Rühren wurde für 4 Stunden fortgesetzt. Diese Lösung wurde mit 30 ml Methylenchlorid gewaschen, dann mit 10%iger HCl auf sauren pH gebracht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergaben 4,4 g der Titelverbindung.
IR (unverdünnt): 3250 (verbreitert); 2950; 1740; 1680 cm&supmin;¹

Beschreibung 17

2-(Pyrrolidin-1-yl)carbonyl-3,3-dimethylpiperidin

Zu einer gerührten Mischung von 5,6 g (0,026 moi) 1-Ethoxycarbonyl-3,3- dimethylpipecolinsäure in 50 ml Methylenchlorid bei 0ºC unter Stickstoff wurden 5,0 g (0,041 mol) Oxalylchlorid gegeben. Nach der Zugabe ließ man die Lösung Zimmertemperatur erreichen, sie wurde 24 Stunden gerührt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der rohe ölige Rückstand wurde in 30 ml Methylenchlorid gelöst und zu einer gerührten Lösung von 4,44 g (0,062 mol) Pyrrolidin in 30 in) Methylenchlorid bei 0ºC gegeben. Nach der Zugabe ließ man die Lösung Zimmertemperatur erreichen und das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Diese Lösung wurde mit gesättigter Natriumhhydrogencarbonatlösung und dann mit 10%iger HCl gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 10%iger NaOH auf basischen pH gebracht und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergaben 3,0 g der Titelverbindung.
IR (unverdünnt) : 3480; 2940; 1700; 1460 cm&supmin;¹

Beschreibung 18

2-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-3,3-dimethylpiperidin

Durch Reduktion von 2,6 g (0,013 mol) 2-(Pyrrolidin-1-yl)carbonyl-3,3-dimethylpiperidin mit 0,52 g (0,013 mol) LiAlH&sub4; in 100 ml trockenem THF wurden bei alkalischer Aufarbeitung 2,0 g der Titelverbindung erhalten. Die Verbindung war hinreichend rein für den folgenden Schritt.
NMR (CDCl&sub3;) (80MHz) : δ 3,15-2,8 (m, 1H); 2,6-2,0 (m, 8H); 1,7- 1,45 (m, 5H); 1,45-1,0 (m, 4H); 0,75 (ds, 6H).

Beispiel 9

1-(34-Dichlorphenyl)acetyl-2-(pyrrolidin-1-yl)methyl-3,3-dimethylpiperidinhydrochlorid

1,0 g (5,49 mmol) 2-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-3,3-dimethylpiperidin wurden mit 0,76 g (5,76 mmol) K&sub2;CO&sub3; und 1,28 g (5,76 mmol) 3,4-Dichlorphenylacetylchlorid umgesetzt, wie in Beispiel Nr. 1 beschrieben. Der so erhaltene ölige Rückstand wurde in 30 ml Ethylacetat aufgelöst und die Lösung wurde mit HCL/Diethylether auf sauren pH gebracht. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet und ergab 600 mg der Titelverbindung. Schmp. 202-204ºC.
C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub9;Cl&sub3;N&sub2;O
Elementaranalyse :Gefünden C, 57,21; H, 6,96; N, 6,67; Berechnet C, 57,11; H, 7,00; N, 6,65.
IR(KBr) : 3430 (verbreitert) ; 2960; 2550; 2460; 1680 cm&supmin;¹
NMR(CDCl&sub3;) (80MHz) : δ 11,8-11,2 (s, verbreitert, 1H); 7,45-7,15 (m, 3Hz; 4,9-4,65 (m, 1H); 4,2-3,2 (m, 8H); 3,05-2,55 (m, 2H); 2,5-1,7 (m, 4H); 1,6-1,2 (m, 4H); 0,95 (ds, 6H).

Beispiel 10

1-(4-Trifluormethylphenyl)acetyl-2-(pyrrolidin-1-yl)methyl-3,3-dimethylpiperidinhydrochlorid

0,8 g (4,38 mmol) 2-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-3,3-dimethylpiperidin wurden mit 0,43 g (4,6 mmol) K&sub2;CO&sub3; und 1,02 g (4,6 mmol) 4-Trifluormethylphenylacetylchlorid umgesetzt, wie in Beispiel Nr. 1 beschrieben. Der so erhaltene ölige Rückstand wurde in 25 ml Ethylacetat gelöst und die Lösung mit HCl/Diethylether auf sauren pH gebracht. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet und ergab 350 mg der Titelverbindung. Schmp. 208-210ºC.
C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;ClF&sub3;N&sub2;O
Elementaranalyse : Berechnet C,60,20; H,7,21; N,6,68; Cl,8,46;
Gefunden C,60,02; H,7,15; N,6,58; Cl,8,35.
IR(KBr) : 3450 (verbreitert); 3970; 2700; 2620; 2490; 1630; 1430; 1330 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;) (80MHz) : δ 12,0-11,3 (s, verbreitert, 1H); 7,7-7,4 (m, 4H); 4,95-4,65 (m, 1H); 4,3-3,1 (m, 6H); 3,05-2,50 (m, 4H); 2,5-1,75 (m, 4H);. 1,5-1,15 (m, 4H); 0,90 (s, 6H).

Beschreibung 19

3,3-Dichlor-6,6-dimethyl-2-oxoperhydroazepin

Die n-Hexanlösung aus Beschreibung 13 enthält ein 5:1-Gemisch aus der Titelverbindung und 3,3-Dichlor-4,4-dimethyl-2-oxoperhydroazepin.
Diese Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie auf Silicagel chromatographiert, mit einer 8:2-Mischung von Diethylether und n-Hexan eluiert und ergab 3,0 g der Titelverbindung.
NMR(CDCl&sub3;) (80MHz) : δ 6,9-6,2 (m, 1H); 3,2-2,95 (m, 2H); 2,75- 2,45 (m, 2H); 1,9-1,6 (m, 2H); 0,9 (s, 6H).

Beschreibung 20

3-Chlor-6,6-dimethyl-2-oxoperhydroazepin

3,0 g (14,3 mmol) 3,3-Dichlor-6,6-dimethyl-2-oxoperhydroazepin wurden in 300 ml Eisessig gelöst und bei 280 kPa (40 psi) Wasserstoff mit 1,9 g 10% Pd/C geschüttelt. Als die theoretische Menge Wasserstoff verbraucht war, wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft und ergab 2,5 g der Titelverbindung.
NMR(CDCl&sub3;) (80MHz) : δ 6,9-6,0 (m,verbreitert, 1H); 4,65-4,45 (m, 1H); 3,5-3,15 (m, 1H); 3,0-2,5 (m, 1H); 2,25- 1,2 (m, 4H); 0,9 (ds, 6H).

Beschreibung 21

5,5-Dimethylpipecolinsäuremethylesterhydrochlorid

2,71 g (15,44 mmol) 3-Chlor-6,6-dimethyl-2-oxoperhydroazepin wurden in einer Lösung von 5,11 g (17,0 mmol) Ba(OH)&sub2;8H&sub2;O in 100 ml H&sub2;O suspendiert und dann 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. 2,14 g (17,0 mmol) Ammoniumsulfat wurden zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und die Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 80 ml Methanol bei 0ºC aufgenommen und 3,3 ml (46,32 mmol) Thionylchlorid wurden tropfenweise zugesetzt. Nach der Zugabe wurde die Lösung 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und im Vakuum eingedampft und ergab 2,5 g der Titelverbindung, die hinreichend rein für den folgenden Schritt war. Schmp. 178-180ºC.
IR(KBr) : 3000 (verbreitert); 1710; 1630; 1590; 1480; 1400 cm&supmin;¹

Beschreibung 22

2-(Pyrrolidin-1-yl)carbonyl-5,5-dimethylpiperidin

4,2 g (23,5 mmol) 5,5-Dimethylpipecolinsäuremethylesterhydrochlorid wurde zu 40 ml Pyrrolidin gegeben, das bei 0ºC gehalten war. Nach der Zugabe ließ man die Lösung Zimmertemperatur erreichen und das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 30 ml 40%iger NAOH behandelt, mit Diethylether extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft und ergab 3,3 g der Titelverbindung.
IR (unverdünnt): 3480; 2940; 1680; 1450 cm&supmin;¹

Beschreibung 23

2-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5,5-dimethylpiperidin

Durch Reduktion von 3,3 g (15,69 mmol) 2-(Pyrrolidin-1-yl)carbonyl-5,5- dimethylpiperidin mit 0,89 g (23,5 mmol) LiAlH&sub4; in 80 ml trockenem THF wurden bei alkalischer Aufarbeitung 2,5 g der Titelverbindung erhalten. Die Verbindung war hinreichend rein für den folgenden Schritt.
NMR (CDCl&sub3;) (80MHz) : δ 2,75-2,1 (m, 9H); 2,0-1,5 (m, 5H); 1,5-1,1 (m, 4H); 0,9 (ds, 6H).

Beispiel 11

1-(3,4-Dichlorphenyl)acetyl-2-(pyrrolidin-1-yl)methyl-5,5-dimethylpiperidinhydrochlorid

2,5 g (12,73 mmol) 2-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5,5-dimethylpiperidin wurden mit 1,38 g (14,0 mmol) K&sub2;CO&sub3; und 3,1 g (14,0 mmol) 3,4-Dichlorphenylacetylchlorid umgesetzt, wie in Beispiel 1 beschrieben.
Der so erhaltene ölige Rückstand wurde in 50 ml Ethylacetat gelöst und die Lösung mit HCl/Diethylether zu saurem pH gebracht. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet und ergab 2,5 g der Titelverbindung. Schmp. 208-209ºC.
C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub9;Cl&sub3;N&sub2;O
Elementaranalyse : Berechnet C, 57,21; H, 6,96; N, 6,67;
Gefünden C, 57,20; H, 7,03; N, 6,66.
IR (KBr) : 3450; 2960; 2400; 1690; 1640; 1480; 1430 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;) (90MHz) : δ 12,0-11,2 (s, verbreitert, 1H); 7,55-7,3 (m, 3H); 5,45-5,1 (m, 1H); 4,4-3,1 (m, 8H); 3,1-1,1 (m, 10H); 0,9 (ds, 6H).

Beispiel 12

1-(5,6,7,8-tetrahydronapht-2-yl)acetyl-2-(pyrrolidin-1-yl)methyl-3,3-dimethylpiperidinhydrochlorid

Zu einer gerührten Lösung von 0,7 g (3,84 mmol) 2-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-3,3- dimethylpiperidin und 0,87 g (4,6 mmol) 5,6,7,8-Tetrahydronapht-2-ylessigsäure in trockenem CHCl&sub3; bei -10ºC wurden 1,43 g (6,97 mmol) DCC, gelöst in 10 ml trockenem CHCl&sub3;, zugegeben. Nach der Zugabe ließ man die Lösung Zimmertemperatur erreichen und das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum emgedampft. Der Rückstand wurde in 30 ml Ethylacetat gelöst und mit 10%iger NaOH gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der ölige Rückstand wurde mit 30 ml Ethylacetat aufgenommen und mit HCl/Diethylether zu saurem pH gebracht. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet und ergab 550 mg der Titelverbindung. Schmp. 197-199ºC.
C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub7;ClN&sub2;O
Elementaranalyse : Berechnet C,71,17; H,9,20; N,6,91; Cl,8,75;
Gefünden C,71,02; H,9,09; N,6,88; Cl,8,74.
IR (KBr) : 3420 (verbreitert) ; 2930; 2700; 1670; 1460 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;) (80MHz) : δ 11,7-10,8 (s, verbreitert, 1H); 7,05-6,85 (m, 3H); 4,95-4,60 (m, 1H); 4,20-3,05 (m, 6H); 3,0-2,4 (m, 8H); 2,4-1,45 (m, 8H); 1,40-1,0 (m, 4H); 0,9 (s, 6H)

Beispiel 13

1-[1-Oxo-3,4-dihydro-(2H)-napht-6-yl]acetyl-2-(pyrrolidin-1-yl)methyl-3,3-dimethylpiperidin

300 mg (1,65 mmol) 2-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-3,3-dimethylpiperidin wurden mit 273 mg (1,78 mmol) K&sub2;CO&sub3; und 441 mg (1,98 mmol) 1-Oxo-3,4-dihydro-(2H)-napht-6-ylacetylchlorid umgesetzt wie im Beispiel Nr. 1 beschrieben. Der ölige Rückstand wurde mit Flash- Chromatographie auf Silicagel chromatographiert, mit einem 94,5:5:0,5-Gemisch von CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/conc. NH&sub4;OH eluiert und ergab 150 mg der Titelverbindung als viskoses Öl.
C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub2;
IR (Unverdünnt) : 2960; 2875; 2780; 1685; 1640; 1610; 1450 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;) (80MHz) : δ 7,9-7,0 (m, 3H); 4,7-4,35 (m, 1H); 3,85-3,6 (m, 5H); 3,6-1,9 (m, 9H); 1,9-1,0 (m, 10H) 0,9 (ds, 6H).

Beschreibung 24

3,3-Dichlor-5,5-dimethyl-2-oxoperhydroazepin

23,7 g (0,167 mol) 4,4-Dimethylcyclohexanonoxim [Beil. 7,I,17] und 104,8 g (0,503 mol) Phosphorpentachlorid in 300 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden wie in Beschreibung 13 umgesetzt und ergaben 15,2 g der Titelverbindung. Schmp. 108-110ºC.
NMR (CDCl&sub3;) (80MHz) : δ 7,0-6,5 (s, verbreitert, 1H); 3,55-3,20 (m, 2H); 2,55 (s, 2H); 1,7-1,35 (m, 2H); 1,1 (s, 6H).

Beschreibung 25

3-Chlor-5,5-dimethyl-2-oxoperhydroazepin

15,2 g (0,086 mol) 3,3-Dichlor-5,5-dimethyl-2-oxoperhydroazepin wurden in 900 ml Eisessig gelöst und bei 280 kPa (40 psi) Wasserstoff mit 7 g 10% Pd/C wie in Beschreibung 14 geschüttelt und ergaben 13,6 g der Titelverbindung. Schmp. 100-103ºC.
NMR (CDCl&sub3;) (80MHz) : δ 7,5-6,8 (rn,verbreitert, 1H); 4,85-4.5 (m, 1H); 3,4-3,05 (m, 2H); 2,0-1,85 (m, 2H); 1,6-1,3 (m, 2H); 1.05 (ds, 6H).

Beschreibung 26

4,4-Dimethylpipecolinsäuremethylesterhydrochlorid

Eine Suspension von 9,6 g (0,054 mol) 3-Chlor-5,5-dimethyl-2-oxoperhydroazepin und 18,98 g (0,054 mol) Ba(OH)&sub2;8H&sub2;O in 250 ml Wasser wurde in einer Parr-Apparatur für 2 Stunden auf 110ºC erhitzt. Dann wurden 7,22 g (0,054 mol) Ammoniumsulfat zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und die Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit heißem 2-Propanol behandelt und abfiltriert und lieferte einen weißen Feststoff, der in Wasser gelöst und über eine Ionenaustauschersäule (Dovex 50) geführt wurde. Die restlichen Salze wurden mit 200 ml Wasser und die Aminosäure mit 2N Ammoniumhydroxid entfernt und es wurden 6,0 g 4,4-Dimethylpipecolinsäure erhalten. Schmp. > 300ºC (Zersetzung (Zers.)).
Die Aminosäure wurde bei 0ºC in 150 ml Methanol aufgenommen und 8,25 ml (0,11 mol) Thionylchlorid wurden tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Lösung zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt und im Vakuum eingedampft und ergab 7,3 g der Titelverbindung, die hinreichend rein war für den folgenden Schritt. Schmp. > 305ºC.
IR (KBr) 3000 (verbreitert) ; 1750; 1570; 1400; 1370 cm&supmin;¹

Beschreibung 27

2-(Pyrrolidin-1-yl)carbonyl-4,4-dimethylpiperidin

5 g (0,024 mol) 4,4-Dimethylpipecolinsäuremethylesterhydrochlorid wurden mit 100 ml Pyrrolidin umgesetzt, wie in Beschreibung 22 beschrieben, und ergaben 5,4 g der Titelverbindung.
IR (Unverdünnt): 3450; 2950; 1685; 1415 cm&supmin;¹

Beschreibung 28

2-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-4,4-dimethylpiperidin

Durch Reduktion von 5,4 g (0,027 mol) 2-(Pyrrolidin-1-yl)carbonyl-4,4-dimethylpiperidin mit 1,1 g (0,027 mol) LiAlH&sub4; in 100 ml trockenem THF wurden bei alkalischer Aufarbeitung 3,8 g der Titelverbindung erhalten.
IR (Unverdunnt): 3330; 2960; 2790; 1520; 1450 cm&supmin;¹

Beispiel 14

1-(3,4-Dichlorphenyl)acetyl-2-(pyrrolidin-1-yl)methyl-4,4-dimethylpiperidinhydrochlorid

1 g (5,09 mmol) 2-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-4,4-dimethylpiperidin wurden mit 0,55 g (5,6 mmol) K&sub2;CO&sub3; und 1,24 g (5,6 mmol) 3,4-Dichlorphenylacetylchlorid umgesetzt, wie in Beispiel Nr. 1 beschrieben.
Der ölige Rückstand wurde in 25 ml Ethylacetat und 5 ml Aceton gelöst. Diese Lösung wurde mit HCl/Ethylether auf sauren pH gebracht. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet und ergab 1,0 g der Titelverbindung. Schmp. 171-172ºC.
C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub9;Cl&sub3;N&sub2;O
Elementaranalyse : Berechnet C,57,21; H,6,96; N,6,67; Cl,25,30;
Gefünden C,57,34; H,7,00; N,6,69; Cl,25,14.
IR(KBr) : 3440 (verbreitert); 2960; 2640; 2480; 1625: 1475 cm&supmin;¹
NMR(CDCl&sub3;) (80MHz) : δ 11,9-11,2 (s, verbreitert, 1H); 7,35-7,05 (m, 3H); 5,2-4,9 (m, 1H); 4,25-3,2 (m, 6H); 3,1-2,4 (m, 4H); 2,35-1,75 (m, 4H); 1,7-1,1 (m, 4H); 0,95 (ds, 6H).

Beispiel 15

1-(4-Trifluormethylphenyl)acetyl-2-(pyrrolidin-1-yl)methyl-4,4-dimethylpiperidinhydrochlorid

1 g (5,09 mmol) 2-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-4,4-dimethylpiperidin wurden mit 0,55 g (5,6 mmol) K&sub2;CO&sub3; und 1,24 g (5,6 mmol) 4-Trifluormethylphenylacetylchlorid urngesetzt, wie im Beispiel Nr. 1 beschrieben.
Der ölige Rückstand wurde in 25 ml Ethylacetat und 5 ml Aceton gelöst. Die Lösung wurde mit HCl/Ethylether zu saurem pH gebracht. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet und ergab 1,3 g der Titelverbindung. Schmp. 174-175ºC.
C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;ClF&sub3;N&sub2;O
Elementaranalyse : Berechnet C,60,20; H,7,21; N,6,68; Cl,8,46;
Gefunden C,60,28; H,7,24; N,6,67; Cl,8,48.
IR(KBr) : 3450 (verbreitert) ; 2920: 2600; 2480; 1630; 1360 cm&supmin;¹
NMR(CDCl&sub3;) (80MHz) : δ 12,0-11,3 (s, verbreitert) 1H); 7,7-7,3 (m, 4H); 5,25-4,9 (m, 1H); 4,4-3,2 (m, 6H); 3,0-2,5 (m, 4H); 2,4-1,8 (m, 4H); 1,7-1,2 (m, 4H); 0,9 (ds, 6H). TABELLE I (Fortsetzung) Beispiel Diastereoisomer Summenformel Schmelzpunkt (ºC)

Beispiel 16

(-)-1-(4-Trifluormethylphenyl)acetyl-2-(pyrrolidin-1-yl)methyl-3,3-dimethylpiperidinhydrochlorid

2,3 g (6,01 mmol) der freien Base der Verbindung aus Beisp. Nr. 10 wurden in 35 ml abs. Ethanol gelöst. 2,55 g (6,31 mmol) (+)-Di-0,0'-p-toluyl-D-weinsäure, gelöst in 35 ml Ethanol, wurden zu der heißen Lösung der freien Base gegeben.
Nach einem sanftem Erwärmen der Lösung wurde abfiltriert, und das weniger lösliche diastereomere Salz kristallisierte beim Stehen aus. Das Salz wurde bis zu einem konstanten Drehvermögen aus abs. Ethanol umristallisiert und ergab 1,2 g (+)-Di-0,0'-p-toluyl-D-tartrat.
Schmp. 170-172ºC.
[α]D²&sup0; = + 39,10 (C=1, MeOH)
Das Tartratsalz wurde durch Auflösung in wäßriger NH&sub3;-Lösung, Extraktion mit Diethylether und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum in die freie Base umgewandelt. Die erhaltene freie Base wurde in 20 ml Ethylacetat gelöst und die Lösung wurde mit HCl/Diethylether auf sauren pH gebracht. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet und lieferte 550 mg der Titelverbindung.
C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;ClF&sub3;N&sub2;O
Schmp. 161-163ºC.
[α]D²&sup0; = -49,79 (C=1, MeOH)
Die IR- und NMR-Spektren waren identisch mit denen für das Racemat erhaltenen.

Beispiel 17

(+ )-1-(4-Trifluormethylphenyl)acetyl-2-(pyrrolidin-1-yl)methyl-3,3-dimethylpiperidinhydrochlorid

Die Mutterlösungen der ersten Kristallisation aus dem Beisp. Nr. 16 werden im Vakuum bis zur Trockene eingedampfi. Der Rückstand wurde mit wäßriger NH&sub3;-Lösung behandelt und mit Diethylether extrahiert und lieferte 1,4 g (3,66 mol) der angereicherten freien Base, die in 40 ml abs. Ethanol gelöst wurde. 1,54 g (3,80 mmol) (-)-Di-0,0'-p-toluyl-L-weinsäure, gelöst in abs. Ethanol, wurden zu der warmen Lösung zugesetzt und das diastereoisomere Salz kristallisierte beim Stehen aus. Das Salz wurde aus abs. Ethanol bis zu einem konstanten Drehvermögen umkristallisiert und ergab 1,05 g (-)-Di-0,0'-p-toluyl-L-tartrat.
Schmp. 171-173ºC.
[α]D²&sup0; = -38,38 (C=1, MeOH)
Das Tartratsalz wurde durch Auflösen in in wäßriger NH&sub3;-Lösung, Extraktion in Diethylether und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum in die freie Base umgewandelt. Die erhaltene freie Base wurde in 20 ml Ethylacetat gelöst und die Lösung wurde mit HCl/Diethylether zu saurem pH gebracht. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet und ergab 400 mg der Titelverbindung.
C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;ClF&sub3;N&sub2;O
Schmp. 161-163ºC.
[α]D²&sup0; = + 50,98 (C=1, MeOH)
Die IR- und NMR-Spektren waren identisch mit denen für das Racemat erhaltenen. TABELLE I (Fortsetzung) Beispiel Summenformel Schmelzpunkt (ºC)
Die pharmazeutische Wirksamkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird veranschaulicht durch verschiedene in vitro und in vivo Modelle, die die folgenden Prüfverfahren verwenden, in denen der Mäuseschwanzzuckungstest schmerzlindernde Wirkung demonstriert.

PHARMAKOLOGISCHE TESTS

A) Durch p-Phenylchinon induzierter abdominaler Krümmungstest bei Mäusen

Die verwendete Methodik basiert auf der von Sigmund et al. beschriebenen, Proc. Soc. Exptl. Biol. 95 (1957), 729, und von Milne und Twomey, Agents and Actions 10 (1980), 31, modifizierten Methodik.
Es wurden männliche Charles River-Mäuse (Schweizer Stamm), 25-36 g Körpergewicht verwendet. Den Tieren wurde Futter und Wasser ad libitum erlaubt und sie wurden vor dem Experimentieren regellos in Zehnergruppen eingeteilt. Die Testverbindungen wurden entweder in destilliertem Wasser oder in destilliertem Wasser plus 0,1 M AMS (Ethylenglykolmonostearat) aufgelöst und subcutan in einer Endmenge von 10 ml/kg verabreicht. Kontrolltiere erhielten 10 ml/kg des entsprechenden Vehikels allein. Nach einem Vorbehandlungszeitraum von 20 min wurden den Mäusen intraperitoneal 2 mg/kg p-Phenylchinon bei 37ºC in einer Endmenge von 10 mg/kg injiziert. Als nächstes wurden die Mäuse in Grüppen von 3 in eine abgeteilte Plexiglasbox gesetzt, die bei Zimmertemperatur gehalten wurde, und wurden über einen Zeitraum von 8 min beobachtet. Während dieser Zeitspanne wurde die Anzahl der abdominalen Krümmungsreaktionen pro Tier aufgezeichnet, wobei Krümmung aus einem zwischenzeitlichen Zusammenziehen des Unterleibs, verbunden mit einer behinderten Beinstreckung besteht.
Der Grad des anti-schmerzvermittelnden Schutzes, geliefert durch die Testverbindung, wurde bestimmt als die mittlere Anzahl der Krümmungsreflexe, die in der behandelten (T) Gruppe beobachtet wurden, ausgedrückt als Prozentgehalt der mittleren Anzahl von Krümmungsreflexen in der Kontrollgruppe (C) entsprechend der folgenden Formel:
[1-(T/C)]x100% = %iger Schutz

B) Schwanzzuckungstest bei Mäusen

Die verwendete Methodik basiert auf der von D'Amour and Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 72 (1941), 74, beschriebenen.
Es wurden männliche Charles River-Mäuse (Schweizer Stamm), 22-34 g Körpergewicht verwendet. Den Tieren wurde Futter und Wasser ad libitum erlaubt und sie wurden vor dem Experimentieren regelios in Zehnergruppen eingeteilt. Vor dem Verabreichen der Testverbindung wurde die Reaktionszeit jedes Tieres bestimmt durch Fokussieren eines Lichtstrahles auf den Schwanz, Auslösen eines reflexartigen Zurückziehens nach einer gewissen Latenz; nur Mäuse, die eine Latenz zwischen 3-8 sec aufwiesen, wurden nachfolgend bei der Beurteilung der Arzneimittelwirkungen verwendet.
Die Testverbindungen wurden entweder in destilliertem Wasser oder in destilliertem Wasser plus 0,1 M AMS gelöst und subcutan in einer Endmenge von 10 ml/kg verabreicht. Kontrolltiere erhielten 10 ml/kg des entsprechenden Vehikels allein. Nach einem Vorbehandlungszeitraum von 30 min wurden die Mäuse wiederum unter der Wärmequelle placiert und erneut die Reaktionszeit bestimmt.
Der prozentuale anteilige Schutz wurde als die Anzahl der Mäuse bestimmt, bei denen die Reaktionszeit im Vergleich zu den Vorbehandlungswerten sich verdoppelte, ausgedrückt als ein Prozentsatz der Gesamtzahl der Mäuse in der Gruppe. Die Ergebnisse sind in Tabelle (II) zusammengefaßt. TABELLE II PHARMAKOLOGISCHE WERTE Analgesie Wirkungsdauer Beispiel Mäuse-Krümmung (sortiert) Mäuse-Schwanz-Zuckung (anteilmäßig) % Wirksamkeit bei MTFQ E TABELLE II (Fortsetzung) PHARMAKOLOGISCHE WERTE Analgesie Wirkungsdauer Beispiel Mäuse-Krümmung (sortiert) Mäuse-Schwanz-Zuckung (anteilmäßig) % Wirksamkeit bei MTFQ ED50 Schutz

Claims

1. Verbindung der Formel (I) oder ein Solvat oder Salz davon:

in der

R ausgewählt ist aus

R&sub1; und R&sub2; zusammen einen verzweigten oder linearen C&sub2;&submin;&sub8;- Polymethylenrest bilden, und

R&sub4; und R&sub5; jeweils einen an das gleiche Kohlenstoffatom gebundenen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellen.

2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Propylen-, Butylen-, Pentylen- oder Hexylengruppe bilden.

3. Verbindung ausgewählt aus:

1-(3,4-Dichlorphenyl)acetyl-2-(pyrrolidin-1-yl)methyl- 3,3-dimethylpiperidin;

1-(4-Trifluormethylphenyl)acetyl-2-(pyrrolidin-1-yl)methyl-3,3-dimethylpiperidin;

1-(3,4-Dichlormethylphenyl)acetyl-2-(pyrrolidin-1-yl)methyl-5,5-dimethylpiperidin;

1-(5,6,7,8-Tetrahydronaphth-2-yl)acetyl-2-(pyrrolidin-1- yl)methyl-3,3-dimethylpiperidin;

1-[1-Oxo-3,4-dihydro-(2M)-naphth-6-yl]acetyl-2-(pyrrolidin-1-yl)methyl-3,3-dimethylpiperidin;

1-(3,4-Dichlorphenyl)acetyl-2-(pyrrolidin-1-yl)methyl- 4,4-dimethylpiperidin;

1-(4-Trifluormethylphenyl)acetyl-2-(pyrrolidin-1-yl)methyl-4,4-dimethylpiperidin;

(-)-1-(4-Trifluormethylphenyl)acetyl-2-(pyrrolidin-1- yl)methyl-3,3-dimethylpiperidin;

(+)-1-(4-Trifluormethylphenyl)acetyl-2-(pyrrolidin-1- yl)methyl-3,3-dimethylpiperidin.

4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III):

in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub4; und R&sub5; die für die Formel (I) in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel R CO.OH oder einem aktiven Derivat davon, wobei R die für die Formel (I) angegebene Bedeutung hat, und gegebenenfalls Bildung eines Salzes und/oder eines Solvates der erhaltenen Verbindung der Formel (I).

5. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff.

7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung in der Behandlung von Schmerz oder hyponaträmischen Erkrankungszuständen.

8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Schmerz oder hvponaträmischen Erkrankungszuständen.