DE3687035T2 - 3-aminopropyloxyphenylabkoemmlinge, herstellung und arzneitmittel die sie enthalten. - Google Patents

3-aminopropyloxyphenylabkoemmlinge, herstellung und arzneitmittel die sie enthalten.

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DE3687035T2
DE3687035T2 DE8686903132T DE3687035T DE3687035T2 DE 3687035 T2 DE3687035 T2 DE 3687035T2 DE 8686903132 T DE8686903132 T DE 8686903132T DE 3687035 T DE3687035 T DE 3687035T DE 3687035 T2 DE3687035 T2 DE 3687035T2
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Description

  • In der EP-A-0052072 sind 3-Aminopropyloxyphenylderivate mit p-Substituenten an der Phenylgruppe und einem an dem Aminstickstoffatom hängenden Rest ANHCOXR beschrieben. Bei der Gruppe R handelt es sich um Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl, Aralkyl, oder Aralkenyl. Aus der EP-A-0105858 sind ähnliche Verbindungen mit der Gruppe R gleich Tetrahydropyranyl bekannt.
  • In der AU-B-509311 und der US-A-4115409 sind 3-Aminopropyloxyphenylderivate beschrieben, deren Gruppe R eine heterocyclische Gruppe enthalten kann. Substituenten des Phenylrings befinden sich immer lediglich in o-Stellung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
  • worin bedeuten:
  • R Furyl, Pyranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Indolyl, Indolinyl, Hydroxyindolinyl, Purinyl, Hydroxypurinyl, Oxindolyl, Indazolyl, Isoindazolyl, Benzimidazolyl, Benzimidazolonyl, Benztriazolyl, Chinolinyl, Chinolinonyl, Isochinolinyl, Isochinolinonyl, Chinazolinyl oder Chinazolinonyl, welches von der Einheit X durch eine direkte Bindung oder eine Alkylenkette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) oder eine Alkenylenkette mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen getrennt und gegebenenfalls mit Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituiert oder mit Phenyl oder gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder Halogen einer Ordnungszahl von 9 bis 53 oder irgendeinem der genannten ungesättigten Ringsysteme in teilweise oder vollständig gesättigter Form - und der Maßgabe, daß R nicht für Tetrahydropyranyl steht
  • - einfach oder unabhängig voneinander zweifach substituierten Phenyl kondensiert ist;
  • R&sub1; Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Halogen einer Ordnungzahl von 9 bis 53, Trifluormethyl, Pyrrol-1-yl, Cyano, Carbamoyl, Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung mindestens ein Kohlenstoff(atom) vom Sauerstoff entfernt ist, Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Amino, Alkanoylamino mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) in der Alkanoyleinheit;
  • R&sub2; Hydroxy oder eine Gruppe -Z-(CH&sub2;)n-Y-R&sub3; mit R&sub3; gleich Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxyalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en), Alkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, worin die Doppelbindung mindestens 1 Kohlenstoff(atom) von Y entfernt ist, Cycloalkyl oder hydroxysubstituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl, hydroxysubstituiertes Cycloalkylalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, worin die Phenyleinheit entweder unsubstituiert oder
  • (I) mit Hydroxy, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), oder Carbamoyl einfach substituiert,
  • (II) unabhängig voneinander mit Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder Carbamoyl zweifach substituiert sein kann, sowie
  • Y gleich Sauerstoff oder Schwefel und
  • Z entweder gleich einem Sauerstoffatom bei n = 2 oder 3 oder
  • Z gleich einer Bindung bei n = 1, 2 oder 3;
  • A Alkylen oder verzweigtkettigtes Alkylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;
  • W eine Bindung oder Imino und
  • X eine Bindung oder Imino, sowie
  • deren physiologisch hydrolisierbare Derivate, bei denen mindestens eine Hydroxygruppe in veresterter Form vorliegt.
  • Zu einer bevorzugten Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen gehören solche der Formel Ib worin bedeuten:
  • Ab vorzugsweise Ethylen oder Trimethylen oder verzweigtkettiges Trialkylen am α-Kohlenstoff zum Stickstoff der 3-Aminopropoxyseitenkette, wie -CH(CH&sub3;)CH&sub2;-, -C(CH&sub3;)&sub2;CH&sub2;- oder -C(CH&sub3;)&sub2;(CH&sub2;)&sub2;-;
  • Wb vorzugsweise Imino;
  • Xb Imino oder eine Bindung;
  • R eine mit X entweder durch eine direkte Bindung oder eine Methyleneinheit verbundene heterocyclische Einheit, vorzugsweise Furyl, Thienyl, Indolyl, Isoindazolyl, 2-oxo-1H-Indolyl; worin
  • R&sub1;b in 2-Stellung zur 3-Aminopropoxyseitenkette durch Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Halogen, vorzugsweise Fluor, Carbamoyl, Cycloalkyl oder Alkyl, vorzugsweise Methyl, substituiert ist, worin ferner bedeuten:
  • R&sub2;b Hydroxy oder eine Gruppe Z-(-CH&sub2;)n-Y-R&sub3;b mit R&sub3;b gleich Alkyl oder Hydroxyalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en), Cycloalkylalkyl, hydroxysubstituiertes Cycloalkylalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen in der Cycloalkyleinheit und 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Phenylalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil, wobei bevorzugte Substituenten am Benzolring aus Hydroxy, Alkoxy wie Methoxy, Alkyl wie Methyl, oder Halogen wie Fluor, bestehen,
  • Y vorzugsweise gleich ein Sauerstoffatom,
  • Z vorzugsweise gleich ein Sauerstoffatom und
  • n = vorzugsweise 2,
  • sowie deren physiologisch hydrolisierbare Derivate mit mindestens einer Hydroxygruppe in veresterter Form.
  • Zu einer bevorzugten Gruppe gehören Verbindungen, worin
  • Ab, R&sub1;b, R&sub2;b und Rb die angegebene Bedeutung besitzt,
  • W eine Bindung darstellt und
  • X für Imino steht,
  • sowie deren physiologisch hydrolysierbare Derivate mit mindestens einer Hydroxygruppe in veresterter Form.
  • Zu einer weiteren bevorzugten Gruppe gehören Verbindungen, worin
  • R&sub1;b, Ab, Rb und R&sub2;b die angegebene Bedeutung besitzen,
  • W Imino oder eine Bindung darstellt und
  • X für Imino oder eine Bindung steht,
  • sowie deren physiologisch hydrolisierbaren Derivate mit mindestens einer Hydroxygruppe in veresterter Form.
  • Physiologisch hydrolisierbare Ester sind Derivate, in denen unter physiologischen Bedingungen die veresterten Hydroxygruppen unter Bildung der entsprechenden Hydroxyverbindung entestert werden.
  • Ein Beispiel für eine veresterte Verbindung zeigt die Formel E
  • R
  • worin A, W, X , R, R&sub1; und R&sub2; die angegebene Bedeutung besitzen und Re für Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen steht.
  • Bevorzugt werden Verbindungen, bei denen die Hydroxygruppe in 2-Stellung der 3-Aminopropoxyseitenkette in nicht veresterter Form vorliegt.
  • Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen gemäß der Erfindung im Rahmen eines Verfahrens einschließlich der Stufe einer geeigneten 3-Amino-2-oxypropylierung einer entsprechenden Verbindung der Formel II
  • worin R&sub1; und R&sub2; die angegebene Bedeutung besitzen, oder einer Vorläuferform derselben.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich für die Herstellung analoger 3-Amino-2-oxypropoxyarylverbindungen in üblicher bekannter Weise durchführen. Die Wahl der am besten geeigneten (Verfahrens)varianten sollte selbstverständlich die Reaktionsfähigkeit der vorhandenen Substituenten beachten.
  • Bei einer Vorläuferform der Verbindung der Formel II handelt es sich um eine Verbindung der Fähigkeit, in eine Verbindung der Formel II, beispielsweise durch geeignete Veretherung, aromatische Substitution und/oder Entschützung umgewandelt zu werden. Wenn R&sub2; für einen Hydroxysubstituenten am Phenylring steht, liegt dieser vorzugsweise in geschützter Form vor.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann folglich in mehr als einer Stufe durchgeführt werden. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel II in geschützter Form verwendet oder eine 3-Amino-2-oxypropyleinheit in geschützter Form eingeführt werden, worauf nach erfolgter 3-Amino-2-oxypropylierung die vorhandene Schutzgruppe abgespalten werden kann.
  • Benzyl, Methyl, oder 2-Tetrahydropyranyl, vorzugsweise Benzyl, sind Beispiele für eine Schutzgruppe an beispielsweise einem hydroxysubstituierten Ring.
  • Gemäß einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die 3-Amino-2-oxypropylierung in 2 Hauptverfahrensstufen.
  • In der ersten Verfahrensstufe wird eine Gruppe CH&sub2;Rx mit Rx gleich einer Gruppe mit der Fähigkeit zur Reaktion mit einem primären Amin unter Bildung einer 2-Amino- 1-Hydroxyethylgruppe durch 0-Alkylierung in 1-Stellung in eine Verbindung der Formel II eingeführt, wobei eine entsprechende Verbindung der Formel III
  • worin R&sub1;, R&sub2; und Rx die angegebene Bedeutung besitzen, erhalten wird.
  • In der zweiten Verfahrensstufe werden Verbindungen der Formel III mit einer entsprechenden Verbindung der Formel IV
  • worin A, W, X und R die angegebene Bedeutung besitzen und - falls erforderlich - mindestens eine Hydroxygruppe in der jeweils gebildeten Verbindung der Formel I in geeignet veresterter Form vorliegt, aminiert.
  • Die Alkylierungsverfahrensstufe in 1-Stellung kann in für die Herstellung analoger Ether üblicher bekannter Weise durchgeführt werden. Eine Verbindung der Formel II wird vorzugsweise in ionischer Form reagieren gelassen. Die Aminierungsverfahrensstufe kann in für die Herstellung einer analogen 3 -Amino-2-Hydroxypropoxyarylverbindung üblicher bekannter Weise durchgeführt werden. Rx kann beispielweise für eine Gruppe der Formel
  • oder ein Derivat dieser Gruppe, beispielsweise CHOHCH&sub2;L, worin L = Chlor, Brom oder eine Gruppe Ry6SO&sub2;O mit Ry gleich Phenyl, Tolyl oder Alkyl stehen. L ist insbesondere Chlor. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Ethanol oder in einem geeigneten Ether wie Dioxan. Gegebenenfalls kann ein Überschuß an dem Amin als Lösungsmittel verwendet werden. Andererseits kann die Umsetzung im Schmelzezustand erfolgen. Geeignete Reaktionstemperaturen reichen von etwa 20 bis etwa 200º. Üblicherweise arbeitet man, bei Verwendung eines Lösungsmittels, bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs.
  • Die gegebenenfalls durchgeführte Veresterung einer gebildeten Verbindung der Formel I kann in für die Herstellung analoger Ester üblicher bekannter Weise bewerkstelligt werden. Erforderlichenfalls arbeitet man hierbei unter selektiven Bedingungen, wenn andere reaktionsfähige Gruppen, beispielsweise Hydroxy oder Amino, vorhanden sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in freier Form, normalerweise als Base oder in Salzform, vorliegen. Freie Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher bekannter Weise in Salzformen, beispielsweise Säureadditionssalz formen, umgewandelt werden und umgekehrt.
  • Geeignete Säuren zur Säureadditionsalzbildung sind Chlorwasserstoff-, Malon-, Bernstein-, Oxal- und Fumarsäuren.
  • In den erfindungsgemäßen Verbindungen ist das Kohlenstoffatom in beispielsweise der 2-Stellung der 3- Amino-propoxyseitenkette asymmetrisch substituiert. Wenn A für -CαH(CH&sub3;)CH&sub2;- steht, ist das α-Kohlenstoffatom an der Alkylenseitenkette ebenfalls asymmetrisch substituiert. Die Verbindungen können somit in razemischer Form oder als einzelne optische Isomerenformen vorliegen. Das bevorzugte optische Isomer besitzt die S-Konfiguration des asymmetrisch substiuierten Kohlenstoffatoms der 3-Aminopropoxyseitenkette. Wenn an der Alkylenseitenkette verzweigt, besitzt das bevorzugte optische Isomere die R- Konfiguration. Einzelne optische Isomerenformen erhält man in üblicher bekannter Weise, beispielsweise unter Verwendung optisch aktiver Ausgangsmaterialien oder durch fraktionierte Kristallisation von Razematsalzen unter Verwendung optisch aktiver Säuren.
  • Sofern die Herstellung irgendwelcher spezieller Ausgangsmaterialien nicht detailliert beschrieben wird, kann diese in üblicher bekannter Weise erfolgen.
  • In den folgenden Beispielen werden sämtliche Temperaturen in ºC angegeben. Sie sind nicht korrigiert.
    • Beispiel 1: N-[2-[3-[2-Cyano-4-(2- Propoxyethoxy)Phenoxy]-2-Hydroxypropylamino]ethyl]-N'-(1H-Indol-5-yl)-Harnstoff.
  • 4,07 g 2-(2,3-Epoxypropoxy)-5-(2- Propoxyethoxy)Benzonitril, 3,2 g N-(2-Aminoethyl)-N'-(1H- Indol-5-yl)Harnstoff und 200 ml Methanol werden 5 h lang gemeinsam unter Rückfluß gehalten. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen wird der schaumige Rückstand unter vermindertem Druck (0,5 bar) sowie unter Verwendung von Ammoniak/Methanol/Dichlormethan (1 : 9 : 90) als Eluierphase durch Silikagelchromatographie gereinigt. Nach dem Umkristallisieren aus Ethylacetat/Ether beträgt der Fp 122 bis 124º.
  • Die Ausgangsmaterialien erhält man wie folgt:
  • (a) 5 g 1H-Indol-5-amin werden in 50 ml Pyridin gelöst, worauf unter kräftigem Rühren des bei 0 bis 5º gehaltenen Gemischs tropfenweise 6,1 g Chloressigsäurephenylester zugegeben werden. Nach 3-stündigem Verrühren bei Raumtemperatur wird das Pyridin durch Vakuumdestillation bei 50º entfernt. Der Rest wird mit Eiswasser und Methylenchlorid/Isopropanol (3 : 1) gemischt. Nach dem Trocknen der organischen Phase mit Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen wird der (ohne weitere Reinigung verwendete) ölige 1H-Indol-5-Carbaminosäurephenylester erhalten.
  • (b) 9,2 g ¹H-Indol-5-Carbaminosäurephenylester, 12 ml 1,2-Diethylamin und 70 ml Dioxan werden unter 2- stündigem Rühren in einen Ölbad von 100ºC miteinander umgesetzt. Nach dem Abkühlen und Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Weinsäurelösung und Ethylacetat gemischt. Die wäßrige Phase wird mit NaOH-Lösung alkalisch gemacht und mit Dichlormethan/Isopropanol (2 : 1) extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird unter verminderten Druck (0,5 bar) und unter Verwendung von konz. Ammoniak/Isopropanol/Ethylacetat (5 : 35 : 45) über Silikagel gereinigt. Klare Fraktionen werden aus Methanol/Ether umkristallisiert, wobei N-(2-Aminoethyl)-N'-(1H-Indol-5-yl)Harnstoff eines Fp von 156 bis 158º erhalten wird.
  • Die folgenden Beispiele der Formel I erhält man in entsprechender Weise wie in Beispiel 1: Beispiel Nr. Bindung Bindung Bindung Bindung Bindung
  • Me = Methyl b = Base
  • Pr = Propyl ch = Hydrogenchlorid
  • Bu = Butyl hfu= Hydrogenfumarat
  • Fp = Schmelzpunkt
  • (a) Ortho zur 3-Aminopropoxyseitenkette
  • (b) Mischung von 2 Diastereomeren der S-Konfiguration am Kohlenstoffatom in 2-Stellung der 3-Aminopropoxyseitenkette; [α]D²&sup0; = -6,64º (c = 1,58/MeOH)
  • (c) Mischung von 2 Diastereomeren mit der R-Konfiguration am Kohlenstoffatom der an den Stickstoff gebundenen Gruppe A-Bindung zum Stickstoff; [α]D²&sup0; = -8,04º (c = 1,9/MeOH)
  • (d) Mischung von 2 Diastereomeren mit der R-Konfiguration des Kohlenstoffatoms der Gruppe A; [α]D²&sup0; = 11,43º (c = 1,0/MeOH)
  • (e) Mischung von 2 Diastereomeren mit der R-Konfiguration des Kohlenstoffatoms der Gruppe A; [α]D²&sup0; = -7,2º (c = 1,22/MeOH)
  • (f) Mischung von 2 Diastereomeren mit der R-Konfiguration des Kohlenstoffatoms der Gruppe A; [α]D²&sup0; = -7,1º (c = 1,57/MeOH)
  • (g) Mischung von 2 Diastereomeren mit der R-Konfiguration des Kohlenstoffatoms der Gruppe A; [α]D²&sup0; = -7,30º (c = 0,8/MeOH)
  • * Das erforderliche Zwischenprodukt 1H-Indol-6- Essigsäureethylester erhält man durch Umsetzung von Ethyljodid mit 1H-Indol-6-Essigsäure in Tetrahydrofuran in Gegenwart von 1,8-Diazabicyclo-(5.4.0) undec-7-an (1,5-5).
  • ** Das erforderliche Zwischenprodukt 2,3-Dihydro-2- oxo-1H-Indol-5-Essigsäuremethylester erhält man durch Umsetzen von 5-Methoxymethyl-1H-Indol- 2(3H)-on mit Chlorwasserstoffsäure und anschließende Umsetzung des erhaltenen Chlorids mit Kaliumcyanid/Wasser und Verseifung des 2,3- Dihydro-2-oxo-1H-Indol-5-Acetonitrils mit Kaliumhydroxid in Ethanol sowie Veresterung der erhaltenen 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-Indol-5-Essigsäure mit Methanol in Schwefelsäure.
    • Beispiel 38 : 4-[3-[2-Cyano-4-(2-Propoxyethoxy)Phenoxy]-2-Hydroxypropylamino]-N-(1H-Indol- 5-yl)Butanamid
  • 3,2 g 2-(2,3-Epoxypropoxy)-5-(2-Propoxyethoxy)- Benzonitril, 2,5 g 4-Amino-N-(1H-Indol-5-yl)Butanamid und 160 ml Methanol werden 4 h lang miteinander unter Rückfluß gehalten. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand unter vermindertem Druck (0,5 bar) unter Verwendung von konz. Ammoniak/Methanol/Dichlormethan (1 : 14 : 85) als Eluierlösungsmittel über Silikagel gereinigt. Die klaren Fraktionen werden aus Methanol/Ether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung eines Fp von 98 bis 100º erhalten wird.
  • Die Ausgangmaterialien erhält man wie folgt:
  • 3 g 4-Aminobuttersäure werden in 2,33 g Natriumhydroxid und 30 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 30 ml Chloroform wird das Gemisch auf 10º gekühlt und tropfenweise unter kräftigem Rühren mit 5,46 g Chloressigsäurebenzylester versetzt. Nach dem Stehenlassen des Reaktionsgemisches unter Rühren bei Raumtemperatur über Nacht, wird Dichlormethan zugesetzt. Danach wird das Gemisch sich trennen gelassen. Die wäßrige Phase wird mit Natriumchlorid gesättigt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt, wobei die ölige 4-(Benzyloxycarbamoylamino)buttersäure erhalten wird.
  • (b) 6, 76 g 4-(Benzyloxycarbonylamino)buttersäure werden in 70 ml Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur mit 2,94 g Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt. Nach 2-stündigem Verrühren wird der (gebildete) Niederschlag abfiltriert, mit 25 ml Dichlormethan gewaschen und mit 3,6 g Natriumhydrogencarbonat und 3,44 g 5-Aminoindol umgesetzt. Nach 17-stündigem Verrühren bei Raumtemperatur werden 150 ml Wasser zugesetzt. Nach 30-minütigem kräftigem Rühren wird die Dichlormethanphase entfernt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Dichlormethan, das letztendlich über Magnesiumsulfat getrocknet wird, extrahiert.
  • Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der angefallene ölige Rückstand unter vermindertem Druck (0,5 bar) unter Verwendung von Toluol/ Ethylacetat (2 : 1) über Silikagel gereinigt, wobei 4-(Benzyloxycarbonylamino)-N-(1H-Indol-5- yl)Butanamid (Öl) erhalten wird.
  • (c) 4,56 g 4-(Benzyloxycarbonylamino)-N-(1H-Indol-5- yl)Butanamid, 1,1 g Palladium (10%) - auf Holzkohle - und 100 ml Methanol werden miteinander bei Raumtemperatur in Gegenwart von Wasserstoff reagieren gelassen, bis eine etwa 90%ige theoretische Wasserstoffaufnahme (maximale Aufnahme) erreicht ist. Die Suspension wird durch Talkum filtriert. Das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei ein öliger Rückstand von 4- Amino-N-(1H-Indol-5-yl)Butanamid erhalten wird.
  • Dieser wird aus Methanol/Ether umkristallisiert (Fp 124 bis 136º).
  • Das folgende Beispiel erhält man in analoger Weise zu Beispiel 38: Beispiel Nr. Bindung b = Base *o = ortho zur 3-Aminopropoxyseitenkette
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze besitzen eine einzigartige pharmakologische Aktivität und können bei Menschen als Therapeutika eingesetzt werden.
  • Insbesondere besitzen die Verbindungen β-Adrenozeptorblockeraktivität, was sich aus Standardtests, beispielsweise der spontan schlagenden Meerschweinchenvorkammer (A. Bertolet und Mitarbeiter, "Postgraduate Medical Journal", 57, Ergänzung 1, 9-17, 1981) ergibt. Sie hemmen die positive, die Pulsschnelligkeit beeinflussende Isoproterenolwirkung bei Badkonzentrationen von etwa 10&supmin;&sup9; bis 10&supmin;&sup8; Mol/l.
  • So besitzen bei dem geschilderten Test ausgewählte Verbindungen folgende Wirkungsstärken, ausgedrückt als Dosis, die die zur Herbeiführung einer 50%igen Beschleunigung der Herzgeschwindigkeit (d. h. ID&sub5;&sub0;) erforderliche Isoproterenolkonzentration verdoppeln: Beispiel Nr. Meerschweinchenvorkammer Effektive molare Dosis, M (ID&sub5;&sub0;) Propranolol Atenolol Metoprolol
  • Die β-Adrenozeptorblockeraktivität im Herzen läßt sich ebenfalls bei einem Vollversuchstiermodell belegen. Beispielsweise zeigt die Hemmung einer Isoproterenolinduzierten Tachycardie bei der durch Rückenmarksdurchtrennung getöteten Ratte in vivo Wirksamkeitswerte, die die Erwartung auf Grund ihrer Wirksamkeitswerte bei dem Meerschweinchenvorkammermodell und auf Grund ihrer Wirksamkeitswerte von bekannten Standardverbindungen um ein Vielfaches übersteigen.
  • Somit zeigen bei dem geschilderten Test die folgenden Verbindungen in den unten angegebenen Dosen eine wirksame β-Adrenozeptorblockeraktivität: Beispiel Nr. durch Durchtrennung des Rückenmarks getötete Ratte wirksame Dosis, M (ID&sub5;&sub0;) Propranolol Atenolol Betaxolol
  • Die Verbindungen eignen sich besonders gut als β- Adrenozeptorblocker und können folglich zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, von denen bekannt ist, daß sie auf eine Blockade von β-Adrenozeptoren, wie sie sich im Herz finden, ansprechen, verwendet werden. Beispiele für solche Erkrankungen sind Bluthochdruck, Angina Pectoris, Thyrotoxikose, Migräne, Glaukom und zur Behandlung von Herz-Rhythmus-Störungen, zum Beispiel supraventrikulärer Tachycardie.
  • Darüber hinaus besitzen die Verbindungen ausgeprägtere und breitere wertvolle pharmakologische Eigenschaften als bei Verbindungen dieses Strukturtyps zu erwarten gewesen wären. Insbesondere ist Ihre Aktivität stärker cardioselektiv, als bei ähnlichen Verbindungen derzeit bekannt.
  • Dies läßt sich in vivo an nach Standardmaßnahmen präparierten Luftröhren-Präparaten von Meerschweinchen belegen. Hierbei wird ein Teil des Luftröhrenmuskels sich unter dem Einfluß von Isoproterenol und in Gegenwart bekannter Konzentrationen der Testverbindungen entspannen gelassen. Ausgewählte Beispiele sind im folgenden gegeben: Beispiel Nr. Meerschweinchenluftröhre Effektive molare Dosis, ID&sub5;&sub0; Betaxolol Atenolol Propranolol
  • Bei diesen Präparaten ist die Wirksamkeit sämtlicher Beispiele weit geringer als bei den oben geschilderten Vorkammerpräparaten. Die meisten zeigen keine Blockeraktivität bei du Luftröhrenpräparat in Konzentrationen von 1 · 10&supmin;&sup5; molar. Bei vielen Verbindungen sind weit höhere Konzentrationen als 1 · 10&supmin;&sup5; molar nötig, um in der Luftröhre eine Blockeraktivität zu entfalten. Dies belegt, daß diese Verbindungen eine virtuell absolute Selektivität für die Herz(vorkammer)-β-Adrenozeptoren besitzen. Im Gegensatz dazu besitzen die Herz-selektiven Antagonisten Betaxolol und Atenolol signifikante Blockerwirkungen hinsichtlich des Isoproterenol-Ansprechens der Luftröhre. Selektivitätsindices lassen sich für die angegebenen Verbindungen in Folge ihrer Cardiospezifität größtenteils nicht errechnen. Für die stärker wirksamen Verbindungen, d. h. die Beispiele 1 und 4, sind die Selektivitäten 17.000 bzw. 45.000, während die Selektivität für Betaxolol und Atenolol 29 bzw. 20 betragen. Dies zeigt, daß die aufgeführten Beispiele für sämtliche Absichten und Zwecke hochwirksame cardiospezifische β-Adronezeptorantagonisten darstellen.
  • Bei den durch Rückenmarksdurchtrennung erhaltenen Rattenpräparaten bewirken viele der Verbindungen eine 100%ige Hemmung der Wirkungen von in einer Dosis von 0,1 kg/kg i.v. verabreichtem Isoproterenol auf die Herzgeschwindigkeit, sie hemmen jedoch den durch Isoproterenol-Verabreichung in hoher Dosis (300 ug/kg i.v.) herbeigeführten Blutdruckabfall nicht. Dieser Blutdruckabfall reflektiert in hohem Maße einen β-2-Effekt von Isoproterenol auf periphere Blutgefäße und stellt einen weiteren Beweis für die hohe β-1-Selektivität der Verbindungen in vivo dar.
  • Die hohe Blockadeselektivität für diese Verbindungen ist für die Behandlung von Bluthochdruck, bei der durch derzeit im Handel verfügbare Verbindungen eine Verschlimmerung eines vorhandenen asthmatischen Zustands ausgelöst wird, von größter Bedeutung. Hochselektive Verbindungen dürften erwartungsgemäß weniger schädliche Stoffwechselwirkungen, z. B. eine Erhöhung des Blutcholesterins, und weniger Gefäßkrämpfe, z. B. Raynaud'sche Symptome, zeigen.
  • Einige Verbindungen besitzen darüber hinaus einen gewissen Grad an innewohnender sympathomimetischer Aktivität (ISA), d. h. einer Eigenschaft, die sich zur Verhinderung einer übermäßigen Bradycardie eignet und dazu beiträgt, das Auftreten von Herzfehlern bei Patienten mit Herzmuskelerkrankungen zu vermindern. Diese Eigenschaft eignet sich vermutlich auch zur Verminderung des Auftretens einer Rebound-Überempfindlichkeit nach Beendigung der Aufnahme von β-Blockern, wie sie für Arzneimittel ohne ISA, wie Propranolol, beschrieben sind. Ferner dürften sie das Auftreten schädlicher Stoffwechselwirkungen, z. B. das durch Arzneimittel wie Propranolol ohne ISA bedingte erhöhte Plasmacholesterin, reduzieren.
  • Diese Eigenschaft läßt sich als Zunahme der Ruheherzgeschwindigkeit an einem durch Rückenmarksdurchtrennung gewonnenen Rattenpräparat nach Standardverfahren belegen. Hierbei läßt sich der maximale Effekt kumulativer Dosen des Mittels bis 3 mg/kg beobachten. Ausgewählte Beispiele, die diese Aktivität zeigen, sind unten angegeben: Beispiel Nr. Maximale Änderung der Ruheherzgeschwindigkeit bei der durch Rückenmarksdurchtrennung getöteten Ratten Propranolol Atenolol Bettaxolol Pindolol
  • Bei einigen dieser Verbindungen ist der Grad an β-Antagonistenaktivität derart, daß nach Addition zu den selektiven β-Antagonisteneigenschaften die Verbindungen als Herztonika, beispielsweise zur Behandlung von Herzschwäche, insbesondere in Situationen, in denen ohne signifikante Beeinflussung des Blutdrucks ein positiv inotroper Effekt gewünscht wird, verwendet werden können. Das Gleichgewicht zwischen den agonistischen und antagonistischen Aktivitäten ist für diese Verbindungen besonders günstig. Die agonistische Komponente trägt zur cardiotonen Aktivität bei, während die antagonistische Aktivität gegen eine übermäßige Zunahme in der Kontraktionskraft, die zu Arrhythmien führen könnte, schützt. Verbindungen, bei denen R&sub2; für Hydroxy steht, zeigen eine bestimmte zusätzliche Teilagonistenaktivität, die sich in höchst vorteilhafter Weise bei der Behandlung von Herzinsuffizienz, insbesondere in Situationen, in denen eine langanhaltende Arzneimittelwirkung nicht gewünscht wird, einsetzen lassen.
  • Diese Verbindungen zeigen die zusätzlichen Vorteile einer Senkung des Augeninnendrucks nach dem Einträufeln in Form einer gepufferten Lösung auf die Augenhornhaut. Folglich eignen sich diese Verbindungen zur Behandlung von grünem Star. Diese Eigenschaft läßt sich mittels eines Standardtests mit Kaninchen belegen. Innerhalb von 2 h sind Senkungen des Innenaugendrucks von bis zu 4 mm Hg feststellbar.
  • Für die beschriebenen Einsatzzwecke variiert die Dosis entsprechend der verwendeten Substanz, dem Verabreichungsweg und der gewünschten Behandlung. In der Regel erreicht man die zur Behandlung von Bluthochdruck und verwandten Herzkranzgefäßerkrankungen mit einer oralen Rezeptur der Verbindungen 1 bis 36 bei einer täglichen Dosis von 0,5 bis 5 mg pro kg Körpergewicht. Die Verabreichung kann in 1, 2 oder 3 Teildosen oder in einer die verzögerte Freigabe gestattenden Dosierform erfolgen. Bei größeren Säugetieren, bzw. Menschen reicht die tägliche Gesamtdosis dieser Verbindungen von etwa 1 bis 600 mg. Geeignete pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Verabreichung enthalten in der Regel 25 bis 250 mg der Verbindungen zusammen mit dem Fachmann bekannten festen oder flüssigen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.
  • Zur Behandlung von grünem Star erfolgt die Dosierung üblicherweise in Form steriler Augentropfen als 0,5 bis 2%ige Lösung in einer borsäurehaltigen gepufferten Lösung.

Claims (17)

1. Verbindung der Formel I
dadurch gekennzeichnet, daß
R Furyl, Pyranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Indolyl, Indolinyl, Hydroxyindolinyl, Purinyl, Hydroxypurinyl, Oxindolyl, Indazolyl, Isoindazolyl, Benzimidazolyl, Benzimidazolonyl, Benztriazolyl, Chinolinyl, Chinolinonyl, Isochinolinyl, Isochinolinonyl, Chinazolinyl oder Chinazolinonyl darstellt, das von der Einheit X durch eine direkte Bindung oder eine Alkylenkette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylenkette mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen getrennt ist und gegebenenfalls mit Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder mit Phenyl oder Phenyl, welches einfach oder unabhängig zweifach mit Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen der Ordnungszahl 9 bis 53 oder irgendeinem der obigen nicht-gesättigten Ringsysteme in teilweise gesättigter oder voll gesättigter Form substituiert ist, mit der Maßgabe, daß R nicht Tetrahydropyranyl ist, kondensiert ist;
R&sub1; Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Halogen der Ordnungszahl 9 bis 53, Trifluormethyl, Pyrol-1-yl, Cyano, Carbamoyl, Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, worin die Doppelbindung mindestens 1 Kohlenstoff vom Sauerstoff entfernt ist. Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Amino, Alkanoylamino mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Alkanoyleinheit, darstellt;
R&sub2; eine Hydroxygruppe oder ein Gruppe -Z-(CH&sub2;)n-Y-R&sub3; darstellt, worin R&sub3; Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxyalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, worin die Doppelbindung mindestens 1 Kohlenstoff von Y entfernt ist, Cycloalkyl oder Hydroxy-substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl oder Hydroxy-substituiertes Cycloalkylalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, worin die Phenyleinheit entweder unsubstituiert oder
(i) mit Hydroxy, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Carbamoyl monosubstituiert,
(ii) unabhängig mit Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Carbamoyl disubstituiert sein kann, ist,
Y Sauerstoff oder Schwefel darstellt, und entweder Z Sauerstoff darstellt und n 2 oder 3 ist oder
Z eine Bindung darstellt und n 1, 2 oder 3 ist;
A Alkylen oder verzweigtes Alkylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
W eine Bindung oder Imino darstellt und
X eine Bindung oder Imino darstellt,
oder ein physiologisch hydrolysierbares Esterderivat davon, in dem mindestens eine Hydroxygruppe in veresterter Form vorliegt.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
A Ethylen oder Trimethylen oder verzweigtes Trialkylen am α-Kohlenstoff des Stickstoffs der 3-Aminopropoxy-Seitenkette, wie z. B. -CH(CH&sub3;)CH&sub2;-, -C(CH&sub3;)&sub2;CH&sub2;- oder -C(CH&sub3;)&sub2;(CH&sub2;)&sub2;-, ist,
W Imino ist,
X Imino oder eine Bindung ist,
R eine heterocyclische Einheit, die entweder durch eine direkte Bindung oder eine Methyleneinheit mit X verbunden ist, ist,
R&sub1; in der 2-Stellung zur 3-Aminopropoxy-Seitenkette mit Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Halogen, Carbamoyl. Cycloalkyl oder Alkyl substituiert ist,
R&sub2; eine Gruppe Z-(CH&sub2;)n-Y-R&sub3; ist, worin R&sub3; Alkyl oder Hydroxyalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl oder Hydroxy-substituiertes Cycloalkylalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen in der Cycloalkyleinheit und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Phenylalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil ist,
Y ein Sauerstoffatom ist,
Z ein Sauerstoffatom ist und
n 2 ist.
3. Verbindungen, wie in Anspruch 2 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, daß R Furyl, Thienyl, Indolyl, Isoindazolyl, 2-Oxo-1H-indolyl ist.
4. Verbindungen, wie in Anspruch 2 oder 3 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub1; Fluor, Cyano oder Methyl ist.
5. Verbindungen, wie in irgendeinem der Ansprache 2 bis 4 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub2; eine Gruppe Z-(CH&sub2;)n-Y-R&sub3; ist, worin R&sub3; gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkylalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Phenylalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil ist, worin Substituenten an den Phenylringen Hydroxy, Methoxy, Fluor oder Methyl sind, und
Y ein Sauerstoffatom ist,
Z ein Sauerstoffatom ist,
n 2 ist.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A Ethylen oder Trimethylen oder verzweigtes Trialkylen am α-Kohlenstoff des Stickstoffs der 3-Aminopropoxyseitenkette, wie z. B. -CH(CH&sub3;)CH&sub2;-, -C(CH&sub3;)&sub2;CH&sub2;- oder -C(CH&sub3;)&sub2;(CH&sub2;)&sub2;-, ist
W vorzugsweise Imino ist,
X Imino oder eine Bindung ist,
R eine heterocyclische Einheit, die entweder durch eine direkte Bindung oder eine Methyleneinheit mit X verbunden ist, ist,
R&sub1; in der 2-Stellung zur 3-Aminopropoxyseitenkette durch Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Halogen, Carbamoyl, Cycloalkyl oder Alkyl substituiert ist und
R&sub2; Hydroxy ist,
und physiologisch hydrolysierbare Esterderivate davon, die mindestens eine Hydroxygruppe in veresterter Form aufweisen.
7. Verbindungen wie in Anspruch 6 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, daß R Furyl, Thienyl, Indolyl, Isoindazolyl oder 2-Oxo-1H-indolyl ist.
8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A, R, R&sub2; und R&sub1; wie in den Ansprüchen 3, 4 und 5 definiert sind, und worin W eine Bindung ist und X Imino ist, und physiologisch hydrolysierbare Esterderivate davon, die mindestens eine Hydroxygruppe in veresterter Form aufweisen.
9. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub1;, A, R und R&sub2; wie in den Ansprüchen 3, 4 und 5 definiert sind, und worin X und W Imino oder eine Bindung sind, und physiologisch hydrolysierbare Esterderivate davon, die mindestens eine Hydroxygruppe in veresterter Form aufweisen.
10. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub1;, A und R wie in den Ansprüchen 3, 4 und 5 definiert sind, und worin W und X Imino oder eine Bindung sind und worin R&sub2; Hydroxy ist.
11. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub1;, A und R wie in den Ansprüchen 3, 4 und 5 definiert sind, und worin W eine Bindung ist, X Imino ist und worin R&sub2; Hydroxy ist.
12. Verbindungen, wie in irgendeinem der vorangehenden Ansprüche beansprucht, die am Kohlenstoffatom in der 2- Stellung der 3-Aminopropoxy-Seitenkette in der optisch aktiven (5)-Form vorliegen.
13. Verbindung der Formel I
worin die Gruppe R&sub2; -Z-(CH&sub2;)n-Y-R&sub3; ist und R&sub1;, A, W, X, R, R&sub3;, Z, Y und n aus den folgenden Kombinationen ausgewählt sind: Beispiel Nr. Beispiel Nr. Beispiel Nr.
a) o zeigt ortho-Stellung zur 3-Aminopropoxy-Seitenkette an.
b) Mischung von 2 Diastereomeren mit der 5-Konfiguration am Kohlenstoffatom in der 2-Stellung der 3- Aminopropoxy-Seitenkette; [α]²&sup0;D = -6,64º (c = 1,58/ MeOH).
c) Mischung von 2 Diastereomeren mit der R-Konfiguration am Kohlenstoffatom der Gruppe A, der an den Stickstoff gebunden ist; [α]²&sup0;D = -8,04º (c = 1,9/ MeOH).
d) Mischung von 2 Diastereomeren mit der R-Konfiguration am Kohlenstoffatom der Gruppe A; [α]²&sup0;D = 11,43º (c = 1,0/MeOH).
e) Mischung von 2 Diastereomeren mit der R-Konfiguration am Kohlenstoffatom der Gruppe A; [α]²&sup0;D = -7,2º (c = 1,22/MeOH).
f) Mischung von 2 Diastereomeren mit der R-Konfiguration am Kohlenstoffatom der Gruppe A; [α]²&sup0;D = -7,1º (c = 1,57/MeOH).
g) Mischung von 2 Diastereomeren mit der R-Konfiguration am Kohlenstoffatom der Gruppe A; [α]²&sup0;D = -7,30º (c = 0,8/MeOH).
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wie in den Ansprüchen 1 bis 13 aufgeführt und definiert, gekennzeichnet durch die Stufe geeigneter 3-Amino-2-oxypropylierung einer entsprechenden Verbindung der Formel II,
worin R&sub1; und R&sub2; wie in irgendeinem der vorangehenden Ansprache definiert sind, oder einer Vorläuferform davon.
15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wie in den Ansprüchen 1 bis 13 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, daß in einer ersten Verfahrensstufe eine Gruppe CH&sub2;-Rx, worin Rx eine Gruppe ist, die in der Lage ist, mit einem primären Amin zu reagieren, um eine 2- Amino-1-hydroxyethyl-Gruppe zu ergeben, durch 0-Alkylierung an der I-Stellung in eine Verbindung der Formel II eingeführt wird, um eine entsprechende Verbindung der Formel III
zu ergeben, worin R&sub1; und R&sub2; wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13 definiert sind, und in einer zweiten Verfahrensstufe die Verbindung der Formel III mit einer entsprechenden Verbindung der Formel IV
H&sub2;N-A-W-CO-X-R IV
worin A, W, X und R wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13 definiert sind, aktiviert wird, und, wo erforderlich, mindestens eine Hydroxygruppe in einer resultierenden Verbindung der Formel I in geeignet veresterter Form vorliegt.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13 in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt.
17. Verwendung einer Verbindung, wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13 beansprucht, bei der Herstellung einer Zusammensetzung zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, vorzugsweise zur Verwendung bei der Prophylaxe oder Therapie von Krankheiten, von denen allgemein bekannt ist, daß sie auf die Blockade von beta-Adrenozeptoren, wie z. B. jenen, die im Herzen gefunden werden, ansprechen, einschließlich Bluthochdruck, Myokardinfarkt, sympatischer Überstimulierung, Migräne, Glaukom, Thyrotoxikose, Herzrhythmusstörungen und Herzversagen.
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