DE69211773T2 - Amidderivate von 1-Amino-Octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Amidderivate von 1-Amino-Octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number
DE69211773T2
DE69211773T2 DE69211773T DE69211773T DE69211773T2 DE 69211773 T2 DE69211773 T2 DE 69211773T2 DE 69211773 T DE69211773 T DE 69211773T DE 69211773 T DE69211773 T DE 69211773T DE 69211773 T2 DE69211773 T2 DE 69211773T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
compounds
octahydropyrido
phenyl
carbon atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69211773T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69211773D1 (de
Inventor
Gerard Adam
Martine Bonin
Beatrice Guardiola
Henri Philippe Husson
Jean Charles Quirion
Pierre Renard
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ADIR SARL
Original Assignee
ADIR SARL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ADIR SARL filed Critical ADIR SARL
Publication of DE69211773D1 publication Critical patent/DE69211773D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69211773T2 publication Critical patent/DE69211773T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Amidderivate von 1-Amino-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazinen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Benzamidderivate, die man ausgehend von 9-Amino-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazinen (Europäisches Patent 57536 A1 11/08/82) und 8-Amino-octahydropyrido[2,1-c][1 ,4]oxazinen (Europäisches Patent 34015 A2 19/08/81) erhält, sind bereits für ihre Fähigkeit bekannt, die Motilität des Magen-Darm-Trakts zu verbessern.
  • Die Derivate der Anmelderin besitzen eine vollständig neue 1-Amino-octahydropyrido[2,1-c][(1,4]oxazin-Struktur, können in stereospezifischer Weise erhalten werden und einige von ihnen besitzen bemerkenswerte psychotrope Eigenschaften, indem sie stark antidepressiv, antipsychotisch und neuroleptisch wirken.
  • Genauer betrifft die Erfindung die 1-Acylamino-octahydropyrido[2,1-c][1,4]- oxazine der allgemeinen Formel (I):
  • in der:
  • - R&sub1; Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituiertes mono- oder bicyclisches System ausgewählt aus Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indolyl, Indolinyl, Perhydroindolyl und Benzofuryl,
  • - A eine -Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit der Maßgabe, daß wenn R&sub1; Wasserstoff darstellt, A keine -Bindung bedeutet,
  • - R&sub2; und R&sub3; jeweils unabhängig voneinander
  • - Wasserstoff,
  • - eine geradkettige oder verzweigte und gegebenenfalls substitulerte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - eine Gruppe -(CH&sub2;)nB, worin n Werte von 0, 1, 2 und 3 annehmen kann und B ein gegebenenfalls substitulertes, gesättigtes, ungesättigtes oder aromatisches monocyclisches System mit 5 bis 7 Ringgliedern darstellt, oder R&sub2; und R&sub3; gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein gesättigtes, gegebenenfalls substituiertes cyclisches System mit 5 bis 7 Ringgliedern,
  • - R&sub4; und R&sub5; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -(CH&sub2;)nB, wie sie bezüglich R&sub2; und R&sub3; definiert worden ist, bedeuten,
  • wobei der für die "mono- oder bicyclischen" Systeme verwendete Begriff "substituiert" bedeutet, daß diese Ringe durch eine oder mehrere (maximal 4) gleichartige oder verschiedene, gegebenenfalls verzweigte Niedrigalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen, Aminogruppen, gegebenenfalls verzweigte Niedrigalkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxylgruppen, Trifluormethylgruppen, Halogenatome oder SO&sub2;R&sub6;-Gruppen substituiert sein können, der mit dem Ausdruck Alkyl benutzte Begriff "substituiert" bedeutet, daß die Gruppe durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte Niedrigalkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
  • - worin R&sub6; eine gegebenenfalls verzweigte Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe (die gegebenenfalls durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen oder Halogenatome substituiert sein kann) oder eine Gruppe -NR&sub7;R&sub8; darstellt, worin R&sub7; und R&sub8; unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine gegebenenfalls verzweigte Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen,
  • - deren Isomere, Diastereoisomere und Enantiomere in Isolierter Form oder In Form einer Mischung.
  • - und deren Additionssalze mit einer anorganischen oder organischen, pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  • Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die dadurch gekennzeichnet sind, daß man einen Aminoalkohol der allgemeinen Formel (II):
  • in der R&sub2; und R&sub3; die bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, In wäßrigem Medium, in Gegenwart einer schwachen Säure und bei einer Temperatur zwischen 0 und 20ºC mit Glutaraldehyd und dann mit oder ohne zwischenzeitliche Isolierung mit Kaliumcyanid bei einer Temperatur zwischen 10ºC und 30ºC umsetzt, so daß man nach der Isolierung und Reinigung mit Hilfe klassischer Verfahrensweisen, wie der Säulenchromatographle über Siliciumdioxid und/oder der Umkristallisation, eine bicyclische Verbindung der allgemeinen Formel (III) erhält:
  • in der R&sub2; und R&sub3; die bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man gegebenenfalls in aprotischem Medium und bei einer Temperatur zwischen -78ºC und Raumtemperatur mit einer lithiumorganischen Verbindung der allgemeinen Formel (IV) umsetzen kann:
  • R'&sub4;Li (IV)
  • in der R'&sub4; die gleichen Bedeutungen besitzt wie R&sub4; bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), mit der Maßgabe, daß R'&sub4; kein Wasserstoffatom darstellt, so daß man ein Imin der allgemeinen Formel (V) erhält:
  • in der R&sub2; und R&sub3; die bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und R'&sub4; die bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) angegebenen Bedeutungen besitzt, welches man ebenso wie die Nitrile der allgemeinen Formel (III) mit einem Metallhydrid in aprotischem Medium umsetzen kann, so daß man nach der Isolierung und der eventuellen Reinigung mit Hilfe klassischer Verfahrensweisen, wie der Säulenchromatographie über Siliciumdioxid und/oder der Umkristallisation, eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) erhält:
  • in der R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen (wobei die Konfiguration der asymmetrischen Kohlenstoffatome der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und (V) die Konfiguration der asymmetrischen Kohlenstoffatome der Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) bedingt), welche man:
  • - entweder mit einer Halogenverblndung der allgemeinen Formel (VII):
  • R'&sub5;-X (VII)
  • in der R'&sub5; die Bedeutungen für R&sub5; bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzt, mit der Maßgabe, daß R'&sub5; kein Wasserstoffatom darstellt, und X ein Halogenatom bedeutet, umsetzen kann, so daß man nach der Isolierung und der eventuellen Reinigung mit Hilfe klassischer Verfahrensweisen, wie der Säulenchromatographie über Siliciumdioxid und/oder der Umkristallisation, eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) erhält:
  • in der R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, und R'&sub5; die bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man anschließend gegebenenfalls in Gegenwart einer Base mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel (IX):
  • R&sub1;-A- Cl (IX)
  • in der R&sub1; und A die bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, so daß man nach der Isolierung und der Reinigung mit Hilfe klassischer Verfahrensweisen, wie der Säulenchromatographie über Slliciumdloxid und/oder der Umkristaliisation, die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhält, in der R&sub5; kein Wasserstoffatom darstellt,
  • - oder direkt mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel (IX) umsetzt, so daß man nach der Isolierung und der Reinigung mit Hilfe klassischer Verfahrensweisen, wie der Säulenchromatographie über Siliciumdioxid und/oder der Umkristallisation, die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhält, in der R&sub5; ein Wasserstoffatom darstellt, welche man anschließend mit Hilfe klassischer Verfahrensweisen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) N-alkylieren kann, so daß man nach der Isolierung und der eventuellen Reinigung mit Hilfe klassischer Verfahrensweisen, wie der Säulenchromatographie über Siliciumdioxid und/oder der Umkristallisatlon, die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhält, worin R&sub5; kein Wasserstoffatom darstellt,
  • - mit der Maßgabe, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wenn sie nicht Diastereoisomeren-rein sind, in ihre verschiedenen Diastereoisomere getrennt und/oder mit einer anorganischen oder organischen, pharmazeutisch annehmbaren Säure in ihre Salze überführt werden können.
  • Die erfindungsgemäßen Amide der 1-Amino-octahydropyridot[2,1-c][1,4]oxazine sowie deren Additionssalze mit einer anorganischen oder organischen, pharmazeutisch annehmbaren Säure stellen sehr Interessante Wirkstoffe dar zur Behandlung von Psycho-Verhaltensstörungen und können unter anderem bei der Behandlung von Depressionszuständen und Psychosen verwendet werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren Additionssalze mit einer anorganischen oder organischen, pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, Salpetersäure oder Maleinsäure, können mit Hilfe an sich bekannter Verfahrensweisen in Jegliche Form von pharmazeutischen Zubereitungen gebracht werden, beispielsweise in Form von Tabletten, Gelkapseln, Dragées, injizierbare Lösungen, trinkbare Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen oder Suppositorien.
  • Neben den inerten, nichttoxischen und pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien, wie beispielsweise destilliertes Wasser, Glucose, Lactose, Stärke, Talkum, pflanzliche Öle, Ethylenglykol etc., können die Zubereitungen auch Konservierungsmittel enthalten.
  • Die in dieser Weise erhaltenen pharmazeutischen Zubereitungen, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind, können in Abhängigkeit von den zu behandelnden Erkrankungen, dem Alter und dem Gewicht des Patienten 1 bis 500 mg des Wirkstoffs enthalten.
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
    • BEISPIEL 1: N-(4-Phenyl-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-1-yl)-3,4,5-trimethozybenzamid (1R) (4R) (9aS)
  • Stufe I: 2-Amino-2-phenyl-ethanol (2R)
  • Man beschickt ein Reaktionsgefaß unter einer Stickstoffatmosphäre mit 2,5 Litern wasserfreiem THF und dann in kleinen Portionen mit 38 g (1 Mol) Llthiumaluminiumhydrid.
  • Man erhitzt die Suspension auf 60ºC und gibt dann in kleinen Portionen 100 g (0,66 Mol) (-)-2-Phenylglycin (2R) zu. Man hält das Reaktionsmedium dann während 2 Stunden und 30 Minuten am Rückfluß und kühlt anschließend auf 5ºC ab.
  • Man zerstört das überschüssige Hydrid durch tropfenweise Zugabe von 38 cm³ einer wäßrigen 15 %-igen Natriumhydroxidlösung und schließlich von 76 cm³ Wasser.
  • Man entfernt die Salze durch Filtration, wäscht 3-mal mit 200 cm³ THF und engt die vereinigten Filtrate unter vermindertem Druck ein.
  • Der erhaltene orangefarbene Feststoff wird im Vakuum getrocknet, mit Ethylether gewaschen und dann aus Toluol umkristallisiert.
  • Man erhält in dieser Weise 72,6 g (80 %) 2-Amino-2-phenyl-ethanol (2R) in Form von weißen Kristallen.
  • Schmelzpunkt: 78ºC
  • Drehwert: [α]D20 = -26,5º (CH&sub3;OH, C = 0,7)
  • Stufe II: 3-Phenyl-5-cyano-oxazolidino[3,2-a]piperidin (3R) (5S) (8aR)
  • Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit 1 Liter Wasser und dann mit 10 g (0,073 Mol) 2-Amino-2-phenyl-ethanol (2R) und 40 g (0,208 Mol) Citronensäure. Man rührt bis zum Auflösen, kühlt auf 0,5ºC ab und gibt tropfenweise im Verlaufe von 20 Minuten 45 cm³ (0,11 Mol) einer wäßrigen Lösung von Glutaraldehyd zu. Man rührt während 30 Minuten bei 0ºC, beendet dann das Kühlen und gibt eine Lösung von 7,15 g (0,11 Mol) Kaliumcyanid in 20 cm³ Wasser sowie 200 cm³ Methylenchlorid zu.
  • Man rührt das zweiphasige Reaktionsmedium während 3 Stunden bei Raumtemperatur und neutralisiert dann die wäßrige Phase mit Natriumbicarbonat.
  • Nach dem Dekantieren extrahiert man die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, trocknet die vereinigten Methylenchloridphasen über Natrumsulfat und engt sie unter vermindertem Druck auf ein Restvolumen von 0,5 Liter ein.
  • Man gibt dann 2 g Zinkbromid zu und rührt heftig während 3 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre (wobei man darauf achtet, daß gegebenenfalls Cyanwasserstoff freigesetzt wird). Anschließend engt man das Reaktionsmedium bis zu einem Restvolumen von etwa 150 cm³ ein und reinigt durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Hexan/Ethylether-Mischung (2/1) als Elutionsmittel. Das erhaltene Produkt wird schließlich aus Hexan umkristallisiert.
  • Man erhält in dieser Weise 13,9 g (83%) 3-Phenyl-5-cyano-oxazolidino[3,2a]piperidin (3R) (5S) (8aR).
  • Schmelzpunkt: 81ºC
  • Drehwert: [α]D20 = -280º (CHCl&sub3;, C = 1,0)
  • ¹H-NMR-Spektrum 400 MHz (CDCl&sub3;) δ: ppm 1,5 - 2 (m, 6H); 2,13 (dd, J = 11,5Hz, J' = 1,5Hz, 1H); 3,74 (t, J = 7,8 Hz: 1H); 3,85 (bd,J=7,1 Hz, 1H); 3,90 (t, H=8,0Hz, 1H); 4,12 (dd,J=9,7 Hz, J'=2,8 Hz, 1H); 4,25 (t, J = 7,9 Hz, 1H); 7,4 (m, 5H)
  • ¹³C-NMR-Spektrum δ: ppm 19,3; 28,0; 30,0; 47,4; 63,9; 73,0; 89,9; 116; 128,2; 128,6; 129,0; 137,4
  • Stufe III: 1-Amino-4-phenyl-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin (1R) (4R) (9aS)
  • Man beschickt ein Reaktionsgefäß unter einer Stickstoffatmosphäre mit 2 g (0,0088 Mol) 3-Phenyl-5-cyano-oxazolidino[3,2-a]piperidin (3R) (5S) (8aR) und 150 cm³ destilliertem Hexan. Man rührt bei 20ºC bis zum Auflösen und gibt dann langsam 27 cm³ (0,027 Mol) einer 1M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan zu.
  • Man rührt das Reaktionsmedium während 4 Stunden bei 20ºC und hydrolysiert dann mit einer 15 %-igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung bis zur Bildung eines weißen Niederschlags.
  • Die feste Phase wird mehrfach in der Wärme mit Methylenchlorid extrahiert.
  • Man trocknet die vereinigten Methylenchloridphasen über Magnesiumsulfat und engt sie dann unter vermindertem Druck ein. Das erhaltene farblose Öl wird säulenchromatographisch über Siliciumdioxid gereinigt.
  • Man erhält in dieser Weise 1,1 g (54%) 1-Amino-4-phenyl-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin (1R) (4R) (9aS) in Form von weißen Kristallen.
  • ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ: ppm
  • 1,3; 1,8; 2,0 3 Multipletts, Piperidin
  • 2,7; in Tripletts aufgelöstes Doublett, H&sub6; äquatorial
  • 3,25; 3,55; 3,70 Doublett aus Doubletts, Triplett, Doublett aus Doubletts, H&sub3;; H&sub4;
  • 4,00 Doublett H&sub1;
  • 7,1; 7,3 Multiplett, Phenyl
  • ¹³C-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ: ppm
  • 24,6; 25,5; 28,5; 52,5 (CH&sub2;)
  • 67,4; 67,7; 86,5 (CH)
  • 71,5 (CH&sub2;)
  • 126,6; 127,9; 128,6 (CH)
  • 130,2 (Cq)
  • Stufe IV: N-(4-Phenyl-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-1-yl)-3,4,5-trimethoxybenzamid (1R) (4R) (9aS)
  • Man beschickt ein Reaktionsgefäß unter einer Stickstoffatmosphäre mit 1,4 g (0,006 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid und 20 cm³ Dichlormethan, worauf man eine zuvor hergestellte Lösung von 1,1 g (0,0047 Mol) 1-Amino-4-phenyl-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin (1R) (4R) (9aS) In 20 cm³ Dichlormethan zugibt.
  • Dann gibt man 3 cm³ einer 15 %-igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung zu und rührt während 3 Stunden bei 20ºC.
  • Nach der Zugabe von Wasser, der Extraktion mit Dichlormethan, dem Trocknen der Methylenchloridphasen über Magnesiumsulfat und Einengen unter vermindertem Druck erhält man 2,3 g des rohen Produkts, welches durch Säulenblitzchromatographie über Siliciumdioxid unter Verwendung von Hexan/Diethylether (50/50) als Elutionsmittel gereinigt wird.
  • Man erhält in dieser Weise 1,3 g (65%) N-(4-Phenyl-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-1-yl)-3,4,5-trimethoxybenzamid in Form von weißen Kristallen. Schmelzpunkt: 126 - 128ºC (Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 270 - 280ºC) Drehwert: [α]D20 = -58,9º (CHCl&sub3;, C = 0,47)
  • ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) α: ppm
  • 0,9; 1,3; 1,5; 1,9 4 Multipletts, Piperidin
  • 2,38 Triplett H9a axial
  • 2,80 Doublett H&sub6; äquatorial
  • 3,4; 3,75; 3,8 Doublett aus Doubletts, Triplett, Doublett aus Doubletts H&sub3;, H&sub4;
  • 3,85 breites Singulett 3X(OMe)
  • 5,50 Triplett H&sub1;
  • 7,1 Singulett; 7,3 breites Singulett, aromatischer Kern
  • ¹³C-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ: ppm
  • 24,4; 25,3; 27,3; 52,5 (CH&sub2;)
  • 56,2; 60,7 (CH&sub3;)
  • 65,0; 67,2; 81,1 (CH)
  • 72,1 (CH&sub2;)
  • 104,9; 127,6; 127,9; 128,6 (CH)
  • 136,6; 153,1; 166,7 (Cq)
    • Mikroanalyse:
  • Berechnet: C (67,58) H (7,10) N (6,57)
  • Gemessen: C (67,71) H (6,97) N (6,29) BEISPIEL 2: N-(4-Ethyl-octahydropyrido[2,1-cl[1,4]oxazin-1-yl)-3,4,5-trimethozybenzamid (1R) (4R) (9aS)
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 2-Amino- 2-phenylethanols durch R(-)-2-Aminobutanol erhält man N-(4-Ethyl-octahydropyrido(2,1-c][1,4]oxazin-1-yl)-3,4,5-trimethoxybenzamid (1R) (4R) (9aS).
  • Schmelzpunkt: 180ºC
  • Drehwert: [α]D20 = -67,2º (MeOH, C = 6,7 mg/ml)
  • ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ: ppm
  • 0,85; Triplett; 3H; CH3b
  • 1,3; 1,6; 1,8; Multiplett; Piperidin und CH2a
  • 2,05; Triplett H9a
  • 2,2; Multiplett; H&sub4;
  • 3,35; Doublett; H&sub6; äquatorial
  • 3,6; Triplett; H3a
  • 3,8; Multiplett 10H; 3-Methoxy und H&sub3; äquatorial
  • 5,3 Tripletts H&sub1;
    • - 10-
  • 6,7 Doublett NH
  • 7,0; 2H; aromatisch
  • ¹³C-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ: ppm
  • 10,2 (CH&sub3;)
  • 21,8; 24,4; 25,9; 27,7; 51 (CH&sub2;)
  • 56,8; 61,3 (CH&sub3;O)
  • 61,8; 65,9 (CH)
  • 70,2 (CH&sub2;)
  • 91 (CH)
  • 105 (Cq)
  • 129,5 (CH aromatisch)
  • 153,6 (Cq aromatisch)
  • 167 (C = O)
    • BEISPIELE 3 bis 6
  • Wenn man in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben arbeitet, jedoch in der Stufe I Phenylglycin durch:
  • - (L)-Phenylalanin ersetzt, erhält man N-(4-Benzyl-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-1-yl)-3,4,5-trimethoxybenzamid.
  • Schmelzpunkt: 214ºC
  • Drehwert: [α]D20 = -49,2º (CHCl&sub3;, C = 7,1 mg/ml)
  • ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ: ppm
  • 1,1; 1,3; 1,6; 1,75; 4 Multipletts; Piperidin
  • 1,95; Triplett aus Doubletts; H&sub6; axial
  • 2,05; Triplett H9a
  • 2,35; Doublett aus Doubletts; 1H, CH&sub2; der Benzylgruppe
  • 2,62; Multiplett; H&sub4;
  • 3,2; Doublett aus Doubletts; 1H; CH&sub2; der Benzylgruppe
  • 3,5; breites Doublett; 2H; H&sub6; äquatorial H&sub3; axial
  • 3,65; Doublett aus Doubletts; H&sub3; äquatorial
  • 3,8; 9H, Methoxy
  • 5,3; Triplett; H&sub1;
  • 6,85; Doublett; NH
  • 7; Singulett; 2H aromatisch
  • 7,25; Multiplett; 5H aromatisch
  • ¹³C-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ: ppm
  • 23,7; 26,5; 27,2; 35,6; 51,1 (CH&sub2;)
  • 56,2; 58 (OCH&sub3;)
  • 61,9; 65,7 (CH)
  • 70 (CH&sub2;)
  • 86 (CH)
  • 104 (Cq)
  • 126,5; 128,6; 128,7; 129; 138,3; (CH aromatisch)
  • 153,1 (Cq aromatisch)
  • 166 (CO)
  • - (L)-Homophenylalanin ersetzt, erhält man N-(4-Phenethyl-octahydropyrido-[2,1-c][1,4]oxazin-1-yl)-3,4,5-trimethoxybenzamid,
  • - (L)-Leucin ersetzt, erhält man N-(4-Isopropylmethyl-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-1-yl)-3,4,5-trimethoxybenzamid oder
  • -3-Oyclohexyl-2-amino-propansäure ersetzt, erhält man N-(4-Cyclohexylmethyl-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-1-yl)-3,4,5-trimethoxybenzamid.
    • BEISPIEL 7: N-(4-Phenyl-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-1-yl)-2,6-dimethoxy-3,5-dibrom-benzamid (1R (4R) (9aS)
  • Wenn man nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 arbeitet, jedoch in der Stufe IV 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid durch 2,6-Dimethoxy-3,5-dibrom-benzoylchlorid ersetzt, erhält man N-(4-Phenyl-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-1- yl)-2,6-dimethoxy-3,5-dibrombenzamid (1R) (4R) (9aS).
  • Drehwert: [α]D20 = 59,5º (CHCl&sub3;, C = 0,38)
  • ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ: ppm
  • 1,3-1,9; Multiplett 7H, Piperidin
  • 2,0; Triplett aus Doubletts; H9a axial
  • 2,70; breites Doublett H&sub6; äquatorial
  • 3,25; 3,70; 3,80 Doublett aus Doubletts, Doublett aus Doubletts, Triplett H&sub3;, H&sub4;
  • 3,85 Singulett, 6H 2X(OCH&sub3;)
  • 5,3 Triplett, H&sub1;
  • 6,2 Doublett NH - CO
  • 7,3 Multiplett 5H, aromatisch
  • 7,8 Singulett 1H, aromatisch
  • ¹³C-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ: ppm
  • 24,4; 25,4; 26,9; 52,4; 72,1 (CH&sub2;)
  • 62,7 (-OMe)&sub2;
  • 65,2; 67,2; 80,3 (CH)
  • 113,0; 127,8; 128,2; 128,6; 137,3 (CH aromatisch)
  • 139,1; 155,0; 164,0 (Cq)
    • Mikroanalyse:
  • Berechnet: C (49,84) H (4,73) N (5,05)
  • Gemessen: C (49,70) H (4,82) N (5,08)
    • BEISPIEL 8: N-(4-Ethyl-octahydropyrido[2,1][1,4]oxazin-1-yl)-3,4-dichlorbenzamid (1R) (4R) (9aS)
  • Wenn man in gleicher Weise wie in Beispiel 2 beschrieben arbeitet, jedoch 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid durch 3,4-Dichlorbenzoylchlorid ersetzt, erhält man N-(4-Ethyl-octahydropyrldo[2,1c][1,4]oxazin-1-yl)-3,4-dichlorbenzamid (1R) (4R) (9aS).
  • Schmelzpunkt: 214ºC
    • BEISPIELE 9 bis 14
  • Wenn man in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben arbeitet, Jedoch in der Stufe IV 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid durch
  • - Benzoylchlorid ersetzt, erhält man N-(4-Phenyl-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-1-yl)-benzamid (1R) (4R) (9aS)
  • Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 210 - 220ºC
  • - 2,3-Dichlor-benzoylchlorid ersetzt, erhält man N-(4-Phenyl-octahydropyrido[2,1-cl][1,4]oxazin-1-yl)-3,4-dichlorbenzamid (1R) (4R) (9aS)
  • Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 220 - 225ºC
  • - 4-Methoxybenzoylchlorid ersetzt, erhält man N-(4-Phenyl-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-1-yl)-4-methoxybenzamid (1R) (4R) (9aS)
  • Schmelzpunkt: 242ºC
  • Drehwert: [α]D20 = -61,5º (CHCl&sub3;, 10 mg/ml)
  • - 2-Methoxy-4-amino-5-chlor-benzoylchlorid ersetzt, erhält man N-(4-Phenyl-octahydropyrido[2,1-c][1,4oxazin-1-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamld (1R) (4R) (9aS)
  • Schmelzpunkt: 200 - 204ºC
  • Drehwert: [α]D20 = -46,6º (CHCl&sub3;, 10 mg/ml)
  • - 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid ersetzt, so erhält man N-(4-Phenyl-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-1-yl)-3,4-dimethoxybenzamid (1R) (4R) (9aS)
  • Schmelzpunkt: 160ºC
  • Drehwert: [α]D20 = -55,9º (CHCl&sub3;, 10 mg/ml)
  • - 4-Trifluormethyl-benzoylchlorid ersetzt, so erhält man N-(4-Phenyl-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-1-yl)-4-trifluormethylbenzamid (1R) (4R) (9aS)
  • Schmelzpunkt: > 270ºC
  • Drehwert: [α]D²&sup0; = -59,5º (CHCl&sub3;, 10 mg/ml
    • BEISPIEL 15: N-(4-Phenyl-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-1-yl)-3,4,5-trimethozy-benzamid (1S) (4S) (9aR)
  • Wenn man wie in Beispiel 1 angegeben arbeitet, jedoch in der Stufe I (-)-2-Phenylglycin (2R) durch (+)-2-Phenylglycin (25) ersetzt, so erhält man N-(4-Phenyl-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-1-yl)-3,4, 5-trimethoxy-benzamid (1S) (4S) (9aR).
  • Drehwert: [α]D20 = +56,7º (CHCL&sub3;, C = 0,58)
  • Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 195 - 200ºC
    • BEISPIEL 16: N-(4-Methyl-3-phenyl-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-1-yl)- 3,4,5-trimethozy-benzamid (1S) (3S) (4R) (9aS)
  • Stufe I: 1-Amino-3-phenyl-4-methyl-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin (3S) (4R)
  • Man bereitet die Verbindung ausgehend von 2-Phenyl-3-methyl-5-cyano-oxazolidino[3,2-a]piperidin (2S) (3R) (5S) (8aR) durch Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrld, wie in Stufe III des Beispiels 1 beschrieben.
  • Man erhält 1-Amino-3-phenyl-4-methyl-octahydropyrido [2,1-c] [1,4]oxazin (3S) (4R) in Form einer Mischung der beiden Epimeren, die man so, wie sie anfallen, bei der weiteren Synthese einsetzt.
  • Stufe II: N-(4-Methyl-3-phenyl-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-1-yl)- 3,4,5-trimethoxybenzamid (1R) (3S) (4R) (9aS)
  • Man behandelt 1-Amino-3-phenyl-4-methyl-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin (35) (4R) mit 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid, wie es In Stufe IV des Beispiels beschrieben ist.
  • Man erhält eine Mischung der Epimeren, die man durch Blitzchromatographie über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule trennt (Elutionsmittel CH&sub2;Cl&sub2; 98 %, CH&sub3;OH 2 %).
  • Das in überwiegender Menge anfallende Isomere (75 %) ist N-(4-Methyl-3- phenyl-octahydropyrido [2,1-c][1,4]oxazin-1-yl)-3,4,5-trimethoxy-benzamid (1R) (3S) (4R) (9aS).
  • Schmelzpunkt: 114ºC
  • Drehwert: [α]D20 = -6º (CHCl&sub3;, C = 0,45)
  • ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ: ppm
  • 0,80; 3H; CH&sub3; In C&sub4;, Doublett
  • 1,15-1,60; &sub6;H, Piperidin
  • 1,80; 1H, H&sub6; axial, Triplett aus Doubletts
  • 2,60; 1H, H&sub4;, Multiplett
  • 2,80; 1H; H9a, Quadriplett aus Doubletts
  • 2,90; 1H; H&sub6; äquatorial, Doublett aus Multipletts
  • 5,2; 1H, H&sub3;, Doublett
  • 6,6; 1H; H&sub1;
  • 7,3 - 7,6 aromatische Protonen
  • ¹³C-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm
  • 15,7 (C&sub1;&sub0;)
  • 23,7; 25,9; 28,6; 52,6 (CH&sub2;)
  • 56,4; 60,9 (-OCH&sub3;)
  • 59,6; 60,2 (CH)
  • 75,6; 95,2 (CH)
  • 107,3; 127,5; 128,0 (CH aromatisch)
  • 137,7; 152,9; 165,0 (Cq aromatisch)
    • Mikroanalyse:
  • Berechnet: C (68,16) H (7,32) N (6,36)
  • Gemessen: C (68,20) H (7,16) N (6,43)
    • BEISPIEL 17: N-(1-Methyl-4-phenyl-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-1-yl)- 3,4,5-trimethoxy-benzamid (1R) (4R)
  • Stufe I: 1-Amino-1-methyl-4-phenyl-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin (1R) (4R)
  • In einem Reaktionsgefäß gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre 11,6 cm³ (0,0185 Mol) Methyllithium (in Ether gelöst) zu einer Lösung von 3,85 g (0,0168 Mol) 3-Phenyl-5-cyano-oxazolidino[3,2-a]piperidin (3R) (5S) (8aR) in 50 cm³ wasserfreiem Ether mit einer Temperatur von -5ºC.
  • Man rührt während 2 Stunden und 30 Minuten bei 20ºC, verdünnt dann mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung und extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid.
  • Nach dem Trocknen und dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 3,8 g eines gelben Öls, welches man erneut direkt in 40 cm³ Methanol löst und dann mit 40 cm³ THF verdünnt.
  • Man bringt das Reaktionsmedium durch Zugabe von 1N HO1 auf einen pH- Wert von 3 und hält dann diesen pH-Wert nach der Zugabe von 1,16 g Natriumcyanborhydrid.
  • Nach 90-minütigem Rühren am Rückfluß verdünnt man das Medium mit einer wäßrigen gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid und extrahiert mit Methylenchlorid.
  • Das rohe Produkt wird säulenchromatographisch über Siliciumdioxid gereinigt (Elutionsmittel: Ethylether).
  • Man erhält 2,4 g (60%) 1-Amino-1-methyl-4-phenyl-octahydropyrido[2,1-c]- [1,4]oxazin (1R) (4R).
  • Drehwert: [α]D20 = 99,9º (CHCl&sub3;, C = 0,46)
  • ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ: ppm
  • 1,2 - 2,2 Multipletts, 7H, Piperidin
  • 1,35; Singulett, 3H, -CH&sub3;
  • 2,1; breites Singulett, 2H, -NH&sub2;
  • 2,2; in Doubletts aufgespaltenes Doublett, H9a
  • 2,75; in Tripletts aufgespaltenes Doublett H&sub6; äquatorial
  • 3,2; 3,5; 2 in Doubletts aufgespaltene Doubletts, H&sub4; und H&sub3; äquatorial
  • 3,8; Triplett, H&sub3; axial
  • 7,2 - 7,4; Multiplett, 5H, aromatisch
  • ¹³C-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ: ppm
  • 24,6; 25,4; 27,6; 53,5; 65,4 (CH&sub2;)
  • 26,5 (CH&sub3;)
  • 68,5; 69,1 (CH)
  • 84,5 (Cq)
  • 127,5; 127,9; 128,5; 140,0 (aromatisch)
  • Stufe II: N-(1-Methyl-4-phenyl-octahydropyrido[2,1-c] [1,4]oxazin-1-yl)- 3,4,5-trimethoxy-benzamid (1R) (4R)
  • Wenn man wie in Stufe IV des Beispiels 1 beschrieben arbeitet, Jedoch 1-Amino-4-phenyl-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin (1R) (4R) (9aS) durch 1-Amino-1- methyl-4-phenyl-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin (1R) (4R) ersetzt, so erhält man N-(1-Methyl-4-phenyl-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-1-yl)-3,4,5-trimethoxybenzamid (1R) (4R).
  • Drehwert: [α]D20 = 47,8º (CHCl&sub3;, C = 4,3)
  • Schmelzpunkt des Hydrochlorids: > 200º
  • ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ: ppm
  • 1,3 - 2,0; Multipletts; 7H; Piperidin
  • 1,8; Singulett; 3H; -CH&sub3;
  • 2,3; in Doubletts aufgespaltenes Doublett; H9a
  • 2,8; in Tripletts aufgespaltenes Doublett; H&sub6; äquatorial
  • 3,35; 3,6; in Doubletts aufgespaltenes Doublett; in Doubletts aufgespaltenes Doublett; H&sub4; und H&sub3; äquatorial
  • 3,7; Triplett H&sub3; axial
  • 3,9; 3,95; 2 Singuletts; 9H; -(OCH&sub3;)&sub3;
  • 7,2; 7,35; 2 Singuletts; 7H; aromatisch
  • ¹³C-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ: ppm
  • 24,1; 25,5; 27,1; 52,8; 66,4 (CH&sub2;)
  • 23,1 (CH&sub3;)
  • 56,3; 60,9 -(0CH&sub3;)
  • 68,6; 69,4 (CH)
  • 84,0 (Cq)
  • 104,5; 127,6; 127,9; 128,5; 138,9; 153,3 (aromatisch)
  • 166,2 (NHCO)
    • BEISPIEL 18: N-(4-Phenyl-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-1-yl)-fur-2-yl- carbozamid (1R), (4R), (9aS)
  • Wenn man in gleicher Weise wie in Beispiel 1 arbeitet, Jedoch in der Stufe IV 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid durch Furan-2-carbonsäurechlorid ersetzt, so erhält man N-(4-Phenyl-octahydropyrido[2,1-c] [1,4]oxazin-1-yl)-fur-2-yl-carboxamid (1R), (4R), (9aS) mit einer Ausbeute von 79 %.
  • Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 240ºC
  • Drehwert: [α]D20 = -70º (CHCl&sub3;, 9 mg/ml)
    • BEISPIEL 19: N-(4-Phenyl-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-1-yl)-indol-2-yl- carbozamid (1R), (4R), (9aS)
  • Wenn man in gleicher Weise wie in Beispiel 1 arbeitet, jedoch in der Stufe IV 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid durch Indol-2-carbonsäure chlorid ersetzt, so erhält man N-(4-Phenyl-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-1-yl)-indol-2-yl-carboxamid (1R), (4R), (9aS).
  • ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ: ppm
  • 1 - 2; massiv; 6H
  • 2,18; Doublett aus Triplett; H&sub6; axial
  • 2,75; verbreitertes Doublett; H&sub6; äquatorial
  • 3,3; Doublett von Doublett; H&sub4;
  • 3,6 -3,82; Multiplett; 2H; CH&sub2; (3)
  • 5,40; Triplett; H&sub1;
  • 6,58; verbreitertes Doublett 1H; NHCO
  • 6,97; Doublett; H5'
  • 7,2 - 7,5; massiv; 8H aromatisch
  • 7,68; Doublett; H8'
  • 9,25; verbreitertes Singulett; NH1'
  • ¹³C-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ: ppm
  • 24,3; 25,37; 27,47 : C&sub7;; C&sub8;; C&sub9;
  • 52,44: C&sub6;
  • 61,35; 65,10 : C9a; C&sub4;
  • 71,83 : C&sub3;
  • 80,51: C&sub1;
  • 103,42; 112,10; 120,74; 122,19; 124,87 : C3'; C5'; C6'; C7'; C8'
  • 127,79; 128,13; 128,59 : C aromatisch
  • 162 : NHCO
    • BEISPIELE 20 bis 26
  • Wenn man in gleicher Weise wie in Beispiel 1 arbeitet, jedoch in der Stufe IV 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid durch:
  • - 2,5-Dimethoxycinnamoylchlorid ersetzt, so erhält man N-(4-Phenyl-octahydropyridol[2,1-c][1,4]oxazin-1-yl)-2,5-dimethoxy-cinnamid (1R) (4R) (9aS):
  • - Thiophen-2-carbonsäurechlorid ersetzt, so erhält man N-(4-Phenyl-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-1-yl)-thiophen-2-yl-carboxamid (1R) (4R) (9aS):
  • - 2-Naphthoylchlorid ersetzt, so erhält man N-(4-Phenyl-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-1-yl)-2-naphthamid (1R) (4R) (9aS):
  • - Nicotlnoylchlorid ersetzt, so erhält man N-(4-Phenyl-octahydropyrido[2,1-c][4,1]oxazin-yl)-nicotinamid (1 R) (4R) (9aS):
  • - Benzofuran-2-carbonsäurechlorid ersetzt, so erhält man N-(4-Phenyl-octahydropyrido(2,1-c][1,4]oxazin-1-yl)-benzofuran-2-yl-carboxamid:
  • - Chinaldinsäurechlorid ersetzt, so erhält man N-(4-Phenyl-octahydropyrido[2,1-c][1,4] oxazin-1-yl)-chinolin-2-yl-carboxamid:
  • - Chinolin-3-carbonsäurechlorid ersetzt, so erhält man N-(4-Phenyl-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-1-yl)-chlnolin-3-yl-carboxamid:
    • BEISPIELE 27 bis 28
  • In gleicher Weise erhält man ebenfalls:
  • - N-(4-Phenyl-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-1-yl-acetamid
  • - N-(4Phenyl-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-1-yl)-isochinolin-3-yl-carboxamid
    • BEISPIEL 29: N-(Perhydropyrido[2,1-c][1,4]benzoxazin-6-yl)-3,4,5-trimethozybenzamid
  • Wenn man wie in Beispiel 1 beschrieben arbeitet,jedoch in der Stufe II 2-Amino-2-phenyl-ethanol durch 2-Amino-cyclohexanol ersetzt, so erhält man N-(Perhydropyrido[2,1-c][1,4]benzoxazin-6-yl)-3,4,5-trimethoxybenzamid:
    • BEISPIEL 30
  • Wenn man wie in Beispiel 2 beschrieben arbeitet, jedoch 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid durch 3,4-Dichlorbenzoylchlorid ersetzt, so erhält man N-(4-Ethyloctahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-1-yl)-3,4-dichlor-benzamid (1R) (4R) (9aS)
  • Schmelzpunkt: 214ºC
  • Drehwert: [α]D20 = -57,2º (MeOH, C = 5,5 mg/ml)
  • ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ: ppm
  • 0,85; Triplett; 3H; CH3b
  • 1,3; 1,6; 1,8; Multipletts; Piperidinprotonen und CH2a
  • 1,95 Triplett H9a
  • 2,15; Multlplett H&sub4;
  • 3,2; Doublett; H&sub6; äq
  • 3,6; Triplett; H3a
  • 3,8; Doublett von Doubletts; H&sub3; äq
  • 5,2 Triplett H&sub1;
  • 6,5 Doublett NH
  • 7,45; 7,6 Doublett von Doubletts; aromatische Protonen
  • 7,85; Singulett; 1H aromatisch
  • ¹³C-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ: ppm
  • 10 (CH&sub3;)
  • 21,7; 24,2; 25,8; 27,6; 50,8 (CH&sub2;)
  • 61,5; 65,6 (CH)
  • 69,9 (CH&sub2;)
  • 88,3 (CH)
  • 105 (Cq)
  • 126,6; 129,7; 131 (CH aromatisch)
  • 165,3 (C = 0) BEISPIEL 31: Tabletten mit einem Gehalt von 25 mg N-(4-Phenyl-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-1-yl)-3,4,5-trimethoxy-benzamid (1R) (4R) (9aS)
  • Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten:
  • N-(4-Phenyl-octahydropyrldo[2,1-cl][1,4]oxazin-1-yl)3,4,5-trimethoxy-benzamid (1R) (4R) (9aS) 25 g
  • Weizenstärke 20 g
  • Maisstärke 20 g
  • Lactose 60 g
  • Magnesiumstearat 1g
  • Siliciumdioxid 1g
  • Hydroxypropylcellulose 2g
    • BEISPIEL 32: Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen
  • A. Antagonismus gegenüber der durch Apomorphin verursachten Hypothermie
  • Diese Untersuchung beruht auf der Fähigkeit bestimmter psychotroper Verbindungen, eine durch Apomorphin verursachte Hypothermle zu antagonisieren (Puech et Coll. Psychopharmacology 75 (1981), S. 84-91).
  • Man verabreicht statistisch in Gruppen von jeweils 6 Tieren aufgeteilten Mäusen durch subkutane Injektion 1 mg/kg Apomorphin, was zu einer deutlichen Hypothermie führt, die 30 Minuten nach der Injektion gemessen wird.
  • Die zu untersuchenden Produkte werden auf intraperitonealem Wege 30 Minuten vor der Injektion von Apomorphin injiziert und man mißt die Temperatur der Tiere 30 Minuten nach der Injektion von Apomorphin.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen antagonisieren die durch 1 mg/kg Apomorphin induzierte Hypothermie in sehr signifikanter Weise, was ihre psychotrope Wirkung bestätigt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren weder die durch 16 mg/kg Apomorphin induzierte Hypothermie noch die durch 1 mg/kg Apomorphin induzierten Stereotypien und das "Climbing".
  • B. Nachweis der psychotropen Wirkung gemäß dem sogenannten "Schwanzaufhängungs-Test"
  • Dieser Test beruht auf der Beobachtung des Verhaltens von Mäusen, die am Schwanz aufgehängt werden.
  • Man hängt statistisch in Gruppen von 6 Tieren aufgeteilte Mäuse während 6 Minuten am Schwanz auf. Man zeichnet die Bewegungen und die Perioden der Unbeweglichkeit automatisch mit Hilfe einer Vorrichtung auf, die in der Lage ist, die Unbeweglichkeitsdauer sowie die Stärke der Bewegungen mit Hilfe einer von Steru et Coll. entwickelten Methode zu messen (J. Pharmacol. 17 (1986), 348-350 und Prog. Neuro. Psychopharmacol. Biol. Psychiatry 11 (1987), 659-671).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie beispielsweise N-(4-Phenyl-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-1-yl)-3,4,5-trimethoxy-benzamid (1R) (4R) (9aS) erhöhen in starkem Maße die Dauer der Unbeweglichkeit, was auf eine Wirkung des "neuroleptischen Typs" hinweist.
  • C. Antagonismus gegenüber der an der Ratte durch D-Amphetamin oder Methylphenidat induzierten Hyperaktivität
  • Diese Untersuchung basiert auf der Fähigkeit bestimmter Verbindungen die Hyperaktivität zu inhibieren, die man an der Ratte durch die Verabreichung von 1,5 mg/kg Amphetamin oder 10 mg/kg Methylphenidat verursacht.
  • Man verabreicht Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 250 g die zu untersuchenden Verbindungen auf intraperitonealem Wege 30 Minuten vor der Verabreichung von 1,5 mg/kg Amphetamln oder 10 mg/kg Methylphenidat.
  • Man mißt anschließend die Bewegungsaktivität der Ratten während vier Stunden nach der Verabreichung von Amphetamin oder Methylphenidat.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen Inhibieren in sehr signifikanter Weise die durch D-Amphetamin und Methylphenidat induzierte Hyperaktlvität, was darauf schließen läßt, daß sie eine antidopaminergische Wirkung Im zentralen Bereich besitzen.

Claims (10)

für die Vertragsstaaten: AT, BE, CH, DE, DK, FR, GB, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
1. 1-Acylamino-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazine der allgemeinen Formel (I):
in der:
- R&sub1; Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituiertes mono- oder bicyclisches System ausgewählt aus Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indolyl, Indolyl, Perhydrolndolyl und Benzofuryl,
- A eine -Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit der Maßgabe, daß, wenn R&sub1; Wasserstoff darstellt, A keine -Bindung bedeutet,
- R&sub2; und R&sub3; jeweils unabhängig voneinander
- Wasserstoff,
- eine geradkettige oder verzweigte und gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- eine Gruppe -(CH&sub2;)nB, worin n Werte von 0, 1, 2 und 3 annehmen kann und B ein gegebenenfalls substituiertes, gesättigtes, ungesättigtes oder aromatisches monocyclisches System mit 5 bis 7 Ringgliedern darstellt,
oder R&sub2; und R&sub3; gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein gesättigtes, gegebenenfalls substituiertes cyclisches System mit 5 bis 7 Ringgliedern,
- R&sub4; und R&sub5;jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -(CH&sub2;)nB, wie sie bezüglich R&sub2; und R&sub3; definiert worden ist, bedeuten,
wobei der für die "mono- oder bicyclischen" Systeme verwendete Begriff "substituiert" bedeutet, daß diese Ringe durch eine oder mehrere (maximal 4) gleichartige oder verschiedene, gegebenenfalls verzweigte Niedrigalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen, Aminogruppen, gegebenenfalls verzweigte Niedrigalkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxylgruppen, Trifluormethylgruppen, Halogenatome oder SO&sub2;R&sub6;-Gruppen substituiert sein können,
der mit dem Ausdruck Alkyl benutzte Begriff "substltuiert" bedeutet, daß die Gruppe durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte Niedrigalkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
- worin R&sub6; eine gegebenenfalls verzweigte Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe (die gegebenenfalls durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen oder Halogenatome substituiert sein kann) oder eine Gruppe -NR&sub7;R&sub8; darstellt, worin R&sub7; und R&sub8; unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine gegebenenfalls verzweigte Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen,
- deren Isomere, Diastereoisomere und Enantiomere in isolierter Form oder in Form einer Mischung,
- und deren Additionssalze mit einer anorganischen oder organischen, pharmazeutisch annehmbaren Säure.
2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-(4-Phenyl-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-1-yl)-3,4,5-trimethoxy-benzamid sowie dessen Isomere in isolierter Form oder in Form einer Mischung und dessen Additionssalze mit einer auorganischen oder organischen, pharmazeutisch annehmbaren Säure.
3. Verbindung nach den Ansprüchen 1 und 2, nämlich N-(4-Phenyl-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-1-yl)-3,4,5-trimethoxy-benzamid (1R) (4R) (9aS) sowie dessen Addltionssalze mit einer anorganischen oder organischen, pharmazeutisch annehmbaren Säure:
4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-(4-Phenyl-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-1-yl)-2,6-dimethoxy-3,5-dibrombenzamid sowie dessen Isomere in isolierter Form oder in Form einer Mischung und dessen Additionssalze mit einer anorganischen oder organischen, pharmazeutisch annehmbaren Säure.
5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-(1-Methyl-4-Phenyl-octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-1-yl)-3,4,5-trimethoxybenzamid sowie dessen Isomere in isolierter Form oder in Form einer Mischung und dessen Additionssalze mit einer anorganischen oder organischen, pharmazeutisch annehmbaren Säure.
6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-(4-Methyl-3-phenyl-octahydropyrido[2,1-][1,4]oxazin-1-yl)-3,4,5-trimethoxybenzamid sowie dessen Isomere in Isolierter Form oder in Form einer Mischung und dessen Additionssalze mit einer anorganischen oder organischen, pharmazeutisch annehmbaren Säure.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Aminoalkohol der allgemeinen Formel (II):
in der R&sub2; und R&sub3; die bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, in wäßrigem Medium, in Gegenwart einer schwachen Säure und bei einer Temperatur zwischen 0 und 20ºC mit Glutaraldehyd und dann mit oder ohne zwischenzeitliche Isolierung mit Kaliumcyanid bei einer Temperatur zwischen 10ºC und 30ºC umsetzt, so daß man nach der Isolierung und Reinigung mit Hilfe klassischer Verfahrensweisen, wie der Säulenchromatographie über Siliciumdioxid und/oder der Umkristallisatlon, eine bicyclische Verbindung der allgemeinen Formel (III) erhält:
in der R&sub2; und R&sub3; die bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man gegebenenfalls in aprotischem Medium und bei einer Temperatur zwischen -78ºC und Raumtemperatur mit einer lithiumorganischen Verbindung der allgemeinen Formel (IV) umsetzen kann:
R'4Li (IV)
In der R'4 die gleichen Bedeutungen besitzt wie R&sub4; bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), mit der Maßgabe, daß R'4 kein Wasserstoffatom darstellt. so daß man ein Imin der allgemeinen Formel (V) erhält:
in der R&sub2; und R&sub3; die bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und R'4 die bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) angegebenen Bedeutungen besitzt, welches man ebenso wie die Nitrile der allgemeinen Formel (III) mit einem Metallhydrid in aprotischem Medium umsetzen kann, so daß man nach der Isolierung und der eventuellen Reinigung mit Hilfe klassischer Verfahrensweisen, wie der Säulenchromatographie über Siliciumdioxid und/oder der Umkristallisation, eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) erhält:
in der R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formel angegebenen Bedeutungen besitzen (wobei die Konfiguration der asymmetrischen Kohlenstoffatome der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und (V) die Konfiguration der asymmetrischen Kohlenstoffatome der Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) bedingt), welche man:
- entweder mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel (VII):
R'5-X (VII)
In der R'5 die Bedeutungen für R&sub5; bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzt, mit der Maßgabe, daß R'5 kein Wasserstoffatom darstellt, und X ein Halogenatom bedeutet, umsetzen kann, so daß man nach der Isolierung und der eventuellen Reinigung mit Hilfe klassischer Verfahrensweisen, wie der Säulenchromatographie über Siliciumdioxid und/oder der Umkristallisation, eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) erhält:
in der R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, und R'5 die bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man anschließend gegebenenfalls in Gegenwart einer Base mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel (IX):
R&sub1;-A- Cl (IX)
in der R&sub1; und A die bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, so daß man nach der Isolierung und der Reinigung mit Hilfe klassischer Verfahrensweisen, wie der Säulenchromatographie über Siliciumdioxid und/oder der Umkristallisatlon, die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhält, in der R&sub5; kein Wasserstoffatom darstellt,
- oder direkt mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel (IX) umsetzt, so daß man nach der Isolierung und der Reinigung mit Hilfe klassischer Verfahrensweisen, wie der Säulenchromatographie über Siliciumdioxid und/oder der Umkristallisation, die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhält, in der R&sub5; ein Wasserstoffatom darstellt, welche man anschließend mit Hilfe klassischer Verfahrensweisen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) N- alkylieren kann, so daß man nach der Isolierung und der eventuellen Reinigung mit Hilfe klassischer Verfahrensweisen, wie der Säulenchromatographie über Siliciumdioxid und/oder der Umkristallisation, die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhält, worin R&sub5; kein Wasserstoffatom darstellt,
- mit der Maßgabe, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wenn sie nicht Diastereoisomeren-rein sind, in ihre verschiedenen Diastereoisomere getrennt und/oder mit einer anorganischen oder organischen, pharmazeutisch annehmbaren Säure in ihre Salze überführt werden können.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel (VI):
in der R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie deren Isomere in isolierter Form oder in Form einer Mischung und deren Additionssalze mit einer anorganischen oder organischen Säure, als Synthesezwischenprodukt für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1.
9. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln.
10. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 9 in einer Form, die insbesondere für die Behandlung von Psycho-Verhaltensstörungen geeignet ist.
DE69211773T 1991-05-14 1992-05-14 Amidderivate von 1-Amino-Octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Expired - Fee Related DE69211773T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9105765A FR2676448B1 (fr) 1991-05-14 1991-05-14 Nouveaux derives amidiques de 1-amino octahydropyrido [2,1-c] [1,4] oxazine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69211773D1 DE69211773D1 (de) 1996-08-01
DE69211773T2 true DE69211773T2 (de) 1997-02-13

Family

ID=9412721

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69211773T Expired - Fee Related DE69211773T2 (de) 1991-05-14 1992-05-14 Amidderivate von 1-Amino-Octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Country Status (14)

Country Link
US (2) US5310739A (de)
EP (1) EP0514267B1 (de)
JP (2) JP2664836B2 (de)
AT (1) ATE139780T1 (de)
AU (1) AU645685B2 (de)
CA (1) CA2068598A1 (de)
DE (1) DE69211773T2 (de)
DK (1) DK0514267T3 (de)
ES (1) ES2089439T3 (de)
FR (1) FR2676448B1 (de)
GR (1) GR3020922T3 (de)
IE (1) IE75711B1 (de)
NZ (1) NZ242719A (de)
ZA (1) ZA923502B (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4443892A1 (de) * 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1593146A (en) * 1976-11-05 1981-07-15 Beecham Group Ltd Octahydro-quinolizinyl benzamide derivatives
IL61972A0 (en) * 1980-01-30 1981-02-27 Beecham Group Ltd Azabicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0057536A1 (de) * 1981-01-26 1982-08-11 Beecham Group Plc Pharmazeutisch aktive Verbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
JP2664836B2 (ja) 1997-10-22
ZA923502B (en) 1993-10-04
FR2676448A1 (fr) 1992-11-20
DE69211773D1 (de) 1996-08-01
FR2676448B1 (fr) 1995-01-20
IE75711B1 (en) 1997-09-24
AU645685B2 (en) 1994-01-20
IE921533A1 (en) 1992-11-18
ATE139780T1 (de) 1996-07-15
GR3020922T3 (en) 1996-12-31
AU1621392A (en) 1992-11-19
ES2089439T3 (es) 1996-10-01
DK0514267T3 (da) 1996-11-11
NZ242719A (en) 1994-06-27
EP0514267A1 (de) 1992-11-19
JPH09316081A (ja) 1997-12-09
US5432173A (en) 1995-07-11
EP0514267B1 (de) 1996-06-26
CA2068598A1 (fr) 1992-11-15
US5310739A (en) 1994-05-10
JPH05148270A (ja) 1993-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2749950C2 (de)
DE69300532T2 (de) Naphtylalkylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
DE69305276T2 (de) Arylglycinamidderivate, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung zur Therapie der Dysurie
DE69711411T2 (de) Verwendung von gamma-hydroxybuttersäureamiden in der behandlung von drogenabhängigkeit und insbesondere von alcoholismus
EP0026848A1 (de) Tetralinderivate, ihre Herstellung und Heilmittel, welche diese Verbindungen enthalten
CH648553A5 (de) Neue 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepin-derivate und verfahren zur herstellung derselben.
DE69120899T2 (de) Neue N-Benzoylprolin-Derivate, Verfahren zur Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE68908392T2 (de) Aminomethyl-chroman- und -thiochroman-verbindungen.
DE69935331T2 (de) Verfahren und verbindungen zur behandlung der depression
DE60222693T2 (de) Nk1-antagonisten
DE2363052A1 (de) 3-phenyl-3-aminoalkyl-2,6-dioxo-tetraund -hexahydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zubereitungen
DE68924751T2 (de) Azacyclische Verbindungen, verwendbar als Arzneimittel.
CH637935A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer derivate von perhydro-aza-heterocyclen.
EP0775135B1 (de) N-substituierte 3-azabicyclo(3.2.0)heptan-derivate als neuroleptika
DE2362754C2 (de) Cyclopropylalkylaminoreste enthaltende Oxazolinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE4341402A1 (de) N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE3687035T2 (de) 3-aminopropyloxyphenylabkoemmlinge, herstellung und arzneitmittel die sie enthalten.
CH639368A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1-methyl-2-benzylpyrrolidinen.
DE68905171T2 (de) Benzol-derivate, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten.
DE2556457C3 (de) N-(Pyrrolidin-2-yl-methyl)-2-methoxybenzamide, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0775113B1 (de) N-substituierte azabicycloheptan-derivate als neuroleptika usw.
DE2458908C2 (de) Alkanolaminderivate und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
WO1994000431A1 (de) N-substituierte 3-azabicyclo[3.2.0]heptan-derivate als neuroleptika usw.
DE69211773T2 (de) Amidderivate von 1-Amino-Octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE3888811T2 (de) Tricyclische Carbamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung.

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee