JPH09316081A - 新規な１−アミドオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン化合物を含む薬学的組成物 - Google Patents
新規な１−アミドオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン化合物を含む薬学的組成物Info
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- JPH09316081A JPH09316081A JP9041776A JP4177697A JPH09316081A JP H09316081 A JPH09316081 A JP H09316081A JP 9041776 A JP9041776 A JP 9041776A JP 4177697 A JP4177697 A JP 4177697A JP H09316081 A JPH09316081 A JP H09316081A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
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Abstract
(57)【要約】
【課題】精神挙動障害の治療に用いることができる新規
な医薬組成物を提供すること。 【解決手段】 一般式、 【化２９】 （ Ｒ1 は、水素、フェニル、ピリジル、チエニル、フ
リル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インドリ
ニル、など；Ａは、σ結合又はアルキレン基など；Ｒ2
及びＲ3 は、水素、アルキル基など；Ｒ4 およびＲ5
は、水素、アルキル基など；Ｒ6 は、低級アルキル基、
フェニル基などを表す）で示される化合物を、活性成分
として含む向精神薬組成物。
な医薬組成物を提供すること。 【解決手段】 一般式、 【化２９】 （ Ｒ1 は、水素、フェニル、ピリジル、チエニル、フ
リル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インドリ
ニル、など；Ａは、σ結合又はアルキレン基など；Ｒ2
及びＲ3 は、水素、アルキル基など；Ｒ4 およびＲ5
は、水素、アルキル基など；Ｒ6 は、低級アルキル基、
フェニル基などを表す）で示される化合物を、活性成分
として含む向精神薬組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な１−アミド
オクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジ
ン化合物を含む向精神薬組成物に関する。
オクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジ
ン化合物を含む向精神薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】９−アミノオクタヒドロピリド〔２，１
−ｃ〕〔１，４〕オキサジン類（欧州特許５７，５３６
Ａ１ ８２０８１１）及び８−アミノオクタヒドロピ
リド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン類（欧州特許
３４，０１５ Ａ２ ８１０８１９）から得られたベン
ズアミド化合物は、胃腸管の運動を改善する能力を有す
ることはすでに知られている。
−ｃ〕〔１，４〕オキサジン類（欧州特許５７，５３６
Ａ１ ８２０８１１）及び８−アミノオクタヒドロピ
リド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン類（欧州特許
３４，０１５ Ａ２ ８１０８１９）から得られたベン
ズアミド化合物は、胃腸管の運動を改善する能力を有す
ることはすでに知られている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、全く
新規な１−アミノオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕オキサジン構造を有し、立体特異的に得るこ
とができ、かつそれらのうちいくつかは注目すべき向精
神性の性質を有しており、抗うつ剤、精神病治療薬、神
経弛緩薬などとして極めて有用である。
新規な１−アミノオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕オキサジン構造を有し、立体特異的に得るこ
とができ、かつそれらのうちいくつかは注目すべき向精
神性の性質を有しており、抗うつ剤、精神病治療薬、神
経弛緩薬などとして極めて有用である。
【０００４】より詳しくは、本発明は、一般式（Ｉ）、
【０００５】
【化２】
【０００６】の１−アシルアミノオクタヒドロピリド
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン類、単離された又
は混合物の形のそれらの異性体、ジアステレオイソマ
ー、エナンチオマー、或は薬学的に許容し得る無機又は
有機酸とのそれらの付加塩を、活性成分として、単独で
又は１以上の薬学的に受容し得る非毒性の、不活性な賦
形剤若しくはビヒクルと組合せて含む向精神薬組成物に
関する。
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン類、単離された又
は混合物の形のそれらの異性体、ジアステレオイソマ
ー、エナンチオマー、或は薬学的に許容し得る無機又は
有機酸とのそれらの付加塩を、活性成分として、単独で
又は１以上の薬学的に受容し得る非毒性の、不活性な賦
形剤若しくはビヒクルと組合せて含む向精神薬組成物に
関する。
【０００７】（Ｉ）式において、Ｒ1 は、水素、或はフ
ェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、フリル、キノ
リル、イソキノリル、インドリル、インドリニル、ペル
ヒドロインドリル及びベンゾフリルから選択された任意
に置換された単環又は二環を示し、Ａは、σ結合又は１
〜４の炭素原子を有する飽和又は不飽和の直鎖又は分岐
鎖鎖のアルキレン基を示し（Ｒ1 が水素のときは、Ａは
σ結合ではないという条件で）、Ｒ2 及びＲ3 は、それ
ぞれ互いに独立に、水素、１〜６の炭素原子を有する直
鎖又は分岐鎖鎖の任意に置換されたアルキル基、又は−
（ＣＨ2)n Ｂ基（ここで、ｎは０、１、２又は３であ
り、Ｂは置換又は非置換の、飽和、不飽和、又は芳香族
の５〜７員単環を表す）を表す、或はＲ2 及びＲ3 は、
それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に
置換されていてもよい５〜７員飽和環を形成する。
ェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、フリル、キノ
リル、イソキノリル、インドリル、インドリニル、ペル
ヒドロインドリル及びベンゾフリルから選択された任意
に置換された単環又は二環を示し、Ａは、σ結合又は１
〜４の炭素原子を有する飽和又は不飽和の直鎖又は分岐
鎖鎖のアルキレン基を示し（Ｒ1 が水素のときは、Ａは
σ結合ではないという条件で）、Ｒ2 及びＲ3 は、それ
ぞれ互いに独立に、水素、１〜６の炭素原子を有する直
鎖又は分岐鎖鎖の任意に置換されたアルキル基、又は−
（ＣＨ2)n Ｂ基（ここで、ｎは０、１、２又は３であ
り、Ｂは置換又は非置換の、飽和、不飽和、又は芳香族
の５〜７員単環を表す）を表す、或はＲ2 及びＲ3 は、
それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に
置換されていてもよい５〜７員飽和環を形成する。
【０００８】Ｒ4 及びＲ5 は、それぞれ互いに独立に、
水素、１〜４の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖の
アルキル基、又はＲ2 及びＲ3 の記述で定義した−（Ｃ
Ｈ2)n Ｂ基を示す。
水素、１〜４の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖の
アルキル基、又はＲ2 及びＲ3 の記述で定義した−（Ｃ
Ｈ2)n Ｂ基を示す。
【０００９】単環又は二環が置換されている場合、これ
らの環は、同一又は異なる１〜４個の、１〜４の炭素原
子を有する直鎖又は分岐鎖の低級アルキル基、ニトロ
基、アミノ基、１〜４の炭素原子を有する直鎖又は分岐
鎖の低級アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロ
メチル基、ハロゲン基、又はＳＯ2 Ｒ6 基で置換される
ことを意味する。
らの環は、同一又は異なる１〜４個の、１〜４の炭素原
子を有する直鎖又は分岐鎖の低級アルキル基、ニトロ
基、アミノ基、１〜４の炭素原子を有する直鎖又は分岐
鎖の低級アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロ
メチル基、ハロゲン基、又はＳＯ2 Ｒ6 基で置換される
ことを意味する。
【００１０】アルキル基が置換されている場合、この基
は、１以上の１〜４の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖
のアルコキシ基で置換されることを意味する。
は、１以上の１〜４の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖
のアルコキシ基で置換されることを意味する。
【００１１】Ｒ6 は、１〜４の炭素原子を有する直鎖又
は分岐鎖の低級アルキル基、フェニル基（任意に１以上
の１〜４の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖の低級
アルキル又はアルコキシ基、又はトリフルオロメチル基
又はハロゲン基で置換されていてもよい）、又は−ＮＲ
7 Ｒ8 基（Ｒ7 及びＲ8 は、互いに独立に、水素、又は
１〜４の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の低級アルキ
ル基を表す）を表す。
は分岐鎖の低級アルキル基、フェニル基（任意に１以上
の１〜４の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖の低級
アルキル又はアルコキシ基、又はトリフルオロメチル基
又はハロゲン基で置換されていてもよい）、又は−ＮＲ
7 Ｒ8 基（Ｒ7 及びＲ8 は、互いに独立に、水素、又は
１〜４の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の低級アルキ
ル基を表す）を表す。
【００１２】本発明の一般式（Ｉ）の化合物を得る方法
は、一般式（II）
は、一般式（II）
【００１３】
【化３】
【００１４】（式中、Ｒ2 及びＲ3 は、一般式（Ｉ）の
化合物におけるのと同じ意味を有する）のアミノアルコ
ールを、水性媒体中で弱酸の存在下に、０〜２０℃の温
度でグルタルアルデヒドと反応させ、次に中間体の単離
を行なうか又は行わずに、１０〜３０℃の温度でシアン
化カリウムと反応させ、単離及びシリカカラムによるク
ロマトグラフィ及び／又は再結晶のような通常技術によ
る精製の後に、一般式（III)
化合物におけるのと同じ意味を有する）のアミノアルコ
ールを、水性媒体中で弱酸の存在下に、０〜２０℃の温
度でグルタルアルデヒドと反応させ、次に中間体の単離
を行なうか又は行わずに、１０〜３０℃の温度でシアン
化カリウムと反応させ、単離及びシリカカラムによるク
ロマトグラフィ及び／又は再結晶のような通常技術によ
る精製の後に、一般式（III)
【００１５】
【化４】
【００１６】（式中、Ｒ2 及びＲ3 は、一般式（Ｉ）の
化合物におけるのと同じ意味を有する）の二環化合物を
得る。
化合物におけるのと同じ意味を有する）の二環化合物を
得る。
【００１７】その化合物を、アプロティック媒体中で−
７８℃〜室温の間の温度で、一般式（IV） Ｒ′4 Ｌｉ （IV） （式中、Ｒ′4 は、式（Ｉ）の化合物中のＲ4 と同じ定
義を有するが、Ｒ′4 は、水素原子を示さない）の有機
リチウム化合物と任意に反応させ、一般式（Ｖ）
７８℃〜室温の間の温度で、一般式（IV） Ｒ′4 Ｌｉ （IV） （式中、Ｒ′4 は、式（Ｉ）の化合物中のＲ4 と同じ定
義を有するが、Ｒ′4 は、水素原子を示さない）の有機
リチウム化合物と任意に反応させ、一般式（Ｖ）
【００１８】
【化５】
【００１９】（式中、Ｒ2 及びＲ3 は、一般式（Ｉ）の
化合物におけるのと同じ意味を有し、Ｒ′4 は、一般式
（IV）の化合物におけるのと同じ意味を有する）のアミ
ンを得る。
化合物におけるのと同じ意味を有し、Ｒ′4 は、一般式
（IV）の化合物におけるのと同じ意味を有する）のアミ
ンを得る。
【００２０】この化合物を、一般式（III)のニトリルの
ように、アプロティック媒体中で金属ハライドと反応さ
せて、シリカカラムによるクロマトグラフィ及び／又は
再結晶のような通常の技術の後に、一般式（VI）
ように、アプロティック媒体中で金属ハライドと反応さ
せて、シリカカラムによるクロマトグラフィ及び／又は
再結晶のような通常の技術の後に、一般式（VI）
【００２１】
【化６】
【００２２】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、一般式
（Ｉ）の化合物におけるのと同じ意味を有する）の化合
物を得る（一般式（III)及び（Ｖ）の化合物の不斉炭素
の配置は、一般式（VI）の化合物の不斉炭素の配置を生
じさせる）。
（Ｉ）の化合物におけるのと同じ意味を有する）の化合
物を得る（一般式（III)及び（Ｖ）の化合物の不斉炭素
の配置は、一般式（VI）の化合物の不斉炭素の配置を生
じさせる）。
【００２３】その化合物を、一般式（VII) Ｒ5 −Ｘ （VII) （式中、Ｒ5 は、一般式（Ｉ）の化合物におけるのと同
じ意味を有し、Ｘは、ハロゲン原子を示す）のハロゲン
化合物と反応させて、単離及び適当な場合にはシリカカ
ラムによるクロマトグラフィ及び／又は再結晶のような
通常の技術による精製の後に、一般式（VIII）
じ意味を有し、Ｘは、ハロゲン原子を示す）のハロゲン
化合物と反応させて、単離及び適当な場合にはシリカカ
ラムによるクロマトグラフィ及び／又は再結晶のような
通常の技術による精製の後に、一般式（VIII）
【００２４】
【化７】
【００２５】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、一
般式（Ｉ）の化合物におけるのと同じ意味を有する）の
化合物を得る。その化合物を任意に塩基の存在下に、一
般式（IX）
般式（Ｉ）の化合物におけるのと同じ意味を有する）の
化合物を得る。その化合物を任意に塩基の存在下に、一
般式（IX）
【００２６】
【化８】
【００２７】（式中、Ｒ1 及びＡは、一般式（Ｉ）の化
合物におけるのと同じ意味を有する）の酸クロライドと
反応させて、単離及びシリカカラムによるクロマトグラ
フィ及び／又は再結晶のような通常の技術による精製の
後に、一般式（Ｉ）（この場合Ｒ5 は水素原子ではな
い）の化合物を得る。
合物におけるのと同じ意味を有する）の酸クロライドと
反応させて、単離及びシリカカラムによるクロマトグラ
フィ及び／又は再結晶のような通常の技術による精製の
後に、一般式（Ｉ）（この場合Ｒ5 は水素原子ではな
い）の化合物を得る。
【００２８】或は、一般式（VI）の化合物を一般式（I
X）の酸クロライドと直接反応させて、単離及びシリカ
カラムによるクロマトグラフィ及び／又は再結晶の後
に、一般式（Ｉ）の化合物を得（この場合Ｒ5 は水素原
子である）、その化合物を一般式（VII)の化合物を用い
て通常の技術によりＮ−アルキル化し、一般式（Ｉ）の
化合物（この場合Ｒ5 は水素原子ではない）を得る。
X）の酸クロライドと直接反応させて、単離及びシリカ
カラムによるクロマトグラフィ及び／又は再結晶の後
に、一般式（Ｉ）の化合物を得（この場合Ｒ5 は水素原
子である）、その化合物を一般式（VII)の化合物を用い
て通常の技術によりＮ−アルキル化し、一般式（Ｉ）の
化合物（この場合Ｒ5 は水素原子ではない）を得る。
【００２９】上に述べた方法により得られた一般式
（Ｉ）の化合物は、所望により、それらの異性体に分離
し、そして／又は薬学的に受容し得る酸で塩にする。
（Ｉ）の化合物は、所望により、それらの異性体に分離
し、そして／又は薬学的に受容し得る酸で塩にする。
【００３０】本発明による１−アミノオクタヒドロピリ
ド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン類のアミドは、
薬学的に許容し得る無機又は有機酸とのそれらの付加塩
と共に精神挙動障害の治療の非常に有利な活性成分であ
り、とりわけうつ状態及び精神病の治療に用いる。
ド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン類のアミドは、
薬学的に許容し得る無機又は有機酸とのそれらの付加塩
と共に精神挙動障害の治療の非常に有利な活性成分であ
り、とりわけうつ状態及び精神病の治療に用いる。
【００３１】一般式（Ｉ）の化合物は、例えば塩酸、メ
タンスルホン酸、硫酸、及びマレイン酸のような、薬学
的に許容し得る無機又は有機酸とのそれらの付加塩と共
に、例えば錠剤、カプセル、糖衣錠、注射液、経口的に
摂取される溶液又は懸濁液、乳濁液、及び座薬の形のよ
うな、公知の方法による薬学的組成物の形で提供する。
タンスルホン酸、硫酸、及びマレイン酸のような、薬学
的に許容し得る無機又は有機酸とのそれらの付加塩と共
に、例えば錠剤、カプセル、糖衣錠、注射液、経口的に
摂取される溶液又は懸濁液、乳濁液、及び座薬の形のよ
うな、公知の方法による薬学的組成物の形で提供する。
【００３２】例えば、蒸留水、グルコース、ラクトー
ス、デンプン、タルク、植物油、エチレングリコールな
どのような、不活性な、非毒性の、薬学的に受容し得る
賦形剤とは別に、これらの組成分は保存剤を含んでもよ
い。
ス、デンプン、タルク、植物油、エチレングリコールな
どのような、不活性な、非毒性の、薬学的に受容し得る
賦形剤とは別に、これらの組成分は保存剤を含んでもよ
い。
【００３３】本発明の一部を構成する、このようにして
得られた薬学的組成物は、治療すべき疾患、及び患者の
年齢、体重に応じて、１〜５００mgの活性成分を含む。
次の実施例は本発明を説明するが、本発明を制限するも
のではない。
得られた薬学的組成物は、治療すべき疾患、及び患者の
年齢、体重に応じて、１〜５００mgの活性成分を含む。
次の実施例は本発明を説明するが、本発明を制限するも
のではない。
【００３４】
製造例１ Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−フィニルオクタヒ
ドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−
イル〕−３，４，５−トリメトキシベンズアミドステー
ジＩ：（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール 窒素雰囲気下の反応器に２．５リットルの無水のＴＨ
Ｆ、続いて３８ｇ（１モル）のリチウムアルミニウムヒ
ドリドを少量ずつ入れる。その懸濁液を６０℃に加熱
し、次の１００ｇ（０．６６モル）の（−）−（２Ｒ）
−２−フェニルグリシンを少量ずつ加える。次に反応混
合物を２時間３０分還流し、その後５℃に冷却する。過
剰のヒドリドを３８cm3 の１５％水酸化ナトリウム水溶
液、そして最後に７６cm3 の水を滴下して加えることに
より破壊する。その塩を濾過により除き、２００cm3 の
ＴＨＦで３回洗滌する。そして一緒にした濾液を次に減
圧下に濃縮する。得られたオレンジ色の固体を減圧下に
乾燥しエチルエーテルで洗滌し、次にトルエン中で再結
晶する。７２．６ｇ（８０％）の（２Ｒ）−２−アミノ
−２−フェニルエタノールが白色結晶の形で得られる。 施光度：〔α〕D 20 ＝−２６．５（ＣＨ3 ＯＨ，Ｃ＝
０．７）
ドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−
イル〕−３，４，５−トリメトキシベンズアミドステー
ジＩ：（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール 窒素雰囲気下の反応器に２．５リットルの無水のＴＨ
Ｆ、続いて３８ｇ（１モル）のリチウムアルミニウムヒ
ドリドを少量ずつ入れる。その懸濁液を６０℃に加熱
し、次の１００ｇ（０．６６モル）の（−）−（２Ｒ）
−２−フェニルグリシンを少量ずつ加える。次に反応混
合物を２時間３０分還流し、その後５℃に冷却する。過
剰のヒドリドを３８cm3 の１５％水酸化ナトリウム水溶
液、そして最後に７６cm3 の水を滴下して加えることに
より破壊する。その塩を濾過により除き、２００cm3 の
ＴＨＦで３回洗滌する。そして一緒にした濾液を次に減
圧下に濃縮する。得られたオレンジ色の固体を減圧下に
乾燥しエチルエーテルで洗滌し、次にトルエン中で再結
晶する。７２．６ｇ（８０％）の（２Ｒ）−２−アミノ
−２−フェニルエタノールが白色結晶の形で得られる。 施光度：〔α〕D 20 ＝−２６．５（ＣＨ3 ＯＨ，Ｃ＝
０．７）
【００３５】ステージII：（３Ｒ，５Ｓ，８ａＲ）−３
−フェニル−５−シアノオキサゾリジノ〔３，２−ａ〕
ピペリジン 反応器に１リットルの水、次に１０ｇ（０．０７３モ
ル）の（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール
及び４０ｇ（０．２０８モル）のクエン酸を加える。溶
解が起こるまで混合物を攪拌し、次に０．５℃に冷却す
る。４５cm3(０．１１モル）のグルタルアルデヒド水溶
液を２０分かけて滴下する。混合物を３０分間０℃で攪
拌し、次に冷却を止め、２０cm3 の水中のシアン化カリ
ウム７．１５ｇ（０．１１モル）の溶液及び２００cm3
のメチレンクロライドを加える。２相反応混合物を３時
間室温で攪拌し、次に水相を炭酸ナトリウムを加えるこ
とにより中和する。清澄化が起こった時の分離後に、水
相をメチレンクロライドで抽出し、一緒にしたメチレン
クロライド相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で残
存容量０．５リットルまで濃縮する。２ｇの臭化亜鉛を
次に加え、混合物を窒素雰囲気下に３時間激しく攪拌す
る（シアン化水素を放出する可能性について注意すべき
である）。反応混合物を残存容量約１５０cm3 まで濃縮
し、シリカカラムのクロマトグラフィにより、２：１の
ヘキサン／エチルエーテル混合物を溶出液として用いて
精製する。得られた生成物は最後にヘキサンで再結晶す
る。１３．９ｇ（８３％）の（３Ｒ，５Ｓ，８ａＲ）−
３−フェニル−５−シアノオキサゾリジノ〔３，２−
ａ〕ピペリジンがかくして得られる。
−フェニル−５−シアノオキサゾリジノ〔３，２−ａ〕
ピペリジン 反応器に１リットルの水、次に１０ｇ（０．０７３モ
ル）の（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール
及び４０ｇ（０．２０８モル）のクエン酸を加える。溶
解が起こるまで混合物を攪拌し、次に０．５℃に冷却す
る。４５cm3(０．１１モル）のグルタルアルデヒド水溶
液を２０分かけて滴下する。混合物を３０分間０℃で攪
拌し、次に冷却を止め、２０cm3 の水中のシアン化カリ
ウム７．１５ｇ（０．１１モル）の溶液及び２００cm3
のメチレンクロライドを加える。２相反応混合物を３時
間室温で攪拌し、次に水相を炭酸ナトリウムを加えるこ
とにより中和する。清澄化が起こった時の分離後に、水
相をメチレンクロライドで抽出し、一緒にしたメチレン
クロライド相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で残
存容量０．５リットルまで濃縮する。２ｇの臭化亜鉛を
次に加え、混合物を窒素雰囲気下に３時間激しく攪拌す
る（シアン化水素を放出する可能性について注意すべき
である）。反応混合物を残存容量約１５０cm3 まで濃縮
し、シリカカラムのクロマトグラフィにより、２：１の
ヘキサン／エチルエーテル混合物を溶出液として用いて
精製する。得られた生成物は最後にヘキサンで再結晶す
る。１３．９ｇ（８３％）の（３Ｒ，５Ｓ，８ａＲ）−
３−フェニル−５−シアノオキサゾリジノ〔３，２−
ａ〕ピペリジンがかくして得られる。
【００３６】融点：８１℃ 施光度：〔α〕D 20 ＝−２８０°（ＣＨＣｌ3 ，Ｃ＝
１．０）1 H NMR 400MHZ(CDCl3)δ: ppm 1. 5-2(m, 6H); 2.13(dd, J=11.5HZ, J'=1.5Hz, 1H);
3.74(t, J=7.8Hz, 1H); 3.85(bd, J=7.1HZ, 1H); 3.90
(t, J=8.0Hz, 1H); 4.12(dd, J=9.7Hz, J'=2.8Hz,1H);
4.25(t, J=7.9Hz, 1H); 7.4(m, 5H)13 C NMR δ: ppm 19.3; 28.0; 30.0; 47.4; 63.9; 73.0; 89.9; 116; 12
8.2; 128.6; 129.0; 137.4
１．０）1 H NMR 400MHZ(CDCl3)δ: ppm 1. 5-2(m, 6H); 2.13(dd, J=11.5HZ, J'=1.5Hz, 1H);
3.74(t, J=7.8Hz, 1H); 3.85(bd, J=7.1HZ, 1H); 3.90
(t, J=8.0Hz, 1H); 4.12(dd, J=9.7Hz, J'=2.8Hz,1H);
4.25(t, J=7.9Hz, 1H); 7.4(m, 5H)13 C NMR δ: ppm 19.3; 28.0; 30.0; 47.4; 63.9; 73.0; 89.9; 116; 12
8.2; 128.6; 129.0; 137.4
【００３７】ステージIII ：（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−
１−アミノ−４−フェニルオクタヒドロピリド〔２，１
−ｃ〕〔１，４〕オキサジン 窒素雰囲気下の反応器に２ｇ（０．００８８モル）の
（３Ｒ，５Ｓ，８ａＲ）−３−フェニル−５−シアノオ
キサゾリジノ〔３，２−ａ〕ピペリジン及び１５０cm3
の蒸溜したヘキサンを入れる。その混合物を、溶解が起
こるまで２０℃で攪拌し、２７cm3(０．０２７モル）の
ヘキサン中の１M のジイソブチルアルミニウムヒドリド
をゆっくり加える。反応混合物を４時間２０℃で攪拌
し、次に白色沈殿が生じるまで１５％水酸化ナトリウム
水溶液で加水分解する。固相を数回加熱状態でメチレン
クロライドで抽出する。一緒にしたメチレンクロライド
相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次に減圧下に濃縮す
る。得られる無色の油をシリカゲルのクロマトグラフィ
により精製する。１．１ｇ（５４％）の（１Ｒ，４Ｒ，
９ａＳ）−１−アミノ−４−フェニルオクタヒドロピリ
ド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジンをかくして白色
結晶の形で得る。
１−アミノ−４−フェニルオクタヒドロピリド〔２，１
−ｃ〕〔１，４〕オキサジン 窒素雰囲気下の反応器に２ｇ（０．００８８モル）の
（３Ｒ，５Ｓ，８ａＲ）−３−フェニル−５−シアノオ
キサゾリジノ〔３，２−ａ〕ピペリジン及び１５０cm3
の蒸溜したヘキサンを入れる。その混合物を、溶解が起
こるまで２０℃で攪拌し、２７cm3(０．０２７モル）の
ヘキサン中の１M のジイソブチルアルミニウムヒドリド
をゆっくり加える。反応混合物を４時間２０℃で攪拌
し、次に白色沈殿が生じるまで１５％水酸化ナトリウム
水溶液で加水分解する。固相を数回加熱状態でメチレン
クロライドで抽出する。一緒にしたメチレンクロライド
相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次に減圧下に濃縮す
る。得られる無色の油をシリカゲルのクロマトグラフィ
により精製する。１．１ｇ（５４％）の（１Ｒ，４Ｒ，
９ａＳ）−１−アミノ−４−フェニルオクタヒドロピリ
ド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジンをかくして白色
結晶の形で得る。
【００３８】1H NMR 400MHZ(CDCl3)δ: ppm
【００３９】
【化９】
【００４０】1.3; 1.8; 2.0 3 マルチプレット、ピペリ
ジン 2.7; タブレットのトリプレット、H6 エクアトリアル 3.25; 3.55; 3.70 ダブレットのダブレット、トリプレ
ット、ダブレットのダブレット、H3、H4 4.00 ダブレット、H1 7.1; 7.3 マルチプレット、フェニル13 C NMR(CDCl3)δ: ppm 24.6; 25.5; 28.5; 52.5(CH2) 67.4; 67.7; 86.5(CH) 71.5(CH2) 126.6; 127.9; 128.6(CH) 130.2(Cq)
ジン 2.7; タブレットのトリプレット、H6 エクアトリアル 3.25; 3.55; 3.70 ダブレットのダブレット、トリプレ
ット、ダブレットのダブレット、H3、H4 4.00 ダブレット、H1 7.1; 7.3 マルチプレット、フェニル13 C NMR(CDCl3)δ: ppm 24.6; 25.5; 28.5; 52.5(CH2) 67.4; 67.7; 86.5(CH) 71.5(CH2) 126.6; 127.9; 128.6(CH) 130.2(Cq)
【００４１】ステージIV：Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａ
Ｓ）−４−フェニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕オキサジン−１−イル〕−３，４，５−トリ
メトキシベンズアミド 窒素雰囲気下の反応器に１．４ｇ（０．００６モル）の
３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロライド及び２
０cm3 のジクロロメタンを入れ、２０cm3 のジクロロメ
タン中の（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−１−アミノ−４−フ
ェニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オ
キサジン１．１ｇ（０．００４７モル）の前もって作っ
た溶液を次に加える。３cm3 の１５％水酸化ナトリウム
水溶液を次に加え、混合物をその後３時間２０℃で攪拌
する。水の添加、ジクロロメタンでの抽出、硫酸マグネ
シウム上でのメチレンクロライド相の乾燥、及び減圧下
での濃縮の後に、２．３ｇの粗生成物を得、その生成物
をシリカカラムでフラッシュクロマトグラフィで精製す
る。溶出液−５０：５０ヘキサン／ジエチルエーチル １．３ｇ（６５％）のＮ−（４−フェニルオクタヒドロ
ピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イ
ル〕−３，４，５−トリメトキシベンズアミドをかくし
て白色結晶の形で得る。 融点：１２６−１２８℃（塩酸塩の融点２７０〜２８０
℃）
Ｓ）−４−フェニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕オキサジン−１−イル〕−３，４，５−トリ
メトキシベンズアミド 窒素雰囲気下の反応器に１．４ｇ（０．００６モル）の
３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロライド及び２
０cm3 のジクロロメタンを入れ、２０cm3 のジクロロメ
タン中の（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−１−アミノ−４−フ
ェニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オ
キサジン１．１ｇ（０．００４７モル）の前もって作っ
た溶液を次に加える。３cm3 の１５％水酸化ナトリウム
水溶液を次に加え、混合物をその後３時間２０℃で攪拌
する。水の添加、ジクロロメタンでの抽出、硫酸マグネ
シウム上でのメチレンクロライド相の乾燥、及び減圧下
での濃縮の後に、２．３ｇの粗生成物を得、その生成物
をシリカカラムでフラッシュクロマトグラフィで精製す
る。溶出液−５０：５０ヘキサン／ジエチルエーチル １．３ｇ（６５％）のＮ−（４−フェニルオクタヒドロ
ピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イ
ル〕−３，４，５−トリメトキシベンズアミドをかくし
て白色結晶の形で得る。 融点：１２６−１２８℃（塩酸塩の融点２７０〜２８０
℃）
【００４２】施光度：〔α〕D 20 ＝−５８．９°（ＣＨ
Ｃｌ3 ，Ｃ＝０．４７）1 H NMR(CDCl3) δ： ｐｐｍ
Ｃｌ3 ，Ｃ＝０．４７）1 H NMR(CDCl3) δ： ｐｐｍ
【００４３】
【化１０】
【００４４】０．９； １．３； １．５； １．９
４ マルチプレット、ピペリジン 2.38 トリプレット、H9a 、アキシャル 2.80 ダブレット、H6 エクアトリアル 3.4; 3.75; 3.8 ダブレットのダブレット、トリプレッ
ト、ダブレットのダブレット、H3、H4 3.85 ブロードなシングレット、３×(OMe) 5.50 トリプレット、H1 7.1 シングレット; 7.3 ブロードなシングレット 芳香
族環13 C NMR(CDCl3)δ: ppm 24.4; 25.3; 27.3; 52.5(CH2) 56.2; 60.7(CH3) 65.0; 67.2; 81.1(CH) 72.1(CH2) 104.9; 127.6; 127.9; 128.6(CH) 136.6; 153.1; 166.7(Cq) 元素分析： 計算値 C(67.58), H(7.10), N(6.57) 測定値 C(67.71), H(6.97), N(6.29)
４ マルチプレット、ピペリジン 2.38 トリプレット、H9a 、アキシャル 2.80 ダブレット、H6 エクアトリアル 3.4; 3.75; 3.8 ダブレットのダブレット、トリプレッ
ト、ダブレットのダブレット、H3、H4 3.85 ブロードなシングレット、３×(OMe) 5.50 トリプレット、H1 7.1 シングレット; 7.3 ブロードなシングレット 芳香
族環13 C NMR(CDCl3)δ: ppm 24.4; 25.3; 27.3; 52.5(CH2) 56.2; 60.7(CH3) 65.0; 67.2; 81.1(CH) 72.1(CH2) 104.9; 127.6; 127.9; 128.6(CH) 136.6; 153.1; 166.7(Cq) 元素分析： 計算値 C(67.58), H(7.10), N(6.57) 測定値 C(67.71), H(6.97), N(6.29)
【００４５】製造例２ Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−エチルオクタヒド
ロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イ
ル〕−３，４，５−トリメトキシベンズアミド 製造例１で記載した方法を用いて、しかし２−アミノ−
２−フェニルエタノールを（−）−（Ｒ）−２−アミノ
ブタノールで置き換えて、Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａ
Ｓ）−４−エチルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕オキサジン−１−イル〕−３，４，５−トリ
メトキシベンズアミドを得る。
ロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イ
ル〕−３，４，５−トリメトキシベンズアミド 製造例１で記載した方法を用いて、しかし２−アミノ−
２−フェニルエタノールを（−）−（Ｒ）−２−アミノ
ブタノールで置き換えて、Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａ
Ｓ）−４−エチルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕オキサジン−１−イル〕−３，４，５−トリ
メトキシベンズアミドを得る。
【００４６】融点：１８０℃ 施光度：〔α〕D 20 ＝−６７．２°（ＭｅＯＨ，Ｃ＝
６．７mg／ml）1 H NMR(CDCl3) δ: ppm
６．７mg／ml）1 H NMR(CDCl3) δ: ppm
【００４７】
【化１１】
【００４８】0.85; トリプレット; 3H; CH3b 1.3; 1.6; 1.8;マルチプレット; ピペリジン及び CH2a 2.05; トリプレットH9a 2.2;マルチプレット; H4 3.35; ダブレット; H6エクアトリアル 3.6;トリプレット; H3a 3.8;マルチプレット10H;３メトキシ及び H3 エクアトリ
アル 5.3 トリプレットH1 6.7 ダブレットNH 7.0; 2H;芳香族環13 C NMR(CDCl3)δ: ppm 10.2(CH3) 21.8; 24.4; 25.9; 27.7; 51(CH2) 56.8; 61.3(CH3O) 61.8; 65.9(CH) 70.2(CH2) 81(CH) 105(Cq) 129.5(CH芳香族） 153.6(Cq芳香族） 167(C=O)
アル 5.3 トリプレットH1 6.7 ダブレットNH 7.0; 2H;芳香族環13 C NMR(CDCl3)δ: ppm 10.2(CH3) 21.8; 24.4; 25.9; 27.7; 51(CH2) 56.8; 61.3(CH3O) 61.8; 65.9(CH) 70.2(CH2) 81(CH) 105(Cq) 129.5(CH芳香族） 153.6(Cq芳香族） 167(C=O)
【００４９】製造例３〜６ 製造例１に記載したのと同じ方法を用いて、しかしステ
ージＩのフェニルグリジンを（Ｌ）−フェニルアラニン
で置き換えて、Ｎ−（４−ベンジルオクタヒドロピリド
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イル）−
３，４，５−トリメトキシベンズアミドを得る。
ージＩのフェニルグリジンを（Ｌ）−フェニルアラニン
で置き換えて、Ｎ−（４−ベンジルオクタヒドロピリド
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イル）−
３，４，５−トリメトキシベンズアミドを得る。
【００５０】融点：２１４℃ 施光度：〔α〕D 20 ＝−４９．２°（ＣＨＣｌ3 ，Ｃ＝
７．１mg/ml)1 H NMR(CDCl3) δ: ppm
７．１mg/ml)1 H NMR(CDCl3) δ: ppm
【００５１】
【化１２】
【００５２】1.1; 1.3; 1.6; 1.75; 4マルチプレット;
ピペリジン 1.95; ダブレットのダブレット; H6アキシャル 2.05; トリプレットH9a 2.35; ダブレットのダブレット; 1H; ベンジリックCH2 2.62; マルチプレット; H4 3.2;ダブレットのダブレット; 1H; ベンジリックCH2 3.5;ブロードなダブレット; 2H; H6エクアトリアルアキ
シャルH3 3.65; ダブレットのダブレット; H3エクアトリアル 3.8; 9H;メトキシ 5.3;トリプレット ; H1 6.85; ダブレット; NH 7;シングレット; 2H芳香族 7.25; マルチプレット; 5H芳香族13 C NMR(CDCl3)δ: ppm 23.7; 26.5; 27.2; 35.6; 51.1(CH2) 56.2; 58(OCH3) 61.9; 65.7(CH) 70(CH2) 86(CH) 104(Cq) 126.5; 128.6; 128.7; 129; 138.3; (CH芳香族） 153.1(Cq芳香族） 166(CO)
ピペリジン 1.95; ダブレットのダブレット; H6アキシャル 2.05; トリプレットH9a 2.35; ダブレットのダブレット; 1H; ベンジリックCH2 2.62; マルチプレット; H4 3.2;ダブレットのダブレット; 1H; ベンジリックCH2 3.5;ブロードなダブレット; 2H; H6エクアトリアルアキ
シャルH3 3.65; ダブレットのダブレット; H3エクアトリアル 3.8; 9H;メトキシ 5.3;トリプレット ; H1 6.85; ダブレット; NH 7;シングレット; 2H芳香族 7.25; マルチプレット; 5H芳香族13 C NMR(CDCl3)δ: ppm 23.7; 26.5; 27.2; 35.6; 51.1(CH2) 56.2; 58(OCH3) 61.9; 65.7(CH) 70(CH2) 86(CH) 104(Cq) 126.5; 128.6; 128.7; 129; 138.3; (CH芳香族） 153.1(Cq芳香族） 166(CO)
【００５３】製造例１のステージＩのフェニグリシン
を、（Ｌ）−ホモフェニルアラニンで置き換えて、Ｎ−
（４−フェネチルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕オキサジン−１−イル）−３，４，５−トリ
メトキシベンズアミドを得る。また（Ｌ）−ロイシンで
置き換えて、Ｎ−〔４−（イソプロピルメチル）オクタ
ヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１
−イル〕−３，４，５−トリメトキシベンズアミドを得
る。更に３−シクロヘキシル−２−アミノプロパン酸で
置き換えて、Ｎ−〔４−（シクロヘキシルメチル）オク
タヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−
１−イル〕−３，４，５−トリメトキシベンズアミドを
得る。
を、（Ｌ）−ホモフェニルアラニンで置き換えて、Ｎ−
（４−フェネチルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕オキサジン−１−イル）−３，４，５−トリ
メトキシベンズアミドを得る。また（Ｌ）−ロイシンで
置き換えて、Ｎ−〔４−（イソプロピルメチル）オクタ
ヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１
−イル〕−３，４，５−トリメトキシベンズアミドを得
る。更に３−シクロヘキシル−２−アミノプロパン酸で
置き換えて、Ｎ−〔４−（シクロヘキシルメチル）オク
タヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−
１−イル〕−３，４，５−トリメトキシベンズアミドを
得る。
【００５４】製造例７ Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−フェニルオクタヒ
ドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−
イル〕−２，６−ジメトキシ−３，５−ジブロモベンズ
アミド 製造例１に記載した方法を用い、しかしステージIVの
３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロライドを２，
６−ジメトキシ−３，５−ジブロモベンゾイルクロライ
ドに置き換えて、Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−
フェニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕
オキサジン−１−イル〕−２，６−ジメトキシ−３，５
−ジブロモベンズアミドを得る。
ドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−
イル〕−２，６−ジメトキシ−３，５−ジブロモベンズ
アミド 製造例１に記載した方法を用い、しかしステージIVの
３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロライドを２，
６−ジメトキシ−３，５−ジブロモベンゾイルクロライ
ドに置き換えて、Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−
フェニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕
オキサジン−１−イル〕−２，６−ジメトキシ−３，５
−ジブロモベンズアミドを得る。
【００５５】施光度：〔α〕D 20 ＝−５９．５°（ＣＨ
Ｃｌ3 ，Ｃ＝０．３８)1 H NMR(CDCl3) δ: ppm
Ｃｌ3 ，Ｃ＝０．３８)1 H NMR(CDCl3) δ: ppm
【００５６】
【化１３】
【００５７】1.3-1.9;マルチプレット7H, ピペリジン 2.0;ダブレットのトリプレット, H9a アキシャル 2.70; ブロードなダブレット, H6エクアトリアル 3.25; 3.70; 3.80 ダブレットのダブレット, ダブレッ
トのダブレット, トリプレット, H3, H4 3.85 シングレット, 6H, 2 ×(OCH3) 5.3 トリプレット, H1 6.2 ダブレット, NH-CO 7.3 マルチプレット 5H,芳香族 7.8 シングレット 1H,芳香族13 C NMR(CDCl3)δ: ppm 24.4; 25.4; 26.9; 52.4; 72.1(CH2) 62.7; (-OMe)2 65.2; 67.2; 80.3(CH) 113.0; 127.8; 128.2; 128.6; 137.3(芳香族CH） 139.1; 155.0; 164.0(Cq) 元素分析： 計算値 C(49.84), H(4.73), N(5.05) 測定値 C(49.70), H(4.82), N(5.08)
トのダブレット, トリプレット, H3, H4 3.85 シングレット, 6H, 2 ×(OCH3) 5.3 トリプレット, H1 6.2 ダブレット, NH-CO 7.3 マルチプレット 5H,芳香族 7.8 シングレット 1H,芳香族13 C NMR(CDCl3)δ: ppm 24.4; 25.4; 26.9; 52.4; 72.1(CH2) 62.7; (-OMe)2 65.2; 67.2; 80.3(CH) 113.0; 127.8; 128.2; 128.6; 137.3(芳香族CH） 139.1; 155.0; 164.0(Cq) 元素分析： 計算値 C(49.84), H(4.73), N(5.05) 測定値 C(49.70), H(4.82), N(5.08)
【００５８】製造例８ Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−エチルオクタヒド
ロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イ
ル〕−３，４−ジクロロベンズアミド 製造例２に記載したのと同じ方法を用いて、しかし３，
４，５−トリメトキシベンゾイルクロライドを３，４−
ジクロロベンゾイルクロライドで置き換えて、Ｎ−
〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−エチルオクタヒドロピ
リド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イル〕
−３，４−ジクロロベンズアミドを得る。 融点：２１４℃
ロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イ
ル〕−３，４−ジクロロベンズアミド 製造例２に記載したのと同じ方法を用いて、しかし３，
４，５−トリメトキシベンゾイルクロライドを３，４−
ジクロロベンゾイルクロライドで置き換えて、Ｎ−
〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−エチルオクタヒドロピ
リド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イル〕
−３，４−ジクロロベンズアミドを得る。 融点：２１４℃
【００５９】製造例９〜１４ 製造例１で記載したのと同じ方法を用いて、しかしステ
ージIVの３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロライ
ドをベンゾイルクロライドで置き換えて、Ｎ−〔（１
Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−フェニルオクタヒドロピリド
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イル〕ベン
ズアミドを得る。 塩酸塩の融点：２１０〜２２０℃
ージIVの３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロライ
ドをベンゾイルクロライドで置き換えて、Ｎ−〔（１
Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−フェニルオクタヒドロピリド
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イル〕ベン
ズアミドを得る。 塩酸塩の融点：２１０〜２２０℃
【００６０】２，３−ジクロロベンゾイルクロライドで
置き換えて、Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−フェ
ニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキ
サジン−１−イル〕−３，４−ジクロロベンズアミドを
得る。 塩酸塩の融点：２２０〜２２５℃
置き換えて、Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−フェ
ニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキ
サジン−１−イル〕−３，４−ジクロロベンズアミドを
得る。 塩酸塩の融点：２２０〜２２５℃
【００６１】４−メトキシベンゾイルクロライドで置き
換えて、Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−フェニル
オクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジ
ン−１−イル〕−４−メトキシベンズアミドを得る。 融点：２４２℃ 施光度：〔α〕D 20 ＝−６１．５°（ＣＨＣｌ3 ，１０
mg/ml)
換えて、Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−フェニル
オクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジ
ン−１−イル〕−４−メトキシベンズアミドを得る。 融点：２４２℃ 施光度：〔α〕D 20 ＝−６１．５°（ＣＨＣｌ3 ，１０
mg/ml)
【００６２】２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロベ
ンゾイルクロライドで置き換えて、Ｎ−〔（１Ｒ，４
Ｒ，９ａＳ）−４−フェニルオクタヒドロピリド〔２，
１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イル〕−２−メト
キシ−４−アミノ−５−クロロベンズアミドを得る。 融点：２００〜２０４℃ 施光度：〔α〕D 20 ＝−４６．６°（ＣＨＣｌ3 ，１０
mg/ml)
ンゾイルクロライドで置き換えて、Ｎ−〔（１Ｒ，４
Ｒ，９ａＳ）−４−フェニルオクタヒドロピリド〔２，
１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イル〕−２−メト
キシ−４−アミノ−５−クロロベンズアミドを得る。 融点：２００〜２０４℃ 施光度：〔α〕D 20 ＝−４６．６°（ＣＨＣｌ3 ，１０
mg/ml)
【００６３】３，４−ジメトキシベンゾイルクロライド
で置き換えて、Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−フ
ェニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オ
キサジン−１−イル〕−３，４−ジメトキシベンズアミ
ドを得る。 融点：１６０℃ 施光度：〔α〕D 20 ＝−５５．９°（ＣＨＣｌ3 ，１０
ｍｇ／ｍｌ）
で置き換えて、Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−フ
ェニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オ
キサジン−１−イル〕−３，４−ジメトキシベンズアミ
ドを得る。 融点：１６０℃ 施光度：〔α〕D 20 ＝−５５．９°（ＣＨＣｌ3 ，１０
ｍｇ／ｍｌ）
【００６４】４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルク
ロライドで置き換えて、Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）
−４−フェニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕オキサジン−１−イル〕−４−（トリフルオ
ロメチル）ベンズアミドを得る。 融点：＞２７０℃ 施光度：〔α〕Ｄ ２０ ＝−５９．５°（ＣＨＣｌ3 ，
１０mg/ml)
ロライドで置き換えて、Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）
−４−フェニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕オキサジン−１−イル〕−４−（トリフルオ
ロメチル）ベンズアミドを得る。 融点：＞２７０℃ 施光度：〔α〕Ｄ ２０ ＝−５９．５°（ＣＨＣｌ3 ，
１０mg/ml)
【００６５】製造例１５ Ｎ−〔（１Ｓ，４Ｓ，９ａＲ）−４−フェニルオクタヒ
ドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−
イル〕−３，４，５−トリメトキシベンズアミド製造例
１に記載の方法を用いて、しかしステージＩの（−）−
（２Ｒ）−２−フェニルグリシンを（＋）−（２Ｓ）−
２−フェニルグリシンで置き換えて、Ｎ−〔（１Ｓ，４
Ｓ，９ａＲ）−４−フェニルオクタヒドロピリド〔２，
１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イル〕−３，４，
５−トリメトキシベンズアミドを得る。
ドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−
イル〕−３，４，５−トリメトキシベンズアミド製造例
１に記載の方法を用いて、しかしステージＩの（−）−
（２Ｒ）−２−フェニルグリシンを（＋）−（２Ｓ）−
２−フェニルグリシンで置き換えて、Ｎ−〔（１Ｓ，４
Ｓ，９ａＲ）−４−フェニルオクタヒドロピリド〔２，
１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イル〕−３，４，
５−トリメトキシベンズアミドを得る。
【００６６】
【化１４】
【００６７】施光度：〔α〕D 20 ＝＋５６．７°（ＣＨ
Ｃｌ3 ，Ｃ＝０．５８) 塩酸塩の融点：１９５〜２００℃
Ｃｌ3 ，Ｃ＝０．５８) 塩酸塩の融点：１９５〜２００℃
【００６８】製造例１６ Ｎ−〔（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，９ａＳ）−４−メチル−３
−フェニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，
４〕オキサジン−１−イル〕−３，４，５−トリメトキ
シベンズアミド ステージＩ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−３−フェニ
ル−４−メチルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕オキサジン 本化合物は製造例１のステージIII のように、（２Ｓ，
３Ｒ，５Ｓ，８ａＲ）−２−フェニル−３−メチル−５
−シアノオキサゾリジノ〔３，２−ａ〕ピペリジンから
ジイソブチルアルミニウムヒドリドでの還元により製造
する。（３Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−３−フェニル−４
−メチルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕
オキサジンは、２つのエピマーの混合物の形で得られ、
そのエピマーはそのまま次の合成段階で用いる。
−フェニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，
４〕オキサジン−１−イル〕−３，４，５−トリメトキ
シベンズアミド ステージＩ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−３−フェニ
ル−４−メチルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕オキサジン 本化合物は製造例１のステージIII のように、（２Ｓ，
３Ｒ，５Ｓ，８ａＲ）−２−フェニル−３−メチル−５
−シアノオキサゾリジノ〔３，２−ａ〕ピペリジンから
ジイソブチルアルミニウムヒドリドでの還元により製造
する。（３Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−３−フェニル−４
−メチルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕
オキサジンは、２つのエピマーの混合物の形で得られ、
そのエピマーはそのまま次の合成段階で用いる。
【００６９】ステージII：Ｎ−〔（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，
９ａＳ）−４−メチル−３−フェニルオクタヒドロピリ
ド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イル〕−
３，４，５−トリメトキシベンズアミド （３Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−３−フェニル−４−メチ
ルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサ
ジンを、製造例１のステージIVのように３，４，５−ト
リメトキシベンゾイルクロライドで処理する。エピマー
の混合物を得、そのエピマーをシリカカラムのフラッシ
ュクロマトグラフィーで分離する（溶出液−ＣＨ2 Ｃｌ
2 ９８％，ＣＨ3 ＯＨ ２％）。主たる異性体（７５
％）はＮ−〔（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，９ａＳ）−４−メチ
ル−３−フェニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕オキサジン−１−イル〕−３，４，５−トリ
メトキシベンズアミドである。
９ａＳ）−４−メチル−３−フェニルオクタヒドロピリ
ド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イル〕−
３，４，５−トリメトキシベンズアミド （３Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−３−フェニル−４−メチ
ルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサ
ジンを、製造例１のステージIVのように３，４，５−ト
リメトキシベンゾイルクロライドで処理する。エピマー
の混合物を得、そのエピマーをシリカカラムのフラッシ
ュクロマトグラフィーで分離する（溶出液−ＣＨ2 Ｃｌ
2 ９８％，ＣＨ3 ＯＨ ２％）。主たる異性体（７５
％）はＮ−〔（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，９ａＳ）−４−メチ
ル−３−フェニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕オキサジン−１−イル〕−３，４，５−トリ
メトキシベンズアミドである。
【００７０】融点：１１４℃ 施光度：〔α〕D 20 ＝−６°（ＣＨＣｌ3 ，Ｃ＝０．４
５）1 H NMR(CDCl3) δ： ｐｐｍ
５）1 H NMR(CDCl3) δ： ｐｐｍ
【００７１】
【化１５】
【００７２】０．８０； ３Ｈ； ＣＨ３ ａｔ
Ｃ４，ダブレット 1.15-1.60; 6H,ピペリジン 1.80; 1H, H6アキシャル, ダブレットのトリプレット 2.60; 1H, H4, マルチプレット 2.80; 1H, H9a,ダブレットのカルテット 2.90; 1H, H6, エクアトリアル，マルチプレットのダブ
レット 5.2; 1H, H3,ダブレット 6.6; 1H, H1 7.3-7.6 芳香族性プロトン13 C NMR(CDCl3)δ: ppm 15.7(C10) 23.7; 25.9; 28.6; 52.6(CH2) 56.4; 60.9(-OCH3) 59.6; 60.2(CH) 75.6; 95.2(CH) 107.3; 127.5; 128.0(芳香族CH） 137.7; 152.9; 165.0(芳香族Cq) 元素分析： 計算値 C(68.16), H(7.32), N(6.36) 測定値 C(68.20), H(7.16), N(6.43)
Ｃ４，ダブレット 1.15-1.60; 6H,ピペリジン 1.80; 1H, H6アキシャル, ダブレットのトリプレット 2.60; 1H, H4, マルチプレット 2.80; 1H, H9a,ダブレットのカルテット 2.90; 1H, H6, エクアトリアル，マルチプレットのダブ
レット 5.2; 1H, H3,ダブレット 6.6; 1H, H1 7.3-7.6 芳香族性プロトン13 C NMR(CDCl3)δ: ppm 15.7(C10) 23.7; 25.9; 28.6; 52.6(CH2) 56.4; 60.9(-OCH3) 59.6; 60.2(CH) 75.6; 95.2(CH) 107.3; 127.5; 128.0(芳香族CH） 137.7; 152.9; 165.0(芳香族Cq) 元素分析： 計算値 C(68.16), H(7.32), N(6.36) 測定値 C(68.20), H(7.16), N(6.43)
【００７３】製造例１７ Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ）−１−メチル−４−フェニルオク
タヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−
１−イル〕−３，４，５−トリメトキシベンズアミド ステージＩ：（１Ｒ，４Ｒ）−１−アミノ−１−メチル
−４−フェニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕オキサジン 窒素雰囲気下の反応器中で、１１．６cm3 （０．０１８
５モル）のメチルリチウム（エーテルに溶解）を、５０
cm3 の無水エーテル中の（３Ｒ，５Ｓ，８ａＲ）−３−
フェニル−５−シアノオキサゾリジノ〔３，２−ａ〕ピ
ペリジン３．８５ｇ（０．０１６８モル）の溶液に、−
５℃で加える。その混合物を２時間３０分２０℃で攪拌
し、次に塩化アンモニウム水溶液で希釈し、水相をメチ
レンクロライドで抽出する。乾燥し溶媒を除去した後、
３．８ｇの黄色のオイルを得、そのオイルは直接４０cm
3 のメタノールに溶解し次に４０cm3 のＴＨＦで希釈す
る。塩酸添加によりこの反応混合物をpH３にし、次に
１．１６ｇのシアノボロハイドライドナトリウムを添加
後このpHに維持する。還流下に９０分攪拌後、混合物を
塩化アンモニウムの飽和水溶液で希釈し、メチレンクロ
ライドで抽出する。粗生成物はシリカカラムでのクロマ
トグラフィーにより精製する（溶出液：エチルエーテ
ル）。２．４ｇ（６０％）の（１Ｒ，４Ｒ）−１−アミ
ノ−１−メチル−４−フェニルオクタヒドロピリド
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジンを得る。
タヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−
１−イル〕−３，４，５−トリメトキシベンズアミド ステージＩ：（１Ｒ，４Ｒ）−１−アミノ−１−メチル
−４−フェニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕オキサジン 窒素雰囲気下の反応器中で、１１．６cm3 （０．０１８
５モル）のメチルリチウム（エーテルに溶解）を、５０
cm3 の無水エーテル中の（３Ｒ，５Ｓ，８ａＲ）−３−
フェニル−５−シアノオキサゾリジノ〔３，２−ａ〕ピ
ペリジン３．８５ｇ（０．０１６８モル）の溶液に、−
５℃で加える。その混合物を２時間３０分２０℃で攪拌
し、次に塩化アンモニウム水溶液で希釈し、水相をメチ
レンクロライドで抽出する。乾燥し溶媒を除去した後、
３．８ｇの黄色のオイルを得、そのオイルは直接４０cm
3 のメタノールに溶解し次に４０cm3 のＴＨＦで希釈す
る。塩酸添加によりこの反応混合物をpH３にし、次に
１．１６ｇのシアノボロハイドライドナトリウムを添加
後このpHに維持する。還流下に９０分攪拌後、混合物を
塩化アンモニウムの飽和水溶液で希釈し、メチレンクロ
ライドで抽出する。粗生成物はシリカカラムでのクロマ
トグラフィーにより精製する（溶出液：エチルエーテ
ル）。２．４ｇ（６０％）の（１Ｒ，４Ｒ）−１−アミ
ノ−１−メチル−４−フェニルオクタヒドロピリド
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジンを得る。
【００７４】施光度：〔α〕D 20 ＝−９９．９°（ＣＨ
Ｃｌ3 ，Ｃ＝０．４６）1 H NMR(CDCl3) δ： ｐｐｍ
Ｃｌ3 ，Ｃ＝０．４６）1 H NMR(CDCl3) δ： ｐｐｍ
【００７５】
【化１６】
【００７６】１．２−２．２ マルチプレット, 7H, ピ
ペリジン 1.35; シングレット, 3H, -CH3 2.1;ブロードなシングレット, 2H, -NH2 2.2;ダブレットのダブレット, H9a 2.75; ダブレットのトリプレット, H6エクアトリアル 3.2; 3.5; 2;ダブレットのダブレット, H4及びH3エクア
トリアル 3.8;トリプレット, H3アキシャル 7.2-7.4;マルチプレット; 5H, 芳香族13 C NMR(CDCl3)δ: ppm 24.6; 25.4; 27.6; 53.5; 65.4(CH2) 26.5(CH3) 68.5; 69.1(CH) 84.5(Cq) 127.5; 127.9; 128.5; 140.0（芳香族）
ペリジン 1.35; シングレット, 3H, -CH3 2.1;ブロードなシングレット, 2H, -NH2 2.2;ダブレットのダブレット, H9a 2.75; ダブレットのトリプレット, H6エクアトリアル 3.2; 3.5; 2;ダブレットのダブレット, H4及びH3エクア
トリアル 3.8;トリプレット, H3アキシャル 7.2-7.4;マルチプレット; 5H, 芳香族13 C NMR(CDCl3)δ: ppm 24.6; 25.4; 27.6; 53.5; 65.4(CH2) 26.5(CH3) 68.5; 69.1(CH) 84.5(Cq) 127.5; 127.9; 128.5; 140.0（芳香族）
【００７７】ステージII：Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ）−１−
メチル−４−フェニルオクタヒドロピリド〔２，１−
ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イル〕−３，４，５−
トリメトキシベンズアミド 製造例１のステージIVに記載した方法を用いて、しかし
（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−１−アミノ−４−フェニルオ
クタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン
を（１Ｒ，４Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−４−フェ
ニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキ
サジンで置き換えて、Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ）−１−メチ
ル−４−フェニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕オキサジン−１−イル〕−３，４，５−トリ
メトキシベンズアミドを得る。
メチル−４−フェニルオクタヒドロピリド〔２，１−
ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イル〕−３，４，５−
トリメトキシベンズアミド 製造例１のステージIVに記載した方法を用いて、しかし
（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−１−アミノ−４−フェニルオ
クタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン
を（１Ｒ，４Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−４−フェ
ニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキ
サジンで置き換えて、Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ）−１−メチ
ル−４−フェニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕オキサジン−１−イル〕−３，４，５−トリ
メトキシベンズアミドを得る。
【００７８】施光度：〔α〕D 20 ＝−４７．８°（ＣＨ
Ｃｌ3 ，Ｃ＝４，３） 塩酸塩の融点：＞２００℃1 H NMR(CDCl3) δ: ppm
Ｃｌ3 ，Ｃ＝４，３） 塩酸塩の融点：＞２００℃1 H NMR(CDCl3) δ: ppm
【００７９】
【化１７】
【００８０】1.3-2.0;マルチプレット; 7H; ピペリジン 1.8;シングレット; 3H; -CH3 2.3;ダブレットのダブレット; H9a 2.8;ダブレットのトリプレット; H6エクアトリアル 3.35; 3.6;ダブレットのダブレット; ダブレットのダブ
レット; H4 and H3 エクアトリアル 3.7;トリプレット; H3アキシャル 3.9; 3.95; 2シングレット; 9H; -(OCH3)3 7.2; 7.35; 2シングレット; 7H; 芳香族13 C NMR(CDCl3)δ: ppm 24.1; 25.5; 27.1; 52.8; 66.4(CH2) 23.1(CH3) 56.3; 60.9-(OCH3) 68.6; 69.4(CH) 84.0(Cq) 104.5; 127.6; 127.9; 128.5; 138.9; 153.3（芳香族） 166.2(NHCO)
レット; H4 and H3 エクアトリアル 3.7;トリプレット; H3アキシャル 3.9; 3.95; 2シングレット; 9H; -(OCH3)3 7.2; 7.35; 2シングレット; 7H; 芳香族13 C NMR(CDCl3)δ: ppm 24.1; 25.5; 27.1; 52.8; 66.4(CH2) 23.1(CH3) 56.3; 60.9-(OCH3) 68.6; 69.4(CH) 84.0(Cq) 104.5; 127.6; 127.9; 128.5; 138.9; 153.3（芳香族） 166.2(NHCO)
【００８１】製造例１８ Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−フェニルオクタヒ
ドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−
イル〕−２−フランカルボキサミド 製造例１に記載したのと同じ方法を用いて、ステージIV
における３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロライ
ドを２−フランカルボニルクロライドで置き換えて、Ｎ
−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−フェニルオクタヒド
ロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イ
ル〕−２−フランカルボキサミドを７９％の収率で得
る。 塩酸塩の融点：２４０℃ 施光度：〔α〕D 20 ＝−７０°（ＣＨＣｌ3 ，９mg/ml)
ドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−
イル〕−２−フランカルボキサミド 製造例１に記載したのと同じ方法を用いて、ステージIV
における３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロライ
ドを２−フランカルボニルクロライドで置き換えて、Ｎ
−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−フェニルオクタヒド
ロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イ
ル〕−２−フランカルボキサミドを７９％の収率で得
る。 塩酸塩の融点：２４０℃ 施光度：〔α〕D 20 ＝−７０°（ＣＨＣｌ3 ，９mg/ml)
【００８２】
【化１８】
【００８３】製造例１９ Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−フェニルオクタヒ
ドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−
イル〕−２−インドールカルボキサミド 製造例１に記載したのと同じ方法を用いて、しかしステ
ージIVの３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロライ
ドを２−インドールカルボニルクロライドで置き換え
て、Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−フェニルオク
タヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−
１−イル〕−２−インドールカルボキサミドを得る。
ドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−
イル〕−２−インドールカルボキサミド 製造例１に記載したのと同じ方法を用いて、しかしステ
ージIVの３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロライ
ドを２−インドールカルボニルクロライドで置き換え
て、Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−フェニルオク
タヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−
１−イル〕−２−インドールカルボキサミドを得る。
【００８４】1H NMR(CDCl3) δ: ppm
【００８５】
【化１９】
【００８６】1-2;未分解ピーク; 6H 2.18; トリプレットのダブレット; H6アクシャル 2.75; ブロードなダブレット; H6エクアトリアル 3.3;ダブレットのダブレット; H4 3.6-3.82; マルチプレット; 2H; CH2(3) 5.40; トリプレット; H1 6.58; ブロードなダブレット; 1H; NHCO 6.97; ダブレット; H5' 7.2-7.5;未分解ピーク; 8H芳香族 7.68; ダブレット; H8' 9.25; ブロードなシングレット; NH1 13 C NMR(CDCl3)δ: ppm 24.3; 25.37; 27.47: C7; C8; C9 52.44: C6 61.35; 65.10: C9a; C4 71.83: C3 80.51: C1 103.42; 112.10; 120.74; 122.19; 124.87: C3'; C5';
C6'; C7'; C8' 127.79; 128.13; 128.59: C 芳香族 162: NHCO
C6'; C7'; C8' 127.79; 128.13; 128.59: C 芳香族 162: NHCO
【００８７】製造例２０〜２６ 製造例１に記載したのと同じ方法を用いて、しかしステ
ージIVの３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロライ
ドを、２，５−ジメトキシシンナモイルクロライドで置
き換えて、Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−フェニ
ルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサ
ジン−１−イル〕−２，５−ジメトキシシンナミドを得
る。
ージIVの３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロライ
ドを、２，５−ジメトキシシンナモイルクロライドで置
き換えて、Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−フェニ
ルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサ
ジン−１−イル〕−２，５−ジメトキシシンナミドを得
る。
【００８８】
【化２０】
【００８９】２−チオフェンカルボニルクロライドで置
き換えて、Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−フェニ
ルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサ
ジン−１−イル〕−２−チオフェンカルボキサミドを得
る。
き換えて、Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−フェニ
ルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサ
ジン−１−イル〕−２−チオフェンカルボキサミドを得
る。
【００９０】
【化２１】
【００９１】２−ナフトイルクロライドで置き換えて、
Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−フェニルオクタヒ
ドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−
イル〕−２−ナフタアミドを得る。
Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−フェニルオクタヒ
ドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−
イル〕−２−ナフタアミドを得る。
【００９２】
【化２２】
【００９３】ニコチノイルクロライドで置き換えて、Ｎ
−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−フェニルオクタヒド
ロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イ
ル〕ニコチンアミドを得る。
−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−フェニルオクタヒド
ロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イ
ル〕ニコチンアミドを得る。
【００９４】
【化２３】
【００９５】２−ベンゾフランカルボニルクロライドで
置き換えて、Ｎ−（４−フェニルオクタヒドロピリド
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イル）−２
−ベンゾフランカルボキサミドを得る。
置き換えて、Ｎ−（４−フェニルオクタヒドロピリド
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イル）−２
−ベンゾフランカルボキサミドを得る。
【００９６】
【化２４】
【００９７】キナドイルクロライドで置き換えて、Ｎ−
（４−フェニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕オキサジン−１−イル）−２−キノリンカル
ボキサミドを得る。
（４−フェニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕オキサジン−１−イル）−２−キノリンカル
ボキサミドを得る。
【００９８】
【化２５】
【００９９】３−キノリンカルボニルクロライドで置き
換えて、Ｎ−（４−フェニルオクタヒドロピリド〔２，
１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イル）−３−キノ
リンカルボキサミドを得る。
換えて、Ｎ−（４−フェニルオクタヒドロピリド〔２，
１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イル）−３−キノ
リンカルボキサミドを得る。
【０１００】
【化２６】
【０１０１】製造例２７〜２８ 同様の方法で、次のものを得る。Ｎ−（４−フェニルオ
クタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン
−１−イル）アセトアミド、Ｎ−（４−フェニルオクタ
ヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１
−イル）−３−イソキノリンカルボキサミド。
クタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン
−１−イル）アセトアミド、Ｎ−（４−フェニルオクタ
ヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１
−イル）−３−イソキノリンカルボキサミド。
【０１０２】製造例２９ Ｎ−（ペルヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベン
ゾキサジン−６−イル）−３，４，５−トリメトキシベ
ンズアミド 製造例１に記載した方法を用いて、しかしステージIIの
２−アミノ−２−フェニルエタノールを２−アミノシク
ロヘキサノールで置き換えて、Ｎ−（ペルヒドロピリド
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾキサジン−６−イル）
−３，４，５−トリメトキシベンズアミドを得る。
ゾキサジン−６−イル）−３，４，５−トリメトキシベ
ンズアミド 製造例１に記載した方法を用いて、しかしステージIIの
２−アミノ−２−フェニルエタノールを２−アミノシク
ロヘキサノールで置き換えて、Ｎ−（ペルヒドロピリド
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾキサジン−６−イル）
−３，４，５−トリメトキシベンズアミドを得る。
【０１０３】
【化２７】
【０１０４】製造例３０ 製造例１に記載したのと同じ方法を用いて、しかし３，
４，５−トリメトキシベンゾイルクロライドを３，４−
ジクロロベンゾイルクロライドで置き換えて、Ｎ−
〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−エチルオクタヒドロピ
リド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イル〕
−３，４−ジクロロベンズアミドを得る。
４，５−トリメトキシベンゾイルクロライドを３，４−
ジクロロベンゾイルクロライドで置き換えて、Ｎ−
〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−エチルオクタヒドロピ
リド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イル〕
−３，４−ジクロロベンズアミドを得る。
【０１０５】融点：２１４℃ 施光度：〔α〕D 20 ＝−５７．２°（ＭｅＯＨ，Ｃ＝
５．５mg/ml)1 H NMR(CDCl3) δ： ｐｐｍ
５．５mg/ml)1 H NMR(CDCl3) δ： ｐｐｍ
【０１０６】
【化２８】
【０１０７】０．８５； トリプレット; 3H; CH3b 1.3; 1.6; 1.8;マルチプレット; ピペリジン及び CH2a 1.95; トリプレットH9a 2.15; マルチプレットH4 3.2;ダブレット; H6 eq 3.6;トリプレット; H3a 3.8;ダブレットのダブレットH3 eq 5.2 トリプレットH1 6.5 ダブレットNH 7.45; 7.6 ダブレットのダブレット; 芳香族 7.85; シングレット; 1H芳香族13 C NMR(CDCl3) : ppm 10(CH3) 21.7; 24.2; 25.8; 27.6; 50.8(CH2) 61.5; 65.6(CH) 69.9(CH2) 88.3(CH) 105(Cq) 126.6; 129.7; 131(CH芳香族） 165.3(C=O)
【０１０８】実施例１ Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−フェニルオクタヒ
ドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−
イル〕−３，４，５−トリメトキシベンズアミドの２５
mgを含む錠剤
ドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−
イル〕−３，４，５−トリメトキシベンズアミドの２５
mgを含む錠剤
【０１０９】 １，０００錠用の調合 Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−フェニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ 〕〔１，４〕オキサジン−１−イル〕−３，４，５−トリメトキシベンズアミド ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ２５ｇ 小麦デンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ２０ｇ トウモロコシデンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ２０ｇ ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ６０ｇ ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １ｇ シリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １ｇ ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・・・ ２ｇ
【０１１０】実施例２ 本発明の化合物の薬理学的研究 Ａ．アポモルフィンで誘起される低体温の拮抗作用 この試験はアポモルフィンで誘起される低体温に反対に
作用するいくつかの向精神性の化合物の有する能力に基
づく（プーヒなど、Psychopharmalogy (1981),75, 84
〜91頁）。６グループに任意抽出したマウスに１mg/kg
のアポモルフィンを皮下注射し、低体温を作り、注射後
３０分に測定する。アポモルフィンの注射前３０分に試
験化合物を腹膜内に注射し、その動物の温度をアポモル
フィンの注射後３０分に測定する。
作用するいくつかの向精神性の化合物の有する能力に基
づく（プーヒなど、Psychopharmalogy (1981),75, 84
〜91頁）。６グループに任意抽出したマウスに１mg/kg
のアポモルフィンを皮下注射し、低体温を作り、注射後
３０分に測定する。アポモルフィンの注射前３０分に試
験化合物を腹膜内に注射し、その動物の温度をアポモル
フィンの注射後３０分に測定する。
【０１１１】本発明の化合物は、１１mg/kg のアポモル
フィンにより誘起される低体温に非常に顕著に拮抗し、
向精神性活性に対する証拠となる。これらの化合物は１
６mg/kg のアポモルフィンにより誘起される低体温、又
は１mg/kg のアポモルフィンにより誘起される紋切り型
の行動及びクライミングを抑制しない。
フィンにより誘起される低体温に非常に顕著に拮抗し、
向精神性活性に対する証拠となる。これらの化合物は１
６mg/kg のアポモルフィンにより誘起される低体温、又
は１mg/kg のアポモルフィンにより誘起される紋切り型
の行動及びクライミングを抑制しない。
【０１１２】Ｂ．尾ぶらさげ試験（Tail suspension te
st）として知られる技術による向精神活性の証明 この試験では尾でぶら下げたマウスの挙動の観察に基づ
くものである。６グループに任意抽出したマウスを６分
間、尾でぶら下げる、不動化の動きとエピソードを、ス
テウ等、J. Pharmacol (1986) 17 348-350およびprog.
NeuroPsychopharmacol. Biol. Psychiatry (1987) 11 6
59-671 、により開発された技術により、不動化の期間
および動きの力をも測定することが可能な装置を用い
て、自動的に記録する。例えばＮ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９
ａＳ）−４−フェニルオクタヒドロピリド〔２，１−
ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イル〕−３，４，５−
トリメトキシベンズアミドのような本発明の化合物は、
表１に示すように不動化の期間を大いに増加させ、神経
弛緩薬活性に対する証拠となる。
st）として知られる技術による向精神活性の証明 この試験では尾でぶら下げたマウスの挙動の観察に基づ
くものである。６グループに任意抽出したマウスを６分
間、尾でぶら下げる、不動化の動きとエピソードを、ス
テウ等、J. Pharmacol (1986) 17 348-350およびprog.
NeuroPsychopharmacol. Biol. Psychiatry (1987) 11 6
59-671 、により開発された技術により、不動化の期間
および動きの力をも測定することが可能な装置を用い
て、自動的に記録する。例えばＮ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９
ａＳ）−４−フェニルオクタヒドロピリド〔２，１−
ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イル〕−３，４，５−
トリメトキシベンズアミドのような本発明の化合物は、
表１に示すように不動化の期間を大いに増加させ、神経
弛緩薬活性に対する証拠となる。
【０１１３】
【表１】
【０１１４】Ｃ．Ｄ−アンフェタミン又はメチルフェニ
デートによりラットに誘起された過敏性の拮抗作用 この試験は、１．５mg/kg のアンフェタミン又は１０mg
/kg のメチルフェニデートによりラットに誘起される過
敏性を阻止するいくつかの化合物が有する能力に基づく
ものである。２００〜２５０ｇ重量のスプレイグ−ドー
リー（Spragne-Dawley）ラットに、１．５mg/kg のアン
フェタミン又は１０mg/kg のメチルフェニデートの投与
前３．０分に試験化合物ＩＰを与える。これらのラット
の運動活性を、アンフェタミン又はメチルフェニデート
の投与に続く４時間の間測定する。本発明の化合物は、
Ｄ−アンフェタミン又はメチルフェニデートにより誘起
された過敏性を非常に顕著に抑止し、これらの化合物が
中央レベルで抗ドーパミン活性を有することを示唆す
る。
デートによりラットに誘起された過敏性の拮抗作用 この試験は、１．５mg/kg のアンフェタミン又は１０mg
/kg のメチルフェニデートによりラットに誘起される過
敏性を阻止するいくつかの化合物が有する能力に基づく
ものである。２００〜２５０ｇ重量のスプレイグ−ドー
リー（Spragne-Dawley）ラットに、１．５mg/kg のアン
フェタミン又は１０mg/kg のメチルフェニデートの投与
前３．０分に試験化合物ＩＰを与える。これらのラット
の運動活性を、アンフェタミン又はメチルフェニデート
の投与に続く４時間の間測定する。本発明の化合物は、
Ｄ−アンフェタミン又はメチルフェニデートにより誘起
された過敏性を非常に顕著に抑止し、これらの化合物が
中央レベルで抗ドーパミン活性を有することを示唆す
る。
フロントページの続き (72)発明者 マルティーヌ ボニン フランス国ジフ スル イベット，リュ ラウル ダウトリィ バット ジェイ ２ (72)発明者 ベアトリス グアルディオラ フランス国ヌイユ スル セーヌ，リュ エドウァール ノルティーエル ６ (72)発明者 ジェラール アダム フランス国ル メスニル ル ロワ，リュ ット ドゥ プク，クロ ドゥ メスニル ９ (72)発明者 ピエール ルナール フランス国ベルサイユ，リュ ビルヌーブ ルタン 50
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、 Ｒ1 は、水素、或はフェニル、ナフチル、ピリジル、チ
エニル、フリル、キノリル、イソキノリル、インドリ
ル、インドリニル、ペルヒドロインドリル及びベンゾフ
リルから選択された任意に置換されていてもよい単環又
は二環を表わし、 Ａは、σ結合又は１〜４の炭素原子を有する飽和若しく
は不飽和の直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を表わし
（Ｒ1 が水素のときは、Ａはσ結合ではないという条件
で）、 Ｒ2 及びＲ3 は、それぞれ互いに独立に、水素、１〜６
の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の任意に置換された
アルキル基、−（ＣＨ2)n Ｂ基（ここで、ｎは０、１、
２又は３であり、Ｂは置換又は非置換の、飽和、不飽
和、又は芳香族の５〜７員単環を表わす）を表わすか、
或はＲ2 及びＲ3 は、それらが結合している炭素原子と
一緒になって、任意に置換されていてもよい５〜７員飽
和環を形成し、 Ｒ4 及びＲ5 は、それぞれ互いに独立に、水素、１〜４
の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、
又はＲ2 及びＲ3 の記述で定義した−（ＣＨ2)n Ｂ基を
表わし、 単環又は二環が、置換されている場合、これらの環は、
同一又は異なる１〜４個の、１〜４の炭素原子を有する
分岐鎖若しくは非分岐鎖の低級アルキル基、ニトロ基若
しくはアミノ基、１〜４の炭素原子を有する分岐鎖若し
くは非分岐鎖の低級アルコキシ基、ヒドロキシル基、ト
リフルオロメチル基、ハロゲン基、又はＳＯ2 Ｒ6 基で
置換されていることを意味し、 アルキル基が、置換されている場合、この基は、１以上
の１〜４の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルコキ
シ基で置換されることを意味し、 Ｒ6 は、１〜４の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の低
級アルキル基、フェニル基（任意に、１以上の１〜４の
炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖の低級アルキル
基、又はアルコキシ基、又はトリフルオロメチル基又は
ハロゲン基で置換されていてもよい）、又は−ＮＲ7 Ｒ
8 基（Ｒ7 及びＲ8 は、互いに独立に、水素、又は１〜
４の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の低級アルキル基
を表わす）を表わす）で示される１−アシルアミノオク
タヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン、
単離された又は混合物の形の、その異性体、ジアステレ
オイソマー若しくはエナンチオマー、或は薬学的に許容
し得る無機又は有機酸とのそれらの付加塩を、活性成分
として、単独で又は１以上の薬学的に許容し得る、非毒
性の、不活性な賦形剤若しくはビヒクルと組合せて含む
向精神薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9105765A FR2676448B1 (fr) | 1991-05-14 | 1991-05-14 | Nouveaux derives amidiques de 1-amino octahydropyrido [2,1-c] [1,4] oxazine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR9105765 | 1991-05-14 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4122084A Division JP2664836B2 (ja) | 1991-05-14 | 1992-05-14 | 新規な１−アミドオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン化合物，その製法およびそれらを含む薬学的組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09316081A true JPH09316081A (ja) | 1997-12-09 |
Family
ID=9412721
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4122084A Expired - Lifetime JP2664836B2 (ja) | 1991-05-14 | 1992-05-14 | 新規な１−アミドオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン化合物，その製法およびそれらを含む薬学的組成物 |
| JP9041776A Pending JPH09316081A (ja) | 1991-05-14 | 1997-02-26 | 新規な１−アミドオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン化合物を含む薬学的組成物 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4122084A Expired - Lifetime JP2664836B2 (ja) | 1991-05-14 | 1992-05-14 | 新規な１−アミドオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン化合物，その製法およびそれらを含む薬学的組成物 |
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| CA (1) | CA2068598A1 (ja) |
| DE (1) | DE69211773T2 (ja) |
| DK (1) | DK0514267T3 (ja) |
| ES (1) | ES2089439T3 (ja) |
| FR (1) | FR2676448B1 (ja) |
| GR (1) | GR3020922T3 (ja) |
| IE (1) | IE75711B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ242719A (ja) |
| ZA (1) | ZA923502B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4443892A1 (de) * | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1593146A (en) * | 1976-11-05 | 1981-07-15 | Beecham Group Ltd | Octahydro-quinolizinyl benzamide derivatives |
| IL61972A0 (en) * | 1980-01-30 | 1981-02-27 | Beecham Group Ltd | Azabicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0057536A1 (en) * | 1981-01-26 | 1982-08-11 | Beecham Group Plc | Pharmaceutically active compounds |
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- 1991-05-14 FR FR9105765A patent/FR2676448B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
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- 1992-05-14 DE DE69211773T patent/DE69211773T2/de not_active Expired - Fee Related
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- 1992-05-14 ES ES92401312T patent/ES2089439T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-01 IE IE921533A patent/IE75711B1/en not_active IP Right Cessation
-
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- 1993-10-13 US US08/135,807 patent/US5432173A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-09-02 GR GR960402275T patent/GR3020922T3/el unknown
-
1997
- 1997-02-26 JP JP9041776A patent/JPH09316081A/ja active Pending
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