JPS59500518A - 新規シアノグアニジン類、その製造法およびこれらを含有する薬理組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はグアニジンの新規誘導体並びにその製造方法に関する。更に詳しくは、 置換ピペリジン環に結合した新規Ｎ−シアノグアニジン類に関する。

特に、本発明は以下の一般式（Ｉ）の〔２，３−ジヒドロヘンシー１．４−ジオ キシニル−２〕−アルキル−ピペリジニル−４−（Ｎ−シアノ−Ｎ’−Ｒ）−グ アニジンに関する。

ただし、Ｒ１及びＲ２は同−又は異っており、水素原子、低級アルキル基、低級 アルコキシ基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基であり、Ｒ３は低級ア ルキル基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基または５〜７員環のへテロ シクラニル基であり、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基または有機カルボン酸の アシル基であり、又、Ｒ３とＲ４とは一緒に、場合Ａは−ＣＨ２−又は単結合で がっＢは−ＣＨ０Ｈ−又は−ｃｏ−であるか、Ａが−Ｃ）ｆｏｉｌ−又は−ｃｏ −でありがっＢが−ＣＩ（２−又は単結合である。

一般式（Ｉ）はシアノグアニジンの可能な構造の１つを表すものである。酸性媒 質中で、グアニジン官能基の窒素の１つは水素化することができる。その結果、 本発明による化合物はイミノ−シアノアミンおよびアミノ−シアノイミンの互変 異性体の１つとして存在し得ることになる。

更に、シアン基は二重結合−〇−Ｈによって規定される面の一方の側又は他の側 に位置し得る。その結果、ｓｙｎ及びａｎｔｉ異性の可能性がある。

互変異性および異性体化合物は本発明の一部を構成する。

本発明はまた、弐Ｎ）の化合物の無機酸又は有機酸、好ましくは治療上許される 酸との酸付加塩類をも提供する。

更に、本発明は式（１）の光学活性化合物並びにジアステレオマーにも関係する 。

式（１）の化合物の酸付加塩類のなかで、特に塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、硝 酸塩、燐酸塩、チオ硫酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、アレイン酸塩、フマル酸塩、ベン ゾエート、２．６−シクロロヘンゾエート、シトレート、タルタレート、（メト キシサリチレート）　、３．４．５−）リメトキシベンゾエート、ハニレート、 〇−カルボエトキシシリンゴエート、ナフトニート、ヘンゼンスルホネート、メ チルスルホネート、イソチオネート、ニコチネート、イソニコチネート、エンボ ネートおよびグルコースホスフェートを挙げることができる。

本発明に関する限り、低級アルキル基は直鎮又は分ｄｔｔ鎮の鎖中に１〜６個の 炭素原子を有する炭化水素鎖、例えばメチル、エチル、イソプロピル、５ｅｅ− ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルなど である。

低級アルキコシ基は炭素鎖中に１〜６個の炭素原子を有し、該炭素鎖は直鎮又は 分岐鎖であり得、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブト キシ又はベルチルオキシなどであり得る。

アシル基は１〜１２個の炭素原子を有する有機カルボン酸、例えばアルキルカル ボン酸、了り−ルカルポン酸、了り−ルアルキルカルボン酸、シクロアルキルカ ルボン酸又はヘテロアリールカルボン酸などから誘導される。これについては、 アセチル基、ブチロイル基、ベンゾイル基、３，４．５−）リメトキシベンゾイ ル基、シクロプロピルカルボニル基又はニコチノイル基を挙げることができる。

整数ｎおよびｎ′の意味は重要であり、式（１）の化合物の薬理学的性質におい て重要な役割を演しる。本発明の化合物の効果の強度又は持続性は該化合物分子 の一方もしくは他方の炭化水素鎖の長さを変えることにより加減することができ る。

Ｒ３とＲ４とが、−緒に窒素含有へテロ環のアルキレン鎖を形成する場合には、 これらが結合している窒素原子と共に、ピペリジニル環、ピロリジニル環、ヘキ サメチレンイミノ環、又はヘプタメチレンイミノ環を表す。これらが更にヘテロ 原子を含む場合には、ヘキサヒドロピリミジル環、テトラヒドロチアジニル環、 モルホニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル環、Ｎ−（ヒドロキシア ルキル）−ピペラジニルｌｉ、Ｎ−（アルコキシアルキル）−ピペラジニル環、 又はＮ−（アシルオキシアルキル）−ピペラジニル環を表す。

本発明の化合物のなかで、特に式（ＩＡ）：ただし、ｎｌは０又は１〜３の整数 であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｓ、Ｒ４およびｎ゛は前記定義通りである、で示される 化合物並びに無ｆｉｌ又は有＃Ｈ，酸との酸付加塩類；式ただし、Ｒ２は０又は １〜２の整数であり、置換基Ｒｓ　、Ｒ２、Ｒｓ　、Ｒ４およびｎ゛は前記定義 通りである、を有する化合物並びにこれらの無機酸又は有機酸との酸付加塩類； 式（Ｉｃ）： ただし、Ｒｓ　、Ｒ２、Ｒａ　、Ｒ４、ｎ’　およびＲ２は前記定義通りである 、 で示される化合物並びにこれらの無機酸又はを機酸との酸付加塩類を挙げること ができる。

また、特に以下の化合物を挙げることができる。

１−（２，３−ジヒドロ（４Ｈ）−（１，，４−ベンゾジオキシン−２−イル） −メチル）−４−（ｈＪ−シアノ−Ｎ゛　−メチルグアニジニルシーピペリジン ； １−　〔２，３−ジヒドロ（４Ｈ）−（１，４−ヘンゾジオキシンー２−イル） −メチル）−４−（（Ｎ−シアノ−Ｎ’　−メチル）−グアニジニルメチルクー ピペリジン；１−　（２’、’　３−ジヒドロ（４Ｈ）、−（１，，４−ベンゾ ジオキシン−２−イル）−メチル）−４−（（Ｎ−シアノ−Ｎ’　−アリル）− グアニジニルメチルクーピペリジン；１−（２，３−ジヒドロ（４Ｈ）−（１， ４−ベンゾジオキシン−２−イル）−メチル）−４−（（Ｎ−シアノ−Ｎ′−（ １−メチルプロピル））−グアニジニルメチルクーピペリジン１ｌ−（２，３− ジヒドロ（４Ｈ）−（１，４−ヘンゾジオキシンー２−イル）−メチル）−４− （（Ｎ−シアノ−Ｎ゛−シクロプロビル−グアニジニルメチルクーピペリジン。

本発明のこれら化合物はその興味ある薬理学的性質によって、即ちその中枢神経 系に対する抑制作用と相関した抗高血圧性並びに血管拡張性により区別し得る。

これらの極めて高い効果のために、式（Ｉ）の化合物又はその酸付加塩類は、高 血圧状態の影響を阻止又は減するための医薬の活性成分としてヒト又は動物の治 療において使用し得ることがわかる。

これらの目的のために、これら化合物は非腸管、経口、直腸、舌下投与用の薬理 組成物形状で使用することができる。

本発明によれば、該薬理組成物は、活性成分として、少なくとも１種の式（１） の化合物もしくはその無機酸又は有機酸との酸付加塩類を、不活性非−毒性の薬 理学的に許容される担体と組合せて又は混合状態で含んでいる。

好ましい投与形としては、錠剤又は被覆錠剤、カプセル、軟質ゼラチンカプセル 、多孔性錠剤、ドロ、ノ″、飲むことのできる溶液又は懸濁液、アンプル、複投 与型フラスコ又は自動注入シリンジに詰められた注射し得る溶液又は懸濁液、生 薬並びに舌下錠などを挙げることができる。

本発明による薬理組成物はまた、同様な、補足的なもしくは相乗作用を有する他 の１または数種の活性成分を含むことができる−０従って、シクロチアジドなど のチアジド型のもしくはトリアンテレンなどのトリアミノプテリジン型の利尿薬 又はプロプラノロールもしくはピンドロールなどのβ−ブロック剤を添加するこ とができる。

通常の毎日の投与量は治療上の用途、投与方法、患者の年齢および高血圧症の罹 患年数の関数として、広い範囲で変え得る。

概して、大人の投与量は単位投与量当たり０．１〜５０■であり、−日当たり０ ．１〜１５０■である。

好ましい特徴として、本発明の薬理組成物は、単位投与量当たり活性成分を０． １〜２５■含有する。

本発明はまた、一般式（１）の化合物の製造方法をも提供するものであり、該方 法は一般式（■）：で示される４−アミノピペリジンを式（■）：ただし、Ｒ５ およびＲｓは低級アルキル基である、で表されるアルキルシアノイミノイソジチ オカルボネートおよび式（■）： ただし、Ｒ５およびＲ６は上記の通りである、で示されるアルキル混合シアノイ ミノイソチオルボネートからなる群から選ばれるシアノイミノ化剤と反応させて 、一般式（）： ただし、置換基Ｒ１，Ｒ２、Ｒ５、ｎおよびｎ゛は上記の通りであり、Ｚは酸素 又は硫黄原子である、を有するイソチオ尿素又はイソ尿素を生成し、これを式Ｒ ３ＮＨ−Ｒ４の第１又は第２アミンと組合して、一般式−）：ただし、Ｒ＋　、 Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびｎ゛は前記定義通りであり、　Ｒ４は水素原子又は低級ア ルキル基である、を有するシアノグアニジンを形成し、必要ならはＲ４が水素原 ゛子である場合にカルボン酸の官能性誘導体によってアシル化して、一般式（Ｉ ）： ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびｎｏは前記定義通りであり、Ｒ４は炭素原 子数１〜１２の有機酸のアシル部分である、で示されるＮ−アシル−Ｎ゛−シア ノグアニジンを生成し、もしくは光学活性有機酸により該化合物の光学異性体に 分割し、もしくは無機酸又は有機酸の添加により塩とすることにより特徴ず１す ることができる。

一般式（Ｉｔ）の出発物質、４−アミノピペリジン、はｎｏが零である場合には 、ベンゾジオキサニルアルキル、ベンゾジオキサニルヒドロキシアルキル又はベ ンゾジオキサニルケトアルキルの反応性エステルと保護されたピペリドンとを縮 合し、加水分解により保護されたケトン基を遊離状態にして、１−ベンゾジオキ サニルアルキルビベリジン−４−オンを得、これをヒドロキシラミン又はその塩 と縮合して対応するオキシムを得、更に混合アルカリ金属の水素化物で一般式（ ＩＩ）のアミンに還元することからなる方法に従って生成できる。

ベンゾジオキサニルアルキルの反応性エステルはクロリド、プロミド、アイオダ イド、メチルスルフォネート又はｐ−トルエンスルフォネートであることが好ま しい。

ピペリジンとの縮合は極性溶媒中で、好ましくはアルカリ金属アイオダイドの存 在下で実施する。該極性溶媒は、通常、ピリジン、ジメチルホルムアミド、メチ ルエチルケトン又はへキサメチルホスホロトリアミドである。

ルミニウムハイドライド、ナトリウムボロハイドライド、カリウムポロハイドラ イド、リチウムトリメトキシポロハイドライド又はリチウムシアノボロハイドラ イドである。

保護されたピペリドンの加水分解は、水性無ｔａ酸又はを振散と反応させること により、もしくはケト酸又はアルデヒドとの官能基の交換により実施される。該 保護はジアルキルケタール、未置換もしくは置換ジオキソラン又はチオケタール とすることができる。加水分解手段として、より一層を利には塩酸、硫酸又はＰ −）ルエンスルホン酸を挙げることができる。

Ａ又はＢが−ＣＩＯＨ−又は−ＣＯ−である一般式（ＩＩ）において、化合物は 一般式（Ｉ［Ｉ）のベンゾジオキサニルアルキルエステル：ただし、Ａ又はＢは −ＣＨ０Ｈ−又は−ＣＯ−を表し、Ｚは容品に脱離し得るアシル基であり、ｎは ｌ又は０である、から得られ、これは一般式（■）： ここで、ＲおよびＲ゛は夫々低級アルキル基又は−緒に炭素原子数２〜４の低級 アルキレン鎖を形成する、で示される保護されたピペリドンもしくは式（■）： ただし、ｎ”は０又は１である、 を有スるピペリジノ−４−カルボキサミドのいずれがと縮合される。

得られる一般式（■）　： ただし、Ｒ１およびＲ２は上記の通りであり、ｎおよびｎ”はＯ又は１である。

で示される（ベンゾジオキサニルアルキル）−ピペリジンは、更に混合アルカリ 金属水素化物により、一般式（■）　：ただし、置換基は前記定義通りである、 で示されるアミノ誘導体に還元され、該アミノ基はＡ又はＢがヒドロキシアルキ ル基である場合には、アルミニウムイソプロピレートの存在下でカルボニル化誘 導体によってカルボニル基に酸化することができる。

本発明は、更に本発明の実施手段として式（Ｖ）　：ただし、置換基Ａ、Ｂ　、 Ｒｔ　、Ｒ２、Ｒ１５、ｎおよびｎ＋は前記の通りであり、Ｚは酸素又は硫黄原 子である、を有するイソチオ又はイソ尿素を提供する。

以下の実施例は単に本発明を例示するものであり、本発明を何等制限するもので はない。

実施例１ ４−（２，３−ジヒドロ（４Ｈ）−（１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）− メチル）−１−（Ｎ−シアノ−Ｎ”　−メチルグアニジニル）−ピペリジン 工程Ａ １−［２，３−ジヒドロ（４Ｈ）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−メ チル〕−ピペリドンー４−エチレンケタ−１８４ｇの８−アザ−１，４−ジオキ サシプロ（４，５）−デカンと、３２０ｇの２−（メチルスルホニルオキシメチ ル）−１，４−ベンゾジオキサンと　１８０ｇの炭酸カリウムとを１５００ｍｊ ！のトルエン中に熔解した混合物を１７時間攪拌しつつ加熱還流する。

前記時間の経過後、反応混合物を水で洗浄し、次いでＩＮ塩酸溶液で抽出する。

次に、塩酸溶液を希薄水酸化ナトリウム溶液の添加によりアルカリ性とし、エー テル抽出する。乾燥し、濃この生成物は本合成の次の段階でその時使用するのに 十分な程純粋である。

工程Ｂ １−（（２，３−ジヒドロ（４Ｈ）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）− メチルツーピペリドン−４３２８ｇの工程で得た油状残渣と、５５０ｇの濃厚塩 酸と、３３００ＩＩ１１の水との混合物を２時間加熱還流する。冷却後、該溶液 をエーテル抽出し、次いで水酸化ナトリウムの濃厚溶液を添加することによりア ルカリとする。

該アルカリ媒質をエーテル抽出し、水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮す る。固体化合物が得られ、これをシクロヘキサンから再結晶させる。　２４６ｇ の白色結晶が回収され、融点は９５〜９６°である。

工程Ｃ １−（（２，３−ジヒドロ（４Ｈ）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）− メチルシーピペリドン−４のオキシム７２ｇの１−（（２，３−ジヒドロ（４Ｈ ）−１，４−ヘンデジオキシン−２−イル）−メチルシーピペリドン−４と２１ ｇのヒドロキシラミン塩酸塩とを、水８０ｍ　ｊ！とエタノール５００１との混 合溶媒中で一緒に混合し、次いで３０分間加熱還流する。

冷却後、所定のオキシムの塩酸塩を結晶化させる（ｍ、ｐ、−２５０°）。

塩基は後者から、水酸化ナトリウムを添加し、次いでクロロホルムで抽出するこ とにより得られる。該クロロホルム溶液を乾燥し、蒸発乾固し、６５ｇの所定の オキシムを回収する（　ｍ、ｐ、　−１１５°）。

シン−２−イル）−メチル〕−４−アミノピペリジン１０Ｉ？の水素化アルミニ ウムリチウムを１５０ｍ＃の無水テトラヒドロフラン中に懸濁し、これに室温の 下で攪拌しつつ、　３００部の無水テトラヒドロフラン中に５ｇの１−（（２， ３−ジヒドロ（４Ｈ）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−メチルシーピ ペリドン−４のオキシムを熔解させた溶液を滴下する。

次いで、反応混合物を１６時間８０°にて加熱し、次に水浴で冷却する。水素化 物の過剰量を幾分かの水を添加することにより加水分解する。

セライト上でアルミナ沈澱を濾過し、蒸発乾固した後、得られる油状残渣をエー テル中に再熔解する。エーテル相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで蒸発乾固 する。所定のアミン化合物３５ｇを油状物として回収する。これは本合成の後の 工程でそのまま使用される。

工程Ｅ １−（（２，３−ジヒドロ（４Ｈ）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）− メチル）−４−（Ｎ−シアノ−８−メチルイソチオウレイド）−ピペリジン ７．２ｇの１−（（’２．３−ジヒドロ（４Ｈ）−１，４−ペンダジオキシン− ２−イル）−メチル〕−４−アミノピペリジンを、４．２ｇのジメルシアノイミ ノジチオカルボネートおよび１００ｍｊ２のエタノールと混合し、次いで２時間 加熱還流する。冷却後、生成物の結晶化が起こる。これを濾別し、エタノール洗 浄する。

かくして、所定の生成物６．１ｇが得られる。これを分析のために精製し、メタ ノールから再結する。ｍ、ｐ、＝　１６８°。

ジメチルシアノイミノジチオカルボネートを、Ｒｊ、ＴＩＭＭＯＮＳ。

＆　Ｌ、Ｓ、１１１ＴＴＥＮＢＲＯＯＫのＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　、３２　（ １９６６）　１５６６に開示された方法に従って合成する。

同様な実験条件下で、フランス特許第２，４４５，３２２号に記載された技術に 従って得られる混合ジメチルシアノイミノチオカルボネートを使用しても良い。

その結果、１−Ｃ（２，３−ジヒドロ（４Ｈ）−１，４−ベンゾジオキシン−２ −イル）−メチル）−４−（Ｎ−シアノ−０−メチルイソウレイド）−ピベＩＪ ジンが生成する。。

工程Ｆ １−（（２，３−ジヒドロ（４Ｈ）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）− メチル）−４−（Ｎ−シアノ−Ｎ′　−メチルグアニジノ）−ピペリジン １０ｇの１−（（２，３−ジヒドロ（４Ｈ）−１，４−ベンツ゛ジオキシンー２ −イル）−メチル）−４−（Ｎ−シアノ−８−メチルイソチオウレイド）−グア ニジンを、内部温度を糸勺２５゜に維持しつつ、２００ｍ　ｊ！のメタノール中 に懸濁する。次し）で、メチラミンガス流を、４０ｇの吸収が起こるまで吹込む ・。反応番よトルエン／イソプロピラミン（９５：５）の系を用しするＴＬＣを 通して続けられる。

約３時間後、反応を完了し、混合物を蒸発乾固する。水と共に粉砕することによ り結晶化される油状生成物が得られる。

かくして得られる結晶はイソプロパツールから再結晶することにより精製される 。結晶水１／２モルを保有する所定のシアノグアニジン８ｇが得られる。ｍ、ｐ 、＝　１４０〜１４２°。

実施例２ ｌ−（（２，３−ジヒドロ［４Ｈ）−１，４−ヘンソ゛ジオキシンー２−イル） −メチル）−４−［”（Ｎ−シアノ−Ｎ゛　−メチル）−グアニジニルメチル〕 −ピペリジン工程Ａ １−（（２，３−ジヒドロ（４Ｈ）、−１，４−ベンツ゛ジオキシンー２−イル ）−メチルシーピペリジン−４−カルボキサミド２０００ｍ　ｊ！のキシレン中 に熔解した、２４５ｇの２−（トシルオキシメチル）−ヘンゾジオキサン、１３ ０ｇのピペ１ノジンー４−カルボキサミド、１４０ｇの炭酸カリウムの混合物を 激しく攪拌しつつ３時間加熱還流する。

ゼラチン状となる混合物は更に２ρの水との不均一相中で攪拌しつつ処理する。

かくして形成される固体を濾男１１シ、水で十分に洗浄し、次いでイソプロピル エーテルて、所定の生成物１９０ｇを融点１３５〜１３６°の無色斧吉晶として 回収する。これは合成の後の段階で使用するの６二十分豫屯粋である。

シン−２−イル）−メチル〕ー４ーアミノメチルピペ１ノジン７５ｇの水素化ア ルミニウムリチウムを５００１のテトラヒドロフラン中に懸濁した懸濁液に、　 １５００ｍｎのテトラヒドロフラン中に熔解した、　１９０ｇの１−〔（２，、 ３−ジヒドロＣ４Ｈ）　＝１、４−ベンゾジオキシン−２ーイル）−メチル〕ー ビペ１ノジンー４ーカルボキサミドの溶液を攪拌下に室温にて添加する。

一旦添加を終了したら、全混合物を２時間、溶媒の還流下で加熱する。

次いで、水素化アルミニウムリチウムの過剰分を冷却しつつ水を添加することに より加水分解する。該／８液を更ムこセライト上で濾過し、濾液を蒸発乾固する 。油状残渣をエーテルに熔解し、得られる溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥す る。

蒸発乾固後、１２４ｇの所定のアミンを粘稠油状物として回収する。

この化合物は合成の後の工程でそのまま使用するのに十分に純粋である。

工程Ｃ １−（２，３−ジヒドロ（４Ｈ）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−メ チル）−４−（（Ｎ−シアノ−８−メチルイソチオウレイド）−メチルツーピペ リジン６５．５ｇの１（（２，３−ジヒドロ（４Ｈ）　−１，４−ベンゾジオキ シン−２−イル）−メチルツー４−アミノメチルピペリジンを、３６．５ｇのジ メチルシアノイミノジチオカルボネートおよび５００１のエタノールと混合し、 次いで４時間加熱還流する。

結晶化する化合物を冷却して濾過した後、エタノールで洗浄し、乾燥する。８４ ｇのイソチオウレアを融点１４８°の無色結晶として得る。

工程Ｄ １−（（２，３−ジヒドロ（４Ｈ’ｌ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル） −メチル）−４−（（Ｎ−シアノ−Ｎ”　−メチルグアニジニル）−メチルツー ピペリジン１０ｇの１−（（２，３−ジヒドロ（４Ｈ）−１，４−ベンツ゛ジオ キシンー２−イル）−メチル）−４−（（Ｎ−シアノ−８−メチルイソチオウレ イド）−メチルツーピペリジンを１２０ｍＡのメタノール中に懸濁し、反応混合 物の温度を約３０°に維持しつつガス状メチラミンを吹込む。

化合物は段階的に熔解し、吹込みは５０ｇのメチラミンが取込まれた時点で終了 する。反応は溶出溶媒としてクロロホルム−イソプロピラミンを使用するＴＬＣ によって完了する。

通當、２時間の吹込みの後、反応が完了し、反応混合物心よ蒸発乾固する。得ら れる油状残渣をイソプロピルエーテルで洗浄する。

乾燥後、脆弱な固体化合物が得られる。これは結晶化されない、融点は明白では ないが、約１００°である。

実施例３ １−［（２，３−ジヒドロ（４Ｈ）−１，４−ヘンヅジオキシンー２−イル）− メチル）−４−（（Ｎ−シアノ−Ｎ’　−（１−メチルプロピル）−グアニジニ ルメチルシーピペリジン実施例２の工程Ｃで得た３ｇの１−（（２，３−ジヒド ロ［４Ｈ）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−メチル〕７４−（（Ｎ− シアノ−３−メチルイソチオウレイド）−メチルツーピペリジン、　２０ｍ　７ ！のピリジンおよび３０ｇのアリルアミンの混合物を１６時間加熱還流する。

次に、該溶液を濃縮乾固し、イソプロパツールで抽出して、融点１３６〜１３７ °の無色結晶６．５ｇを回収した。

イソプロパツールから再結した後も、融点は不変である。

実施例４ ｌ−（（２，３−ジヒドロ（４Ｈ）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）− メチル）−４−１（Ｎ−シアノ−Ｎ”　−（１−メチルプロピル）−グアニジニ ルメチルツーピペリジン３ｇの１−（（２，３−ジヒドロ（４Ｈ）−１’、４− ベンゾジオキシン−２−イル）−メチル’ｌ−４−（（Ｎ−シアノ−８−メチル イソチオウレイド）−メチルツーピペリジン、　１０ｍｊ！のピリジンおよび３ ０ｇの５ｅｃ−ブチラミンの混合物を加熱還流する。蒸発乾固後、得られる油状 物をイソプロピルエーテル中に熔解し、無色結晶として固体生成物を得る。これ をイソプロパツールから再結する。

５ｅｃ−ブチル化誘導体が得られる。収量２　ｇ、　ｍ、ｐ、＝　１４５°。

実施例５ ｌ−（（２，３−ジヒドロＣ４Ｈ）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）− メチル）−４−（（Ｎ−シアノ−Ｎ゛　−プロピル）−グアニジニルメチルツー ピペリジン４ｇの１（（２，３−ジヒドロ（４Ｈ）−１，４−ベンゾジオキシン −２−イル）−メチル）−４−（（Ｎ−シアノ−Ｓ−メチルイソチオウレイド） −メチルツーピペリジン、　１５ｍｎのピリジンおよび３０ｇのｎ−プロピラミ ンの混合物を１８時間加熱還流する。濃縮乾固した後、得られる油状残渣をイソ プロピルエーテル中にとり、無色結晶形の固体３．５ｇを得る。これはプロパツ ールから再結することにより精製する。ｍ、ｐ、＝１３０〜１３１°。

実施例６ １−［（２，３−ジヒドロ［４Ｈ）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）− メチル）−４−（（Ｎ−シアノ−Ｎ゛　−シノノ１プロピル）−グアニノニルメ チル〕−ピペリジン６ｇの１−（（２，３−ジヒドロ（４Ｈ）−１，４−ヘンゾ ジオキシンー２−イル）−メチル）−４−［（Ｎ−シアノ−８−メチルイソウレ イド）−メチル〕−トベリジン、２０ｆｆｉ７！のピリジンおよび３０ｇのシク ロプロピラミンの混合物を、同様に１８時間加熱還流する。

濃縮乾固後、得られる油状残渣をイソプロピルエーテルで処理して、無色結晶５ ．４ｇを得る。これはエタノールで再結する。

屈、ｐ、−１６２゜ 実施例７ ｌ−（（２，３−ジヒドロ（４Ｈ）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）− メチル）−４−（（Ｎ−ンアノーＮ’−１゜２．２−）リメチルプロピル）−グ アニジニルメチルツーピペリジン ２０ｇの１−　Ｃ（２，’３−ジヒドロＣ４Ｈ’）　−１’、４−ベンゾジオキ シン−２−イル）−メチル）−４−（（Ｎ−シアノ−８−メチルイソチオウレイ ド）−メチルツーピペリジン、８０ｇの３．３−ジメチル−２−ブチルアミンお よび２０　ｍｌｌのピリジンを混合し、１６時間加熱還流する。

該混合物を濃縮乾固する。得られる油状残渣を数回イソプロピルエーテルで洗浄 する。減圧下で乾燥した後、所定の生成物をガラス状固体化合物として得る。こ れは徐々に約１００°にて溶融する。

この化合物は結晶化されないが純粋であり、溶媒としてクロロホルム−イソプロ ピラミン（９：１）混合物を用いるＴＬＣで唯一つのスポットのみを与える。

実施例８ ｌ−（（２，３−ジヒドロＣ４Ｈ）−１，４−ヘンヅジオキシンー２−イル）− メチル）−４−［（Ｎ−シアノ−Ｎ゛　−アリル）−クアニジニル〕−ピペリジ ン 同様に、１０ｇの１−（（２，３−ジヒドロ（４Ｈ）−１，４−ベンゾジオキシ ン−２−イル）−メチル）−４−（（Ｎ−シアノ−３−メチル）イソチオウレイ ドツーピペリジンと　６０ｍ１のアリルアミンとの混合物を１４時間加熱還流す る。

得られた溶液を乾固する。次いで得られる油状残渣をイソプロピルエーテルで処 理して無色の結晶を得る。この結晶をイソプロピルエーテルで洗條し、乾燥し、 イソプロパツールから再結晶させる。融点１４０°の無色の結晶として７．５ｇ のアリル化誘導体を回収した。

実施例９ ｌ−（（２，３−ジヒドロ（４Ｈ）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）− メチル）−４−（（Ｎ−シアノ−Ｎ゛　−モルホリノ）−グアニジニルメチル〕 −ピペリジン５ｇの１−（（２，３−ジヒドロ（４Ｈ）−１，４−ベンゾジオキ シン−２−イル）−メチル）−４−［（Ｎ−シアノ−８−メチルイソチオウレイ ド）−メチルシーピペリジンと　５０ｍ　ｌ。

のモリホリンとの混合物を２０時間加熱還流する。

次いで、得られる透明溶液を、減圧下で蒸発乾固する。得られる油状残渣はエチ ルエーテルに溶解させることにより固体となる。

かくして得られた固体を濾過し、エーテルで洗い、乾燥し、獣炭で脱色した後、 アセトニトリルから再結晶させる。

かくして、融点１６４°のモルホリン誘導体１．３ｇを得る。

実施例１０　式（１）の化合物の薬理学的研究ａ）　急性毒性 ＣＥＳＡＬ　Ｂｒｅｅｄｉｎｇから得た８匹の雌マウ、％　（ＥＯＰＳ種）の各 バッチについて、ＣＡＭＰＢＥＬＬ　Ｄ、Ｅ、Ｓ、＆ＲＩＣＨＴＥＲＷ、のＡｃ ｔａ　Ｐｈａｒイａｃｏｌ。

＆Ｔｏｉｉｃｏｌ　、　２５　（１９６７）　３４５に記載の方法に従って、経 口経路での式（１）の化合物の平均致死量を近似的に測定した。

処置した動物は５日間鑑察下に維持した。試験した化合物に対する平均致死量（ ＬＤｍ　）は経口経路で１１０〜８８０■／ｋｇの範囲である。

ｂ）　中枢神経系に与える抑制作用の測定式（１）　（７）化合物を、ＣＥＳＡ Ｌ　Ｂｒｅｅｄｉｎｇからの５匹の雌マウス（ＥＯＰＳ種）の各バッチにつき経 口経路で５〜５０■／ｋｇの範囲の量で投与した。通常のテスト（トラクション チムニ−１迷走、ボードウィズボール、温度、脱型、電気シヨツク）を、化合物 投与１時間後に行った。

これら化合物は体温の低下、わずかな脱型および研究挙動の低下を伴って、弱い 鎮静作用を誘起した。

Ｃ）　血管拡張作用の測定 式（１）の化合物の周辺血管−拡張作用はラットにおいて、即ち後足の位置で証 明された。この血管拡張作用は同時に３〜４°の足の皮膚温の増加を誘起する。

この作用は化合物により１〜５■／　ｋｇの範囲の投与量で起こる。

該血管拡張作用は、利尿性に対する極めて大きな阻害作用と関連する。

ｄ）　抗高血圧作用の測定 このテストは高血圧覚醒雄ラットについてなされ、この高血圧は腹部大動脈結紮 により発生させたものである。式（Ｉ）の化合物を２〜１０■／　ｋｇの範囲の 投与量で経口投与する。これらは明らかにゆっくりした動脈圧の低下を引き起こ す。

更に、該化合物はまた、１００又は５００ｇｇ／に＋−の投与量で麻酔された正 常血圧のラットに投与した場合には、著しく大きな低血圧を引き起こす。

実施例１１ １−（（６−メチル−ジヒドロ（４Ｈ）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル ）−メチル）−４−（（Ｎ−シアノ−Ｎ゛−了りルグアニジニル）−メチルツー ピペリジン工程Ａ ２−ヒドロキシメチル−６−メチル−１，４−ベンゾジオキサン 槻械的攪拌装置およびサーモスタット装置を備えた容器内で、２９８ｇの４−メ チル−ピロカテコールおよび２８８ｇのエピクロルヒドリンを混合し、７０°に 加熱する。８００ｍ　ｊＨの水に熔解した１０６ｇの水酸化ナトリウムの溶液を 注ぎ込む。この反応は発熱反応であり、内温は約８０〜９０°まで増大する。そ の後、全混合物を７０°にて２．５時間加熱し、次いで水中に注ぎ込む。得られ る混合物をエチルアセテートで抽出する。有機相を分離し、希薄水酸化ナトリウ ム溶液、次いで塩水で、洗液が中性となるまで洗浄する。

乾燥し、濃縮した後、油状残渣が得られ、これを真空下で並びに窒素気流中で蒸 溜する。粘稠な高沸点油状化合物（０，２ｎ下でのＥｂ　Ｐ、　＝　１１０〜２ ４０°）として、２−ヒドロキシメチル−６−メチル−１，４−ベンゾジオキサ ンを回収する。収量１８８ｇ。

２−トシルオキシメチル−６−メチル−１，４−ベンゾジオキサン 工程Ａで得た２−ヒドロキシメチル−６・辷メチルー１，４−ペンゾジオキサン −１８８ｇを３５０ｍｊ！のピリジン中に溶解させる。

この溶液を、内温を２０〜２５°に維持しつつ１９９ｇのｐ−トルエンスルホニ ルクロリドに一部ずつ添加する。該混合物を室温にて１８時間攪拌し、次いで水 中に注ぎ、クロロホルムで抽出する。

該クロロホルム溶液を分離し、希塩酸で次いで塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固 する。橙色油状物を回収する。この油状物を１０００＋ｉの温イソプロピルエー テル中に再熔解する。冷却して、トシルエーテルを結晶化する。該結晶を派別し 、乾燥した後、２０４ｇのトシルエステルを融点８４〜８６°の固体化合物とし て得る。

工程Ｃ １−（（６−メチル−１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）−メチル〕−ピペ リジノー４−カルボキサミド工程Ｂのトシルエステル１６７ｇと、ピペリジノ− ４−カルボキサミド６４ｇと、炭酸カリウム６９ｇとの混合物を１０１００Ｏの キシレン中に熔解した溶液を７時間攪拌しつつ加熱還流する。

室温に戻した後、該混合物を水洗し、濾過する。固体残渣を分離し、水で多数回 、次いでイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥する。

所定のピペリジノカルボキサミド８２ｇを、融点１３８°の無色固体として得る 。

工程Ｄ １−（（６−メチル−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−メチル〕−アミ ノメチルピペリジン ３０ｇの水素アルミニウムリチウムを攪拌下で７５０１のテトラヒドロフラン中 に懸濁させる。この懸濁液に、４００ｍ　ｌのテトラヒドロフラン中に熔解した 工程Ｃで得たカルボキサミド８８ｇの溶液を室温にて徐々に添加する。

次いで、該混合物を３時間加熱還流する。次に、過剰の水素化アルミニウムリチ ウムを冷却しつつゆっくり水を添加することにより加水分解する。

セライト上でアルミナ沈澱を濾別し、有機溶液を濃縮乾固する。得られるアミン は油状で、ＴＬＣにつき均一である。収量５９ｇ０工程Ｅ １−（（６−メチル−２，３−ジヒドロ（４Ｈ）−１，４−ベンゾジオキシン− ２−イル）−メチル）−４−（Ｎ−シアノ−Ｓ−メチル１′ソチオウレイドメチ ル）−ピペリジン５８．１ｇの１−（（６−メチル−１，４−ヘンヅジオキサン ー２−イル）−メチル〕−４−アミノメチルピペリジンと３０．９　ｇのジメチ ルシアノイミノジチオカルボネートとの混合物を４００ｍＣのエタノール中に溶 解し、該溶液を４時間加熱還流する。

冷却し、−夜装置した後、所定の化合物は結晶化する。該結晶を濾別し、エタノ ールで洗浄し、乾燥する。融点１４５“の無色結晶として、Ｓ−メチル−イソチ オウレア５４ｇを回収した。

工程Ｆ １−（（６−メチル−２，３−ジヒドロＩ：４Ｈ）−（１，４−ベンゾジオキシ ン−２−イル）−メチル）−４−Ｃ（Ｎ−シアノ−Ｎ′−アリル）−グアニジニ ル−メチル〕−ピペリジン１５ｇの１−（（６−メチル−２，３−ジヒドロ〔４ Ｈ〕−１１４−ベンゾジオキシン−２−イル）−メチル）−４−（Ｎ−シアノの ピリジンおよび７０ｍ　ｊ！のアリルアミンと混合する。得られる溶液を１６時 間加熱還流し、次いで蒸発させる。油状残渣が回収され、これを結晶化するまで イソプロピルエーテルですりつふす。

得られる固体化合物を、イソプロパツールから再結して精製し、融点１１８°の 固体として所定の化合物１１ｇを得た。

裏施拠販 １−（（６−メチル−２，３−ジヒドロ（４Ｈ）−１，４−ベンゾジオキシン− ２−イル）−メチル）−４−［（Ｎ−シアノ−Ｎ゛−メチル）−グアニジニルメ チルシーピペリジン実施例１１の工程Ｅで記載したようにして得られる１−（（ ６−メチル−２，３−ジヒドロ［４Ｈ）−１，４−ヘンデジオキシン−２−イル ）−メチル：ｌ−４＝（（Ｎ−シアノ−８−メチルイソチオウレイドメチルツー ピペリジン１５ｇを、攪拌下に２００ｍ　ｊ＋のエタノール中に懸濁し、メチラ ミンガスをその中に吹込み、一方で内温を約２５°に保つ。

懸濁物は徐々に溶解し、完全に溶液となる。この際のメチラミンの吸収量は約８ ０ｇである。

該溶液を攪拌下で室温にて更に１８時間維持し、次いで濃縮乾固する。得られる 油状残渣はエーテルにより粉砕して結晶化される。

結晶生成物は更に、イソプロパービルで再結することにより精製する。

融点１３０°の無色結晶が９，８ｇ得られた。

１１皿用 １−　（２−（２，３−ジヒドロ（４Ｈ）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イ ルジー工′チル）　−４−（（Ｎ−シアノ−Ｎ゛−アリル）−グアニジニルメチ ル〕−ピペリジン工程Ａ　３，４−ジブロモブタンニトリル強力な攪拌装置を備 えた反応器において、３５６ｍ　Ａのアリルシアナイド（２９５ｇ）と１４００ ＋ｎ　１．の石油ベンジン（Ｅｂ　３０〜４０°）とを混合する。該溶液を一１ ５℃まで冷却し、内温をほぼ同じ温度に保ちつつ、臭素２２８ｍ７！（７０４ｇ 　ｉ　ｄ　＝３．１２）を該溶液に添加する。得られる３、４−ジブロモ誘導体 を分離する。デカンテーションにより、４８０ｍ　７！の該化合物を得る。これ は合成の次段階でそのまま使用される。

工程Ｂ ２−シアノメチル−１，４−ベンゾジオキサン無水アセトン３２００ｍ　Ａ中に 溶解させた４４０ｇのピロカテコールおよび１１４ｇの炭酸カリウムを反応器内 で激しく攪拌しつつ懸濁する。全混合物を溶媒の還流下で加熱し、工程Ａの３， ４−ジブロモニトリル３０ｍρを注ぎ込む。この添加終了後、新たに１１４ｇの 炭酸カリウムを添加し、次いで工程へのジブロモニトリル３０ｍ　１２を添加す る。このような添加を１６回繰返す。これは全体として４８０ｍ　１．の３，４ −ジブロモブタンニトリルおよび１８２４、ｇの炭酸カリウムを添加することを 意味する。

該混合物を２０時間加熱還流する。室温に戻した後、得られる臭化カリウムを濾 過により分離し、アセトンで洗浄する。該アセトン溶液を減圧下で乾固するまで 濃縮する。乾燥残滓を水洗し、エーテルで抽出する。エーテル相を希薄水酸化ナ トリウムで、次いで塩水で、洗液が中性となるま、で洗浄する。有機相を乾燥し 、蒸発乾固した後、暗黄色油状物を得た。この油状物を真空蒸溜することにより 精製し、結晶化する透明油状物（０，１ｍｍの下でＥｂ　＝　１２０〜１２３“ ＞　５５７ｇを回収した。

得られる・−、ンゾジオキサンを２５０ｍ　ｌの高温イソプロパツール中に熔解 して再結晶に付し、攪拌下で結晶化できる。かくして、結晶ケーキが得られる。

この結晶をすりつぶし、乾燥し、石油ベンジン（Ｅｂ　３０〜４０°）で洗浄す る。融点６６〜６７°の純粋な２−シアノ−メチル−１，４−ベンゾジオキサン ５３８ｇを得た。

工程Ｃ （１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）−酢酸１７５ｇの２−シアノメチル− １，４−ベンゾジオキサン、２５０ｍ　７！の水、２５０ｍ　ｊ！の酢酸および １００ｍ　７！の濃硫酸の混合物を４８時間加熱還流する。次に、反応混合物を 水５０００ｍ　ｊ！中に注ぎ、全体を攪拌状態に維持する。かくして得られる結 晶を濾過し、水洗し、乾燥し、融点９５°の（１，４−ベンゾジオキサン−２− イル）酢酸１７２ｇを得た。

工程Ｄ ２−（１−ヒドロキシエチル）−１，４−ペンヅジオキサン攪拌機とコンデンサ とを備えたフラスコ内に、１５００ｍ　ｊ２のテトラヒドロフラン中に懸濁させ た５０ｇの水素化アルミニウムリチウムの懸濁液を導入する。５００ｍ　７！の テトラヒドロフラン中に溶解した、工程Ｃで形成した酸１７２ｇの溶液を該懸濁 液に滴下する。

添加終了後、全体を１８時間沸騰させる。室温に戻した後、過剰分の反応試薬を 冷時水を添下して分解し、次いでアルミナ沈澱をセライト上で濾別する。

次いで、該溶液を濃縮乾固して、エタノール１０００ｍ　７！で取り出し、濾過 し、更に濃縮乾固する。

得られる油状残滓を減圧下で蒸溜し、粘稠な無色油状物（０，０５ｎの下でＥｂ ＝１１９〜１２２°）として純粋な水酸化誘導体１３２ｇを得た。

工程Ｅ ２−（１−）シルオキシエチル）−１，４−ベンゾジオキサ工程りの水酸化誘導 体１３２ｇを２６抛ｌのピリジン中に熔解し、該溶液を５〜１０°に冷却する。

これに温度を前記レベルに保ちつつ、１３９．４ｇの１）−トルエンスルホニル クロリドヲ−１ｉＦＩ！ｆつ添加する。室温で４時間攪拌した後、該混合物を４ ０００１１＋　７！の水中に注ぎ、得られる懸濁液を塩化メチレンで抽出する。

該メチレン性溶液を塩酸で、次いで塩水で洗浄する。

有機相を乾燥し、蒸溜した後、黄色油状物が得られ、これを熱時に８００ｍ　７ ！のエタノール中に再溶解する。冷却により、該溶液を結晶化させる。この結晶 を濾過し、洗浄し、乾燥する。融点９５°の所定のトシルオキシ誘導体７５ｇを 得た。

工程Ｆ １−　（１−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）−エチルツーピペリジン −４−カルボキサミド工程Ｅのトシルオキシ誘導体１０４ｇと、ピペリジン−４ −カルボキサミド４０ｇと炭酸カリウム４３ｇとの混合物を７５０ｍ　Ｉｔのキ シレン中に懸濁し、これを攪拌しながら７時間、加熱還流する。

周囲温度に戻した後、上記混合物を攪拌下で水中に取込み、渡遇する。得られる 固体を分離し、水で多数回洗浄し、次いでイソプロピルエーテルで洗浄する。

乾燥し、融点１９０°の該化合物７８ｇを得た。この化合物は合成の次の段階で そのまま使用し得る。

工程Ｇ １（１−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）−エチル〕−４−アミノメチ ルピペリジン １０００ｍ　ｌのテトラヒドロフラン中に３０ｇの水素化アルミニウムリチウム を懸濁させ、これに工程Ｆの固体力ルボキ号ミド７８ｇを一部ずつ添加する。

温度は約３５〜４５°である。添加終了後、上記混合物を３時間加熱還流する。

過剰量の水素化アルミニウムリチウムを冷却しつつゆっくり水を添加することに より分解する。セライトで濾過した後、該溶液を濃縮乾固して、油状残滓を回収 する。これはエーテル中に取り出す。エーテル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し 、真空下で濃縮乾固する。所定のアミノ化誘導体がｖｐｃ上で純粋な黄色油状物 として得た。収量７３ｇ。

工程Ｈ １−（１−（２，３−ジヒドロ（４Ｈ）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル ）−エチル）−４−（（Ｎ−シアノ−８−メチルイソチオウレイド）−メチル〕 −ビペリジン工程Ｇのアミノ化化合物７３ｇとジメチルシアノ謙ミノジチオカル ボネート３８．６ｇとを一５００ｍ　１２のエタノールに熔解し、これを４時間 加熱還流する。室温に戻した後、該化谷物を結晶化する。

結晶を濾過し、エタノールで洗浄し、真空で乾燥し、無色結晶として、１−　（ １−（２，３−ジヒドロ（４Ｈ）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−エ チル）−４−（（Ｎ−シアノ−３−メチルイソチオウレイド）−メチル〕−ピペ リジン８５ｇを得た。これは１４５°で溶融し、次いで固化し、１５５°で再溶 融するという２つの融点を示した。

′　工程１ １−　（１−（２，３−ジヒドロ（４Ｈ）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イ ル）−エチル）−４−（（Ｎ−シアノ−Ｎ′−アリル）−グアニジニルメチル〕 −ビペリジン工程Ｈの１−　（１−（２，３−ジヒドロ（４Ｈ）−１，４−ベン ゾジオキシン−２−イル）−エチル）−４−（Ｎ−シアノ−８−メチルイソチオ ウレイド）−メチルピペリジン１５ｇ１ピリジン５０１およびアリルアミン５０ ｍ　ｌを含む混合物を６時間沸騰する。

蒸発乾固後、ペースト状残渣が得られ、これをイソプロピルエーテルで粉砕して 結晶化する。得られる結晶を濾別し、洗浄し、真空下で乾燥する。

イソプロパツールから再結晶することにより、融点１３１°の純粋な化合物１４ ｇを得た。

実施血■ １−　（１−（２，３−ジヒドロ（４Ｈ）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イ ル）−エチル）−４−（（Ｎ−シアノ−Ｎ。

−メチル）−グアニジニルメチル）−ピペリジン実施例１３の工程Ｈで製造した Ｉ−（１−（２，３−ジヒドロ（４Ｈ）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル ）−エチル〕−，４−（（Ｎ−シアノ−８−メチルイソチオウレイド）−メチル 〕−ピペリジン１５ｇを攪拌しつつ２５抛ｌのメタノールに懸濁し、内温ヲ約２ ５〜３０°に保持しつつ該懸濁液にメチラミンガスを吹込む。該混合物は徐々に 溶解し、溶液は透ｉとなる。この時点で１２０ｇのメチラミンが吸収される。全 混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで蒸発乾固する。ペースト状残留物をエー テルで粉砕して結晶化する。

この結晶をイソプロパツールで再結し、精製して、融点１２５゜の純粋化合物１ １ｇを得た。この化合物は無色結晶である。

裏ｌ■■ １−　（１−（２，３−ジヒドロ（４Ｈ）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イ ル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（Ｎ−シアノ−Ｎ”　−アリル）−グアニ ジニルメチル〕−ビペリジン工程Ａ １−　（１−（２，３−ジヒドロ（４Ｈ）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イ ル）−２−ヒドロキシエチル〕−ピペリジン−４−カルボキサミド Ｄｅａｎ−５ｔａｒｋセパレーターと攪拌装置を備えた反応装置の中でＪ、Ｍｅ ｄ、Ｃｈｅｍ、　、　１３　（１９７０）　１７５に記載された方法に従って得 られた２−（（１−ブロモ−２−ヒドロキシ）−エチル〕−１゜４−ベンゾジオ キサン８１ｇと、ピペリジン−４−カルボキサミド４０ｇ１炭酸カリウム４０ｇ およびキシレン７５０ｍ　ｌを混合する。

該混合物を攪拌下に７時間加熱還流する。室温に戻した後、固形物を濾過し、何 度も水で洗浄し、その後、イソプロパツールで洗浄する。所定の化合物６６ｇが 融点１８６°のクリーム色の結晶として得られる。この化合物は更に精製をしな くとも次の合成段階に用いるのに十分純粋である。

オキシン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルクー４−アミノ　゛メチルピペリ ジン ３０ｇの水素化アルミニウムリチウムを１０００ｍ　Ａ！のテトラヒドロワラン 中に、攪拌しつつ室温下で懸濁する。この懸濁液に、前出の１−　（１−（２， ３−ジヒドロ（４Ｈ）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−２−ヒドロキ シエチル〕−ピペリジン−４−カルボキサミドロ６ｇを徐々に加える。しかる後 、この混合物を３時間加熱還流する。過剰の水素化アルミニウムリチウムは、そ の後、温度をＯｏに保ちながら水を加えて分解する。

セライトで濾過した後、得られた溶液を減圧下に濃縮乾固すると、アミルメチノ 誘導体５７ｇが橙色の油状物として得られた。

工程Ｃ １−（１−（２，３−ジヒドロ（４Ｈ）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル ）−２−ヒドロキシエチル〕−４−（（Ｎ−シアノ−８−メチルイソチオウレイ ド）−メチルクーピペリジン ４［１０ｍ７！のエタノール中で、１−　（１−（２，３−ジヒドロ（４Ｈ）− １，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル〕−４−アミノ メチルピペリジン５８ｇとジメチルシアノイミノジチオカーボネート２９ｇとを 混合し、４時間加熱還流する。この溶液を濃縮乾固し、残留物をイソプロピルエ ーテル中に注ぐと結晶が析出する。その結晶を濾過し、イソプロピルエーテルで 洗浄し、乾燥する。

イソプロパツールから再結晶することにより、融点１２８°の１−　（１−（２ ，３−ジヒドロ（４Ｈ）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−２−ヒドロ キシエチル）−４−（Ｎ−シアノ−Ｎｏ−アリル）−グアニジニルメチルクーピ ペリジン１−　（１−（’２．３−ジヒドロ（４Ｈ）−１，４−ベンゾジオキシ ン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（（Ｎ−シアノ−５−メチルイ ソチオウレイド）−メチルクーピペリジン１５．６ｇとピリジン５０ｍ　ｌ！お よびアリルアミン７０ｍ　ｌの混合物とを１６時間沸騰させる。

濃縮乾固すると、粘性の油状残留物が回収され、エーテルで粉砕することにより 結晶化する。

このようにして得られた１７．４　ｇの結晶を熱イソプロパツールに熔解させ、 次いで冷却することによって再結晶して精製する。

１−　（１−（２，３−ジヒドロ［４Ｈ）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イ ル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（Ｎ−シアノ−Ｎｏ−アリル）−グアニジ ニルメチルクーピペリジンが融点１３０°の無色結晶として析出する。

実ル週刊 １−　（１−（２，３−ジヒドロ（４Ｈ）−１４−ベンゾジオキシン−２−イル ）−２−ヒドロキシエチル〕−４−（（Ｎ−シアノ−Ｎｏ−メチル）−グアニジ ニルメチルクーピペリジン 実施例１５の工程Ｃに示された方法により得られた１−（１−（２，３−ジヒド ロ（４Ｈ）−１，４−ヘンヅジオキシンー２−イル）−２−ヒドロキシエチル） ４−（（Ｎ−シアノ−８−メチルイソチオウレイド）−メチルクーピペリジン１ ５．６ｇをメタノール２５０ｍ　１．中に攪拌しながら懸濁し、その後内部温度 を２５〜３０°に保ちながらメチルアミンガスを吹込む。完全に熔解したら、吹 込みを止めるが、この時点で吸収されたメチルアミンの量は約８０ｇである。混 合物は更に室温下で１８時間攪拌し、その後蒸溜乾固すると粘性の油状物を生し る。その油状物をアセトニトリル中に注ぎ込む。

数時間放置すると、結晶化が始まるので、濾過して結晶を分離し、洗浄、乾燥す る。所定のグアニジン１４．６ｇが得られ、イソプロパツールから再結晶するこ とができる。再結晶後の純粋化合物の融点は１５０°である。

国際調査報告　ＰＣＴＩＦＲＲ１ノＯ［１ｎ６６ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　ＴＨＥ　Ｉ ＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＥＰＯＲＴ　ＯＮ第１頁の続き ０発　明　者　ペラン・クロード フランス国９１４００オルセ・リュ・ドウ・ラヴ二−ル５ （ｌ　明　者　デュメートル・ベルナールフランス国９３０００ボビニイ・リュ ・シコマン・ヴ工−ル２４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｆｌｌ　一般式（Ｉ）： ただし、ＡがＣＨｅ又は単結合であり、かつＢが−ＣＨ０Ｈ−又は−ＣＯ−であ り、もしくはＡが−Ｃ）Ｉｏｎ−又は−ＣＯ−であり、かつＢが単結合又は−Ｃ Ｈｇ−であり、Ｒ１およびＲ２は同−又は異なっており、水素原子、低級アルキ ル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基を表し、Ｒ３ は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、５〜７員環のへ テロシクラニル基を表し、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基又は有機カルボン酸 のアシル部分であり、もしくはＲ３とＲ４とは一緒に窒素含有へテロリング、場 合により他のへテロ原子を含んでもよい、 アルキレン鎮を形成する、ｎはＯまたは１であり、ｎｏは０または１である、 で示される１−（（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル−２）アル キル）−４−（（Ｎ−シアノ−Ｎ’−Ｒ）−グアニジニルコピペリジン。 （２）前記化合物が無機酸または有機酸、好ましくは薬理学的に相客性の酸との 酸付加塩類である請求の範囲第１項記載の化合物。 （３）前記化合物が上記式（１）の化合物の光学活性異性体又はそのジアステレ オマーである、請求の範囲第１項記載の化合物。 （４）前記化合物が一般式（Ｉ八）： ただし、置換基Ｒ＋　、Ｒ２、ＲｓおよびＲ４並びにｎｏは前記定義通りであり 、ｎｌ　は１〜３の整数である、で示される化合物またはその無機酸又は有機酸 との酸付加塩類である請求の範囲第１〜３項のいずれが１項に記載の化合物。 （５）前記化合物が一般式（ＩＢ）： ただし、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎｏは前記定義通りであり、Ｒ２ は０又は１〜２の整数である、で示される化合物又はその無機酸もしくは有機酸 との酸付加塩酸である請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の化合物。 （６）前記化合物が一般式（ＩＣ）： ただし、置換基Ｒ＋　、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎ゛は前記定義通りであり、Ｒ ２はＯ又は１〜２の整数である、で示される化合物又はその無ｔｆｌもしくは有 機酸との酸付加塩類である請求の範囲第１〜３頃のいずれか１項に記載の化合物 。 （７）前記化合物が１−［（２，３−ジヒドロ［４Ｈ）−１，４−ヘンフジオキ シン−２−イル）−メチル）−４−（Ｎ−ンアノーＮ゛−メチル）−グアニジニ ルピペリジンである請求の範囲第１項記載の化合物。 （８）　前記の化合物／’ｌ）ｌ　Ｃ（２，３−ジヒドロ［４Ｈ）−１，４−ヘ ンヅジオキソンー２−イル）−メチル）−４−［（Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル） −グアニジニルメチル〕−ピペリジンである請求の範囲第１項記載の化合物。 （９）　前記化合物が］、−［（２，３−ジヒドロ（４Ｈ）−１，４＝ペンヅジ オキシン−２−イル）−メチル）−４−（（Ｎ−シアノ−Ｎ゛−アリル）−グア ニジニルメチル〕−ピペリジンである請求の範囲第１項記載の化合物。 α０）活性成分として特許請求の範囲第１〜９項に記載の化合物を少なくとも１ 種を、混合物として含み、もしくは製薬上許される非毒性かつ不活性の担体また はビヒクルを組合せて含有する薬理組成物。 （１１）更に同様な活性を有する、補足的なもしくは相乗的活性を有する１また は数種の活性成分を特徴とする請求の範囲第１０項記載の組成物。 （１２）一般式（■）： ただし、Ａ、Ｂ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびｎ”は前記定義通りである、 で示される４−アミノピペリジンを、次式（■）：ただし、Ｒ５およびＲ６は低 級アルキル基である、を有するジアルキルシアノイミノイソジチオカルボネート および次式（■）： タタシ、Ｒｓ、Ｒｅ前記定義通りである、を有する混合ジアルキルシアノイミノ イソチオカルボネートからなる群から選ばれるシアノイミノ化剤と反応させて、 次式（）： ただし、Ａ、Ｂ、Ｒ＋、Ｒ２、Ｒｓ、ｎおよびｎ′は前記定義通りであり、Ｚは 酸素又は硫黄原子である、で示されるインチ尿素又はイソ尿素を得、これを式： で示される第１又は第２アミンと反応させ、一般式（■）：ただし、Ａ、Ｂ、Ｒ １、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびｎ゛は前記定義通りであり、Ｒ４は水素原子又は低級 アルキル基である、で示されるシアノグアニジンを得、場合によりＲ４が水素で ある場合にはカルボン酸の官能性誘導体によりアシル化して、式、ただし、Ａ、 Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびｎ゛は前記定義通りであり、Ｒ４は炭素原子数 １〜１２のカルボン酸のアシル部分である、 で示されるＮ゛−アシル−Ｎ−シアノグアニジンを得、もしくは光学的に活性な 有機酸によって、その光学活性異性体に分割し、もしくは無機酸または有機酸の 添加により塩化することを特徴とする上記一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。 （１３）一般式（Ｖ）： ただし、置換基Ａ、Ｂ、ＲＩ、Ｒ２、Ｒ５、ｎ＃よびｎ゛は前記定義通りであり 、Ｚは酸素又は硫黄原子である、で示される、前記合成を実施烹るための中間体 としてのイソチオ尿素又はイソ尿素。