SU810080A3 - Способ получени производных дибензо/ / /1,3,6/ диОКСАзОциНАили иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХ СОлЕй - Google Patents

Description

1

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных дибензо (d,g)(1,3,6)диоксазоцина общей формулы (I )

СН

еде R и R независимо друг от друга означают водород или галоген; V - 3-(диметиламино)-пропил, 2-метил-З-(диметиламино)-бутил, 2-(пиперидин-1-ил)-этил,2-(4-метилпиперазин-1-ил )-этил или 2-(морфоли-1-ил )-этил,

или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают анестезирующим действием и могут найти применение в медицине.

Известен 2,6-диметил-Н , N- диэтилаг иноацетанилида гидрохлорид (лидокаин ) формулы

.et

HCl

Mi-c-CHt-ir: -ti

обладающий местноанестезируюшим действ.ием l j

Известен также 1-фенил-1-циклогексил-3- (М-пиперидино)-пропанол-1-гидрохлорид (тригексифенидил) формулы

СН

с-сн-сн-к V

10

НС1,

каждый находит широкое применение дл  лечени  паркинсонизма 2.

Также дл  лечени  паркинсонизма примен етс  (-)З-(3,4-диоксифенил)-L-аланин (леводона) з.

Цель изобретени  - получение новых производных дибeнзo(d,g)(1,3,6)диоксазоцина , расшир ющих ассортимент соединений, про вл ющих физиологическую активность.

Поставленна  цель дост 1гаетс  получением соединений общей формулы (I), основанным на известной реакции конденсации дигалоидалкила с диоксисоединением и реакции аминоалкилировани  4, который заклр чаетс  в где R и имеют вышеуказанные значени , подвергают взаимодействию с дигалоидметаном общей формулы (ill) X 2 U п 0 J где х и х означают одинаковые или -различные атомы галогена, в среде ароматического углеводорода или алифатического кетона или диметилсульфоксида или диметилформамида, или диметилацетамида в присутствии гидрида щелочного металла или щелочного металла, или карбоната щелочного металла при температуре от 80 до 160°С и .полученный продукт аминоалкилируют соединением общей формулы (IV) у - С 1 , где у имеет вышеуказанные значени , в присутствии алифатического спирта или диметилацетамида, или диметилсульфоксида при температуре от 40 до 140°С и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде кислотн аддитивной соли. Соединени  общей формулы (I) име ют местное анестезирующее действие действие против болезни Паркинсона. Остра  токсичность этих соединен установлена пероральным введением б лым мышам штамма С F L Pi Полученные величины LDy перорал ного введени  приведены в табл. 1. Таблица Соединение по LD.. мг/кг примеру

В табл. 2 приведено местное ане.с-. тезирующее действие дл  предлагаемых соединений в сравнении с лидокаином.

Из табл, 3 видно, что при обеих исследованных концентраци х длительность действи  соединений общей формулы (I) сильно превышает длительность действи  лидокаина, что говорит об исключительно местном анестезирующем действии.

Соединени  общей формулы (I) отличаютс  также действием против болезни Паркинсона. Это действие изу-. чаетс  по подавлению дрожани  треморином 11,1-(бутинилен)-дипирролиден-1 и по подавлению летальности белых мышей от никотина. Эти данные приведены в табл. 4 и 5. Сравнительными веществами  вл ютс  тригексифенидил и леводона. На основании величины ЕД -о и токсичности проведено сравнени  между предлагаемыми соединени ми и лидокаином . Показано, что значение соотношени  у соединений общей формулы (|) составл ет 2-4,5 от значени , характерного дл  лидокаина. Так как при исследовании местноанестезирующего действи , кроме активности и токсичности, большое значение имеет длительность действи , изучаласьтакже длительность анестезирующего действи  0,25%-ных и 0,5%ных растворов. Результаты приведены в табл. 3. Табл.ица 3 Длительность Соединение Концентпо примеру I раци , % действи , мин 71,103 0,25; 0,5 11 13 14 15 67,161 53,260 Лидокайн Таблица Соединение БДуо, мг/кг, ЬД./ЕД по примеру перорально ТригексиТаблица f Соединение ЕД5-0 мг/кг/ по примеру перорально | Из данных табл. 4 и 5 видно, чт действие соединений общей формулы (I) против болезни Паркинсона превосходит сравнительные -вещества. Пример 1. 2ДО-Дихлор-12Н -дибeнзo(d,д)(1,3,б)диоксазоцин. К суспензии 1,17 г (0,049 моль) гидрида натри  в 40 мл Н,Н-диметил ацетамида в течение 1 ч при 25°С добавл ют раствор &,О7 г (0,02 мол 2,2-ДИОКСИ-5,5-дихлор-Н-формилдиф нила:мина (т.пл. 180-182 С) в 40 MJJ N,М-дйметилацетамида. Смесь переме шивают еще 1 ч. Затем к прозрачной жидкости добавл ют за 30 мин 3,55 (0,02 моль) метиленбромида. Реакци ную смесь сначала при 25°С перемешивают 5 ч, затем на кип щей вод н бане еще 3 ч. Две трети растворите . отгон ют, остаток охлаждают и выли . ют на 100 г тонк.о раздробленного льда. Выпавший осадок отфильтровывают , промывают, сушат и перекрист-аллизовывают из СС. Получают 3.,5 ( 61%) белого продукта с т.пл. 194196 С. Пример 2. 12н-дибeнзo(d,g) (1,3,6)диоксазоцин. 1,0 г (0,044 г-ат.) металлического натри  раствор  бт в 5Q мл этано- ; ла, к этому раствору добавл ют раствор 5 -г (0,0218 моль) 2,2-диокси-N-формил-дифениламина (т.пл. 152155 с) в 50 мл этанола. Полученный прозрачный раствор обрабатывают при 25 С при перемешивании 3,8 г (0,021 моль) метилбромида и клп т т 5 ч, После отгонки ра.створител  остаток трижды экстрагируют 30 мл кип щего ССЕ, экстракты фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток кристал.-, лизуют из. этанола. Получают 1,5 г (20%) белого продукта с т.пл. 189191С . Найдено, %:с 73,36; Н 5,41; N 6,44. С.аН„ N0, (М 213,24). Вычислено, %: С 73,22; Н 5,20; N 6,57. П р и ме р 3. 2,10-Дихлор-12Н-дибeнзo (d,g) (1, 3,6)диоксазоцин. Смесь 6,3 г (0,021 моль) 2,2-диокси- 5., 5-дихлор- N -формилдифениламина; 3,8 г (0,022 моль) дибромметана; 4,1 г.(0,03 моль) безводного карбоната кали  и 100 мл N,N-димeтилaцeтaми-.. да нагревают при 100°С при интенсивном перемешивании 12 ч в токе азота. После охлаждени  смесь выливают на лед, выпавший продукт отфильтровывают , промывают водой и сушат. Затем продукт гидролизуют смесью 50 мл этанола и 10 мл 20%-ного водного едкого натри  при кип чении в течение 1 ч. После охлаждени  реакционную смесь нейтрализуют 37%-ной НС и выдел ют продукт добавлением 100 мл воды. Его фильтруют, промывают водой, сушат и несколько раз перекристаллизовывают из CCl. Получают 3,3 г (55,6%) белого продукта. Пример 4. 2-Хлор-12Н-дибензо (d,g)(1,3,6)диоксазоцин. Смесь 6,7 г (0,025 моль) 2,2-диокси-5-хлор-Ы-формилдифениламина (т.пл. 152-157 с); 4,9 г (0,03 моль) дибромметана; 17,5 г (0,13 моль) безводного карбоната кали  и 120 мл М,М-диметилацетамида нагревают при в атмосфере азота и держат 12 ч при этой температуре. После охлаждени  реакционную смесь вьшивают на лед, выпавший продукт отфильтровывают , промывают водой и сушат. Затем вещество гидролизуют кип чением в смеси 50 мл этанола и 10 мл 20%-ной йодной окиси натри , охлаждают , нейтрализуют 37%-ной RC1 и выдел ют продукт добавлением воды. Остаток фильтруют и сушат, затем кристаллизуют из содержащего 20% воды изопропанола. Получают 4,3 г (68%)

белого вещества, т.пл. и элементарны анализ аналогичны продукту из примера 1 .

Пример 5. Вещество получают аналогично примеру 4 с тем отличием, что вместо N,N-диметилацетамида примен ют этанол и превращение провод т при 80°С. Получают 2-хлор-12Н-дибензоЫ , g ) (1,3 , 6) диоксазоцин. Выход 45% Пример 6. Вещество получают аналогично примеру 4, -однако в качестве растворител  используют изопропанол , превращение провод т при 80°С, а дибромметан используют в количестве 0,25 моль . Получают 2-xлop-12H-дибeнзo(d,д)(1,3,6)диоксазоцин .. Выход 45%.

Пример 7. Процесс провод т аналогично примеру 4-, однако вместо дибромметана используют 2,55 г (0,03 моль )дихлорметана.. Смесь превращают в течение 24 ч при 40 С Получают 2-хлор-12Н-дибензо(d,g)-1 ,3,б)диоксазоцин. Выход 60%.

Пример 8. Процесс провод т аналогично примеру 4, однако в качестве растворител  примен ют диметилсульфоксид и реакцию провод т при 100°С. Выход 60%.

П р .и м е р 9 . Процесс проводит аналогично примеру 4, однако реакци  протекает в среде N,М-диметилацетамида при 140°С. Выход 40%.

Пример 10. 2- Хлор-12Н-12-{3-диметиламинопропил )-дибензо (d , д) (1,3,6)диоксазоцин.

Суспензию 1,1 г (0,0045 моль) 2-клор-12Н-дибензо(d,д)(1,3,6)диоксазоцина и 1,1 г (0,027 моль) твердого порошкообразного едкого натри  в 20 мл ксилола -при перемешивании кип т т в приборе с обратным холодильником и водоотделителем 3 ч. Затем в течение 30 мин добавл ют раствор 1,62 г-(0,013 моль) 3-димётиламинопропилхлорида в 15 мл ксилола. Смесь кип т т еще 12 ч, охлаждают, добавл ют 30 мл воды и органическую фазу отдел ют от водной . К органической фазе добавл ют раствор 3,3 г (0,022 моль) винной кислоты в 25 мл воды и смесь перемешивают еще 1 ч. После разделени  фаз водную фазу обрабатывают при сильном перемешивании 6,4 мл (0,045 моль) 25%-ного раствг ра аммиака и 30 мл бензина. Фазы снова раздел ют , бензиновую фазу сушат безводньлм сульфатом магни  и отгон ют растворитель. После вакуумной перегонки сырого продукта получают 1,21 г (81,8%) белого кристаллическго вещества с т.пл. 43-45°С, т.кип. 185-190°С при 0,4 мм рт.ст.

Найдено, %: ,С 65,78; Н 6,66; С 10,52; N 8,40.

Н. (М 332,833) Рычислено, %: С 64,96; Н 6,36; . 1 10,56; N 8,42.

Пример 11. Малеинат 2-хлор-12Н-12- (3-диметиламинопропил)-ди6eH3o (d,g)(1,3,6)диоксазоцина.

Раствор ют 1,56 г (0,0047 моль) 2-хлор-12Н-12-(3-диметиламинопропил ) -дибензо(d,g)(1,3,6)диоксазоцин в 20 мл абсолютного эфира и к раствору при перемешивании добавл ют пр 0°С 0,07 г (О,006 моль) малеиновой кислоты в 40 мл абсолютного эфира. Смесь перемешивают 1 ч, затем отфильтровывают выпавший осадок, промывают абсолютным эфиром и перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 1,51 г (71,7%) белоснежного продукта с т.пл. 132-13бс. /.

Найдено, %: С 59 , 26 ; Н 5 , 65 ; Се 7,89; N 6,17.

, (М 448,915)

Вычислено, %: С 58,86; N 5,61; Сг 7,9; N 6,24.

Пример 12. 2-Хлор-12Н-(2-пперидииоэтил ) -дибензо (d-,g) (1,3,6)диоксазоцин .

Суспензию 2,8 г (0,0113 моль) 2-хлор-12Н-дибензо(d,g)(1,3,6)-диок сазоцина и 3,1 г (0,078 моль) твердого порошкообразного едкого натри  70 мл ксилола кип т т в колбе с обратным холодильником и водоотделителем 3 ч. Затем к смеси в течение 30 мин добавл ют 5 г (0,034 моль) N-(2-хлорэтил)-пиперидина в 30 мл ксилола и кип т т еще 12 ч. Далее обработку ведут аналогично примеру Сырой продукт кристаллизуют ив изопропанола . Получают 3,44 г 85,6% белого продукта с т.пл. 87-89С.

Найдено, %: С 66-, 15; Н 7,4; С 9,98; N 7,9.

Cjo . (М 358,877)

вычислено, %: С 66,94; Н 6,46; Ct 9,88; N 7,81.

Пример 13. Хлоргидрат 2-ХЛОР-12Н-12-(2-пиперидиноэтил)-дибензо (d,g)(1,3,6)диоксазоцина.

Раствор 3,44 г (0,0096 моль) 2-ХЛОР-12Н-12- (2-пиперидиноэтил)-дибензо (d,9)(1,3,6)диоксазоцина в 40 мл абсолютного эфира охлаждают д и при перемешивании добавл ют 15%-ный сол нокислый эфир до-рН -2-3 Выпавшие белые кристаллы отфильтровывают и суспендированием промываю.т в эфире. После перекристаллизации из изопропанола получают 3,17 г (83,6%) белоснежного хлоргидрата с т.пл. 201-2-03°С.

Нггйдено,.%: С 59,94; Н 5,69; Сt 17,97; N 7,17; СI- 8,95.

С20 «24 .0 2 (М 395,342)

Вычислено, %: С 60,76; Н 6,12; СЕ 17,94; N 7,09; Ct - 8,97.

Пример 14. Хлоргидрат 2-хлор-12Н-12Н-- (2-метил-3-диметиламинопропил )-дибензо ( d,g)(1,3,6)диоксазоцина .

Claims (4)

1. Суспензию 1,44 г (0,0058 моль) 2-xлop-12H-дибeнзo(d,д)(1,3,6)диоксазоцинаи 1,4 г (0,036 моль) порошкообразного едкого натри  в 30 ксилола кип т т в колбе с обратным холодильником и водоотделителем 3 ч. Затем в течение 30 мин добавл ют 2,46 г (0,0174 моль) 2-метил-3-диметиламинопропилхлорида в 15 ксилола. Смесь кип т т еще 12 ч и обрабатывают аналогично примеру 2. .Получают 1,87. г (90,6%) свободного основани  в виде белого вещества с т.пл. 72-75 С. Это основание перев д т в хлоргидрат аналогично пример 5. Его кристаллизуют из изопропано . Получают 1,63 г (73,2%) хлоргидрат с т.пл. 184-18б с. Найдено, %: С 59,66; Н 6,38; Ct 18,57; N 7,35;СИ 9,23. q, .0i (М 383,931) Вычислено, %: С 59,5-3; Н 6,31; С 18,50; N 7,31; С1 9,25. : П р и м е р 15. Дихлоргидрат 2-ХЛОР-12Н-12-(2-М-метилпиперазин) этил-дибензо(d, g ) (1 ,.3,6) диоксазоци Суспензию 1,24 г (0,005 моль) 2-ХЛОР-12Н-дибензо(d,g)(1,3,6)диок дазоцина и 1,2 г (0,03 моль), поро кообразного едкого натри  в 20 мл ксилола кип т т 3 ч при перемешивании с обратным холодильником и в доотборником. Затем в течение 30 М добавл ют раствор 2,44 г (0,015мол 1-метил-4- (2-хлорэтил) -пг перазина в 20 мл ксилола и смесь кип т т ещ 12 ч. После обработки аналогично примеру 5, образуетс  хлоргидрат. После кристаллизации его из метано получают 1,61 г (72,2%) белоснежно дихлоргидрата с т.пл. 2О1-203 С. Найдено, %: С 52,55; Н 5,80; Сг 23,5; N 9,35. Z (М 446,823) Вычислено, %: С 53,76; Н 5,87; Сг 23,81; N 9,41. Пример 16. Малеинат 2-хл -12Н-12-(2-морфолиноэтил)-дибен3o (d,g)(1,3,6)диоксазоцина. Суспензию 0,99 г (0,004 моль) 2-xлop-12H-дибёнзo(d,д)(1,3,6)диоксазоцина и 0,96 г (0,02 моль) порошкообразного едкого натри  в 20 мл ксилола кип т т в колбе с обратным холодильником и водоотделителем 3 ч. Затем в течение 30 мин добавл ют раствор 1,79 г (0,012 мол N-2-хлорэтидморфолина в 12 мл ксилола и смесь кип т т 12 ч. После обработки смеси аналогично примеру 2 получают 1 г сырого основани . Из которого получают аналогично примеру 3 малеинат. После кристаллизации из изопропанола выдел ют 1,04 г (54,8%) белоснежного мапеината с т.пл. 151-152С. Найдено, %: С 58,19; Н 5,45; СЕ 7,49; N 5,87. CjaHogClN O- (М 476,926) Вычислено; %: С 57,92; Н 5,28; Сг 7,43; N 5,88. Пример 17. Малеинат 2,10 дихлор-12Н-12- (.З-диметиламинопропил )-дибeнзo(d,g)(1,3,6)диоксазоцина. Смесь 11,3 г (0,04 моль) 2,10-диxлop-12H-дибeнзo (d,д)(1,3,6)диоксазоцина , 9,6 г (0,24 моль)едкого натри  и 450 мл ксилола кип т т в приборе, снабженном водоотделителем при интенсивном перемешивании 2 ч. Затем к смеси добавл ют раствор 19,4 г (0,16 моль) 3-диметкламинопропилхлорида в 250.МЛ ксилола и 20 г йодистого кали  и кип т т еще 12 ч. Затем смесь обрабатывают аналогично примеру 2. Получают 14 г сырого некристаллизующегос  основани . К раствоРУ 14 г (0,0382 моль) .сырого основани  в 150 мл абсолютного эфира добавл ют при и при перемешивании раствор 4,4 г (0,382 моль) малеиноBOJi кислоты в 320 мл абсолютного эфира . Смесь перемешивают в течение 1 ч, выпавший продукт фильтруют, промывают абсолютным эфиром и кристаллизуют из ацетонитрила. Получают 13,4 г (69,5%) белого малеината с т.пл. 190-193 С. Найдено, %: С 54,82; Н 4,96; Ct 14,54; N 5,7. . (М 483,364) Вычислено, %: С 54,67; Н 5,01; СЕ 14,67; N 5,80. Пример 18. Вещество получают аналогично примеру 10, однако в качестве растворител  вместо ксилола используют диметилсульфоксид, а превращение провод т при 100-110°С. Получают 2-ХЛОР-12Н-12-(3-диметиламинопропил )-дибензо(d,g)(1,3,6)диоксазоцин . Выход 80,5%. П р и м е р 19. Вещество получгиот аналогично примеру 18, однако вместо, гидроокиси натри  используют гидрид натри . Получают 2.-хлор-12Н-12- (3-диметиламинопропил)-дибензо (d,g)(1,3,6)диоксазоцин. Выход 75%. Пример 20. Процесс провод т налогично примеру 12 с той разницей, то в качестве растворител  использут метилэтилкетон и превращение веут при . Получают 2-хлор-12Н12- (2-пиперидинЬэтил)-дибензо(d,g) (1,3,6)диоксазоцин. Выход 82%. Пример 21. Процесс провод т налогично примеру 10, однако в каестве растворител  используют диме-гилформамид и превращение ведут при 50-155С. Выход 86%. Пример 22. Вещество получат аналогично примеру 10, однако в ачестве растворител  вместо ксилола спользуют N,Н-диметилацетамид и рекцию провод т при . Получают -хлор-12Н-12-(3-диметиламинопропил)дибензо (d,g)(1,3,6)диоксазоцин. ыход 65%. Формула изобретени  Способ получени  производны 6eH3o(d,g)(1,3,6)диоксазоцина формулы I O-CHi jj где R и R 2 независимо друг от означают водород или галоген, у - Зк{диметиламино)-пропи 2-метил-3-(диметиламино)бутил -{пиперидин-1-ил)-этил, 2-(4-м пиперазин-1-ил)-этил или 2-(мо лин-1-ил)-этил, или их кислотно-аддитивных сол отличающийс  тем, ч соединени  общей формулы II и R имеют вышеуказанны где R . чени  подвергают взаимодействию с дигалоидметаном общей формулы ItI g, t где x и Xj. означают одинаковые или различные атомы галогена, в среде ароматического углеводорода, или алифатического кетона, или диметилсульфоксида ,. или диметилформамида, или диметилацетамида в присутствии гидрида щелочного металла или щелочного металла, или карбоната щелочного метгшла при температуре от 80 до и полученный продукт аминоалкилируют соединением общей формулы IV , . . у - СЬ где у имеет вышеуказанные значени , в присутствии алифатического спирта или диметилацетамида, или диметилсульфоксида при температуре от 40 до 14О С и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. Источники информации, прин тые во внимание при.экспертизе 1.Машковский М, Д. Лекарственные средства, М., Медицина, т.1, с.295.
2. 2.Там же, с.146.
3. 3.Там.же, с.153.
4. 4.Вейганд-Хильгетаг. Методы экс .перимента и органической химии. М., Хими , 1968, с. 329.